MXPA06003422A - Derivados de quinazolina en la forma de agentes antiproliferativos. - Google Patents

Derivados de quinazolina en la forma de agentes antiproliferativos.

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MXPA06003422A
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de quinazolina de la Formula (I), en donde cada R1a, R1b, R2, R3 y a tienen cada uno de los significados definidos en la descripcion; procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para usar como un agente antiproliferativo en la prevencion o tratamiento de tumores los cuales son sensibles para la inhibicion de receptores de tirosina cinasas de erbB.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA EN LA FORMA DE AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS Campo del Invento La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina novedosos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumor y por consiguiente son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o del cuerpo de animales. La presente invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la prevención o el tratamiento de enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Antecedentes del Invento Muchos de los tratamientos actuales para enfermedades que resultan de la regulación anormal de proliferación celular, tal como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos utilizados en dichos tratamientos generalmente son tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados en la división rápida de las células, tales como células de tumor, puede ser benéfica. Normalmente se han desarrollado métodos alternativos a estos agentes antitumor citotóxicos, por ejemplo, inhibidores selectivos de trayectorias de señalización celular. Estos tipos de inhibidores probablemente tienen el potencial de desplegar una selectividad mejorada de acción contra células de tumor, y probablemente reducen la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios no deseados. Las células eucarióticas continuamente responden a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, incluyendo proliferación, diferenciación, apoptosis y motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una diversa variedad de factores solubles que incluyen factores de crecimiento, así como factores de paracrina y endocrina. Al enlazarse a receptores de transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular a las trayectorias de señalización intracelular, transduciendo de esta forma la señal a través de la membrana de plasma y permitiendo que la célula individual responda a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señal utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están involucradas en la promoción de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas objetivo se regula mediante cinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de mamíferos. Ya que la fosforilación es un mecanismo regulador importante en el proceso de transducción de señal, por consiguiente no es sorprendente que las aberraciones en estas trayectorias i ntracel u lares den como resultado el crecimiento y diferenciación de células anormal, y promueven de esta forma la transformación celular (revisado en la Publicación de Cohén y Asociados, Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3_, 459-465). Se ha demostrado ampliamente que un número de estas cinasas de tirosina son mutadas a formas constitutivamente activas y/o cuando se sobreexpresan dan como resultado la transformación de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas o sobreexpresadas de la cinasa, se encuentran en una gran proporción de tumores humanos (revisado en la Publicación de Kolibaba y Asociados, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F127-F248). Las cinasas de tirosina juegan un papel fundamental en la proliferación y diferenciación de una variedad de tejidos, por lo que se ha centrado la gran parte del enfoque en estas enzimas en el desarrollo de terapias anticáncer novedosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - cinasas de tirosina receptoras y no receptoras, por ejemplo receptores EGF y la familia SRC, respectivamente. De los resultados de un gran número de estudios, incluyendo el Proyecto de Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 cinasas de tirosina en el genoma humano, de estas 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Estas pueden hacerse en compartimentos en 28 subfamilias de cinasa de tirosina receptoras y 10 subfamilias de cinasa de tirosina no receptora (Robinson y Asociados, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). Las cinasas de tirosina receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que inician la réplica celular. Estas glucoproteínas grandes, que abarcan la membrana de plasma de la célula, poseen un dominio de enlace extracelular para sus ligandos específicos (tal como el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) del Receptor EGF). El enlace de un ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de cinasa receptora que se codifica por la parte intracelular del receptor. Esta actividad fosforila los aminoácidos de tirosina clave en las proteínas objetivo, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana de plasma de la célula. Se sabe que la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras, que incluyen EGFR, erbB2, erbB3, y erbB4, frecuentemente está involucrada en la conducción de la proliferación y supervivencia de células de tumor (revisado en la Publicación de Olayioye y Asociados, EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo con el cual se puede lograr esto, es mediante la sobreexpresión del receptor en el nivel de proteína, generalmente como resultado de la amplificación genética. Esto ha sido observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en la Publicación de Klapper y Asociados, Adv. Cáncer Res., 2000, 77, 25) tal como cáncer de seno (Sainsbury y Asociados, Brit. J. Cáncer, 1988, 58, 458; Guerin y Asociados, Oncogene Res., 1988, 3_, 21; Slamon y Asociados, Science, 1989, 244, 707; Klijn y Asociados, Breast Cáncer Res. Treat., 1994, 29, 73, y revisado en la Publicación de Salomón y Asociados, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de célula no pequeña (NSCLCs) incluyendo adenocarcinomas (Cerny y Asociados, Brit. J. Cáncer, 1986, 54, 265; Reubi y Asociados, Int. J. Cáncer, 1990, 45, 269; Rusch y Asociados, Cáncer Research, 1993, 53, 2379; Brabender y Asociados, Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1850) así como otros cánceres de pulmón (Hendler y Asociados, Cáncer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki y Asociados, Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal y Asociados, Lancet, 1985, 366; Chow y Asociados, Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1957, Zhau y Asociados, Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer esofageal (Mukaida y Asociados, Cáncer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como de colon, rectal o cáncer de estómago (Bolen y Asociados, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic y Asociados, Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross y Asociados, Cáncer Invest. 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi y Asociados, Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar y Asociados, 2000, 32, 73; Scher y Asociados,, J. Nati. Cáncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka y Asociados, Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero y Asociados, Cáncer Genet. Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom y Asociados, Cáncer Res., 2001, 61, 2420), cáncer de cabeza y cuello (S iga y Asociados, Head Neck, 2000, 22, 599), o cáncer pancreático (Ovotny y Asociados, Neoplasma, 2001, 48, 188). Conforme se prueban más tejidos de tumor humano para la expresión de la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras, se espera que su amplia prevalencia e importancia sean mejoradas de manera adicional en el futuro. Como consecuencia de la falta de regulación de uno o más de estos receptores, se considera ampliamente que muchos tumores se vuelven clínicamente más agresivos y se correlacionan con un diagnóstico deficiente del paciente (Brabender y Asociados, Clin. Cáncer. Res., 2001, 7, 1850; Ross y Asociados, Cáncer Investigation, 2001, 19, 554, Yu y Asociados, Bioassays, 2000, 22.7, 673). Además de estos descubrimientos clínicos, existe una gran cantidad de información pre-clínica que sugiere que la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras está involucrada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas de células de tumor sobreexpresan uno o más de los receptores erbB y que el EGFR ó erbB2 cuando se transfectan en células de no tumor, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado en forma adicional, en la forma de ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2, desarrollan en forma espontánea tumores en la glándula mamaria. Además de esto, un número de estudios preclínicos han demostrado que los efectos antiproliferativos pueden ser inducidos mediante la eliminación de una o más actividades erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, anticuerpos negativos dominantes o inhibidores (revisado en la Publicación de Mendelsohn y Asociados, Oncogene, 2000, 19, 6550). Por lo tanto, se ha reconocido que los inhibidores de estas cinasas de tirosina receptoras deben ser valiosas como un inhibidor selectivo de la proliferación de células de cáncer mamíferas (Yaish y Asociados, Science, 1988, 242, 933, Kolibaba y Asociados, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi y Asociados, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn y Asociados, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos preclínicos, los descubrimientos utilizando anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab, respectivamente) han probado ser benéficos en estudios clínicos para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en la Publicación de Mendelsohn y Asociados, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). La amplificación y/o actividad de miembros de las cinasas de tirosina receptoras tipo erbB ha sido detectada y por lo tanto ha estado implicada en desempeñar un papel importante en un número de padecimientos proliferativos no malignos, tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Eider y Asociados, Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostética benigna (BPH) (Kumar y Asociados, Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), ateroesclerosis y restenosis (Bokemeyer y Asociados, Kidney Int., 2000, 58, 549). Por lo tanto se espera que los inhibidores de cinasas de tirosina receptora tipo erbB sean útiles en el tratamiento de estos y otros padecimientos no malignos de proliferación celular excesiva. La Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 566,226, describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son inhibidores de cinasa de tirosina receptora. Las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, describen que ciertos derivados de quinazolina, que contienen un substituyente de anilino en la posición-4 y un substituyente en la posición 6 y/o 7, poseen actividad inhibidora de cinasa de tirosina receptora. La Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP 837,063 describe derivados de 4-aminoquinazolina substituida que llevan una parte que contiene un grupo arilo o heteroarilo en la posición 6-7 en el anillo de quinazolina.
Los compuestos se establecen como útiles para el tratamiento de padecimientos hiperproliferativos. Las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 97/30035 y WO 98/13354, describen ciertas 4-anilinoquinazolinas substituidas en la posición-7 que son inhibidores de cinasa de tirosina receptora de factor de crecimiento endotelial vascular. La Publicación WO 00/55141, describe compuestos de 4-anilinoquinazolina substituidos 6,7 caracterizados porque los substituyentes en la posición 6 y/o 7 llevan una porción enlazada con éster (RO-CO). La Publicación WO 00/56720 describe compuestos de 6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas. La Publicación WO 02/41882 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina substituidos en las posiciones 6 y/o 7 a través de un grupo de pirrolidinilo-alcoxi ó piperidinilo-alcoxi substituido. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2004/006846 describe que ciertos derivados de quinazolina, los cuales contienen un substituyente de anilino en la posición -4 y un substituyente en las posiciones 6 y 7, tienen la capacidad de modular la actividad de cinasa de tirosina particularmente efrina y EGFR. Los compuestos particulares que se describen en la Publicación WO 2004/006846, son: N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-carbon¡l]-morfolin-2-il}met¡l)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(furan-3-il carbón il)morfolin-2-¡l]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina; 7-[({4-[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina; y 7-[({4-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina. Hemos descubierto de manera sorprendente que otros derivados de 4-(anilino)quinazolina poseen actividad antitumor potente. Sin pretender implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica únicamente en virtud de un efecto en un proceso biológico simple, se considera que los compuestos proporcionan un efecto anti-tumor por medio de la inhibición de una o más de la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras que están involucradas en los pasos de transduccion de señal que conducen a la proliferación de células de tumor. En particular, se considera que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto anti-tumor a través de la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras EGFR y/o erbB2. "Generalmente, los compuestos de la presente invención proseen potente actividad inhibidora contra la familia de cinasa de tirosina receptora erbB, por ejemplo a través de la inhibición de cinasa de tirosina receptora EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, y al mismo tiempo poseen actividad inhibidora menos potente contra otras cinasas. Además, ciertos compuestos de la presente invención poseen una potencia substancialmente mejor contra el EGFR con respecto a la cinasa de tirosina erbB2. La presente invención también incluye compuestos que son activos contra todos o una combinación de cinasa de tirosina receptora EGFR, erbB2 y erbB4, proporcionando potencialmente tratamientos para condiciones transmitidas por una o más de estas cinasas de tirosina receptoras. Generalmente los compuestos de la presente invención, inhiben propiedades físicas favorables tales como alta solubilidad, y al mismo tiempo retienen una alta actividad antiproliferativa. Además, muchos de los compuestos de acuerdo con la presente invención son inactivos o únicamente activos en forma débil en un ensayo hERG. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I : i en donde: uno de R1a ó R b es un grupo de la subfórmula (i): Q2-X -Z-Q -X2-0- (I) en donde X2 y X2 son seleccionados independientemente de un enlace directo o de un grupo -[CR4R5]m-, en donde m es un entero de 1 a 6, Z es C(O), S02, -C(0)NR10-, -N(R10)C(O)-, -C(0)0-, ó -OC(O)-, en donde R10 es hidrógeno o (1-6C)alquilo, y cada uno de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, (1-4C)alquilo, halo(1 -4C)alquilo, hidroxi (1 -4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi(1 -4C)aIquilo, ó R4 y R5 junto con el átomo(s) de carbono el cual está adherido forman un anillo de (3-7)cicloalquilo, siempre y cuando un grupo R4 ó R5 sea hidroxi, m sea al menos 2 y el átomo de carbono al cual está adherido el grupo hidroxi no esté adherido también a otro átomo de oxígeno o nitrógeno; Q1 es (3-7C)-cicloalquileno o un grupo heterocíclico, el cual es opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxiamino, carboxi, carbamoílo, acriloílo, (1 -6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcox¡, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6 C ) a ! q u i I ti o , (2-6C)alqueniltio, (2-6C)alquiniltio, (1 -6C)alquilsulfinilo, (2-6C)alquenilsulfinilo, (2-6C)alquinilsulf¡nilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (2- 6C)alquenilsulfonilo, (2-6C)alquinilsulfonilo, (1- 6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, ( 1 - 6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)alquiIcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcano i lamino, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, sulfamoílo, N-(1 -6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1- 6C)alquil]sulfamoílo, (1 -6C)alcansulfonilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcansul fon ¡lamino, carbamoil(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1- 6C)alquil]carbamoil(1-6C)alquilo, sulfamoil(1 -6C)alquilo, N-(1-6C)aIquilsulfamoil(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoil(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoil(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoi loxi ( 1 -6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino(1-6)alquilo, N-(1 -6C)alquil-(2- 6C)aIcanoilamino(1-6C)alquilo, y (1 -6C)alcoxicarbonil(1 -6C)aIquilo; Q2 es un grupo arilo o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, acriloílo, ( 1 -6C)alq uilo , (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquiniIo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alquenilox¡, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6C)alq u i Itio , (2-6C)alqueniltio , (2-6C)alquiniltio, (1 - 6 C ) a I q u i I s u I f i n i l o , (2-6C)alquenilsulfinilo, (2-6C)alquinilsulf¡nilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (2- 6C)alq uenilsulfonilo, (2-6C)alquinilsuIfonilo, (1- 6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1- 6C)alcoxicarbonilo, N-(1 -6C)alquilcarbamoíIo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcano i lamino, sulfamoílo, N-(1 -6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1- 6C)alquil]su.lfamoílo, (1 -6C)alcansulfonilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcansulfonilamino, carbamoil(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil(1-6C)alqu¡lo, N,N-di-[(1- 6C)alquiI]carbamoil(1-6C)alqu¡lo, sulfamo¡l(1 -6C)alqu¡lo, N-(1-6C)alquilsulfamoil(1-6C)alquilo, N,N-d¡-[(1-6C)alquil]sulfamoil(1-6C)alqu¡lo, (2-6C)alcanoil(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoiloxi(1-6C)alqu¡lo, (2-6C)alcanoilamino(1 -6)alquilo, N-(1 -6C)alquii-(2- 6C)alcanoilam¡no(1-6C)alquilo, y (1 -6C)alcoxicarbonil(1 -6C)alquilo; y en donde cualquier substituyente (1 -6C)alquilo, (2-8C)alqueniIo, (2-8C)alquinilo , y (2-6C)alcanoílo en Q1 ó Q2, contiene opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi y (1-6C)alquilo y/o opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, carboxi, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, hidroxi(1 -6C)alcoxi , (1-4C)alcoxi(1-6C)alcoxi, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcanoiloxi y NRaR , en donde Ra es hidrógeno o (1 -4C)alquilo y Rb es hidrógeno o (1 -4C)alquilo, y en donde cualquier (1 -4C)alquilo en Ra ó Rb contienen opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seléccionados de halógeno e hidroxi y/o opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (1 -4C)alcoxi, hidroxi(1 -4C)alcox¡, y (1-2C)alcoxi(1 -4C)alcox¡; ó Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, en un átomo de carbono de anillo disponible seleccionado de halógeno, hidroxi, (1 -4C)alquilo, y ( -3C)alquilendioxi, y puede contener opcionalmente en cualquier nitrógeno de anillo disponible un substituyente (siempre que el anillo no sea cuaternizado) seleccionado de ( -4C)alquilo, (2-4C)alcanoílo, y (1 -4C)alquilsulfonilo; y en donde cualquier grupo (1 -4C)alquilo ó (2- 4C)alcanoílo presente como un substituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual estén adheridos, contiene opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de (1 -4C)alquilo y (1 -4C)alcoxi; y en donde cualquier grupo heterociclilo, grupo Q1 contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes oxo ( = 0) ó tioxo ( = S); y el otro de R1a ó R1 es un grupo R el cual es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, o un grupo de la fórmula: Q4-X3- en donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de O ó S, y Q4 es (3-7C)c¡cloalquilo, (3-7C)cicloalquil-(1 -6C)alquilo, (3-7C)cicloalquenilo, (3-7C)cicloalquenil-(1 -6C)aIquilo, heterociclilo ó heterociclil-(1 -6C)alquilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un substituyente R son opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, S02N(R4), N(R4)S02, CH = CH y C=C, en donde R4 es hidrógeno o (1 -6C)alquilo, y en donde cualquier grupo CH2=CH- ó HC=C- dentro de un substituyente R1 contiene opcionalmente en la posición CH2= ó HCs terminal, un substituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1 -6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, amino-(1 -6C)alquilo, (1- 6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo , y di-[(1 -6C)alquil]amino-(1 -6C)alquilo ó de un grupo de la fórmula: Q5-X4- en donde X4 es un enlace directo o es seleccionado de CO y N(R5)CO, en donde R5 es un hidrógeno o (1-6C)alquilo, y Q5 es heterociclilo o heterociclil-(1 -6C)aIquilo, y en donde cualquier grupo alquilo o alquileno dentro de un substituyente R contiene opcionalmente uno o más de halógeno, (1 -6C)alquilo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, (1-6C)alcoxi, (1 -6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, N-(1- 6C)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alqu¡I-(2-6C)alcanoilamino, N-(1 -6C)alquiIsulfamoilo, N, N - d i - [ ( 1 -6C)alquil]sulfamoíIo, (1 -6C)alcansulfon¡lamino, y N-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcansuIfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X5-Q6 en donde X5 es un enlace directo o es seleccionado de O, S, SO, S02, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, S02N(R6), N(R6)S02) C(R6)20, C(R6)2S, y C(R6)2N(R6), en donde R6 es hidrógeno o (1 -6C)alquilo, y Q6 es (3-7C)cicloalquilo, (3-7C)cicloalquil-(1 -6C)alquilo, (3-7C)cicloalquenilo, (3-7C)cicloalquenil-(1 -6C)alquilo, heterociclilo ó heterociclil-(1 -6C)alquilo; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un substituyente en R1 contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, mercapto, (1 -6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1-6C)alquiltio, ( 1 -6C)alq uilsulf i n ilo , (1 -6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino , di-[(1-6C)alquil]amino, (1- 6C)alcoxicarbonilo, N-((1 -6C)alquilcarbamoíIo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcano¡lox¡, (2-6C)alcanoilam¡no, N-(1 -6C)alquil-(2-6C)aIcanoilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoílo, (1-6C)alquensulfonilamino, y N-(1 -6C)alquil-(1 - 6C)alcansuIfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X6-R7 en donde X6 es un enlace directo o es seleccionado de O, N(R8) y C(O), en donde R8 es hidrógeno o (1 -6C)alquilo, y R7 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alqu¡lo, carboxi-(1 -6C)-aIquilo, (1 -6C)alcox¡-(1 -6C)alquilo, ciano-(1-6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo, d¡-[(1 -6C)alquiI]amino-(1 -6C)alqu¡lo, (2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonilamino-(1 -6C)alquilo, carbamoil-(1-6C)aIquilo, N-(1- 6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoil-(1-6C)alquilo ó (1 -6C)alcoxicarbonil-(1 -6C)alquilo; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un substituyente en R contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo; R2 es seleccionado de hidrógeno y (1-6C)alquilo; cada R3, la cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, trifluorometilo, (1- 6C)alqu¡lo, (2-8C)alquen¡lo, (2-8C)alquin¡lo, (1 -6C)alcox¡, (2-6C)alquenilox¡, (2-6C)aIquiniIoxi , (1-6C)a!qu¡ltio, (1-6C)alqu¡lsulfinilo, (1-6C)alquiIsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, IM-(1-6C)alquilcarbamoílo, N, N-d¡-[(1 -6C)alqu¡l]carbamoílo, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, y N , N-d -6C )alqui l]su If amoí lo; a es 1 , 2, 3, 4, ó 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; sometida a las siguientes provisiones: (i) cuando Q2 es arilo, entonces R a es un grupo de la subfórmula (i) definido anteriormente, y R es el grupo R definido anteriormente; y (¡i) el compuesto de la fórmula I no es uno de los siguientes: N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(3,5-d¡metilisoxazol-4-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(furan-3-ilcarbonil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)qu¡nazolin-4-amina; 7-[({4-[(2-cloropirid¡n-3-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazoIin-4-amina; o 7-[({4-[(6-cloropir¡d¡n-3-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazol¡n-4-amina.
En la presente especificación, el término genérico "alquilo", incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y ter-butilo, y grupos (3-8C)cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas únicamente para la versión de cadena recta, las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo" son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada, y las referencias a los grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo", son específicos únicamente para el anillo de 5 miembros. Aplica una convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo, (1 -6C)alcox¡ incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi, y ciclopentiloxi, (1 -6C)alquilamino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[(1-6C)alquil]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino, y N-ciclohexil-N-etilamino. El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo de hidrocarburo aromático e incluye, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, y fluorenilo. Los valores particulares de arilo, son fenilo y naftilo, preferentemente fenilo. Los términos "heterocíclico" o "heterociclilo" incluyen estructuras de anillo que pueden ser mono- ó bi-c¡clicas, y contienen de 3 a 15 átomos, al menos uno de los cuales, y adecuadamente de 1 a 4 de los cuales, es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Los anillos pueden ser aromáticos, no aromáticos o parcialmente aromáticos en el sentido de que un anillo de un sistema de anillo fusionado puede ser aromático y el otro no aromático. Los ejemplos particulares de dichos sistemas de anillo incluyen furilo, benzofuranilo, tetrahidrofuranilo, cromanilo, tieni o, benzotienilo, piridilo, piperidinilo, quinolilo, 1,2,34-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, 1,2,34-tetrahidroisoquinolinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidini o, piridazinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, purini o, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pirrolilo, pirrolidini o, i n d o I i I o , indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, bencimidazoli o, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazoli o, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, 4H-1 4-benzoxazinilo, 4H- ,4-benzotiazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,24-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazoli o, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, oxiranilo, oxetani o, azetidinilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxazepani o, tetrahidro-1 ,4-diazinilo, 1 , 1 - dioxotetrahidro-1 ,4-tiazini o, homopiperidinilo, homopiperazinilo, dihidropiridini o, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidini o, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopirani o, o tiomorfolinilo. Cuando los anillos incluyen átomos de nitrógeno, estos pueden llevar un átomo de hidrógeno o un grupo substituyente tal como un grupo (1 -6C)alquilo, si se requiere para cumplir con los requerimientos de enlace del nitrógeno, o pueden estar enlazados al resto de la estructura a través del átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno dentro de un grupo heterociclilo puede ser oxidado para producir el N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo", se refiere sin embargo a grupos heterocíclicos los cuales son completamente aromáticos por naturaleza. Los ejemplos particulares de dichos sistemas de anillo incluyen furilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, purinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pirrolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo, ó dibenzotienilo. En una modalidad de la presente invención, R1 es un grupo de la sub-fórmula (i) y R1b es un grupo R1. En una modalidad adicional, R a es un grupo R1 y R b es un grupo de la sub-fórmula (i).
