MXPA04007970A - Compuestos de tiazolil urea para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Compuestos de tiazolil urea para el tratamiento de cancer.

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Abstract

Los compuestos de tiazolil urea seleccionados de formula (VI)(Ver formula VI)son efectivos para profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como proliferacion celular o enfermedades mediadas por apoptosis; la invencion abarca compuestos novedosos, analogos, profarmacos y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos, composiciones farmaceuticas y metodos para profilaxis y tratamiento de enfermedades y otras dolencias o condiciones que implican ataques, cancer y similares; la invencion en cuestion tambien se refiere a procedimientos para elaborar dichos compuestos como tambien a intermediarios utiles en dichos procedimientos.

Description

COMPUESTOS DE TIAZOLIL UREA PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER CAMPO DE LA INVENCION Esta invención pertenece al campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación celular, muerte celular y trastornos relacionados con la apoptosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La identificación de agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas o para el tratamiento de trastornos neurológicos, es el tópico de significativos esfuerzos de investigación. Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas que tienen una función central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento de control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1 , Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl , CSF1 R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1 , Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1 R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. Por lo tanto, la inhibición de cinasas se ha convertido en un blanco terapéutico importante. La proliferación celular es la reproducción rápida de las células, por ejemplo por división celular. El ciclo celular, que controla la proliferación de las células, es controlado por una familia de senna-treonina cinasas denominadas cinasas dependientes de ciclina (CDKs). La regulación de la activación de CDK es compleja y requiere la asociación de la CDK con un miembro de la familia de subunidades reguladoras de ciclina. Ocurre un nivel adicional de regulación por activación e inactivación de fosforilaciones de la subunidad de CDK. Para el avance normal del ciclo celular es necesaria la activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos ciclina/CDK. Las transiciones críticas tanto G1 -S como G2-M son controladas por la activación de diferentes funciones ciclina/CDK. La pérdida de control en la regulación de CDK es un evento frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cáncer (T. Noguchi y otros, Am. J. Pathol., 156, 2135-47 (2000)). Por lo tanto, la inhibición de CDKs se ha convertido en un blanco importante en el estudio de agentes quimioterapéuticos (A. Senderowicz y E. Sausville, J. Nat. Canc. Instit, 92, 376-87 (2000)). Las cinasas también se han implicado en enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Por ejemplo, los pacientes que sufren de ataque cerebral, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, se beneficiarían de la inhibición de cinasas. Se ha visto que la cdk5 está implicada en la patología de Alzheimer (R. Maccioni y otros, Eur. J. Biochem., 268, 1518-27 (2001 )) y en el desarrollo neuronal (G. Paglini y A. Caceres, Eur. J. Biochem., 268, 1528-33 (2001 )). Las proteína cinasas también controlan la muerte celular programada, también conocida como apoptosis. La apoptosis es un proceso fisiológico ubicuo usado para eliminar células dañadas o no deseadas en los organismos multicelulares. Se considera que la falta de regulación de apoptosis está implicada en la patogénesis de muchas enfermedades humanas. La falla de la muerte celular apoptótica se ha implicado en varios cánceres y también en trastornos autoinmunes. Por el contrario, el incremento de apoptosis está asociado con una variedad de enfermedades que incluyen pérdida de células, tales como trastornos neurodegenerativos y SIDA. Por lo tanto, la inhibición de la apoptosis se ha convertido en un blanco terapéutico importante. Se ha visto que la cdk5 está implicada en la patología de apoptosis (A. Catania y otros, Neuro-Oncology, 89-98 (abril de 2001 )). Los compuestos heterocíclicos sustituidos son conocidos en el campo de los plaguicidas. WO00/24735, publicada el 4 de mayo de 2000, describe 1 -piridil-1 ,2,4-triazoles como plaguicidas. WO00/24739, publicada el 4 de mayo de 2000, describe 1 ,2,4-triazoles sustituidos como plaguicidas. WO97/01552, publicada el 16 de enero de 1997, describe 1 ,2,4-triazoles sustituidos como agentes antifúngicos. DE4204492 describe benzamidas sustituidas como plaguicidas. W098/57969, publicada el 23 de diciembre de 1998, describe heterociclilpiridinas como plaguicidas. GB2293380, publicada el 27 de marzo de 1996, describe el uso de compuestos heterocíclicos como plaguicidas. La patente de E.U.A. No. 5,693,667, expedida el 2 de diciembre de 1997, describe compuestos heterocíclicos para el tratamiento de la enfermedad de pietín. EP468695 describe compuestos fungicidas. La patente de E.U.A. No. 5,294,596, expedida el 15 de marzo de 1994, describe triazolinonas herbicidas. La patente de E.U.A. No. 5,395,818, expedida el 7 de marzo de 1995, describe triazolinonas herbicidas. Los tlazoles sustituidos también son conocidos en el campo de los plaguicidas. La patente de E.U.A. No. 4,260,765, expedida el 7 de abril de 1981 , describe 2-(3-piridil)-5-tiazolcarboxamidas para el tratamiento de áfidos. La patente de E.U.A. No. 5,945,380, expedida el 31 de agosto de 1999, describe 4-(4-piridil)pirazoles como insecticidas. WO89/00568, publicada el 26 de enero de 1989, describe derivados de nicotina como fungicidas. Las ureas heterocíclicas son conocidas en el campo farmacéutico. WO99/23091 , publicada el 14 de mayo de 1999, describe compuestos heterocíclicos como antiinflamatorios. W099/32455, publicada el 1 de julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de cinasa RAF. WO99/32110, publicada el 1 de julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de cinasa p38. WO99/32106, publicada el 1 de julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de cinasa RAF. W099/32111 , publicada el 1 de julio de 1999, describe ureas heterocíclicas como inhibidores de cinasa p38. W099/32436, publicada el 1 de julio de 1999, describe compuestos de urea como inhibidores de cinasa RAF. W099/32463, publicada el 1 de julio de 1999, describe compuestos de urea que inhiben la cinasa p38. W098/52558, publicada el 26 de noviembre de 1998, describe compuestos de urea para la inhibición de cinasa p38. WO99/00357, publicada el 7 de enero de 1999, describe el uso de compuestos de urea como inhibidores de cinasa p38. WO99/58502, publicada el 18 de noviembre de 1999, describe compuestos de urea como inhibidores de cinasa p38. La patente de E.U.A. No. 5,821 ,245, expedida el 13 de octubre de 998, describe derivados de naftaleno sustituidos para el tratamiento de crecimiento celular. La patente GB 1 ,437,895 describe 2-tiazolilureas para el tratamiento de úlceras. La patente de E.U.A. No. 5,364,871 , expedida el 15 de noviembre de 1994, describe tiazoles como compuestos antiulcerosos. W099/21555, publicada el 6 de mayo de 1999, describe tiazoles sustituidos con piridilo como antagonistas del receptor de adenosina A3. W096/23783 describe derivados de indol como antagonistas del receptor 5-HT. La patente de E.U.A. No. 5,208,248 describe derivados de indazol como antagonistas del receptor 5-HT. W099/46244, publicada el 16 de septiembre de 1999, describe compuestos heterocíclicos como fosfatasas de tirosina. La patente GB 2,263,109, publicada el 14 de julio de 1993, describe piridiltiazoles como antagonistas del receptor PAF. Los compuestos de tiazol también se han descrito como inhibidores de CDK. WO 00/26203, publicada el 11 de mayo de 2000, describe 2-ureidotiazoles como inhibidores de cdk. W099/65884 describe 2-aminotiazoles como inhibidores de CDK. W099/244 6 describe 2-aminotiazoles como inhibidores de CDK.
Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se han descrito como inhibidores de la proliferación celular ni de la apoptosis, por ejemplo para el tratamiento de cáncer o ataque cerebral.
DESCRIPCION DE LA INVENCION Una clase de compuestos útiles para el tratamiento de trastornos de proliferación celular, trastornos neurologicos y apoptosis, está definida por la fórmula (I): en donde cada uno de A1 -A6 se selecciona de CH2, CH, C, O, S, NH y N; en donde A1 -A5 forman juntos un anillo A seleccionado de: (a) heterociclilo de 5 o 6 miembros sustituido adicionalmente o no sustituido, preferiblemente heteroarilo de 5 o 6 miembros, de preferencia heteroarilo de 5 miembros seleccionado de tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo e isotiazolilo, y heteroarilo de 6 miembros seleccionado de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, más preferiblemente heteroariio de 5 miembros seleccionado de tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo, y heteroariio de 6 miembros seleccionado de piridilo y pirimidinilo, (b) heteroariio de 5 o 6 miembros sustituido adicionalmente o no sustituido, fusionado con un grupo fenilo, (c) cicloalquenilo de 5 o 6 miembros sustituido adicionalmente o no sustituido, preferiblemente cicloalquenilo de 5 miembros, de preferencia ciclopentadienilo o ciclopentenilo, y (d) fenilo sustituido adicionalmente o no sustituido, en donde A está sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3 -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)0R3, -NR3C(0)R3, cicloalquilo, fenilalquilenilo sustituido opcionalmente, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente, heteroarilalquilenilo sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, nitro, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, preferiblemente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR3, -SR3, -S(0)R3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)0R3. -NR3C(0)R3, alquilo de C C2; ciano, hidroxialquilo de Ci-C2, nitro, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C -C3 y haloalquilo de Ci-C2l muy preferiblemente uno o más sustituyentes seleccionados dependientemente de flúor, hidroxi, metoxi, amino y metilo; en donde X y Z, tomados juntos, forman un anillo que contiene trógeno, seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros no sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros no sustituido, fusionado con un grupo fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R1, y heterociclilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado con un grupo fenilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R1, preferiblemente un anillo seleccionado de heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido, y heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido, fusionado con un grupo fenilo, preferiblemente tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, [1 ,6]naftiridinilo, 5,6,7, 8-tetrahidro[1 ,6]naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo, sustituidos o no sustituidos, de preferencia piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, [1 ,6]naftiridinilo y 5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftiridinilo, de preferencia piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, muy preferiblemente piridilo; en donde R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OR3, -SR3, -C02R3 -C02NR3R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -C(S)NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)OR3 -NR3C(0)R3; cicloalquilo, fenilalquilenilo sustituido opcionalmente, heterociclilo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo de 4-10 miembros sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alquilo inferior, ciano inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, preferiblemente pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, piridilo sustituido opcionalmente, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, fenilo sustituido opcionalmente, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C2, halógeno, hidroxialquilo de C1-C4, amino, azidoalquilo de C1-C4, cianoalquilo de C1-C4, aminoalquilo de C1 -C4, hidroxi, alcoxi(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, hidroxialquilamino(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, aminoalcoxi(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, alqu¡lamino(Ci-C4)-alquilamino(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, 4-morfolinil-alquilo de C^C2, (imidazolilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, ftalimidiletilo, azepanil-alquilo de C1-C2 sustituido opcionalmente, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decil-alquilo de Ci-C2, piridiloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, tetrahidrofuril-O-, (1 -aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-oxi, fenoxi(sustituido opcionalmente)-alquilo de C-i-C2, pirrolidinil(sustitu¡do opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, azetidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, piperidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, tetrahidrofuril-alcoxi de C1-C4, alquilamino(CrC4)-alcoxi de C1-C4, morfolinil-alquilenil(Ci-C4)-aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C1-C4, heterociclil(de 5-6 miembros)-alquilaminocarbonilo de C1-C4, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene N, alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alquilaminocarbonilo de C1-C4, heterociclil(de 5-6 miembros que contiene N)-alquilamino de C1-C4, aminocarbonilo, alquilamino(Ci-C3)-tiocarbonilo, alquilamino de C1-C4 y alquilamino(Ci-C4)-alquilamino de muy preferiblemente 3-(N,N-dimetilamino)-1 -pirrol¡dinilo, 1 -metil-4-piperazinilo, 1 -bencil-4-piperazinilo, 1 -(2-pirimidinil)-4-piperazinilo, 1-(2-piridil)-4-piperazinilo, 1 -etil-4-piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-amino-1 -piperidinilo, 