Los ejemplos particulares de los grupos R son hidrógeno, hidroxi, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi , ó un grupo de la fórmula: Q4-X3- en donde X3 es un enlace directo o es O ó S (particularmente un enlace directo u O), y Q4 es (3-7C)cicloalquilo, (3-7 C)cicl oal q u i l-( 1 -6C)alq u ilo , (3- 7C)cicloalquenilo, (3-7C)cicloalquenil-(1-6C)alquilo, heterociclilo ó heterociclil-(1 -6C)alquilo, y en donde cualquier grupo alquilo o aiquiieno con un substituyente R1 contiene opcionalmente uno o más de halógeno, (1 -6C)alquilo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, ( 1 -6C)-alcox¡ , (1-6C)-alquiltio, (1-6C)-alquilsulfinilo, (1-6C)-alquilsulfonilo, (1-6C)-alquilamino, di-[(1 -6C)-alquil]amino, (1 -6C)-alcoxicarbonilo, N-(1-6C)-alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)-alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoíIo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)-alquil-(2-6C)al cano i lamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)-alquil]sulfamoílo, (1-6C)-alcansulfonilamino, y N-(1 -6C)-alquil-(1 -6C)alcansulfonilamino. En particular R1- se selecciona de hidrógeno, (1-6C)alcoxi, y ( 1 -6C)a Icoxi (1 -6C)a Icoxi , en donde cualquier grupo (1-6C)alcoxi en R contiene opcionalmente uno o más substituyentes hidroxi (adecuadamente 1 ó 2) y/o un substituyente seleccionado de amino, (1 -4C)alquilamino, di- [(1 -4C)alquil]amino, carbamoílo, N-(1 -4C)alquilcarbamoílo, y N,N-di-[(1-4C)alqu¡l]carbamoílo, sulfamoílo, N-(1- 4C)alquilsulfamoílo, y N,N-d¡-[(1 -4C)alqu¡l]sulfamoílo. Por ejemplo, R1 es seleccionado de hidrógeno, (1-6C)alcoxi y (1-4C)alcoxi(1-6C)alcoxi, y en donde cualquier grupo (1-6C)alcox¡ dentro de R1 contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y cloro, por ejemplo R1 se selecciona de metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trilfuoroetoxi, ó 3-hidroxi-3-metilbutoxi. En particular, R1 es seleccionado de hidrógeno, (1-4C)alcox¡ y (1-4C)alcoxi(1-4C)alcoxi. Por ejemplo, R1 es seleccionado de hidrógeno, metoxi, etoxi, y 2-metoxietoxi y 2-hidroxietoxi. Un ejemplo particular de un grupo R1 es metoxi. En una modalidad particular, X2 ó X1 es un grupo C(R4R5)m, en donde R4 y R5, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes se seleccionan de hidrógeno, (1 -4C)alqu¡lo, hidroximetilo, hidroxietilo, ó halo(1-2C)alquilo, tales como CH2CH2F, CH2CHF2 ó CH2CF3- Cuando R y R5 junto con el átomo(s) de carbono el cual está adherido forman un anillo (3-7C)cicloalquilo, es preferible que ambos de los grupos R4 y R5 estén en el mismo átomo de carbono. Por lo tanto, un ejemplo particular de dicho grupo es un grupo ciclopropilo.
En particular, R4 y R5 son hidrógeno. El valor de m es adecuadamente 0, 1, ó 2. En particular, n es 1 ó 0. En una modalidad particular, X2 es un enlace directo. X1 es un enlace directo adecuado o un grupo (1- 6C)alquileno, tal como metilo ó etilo y en particular es un enlace directo. Z es seleccionado adecuadamente de C(O), S02, -C(0)NR10-, -NR10-C(O)-, -O-C(O)-, ó C(0)0-, en donde R10 es hidrógeno o (1 -3C)alquilo tal como metilo. Preferentemente cualquier grupo R10 es hidrógeno. En compuestos particulares de la fórmula (I), Z es seleccionado de C(O), -NR10-C(O)-, y O-C(O)-. En una modalidad, Z es -NR 0-C(O)-, en donde R10 es H. En una modalidad adicional, Z es -O-C(O)-. Preferentemente, Z es C(O). Un valor adecuado para Q1, cuando es (3-7C)cicloalquilo, es por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o biciclo[2.2.1 jheptilo.
Cuando Q1 es heterociclilo es adecuadamente un anillo saturado (por ejemplo, con el grado máximo de saturación) o parcialmente saturado (por ejemplo, sistemas de anillo que retienen parte, pero no el grado total de insaturación) de 3 a 10 miembros monocíclico no aromático con hasta 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contiene cualesquiera enlaces O-O, O-S, ó S-S), y enlazado a través de un átomo de carbono de anillo, o un átomo de nitrógeno de anillo (siempre que el anillo no sea cuaternizado de esta forma). Los valores adecuados para Q1 incluyen por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, más específicamente incluye por ejemplo, tetrahidrofuran-3-llo, tetrahldrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-¡lo, pirrolidin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1 ,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, 1 ,4-oxazepanilo, ó ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo. Un átomo de nitrógeno o azufre dentro de un grupo heterociclilo puede ser oxidado para producir el óxido(s) N ó S correspondiente, por ejemplo 1 , 1 -dioxotetrahidrotienilo, 1 -oxotetrahidrotienilo, , 1 -dioxotetrahidropiranilo, ó 1 -oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para dicho grupo cuando contiene 1 ó 2 substituyentes oxo ó tioxo, es por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxop¡peraz¡nilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, ó 2,6-dioxopiperidinilo. Los valores particulares para Q incluyen, por ejemplo, anillos heterociclilos monocíclicos saturados o parcialmente saturados no aromáticos de 3 a 7 miembros con un nitrógeno de anillo o heteroátomo de azufre y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropíridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, ó tiomorfolinilo. Los valores particulares adicionales para Q incluyen, por ejemplo, anillos heterociclilo monocíclicos saturados o parcialmente saturados no aromáticos de 3 a 7 miembros, con un heteroátomo de nitrógeno de anillo y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, en donde los anillos están enlazados a X2- ó por un átomo de carbono de anillo, tal como, por ejemplo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranilo, ó tiomorfolinilo. Más particularmente, Q1 es un anillo heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente saturado no aromático de 4, 5, ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno de anillo, en donde el anillo está enlazado al grupo X2-0- a través de un átomo de carbono de anillo, más particularmente pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, ó 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo. Un átomo de nitrógeno dentro de un grupo heterociclilo puede ser oxidado para producir el N-óxido correspondiente. En una modalidad particular, Q1 es piperidin-4-ilo. En una modalidad adicional, Q es piperidin-3-ilo. En forma adecuada, el grupo Q2-X1-Z- está enlazado a un átomo de nitrógeno en un Q1 heterocíclico, en particular cuando el grupo Z es un grupo carbonilo C(O). El grupo Q1 lleva adicionalmente su bstituyentes adicionales. En una modalidad, cualquier nitrógeno disponible es un Q heterocíclico que contiene opcionalmente un substituyente (en donde la substitución no da como resultado una cuaternización) seleccionada de trifluorometilo, ciano carbamoílo, trifluorometilo, (1-6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alquiitio, (1 -6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquiisulfonilo, (1- 6C)aIcoxicarbon¡Io, N-(1 -6C)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(1-6C)aIqu¡l]carbamoílo, (2-6C)alcanoílo, sulfamoilo, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N, N-di-[(1 -6C)alquiI]suIfamoilo, carbamoil(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquiIcarbamoil(1-6~C)aIqu7lo, ~N , N-di-[(1 -¾C)alquil]c"arbamoil(i -6Cyalquil6", {2-6C)alcanoil(1 -6C)alquilo, (2-6C)alcanoiloxi(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino(1-6C)alquilo, N-(1-6C)aIquil-(2-6C)alcanoilamino(1-6C)alquilo, y (1 -6C)alcoxicarbonil(1 -6C)alquilo, en donde cualquier grupo (1 -6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, y (2-6C)alcanoílo dentro de un substituyente opcional en un nitrógeno disponible, está substituido opcionalmente por uno o más substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, y (1 -4C)alquilo, y/o opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, carboxi, (1-4C)alcox¡, hidrox¡(1 -4C)alcox¡ y NRaRb, en donde Ra es hidrógeno o (1-4C)alquilo y Rb es hidrógeno o (1 -4C)alquilo.
Q contiene opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo, 1 ó 2 (adecuadamente 1) substituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1 -4C)aIcox¡, (1 -6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]am¡no, (2- 6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcano i lamino, hidroxi(1-6C)alquilo, ciano(1-6C)alquilo, a m i n o ( 1 - 6C)aIquilo, (1-6C)alquilamino(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]am¡no(1 -6C)alquilo, y (1 -6C)alcoxi(1 -6C)alquilo. Q1 contiene también opcionalmente 1 ó 2 substituyentes oxo ó tioxo. Sin embargo, en particular Q no lleva substituyentes diferentes al grupo Q2-X -Z-. Cuando Q2 es heteroarilo, es adecuadamente un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros el cual contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno o nitrógeno o azufre. En particular, Q2 es seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, o un sistema de anjllo de heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros tal como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, ó purinilo. Los ejemplos particulares incluyen anillos de 5 miembros tales como furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, o tetrazolilo. Los ejemplos adicionales incluyen sistemas de anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros tales como indolilo, quinolinilo, benzofuranilo , o benzotienilo. Más particularmente, Q2 es seleccionado de isoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, o benzotienilo. Cuando Q2 es arilo, es seleccionado en forma adecuada de fenilo y naftilo, particularmente fenilo. Los substituyentes adecuados del grupo Q2, incluyen opcionalmente Q2 que contiene 1 ó 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (1 -4C)aIcoxi, (2-4C)alcanoílo, y (1-4C)alquilsulfoniIo, (1 -4C)aIquilamino, di-[(1- 4C)alquil]amino, N-[(1 -4C)alquil]carbamoílo, y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, y en donde cualquier grupo (1 -4C)alquilo ó (2-4C)alcanoílo dentro de Q2 contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y (1-6C)alquilo y/o opcionalmente un su bstituyente seleccionado de ciano, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcox¡, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcanoilox¡ y NRaRb, en donde Ra es hidrógeno o (1-4C)alqu¡lo y Rb es hidrógeno o (1 -4C)alquilo, y en donde cualquier (1 -4C)alquilo en Ra y Rb contiene opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/o opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano y (1 -4C)alcoxi. o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros que no contienen oxígeno, en donde el anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, en un átomo de carbono de anillo disponible seleccionado de halógeno, hidroxi, (1 -4C)alquilo y (1 -3C)alcandioxi, y pueden contener opcionalmente en cualquier nitrógeno de anillo disponible un substituyente (siempre que el anillo no sea cuaternizado de esta forma) seleccionado de (1 -4C)alquilo, (2-4C)alcanoílo y (1-4C)alquilsulfon¡lo, y en donde cualquier grupo (1 -4C)alquiIo ó (2-4C)alcanoílo presente como un substituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, contiene opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidrógeno e hidroxi y/o opcionalmente un substituyente seleccionado de (1-4C)alquilo y (1 -4C)alcox¡ .
Los ejemplos particulares de substituyentes para Q2, incluyendo uno o dos grupos, los cuales pueden ser mismos o diferentes, seleccionados de halógeno (particularmente cloro y bromo y flúor), hidroxi, nitro, amino, ciano, carbamoílo, (1 -4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi, (2-4C)alcanoílo y (1 -4C)aIquilsulfonilo, [(1 -4C)alquil]amino, di-[(1- 4C)alquil]amino, N-[(1 -4C)alquil]carbamoílo, y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo. y en donde cualquier grupo (2-4C)alcanoílo en un substituyente en Q2 contiene opcionalmente uno o dos substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi y (1 -3C)alquilo, y en donde cualquier grupo (1 -4C)alquilo en un substituyente en Q2, contiene opcionalmente uno o dos substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi, (1 -4C)alcoxi y halógeno (particularmente cloro y más particularmente fluoro). En forma adecuada Q2 es substituido o no substituido por un grupo (1 -4C)alquilo, tal como metilo, un grupo (1-4C)alcoxi, tal como metoxi, halógeno (particularmente bromo, cloro o fluoro), amino, nitro, ciano, carbamoílo, di-[(1 -4C)alquil]amino, tal como dimetilamino, y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo tal como N , N-dimetilcarbamoílo. En forma adecuada Q2 es un grupo heteroarilo opcionalmente substituido a través de un grupo (1-4C)alquilo, tal como metilo, halógeno (particularmente bromo, cloro, ó fluoro), amino, nitro, ciano, [(1-4C)aIquil]amino, di-[(1 -4C)alquil]amino tal como dimetilamino , N-[(1 -4C)alquil]carbamoílo, y N,N-di-[(1-4C)alqu¡I]carbamoílo tal como N , N-d i metilcarbamoí lo . En forma adecuada Q2 es un grupo arilo opcionalmente substituido a través de un grupo (1 -4C)aIquilo, tal como metilo, halógeno (particularmente bromo, cloro, ó fluoro), amino, nitro, ciano, [(1 -4C)alquil]amino, di-[(1-4C)alqu¡I]amino tal como dimetilamino, N-[(1-4C)alquil]carbamoílo, y N,N-di-[(1 -4C)alquil]carbamoílo tal como N , N-dimetilcarbamoílo. R2 es en forma adecuada hidrógeno o (1 -3C)alquilo, tal como metilo, pero en particular es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, a es 1, 2, ó 3. Los ejemplos de substituyentes R3 adecuados son halógeno, carbamoílo, trifluorometilo, (1 -6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)aIquinilo, N-(1 -6C)alquilcarbamoílo, o N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo. En una modalidad en particular, cuando R3 está en la posición para o en el anillo de anilino, es seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, trifluorometilo, (1-6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniioxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6C)alquiItio, (1-6C)alquilamino, y di-[(1 -6C)alquil]amino. En una modalidad particular, al menos uno de R3, y en forma adecuada todos los grupos R3 son halógeno, tal como cloro o fluoro. Los ejemplos particulares del grupo de la subfórmula (¡i): en la fórmula (I) son grupos de la subfórmula en la fórmula (I) son grupos de la subfórmula (¡ii): en donde uno de R15 ó R17 es hidrógeno y el otro es halógeno, tal como cloro o fluoro y preferentemente fluoro, y R 6 es halógeno tal como cloro o fluoro y particularmente cloro. Los ejemplos particulares de dichos grupos son 3-cloro-2-fluorofeni!o, ó 3-cloro-4-fluorofenilo, especialmente 3-cloro-2-fluorofenilo. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula estructural general (A) que se muestra a continuación: (A) en donde: R15, R16 y R17 son tal como se definió anteriormente; R1 es (1-4C)alquilo; p es 0 , 1 , ó 2 ; y Q2 es arilo o heteroarilo tal como se definió anteriormente, los cuales pueden ser substituidos opcionalmente tal como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los compuestos de la fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1, R15, R16, R17, p, y Q2 pueden tener cualquiera de los significados definidos anteriormente, o tal como se definió en cualesquiera de los párrafos del (a) al (n) anteriores: (a) R1 es metilo; (b) R 5 es hidrógeno, fluoro, o cloro; (c) R 5 es fluoro; (d) R S es fluoro o cloro; (e) R16 es fluoro; (f) R17 es hidrógeno, fluoro, o cloro; (g) R 7 es hidrógeno; (h) p e s 0 ó 1 ; (i) p es 0; (j) p es 1; (k) Q2 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros o de 9 ó 10 miembros opcionalmente substituido (tal como se definió anteriormente); (I) Q2 es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en isoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, y benzotienilo, y en donde el anillo puede ser substituido opcionalmente por halógeno (particularmente bromo, cloro, o fluoro), amino, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, [(1-4C)alquil]amino, di-[(1-4C)alquil]amino, tal como dimetilamino, N-[(1 -4C)alquil]carbamoílo, y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, tal como N,N-dimetilcarbamoílo; (m) Q2 es fenilo opcionalmente substituido por halógeno (particularmente bromo, cloro, o fluoro), amino, nitro, ciano, (1 -4C)alquilo, [(1 -4C)alquil]amino, di-[(1-4C)alquil]amino, tal como dimetilamino, N-[(1-4C)alquil]amino, y N,N-di-[(1 -4C)alquil]carbamoílo, tal como N,N-dimetilcarbamoílo; (n) Q es fenilo.
En compuestos particulares de la fórmula (A) anterior, R1 es metilo, R 5 es fluoro, R16 es cloro, R17 es hidrógeno, p es 0 ó 1, y Q2 es arilo o heteroarilo tal como se definió anteriormente, o tal como se definió en cualquiera de los párrafos (k) a (n) anteriores. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula estructural general (B) que se muestra a continuación: (B) en donde: R15, R16, y R17 son como se definieron anteriormente; R1 es (1-4C)alquilo; p es 0, 1 , ó 2; y Q2 es heteroarilo tal como se definió anteriormente, el cual puede ser substituido opcionalmente tal como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los compuestos de la fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R , R15, R16, R 7, p y Q2 pueden tener cualquiera de los significados definidos anteriormente, o tal como se definió en cualesquiera de los incisos del (a) al (I) anteriores: (a) R1 es metilo; (b) R 5 es hidrógeno, fluoro, o cloro; (c) R15 es fluoro; (d) R16 es fluoro o cloro; (e) R16 es fluoro; (f) R17 es hidrógeno, fluoro, o cloro; (g) R 7 es hidrógeno; (h) p es 0 ó 1; (i) p es 0; (j) P es 1; (k) Q2 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros o de 9 ó 10 miembros opcionalmente substituido (tal como se definió anteriormente); (I) Q2 es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en isoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, y benzotienilo, y en donde el anillo puede ser substituido opcionalmente por halógeno (particularmente bromo, cloro, o fluoro), amino, nitro, ciano, (1 -4C)alquilo , [(1-4C)alquil]amino, di-[(1 -4C)alquil]amino, tal como dimetilamino, N-[(1 -4C)alquil]carbamoílo, y N,N-di-[(1-4C)alq uil]carbamoílo, tal como N,N-d¡metilcarbamoílo. En compuestos particulares de la fórmula (B) anterior, R1 es metilo, R15 es fluoro, R16 es cloro, R17 es hidrógeno, p es 0 ó 1 , y Q2 es heteroarilo tal como se definió anteriormente, o tal como se definió en cualquiera de los incisos del (k)al (I) anteriores. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula estructural general (C) que se muestra a continuación: (Q en donde:: R 5, R16, y R 7 son tal como se definió anteriormente; R es (1 -4C)alquilo; p es 0, 1 , ó 2; y Q2 es arilo o heteroarilo tal como se definió anteriormente, el cual puede ser opcionalmente substituido tal como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los compuestos de la fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1, R15, R16, R17, p y Q2 pueden tener cualquiera de los significados definidos anteriormente como se definieron en cualquiera de los párrafos (a) a (n) anteriores: (a) R1 es metilo; (b) R15 es hidrógeno, fluoro, o cloro; (c) R15 es fluoro; (d) R 6 es fluoro o cloro; (e) R16 es fluoro; (f) R17 es hidrógeno, fluoro, o cloro; (g) R17 es hidrógeno; (h) p es 0 ó 1 ; (i) P es 0; (j) p es 1; (k) Q2 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros o de 9 ó 10 miembros opcionalmente substituido (tal como se definió anteriormente); (I) Q2 es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en isoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, y benzotienilo, y en donde el anillo puede ser substituido opcionalmente por halógeno (particularmente bromo, cloro, o fluoro), amino, nitro, ciano, (1-4C) alquilo, [(1-4C)alquilo]amino, di-[(1-4C)alquilo] amino tal como dimetilamino, A/-[(1 -4C)alquilo]carbamoilo y A/,A/-di[(1-4C)alquilo]carbamoilo tal como A/,A/-dimetilcarbamoilo; (m) Q2 es fenilo opcionalmente substituido por halógeno, (particularmente bromo, cloro o fluoro), amino, nitro, ciano, (1-4C) alquilo, [(1 -4C)alquilo]amino, di-[(1-4C)alquilo]amino tal como dimetilamino, ?/-[(1-4C)alquilo]carbamoilo y A/,A/-di-[(1-4C)alqu¡lo]carbamoilo tal como N, /V-dimetilcarbamoilo; (n) Q2 es fenilo. En compuestos particulares de la fórmula (C) anterior, R1 es metilo, R15 es fluoro, R 6 es cloro, R 7 es hidrógeno, p es 0 ó 1, y Q2 es arilo o heteroarilo tal como se definió anteriormente, o tal como se definió en cualquiera de los párrafos del inciso (k) al inciso (n) anteriores. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, los compuestos tienen la forma de estructural general del inciso (D) que se muestra a continuación: (D) en donde R15, R 6, y R17 son tal como se definió anteriormente; R1 es (1-4C)alquilo; P es 0, 1 ó 2; y Q2 es arilo o heteroarilo tal como se definió anteriormente, el cual puede ser opcionalmente substituido tal como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los compuestos de la fórmula (D), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R1, R15, R16, R17, p y Q2 pueden tener los mismos significados que se definieron anteriormente, o tal como se definió en cualquiera de los párrafos del inciso (a) al inciso (o) que se encuentran a continuación : (a) R es metilo; (b) R15 es hidrógeno, fluoro o cloro; (c) R15 es fluoro; (d) R16 es fluoro o cloro; (e) R16 es fluoro; (f) R 7 es hidrógeno, fluoro o cloro; (g) R17 es hidrógeno; (h) p es 0, 1 ó 2; (i) p es 0; (j) p es 1 ; (k) p es 2; (l) Q2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o de 9 a 10 miembros opcionalmente substituido (tal como se definió anteriormente); (m) Q2 es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en isoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo y benzotienilo, y en donde el anillo puede ser opcional mente substituido por halógeno (particularmente bromo, cloro o fluoro), amino, nitro, ciano, (1-4C) alquilo, [(1-4C)alquilo]amino, di-[(1-4C)alquilo]amino tal como dimetilamino, ?/-[(1 -4C)alquilo]carbamoilo y ?, A/-d i -[(1 -4C)alquilo]carbamoilo tal como A,A-d¡metilcarbamo¡lo; (n) Q2 es fenilo opcionalmente substituido por halógeno, (particularmente bromo, cloro o fluoro), amino, nitro, ciano, (1-4C) alquilo, [(1 -4C)alquilo]amino, d i - [ ( -4C)alquilo]amino tal como dimetilamino, ?/-[(1-4C)alquilo]carbamoilo y A/,A-di-[(1 -4C)alquilo]carbamoilo tal como A/,A/-dimetilcarbamo¡lo; (o) Q2 es fenilo. En compuestos particulares de la fórmula (D) anterior, R1 es metilo, R 5 es fluoro, R 6 es cloro, R17 es hidrógeno, p es 0 ó 1, y Q2 es arilo o heteroarilo tal como se definió anteriormente, o tal como se definió en cualquiera de los párrafos del inciso (l) al inciso (o) anteriores. Los valores adecuados para cualquiera de los diversos grupos dentro de la fórmula (1) tal como se definió anteriormente o como se definirá a continuación en la presente especificación, incluyen:- Para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; Para (1-6C)a[quilo: metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, ter-butilo, pentilo y hexilo; Para (1-4C)alqu¡lo: metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo y ter-butilo; Para (1-6C)alcox¡: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; Para (2-8C)alquenilo vinilo, ¡sopropenilo, alilo y but-2-enilo; Para (2-8C)alquinilo etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo; Para (2-6C)alquenilox¡: viniloxí y aliloxi; Para (2-6C)alquin¡loxi; etiniloxi y 2-prpiniloxi; Para (1-6C)alquiltio: metiltio, etiltio y propiltio; Para (2-6C)alquen¡ltio: viniltio y aliltio; Para (2-6C)alquiniltio: etiniltio y 2-propiniltio; Para (1-6C)alqu¡lsulfinilo: metilsulfinilo y etilsulfinilo; Para (2-6C)alquenulsulfinilo: vinilsulfinilo y alilsulfinilo; Para (2-6C)alquinilsulfinilo: etinilsulfinilo y 2-propinilsulfinilo; Para (1-6C)alquilsulfonilo metilsulfonilo y etilsulfonilo; Para (2-6C)alquen¡lsulfonilo: vinilsulfonilo y alilsulfonilo; Para (2-6C)alquinilsulfonilo: etinilsulfonilo y 2-propinilsulfonilo; Para (1-6C)a!quilam'mo: metilamino, etilamino y propilamino, isopropilamino y butilamino; Para di-[(1-6C)alqu¡l]am¡no: dimetilamino, dietilamino, N-etilo-N-metilamino y düsopropilamino; Para (1-6C)alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter- butoxicarbonilo; Para N-(1-6C)alquilcarbamoilo: N-metilcarbamoilo,N-et¡lcarbamo¡lo, N-propilcarbamoilo y N- ¡sopropilcarbamoilo; ParaN,N-di-[(1-6C)alquil]carbamo¡lo: N,N-dimetilcarbamoilo,N-etil-N-met¡lcarbamoilo, y N,N- dietilcarbamoilo; Para (2-6C)alcanoilo: acetilo, propionilo e isobutirilo; Para (2-6C)alcanoilox¡: acetoxi y propioniloxi; Para (2-BC)alcano¡lam¡no: acetamida y propionamida; Para N-(1 -6C)alquilo-(2-6C)alcanoilam¡no: N-metilacetamida y N-metilpropionamida; Para N-(1-6C)alquilosulfamoilo: N-metilsulfamoilo,N-etilsulfamo¡lo y N-¡sopropilsulfamoilo; Para N,N-di-[(1-6C)alqu¡lo]sulfamoilo: N,N-dimet¡lsulfamo¡lo,N-metil-N-etilsulfamoilo; Para (1-6C)alcanosulfon¡lam¡no: metanosulfonilamina y etanosulfonilamina; Para N-(1-6C)alquilo-(1-6C)alcanosulfonilamino: N-met¡lmetanosulfonilam¡na y N-metiletanosulfon¡lam¡na; Para am¡no-(1-6C)alqui!o: aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo; Para (1 -6C)alqu¡lamíno-(1 -6C)alqu¡lo metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2- metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-met¡laminoprop¡lo; Para di-[(1-6C)alquil]am¡no-(1-6C)alqu¡[o: dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2- dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo; Para halógeno-(1-6C)alquilo: clorometilo, 2-cloroetilo, 1-cloroetilo y 3-cloropropilo; Para hidroxi-{1-6C)alquilo: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; Para hidroxi-(1-6C)alcoxi: hidroximetoxi, 2- idroxietoxi, 1- idroxietoxi y 3-hidraxipropoxi; Para (1-6C)alcoxi-(1-6C)alqu¡lo: metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo y 3-meioxipropilo; Para c¡ano-(1-6C)alqu¡lo: cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3-cianopropilo; Para amino(2-6C)alcanoilo: aminoacetilo y 2-aminopropionilo; Para (1 -6C)alquilamino-(2-6C)alcanoilo: metilaminoacetilo y 3-(met¡lamino)prop¡onilo; Para N,N-d¡-[(1-6C)alqu¡lo]amino-(2-6C)alcanoilo: dimetilaminoacetilo y 3-(di-metilamino)propion¡lo; Para (2-6C)alcano¡lamino-(1-6C)alquilo: acetamidametilo, propionamidametiio y 2-acetamidaetilo; Para N-(1 -6C)alqu¡lo-(2-6C)alcanoilam¡no(1 -6C)alquilo: N-metilacetamidametilo, N-metilpropionamidametilo, 2-(N- metilacetamidajetilo y 2-(N-met¡lpropionamida)etilo; Para (1-6C)alcoxicarbonilam¡no-(1-6C)alqu¡lo: metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, ter- butoxicarbonilaminometil y 2-metoxicarbonilaminoetilo; Para carbamoil(1-6C)alqu¡lo: carbamoilmetilo, 1-carbamoilet'il, 2-carbamoiletil y 3- carbamoilpropilo; Para N-(1 -6C)alqu¡lcarbamo¡l(1 -6C)alquilo: N-metilcarbamoilmetilo, -etilcarbamoilmetilo, N- propilcarbamoilmetilo, 1 -( -metilcarbamoil)etilo, 2-(N- metilcarbamoil)etil y 3-(N-metilcarbamoil)propilo; Para N, d¡-(1-6C)alquilcarbamoi[(1-6C)alquilo: ?,?-dimetilcarbamoilmetilo, ,N-dietilcarbamoilmetil, N- metil, N-etilcarbamoilmetil, 1-( ,N-d¡metiloarbamoil)et¡lo, 1- (N- -dietilcarbamoil)etil, 2-( ,N-dimet¡lcarbamoil)etil, 2-(N,N- dietiicarbamoil)etil y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propilo; Para sulfamo¡l(1-6C)alquilo: sulfamollmetilo, l-sulfamoletilo, 2-sulfamoiletilo y 3- sulfamoilpropilo; Para N-(1 -6C)alquilsulfamoil(1 -6C)atquilo: -metilsulfamoilmetilo, N-etilsulfamoilmetilo, - propilsulfamoilmetilo, 1-( -metilsulfamoil)etil, 2-( - metilsulfamoil)etil y 3-( -metilsulfamoil)prop¡l; Para ,N d¡-(1-6C)alqu¡lsulfamoil(1-6)alqu¡lo: N, -dimetilsulfamo¡lmetilo, ?,?-dietilsulfamoilmetilo, N-metil, N-et¡lsulfamo¡lmetilo, 1-( -N-dimetilsulfamoil)etilo, 1-( ,N- dietilsulfamolljetilo, 2-( ,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-( ,N- dietilsulfamoiljetilo y 3-(N, -dimet¡lsulfamoll)prop¡lo; Para (2-6C)alcanoilo-(1 -6C)alquilo: acetilmetilo, propionilmetilo, 2-acetiIetilo y 2-propion¡let¡lo; Para (2-6C)alcanoiloxi-(1-6C)alqu¡lo: acetoximetüo, prapioniloximetilo, 2-acetoxietilo y 3- acatoxipropilo; Para (1-6C)al_oxi(1-6G)alquiloS(0)q: 2-metoxietilsulfon¡lo, 2-metoxietilsulpinilo y 2-metoxiet¡ltio; Para am¡no(1-6C)alquiloS(0)q: 2-aminoetilsulfonilo, 2-aminoetilsulfinilo y 2-aminoetiltio; Para N-(1-6C)alqu¡lamino(1-6C)alqu¡loS(0)q: 2-(metilamino)et¡lsulfonilo, 2-(etilam¡no)et¡lsulfinilo y 2- (metilamino)etiltio; Para N,N-d¡[(1-6C)alquilo]am¡no(1-6C)alquiloS(0)q: 2-(dimetilam¡no ¡lsulfon¡lo, 3-(d¡metilamino)propilsulfonilo, 2 (dietilamino)etilsulfmilo y 2-(N-metil-N-etilam¡no)etiU¡o; Quedará entendido que cuando R1 es un grupo (1-6C)alcoxi substituido por ejemplo, por amino para producir por ejemplo un grupo 2-aminoetoxi, es el grupo (1-6C)alcox¡ que está adherido al anillo de quinazolina. Aplica una convención análoga a los otros grupos definidos en la presente invención. Cuando en la presente especificación se hace referencia a un grupo (1 -4C)alquilo quedará entendido que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono. Un experto en la técnica se dará cuenta de que los ejemplos representativos de dichos grupos son los descritos anteriormente bajo la designación (1 -6C)alquilo que contiene hasta 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo. En forma similar, la referencia al grupo (1 -3C)alquilo se refiere a grupos alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Se adopta una convención similar para los otros grupos descritos anteriormente, tales como ( 1 -4C)alcox¡, (2-4C)alquen¡lo, (2-4C)alquiniIo y (2-4C)alcanoilo. En el compuesto de la fórmula I, los átomos de hidrógeno se encuentran en las posiciones 2, 5 y 8 en el anillo de quinazolina. Quedará entendido que, aunque ciertos de los compuestos de la fórmula y definida anteriormente pueden existir en forma ópticamente activa o racémicas en virtud de 1 ó más átomos de carbono y/o azufre asimétricamente substituidos, y por consiguiente pueden existir, y estarán aisladas en la forma enantioméricamente pura, una mezcla de diastereoisómeros o en la forma de un racemato. La presente invención incluye en su definición cualquier mezcla de diastereoisómeros racémica, ópticamente activa, enantioméricamente pura, forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula (I), o mezclas de los mismos que poseen la actividad antes mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándar de la química orgánica conocida en el arte, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. En forma similar, se puede evaluar actividad antes mencionada utilizando las técnicas estándar de laboratorio referidas más adelante. La presente invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I que poseen actividad antiproliferativa. También quedará entendido que ciertos compuestos de la fórmula l pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Quedará entendido que la presente invención comprende todas las formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa. Una sal farmacéuticamente adecuada de un compuesto de la fórmula I, es por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maléico; o por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I la cual es suficientemente ácida, por ejemplo, una sal álcali o de metal de tierra alcalina tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina piperidina morfolina o tris-(2-hidroxietilo)amina. Un compuesto preferido de la presente invención, es por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I seleccionado de los compuestos que se ¡lustran en las tablas de la 1 a la V que se encuentran a continuación. 51 ?? 60 Compuesto No. Q1 P 85 H 0 N-N 86 1 87 1 3 \ CH3 88 1 Tabla IV Compuesto No. P 89 0 62 En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de uno de los siguientes: (1) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[1-(isoxasole-5-ilcarbon¡lo)piperidina-4-ilo]oxi}-7-metoxiquinazolina-4-amina; (2) N-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxasole-5-ilo)acetilo]piperidina-4-ilo}oxi)quinazoIina-4-amina; (3) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metox¡-6-({1-[(3-metilisoxasole-5-ilo)carbonilo]piperidina-4-ilo}oxi)quinazolina-4-amina; (4) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-[(5- metilisoxasole-3-ilo)carbonilo]piperidina-4-ilo}oxi)quinazolina-4-amina; (5) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxasole-4-ilo)acetilo] piperidina-4-ilo}oxi))quinazolina-4-amina; (6) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1 -[(3-metilisoxasole-4-ilo)carbonilo] piperidina-4-ilo}oxi)quinazolina-4-amina; N-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-({1-[(3,5 dimetilisoxasole-4-ilo)carbonilo] piperidina-4-ilo}oxi)-7-metoxiquinazolina-4-amina; (8) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-(piridina- 3- ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]oxi}quinazolina-4-amina; (9) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-(piridina-2-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]oxi}quinazolina-4-amina; (10) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[1 - (2-furoilo)piridina- 4- ¡lo]oxi}-7-metox¡ quinazolina-4-amina; (11) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-{[1-(isoxasole-5-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]oxi}-6-metoxiquinazoIina-4-amina; (12) N-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-metoxi-7-({1-[(3-metilisoxasole-5-ilo) acetilo]piperidina-4-ilo}oxi)quinazoIina 4-amina; (13) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-{[1 - (piridina-2-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]oxi}-6-metoxiquinazolina-4- amina; (14) A/-(3-cloro-2-fluorofen¡lo)-7-{[1-(2-furo¡lo)piperid¡na-4-ilo]ox¡}-6-metoxiquinazoI¡na-4-amina; (15) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({(3R)-1-(2-tienilacetilo) p¡peridina-3-¡lo]oxi}qu¡nazolina-4-amina; (16) N-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[(3Rj-1-isonicotino¡lp¡per¡d¡na-3-¡lo]ox¡}-7-metoxiqu¡nazolina-4-amina; (17) 6-({(3R)-1-[(2-am¡nop¡r¡dina-3-ilo)carbon¡lo]piperidina-3-¡lo}ox¡)-A-(3-cloro-2-fIuorofen¡lo)-7-metoxiquinazolina-4-amina. (18) A/-(3-cloro-2-fluorofen¡lo)-7-metoxi-6-{[(3R)-1-(1H-p¡rrolo-2-fluorofenilo)piperid¡na-3-¡lo]oxi}qu¡nazoIina-4-amina; (19) N-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-{[(3 )-1~(2-tienilcarbonilo) piperidina-3-ilo]ox¡}quinazol¡na-4-am¡na; (20) A/-(3-cloro-2-fluorofen¡lo)-6-{[(3 )-1-(2-furo¡lo)piper¡dina-3-ilo]ox¡}-7-meíoxiquinazol¡na-4-amina; (21) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[(3R)-1-(3-furoiIo)p¡peridina-3-¡lo]oxi}-7-metoxiquinazol¡na-4-amina; (22) A/-(3-cloro-2-fluorofeniIo)-7-metoxi-6-{[(3R)-1-(3-tienilcarbonilo) p¡peridina-3-iIo]oxi}quinazoIina-4-amina; (23) N-(3-cloro-2-fluorofen¡lo)-7-metoxi-6-{[(3R)-1-(3-tienilcarbonilo) piperidina-3-ilo]oxi}quinazoIina-4-amina; (24) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({(3R)-1-[(1- m et i I0-IH- pirrólo -2-¡lo)carbon¡lo]piperid¡ na-3- ilo}oxi)quinazolina-'4-amina; (25) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({(3R)-1-[(4- nitro-1H-pirazole-1-ilo)acetilo]piperidina-3- ilo}oxi)qu¡nazolina-4-amina; (26) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({(3R)-1-[(3- metilisoxasole-5-iIo)acetiIo]piperidina-3-ilo}oxi)quinazoIina- 4-amina; (27) A/-(3-cloro-2-fluorofen¡Io)-7-metox¡-6-{[(3R)-1-(4- {?, /V-dimetilcarba mo¡lo}-1/--pirazole--ilacetilo)]p¡per¡d¡na-3- ¡lo]oxi}qu¡nazolina-4-amina; (28) A/-(3-cloro-2-fluorofen¡lo)-7-metoxi-6-{[(3 )-1-(4- ciano-1f -pirazoIe-1-¡lacetilo)]piper¡d¡na-3- ¡lo]ox¡}quinazolina-4-amina; (29) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7- metoxiquinazol¡na-6-ilo}oxi)-A-fenilpiperid¡na-1- carboxamida; (30) A/-Bencilo-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)am¡no]-7- metox¡quinazolina-6-ilo}ox¡)piper¡dina-1-carboxamida; (31) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)am¡no]-7- 'metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-A/-[4- (dimet¡lamino)fen¡l]p¡per¡dina-1-carboxamida; (32) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiqu¡nazolina-6-ilo}ox¡)-A/-(2-feniletilo)piperid¡na-1- carboxamida; (33) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}ox¡)-/\/-(3,4-dimetoxifenilo)piperidina-1-carboxamida; (34) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)- V-(3-fluorofenilo)piperidina-1-carboxamida; (35) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-A-(3,5~dimetilisoxazole-4-ilo)piperidina-1-carboxamida; (36) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-/V-2-tienilpiperidina-1-carboxamida; (37) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]~7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-/\/-3-tienilpiperidina-1-carboxamida. Un aspecto adicional de la presente invención, proporciona un proceso para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se podrá apreciar que durante ciertos de los procesos que se encuentran a continuación, ciertos de los substituyentes pueden requerir protección para evitar su reacción no deseada. Los químicos expertos apreciarán cuando dicha protección es requerida, y cómo los grupos de protección pueden ponerse en un lugar, y posteriormente ser eliminados.
Para ejemplos de grupos de protección, ver algunos de los muchos textos generales en la materia, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (Publisher: John Wiley & Sons). Los grupos de protección pueden ser eliminados a través de cualquier método conveniente tal como se describió en la literatura o que sea conocido para los químicos expertos, según sea lo adecuado para la eliminación del grupo de protección en cuestión, dichos métodos se eligen para llevar a cabo la eliminación del grupo de protección con una perturbación mínima de los grupos en cualquier parte en la molécula. Por lo tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones antes mencionadas. Un grupo de protección adecuado para un grupo alquilamino o amino es por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o í-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo un grupo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de protección para los grupos de protección anteriores variará necesariamente con la elección del grupo de protección. Por lo tanto, se puede eliminar por ejemplo un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, se puede eliminar un grupo acilo tal como un grupo í-butoxicarbonilo, por ejemplo, a través de tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o un ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, de modo que se pueda eliminar un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, mediante hidrogenación a través de un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativa adecuado para un grupo amino primario, es por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidracina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi, es por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo o un grupo aril metilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo de protección. De esta forma, se puede eliminar por ejemplo un grupo acilo, tal como alcanoilo o un grupo aroilo, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, litio, hidróxido de sodio o amonio. Como alternativa, se puede eliminar un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación a través de catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi, es por ejemplo, un grupo esterif icación , por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo f-butilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación a través de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Las resinas también se pueden utilizar como un grupo de protección. Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis, utilizando técnicas convencionales bien conocidas en las artes químicas. Se puede preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a través de cualquier proceso conocido como aplicable para la preparación de los compuestos relacionados en forma química. Dichos procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan en la forma de una característica adicional de la presente invención y se ilustran a través de los siguientes ejemplos representativos. Se pueden obtener materiales de partida necesarios mediante procedimientos estándar de química orgánica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-lnterscience), Jerry March). La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitantes que acompañan la presente invención. Como alternativa, se pueden obtener materiales de partida necesarios mediante procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están dentro de la habilidad de los expertos en química orgánic. La información con respecto a la preparación de materiales de partida necesarios o compuestos relacionados (los cuales pueden ser adaptados para formar materiales de partida necesarios), también se puede encontrar en las siguientes Patentes y Publicaciones de Solicitud de Patentes, en donde los contenidos de secciones de proceso relevantes de las mismas están incorporadas a la presente invención como referencia: WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5,252,586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 y EP 635 507. La presente invención también proporciona que los derivados de quinazolina de la fórmula l, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar a través de un proceso del inciso (a) al inciso (i) tal como se indica a continuación (en donde las variables son como se definió anteriormente a menos que se indique lo contrario): Proceso (a) Mediante reacción de un compuesto de la fórmula II: Fórmula II en donde R3 y a son tal como se definió en relación con la fórmula (I), o cualquiera de R a o R1 ' es hidroxi y el otro es un grupo R tal como se definió en relación con la fórmula (I), excepto que si es necesario se protege cualquier grupo funcional, con un compuesto de la fórmula III: Q2-X1-Z-Q1-X2-Lg Fórmula III en donde Q1, Q2, Z, X2 y X1 tienen cualesquiera de los significados definidos anteriormente excepto, que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, en donde la reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada, y más adelante cualquier grupo de protección que se encuentre eliminado a través de medios convencionales. Un grupo Lg desplazable conveniente, es por ejemplo, un grupo de halógeno, alquenosulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi, 4-nitrobenzenosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi (en forma adecuada un grupo metanosulfoniloxi, 4-nitrobenzenosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi). La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base. Una base adecuada, es por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2.6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N_-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato de metal álcali o de metal de tierra alcalina o hidróxido, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa, dicha base es por ejemplo, un hidruro de metal álcali, por ejemplo hidruro de sodio, un metal álcali o amida de metal de tierra alcalina, por ejemplo amida de sodio o b¡s(trimetils¡lilo)amida de sodio, o un haluro de metal álcali lo suficientemente básico, por ejemplo fluoruro de celsio o yoduro de sodio. La reacción se lleva a cabo en forma adecuada en la presencia de un solvente o.diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente de hidrocarburo aromético tal como tolueno, o (en forma adecuada), un solvente aprótico dipolar tal como N_,N.-dimetilformamida, N., _-dimetilacetamida, N.-metilpirroIidina-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo en forma conveniente a una temperatura dentro del rango de, por ejemplo, 10 a 150°C (o el punto de ebullición del solvente), en forma adecuada dentro del rango de 20 a 90°C. Cuando X2 es un enlace directo, una base particularmente adecuada es fluoruro de cesio. Esta reacción se lleva a cabo en forma adecuada en un solvente aprótico dipolar inerte tal como l|_,N_-dimet¡lacetam¡da o NL .-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura de desde 25 hasta 85°C.