4-(N-hidroxietilamino)-1 -piperidinilo, 4-(N-propilamino)-1 -piperidinilo, 4-(N-bencilamino)-1 -piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 4-(hidroxiimino)-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, amino, azidometilo, hidroximetilo, trifluorometiio, difluorometilo, pentafluoroetilo, flúor, cloro, bromo, aminoetilo, aminometilo, cianometilo, l -pirrolidinil-Chb-, 2-metoxicarbonil-1-pirrolidinil-CH2-, 2-carboxi-1 -pirrolidinil-CH2-, 2- hidroximetil-1 -pirrolidinil-CH2-, 1-piperidin¡l-CH2-, 4-metil-1 -piperidinil-CH2-, 3-metil-1-piperidinil-CH2-, 2-metil-1-piperidin¡l-CH2-, 3,5-dimetil-1-piperidinil-CH2-, 4-oxo-1 -piperidinil-CH2-, 4-hidroxi-1-piperidinil-CH2-, 3-hidrox¡-1-piper¡dinil-CH2-, 2-etoxicarbonil-1-piperidinil-CH2-, 3-etoxicarbonil-1 -piperidin¡l-CH2-, 3-carboxi-1 -piperidin¡l-CH2-, 4-etoxicarbon¡l-1-piperidinil-CH2-, 4-carboxi-1-p¡peridinil-CH2-, 4-(1 -pirrolid¡nil)-1 -piper¡d¡n¡l-CH2-, 4-(N-hidroxietilamino)-1 -piperidinil-CH2-, 4-(N-propilamino)- -p¡perid¡nil-CH2-, 1 -metil-4-piperazinil-CH2-, 4-morfolin¡l-CH2-, (2-metil-1-imidazolil-CH2-, 3-(N,N-dietilamino)carbonil-1 -piperid¡nil-CH2-, ftalimidiletilenilo, 1-azepanil-CH2-, ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decil-CH2-, 4-(metil)fenoximetilenilo, 4-(N,N-d¡metilamino-metilenil)fenoximet¡lenilo, metilaminotiocarbonilo, metoximetilenilo, etilaminotiocarbonilo, ?,?-dimetilaminoetileriilo, N,N-dietilaminometilenilo, N-metilaminoetilenilo, N-metilaminometilenilo, N-(hidroxipropil)aminometilenilo, N-etilaminometilenilo, Boc-aminoetoximetilenilo, aminoetoximetilenilo, (1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-oxi, 2-pirrolidinilmetoxi, 1 -metil-2-pirrolidinilmetoxi, azetidin-3-ilmetoxi, N-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, N-Boc-piperidin-4-iletoxi, 1 -metil-4-piperidiniletoxi, 4-piperidiniletoxi, 4-piperidinilmetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, 3-tetrahidrofuril-O-, 3-tetrahidrofurilmetoxi, 4-tetrahidrofurilmetoxi, 4-metilfenoxi, 4-(aminoetil)fenoxi, 4-(1-imidazolil)fenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, fenoxi, 4-cianofenoxi, 4-[1 ,3]dioxolan-2-ilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, etoxicarbonilo, morfoliniletilenilaminocarbonilo, morfolinilpropilenilaminocarbonilo, 1 -piperidinilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(N',N'-dimetilaminoetilenil)aminocarbonilo, aminocarbonilo, morfoliniletilenilamino, morfolinilpropilenilamino, ?,?-dietilamino, ?,?-dimetilamino, N,N-dietilamino(2-propilenil)aminometilenilo, N,N-dietilamino(1 -propilenil)aminometilenilo y N-(N',N'-dimetilaminoetilenil)amino; en donde Y se selecciona de: preferiblemente Y se selecciona de: preferiblemente Y se selecciona de: en donde R2 se selecciona de: (a) alquilaminoalquilo inferior, (b) cicloalquenil-alquinilo de C2.3, (c) cicloalquil-alquinilo de C2-3. (d) fenil-alquinilo de C2-3, (e) heterociclil(de 5-6 miembros)-alquinilo de C2-3> (f) cicloalquenilo sustituido o no sustituido, (g) fenilo sustituido o no sustituido, (h) heterociciilo de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, e (i) heterociciilo de 5-6 miembros sustituido o no sustituido en puente con un grupo fenilo, preferiblemente fenilo sustituido, heteroarilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, y heteroarilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, fusionado con un grupo fenilo, de preferencia fenilo sustituido o no sustituido o heterociciilo sustituido o no sustituido seleccionado de tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridaziniio, triazinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo y quinolilo, de preferencia fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridaziniio, purinilo, isoquinolilo y quinolilo, preferiblemente piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridaziniio, muy preferiblemente piridilo; en donde R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OR3, -SR3, -C02R3, -C02NR3R3, -COR3, -NR3R3, -C(0)NR3R3, -SO2NRR3, -NR3C(0)R3, -NHC(0)R3, -S02NHC(0)R3, -C(S)NR3R3, nitro, cicloalquilo, fenilalquilenilo sustituido opcionalmente, heterociclilo de 4-7 miembros sustituido opcionalmente, heterociclilalquilenilo sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, fenoxialquilenilo sustituido opcionalmente, heterocicliloxialquilo sustituido opcionalmente, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, (hidroxialquil)aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, (alquilaminoalquil)amino inferior, ((alquilamino)alquilamino)alquilo inferior, alquilaminoalquil-aminocarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y haloalquilo inferior, preferiblemente se selecciona de alquilo de C-i-C4, haloalquilo de C C2, halógeno, amino, alcoxi de Ci-C2, alcoxi(CrC2)- alquilo de C-|-C2, hidroxi, alquiltio de Ci-C2, ciano, haloalquiloxi de C C2, aminosulfonilo, (heterociclilo que contiene N de 6 miembros)sulfonilo, halo-alquilaminocarbonilo de C C2, nitro, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C C2, alquilaminosulfonilo de Cr C2, cicloalquilaminosulfonilo de C3-C6, fenil-alquilaminosulfonilo de Cr C2, (fenilo sustituido opcionalmente)aminosulfonilo, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de C1-C2, alquilaminotiocarbonilo de C1-C3, alquilam¡no(Ci-C2)-alqu¡len¡lo de C-1-C4, morfolinil- alquilenilaminocarbonilo de C-1-C4, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de C C2, morfolinil-alquilenilamino de C-|-C4, alquilamino de C1-C2 y alquilamino(Ci-C2)-alquiienilamino de CrC4, muy preferiblemente se selecciona de nitro, metilcarbonilamino, aminosulfonilo, fenilsulfonilamino, morfolinilsulfonilo, trifluoroacetil-aminosulfonilo, (4- clorofenil)aminosulfonilo, hidroxi, metiltio, ciano, trifluorometoxi, bromo, cloro, flúor, amino, metoxi, etoxi, etoximetilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluoroetoxi, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, ¡sobutilo, ter-butilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, carboxi, metiltio, piperidinilo, morfolinilo, N-metilpiperazinilo, N- etilpiperazinilo, metilaminotiocarbonilo, N-metilamino-metilenilo, N,N- dimetilaminoetilenilo, N,N-dietilaminometilenilo, ?,?