Proceso (b) A través de la modificación de un substituyente o introduciendo otro substituyente en otro derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se definió anteriormente excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y posteriormente cualquier grupo de protección que se encuentre se elimina mediante medios convencionales. Los métodos para convertir su stituyentes en otros substituyentes son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo a I q u i I ti o puede ser oxidado a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, un grupo carbamoilo puede ser convertido a un grupo ciano (por ejemplo mediante la reacción del substituyente de carbamoilo con anhídrido trifluoroacético en la presencia de una base adecuada, tal como trietilamina), un grupo ciano reducido a un grupo amino, un grupo nitro reducido a un grupo amino, un grupo hidroxialquilado a un grupo metoxi, un grupo carbonilo convertido a un grupo tiocarbonilo (por ejemplo utilizando reactivos de Lawsson's) un grupo bromo convertido a un grupo alquiltio, un grupo amino puede ser acilado para producir un grupo alcanoilamino (por ejemplo mediante reacción con un cloruro ácido o anhídrido de ácido adecuado) o un grupo alcanoiloxi puede ser hidrolizado a un grupo etoxi (por ejemplo un grupo acetiloxiacetilo puede ser convertido a un grupo hidroxiacetilo). En forma conveniente, un grupo R puede ser convertido en otro grupo R en la forma de un paso final en la preparación de un compuesto de la fórmula I. También es posible introducir un substituyente en el grupo Q como un paso final en la preparación de un compuesto de la fórmula l. Por ejemplo, cuando el compuesto de la fórmula I contiene un grupo amino primario o secundario, por ejemplo un grupo NH en el anillo Q1, se puede agregar un substituyente al átomo de nitrógeno del grupo amino primario o secundario haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula I que contiene un grupo amino primario o secundario con un compuesto de la fórmula R-Lg, en donde Lg es un grupo desplazable (por ejemplo halógeno tal como cloruro o bromo) y R es el substituyente requerido (por ejemplo (1- 6C)aIquilcarbamoilo, (2-6C)alcanoilo, ciano, ciano(1-6C)alquilo, (1-6C)alquil sulfonilo, carbamoilo,N.-(1- 6C)alquilcarbamoilo, N_, _-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, carbamoilo(1-6C)alquilo, N_, (1 -6C)aIquilcarbamoilo(1 -6C)alquilo, _, N_- dí-[(1 - 6C) alquil]carbamo¡Io(1 -6C)alquilo, sulfamoilo, N_-(1 -6C)alquilsulfamoilo, _, .-di[(1- 6C)alquil]sulfamoilo o un grupo Q2-X3~ donde Q2-X3- son tal como se definió anteriormente, en donde los grupos pueden ser opcionalmente substituidos tal como se definió anteriormente). Las acciones descritas anteriormente se llevan a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada (tal como las que se describen anteriormente en al proceso (a), por ejemplo carbonato de potasio, yoduro de sodio o di-isopropiletilamina) y en forma conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (por ejemplo los solventes y diluyentes inertes que se describieron en el proceso (a) tal como N_, _-dimetilacetamida, metanol, etanol o cloruro de metileno). De manera conveniente, cuando Q1 o Q2 lleva, por ejemplo, un grupo (2-6C)alcanoilo o (1 -6C)alquilsulfonilo, el cual está substituido por un grupo NRaRb, tal como se definió anteriormente, el grupo NRaRb puede ser introducido mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I, en donde Q ó Q2 llevan un grupo de la fórmula Lg-(2-6C)alcanoilo o Lg(1 -6C)alquilsulfonilo, en donde Lg es un grupo desplazable, adecuado tal como cloro, con un compuesto de la fórmula NHRaR ; en donde la reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada y opcionaimente en un solvente o diluyente inerte adecuado. Por ejemplo, se puede preparar un grupo pirrolidina-1 -ilacetilo en Q1 ó Q2 haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde Q ó Q2 se substituye por un grupo cloroacetilo con pirrolidina, se pueden utilizar procedimientos análogos para preparar el substituyente en Q ó Q2, tal como morfolinoacetilo, N-metilaminoacetilo, ?,?-dimetilaminoacetilo. En forma similar, por ejemplo un substituyente 3-(N,N-dimetiIamino)propilsulfonilo en Q1 ó Q2 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 1 en donde Q ó Q2 llevan un substituyente 3-cloropropilsulfonilo con di-metilamina. Los ejemplos adicionales de modificación o conversión de substituyentes en otros substituyentes, son conocidos por los expertos en la técnica y los métodos adicionales están contenidos en los ejemplos no limitativos que acompañan a la presente invención. Proceso (c) Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II tal como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula III, tal como se definió anteriormente excepto que el eje es OH bajo condiciones Mitsunobu, y posteriormente cualquier grupo de protección que esté presente se elimina a través de medios convencionales. Las condiciones Mitsunobu adecuadas incluyen, por ejemplo, reacción en la presencia de una fosfina terciaria adecuada y un di-alquilazodicarboxilato en un solvente orgánico tal como THF, o en forma adecuada diclorometano y en un rango de temperatura de 0°C a 60°C, aunque en forma adecuada a temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo, tri-n-butilfosfina o en forma adecuada tri-fenilfosfina. Un di- alquilazodicarboxilato adecuado incluye por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o en forma adecuada azodicarboxilato de di-ter-butilo. Los detalles de las reacciones Mitsunobu se encuentran en las Publicaciones Tet. Letts., 31,699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations y Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164. Proceso (d) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde el grupo R es un grupo hidroxi formado por la disociación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde R es un grupo (1 -6C)alcox¡. La reacción de disociación se puede llevar a cabo en forma conveniente a través de cualesquiera de los muchos procedimientos conocidos para dicha transformación. La reacción de disociación de un compuesto de la fórmula I en donde R es un grupo (1-6C)alcox¡ se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento del derivado de quinazolina con un (1 -6C)alquilsulfida el compuesto de metal álcali, tal como etanotiolato de sodio, o, por ejemplo a través del tratamiento con una diarilfosfida de metal álcali tal como difenilfosfida de litio. Como alternativa, la reacción de disociación se puede llevar a cabo de manera conveniente, por ejemplo, mediante tratamiento del derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o aluminio, tal como tribromuro de boro, o mediante la reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en forma adecuada en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado tal como se definió anteriormente. Una reacción de disociación preferida es a base de tratamiento de un derivado de quinazolina de la fórmula I con un clorhidrato de piridina. Las reacciones de disociación se llevan a cabo en forma adecuada a una temperatura dentro del rango de, por ejemplo, 10 a 150°C, por ejemplo de 25 a 80°C. Proceso (e) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un (1 -6C)alcox¡, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, o un grupo de la fórmula: Q4-X3-en donde X3 es O y Q4 es como se definió anteriormente, a través de la reacción de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es OH, excepto que si es necesario se protege cualquier grupo funcional, con un compuesto de la fórmula R1'-Lg, en donde R1' es (1 -6C)aIquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)aIquinilo, o un grupo Q4 en donde Q4 es como se definió anteriormente, y Lg es un grupo desplazable, en donde la reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada; y posteriormente cualquier grupo de protección que se encuentre puede ser eliminado a través de medios convencionales. Los grupos desplazables adecuados, Lg, tal como se definió anteriormente para el proceso a, son por ejemplo cloro o bromo. La reacción se llevó a cabo de manera adecuada en la presencia de una base adecuada. Los solventes, diluyentes y bases adecuados incluyen, por ejemplo, los descritos anteriormente en relación con el proceso (a). Proceso (f) Para la preparación de dichos compuestos de la fórmula I, en donde Q1, Q2 ó R1 contienen un grupo (1-6C)alcoxi o(1 -6C)alcoxi substituido o un grupo (1-6C)alquilamino o (1 -6C)alquilamino substituido, la alquilación, de manera conveniente en la presencia de una base adecuada tal como se definió anteriormente para el proceso (a), de un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde Q , Q2 ó R1 contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea lo adecuado. Un agente de alquilación adecuado es por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi substituido, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino substituido, por ejemplo, un haluro de alquilo o haluro de alquilo substituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de (1-6C)alquilo, o un cloruro, bromuro o yoduro substituido, convenientemente en la presencia de una base adecuada tal como se definió anteriormente, en un solvente o diluyente inerte adecuado tal como se definió anteriormente y á una temperatura dentro del rango de, por ejemplo, 10 a 140°C, convenientemente en o cerca de temperatura ambiente. Se puede utilizar un procedimiento análogo para introducir grupos (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino y (1-6C)alcanosuIfonilamino opcionalmente substituidos en Q1, Q2 ó R1. Convenientemente, para la producción de dichos compuestos de la fórmula I, en donde Q1, Q2 ó R contiene un grupo (1-6C)alquilamino o (1-6C)alquilamino substituido, se puede emplear una ampliación de aminación reductora utilizando formaldehído o un (2-6C)alcanolaldehído (por ejemplo acetaldehído o propionaldehído). Por ejemplo, para la producción de los compuestos de la fórmula I en donde Q1, Q2 ó R contienen un grupo N.-metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H puede hacerse reaccionar con formaldehído en la presencia de un agente de reducción adecuado. Un agente de reducción adecuado es, por ejemplo, un agente de reducción de hidruro, por ejemplo ácido fórmico, un hidruro de aluminio de metal álcali, tal como hidruro de aluminio de litio, o, en forma adecuada, un borohidruro de metal tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes de reducción más potentes, tales como hidruro de aluminio de litio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente prótico tal como metanol y etanol, para agentes de reducción menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. Cuando el agente de reducción es ácido fórmico, la reacción se lleva a cabo de manera conveniente utilizando una solución acuosa del ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo dentro del rango de, por ejemplo, 10 a 100°C, tal como 70 a 90°C, o en forma conveniente, en o cerca de temperatura ambiente. En forma conveniente, cuando el agente de reducción es ácido fórmico, se pueden eliminar in situ, durante la reacción los grupos de protección tales como ter-butoxicarbonilo en el grupo NH que será alquilado (por ejemplo que se encuentran a partir de la síntesis del material de partida). Proceso (g) Para la preparación de dichos compuestos de la fórmula I, en donde R1 es substituido por un grupo T, en donde T es seleccionado de (1 -6C)alquilamino, , d¡-[(1-6C)alquil]amino, (2-6C)alcano¡lamino, (1 -6C)alquiItio, (1-6C)alquilsulfinilo y (1 -6C)alquilsuIfonilo, la reacción de un compuesto el cual es de la fórmula (I), excepto que el grupo R es reemplazado con un grupo R1"-Lg en donde Lg es un grupo desplazable (por ejemplo cloro o bromo), y R1" es un grupo R , excepto que tiene Lg en lugar del grupo T, y además porque cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la fórmula TH, en donde T es tal como se definió anteriormente, excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario; y posteriormente cualquier grupo de protección que se encuentre se elimina a través de medios convencionales. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un solvente o diluyente inerte adecuado. Las bases como solventes y diluyentes adecuados son por ejemplo las que se describen bajo el proceso (a). La reacción se lleva a cabo en forma adecuada a una temperatura de por ejemplo 10 a 150°C, por ejemplo de 30 a 60°C. Se podrá apreciar que ciertos de los diversos substituyentes de anillos de la presente invención, pueden ser introducidos a través de reacciones de substitución aromática estándar o generarse mediante modificaciones del grupo funcional convencional ya sea antes o inmediatamente después de los procesos antes mencionados, y de modo que estén incluidos en el proceso del aspecto de la presente invención. Dichas reacciones, incluyen por ejemplo, la introducción de un substituyente por medio de una reacción de substitución aromática, reducción de substituyentes, alquilación de substituyentes y oxidación de substituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción a dichos procedimientos son conocidos en las artes químicas. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo, utilizando por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; La introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo de halógeno. Proceso (h) A través de la reacción de la fórmula VI: Fórmula VI en donde R1a y R1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, y Lg es un grupo desplazable tal como se definió anteriormente, con una anilina de la fórmula Vil: Fórmula VII en donde R3 y a tienen cualesquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y en donde la reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un ácido adecuado, y posteriormente cualquier grupo de protección que se encuentre se elimina a través de medios convencionales. Los grupos desplazables adecuados representados por Lg, son tal como se definió anteriormente, en particular halógeno, tal como cloro. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como .,N.-dimetilformamida, N_, N_-dimetilacetamida, N.-metilpirrolidina-2-ona, acetonitrilo o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura dentro del rango de por ejemplo 10 a 250°C, convenientemente dentro del rango de 40 a 120°C o cuando se utiliza un solvente o diluyente a la temperatura de reflujo. En forma conveniente, el compuesto de la fórmula VI se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula VII en la presencia de un solvente prótico, tal como isopropanol, convenientemente en la presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, por ejemplo una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano, bajo las condiciones descritas anteriormente. Como alternativa, esta reacción se puede llevar a cabo en forma conveniente en un solvente aprótico, tal como dioxano o un solvente aprótico dipolar tal como N_,N_-dimetilacetamida o acetonitrilo en la presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico. El compuesto de la fórmula VI, en donde Lg es halógeno, se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula Vil en la ausencia de un ácido. En esta reacción, el desplazamiento del grupo de partida de halógeno Lg, da como resultado la formación in s¡tu de HLg de ácido y la autocatálisis de la reacción. De manera conveniente la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo isopropanol, dioxano o N.,N_- dimetilacetamida. Las condiciones adecuadas para esta reacción son tal como se describieron anteriormente. Como alternativa, el compuesto de la fórmula VI se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula VII en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta reacción son tal como se definió anteriormente bajo el proceso (a). Esta reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente o diluyente inerte, por ejemplo los mencionados anteriormente en relación con este proceso (i); Proceso (i) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde Q1 es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno, enlazado al grupo -Z- a través de un nitrógeno de anillo, el acoplamiento de un compuesto de la fórmula I, tal como se definió anteriormente, excepto que el grupo de la sub-fórmula (i) es un grupo de la subfórmula (x) H-Q + 1-X + 2-0-, y cualquier grupo funcional se protege si es necesario, como un compuesto de la fórmula Q2-X1-Z-Lg, en donde Z, Q2 y X1 son tal como se definió anteriormente y Lg es un grupo de partida tal como se definió anteriormente (tal como -OH o halógeno, tal como cloro); y posteriormente cualquier otra protección que se encuentre se elimina a través de medios convencionales. Esta reacción es particularmente adecuada cuando Z es C(O) y Lg es -OH, ya que el compuesto de la fórmula Q2-X1-Z-Lg es un ácido carboxílico de la fórmula Q2-X1-C(0)-OH. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como carbodiimida (por ejemplo 1 -[3-(d¡metilamino)propilo]-3-et¡lcarbodi¡mida), o un agente de acoplamiento de péptido adecuado, por ejemplo haxafluoruro-fosfato 0-(7-azabenzotriazoIe-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametilurano (HATU). La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente inerte, tal como, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno o un solvente aprótico dipolar tal como N_,N_-dimetilformam¡da, ü,N_-d¡metilacetamida, 1-metilo-2-pirrolidinona. En forma adecuada, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base adecuada, tal como una amina orgánica, por ejemplo di-isopropiletilamina o 4-dimetilaminopridina. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en forma adecuada a una temperatura de — 25°C a 150°C, convenientemente a temperatura ambiente. Esta reacción también es particularmente adecuada cuando Z es — O-C(O)- y Lg es cloro, de modo que el compuesto de la fórmula Q2-X1-Z-Lg es un cloroformato de la fórmula Q2-X1-0-C(0)-C1. Proceso (j) Para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde Q1 es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno enlazado al grupo -Z- a través de un nitrógeno de anillo, y Z es un grupo de la fórmula -NR10-C(O)- (en donde R10 es preferentemente H); el proceso que comprende el acoplamiento de un compuesto de la fórmula I, tal como se definió anteriormente, excepto que el grupo de la sub-fórmula (i) es un grupo de la sub-fórmula (x) H-Q1-X2-0-, y cualquier grupo funcional está protegido si es necesario con un compuesto de la fórmula Q2-X1-N = C = 0, en donde Q2 y X1 son tal como se definió anteriormente; y posteriormente cualquier grupo de protección que se encuentra se elimina a través de medios convencionales. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente tal como, por ejemplo, un solvente halogenado, cloruro de metileno. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de manera adecuada a una temperatura de -25°C a 150°C, convenientemente a temperatura ambiente. En forma adecuada, después de cualesquiera de estos procesos, se elimina cualesquiera grupo de protección para producir un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos adecuados para eliminación de los grupos de protección son bien conocidos y se describen en la presente invención. Por ejemplo, para la producción de los compuestos de la fórmula I, en donde R1a ó R b contienen un grupo amino primario o secundario, la disociación del compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R1a o R1b contiene un grupo amino primario o secundario protegido. Los grupos de protección adecuados para un grupo amino, son por ejemplo, cualesquiera de los grupos de protección descritos anteriormente para un grupo amino. Los métodos adecuados para disociación de dichos grupos de protección amino, también se describieron anteriormente. En particular, un grupo de protección adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo ter-butoxicarbonilo el cual se puede disociar bajo condiciones de reacción convencionales, tales como bajo hidrólisis catalizadas por ácido, por ejemplo en la presencia de ácido trifluoroacético. Los expertos en la técnica apreciaran que, con el objeto de obtener compuestos de la presente invención como alternativa y en algunas ocasiones, la forma más conveniente, en los pasos del proceso individuales mencionados anteriormente se pueden llevar a cabo en diferente orden y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en diferentes etapas en la ruta general (por ejemplo se pueden llevar a cabo transformaciones químicas con intermediarios diferentes a los asociados anteriormente con una reacción en particular). Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula 1 es requerido, por ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción del derivado de quinazolina con un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional. Para facilitar el aislamiento del compuesto durante la preparación, el compuesto se puede preparar en la forma de una sal que no es una sal farmacéuticamente aceptable. Posteriormente la sal resultante puede ser modificada mediante técnicas convencionales para producir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo técnicas de intercambio de iones o re-precipitación del compuesto en la presencia de un contra ¡ón farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo la re-precipitación en la presencia de un ácido adecuado tal como HC1, produce una sal de adición de ácido clorhídrico. Tal como se mencionó anteriormente, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros quirálicos y por consiguiente pueden existir en la forma de estereoisómeros (por ejemplo cuando Q contiene un grupo pirroiidín-3-ilo). Los estéreoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden ser aislados mediante la separación de un racemato por ejemplo mediante cristalización fraccional, resolución o HPLC. Los diasterómeros pueden ser aislados mediante separación en virtud de las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, HPLC o cromatografía instantánea. Como alternativa se pueden elaborar estereoisómeros particulares mediante síntesis quirálica a partir de materiales de partida quirálicos bajo condiciones las cuales no originen la racemización o epimerización o mediante derivatización , con un reactivo quirálico. Los ejemplos de síntesis quirálica y separación de isómeros adecuados, se describen en la sección de ejemplos. Cuando se aisla un estereoisómero específico se aisla en forma adecuada substancialmente libre para otros estéreoisómeros, por ejemplo conteniendo menos del 20%, particularmente menos del 10% y más particularmente menos del 5% en peso de otros estéreoisómeros. En la sección anterior, la sección "solvente inerte" se refiere a un solvente el cual no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos en una forma que afecte de manera adversa la producción del producto deseado.
Preparación de Materiales de Partida. Los compuestos de la fórmula II, están comercialmente disponibles o se pueden preparar utilizando técnicas convencionales o procesos análogos a los que se describen en la técnica anterior. En particular las patentes y solicitudes descritas anteriormente, tales como WO 96/15118, WO 01/66099 y EP 566 226. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 1: II Esquema de Reacción I en donde R3, y a son tal como se definió anteriormente, uno de R1a " o R1b " es un grupo O-Pg en donde Pg es un grupo de protección hidroxi, y el otro es un grupo R1 tal como se definió anteriormente, excepto que si es necesario se protegen cualesquiera grupos funcionales, y R1a' y R1b' son como se definió anteriormente en relación con la fórmula (II), excepto que si es necesario se protegen cualesquiera grupos funcionales. (i) La reacción se llevó a cabo en forma adecuada en un solvente prótico inerte (tal como alcanoi, por ejemplo ¡so-propanol), un solvente prótico (tal como dioxano) o un solvente prótico dipolar (tal como N_,N_-dimet¡lacetamida) en la presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, bajo condiciones análogas a las que se describen anteriormente bajo el proceso (i). Como alternativa la reacción se puede llevar a cabo en uno de los siguientes solventes inertes adecuados convenientemente en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una temperatura dentro del rango de por ejemplo, 0 a 150°C, en forma adecuada en o cerca de la temperatura de reflujo del solvente de reacción. (¡i) La disociación de Pg se puede llevar a cabo bajo condiciones estándar para dichas reacciones. Por ejemplo cuando Pg es un grupo alcanoilo tal como acetilo, puede ser disociado calentándolo en la presencia de una solución de amonio metanólica. Los compuestos de la fórmula VIII, se conocen o pueden ser preparados utilizando procesos conocidos para la preparación de compuestos análogos. Si no están disponibles comercialmente, los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar a través de procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas estándar, técnicas las cuales son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, o técnicas que son análogas a los procedimientos que se describen en la sección de ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándar son tal como se describe en la Publicación de Houben Weyl. A manera de ejemplo el compuesto de la fórmula VIII, en donde el grupo R1 es un grupo R , este es metoxi, Lg es cloro y Pg es acetilo, se puede preparar utilizando el proceso ilustrado en el Esquema de Reacción Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 2 puede ser generalizado por los expertos en la técnica, para que aplique a compuestos dentro de la presente especificación los cuales no se ilustran de manera específica (por ejemplo para introducir un substituyente diferente a metoxi en la posición-7 en el anillo de quinazolina). Los compuestos de la fórmula III están comercialmente disponibles o se pueden preparar utilizando técnicas estándar. Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar utilizando el proceso (e) anterior, comenzando con un compuesto preparado, por ejemplo, utilizando el proceso (a). Los compuestos de la fórmula V se pueden preparar utilizando, por ejemplo el proceso (a) o el proceso (d) en donde el grupo representado por R1 está funcionalizado en forma adecuada con un grupo Lg desplazable adecuado, tal como cloro o bromo. Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, el grupo de protección hidroxi, Pg, en un compuesto de la fórmula VIII tal como se mencionó anteriormente, en el Esquema de Reacción 1 se eliminó para producir el compuesto de la fórmula X: en donde R1a' y R1 ' son tal como se definió anteriormente con relación con la fórmula (II). El grupo de protección Pg puede eliminarse del compuesto de la fórmula X utilizando técnicas convencionales. El compuesto de la fórmula X se puede acoplar posteriormente con un compuesto de la fórmula III tal como se definió anteriormente utilizando condiciones análogas a las descritas en el proceso (a) o en el proceso (d). Ciertos intermediarios novedosos utilizados en los procesos anteriores se proporcionan como una característica adicional de la presente invención, junto con el proceso para su preparación. En particular, cualesquiera intermediarios que incluyan un sub-grupo (i) completo, son novedosos. Ensayos Biológicos. Los ensayos que se encuentran a continuación se pueden utilizar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de cinasas de tirocina-erb, como inhibidores in vitro de la proliferación de células KB (células de carcinoma naseo-faríngeo humanas) y en la forma de inhibidores ¡n vivo en el crecimiento en ratones desprotegidos de seno injertos de células de tumor Lo Vo (adenocarcinoma colorectal). a) Ensayos de Fosforilación de Cinasa de Tirocina de Proteína Esta prueba mide la capacidad de un compuesto de prueba, para inhibir la fosforilación de una tirocina que contiene el substrato de polipéptido mediante la enzima de cinasa de tirocina EGFR. Los fragmentos intracelulares recom binantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de acceso X00588, X03363 y L07868, respectivamente) se clonaron y expresaron en el sistema de vacuIovirus/Sf21. Los lisados se prepararon a partir de esas células mediante tratamiento con regulador de lisis enfriada con hielo (20mM de ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfón¡co (HEPES) Ph7.5, 150m , NaC1 1, 10% de glicerol, 1% de Tritón X-100, 1.5m gC12, 1mM de ácido de bis^-aminoetilo éter) ?',?',?',?'-tetraacético de etilén glicol (EGTA), más inhibidores de proteasa y posteriormente aclaran mediante centrifugación. La actividad de cinasa constitutiva de la proteína recombinante se determinó a través de su capacidad para fosforilar un péptido sintético (elaborado de un copolímero aleatorio de Ácido . Glutámico, Alanina y Tirosina en la proporción de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas de 96 depósitos Maxisorb™ con péptido sintético (0.2 pg de péptido en una solución salina regulada con fosfato de 100 µ? (PBS) y se incubaron a una temperatura de 4°C durante la noche. Las placas se lavaron en PBS-T (solución salina regulada con fosfato con 0.5% de Tween 20) posteriormente en 50 m M HEPES, pH 7.4 a temperatura ambiente para eliminar cualquier péptido sintético no enlazado en exceso. Se evaluó la actividad de cinasa de tirosina EGFR, ErbB2, ó ErbB4 mediante incubación en placas recubiertas con péptido durante 20 minutos a una temperatura de 22°C en 100 mM HEPES, pH 7.4, trifosfato de adenosina (ATP) a una concentración Km para la enzima respectiva, 10 mM de MnCI2, 0.1 mM de Na3V04, 0.2 mM de DL-ditiotreitol (DTT), 0.1% de Tritón X-100 con compuesto de prueba en DMSO (concentración final de 2.5%). Las reacciones se terminaron a través de la eliminación de los componentes líquidos del ensayo, seguido del lavado de las placas con PBS-T. El producto de fosfo-péptido inmovilizado de la reacción, fue detectado a través de métodos inmunológicos. En primer lugar, se incubaron placas durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios anti-fosfotirosina que se elevaron en el ratón (4G10 de Upstate Biotech nology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpo secundario de anti-ratón de oveja conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después del lavado adicional, se midió la actividad HRP en cada depósito de la placa en forma coiorimétrica utilizando cristales de sal de diamonio 22'-azino-d¡-[3-etilbenztiazolina-sulfato (6)] (ABTS™ de Roche) en la forma de un substrato. La cuantificación de desarrollo de color y por lo tanto, actividad enzimática se logró a través de la medida de absorbancia a 405 nm en un lector de microplaca de ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de cinasa para un compuesto determinado, se expresó como un valor IC50. Este se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que se refirió para producir 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El rango de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) como negativos (vehículo menos ATP). b) Ensayo de proliferación celular KB conducido por EGFR. Este ensayo mide la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la proliferación de células KB (carcinoma naso-faríngeo humano obtenido de American Type Culture Collection (ATCC). Las células KB (carcinoma naso-faríngeo humano obtenido del ATCC) se cultivaron en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero de becerro fetal, 2 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales a una temperatura de 37°C en un incubador de aire de C02 al 7.5%. Las células se recolectaron de las hojuelas de existencia utilizando tripsina/ácido etilenaminodiaminotetra-acético (EDTA). Se midió la densidad celular utilizando un haemocitómetro y se calculó la viabilidad utilizando una solución de Azul Tripan antes de sembrarse a una densidad de 1.25x103 células por depósito de una placa de 96 depósitos en DMEM, que contiene suero desprendido de carbón al 2.5%, 1 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales a una temperatura de 37°C en C02 al 7.5% y se dejó asentar durante 4 horas. Después de la adhesión a la placa, las células se trataron con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml), y con o sin compuesto en un rango de concentración en dimetil-sulfóxido (DMSO) (0.1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del período de incubación, se determinaron los números de células a través de la adición de 50 µ? de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (material de existencia 5 mg/ml) durante 2 horas. Posteriormente la solución MTT se vació, la placa se secó con ligeros golpecitos y las células se disolvieron al momento de la adición de 100 µ? de DMSO. Se leyó la absorbancia de las células solubilizadas a 540 nm utilizando un lector de microplaca ThermoMax de Molecular Devices. Se expresó la inhibición de la proliferación como un valor IC50. Esto se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que se requirió para producir el 50% de inhibición de proliferación. El rango de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más EGF) y negativos (vehículo menos EGF). c) Ensayo de célula de fosfo-erbB2 de clon 24. Este ensayo de punto final de inmunofluorescencia mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de seno) el cual se generó transfectando células MCF7 con el gen erbB2 de longitud total utilizando métodos estándar para producir la línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 tipo natural de longitud total (en lo sucesivo células del "clon 24"). Las células de clon 24 se cultivaron en un Medio de Crecimiento (medio de Eagle modificado por Duibecco libre de rojo fenol (DMEM) que contiene 10% de suero de bovino fetal, 2 mM de glutamina y 1.2 mg/ml de G418) en un incubador de aire C02 al 7.5% a una temperatura de 37°C.
Las células se recolectaron de hojuelas de material de existencia T75 lavando una vez en PBS (solución salina regulada por fosfato, pH 7.4, Gibco No. 10010-015) y se recolectaron utilizando 2 mis de tripsina (1.25 mg/mi)/ácido etilaminodiaminotetra-acético (EDTA) (0.8 mg/ml). Las células se resuspendieron en un Medio de Crecimiento. Se midió la densidad celular utilizando un hemocitómetro y se calculó la viabilidad utilizando una solución de Azul Tripan antes de diluirse en forma adicional en el Medio de Crecimiento y sembrarse a una densidad de 1 x 104 células por depósito (en 100 µ?) en una placa de 96 depósitos de fondo redondo claro (Packard, No. 6005182). 3 días después, se eliminó el Medio de Crecimiento de los depósitos y se reemplazó con 100 µ? de Medio de Ensayo (DMEM libre de rojo fenol, 2 mM de glutamina, 1.2 mg/ml de G418) ya sea con o sin compuesto inhibidor de erbB. Las placas se regresaron al incubador durante 48 horas y posteriormente se agregaron 20 µ? de una solución de formaldehído al 20% en PBS a cada depósito, y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución de fijación, se eliminó con una pipeta de multicanal, se agregaron 100 pl de PBS a cada depósito y posteriormente se eliminó con una pipeta de multicanal y se agregaron 50 µ? de PBS a cada depósito. Las placas se sellaron posteriormente y se almacenaron hasta dos semanas a una temperatura de 4°C. Se llevó a cabo un inmunomanchado a temperatura ambiente. Los depósitos se lavaron una vez con 20 µ? PBS/Tween 20 (elaborado agregando un sobre de PBS/polvo seco Tween (Sigma, No. P3563) a 1L de H20 destilado doble) utilizando un lavador de placa, posteriormente se agregaron 200 µ? de Solución de Bloqueo (leche en polvo Marvel al 5% (Nestle) en PBS/Tween 20), y se incubó durante 10 minutos. Se eliminó la Solución de Bloqueo utilizando un lavador de placa y se agregaron 200 µ? de Tritón X-100/PBS al 0.5% para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200 µ? de PBS/Tween 20 y posteriormente se agregó 200 µ? de Solución de Bloqueo una vez más y se incubó durante 15 minutos. Después de la eliminación de la Solución de Bloqueo con el lavador de placa, se agregaron 30 µ? de anticuerpo IgG erbB2 anti-fosfo policlonal de conejo (epítope fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluido 1:250 en Solución de Bloqueo, a cada depósito y se incubó durante 2 horas. Posteriormente se eliminó esta solución primaria de los depósitos utilizando un lavador de placa seguido de dos lavados de 200 µ? de PBS/Tween 20 utilizando un lavador de placa. Posteriormente se agregaron a cada depósito 30 µ? de anticuerpo secundario IgG anti-conejo de cabra Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A- 11008), diluido 1:750 en Solución de Bloqueo. A partir de este momento, siempre que fue posible las placas se protegieron de la exposición a la luz, en esta etapa sellando con una cinta de cubierta color negro. Las placas se incubaron durante 45 minutos y posteriormente se eliminó la solución de anticuerpo secundario de los depósitos seguido de dos lavados con 200 µ? de PBS/Tween 20 utilizando un lavador de placa. Posteriormente se agregaron 100 µ? de PBS a cada placa, se incubaron durante 10 minutos y posteriormente se eliminaron utilizando un lavador de placa. Posteriormente se agregaron 100 µ? adicionales de PBS a cada placa y posteriormente, sin incubación prolongada, se eliminó utilizando un lavador de placa. Posteriormente se agregaron 50 µ? de PBS a cada depósito y las placas se sellaron nuevamente con cinta de cubierta color negro y se almacenaron durante hasta 2 días a una temperatura de 4°C antes del análisis. Se midió la señal de fluorescencia en cada depósito, utilizando un Acume Explorer Instrument (Acuman Bioscience Ltd.), un lector de placa que se puede utilizar para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por la exploración con láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes arriba de un valor de umbral ajustado previamente y esto proporciona una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de respuesta de dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto, se exportaron en un paquete de software adecuado (tal como Origina) para llevar a cabo un análisis de ajuste de curva. La inhibición de la fosforilación erbB2 se expresó como un valor IC50. Esto se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que se requirió para producir una inhibición del 50% de la señal de fosforilación erbB2. d) Ensayo de Xenoinjerto ¡n vivo. Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en ratones atímicos Hembras suizos (Alderley Park, genotipo nu/nu). Los ratones atímicos Hembra suizos (genotipo nu/nu) se alimentaron y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se alojaron en una instalación con barrera con ciclos de 12 horas de luz/obscuridad y se abastecieron con alimento esterilizado y agua ad Hbitum. Todos los procedimientos se llevaron a cabo en ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron los xenoinjertos de la célula de tumor LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en el flanco trasero del ratón donante mediante inyecciones subcutáneas de 1x107 de células cultivadas recientemente en 100 µ? de medio libre de suero por animal.
El día 5 después del implante, los ratones fueron aleatorizados en grupos de siete antes del tratamiento con un compuesto o control de vehículo que se administró una vez al día a 0.1 ml/10 g de peso corporal. Se evaluó el volumen de tumor dos veces a la semana mediante medición con calibrador Vernier bilateral, utilizando la fórmula (longitud por ancho) x ^(longitud por ancho) x (p/6), en donde la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y el ancho fue la perpendicular correspondiente. La inhibición de crecimiento a partir del inicio del estudio, se calculó comparando los cambios promedio en el volumen de tumor para los grupos de control y tratados, y la importancia estadística entre los dos grupos se evaluó utilizando una prueba de Estudiante t. e) Ensayo de inhibición de canal de potasio codificado por hERG. Este ensayo determina la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la corriente trasera que fluye a través del canal de potasio codificado por gen relacionado con éter-a-go-go- de humano (hERG). Las células de riñon embriónico de humano (HEK) que expresan el canal codificado por hERG se crecieron en un Medio Mínimo Esencial Eagle (EMEM; número de catálogo M2279 de S igma-Aldrich) , suplementado con 10% de suero de becerro fetal (Labtech International; número de producto 4-101-500), 10% de suplemento libre de suero M 1 (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0.4 mg/ml de Geneticina G418 (Sigma Aldrich; número de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células fueron separadas de los frascos de cultivo de tejido con (TCS Biologicals) utilizando métodos de cultivo de tejido estándar. Posteriormente se colocaron sobre correderas de vidrio en depósitos de una placa de 12 depósitos y se cubrieron con 2 mi del medio de crecimiento. Para cada célula registrada, se colocó una corredera de vidrio que contiene las células en el fondo de una cámara Perspex que contiene la solución de baño (ver más adelante) a temperatura ambiente (~20°C). Esta cámara se fijó a la tapa de un microscopio de contraste-fase invertido. Inmediatamente después de colocar la corredera en la cámara, se perfusionó la solución de baño en la cámara procedente de un depósito de alimentación por gravedad durante 2 minutos en un rango de ~2 ml/min. Después de esto, se detuvo la perfusión. Se llenó con solución de pipeta (ver más adelante) una pipeta de parche elaborada de tubería de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus) utilizando un extractor de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.). La pipeta se conectó a la etapa principal del amplificador de sujeción de parche (Axopatch 200B, Axon Instruments) a través de un cable de cloruro de plata/plata. Se conectó la tierra de headstage al electrodo de tierra. Este consistió de un cable de cloruro de plata/plata incrustado en ágar al 3% elaborado con cloruro de sodio al 0.85%. La célula se registró en la configuración de toda la célula de la técnica de sujeción de parche. Después del "rompimiento", el cual se realizó en un potencial de sujeción de -80 mV (ajustado por el amplificador), y los ajustes adecuados de los controles de resistencia y capacitancia en series, se utilizó el software de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para ajustar un potencial de sujeción (-80 mV) y para suministrar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió en un paso 1 s, a +40 mV seguido de un paso 1 s, a -50 mV. La respuesta de corriente a cada protocolo de voltaje impuesto fue filtrada con paso bajo a través del amplificador a 1 kHz. Posteriormente la señal filtrada se adquirió, en línea, digitalizando esta señal análoga procedente del amplificador con un convertidor de análogo a digital. Posteriormente se capturó la señal digitalizada en una computadora que corre el software Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial de sujeción y el paso a + 40 mV, se muestreó la corriente a 1 kHz. Posteriormente se ajustó el rango de muestreo a 5 kHz durante el resto del protocolo de voltaje.
A continuación se presentan en forma de tabulación las composiciones, pH y osmolaridad de la solución de baño y de la pipeta.
La amplitud de la corriente trasera del canal de potasio codificado por hERG después del paso de +40 mV a + 50 mV, se registró en línea a través del software Clampex (Axon Instruments). Después de la estabilización de la amplitud de corriente trasera, se aplicó a la célula una solución de baño que contiene el vehículo para la substancia de prueba. Al proporcionar la aplicación del vehículo no se obtuvo un efecto significativo en la amplitud de la corriente trasera, posteriormente se construyó una curva de efecto de concentración acumulativo para el compuesto. El efecto de cada concentración del compuesto de prueba, se cuantificó expresando la amplitud de la corriente trasera en la presencia de una concentración determinada del compuesto de prueba en la forma de un porcentaje de dicho compuesto en la presencia del vehículo. Se determinó la potencia del compuesto de prueba (IC50) ajustando los valores de inhibición de porcentaje, haciendo la concentración-efecto para una ecuación Hill de cuatro parámetros utilizando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición observado en la concentración más alta no excede el 50%, no se produce valor de potencia y se le atribuye el valor de inhibición en dicha concentración. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I varían con los cambios estructurales tal como se espera, en la actividad general que tienen los compuestos de la fórmula I, se puede demostrar en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas (a), (b), y (c) anteriores: Prueba (a): IC50 dentro del rango de por ejemplo 0.001 - 10 µ?; ¾ Prueba (b): IC5o dentro del rango de por ejemplo 0.001 - 10 µ?; Prueba (c): IC50 dentro del rango de por ejemplo 0.01 - 10 µ?; Prueba (d): actividad dentro del rango de por ejemplo 1-200 mg/kg/día; A manera de ejemplo, utilizando la prueba (a) (para la inhibición de la fosforilación de proteína de cinasa de tirosina) y la prueba (b) descrita anteriormente, los compuestos representativos descritos en los Ejemplos de la presente invención, producen los resultados IC50 mostrados más adelante en la tabla 6. Tabla VI Ejemplo Número de Prueba (a) de IC50 (n ) Prueba (b) de IC50 (nM) compuesto (inhibición de la (ensayo de proliferación fosforilación de proteína celular KB conducida de cinasa de tirosina) por EGFR) 1 1 (tabla 1) <1 17 10 10 (tabla 1) 14 16 33 33 (tabla 2) 15 47 34 34 (tabla 2) 43 87 60 60 (tabla 3) <1 30 96 96 (tabla 5) <1 17 De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden estar en forma adecuada para uso oral (por ejemplo en la forma de tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elíxires) para uso tópico (por ejemplo en la forma de cremas, ungüentos, geles o soluciones o dispersiones acuosas o aceitosas) para administración mediante inhalación (por ejemplo en la forma de un polvo dividido finamente o un aerosol líquido) para administración mediante insuflación (por ejemplo en la forma de un polvo dividido finamente) para administración parenteral (por ejemplo en la forma de una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o en la forma de un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la presente invención, se pueden obtener a través de procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones proyectadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes de coloración, edulcorantes, de saborización y/o de conservación. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis simple, variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación proyectada para administración oral a humanos, generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad adecuada y conteniendo de excipientes que podrá variar de 5 hasta aproximadamente el 98% en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I, variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad o sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con los principios de medicina bien conocidos. En la utilización de un compuesto de la fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que la dosis diaria esté dentro del rango de por ejemplo, 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requieren dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se emplee una ruta parenteral. Por lo tanto, por ejemplo para administración intravenosa, generalmente se utilizará una dosis dentro del rango de por ejemplo 0.1mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. En forma similar, para administración mediante inhalación, se utilizará una dosis dentro del rango de por ejemplo 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la administración oral preferida es particularmente en forma de tableta. Normalmente, las formas de dosificación por unidad contendrán de aproximadamente 0.5 mg hasta 0.5 g de un compuesto de la presente invención. Hemos descubiertp que los compuestos de la presente invención, poseen propiedades anti-proliferativas tales como propiedades anti-cáncer que se considera que surgen de su actividad inhibidora de la cinasa de tirosina receptora de la familia erbB, particularmente la inhibición de la cinasa de tirosina receptora (erbB1) EGF. Además, ciertos de los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen una potencia su bstancialmente mejor contra la cinasa de tirosina receptora EGF, que contra otras enzimas de cinasa de tirosina, por ejemplo, erbB2. Dichos compuestos poseen suficiente potencia contra la cinasa de tirosina receptora EGF por lo que se pueden utilizar en una cantidad suficiente para inhibir la cinasa de tirosina receptora EGF y al mismo tiempo demuestran poca o muy baja actividad contra otras enzimas de cinasa de tirosina, tales como erbB2. Dichos compuestos son probablemente útiles para la inhibición selectiva de la cinasa de tirosina receptora EGF y probablemente serán útiles para el tratamiento efectivo, de por ejemplo, tumores conducidos por EGF. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas transmitidas solas o en parte por las cinasas de tirosina receptoras erbB (especialmente la cinasa de tirosina receptora EGF), por ejemplo los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de cinasa de tirosina receptora erbB en un animal de sangre caliente que necesita de dicho tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de una o más de la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras. Particularmente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para producir un efecto anti-proliferativo y/o pro-apoptótico y/o anti-invasivo transmitido solo o en parte por la inhibición de la cinasa de tirosina receptora erbB. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de los tumores que son sensibles a inhibición de una o más de las cinasas de tirosina receptora erbB, tales como cinasas de tirosina receptora EGF y/o erbB2 y erbB4 (especialmente la cinasa de tirosina receptora EGF) que están involucradas en los pasos de transducción de señal que conducen la proliferación y supervivencia de estas células de tumor. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis y/o cáncer, proporcionando un efecto anti-proliferativo , particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a cinasa de tirosina receptora erbB. Dichos tumores benignos o malignos pueden afectar cualquier tejido e incluyen tumores no sólidos, tales como leucemia, mieloma o linfoma múltiple y también tumores sólidos, por ejemplo ducto biliar, huesos, vejiga, cerebro/CNS, seno, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza o cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofageal, de ovario, pancreático, próstata, renal, piel, testicular, tiroide, uterino, y de vulva. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la forma de un medicamento. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Por lo tanto, de acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la prevención o tratamiento de estos tumores, los cuales son sensibles a la inhibición de las cinasas de tirosina receptora erbB, tales como * EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR) que están involucrados en los pasos de transduccion de señal que conducen a la proliferación de células de tumor. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de los tumores que son sensibles a inhibición de una o más de la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR) que están involucradas en los pasos de transduccion de señal que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células de tumor, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente -aceptable del mismo, para- utilizarse en la pr-evención -o el tratamiento de los tumores que son sensibles a inhibición de las cinasas de tirosina receptoras erbB, tal como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR) que están involucrados en los pasos de transduccion de señal que conducen a la proliferación de células de tumor.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en proporcionar un efecto inhibidor de la cinasa de tirosina EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR). De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de cinasa de tirosina EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en proporcionar un efecto inhibidor de cinasa de tirosina EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR). De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en proporcionar un efecto inhibidor de cinasa de tirosina EGFR selectivo . De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de cinasa de tirosina EGFR selectivo, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazoiina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en proporcionar un efecto inhibidor de cinasa EGFR selectivo. Por la frase "un efecto inhibidor de cinasa EGFR selectivo" se entiende que el derivado de quinazoiina de la fórmula I es más potente contra cinasa de tirosina EGFR que contra otras cinasas. En particular, alguno de los compuestos de acuerdo con la presente invención, son más potentes contra la cinasa de tirosina receptora EGFR que contra otras cinasas de tirosina, tales como otras cinasas de tirosina receptora erbB, particularmente cinasa de tirosina receptora erbB2. Por ejemplo, un inhibidor de cinasa EGFR selectivo de acuerdo con la presente invención, es al menos cinco veces, preferentemente al menos 10 veces más potente contra la cinasa de tirosina EGFR que contra la cinasa de tirosina receptora erbB2, tal como se determina a partir de los valores IC50 relativos en ensayos adecuados (por ejemplo, al comparar el valor IC50 del ensayo de célula fosfo-erbB2 del clon 24 (una medida de la actividad inhibidora de cinasa de tirosina erbB2 en células) con el IC50 del ensayo de célula KB (una medida de la actividad inhibidora de cinasa de tirosina EGFR en células) de un compuesto de prueba determinado tal como se describió anteriormente). De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, huesos, vejiga, cerebro/CNS, seno, colorrectal, de endometrio, gástrico, cabeza o cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofageal, de ovario, de páncreas, de próstata, renal, de piel, de testículo, de tiroides, uterino, y de vulva).