-dimetilamino, N- metilaminoetilenilo, ?,?-dietilamino, morfoliniletilenilaminocarbonilo, morfolinilpropilenilaminocarbonilo, aminocarbonilo, morfoliniletilenilamino, morfolinilpropilenilamino, ?,?-dimetilamino y N,N-di-metilaminoetilenilamino; en donde R3 se selecciona de H, alquilo inferior, fenilo sustituido opcionalmente, fenilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo de C3-C6 y haloalquilo inferior, preferiblemente H, alquilo de C1-C3, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo de C5-C6 y haloalquilo de CrC3; preferiblemente H, metilo, etilo, fenilo sustituido opcionalmente, bencilo y trifluorometilo; en donde R6 se selecciona de H, alquilo, heterociclilalquilenilo de 5-6 miembros y alquilamino, preferiblemente H; en donde p es 1-2, preferiblemente p es 1 ; en donde q es 0 o 1 ; y en donde r es 0, 1 , 2 o 3, de preferencia 0 o 1 , de preferencia 0; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que A no es tiazol-2-ilo cuando Y es ureido; además, con la condición de que A no es fenilo cuando R2 es piridilo o pirimidilo, cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman 1-metilindolilo; además, con la condición de que A no es 1-fenilpirazol-4-ilo cuando Y es ureido, cuando X y Z tomados juntos forman pirazolilo y cuando R2 es pirrol-1-ilo; además, con la condición de que A no es tiazolilo ni dihidrotiazolilo cuando R2 es indolilo, cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman tiazolilo o dihidrotiazolilo; con la condición de que A no es tiazolilo cuando R2 es 3-piridilo, cuando Y es ureido y cuando X y Z tomados juntos forman 2-(3-piridil)tiazol-4-ilo; y además con la condición de que A no es tien-3-ilo cuando Y es ureido, cuando X y Z tomados juntos forman tienilo y cuando R2 es pirrol-1-ilo.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula la: La invención también se refiere a compuestos de fórmula I donde A se selecciona de: en donde R se selecciona de H y alquilo de C1-C3; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de fórmula II: en donde X1 es CR o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que solo uno de X1, X2 y X3 puede ser N; en donde R1 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo de Ci-C5, haloalquilo de CrC2, hidroxialquilo de C C4, amino, azidoalquilo de CrC4, cianoalquilo de C1-C4, aminoalquilo de C1-C4, halógeno, hidroxi, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de Ci-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente )-alquilo de C1-C2, morfolinil-alquilo de C1-C2, (imidazolilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, ftalimidil-alquilo de C-1-C2, azepanil-alquilo de C1-C2 sustituido opcionalmente, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decil-alquilo de C1-C2, fenoxi-alquilo de d-C2 sustituido opcionalmente, alquilaminotiocarbonilo de C1-C4, alcoxi(CrC4)-alquilo de C1-C4, alquilamino(C1-C4)-alquilo de C1-C4, hidroxialquilaminoíCr C4)-alquilo de CrC4, amino-alcoxi(C C4)-alquilo de C1-C4, (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-oxi, pirrolidinil(sustituido opcionalmente)-alcox¡ de C1-C4, azetidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C C4, piperidinil(sustituido opc¡onalmente)-alcox¡ de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alcoxi de C1-C4, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofuril-alcoxi de C-1-C4, piridiloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de C1-C4, heterociclilo(de 5-6 miembros)-alquilaminocarbonilo de C1-C4, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene N, alquilaminocarbonilo de CrC4, alquilamino(CrC4)-alquilaminocarbonilo de C C-4, aminocarbonilo, heterociclilo(de 5-6 miembros que contiene N)-alquilamino de CrC4, alquilamino de C C4, alquilaminoíCi^J-alquilaminoíC C^-alquilo de CrC4, y alquilamino(C1-C4)-alquilamino de C1-C4; en donde R2 se selecciona de halógeno, alquilo de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, benzodioxolilo sustituido opcionalmente, indolilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene oxígeno o azufre, heterociclilo de 6 miembros no sustituido que contiene nitrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de CrC4, amino, nitro, alcoxi de C C4, haloalquilo de C-1-C2, hidroxi, alquiltio de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, (fenilo sustituido opcionalmente)sulfonilamino, ciano, haloalcoxi de C C2, heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene N, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)-sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C1-C2 y (fenilo sustituido opcionalmente )-aminosulfon¡lo, y heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de CrC2, alcoxi de C C2, amino, halógeno, piperidinilo, morfolínilo, alquilpiperazinilo de C1-C2, alquilaminotiocarbonilo de C1-C3, N,N-di- alquilam¡no(Ci-C2)-alquilenilo de Ci-C4, N-alquilamino(CrC2)-alquilenilo de C1-C4, morfolinil-alquilenil(CrC4)-am¡nocarbonilo, aminocarbonílo, haloalquilcarbonilamino de Ci-C2> morfolinil-alquilenilamino de C,-C4, ?,?-di-alquilamino de d-C2 y N,N-di-alquilamino(Ci-C2)-alquilenilamino de C1-C4; y en donde Y2 se selecciona de O, NH y CH2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de fórmula III: en donde X1 es CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que solo uno de X1, X2 y X3 puede ser N; preferiblemente X1 es CR1; X2 es CR1; X3 es CH; con la condición de que X2 es CH cuando X1 no es CH; en donde R1 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-esp¡ro[4.5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo de C C6l haloalquilo de C1-C2, hidroxialquilo de C1-C4, amino, azidoalquilo de C1-C4, cianoalquilo de C1-C4, aminoalquilo de C1-C4, halógeno, hidroxi, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, morfolinil-alquilo de C C2, (imidazolilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, ftalimidil-alquilo de C-i-C2, azepanil-alquilo de C C2 sustituido opcionalmente, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec¡l-alquilo de C C2, fenoxi-alquilo de d-C2 sustituido opcionalmente, alquilaminotiocarbonilo de C1-C4, alcoxi(CrC4)-alquilo de C^C4, alquilam¡no(C-i-C4)-alquilo de C4, hidroxialquilamino(C-r C4)-alquilo de CrC4l aminoalcoxi(CrC4)-alquilo de C1-C4, (1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-oxi, pirrolidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C C4, azetidinil(sustituido opcionalmente)-alcox¡ de C1-C4, piper¡dinil(sustituido opcionalmente )-alcoxi de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alcoxi de C-1-C4, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofuril-alcoxi de C1-C4, piridiloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de C1-C4, heterociclil(de 5-6 miembros)-alquilam¡nocarbonilo de C1-C4, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene N, alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilamino(CrC4)-alquilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, heterociclil(de 5-6 miembros que contiene N)-alquilamino de C1-C4, alquilamino de C1-C4, alquilamino(CrC4)-alquilamino(CrC4)-alquilo de C C4 y alquilamino(Ci-C4)-alquilamino de C1-C4, preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, 1 -metil-4- piperazinilo, 1-bencil-4-p¡perazinilo, 1-(2-pirimidinil)-4-piperazinilo, 1-(2- pir¡dil)-4-p¡peraz¡nilo, 1-etil-4-piperaz¡n¡lo, 1-p¡per¡d¡nil-CH2-, 4-metil-1- piperidinil-CH2-, 3-met¡l-1-p¡per¡dinil-CH2-, 2-metil-1 -piperidin¡l-CH2-, 3,5- dimet¡l-1-p¡peridinil-CH2-, 4-oxo-1-piper¡d¡n¡l-CH2-, 4-hidroxi-1 -piperidinil- CH2-, 3-h¡droxi-1 -piperidinil-CH2-, 2-etox¡carbonil-1 -piperidinil-CH2-, 3- etoxicarbon¡l-1 -p¡perid¡n¡l-CH2-, 3-carbox¡-1 -piperid¡n¡l-CH2-, 4- etoxicarbon¡l-1 -piper¡d¡nil-CH2-, 4-carboxi-1 -piperidinil-CH2-, 4-(1- pirrolidinil)-1-p¡pend¡n¡l-CH2-, 4-(N-hidroxiet¡lamino)-1-p¡peridinil-CH2-, 4- (N-propilam¡no)-1-piperidin¡l-CH2-, 3-(N,N-dietilamino)carbonil-1- piperidin¡l-CH2-, 4-morfolinil-CH2-, ?,?-dimetilaminoetilenilo, ?,?- dietilaminometilenilo, N-metilaminometilenilo, N-etilaminometilenilo y ?,?-dietilamino, preferiblemente etilo, propilo, 1-metil-4-piperazinilo, 1- piperidinil-CH2-, 4-morfolinil-CH2-, ?,?-dietilaminometilenilo y N,N- dietilamino; y en donde R2 se selecciona de halógeno, alquilo de C C4, alquilamino(CrC4)-alquinilo de C2-C4l cicloalquilo de C-3-C6, benzodioxolilo sustituido opcionalmente, indolilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5 miembros no sustituido que contiene oxígeno o azufre, heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido que contiene nitrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de Ci-C4, amino, nitro, alcoxi de C C4, haloalquilo de C C2, hidroxi, alquiltio de Ci-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, (fenilo sustituido opcionalmente)-sulfonilamino, ciano, haloalcoxi de C1-C2, heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene N, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)-sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C1-C-2 y (fenilo sustituido opcionalmente)-aminosulfonilo, y heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2, amino, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de C1-C2, alquilaminotiocarbonilo de C1-C3, N,N-di- alquilamino(Ci-C2)-alquilenilo de C C4, N-alquilamino(C C2)-alquilenilo de C1-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, haloalquilcarbonilamino de CrC2, morfolinil-alquilenilamino de C1-C4, N,N-di-alquilamino de C-i-C2 y N,N-di-alquilamino(Ci-C2)-alquilenilamino de C1-C4, preferiblemente 3-(N,N-dimetilamino)-1-propinilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(N,N-dimetilam¡no)fenilo, 3-(metilcarbonilamino)fenilo, fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 4-(4-morfolinilsulfonil)fen¡lo, 4-(trifluoroacetil-aminosulfonil)fenilo, 4-(trifluorometilcarbonilaminosulfonil)fenilo, 4-[(4-clorofenil)aminosulfonil]fenilo, 3-(fenilsulfonilamino)fenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4- metoxifenilo, 3-nitrofen¡lo, 3-metoxifenilo, 2-metox¡fenilo, 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pir¡mid¡n¡lo, 4-met¡l-1-piperaz¡nilo, 4-morfolinilo, 6-metox¡-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-pir¡d¡lo, 3,4-dicloro-4-piridilo, 6-(trifluorometilcarbonilamino)-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 3,5-dicloro-4-p¡ridilo, 2-cloro-4-pir¡diio, 3-piridilo y 4-piridilo, muy preferiblemente 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-fluorofenilo, 4-(N,N-dimetilamino)propinilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3-aminosulfonilfenilo, 3-(fenilsulfonilamino)-fenilo, 3-(metilcarbonilamino)fen¡lo, 4-[(tr¡fluorometilcarbonil)-aminosulfonil]fen¡lo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-tiazolilo, 6-(trifluorometilcarbonilamino)-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de fórmula IV: en donde X1 es CR1 o N; en donde X2 es CR1 o N; en donde X3 es CH o N; con la condición de que solo uno de X1, X2 y X3 puede ser N; preferiblemente X1 es CR1; X2 es CR1; X3 es CH; con la condición de que X2 es CH cuando X1 no es CH; en donde R1 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo de C-i-C6, haloalquilo de C1-C2, hidroxialquilo de C C4, amino, azidoalquilo de C1-C4, cianoalquilo de Ci-C4, aminoalquilo de Ci-C4, halógeno, hidroxi, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de CrC2, (piperidinilo sustituido opcionalmente )-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, morfolinil-alquilo de CrC2, (imidazolilo sustituido opcíonalmente)-alquilo