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, huesos, vejiga, cerebro/CNS, seno, colorrectal, de endometrio, gástrico, cabeza o cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofageal, de ovario, de páncreas, de próstata, renal, de piel, de testículo, de tiroides, uterino, y de vulva), en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, huesos, vejiga, cerebro/CNS, seno, colorrectal, de endometrio, gástrico, cabeza o cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofageal, de ovario, de páncreas, de próstata, renal, de piel, de testículo, de tiroides, uterino, y de vulva).
Tal como se mencionó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida del tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad en particular, variará necesariamente dependiendo, entre otras cosas, del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad en la enfermedad que esté siendo tratada. El tratamiento anti-proliferativo definido anteriormente, se puede aplicar en la forma de una terapia sola o puede componer, además del derivado de quinazolina de la presente invención, cirugía, o radioterapia o quimioterapia convencional. La quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, tal como se utiliza en oncología médica, tal como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platin, carboplatin, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan, y nitrosourea); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabínosida de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y toxoides tipo taxol y taxotero); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodof ilotoxinas tipo etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan y camptotecina); (i¡) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), desactivadores de receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida , flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH ó agonistas LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestogenos (por ejemplo acetato de megestrol) inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozole, letrozole, vorazole y exemestano), inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de la función receptora del activador de plasminogen de urocinasa); (iv) inhibidores de la función de factor de crecimiento, por ejemplo inhibidores que incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos receptores de factor de crecimiento (por ejemplo el trastuzumab de anticuerpo anti-erbb2 [Herceptin™] y cetuximab del anticuerpo anti-erbbl [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de cinasa de tirosina de la familia EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofen¡I)-7-(3-morfolinopropoxi)qu¡nazoIin-4-am¡na (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos, tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo bevacizumab del anticuerpo de factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular [Avastin™], compuestos tales como los que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función ?ß3 de ¡ntegrina y angiostatina); (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatin A4 y los compuestos que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04424, y WO02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por ejemplo las que se dirigen a los objetivos descritos anteriormente, tales como ISIS 2503, un anti-sentido anti-ras; (viii) métodos de terapia genética, incluyendo por ejemplo métodos para reemplazar genes aberrantes tales como métodos de p53 aberrante o BRCA1 ó BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de profármaco de enzimas dirigidas por genes) tales como los que utilizan deaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitrorred uctasa bacteriana y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia genética de resistencia a fármacos múltiples; y (ix) métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células de tumor del paciente, tal como transfección con citosinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 ó factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, métodos para disminuir la anergia de célula-T, métodos que utilizan células inmunes transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas por citosina, métodos que utilizan líneas de célula de tumor transfectadas por citosina y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. El tratamiento conjunto se puede lograr por medio de dosis simultáneas, en secuencias o separadas de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del rango de dosificación que se describió anteriormente, y otros agentes farmacéuticamente activos dentro de su rango de dosificación aprobado. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, tal como se definió anteriormente, y un agente anti-tumor adicional tal como se definió anteriormente para el tratamiento conjoint de cáncer. Aunque los compuestos de la fórmula I, son principalmente de valor como agentes terapéuticos para utilizarse en animales de sangre caliente (incluyendo hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de la cinasa de proteína de tirosina receptora erbB. Por lo tanto, son útiles como estándares farmacológicos para utilizarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos. La presente invención se ilustrará a través de los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se manifieste lo contrario: (i) las temperaturas se proporcionan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, esto, a una temperatura dentro del rango de 18 a 25°C; (i¡) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidroso; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pascáis; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía, significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones se siguió mediante TLC y/o LCMS analítica, y los tiempos de reacción se proporcionan únicamente para ilustración; (v) los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) satisfactorios y/o datos de espectro de masa; (vi) las producciones se proporcionan únicamente para ilustración y no son necesariamente las que se pueden obtener a través del desarrollo de un proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requería de más material; (vii) cuando se proporcionen, los datos RMN están en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico mayores, se proporcionaron partes por millón (ppm) relativo a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300 ó 400 MHz, utilizando sulfóxido dé dimetilo perdeuterio (DMSO-d6) como solvente, a menos que se indique lo contrario; se han utilizado las siguientes abreviaturas, s, singleto; d, dobleto; t, tripleto; q, cuartero; m, multipleto; b, amplio; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI; (ix) las proporciones de solvente se proporcionan en términos de vo I u men : vol u men (v/v); y (x) los espectros de masa (MS) se corrieron con una energía de electrones de 70 volts de electrones en el modo de ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa y se llevó a cabo la ionización mediante electrorrocío; se proporcionan valores para m/z; generalmente, únicamente se reportan los iones que indican la masa de origen; y a menos que se manifieste lo contrario, el ion de masa quoted es (MH) + ; como alternativa, los espectros de masa (MS) se corrieron utilizando un LC-MS de electrorrocío Waters o Micromass (cuando se indica) en un modo de iones positivo o negativo; los valores para m/z se proporcionaron nuevamente; generalmente, únicamente se reportan los iones que indican la masa de origen; y a menos que se indique lo contrario, el ion de masa atribuido es nuevamente (MH)+; (x¡) a menos que se manifieste lo contrario, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre substituido en forma simétrica no han sido resueltos; (xii) cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadas son los equivalentes de proporción milimolar a los que se utilizan en el ejemplo previo; (xvi) se utilizan las siguientes abreviaturas: DMSO dimetilsulfóxido; THF tetrahidrofurano; HATU exafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio; DIPEA di-isopropiletilamina; DMA N, N-dimetilacetamida; DCM diclorometano; MeOH metanol; AcOH ácido acético; TBTU hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio; EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodi-imida; LCMS espectrómetro de masa de cromatografía líquida; (xvii) cuando una síntesis se describe como que lleva una sal de ácido de ácido (por ejemplo, sal HCI), no se confirmó la esteq u iometría específica de la sal.
Ejemplo 1 Preparación de Compuesto No. 1 en la Tabla 1.
Se agregó HATU (0.31g) a una solución de clorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (300 mg), diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido ¡soxazole-5-carboxílico (0.110g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloru ro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contiene el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fIuorofenil)-6-{[1 -(isoxazoI-5-ilcarbon¡l)piperid¡n-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolin-4-amina en la forma de un sólido color blanco (0.110g).
Espectro H RMN: (DMSO d6 373K) 1.88 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.28 (br, s, 11-n: Espectro de Masa: (M + H)÷ 498. Preparación de Material de Partida Se preparó el material de partida diclorhidrato 6-(piperidin-4-ilox¡)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina tal como se indica a continuación: Se agregó 6-Acetoxi-4-cloro-7-metoxiqu¡nazolina, (Ejemplo 25-5 de la publicación WO01/66099; 10. Og, 39.6 mmol) en porciones a una solución agitada de amonio metanólica 7N (220 mi) enfriada a una temperatura de 10°C en un baño de hielo/agua. Después de agitar durante una hora se filtro el precipitado, se lavó con éter dietílico y se secó profundamente bajo alto vacío para producir 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazoIina (5.65g, 67.8%); Espectro 1 H RMN: (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H)+ 211. Se agregó lentamente Di-ter-butilazodicarboxilato (9.22 g) en cloruro de metileno (20 mi) a una suspensión agitada de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5.63 g), 4-hidroxi-1-ter-butoxicarbonilpiperidina (8.06g) y trifenilfosfina (10.5 g) en cloruro de metileno (100 mi) a una temperatura de 5°C bajo un atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó templara temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y de adsorbió sobre sílice y el producto se eluyó con isohexano/acetato de etilo/trietilamina (75/24/1 seguido de 70/29/1). Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas y evaporadas bajo vacío para producir 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piper¡dina-1 -carboxilato de ter-butilo en la forma de un sólido blanco (10.3g); Espectro H R N: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 394. Se agregó 4.0M HCI en Dioxano (4.0 mi) a una suspensión de 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazol¡n-6-il)oxi]piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (2.62g) y 3-c!oro-2-f luoroanilina (1.08 g) en iso-propanol (50 mi). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a una temperatura de 100°C durante 2 horas. El precipitado color amarillo se filtro caliente y se lavó con ¡so-propanol seguido de éter dietílico y se secó bajo vacío para producir 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-c!oro-2-fluoroaniIino)-7-metoxiquinazolina en la forma de una sal de di-clorhidrato (2.38g); Espectro 1H RMN: (DMSO d„) 1.84-1.99 (m, 2H), 2,22-2.23 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.84-8.94 (m, 2H), 8.99-9.11 (m, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 403. Ejemplo 2 Preparación del Compuesto No. 3 de la Tabla 1 Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metox¡-6-(piper¡din-4-iloxi)quinazolin-4-amina (300 rng), diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido 3-metil-5-isoxazolecarboxílico (0.126g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fIuorofenil)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxazoI-5-il)carbonil]piperidin-4-iI}ox¡)quinazolin-4-amina en la forma de un sólido color blanco (0.145g). Espectro 1H RMN: (DMSO d6 373K) 1.89 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.93 (s, 1H9, 8.39 (s, 1H), 9.28 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 512. El material de partida se preparó en la forma que se describe en el ejemplo 1 descrito anteriormente. Ejemplo 3 Preparación del Compuesto No. 4 de la Tabla 1 Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofeniI)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazoIin-4-amina (300 rng), diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido 5-metil-3-isoxazolecarboxílico (0.127g) en cloruro de metileno (9ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metox¡-6-({1 -[(5-metil¡soxazol-3-¡I)carbonil]piperid¡n-4-M}oxi)quinazolin-4-amina en la forma de un sólido color blanco (0.115g). Espectro 1H RMN: (DMSO d6 373K) 1.87. (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.80(m, 1H), 6.40 (s, 1H9, 7.22 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.26 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 512. El material de partida se preparó en la forma que se describe en el ejemplo 1 descrito anteriormente.
Ejemplo 4 Preparación del Compuesto No. 5 de la Tabla 1 Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metox¡-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (300 rng), diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido 5-metil-4-isoxazolecarboxílico (0.127g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fluorofen¡I)-7-metoxi-6-({1-[(5-metilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4- amina en la forma de un sólido color blanco (0.138g). Espectro 1H RMN: (DMSO d6 373K) 1.87 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.79 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.27 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (? + ? 512. El material de partida se preparó en la forma que se describe en el ejemplo 1 descrito anteriormente. Ejemplo 5 Preparación del Compuesto No. 6 de la Tabla 1 Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cIoro-2-fluorofenil)-7-metox¡-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (300 rng), diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido 3-metil-4-isoxazolecarboxílico (0.128g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-¡l}ox¡)quinazoI¡n-4-amina en la forma de un sólido color blanco (0.068g). Espectro 1H RMN: (DMSO d6 373K) 1.86 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.79 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.25 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (M + H)÷512. El material de partida se preparó en la forma que se describe en el ejemplo 1 descrito anteriormente. Ejemplo 6 Preparación del Compuesto No. 7 en la Tabla 1 Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)qu¡nazolin-4-amina (300 rng). diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido 3,5-dimetil-4-isoxazolecarboxílico (0.141g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-({1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-iI)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-7-metoxiquinazolin-4-am¡na en la forma de un sólido color blanco (0.107g). Espectro H RMN: (DMSO d6 373K) 1.80 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.25 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 526 El material de partida se preparó en la forma que se describe en el ejemplo 1 descrito anteriormente.
Ejemplo 7 Preparación del Compuesto No. 2 en la Tabla 1 Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iIoxi)quinazolin-4-amina (300 rng), düsopropiletilamina (0.45ml) y ácido 3-metil-5-isoxazoleacético (0.135g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cIoro-2-fIuorofenil)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxazol-5-il)acetil]piperidin-4-¡l}oxi)quinazolin-4-amina en la forma de un sólido color blanco (0.269g). Espectro 1H RMN: (DMSO d6 373K) 1.79 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.28 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 526. Ejemplos 8 a 31 Preparación de los Compuestos 8 a 31 de la Tabla 1 Proceso Genérico HATU Se disolvió HATU sólido (119 mg, 0.815 mmol) y DIPEA (0.171 mi, 0.96 mmol) en DMA anhidroso (0.5 mi) a una solución de diclorhidrato (3-cloro-2-fIuorofenil)-[7-metoxi-6- (piperidin-4-iloxi)-quinazolin-4-il]-amina (100 mg, 0.24 mmol), y el ácido carboxílico (0.36 mmol) en DMA (0.5 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas de reacción cruda se purificaron utilizando LCMS de preparación activado por masa.
Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas en un Genevac y el residuo se tomó en 10%(v/v) MeOH en DCM (0.4 mi), se diluyó con 6ml de 15% (v/v) Et20 en pentano y se dejo a una temperatura de 4°C durante la noche. Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración y se secaron hasta obtener un peso constante para producir las amidas deseadas en la forma de sólidos amorfos o cristalinos. Condiciones Estándar para purificación mediante LCMS de Preparación Activado por Masa Columna: ThermoHypersil Keyston B-Basic 5µ 21 mm x 100 mm Eluente: 7.5 minutos Gradiente de 20% a 95% de acetonitrilo en agua (regulador 2 g/I de (NH4)2C03, pH 8.9). Rango de flujo: 25 ml/min. El material de partida se preparó en la forma que se describe en el Ejemplo 1, descrito anteriormente.
Eiem pío 32 Preparación del Compuesto No. 32 en la Tabla II Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (300 rng), diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido isoxazole-5-carboxílico (0.110g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (2.5/97.5). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7- {[1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina en la forma de un sólido color blanco (0.045g). Espectro 1H RMN: (DMSO d6 373K) 1.86 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.30 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (M +m + 498. Preparación del material de partida Paso 1 Clorhidrato 7-(benciloxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenin-6-metoxiquinazolin-4-amina Se agregó 4.0M HCI en Dioxano (4.0 mi) a una suspensión agitada de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (60g, 0.2 mol) [preparado tal como se describe en la publicación W098/13354, Ejemplo 1] y 3-cloro-2-fluoroanilina (31.96g, 0.22 mol) en acetonitrilo (1200 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora, posteriormente se dejó asentar O/N. Se agregó acetonitrilo (500 mL) y se filtró el precipitado resultante, se lavó con Acetonitrilo (3 x 500 mL) y se secó bajó vacío para producir clorhidrato de 7-(benciloxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazoIin-4-amina 2 en la forma de un sólido color beige (85.45g, 96%); Espectro 1H RMN: (DMSO d6), 4.02 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7.30-7.60 (m, 9H), 7.65 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); Espectro de Masa: (? + ?G410.27. Paso 2 4-[(3-cloro-2-fluorofeníl)amino1-6-metoxiquinazol¡n-7-ol Se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora una solución de clorhidrato 7-(benciloxi-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazolin-4-am¡na 2 (85.45g, 0.192mol) en ácido trifluoroacético (300 ml_). La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse . y los residuos se disolvieron nuevamente en metanol (200 ml_). Posteriormente esta solución se agregó en forma de gotas a una solución acuosa agitada de bicarbonato de sodio saturado (500 ml_). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacío. Los sólidos crudos se purificaron posteriormente mediante titulación con calor (100°C) con una mezcla de butanona (500 mL) y MeOH (100 mL), se filtró y secó hasta obtener 4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ol 3 en la forma de un sólido color crema (45g, 73%); Espectro H RMN: (DIVISO d6): 3.98 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 319.98 Paso 3 4-((4-r(3-cloro-2-fluoro fe ninaminol-6-metox ¡quinazo lin-7-il)oxi)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Se disolvió en DMA (20 mi) 4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ol (3, 500 mg, 1.565 mmol). Se agregaron (4-metanosulfoniloxi)piperidina-1 -carboxilato de ter-Butilo (436.6 mg, 1.565 mmol) y fluoruro de cesio (236.3 mg, 1.565 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de 60°C con agitación. Después de 18 horas, se volvieron a agregar 4-metanosulfoniloxipiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo y fluoruro de cesio en las mismas cantidades a la mezcla de reacción, y se continuó con el calentamiento a una temperatura de 60°C durante 18 horas adicionales. El solvente se evaporó, y el residuo se dividió entre una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml_) y EtOAc (2x50mL). Los productos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna eluyendo con mezclas polares en incremento de cloruro de metileno/EtOAc (100/0 a 0/100). Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas y evaporadas bajo vacío para producir 4-({4-[(3-cIoro-2-fIuorofenil)amino]-6-metoxiquinazoIin-7-il}oxi)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo en la forma de una espuma (757 mg, 96%); Espectro 1H RMN: (DMSO-d6): 1.52 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); Espectro de Masa: ( + HV503.08. Paso 5 Clorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina Se agregó ácido trifluoroacético (50 ml_) a una solución de 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-metoxiquinazoIin-7-il}oxi)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (750 mg, 1.49 mmol) en cloruro de metileno (1 ml_) y Trietilsilano (1 ml_) y la solución se agitó durante 1 hora. Posteriormente se evaporó la mezcla de reacción bajo presión reducida y los residuos se disolvieron nuevamente en EtOAc (5ml_). Esta solución se trató posteriormente con 1 M HCI/éter dietílico (1mL) seguido de más éter dietílico (50 ml_) para producir una precipitación color blanca pesada. Los sólidos resultantes se recolectaron después de centrifugación y se recolectaron después de centrifugación y se secaron bajo vacío para producir diclorhidrato de N-(3-cIoro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperid¡n-4-iloxi)quinazolin-4-amina 5 en la forma de un sólido color blanco (750 mg); Espectro 1H RMN: (DMSO-d6): 2.00-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 3.15-3.50 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60-7.85 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.56 (bs, 2H); Espectro de Masa: (M + l-n+403.08. Ejemplo 33 Preparación del compuesto No. 33 de la Tabla II Se agregó HATU (0.31g) a una solución de diclorhidrato de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piper¡din-4-iloxi)quinazolin-4-amina 5 (300 mg), diisopropiletilamina (0.45ml) y ácido 3-metil-5-isoxazoleacético (0.135g) en cloruro de metileno (9ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó cloruro de metileno (20ml) y los productos orgánicos se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (2M, 30ml) y agua (30ml). Los productos crudos se purificaron posteriormente mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/cloruro de metileno (4/96). Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporaron hasta obtener una espuma color blanco la cual se trituró con éter dietílico (20 mi) para producir N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(3-met¡lisoxazol-5-¡I)carboniI]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina en la forma de un sólido color blanco (0.224g). Espectro 1H RMN: (DMSO d6) 1.54-1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.63 (br, s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 526. El material de partida se preparó en la forma que se describe en el Ejemplo 32 descrito anteriormente. Ejemplos 34 a 58 Preparación de los Compuestos 34 a 58 de la Tabla II Proceso Genérico HATU Se disolvió HATU sólido (119 mg, 0.815 mmol) y D I PEA (0.171 mi, 0.96 mmol) en DMA anhidroso (0.5 mi) a una solución de diclorhidrato (3-cloro-2-fluorofenil)-[6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)-quinazolin-4-il]-amina (100 mg, 0.24 mmol), y el ácido carboxílico (0.36 mmol) en DMA (0.5 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas de reacción cruda se purificaron utilizando LCMS de preparación activado por masa. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas en un Genevac y el residuo se tomó en 10%(v/v) MeOH en DCM (0.4 mi), se diluyó con 6ml de 15% (v/v) Et20 en pentano y se dejo a una temperatura de 4°C durante la noche. Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración y se secaron hasta obtener un peso constante para producir las amidas deseadas en la forma de sólidos amorfos o cristalinos. Condiciones Estándar para purificación mediante LCMS de Preparación Activado por Masa Columna: ThermoHypersil Keyston B-Basic 5µ 21 mm x 100 mm Eluente: 7.5 minutos Gradiente de 20% a 95% de acetonitrilo en agua (regulador 2g/l de (NH4)2C03, pH 8.9). Rango de flujo: 25 ml/min.