de C1-C2, ftalimidil-alquilo de C C2, azepanil-alquilo de C1-C2 sustituido opcionalmente, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decil-alquilo de C1-C2, fenoxi-alquilo de C1-C2 sustituido opcionalmente, alquilaminotiocarbonilo de C-i-C4, alcoxi(C C4)-alquilo de C1-C4, alquilam¡no(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, hidroxialquilamino(Cr C4)-alquilo de C1-C4, aminoalcoxi(C C4)-alquilo de C C4, (1-aza-biciclo[2.2.2]-oct-3-il)-ox¡, pirrolidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, azetidinil(sustituido opcionalmente )-alcoxi de CrC4, piperidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, alquilamino(Ci-C )-alcoxi de Ci-C , tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofuril-alcoxi de CrC4, piridiloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de C1-C4, heterociclil(de 5-6 miembros)-alquilaminocarbonilo de Ci-C4, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene N, alquilaminocarbonilo de C C4, alquilaminoíd^J-alquilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, heterociclil(de 5-6 miembros que contiene N)-alquilamino de C1-C4, alquilamino de CrC4, alquilamino(Ci-C4)-alquilamino(-CrC4)-alquilo de Ci-C4 y alquilamino(Ci-C4)-alquilamino de Ci-C4> preferiblemente metilo, etilo, propilo, 1-metil-4-piperazinilo, 1-bencil-4-piperazinilo, 1-(2-pirimid¡nil)-4-piperazinilo, 1-(2-piridil)-4-piperaz¡nilo, 1-etil-4-piperazinilo, 1-piperidinil-CH2-, 4-metil-1-piperidinil-CH2-, 3-metiM-piperid¡nil-CH2-, 2-metil-1-piperidinil-CH2-, 3,5-dimetil-1-piperidinil-CH2-, 4-oxo-1-piperidinil-CH2-, 4-hidroxi-1-p¡peridinil-CH2-, 3-hidroxi-1 -piperidinil-CH2-, 2-etoxicarbon¡l-1-piperidinil-CH2-, 3-etoxicarbonil-1-piperidinil-CH2-, 3-carboxi-1-piperidinil-CH2-, 4-etoxicarbonil-1 -piperidinil-CH2-, 4-carboxi-1 -piperidinil-CH2-, 4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil-CH2-, 4-(N-h¡droxiet¡lamino)-1-piperid¡n¡l-CH2-, 4-(N-propilamino)-1-piperid¡nil-CH2-, 3-(N,N-dietilamino)carbon¡l-1-piper¡dinil-CH2-, 4-morfol¡n¡l-CH2-, N,N-dimet¡laminoetilenilo, ?,?-dietilaminometilenilo, N-metilaminometilenilo, N-etilaminometilenilo y ?,?-dietilamino, y muy preferiblemente, etilo, propilo y 1 -metil-4-piperazinilo; y en donde R2 es halógeno, alquilo de Ci-C4, alquilamino(CrC4)-alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, benzodioxolilo sustituido opcionalmente, indolilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, heteroariio de 5 miembros que contiene oxígeno o azufre, heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de C1-C4, amino, alcoxi de C C4, haloalquilo de Ci-C2, hidroxi, alquiltio de C C4, ciano, haloalcoxi de Ci- C2, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)- sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de Ci-C2 y (fenilo sustituido opc¡onalmente)-aminosulfonilo, y heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C C2, alcoxi de C C2, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de C1-C2, alquilaminotiocarbonilo de C1-C3, N,N-di-alqu¡lamino(CrC2)- alquilenilo de C1-C4, N-alquilamino(CrC2)-alquilenilo de C1-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, morfolinil- alquilenilamino de CrC4, N,N-di-alquilamino de C1-C2 y N,N-di- alquilamino(Ci-C2)-alquilenilamino de CrC4, preferiblemente 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-(metilcarbonilamino)fenilo, fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 3-am¡nofenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 4-(4-morfolinilsulfonil)fenilo, 4-(tr¡fluoroacetilaminosulfonil)fen¡lo, 4-(trifluorometil-carbonilaminosulfonil)fenilo, 4-[(4-clorofenil)aminosulfonil]fenilo, 3-(fenílsulfonilamino)fenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-morfolinilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 3,4-dicloro-4-pindilo, 6-(trifluorometilcarbonilamino)-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 3,5-dicloro-4-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y muy preferiblemente 4-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de fórmula V: en donde R7 se selecciona de halógeno, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, benzodioxolilo sustituido opcionalmente, indolilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5 miembros que contiene oxígeno o azufre, heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de C C4l amino, alcoxi de Ci-C4, haloalquilo de C C2, hidroxi, alquiltio de C1-C4, ciano, haloalquiloxi de C1-C2, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)- sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C1-C2, y (fenilo sustituido opcionalmente )-aminosulfonilo, y heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C2, alcoxi de CrC2, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de C1-C2, alquilaminotiocarbonilo de C1-C3, N,N-di-alquilamino(CrC2)- alquilenilo de C1-C4, N-alqu¡lam¡no(Ci-C2)-alquilen¡lo de C1-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, morfolinil- alquilenilamino de C1-C4, ?,?-di-alquilamino de C C2 y N,N-d¡- alquilamino(CrC2)-alqu¡lenilamino de C1-C4, preferiblemente halógeno, alquilo de C C4, cicloalquilo de C3-C6, pirimidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente, benzodioxolilo sustituido opcionalmente, indolilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, tienilo sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de C1-C4, Boc-amino, amino, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C2, hidroxi, alquiltio de C1-C4, ciano, haloalquiloxi de C C2, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)-sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C1-C2 y (fenilo sustituido opcionalmente )-aminosulfonilo, y piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de CrC3, alcoxi de C1-C4 y halógeno, de preferencia bromo, cloro, flúor, alquilo de CrC3, cicloalquilo de C3-C6) pirimidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, piperidinilo, - benzodioxolilo, indolilo, fenoxi, tienilo, fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, ?,?