Ejemplo / R MH+ R N Prod. 5 en ppm CDMSO + TFAd) Compuesto No. 3S 496.1 1.77-1.87(m, 2H); 2.12- 20 2.22 (m, 2H); 3.59-3.70 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.06- 4.16 (m, 2H); 4.95-5.02 (m, 1H) 6.14 (dd, 1H); 6.54 (d, 1H); 6.92 (bs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.58 (ddd, 1H); 7.67 (ddd, 1H); S.12 (s, 1H ; 8.93 (s, 1H). 39 513.1 1.79-1.91 (m, 2H); 2.12- 11 2.23 (m, 2H); 3.57-3.69 (m, 2H); 3.95-4.07 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.99 (bs, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.41 (ddd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.58 (ddd, 1H); 7.68 (ddd, 1H); 7.76 (dd, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.92 (s, 1H). 40 497.1 1.77-1.90 (m, 2H); 2.11- 5 2.21 (m, 2H); 3.54-3.74 (m, 2H); 3.94-4.08 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4,99 (bs, 1H); 6.64 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.58 (ddd, 1H); 7.68 (ddd, IB); 7.84 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.92 (s, 1H). 41 558.2 1.59-1.70 (m, 0.5H); 1.81- 43 1.97 (m, 1H); 1.98-2.13 (m, 1.5H); 2.28-2.40 9m, 1H); 3.20-3.34 (m, 1H); 3.37-3.48 (m, 1H); 3.68- 3.76 (m, 0.5H); 3.77-3.85 (m, 0.5H); 4.01 (s, 1.5H); 4.04 (1.5H); 4.14-4.22 (m, 0.5H); 4.23-4.32 (m, 0.5); 5.01 (bs, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.50-7.61 (m, 2H); 7.64-7.70 (dd, 1H); 7.99- 8.06 (m, 1H); 8.10-8.26 (m, 4H); 8.36 (d, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.45 (s, 0.5H); 8.46 (s, 0.5H).
Ejemplos 59 a 85 Preparación de los Compuestos Números 59 a 85 de la Tabla III Proceso Genérico HATU Se disolvió HATU sólido (119 mg, 0.815 mmol) y DIPEA (0.171 mi, 0.96 mmol) en DMA anhidroso (0.5 mi) a una solución de diclorhidrato N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metox¡- 6-[(3R)-piperidin-3-iloxi]-quinazolin-4-il-amina (100 mg, 0.24 mmol), y el ácido carboxilico (0.36 mmol) en DMA (0.5 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Las mezclas de reacción cruda se purificaron utilizando LCMS de preparación activado por masa. Las fracciones que contienen el compuesto deseado fueron evaporadas en un Genevac y el residuo se tomó en 10%(v/v) MeOH en DCM (0.4 mi), se diluyó con 6ml de 15% (v/v) Et20 en pentano y se dejo a una temperatura de 4°C durante la noche. Los precipitados resultantes se recolectaron mediante filtración y se secaron hasta obtener un peso constante para producir las amidas deseadas en la forma de sólidos amorfos o cristalinos. Condiciones Estándar para purificación mediante LCMS de Preparación Activado por Masa Columna: ThermoHypersil Keyston B-Basic 5µ 21 mm x 100 mm Eluente: 7.5 minutos Gradiente de 20% a 95% de acetonitrilo en agua (regulador 2g/l de (NH4)2C03, pH 8.9).
Rango de flujo: 25 ml/min. Preparación del material de partida Clorhidrato de N-(3-cloro-2-f luorofenil)-7-metoxi-6-[(3r)-piperidin-3-iloxi]quinazolina Se agregó HCI (1.77 mi, 4 de solución en dioxano) a 4-cloro-7-metoxi-6-[(3R)-1 -(ter-butoxicarbonil)piperid¡n-3-iloxi]quinazolina (1.77 g) y 3-cloro-2-fluoroanilina (0.69 g) disuelto en acetonitrilo (70 mi). La mezcla se calentó a 70°C durante la noche. Posteriormente se agregó HCI (1.77 mi, 4 solución en dioxano) y la mezcla se calentó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración para producir clorhidrato 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3R)-piperidin-3-iloxi]quinazolina en la forma de un sólido blanco (1,814g, 92%); Espectro 1H RMN: (DMSOd6) 1.70-1.95 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 1H); 2.10-2.25 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.10-3.65 (m, 3H + H20); 4.03 (s, 3H); 4.95-5.10 (m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.64 (m, 1H), 8.84 (s, 2H); 9.10 (bs, 2H); 12.10 (bs, 1H); Espectro de Masa: (M + H): 403 El material de partida 4-cloro-7-metoxi-6-r(3R)-1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina se preparó como se indica a continuación: Se agregó azodicarboxilato de dietilo (5.7 mi) a 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (4.39g; preparado tal como se describe en el ejemplo 1 (Preparación de materiales de partida)), trifenilfosfina (8.2 g) y (3S )-1 -ter-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidina (Comercialmente Disponible-Registro CAS No 143900-44-1) (6.29g) en diclorometano (130 mi) y la mezcla de reacción se agito a una temperatura de 40°C durante 6 horas. Esto se dejó asentar durante la noche a una temperatura de — 18°C, posteriormente se filtró. Los filtrados se purificaron mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con (17/82/1) para producir 4-cloro-7-metoxi-6-|"(3R)-1-(ter-butoxicarbonil)piperid¡n-3-iloxi)]quinazolina en la forma de un sólido color blanco (0.794g, 48%); Espectro de Masa: (M + H) + 394.
Ejemplos 86 y 87 Preparación de los Compuestos 86 v 87 de la Tabla III Los compuestos 86 y 88 se prepararon como se indica a continuación: A una solución agitada de 15 (0.20g, 0.28 mmol) en DMF (1 mi) a una temperatura de 0°C, se le agregó amonia acuosa concentrada (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea (elusión con un gradiente de 100% DCM a 5% 7N H 3-MeO H en DCM) para producir el compuesto 86 (0.12 g, 77%) en la forma de un sólido color blanco; Espectro 1 RMN: (DMSO-dn): d en ppm 1.47-1.82 (m, 2H), 1.91-2.18 (m, 2H), 3.43-3.84 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.55 y 4.73 (m, 1H), 5.11-5.33 (m, 2H), 6.99 (br, s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 554.13. A una solución agitada de 15 (0.20g, 0.28 mmol) en DMF (1 mi) a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (1.4 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea (elusión con un gradiente de 100% DCM a 5% 7N N H3-MeO H en DCM) para producir el compuesto 87 (0.042 g, 26%) en la forma de un sólido color blanco; Espectro 1 RMN: (DMSO-d6): d en ppm 1.46-1.78 (m, 2H), 1.91-2.21 (m, 2H), 2.89-3.16 (m, 6H), 3.56-3.86 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.47 y 4.71 (m, 1H), 5.11-5.32 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.61 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H)+582.20. El intermediario 15 se preparó tal como se indica a continuación: 19 G° A una suspensión agitada de carboxilato de eti I- 1 H-pirazole (540 mg, 3.85 mmol) y carbonato de sodio (800 mg, 5.78 mmol) en DMF (5 mi) a una temperatura de 0°C, se le agregó bromoacetato de ter-butilo (0.63 mi, 4.24 mmol) durante un período de 5 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 mi), se lavó con agua (3 x 20 mi), se secó (MgS04) y se concentró para producir un aceite color beige el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (elusión con pentano-DCM 50/50 para producir 16 (950 mg, 97%) en la forma de un aceite incoloro; Espectro 1 H RMN: (CDCI3): d en ppm 1.35 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 4.30 (q, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). Se agregó a una temperatura de 0°C (950 mg, 3.7 mmol) a ácido trifluoroacético (10 mi) que contiene 1ml de tioanisole, La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, se evaporó hasta secarse y el residuo se tituló con pentano (50 mi) y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con pentano (2 x 50 mi) y se secó hasta obtener un peso constante a una temperatura de 40°C para producir 17 (736 mg, 100%); Espectro 1H RMN: (CDCI3): d en ppm 1.34 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.-99 (s, 1H). A una solución agitada de 17 (950 mg, 3.7 mmol), D I PEA (1.43 g, 11.1 mmol) y N-(3-cloro-2-fIuorofen¡Io)-7-metoxi-6-[(3R)-piperidin-3-iloxi]quinazolina (1.50 g, 3.70 mmol) [preparado tal como se describe para los ejemplos 59 a 85] en DCM (5 mi) a una temperatura de 0°C, se agregó TBTU sólido (1.78 g, 5.55 mmol) durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución amarilla resultante se diluyó con DCM y se lavó con DCM (50 mi) y se lavó con 2N NaOH (2 x 10 mi), se secó (MgS04), y se evaporó hasta secarse para producir 18 (2.1 g, 100%) en la forma de una espuma color beige la cual se utilizó sin purificación adicional; Espectro de Masa: (M + H)+ 583.13. A una solución agitada de 18 (2 g, 3.45 mmol) en etanol (5 mi) se agregó una solución 1N de NaOH (5.6 mi, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El etanol se eliminó mediante evaporación y el pH de la solución acuosa se disminuyó a 2 con una solución al 10% p/v de hidrogensulfato de potasio. Se tomó el precipitado resultante en DCM (2 mi) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elusión con DCM-MeOH-AcOH 90/91) para producir 19 (0.761 g, 40%) en la forma de una espuma amarilla; Espectro H RMN: (DMSO-d6) : d en ppm 1.45-1.82 (m, 2H), 1.86-2.19 (m, 2H), 3.56-3.86 e(m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.56 y 4.71 (m, 1H), 5.10-5.33 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.38 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 555.12. A una solución agitada de 19 (0.7 g, 1.26 mmol) y pentaf luorofenol (0.30 g, 1.64 mol) en DMF (5 mi) a una temperatura de 0°C, se le agregó EDCI sólido (0.265 g, 1.39 mol). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (elusión con un gradiente de 100% de pentano a 100% DCM) para producir 15 (0.592 g, 65%) en la forma de una espuma color blanco, la cual se utilizó sin purificación adicional; Espectro de Masa: (M + H)+721.18 Ejemplo 88 Preparación del Compuesto No. 88 de la Tabla III A una solución agitada del Compuesto 86 (0.08 g, 0.145 mmol - preparado tal como se describió anteriormente en el ejemplo 86) en trietilamina (0.146 g, 1.45 mmol) a una temperatura de 0°C, se le agregó anhídrido trifluoroacético (0.152 g, 0.725 mmol) durante 5 minutos. La solución resultante se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante LCMS de preparación activa o por masa para producir el compuesto 87 (0.04 g, 53%) en la forma de un sólido blanco; Espectro H RMN: (DMSO-d6): d en ppm 1.53-1.99 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 2H), 3.56-3.96 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 5.20-5.44 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.57 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H) + 534.15 Ejemplo 89 Preparación del Compuesto No. 89 mostrado en la tabla 4-ff4-r 3-cloro-2-fluorofenil)am¡noT-7-metoxiqu¡nazol¡n-6-ioxi)piperidin-1 -carboxilato de etilo Se agregó en forma de gotas cloroformato de fenilo (43 mg, 0.25 mmol) a una mezcla de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-(piperldin-4-iloxi)quinazol¡n-4-amina (100 mg, 0.25 mmol) [preparado tal como se describe en el Ejemplo 1] y diisopropiletilamina (50 µ?, 0.30 mmol) en d iclorometano (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la evaporación de los solventes bajo vacío, el residuo se diluyó en D F (1 mi) y se purificó mediante columna HPLC (C18, 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema HPLC-MS de preparación eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2 g/l de formato de amonio (gradiente) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido (76 mg, 57%). Espectro RMN (DMSO-d6^ 1.81 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.38 (s, 1H¾: Espectro de Masa: MH + 523.
Ejemplo 90 a 98 Preparación de los Compuestos Números 90 a 98 mostrados en la tabla V Procedimiento general: Se agregó en forma de gotas isocianato (0.3 mmol) a una mezcla de N-(3-cIoro-2-fIurofenil)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (100 mg, 0.25 mmol) [preparado ta! como se describe en el Ejemplo 1] en diclorometano (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la evaporación de los solventes bajo vacío, el residuo se diluyó en D F (1 mi) y se purificó en una columna HPLC (C18, 5 mieras, 19 mm de diámetro, 100 mm de longitud) de un sistema HPLC-MS de preparación eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene 2g/l de formato de amonio (gradiente) para producir los siguientes compuestos: Compuesto 90 (4-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-fenilpiperidina-1 -carboxam ida) 90 mg, 70%; isocianato de partida: isocianato de fenilo.
Espectro R N (DMSO-d6 1.72 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.93 (m, 1H); 7.30-7.20 (m, 4H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.60 (m, 1H); Espectro de Masa: MH + 522. Compuesto 91 - (N-BenciI-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)piperidina-1 -carboxamida) 26 mg, 19%;isoc¡anato de partida: isocianato de bencilo. Espectro RMN (DMSO-d6) 1.63 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.26 (d, 2H), 4.72 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 8H), 7.51 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); Espectro de Masa: MH+536. Compuesto 92 - (4-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-[4-(dimetiIamino)fenil]piperidina-1 - carboxamida) 68 mg, 49%; isocianato de partida: isocianato de 4-dimetilaminofenilo. Espectro R N (DMSO-d6) 1.70 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); Espectro de Masa: ??"1" 565 Compuesto 93 - (4-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-(2-feniletil)piperidina-1 -carboxamida) 57 mg, 42%; isocianato de partida: isocianato de fenilo. Espectro RMN (DMSO-d6) 1.60 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.60 (s, 1H); Espectro de Masa: MH + 550. Compuesto 94 - (4-({4-[(3-Cloro-2-fIuorofeniI)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-(3,4-dimetox¡feniI)piperidina-1 -carboxamida) 45 mg, 31%; isocianato de partida: isocianato de 3,4-dimetoxifenilo Espectro RMN (DMSO-d6) 1.70 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.60 (m, 1H); Espectro de Masa: MH + 582. Compuesto 95 - (4-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-(3-fluorofenil)piperidina-1-carboxamida) 108 mg, 81%; isocianato de partida: isocianato de 3-fluorofenilo Espectro RMN (DMSO-d6) .72 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.60 (m, 1H); Espectro de Masa: MH + 540. Compuesto 96 - (4-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piperidina-1-carboxamida) 106 mg, 79%; ¡socianato de partida: ¡socianato de 3,5-dimetilisoxazoI-4-ilo. Espectro RMN (DMSO-d6) 1.79 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (m, 1H); Espectro de Masa: MH + 541 Compuesto 97 - (4-({4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiqu¡nazolin-6-il}oxi)-N-2-tienilpiperidina-1-carboxam ida) 81 mg, 62%; ¡socianato de partida: isocianato de 2-tienilo. Espectro RMN (DMSO-d6^ 1.70 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (m, 1H); 9.73 (m, 1H); Espectro de masa: MH÷528 Compuesto 98 - (4-({4-[(3-Cloro-2-f!uorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-N-3-tienilpiperidina-1-carboxam ida) 61 mg, 47%; isocianato de partida: ¡socianato de 3-tienilo. Espectro RMN ¦ (DMSO-d6) 1.70 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H); Espectro de Masa: MH + 528

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: en donde: uno de R1a ó R1b es un grupo de la subfórmula (i): Q2-X1-Z-Q1-X2-0- (I) en donde X2 y X2 son seleccionados independientemente de un enlace directo o de un grupo -[CR R5]m-, en donde m es un entero de 1 a 6, Z es C(O), S02, -C(0)NR10-, -N (R1 °)C (O )-, -C(0)0-, ó -OC(O)-, en donde R 0 es hidrógeno o (1 -6C)aIquilo, y cada uno de R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, (1 -4C)alquilo, halo(1-4C)alquiIo, hidroxi (1 -4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo, ó R4 y R5 junto con el átomo(s) de carbono el cual está adherido forman un anillo de (3-7)cicloalquilo, siempre y cuando un grupo R4 ó R5 sea hidroxi, m sea al menos 2 y el átomo de carbono al cual está adherido el grupo hidroxi no esté adherido también a otro átomo de oxígeno o nitrógeno; Q1 es (3-7C)-cicloalquileno o un grupo heterocí clico, el cual es opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxiamino, carboxi, carbamoílo, acriloílo, (1 -6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6 C )a I q u i Iti o , (2-6C)alquenilt¡o, (2-6C)alquiniltio, (1 -6C)alquilsulfinilo, (2-6C)alquenilsulfinilo, (2-6C)alquinilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (2- 6C)alquenilsulfonilo, (2-6C)alquinilsulfonilo, (1- 6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, ( 1 - 6C)alcoxicarbonilo, N-(1 -6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcano¡loxi, (2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, sulfamoílo, N-(1 -6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1- 6C)alquil]sulfamoílo, (1 -6C)alcansulfonilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcansulfonilamino, carbamoil(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alqu¡lcarbamoil(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil(1 -6C)alquilo, sulfamoil(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilsuIfamo¡l(1-6C)alquilo, N,N-d¡-[(1-6C)alquil]sulfamoil(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoil(1 - 6C)alquilo, (2-6C)alcanoi loxi ( 1 -6 C)a Iq u ¡I o , (2-6C)alcanoilamino(1 -6)alqu¡lo, N-(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino(1-6C)alqu¡lo, y (1 -6C)aIcoxicarbonil(1 -6C)alqu¡Io; Q2 es un grupo arilo o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, acriloílo, (1 -6C)alqu¡Io, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6 C)a Iq u ilti o , (2-6C)alqueniltio, (2-6C)aiquiniltio, (1 -6C)alquilsulfinilo, (2-6C)alquenilsulf¡nilo, (2-6C)alquinilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (2- 6C)alquenilsulfonilo, (2-6C)alquinilsulfon¡lo, (1- 6C)alquilamino, d¡-[(1 -6C)alquil]amino, (1- 6C)alcoxicarbonilo, N-(1 -6C)alquilcarbamoíIo, N,N-d¡-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcano i lamino, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, sulfamoílo, N-(1 -6C)alquilsulfamoíIo, N,N-di-[(1- 6C)aIquil]sulfamoílo, (1 -6C)alcansulfonilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcansulfonilamino, carbamoil(1-6C)alqu¡Io, N-(1-6C)alquilcarbamoil(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquiI]carbamoil(1-6C)alquilo, sulfamoil(1 -6C)alquilo, N-(1-BC)alquilsulfamoil(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoil(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoil(1 - 6C)alquilo, (2-6C)alcanoiloxi(1 -6C)alquiIo, (2-6C)alcanoilamino(1 -6)alquilo, N-(1 -6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino(1-6C)alquilo, y (1 -6C)alcoxicarbonil(1 -6C)alquilo; y en donde cualquier substituyente (1 -6C)aIquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, y (2-6C)alcanoílo en Q1 ó Q2, contiene opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi y (1-6C)alquilo y/o opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, carboxi, (2-8C)alqueniIo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcox¡, hidroxi(1 -6C)alcoxi, (1 -4C)alcoxi(1 -6C)alcox¡, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcanoiloxi y NRaRb, en donde Ra es hidrógeno o (1 -4C)alquilo y Rb es hidrógeno o (1 -4C)aIquilo, y en donde cualquier (1 -4C)alquilo en Ra ó R contienen opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/o opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (1 -4C)alcoxi, hidrox¡(1 -4C)alcox¡, y (1-2C)alcox¡(1 -4C)alcox¡; ó Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, en un átomo de carbono de anillo disponible seleccionado de halógeno, hidroxi, (1-4C)alquilo, y (1 -3C)alquilendioxi, y puede contener opcionalmente en cualquier nitrógeno de anillo disponible un substituyente (siempre que el anillo no sea cuaternizado) seleccionado de (1-4C)alquilo, (2-4C)alcanoílo, y (1-4C)alqu¡lsulfonilo; y en donde cualquier grupo (1-4C)alquilo ó (2- 4C)alcanoílo presente como un substituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual estén adheridos, contiene opcionalmente uno o más substituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de (1 -4C)alquilo y (1 -4C)alcoxi; y en donde cualquier grupo heterociclilo, grupo Q1 contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes oxo ( = 0) ó tioxo ( = S); y el otro de R1a ó R1b es un grupo R1 el cual es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniIoxi, o un grupo de la fórmula: Q4-X3- en donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de
  2. O ó S, y Q4 es (3-7C)cicloalqu¡lo, (3-7C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, (3-7C)cicloalquenilo, (3-7C)cicloaIquen¡l-(1 -6C)alquilo, heterociclilo ó heterociclil-(1 -6C)alquilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un substituyente R son opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, S02N(R4), N(R4)S02, CH = CH y CsC, en donde R4 es hidrógeno o (1 -6C)alquilo, y en donde cualquier grupo CH2 = CH- ó HC¾C- dentro de un substituyente R1 contiene opcionalmente en la posición C H2= ó HC= terminal, un substituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1 -6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alqu¡I]carbamoílo, amino-(1 -6C)alquilo, (1- 6C)alquilamino-(1 -6C)alquiIo, y di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo ó de un grupo de la fórmula: Q5-X4- en donde X4 es un enlace directo o es seleccionado de CO y N(R5)CO, en donde R5 es un hidrógeno o (1-6C)alquilo, y Q5 es heterociclilo o heterociclil-(1 -6C)alquilo, y en donde cualquier grupo alquilo o aiquileno dentro de un substituyente R1 contiene opcionalmente uno o más de halógeno, (1 -6C)alquilo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, (1 -6C)alcoxi, (1 -6 C ) a I q u i Iti o , (1-6C)aIquiIsulfiniIo, (1 -6C)aIquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, d¡-[(1 -6C)aIqull]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, N-(1- 6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoiiamino, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1 -6C)alquiIsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoílo, (1-6C)alcansulfon¡Iamino, y N-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcansulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X5-Q6 en donde X5 es un enlace directo o es seleccionado de
  3. O, S, SO, S02l N(R6), CO, CH(OR6), CON(R5), N(R6)CO, S02N(R6), N(R6)S02, C(R6)20, C(R6)2S, y C(R6)2N(R6), en donde R6 es hidrógeno o (1-6C)alquilo, y Q6 es (3-7C)cicloalquilo, (3-7C)cicloalquil-(1 -6C)alquilo, (3-7C)cicloalquenilo, (3-7C)cicloalquenil-(1 -6C)alquilo, heterociclilo ó heterociclil-(1 -6C)alquilo; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un substituyente en R contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, mercapto, (1 -6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)aIquenilox¡, (2-6C)aIqulniloxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1- 6C)alcoxicarbon¡lo, N-((1 -6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (2-6C)alcanoíIo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, N-(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]suIfamoílo, (1-6C)alquensulfonilamino, y N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcansulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X6-R7 en donde X6 es un enlace directo o es seleccionado de O, N(R8) y C(O), en donde R8 es hidrógeno o (1 -6C)aIquilo, y R7 es halógeno-(1 -6C)alquilo, hidrox¡-(1 -6C)alquilo, carboxi-(1 -6C)-alqu¡lo, ( 1 -6C)a lcoxi-( 1 -6C)a I q u ilo , ciano-(1-6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alqu¡Iamino-(1-6C)alquilo, di-[(1 -6C)alquil]amino-(1 -6C)alquilo, (2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)aIcoxicarbon i laminó(1 -6C)alquilo, carbamoil-(1 -6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamo¡l-(1-6C)alquilo, N, N-di-[(1 -6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoil-(1-6C)alquilo ó (1 -6C)alcox¡carbonil-(1 -6C)alquilo; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un substituyente en R1 contiene opcional mente 1 ó 2 substituyentes oxo o tioxo; R2 es seleccionado de hidrógeno y (1-6C)alquilo; cada R3, la cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, trifluorometilo, (1-6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcox¡, (2-6C)alquenilox¡, (2-6C)al q u in iloxi , ( 1 -6C)alq u i Itio , (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alq uilsulf onilo, (1 -6C)alquilamino, d¡-[(1 -6C)alquil]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, N-(1- 6C)alquilsulfamoílo, y N,N-di-[(1 -6C)alquil]sulfamoílo; a es 1, 2, 3, 4, 0 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; sometida a las siguientes provisiones: (i) cuando Q2 es arilo, entonces R1a es un grupo de la subfórmula (i) definido anteriormente, y R1b es el grupo R definido anteriormente; y (i¡) el compuesto de la fórmula I no es uno de los siguientes: N-(3,4-dicIorofenil)-7-[({4-[(3,5-dimetilisoxazoI-4-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina; N-(3,4-d icio rof en ¡l)-7-({[4-(fura ?-3-il carbón i l)morfol¡ n-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina; 7-[({4-[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina; o 7-[({4-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina. 2. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X2 es un enlace directo. 3. - Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1a es un grupo de la sub-fórmula (i), y R1b es un grupo R1 tal como se define en la reivindicación 1.
  4. 4. - Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que R1a es un grupo R1, y R es un grupo de la sub-fórmula (i) tal como se define en la reivindicación 1.
  5. 5. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R es seleccionado de hidrógeno, hidroxi, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi , (2-6C)alquiniloxi, o un grupo de la fórmula: Q4 - X3-en donde X3 es un enlace directo o es O ó S (particularmente un enlace directo de O), y Q4 es (3-7C)cicloaIquilo, (3-7C)cicloalquilo-(1 -6C)alquilo, (3-7C)cicloalquenilo, (3-7C)cicloalqueniIo-(1-6C)alquilo, heterocíclilo o heterociclilo-(1 -6C)alquilo, y en donde cualquier grupo alquilo o alquileno dentro de un sustituyente R contiene opcionalmente uno o más de halógeno, (1 -6C)alquilo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-6C)alcoxi, (1 -6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, ( 1 -6C )al q u ilsu If on i lo , (1 -6C)alquilamino, d¡-([(1 -6C)alquil]am¡no, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1 - 6C)alquilcarbamoilo, N,N-di-f(1-6C)alquincarbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoilox¡, (2-6C)alcanoilamino, N_-(1- 6C)alquilo-(2-6C)alcanoilamino, N_-(1-6C)alquiIsulfamoilo, N,N-di-rM-6C)alqu¡Hsulfamoilo. (1-6C)alcanosulfonilamino y N_-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosuIfonilamino.
  6. 6.- Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es hidrógeno, (1-6C)alcox¡ y ( 1 -4C)alcoxi( 1 -6C )alcox¡ , y en donde cualquier grupo (1-6C)alcoxi dentro de un contiene opcional mente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro, y cloro.
  7. 7.- Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado por que R1 es seleccionado de metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietox¡ , 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-hidroxi-3-metilbutoxi.
  8. 8.- Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es metoxi.
  9. 9. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X1 es en forma adecuada un enlace directo o un grupo (1 -6C)aIquileno.
  10. 10. - Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X1 es un enlace directo o un grupo metileno o etileno.
  11. 11. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z es seleccionado de -C(O)-, -NR10-C(O)- (en donde R10es H o (1 -6C)alquilo), y -O-C(O)-.
  12. 12.- Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z es -C(O)-.
  13. 13.- Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z es seleccionado de -NH-C(O)- y -O-C(O)-.
  14. 14. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q es un anillo heterocíclico, monocíclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado no aromático con hasta cinco heteroátomos seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contienen enlaces O-O, O-S ó S-S) y enlazado a través de un átomo de carbono de anillo, o un átomo de nitrógeno de anillo (siempre que el anillo no esté cuaternizado de esta forma).
  15. 15. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q1 es seleccionado de oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dixotetrahidro-1,4-tiazin¡lo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperaziinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, incluyendo más específicamente por ejemplo, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-2-il-, tetrahidropiran-4-il, tetrahidrotien-3-il, tetrahidrotiopiran-4-il, pirrolidin-3-il , pirrolidin-2-il, 3-pirrolin-3il-, morfolino, , 1 -dioxotetrahidro-4H_- ,4-tiazin-4-il, piperidino, piperidin-4-il, piperidin-3-??, piperidin-2-il, homopiperidin-3-il, homopiperidin-4-il, piperazin-1-il, 1,4-oxazepanilo, o 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il.
  16. 16.- Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 11 a la 16, caracterizado porque el grupo Q2-X1-Z- están enlazados a un átomo de nitrógeno o a un átomo heterocíclico de Q1.
  17. 17.- Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q2 es un grupo heteroarilo, siendo el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, trif luorometilo , trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, acriloilo, (1-6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1-6C)alquiltio, (2-6C)a Iq u e n ¡Itio , (2-6C)alquiniltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (2-6C)alquenilsulfinilo, (2-6C)alquinilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (2-6C)alquenilsulfonilo, (2-6C)alquinilsulfonilo, (1- 6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1- 6C)alcoxicarbonilo, N.-(1-6C)aIquilcarbamoilo, N_, N_-di-[(1 -6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, _-(1-6C)alquil-(2-6C)alcano¡ lamino, sulfamoilo, N_-(1-6C)alquilsulfamoilo, N_, N_- d i - [ ( 1 -6C)alquiI]sulfamoilo, (1 -6C)alcanosulfonilamino, N.-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, carbamoil(1-6C)alquilo, N.-(1 -6C)aIquilcarbamoil(1 -6C)alquilo, N., N_-di-[(1 -6C)alquil]carbamoil(1 -6)alquiIo, sulfamoil(1 -6C)alquilo, N ,-(1-6C)alquilsulfamoil(1-6C)alquilo, N_,N_-di[(1-6C)alquiI]sulfamoiI(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoiI(1-6C)aIquilo, (2-6C)alcanoiloxi(1 -6C)aIquilo, (2- 6C)alcanoilamino(1-6C)alquilo, N_-(1 -6C)alquiI-(2- 6C)alcanoilamino(1 -6C)alquilo y (1 -6C)alcoxicarbonil(1 -6C)alquilo, y en donde cualquier sustituyente (1 -6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquiniloy (2-6C)alcanoilo en Q2 contiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 , 2 ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi y (1-6C)aIquilo y/o un sustituyentes opcionalmente seleccionado de ciano, nitro, carboxi, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcox¡, hidroxi(1 -6C)alcoxi, (1 -4C)alcoxi(1 -6C)alcoxi, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoilox¡ y NRaR , en donde Ra es hidrógeno o (1 -4C)alquilo y Rb es hidrógeno o (1 -4C)alquilo, y en donde cualquier (1 -4C)alqu¡lo en Ra ó Rb contiene opcionaimente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/o opcionaimente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (1 -4C)alcoxi , hidroxi(1 -4C)alcoxi y (1-2C)alcoxi(1 -4C)alcox¡, o Ra y Rb juntos con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionaimente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, en un átomo de carbono de anillo disponible seleccionado de halógeno, hidroxi, (1-4C)alquilo, y (1-3C)alquiIenodioxi, y opcionaimente pueden contener en cualquier nitrógeno de anillo disponible un sustituyente (siempre que el anillo no se cuaternizado de esta forma) seleccionado de (1 -4C)alquilo, (2-4C)alcanoilo y (1-4C)alquilsuIfonilo, y en donde cualquier grupo (1 -4C)alquilo ó (2-4C)alcanoilo que se encuentra como un sustituyente en el anillo formado por Ra y Rb juntos con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, contiene opcionaimente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 0 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/o opcionaimente un sustituyente seleccionado de (1-4C)alquilo y (1-4C)alcoxi.
  18. 18.- Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q2 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros los cuales contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre.
  19. 19. - Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Q2 es seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo o tetrazolilo.
  20. 20. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque Q2 es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros el cual contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre.
  21. 21. - Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Q2 es seleccionado de quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, o purinilo.
  22. 22. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16, caracterizado porque Q2 es un grupo arilo seleccionado de fenilo y naftilo.
  23. 23. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q2 contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carbamoilo, (1 -4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi , (2-4)alcanoilo y (1-4C)alquilsulfonilo, (1-4C)alquilamino, di[(1-4C)alquil]amino, N-[(1-4C)alquil]carbamoilo, y N,N-di[(1- 4C)alquil]carbamoilo. y en donde cualquier grupo (1-4C)alquilo, o (2-4C)alcanoilo dentro de Q2, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, y (1-6C)alquilo y/o opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi y N RaRb, en donde Ra es hidrógeno o (1 -4C)alquilo y Rb es hidrógeno o (1 -4C)alquilo y en donde cualquier (1 -4C)alquilo en Ra ó Rb contiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) los cuales pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/o opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano y (1 -4C)alcoxi. o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que no contiene oxígeno, en donde el anillo contiene opcionalmente uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, en un átomo de carbono de anillo disponible seleccionado de halógeno, hidroxi, (1-4C)alquilo y (1- 3C)alquilenodioxi y puede contener opcionalmente en cualquier nitrógeno de anillo disponible un sustituyente (siempre que el anillo no se cuaternizado de esta forma) seleccionado de (1 -4C)alquilo, (2-4C)alcanoiIo y (1-4C)alquilsulfonilo, y en donde cualquier grupo (1 -4C)alquilo o (2-4C)alcanoilo que se encuentra como un sustituyente en el anillo formado por Ray R juntos con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, contienen opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionado de halógeno e hidroxi y/o opcionalmente un sustituyente seleccionado de (1-4C)alquilo y (1 -4C)alcoxi.
  24. 24.- Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Q2 es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, carbamoilo, (1-4C)alquilo, (1 -4C)alcox¡, (2-4C)alcanoilo y (1-4C)alquilsulfonilo, [(1 -4C)alquil]amino, d i [( 1 - 4C)alqu¡I]amino, N-[(1 -4C)alquil]carbamoilo, y N,N-di[(1-4C)alquil] carbamoilo. y en donde cualquier grupo (2-4C)alcanoilo en un sustituyente en Q2 contiene opcionalmente uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi y (1 -3C)alquilo, y en donde cualquier grupo (1-4C) en un sustituyente en Q2 contiene opcionalmente uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de hidroxi, (1-4C)alcoxi y halógeno (particularmente cloro y más particularmente fluoro).
  25. 25. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizado porque Q2 es sustituido o no sustituido por un grupo (1-4C)alquilo, un grupo (1 -4C)alcoxi, halógeno, amino, nitro, ciano, carbamoilo, d¡-[81 -4C)alquil]amino, y N,N,di[)1-4C)alquil]carbamoilo.
  26. 26. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de . las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
  27. 27. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque a es 1, 2 ó 3.
  28. 28. - Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 esta en la posición para el anillo de anilino, y se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, trifluomerilo, (1-6C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, ( 1 -6 C)alconx¡ , (2-6C)alqueniIoxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6C)alquiltio, (1 -6C)alquilamino y di-[(1- 6C)alqu¡l]amino.
  29. 29.- Un derivado de quinazolina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque el grupo de la sub-fórmula (ii). en la formula (I) es un grupo de la sub-fórmula (iii) (iii) en uno de R 5 ó R 7 es hidrógeno y la otra es halógeno, y R16es halógeno.
  30. 30. - Un derivado.de quinazolina de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el grupo de la sub-fórmula (iii) es 3-cloro-2-fluorofenilo, o 3-cloro-4-fluorofenilo.
  31. 31. - Un compuesto seleccionado de uno de los siguientes: (1 ( A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[1-(isoxasole-5-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]oxi}-7-metoxiquinazol¡na-4-amina; (2) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxasole-5-ilo)acetilo]piperidina-4-ilo}ox¡)quinazolina-4 - a m i n a ; (3) A/-(3-cloro-2-fIuorofen¡lo)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxasole-5-ilo)carbon¡lo]piperidina-4-iIo}ox¡)quinazolina-4-amina; (4) A/-(3-cIoro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-[(5-metilisoxasoIe-3-ilo)carbon¡lo]piperidina-4-iIo}oxi)quinazolina-4-amina; (5) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({1-[(3-metilisoxasole-4-ilo)acetilo] piper¡dina-4-ilo}ox¡))qu¡nazolina-4-am¡na; (6) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metox¡-6-({1-[(3-metilisoxasole-4-ilo)carbonilo] piperidina-4-¡lo}oxi)quinazolina-4-amina; (7) N-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-({1-[(3,5-dimetilisoxasole-4-ilo)carbonilo] piper¡dina-4-¡lo}oxi)-7-metoxiquinazolina-4-amina; (8) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metox¡-6-({1-(piridina-3-ilcarbon¡lo)p¡peridina-4-¡lo]ox¡}qu¡nazolina-4-amina; (9) N-(3-cIoro-2-fIuorofeniIo)-7-metoxi-6-({1-(piridina-2-ilcarbonilo)p¡peridina-4-ilo]ox¡}quinazolina-4-amina; (10) -(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[1 -(2-furoilo)pirid¡na-4-ilo]oxi}-7-metoxi quinazolina-4-amina; (11) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-{[1 -(isoxasoIe-5- ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]oxi}-6-metoxiquinazolina-4-amina; (12) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-metox¡-7-({1-[(3-metilisoxasole-5-ilo) acetilo]piperidina-4-ilo}oxi)quinazolina-4-amina; (13) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-{[1 -(piridina-2-ilcarbonilo)piperidina-4-ilo]oxi}-6-metoxiquinazolina-4-amina; (14) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-{[1-(2-furoilo)piperidina-4-ilo]oxi}-6-metoxiquinazolina-4-amina; (15) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({(3f?)-1-(2-tienilacetilo) piperidina-3-ilo]oxi}quinazolina-4-amina; (16) A/-(3-cloro-2-fIuorofenilo)-6-{[(3f? -1-isonicotinoilpiperidina-3-ilo]oxi}-7-metoxiquinazolina-4-amina; (17) 6-({(3R)-1-[(2-aminopiridina-3-ilo)carbonilo]piperidina-3-ilo}oxi)-/\-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxiquinazolina-4-amina. (18) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-{[(3 )-1-(1H-pirrolo-2-fluorofenilo)piperidina-3-ilo]oxi}quinazoIina-4-amina; (19) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-{[(3R)-1-(2-tienilcarbonilo) piperidina-3-ilo]oxi}quinazolina-4-amina; (20) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[(3/?)-1-(2-furoilo)piperidina-3-ilo]oxi}-7-metoxiquinazolina-4-amina; (21) /V-(3-cloro-2-fluorofenilo)-6-{[(3R)-1-(3-furoiIo)p¡peridina-3-ilo]oxi}-7-metoxiquinazolina-4-amina; (22) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-{[(3R)-1-(3-tienilcarbonilo) piperidina-3-ilo]oxi}quinazolina-4-amina; (23) A-(3-cIoro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-{[(3R)-1-(3-tienilcarbonilo) piperidina-3-ilo]oxi}quinazolina-4-amina; (24) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({(3R)-1-[(1-metilo-1H-pirrolo-2-ilo)carbonilo]piperidina-3-ilo}oxi)quinazolina-4-amina; (25) A-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6~({(3f?)-1-[(4-nitro-1/-/-pirazole-1-ilo)acetiIo]piperidina-3-ilo}oxi)quinazolina-4-amina; (26) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-({(3f?)-1-[(3-metilisoxasole-5-ilo)acetilo]piperidina-3-iIo}oxi)quinazolina-4-amina; (27) -(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-{[(3R)-1-(4-{N, /V-dimetilcarba moilo}-1 H-pirazole--¡lacetilo)]piperidin a-Silo] oxijquinazolina -4 -amina; (28) A/-(3-cloro-2-fluorofenilo)-7-metoxi-6-{[(3fl)-1-(4-ciano-1/--pirazole-1-ilacetilo)]piperidina-3-ilo]oxi}quinazolina-4-amina; (29) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-/V-fenilpiperidina-1 -carboxamida; (30) A-Bencilo-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7- metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)piperidina-1-carboxamida; (31 ) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-/\/-[4-(dimetilamino)fenil]piperidina-1-carboxamida; (32) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIina-6-ilo}oxi)-/V-(2-feniletilo)piperidina-1-carboxamida; (33) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-A/-(3,4-dimetoxifenilo)piperidina-1-carboxamida; (34) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-/v-(3-fluorofenilo)piperidina-1-carboxamida; (35) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-A/-(3,5-dimetilisoxazole-4-ilo)piperidina-1-carboxamida; (36) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolina-6-ilo}oxi)-/\/-2-tienilpiperidina-1 -carboxamida ; (37) 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIina-6-ilo}oxi)-A/-3-tieniIpiperidina-1-carboxamida.
  32. 32.- Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula l tal como se definió en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el proceso comprende ya sea: Proceso (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde R3 y a son tal como se definió en la reivindicación 1, y una de R a ó R ' es hidroxi y la otra es un grupo R1 tal como se definió en la reivindicación 1, en la relación con la fórmula (I), excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III: Q^X^Z-Q^X^Lg Fórmula III en donde Q1, Q2, Z, X2 y X1 tienen cualesquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable; Proceso (b) modificar un sustituyente que se encuentra en, o introducir un sustituyente en otro derivado de quinazolina en la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se definió en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; Proceso (c ) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula II tal como se define con respecto al proceso (a) anterior, con un compuesto de la Fórmula III tal como se define en el proceso (a), excepto que Lg es OH bajo condiciones Mitsunobu Proceso (d) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde el grupo R1 es un grupo hidroxi a través de la disociación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I caracterizado porque R1 es un grupo (1-6C)alcoxi; Proceso (e ) para la preparación de estos compuesto de la Fórmula 1 en donde R es un grupo (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, o un grupo de la fórmula: Q4-X3-en donde X3 es O y Q4 son tal como se define en la reivindicación 5, a través de la reacción de un compuesto de la fórmula I caracterizado porque R1 es OH, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula R1 -Lg, en donde R1 es un grupo (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, o un grupo Q4 en donde Q4 es tal como se define en la reivindicación 5, y Lg es un grupo desplazable; Proceso (f) para la preparación de estos compuestos de la Fórmula I en donde Q1, Q2 contienen, o R1 es o contiene un grupo (1-6C)alcoxi o (1-6C)alcoxi sustituido o un grupo (1 -6C)alquilamino o (1 -6C)alquilamino sustituido, la alquilación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde Q1, Q2 contienen, o R es o contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea lo apropiado; Proceso (g) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es un grupo sustituido por un grupo T, en donde T es seleccionado de (1-6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (2-6C)alcanoilamino, (1 -6C)alquiltio, (1 -6C)alquilsulfiniIo y (1-6C)alquilsulfonilo, la reacción de un compuesto el cual es de la fórmula (I) excepto que el grupo R1 se reemplaza con un grupo R1" -Lg en donde Lg es un grupo desplazable y R1 es un grupo R1 excepto que tiene Lg en lugar del grupo T y además que cualquier grupo funcional esta protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula TH, en donde T es tal como se definió anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. Proceso (h) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VI: Fórmula VI en donde R1a y R1b tienen cualesquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, con una anilina de la fórmula VII: Fórmula VI Fórmula VII en donde R3 y a tienen cualesquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y en donde la reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un ácido adecuado, o Proceso (i) para la preparación de estos compuestos de la Fórmula l en donde Q1 es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno enlazado al grupo Z a través de un nitrógeno de anillo, el acoplamiento de un compuesto de la fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, excepto que el grupo de la sub-fórmula (i) es un grupo de la sub-fórmula (x) H-Q1-X2-0-, y cualquier grupo funcional esta protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula Q2-X-Z-Lg, en donde Z, Q2 y X1 son tal como se definió en la reivindicación 1 y Lg es un grupo de partida; Proceso (j) para la preparación de estos compuestos de la fórmula I se define en la reivindicación 1, en donde Q es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno enlazado al grupo -Z- a través de un anillo de nitrógeno, y Z es un grupo de la fórmula -NR10 -C(O)-; el proceso que comprende el acoplamiento de un compuesto de la fórmula I, excepto que el grupo de la sub-fórmula (i) es un grupo de la sub-fórmula (x) H-Q1-X2-0-, y cualquier grupo funcional esta protegido si es necesario, con. un compuesto de la fórmula Q2-X -N = C = 0, en donde Q2 es X tal como se definió en la reivindicación 1; y posteriormente cualquier grupo de protección que se encuentre se elimina a través de medios convencionales.
  33. 33.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Lg es un grupo de partida seleccionado de hidroxilo, cloro o bromo.
  34. 34. - Una composición farmacéutica la cual comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se definió en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
  35. 35. - Un derivado de quinazolina de la Fórmula I tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento.
  36. 36. - El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 31, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente.
  37. 37. - Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente que necesita del tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal un derivado de quinazolina en la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 31.
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