-dimetilamino, amino, metoxi, trifluorometilo, Boc-amino, hidroxi, etoxi, metiltio, ciano, trifluorometoxi, aminosulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, trifluoroacetil- aminosulfonilo y (4-clorofenil)aminosulfonilo, y piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C3, metoxi, etoxi y cloro, muy preferiblemente, bromo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(N,N-dimetilam¡no)fenilo, fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-Boc-aminofenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 4-(4-morfolinilsulfonil)fenilo, 4-(trifluoroacetilaminosulfonil)fenilo, 4-[(4-clorofenil)aminosulfonil]fenilo, 2,4-difluorofenilo, 5-benzodioxolilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 5-indolilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, fenoxi, 2-tienilo, 4-pirimidinilo, 2-metiltio-4-pirim¡dinilo, morfolinilo, 4-piperidinilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2-metoxi-3-p¡ridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 3,4-dicloro-4-piridilo, 3,5-dicloro-4-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; y en donde R8 se selecciona de: 33 20 20 en donde R8 está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo de C C6, haloalquilo de CTC2, hidroxialquilo de C1-C4, amino, azidoalquilo de CrC4, cianoalquilo de C1-C4, aminoalquilo de C1-C4, halógeno, hidroxi, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de CrC2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de Ci-C2, morfolinil-alquilo de C1-C2, (imidazolilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C-1-C2, ftalimidil-alquilo de C^-C2, azepanil-alquilo de C C2 sustituido opcionalmente, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decil-alquilo de C-\-C2, fenoxi-alquilo de CrC2 sustituido opcionalmente, alquilaminotiocarbonilo de C C4, alcoxi(CrC4)-alquilo de Ci- C4, alquilam¡no(CrC4)-alquilo de C1-C4, hidroxialquilam¡no(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, aminoalcoxi(C C4)-alquilo de C C4, (1-aza-b¡c¡clo[2.2.2]oct-3-il)-ox¡, pirrolidinil(sust¡tuido opcionalmente)-alcox¡ de CrC4, azet¡din¡l(sustituido opcionalmente )-alcox¡ de C1-C4, p¡peridin¡l(sust¡tu¡do opcionalmente)-alcox¡ de C1-C4, alquilamino(CrC4)-alcoxi de C1-C4, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofuril-alcoxi de C1-C4, piridiloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de C1-C4, heterociclil(5-6 miembros)-alquilaminocarbonilo de C C4, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene N, alquilaminocarbonilo de C-1-C4, alquilamino(C C4)-alquilaminocarbonilo de C-1-C4, aminocarbonilo, heterociclil(5-6 miembros que contiene N)-alquilamino de C1-C4, alquilamino de C1-C4, alquilamino(C C4)-alquilamino(Ci-C4)-alquilo de C1-C4 y alquilamino(C -C4)-alquilamino de C1-C4, preferiblemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de piridilo, fenilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C2, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, metilpiperazinilo, metilaminotiocarbonilo, ?,?-dietilaminometilenilo, N- metilaminometilenilo, morfolinilpropilenilaminocarbonilo, aminocarbonil morfolinilpropilenilamino, ?,?-dietilamino y N,N- dimetilaminoetilenilamino; en donde R9 se selecciona de pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C2, hidroxialquilo de C1-C2, amino, azidoalquilo de Ci-C2, cianoalquilo de C1-C2, aminoalquilo de C1-C2, halógeno, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-CH2-, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-CH2-, (piperazinilo sustituido opc¡onalmente)-CH2-, 4-morfolinil-CH2-, (imidazolilo sustituido opcionalmente)-CH2-, ftalimidiletilo, azepanilo sustituido opcionalmente-CH2-, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decil-CH2-, fenoxi sustituido opc¡onalmente-CH2-, alquilaminotiocarbonilo de C1-C4, alcoxi(Ci-C4)-alquilo de C C4, alquilamino(C-i-C4)-alqu¡lo de CrC4, hidroxialquilamino(CrC4)-alquilo de C1-C4, Boc-aminoetoximetilenilo, amino-alcoxi(Ci-C4)-alquilo de CrC4, (1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-oxi, pirrolidinil(sustituido opc¡onalmente)-alcoxi de Ci-C4, azetidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de Ci-C4) piperidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de Ci-C ) alquilamino(C C )-alcoxi de Ci-C4, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofuril-alcoxi de CrC4, fenoxi sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de C1-C4, heterociclil-alquilaminocarbonilo de C C4, 1 -piperidinilcarbonilo, alquilaminocarbonilo de CrC > alquilamino(CrC4)-alquilaminocarbonilo de C C4, aminocarbonilo, morfolinil-alquilamino de Ci-C4, alquilamino de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alquilamino(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, y alquilamino(C1-C4)-alquilamino de C-1-C4, preferiblemente 3-(N,N-dimetilamino)-1 -pirrolidinilo, 1-metil-4-piperazinilo, 1 -bencil-4-piperazinilo, 1-(2-pirimidinil)-4-piperaz¡nilo, 1-(2-piridil)-4-piperazinilo, 1-etil-4-piperazinilo, 4-amino-1 -piperidinilo, 4-(N-hidroxietilamino)-1 -piperidinilo, 4-(N-propilamino)-1 -piperidinilo, 4-(N-bencilamino)-1 -piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 4-(hidrox¡imino)-p¡per¡dinilo, 4- morfolinilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, piridilo, fenilo, metilo, etilo, propilo, amino, azidometilo, hidroximetilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, aminoetilo, aminometilo, cianometilo, 1-p¡rrolidinil-CH2-, 2-metoxicarbonil-1-pirrolidinil-CH2-, 2-carboxi-1-pirrol¡dinil-CH2-, 2-hidroximetil-1-pirrolidinil-CH2-, 1-piperidinil-CH2-, 4-metil-1-piperidinil-CH2-, 3-metil-1-piperidinil-CH2-, 2-metil-1-piperidinil-CH2-, 3,5-dimetil-1 -piperidinil-CH2-, 4-oxo-1-piperidinil-CH2-, 4-hidrox¡-1 -piperidinil-CH2-, 3-hidroxi-1 -piperidinil-CH2-, 2-etox¡carbon¡l-1 -piperidinil-CH2-, 3-etoxicarbonil-1-piperidinil-CH2-, 3-carboxi-1-piperidinil-CH2-, 4-etoxicarbonil-1-piperidinil-CH2-, 4-carboxi-1-piperidinil-CH2-, 4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil-CH2-, 4-(N-hidroxietilamino)-1 -piperid¡nil-CH2-, 4-(N-propilamino)-1-p¡peridin¡l-CH2-, 1-metil-4-piperazinil-CH2-, 4-morfolinil-CH2-, (2-metil-1-imidazolil-CH2-, 3-(N,N-dietilamino)carbonil-1-piperidinil-CH2-, ftalimidiletilenilo, 1-azepanil-CH2-, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decil-CH2-, 4-(metil)-fenoximetilenilo, 4-(N,N-dimetilam¡nometilenil)fenoximetilenilo, metilamino-tiocarbonilo, metoximetilenilo, etilaminotiocarbonilo, N,N-dimetilaminoetilenilo, ?,?-dietilaminometilenilo, N-metilaminometilenilo, N-(hidroxipropil)-aminometilenilo, N-etilaminometilenilo, Boc-aminoetoximetilenilo, aminoetoximetilenilo, (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-ox¡, 2-pirrolidinilmetoxi, 1-metil-2-pirrolidinilmetoxi, azetidin-3-ilmetoxi, N-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, N-Boc-piperidin-4-iletoxi, 1-metil-4-piperidiniletoxi, 4-piperidiniletoxi, 4-piperidinilmetoxi, ?,?-dimetilaminoetoxi, 3-tetrahidrofuril-O-, 3-tetrahidrofurilmetoxi, 4-tetrahidrofurilmetoxi, 4-metilfenoxi, 4-(aminoetil)fenoxi, 4-(1 -imidazolil)fenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, fenoxi, 4-cianofenoxi, 4-[1 ,3]dioxolan- 2-ilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, etoxicarbonilo, morfolinilpropilenil-aminocarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-(N\N'-dimetilaminoetilenil)aminocarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilpropilenilamino, ?,?-dietilamino, N,N-dietilamino(2-propilenil)aminometilenilo, N,N-dietilamino(1-propilenil)aminometilenilo y N-(N',N'-dimetilaminoetilenil)amino; en donde R10 se selecciona de H, hidroxi y amino; en donde R11 se selecciona de piridilo y pirimidinilo, preferiblemente piridilo; y en donde R12 se selecciona de H y alquilo de d-4, preferiblemente H, metilo, etilo y propilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos de fórmula VI: en donde R15 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, heterociclilo sustituido opcionalmente, fenilo, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C2, hidroxialquilo de C1-C4, amino, azidoalquilo de C1-C4, cianoalquilo de C1-C4, aminoalquilo de CrC4, halógeno, hidroxi, (heterociclilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C4, fenoxi(sustituido opcionalmente)-alquilo de Ci-C2, alcoxi(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, alquilam¡no(Ci-C4)-alqu¡lo de C C4, hidroxialquilamino de C C4l aminoalcox¡(Ci-C4)-alquilo de CrC4, heterocicliloxi sustituido opcionalmente, heterociclil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, alquilamino(CrC4)-alcoxi de Ci-C4) fenoxi sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de CrC4> heterociclil(5-6 miembros)-alquilaminocarbonilo de C1-C4, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene N, alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilaminotiocarbonilo de C-I-C4, alquilamino(CrC4)-alquilam¡nocarbonilo de CrC , aminocarbonilo, heterociclil(5-6 miembros que contiene N)-sulfonil-alquilo de C1-C4, heterociclil(5-6 miembros que contiene N)-alquilamino de CrC4, alquilamino de C^-C4, alquilamino(CrC )-alquilamino(CrC4)-alquilo de C1-C4 y alquilamino(Ci-C4)-alquilamino de Ci-C4; preferiblemente H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente )-alquilo de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de Ci-C2, morfolinil-alquilo de C-1-C2, alquilamino(CrC4)-alquilo de Ci-C , hidroxialquilamino de C1-C4, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, morfolinil-alquilamino de C C2, pirrolidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C C , azetidinil(sustituido opcionalmente )-alcoxi de C1-C4, tetrahidrofuril(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, piperidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alcoxi de C1-C4, tetrahidrofuriloxi, piperidiniloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alquilaminocarbonilo de C1-C4 y alquilaminotiocarbonilo de C1-C4; muy preferiblemente H, tetrahidro-furaniloxi, 1 -metilpirrolidín-2-ilmetoxi, 2-pirrolidinilmetoxi, 3-pirrolidinilmetoxi, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi, 4-piperidinilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, 1-Boc-piper¡din-4-iletoxi, piperidin-4-iletoxi, 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi, 1 -Boc-azetidin-3-ilmetox¡, 1-metil-azetidin-3-ilmetoxi, 3-azetidinilmetoxi, 1 -metil-piperidin-4-iloxi, feniloxi, 4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenoxi, dimetilaminoetoxi, piperidiniletilamino, 1-piperidinilmetilo, 1-(piperidin-1-il)etilo, 3-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l -ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dietilaminotiocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-Boc-N-isopropilaminometilo, isopropilaminometilo, 2-tienilsulfonilmetilo, hidroxipropilamino, 4-etil-piperidin-1-ilo, 4-(2-piridil)piperidin-1-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 4-(2-pirazinil)piperidin-1-ilo, 1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo y 1-Boc-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo; en donde R16 se selecciona de H, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminometilo y heterociclilmetilo; preferiblemente H, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilam¡no(C-i- C4)-metilo y heterociclilmetilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno; muy preferiblemente H, 1 -piperidinilcarbonilo, dietilaminocarbonilo, dietilaminometilo, 1 -piperidinilmetilo; y en donde R17 se selecciona de halógeno, y preferiblemente cloro y bromo, alquilo de C1-C3, preferiblemente alquilo de C1-C2, y de preferencia metilo, cicloalquilalquinilo, preferiblemente cicloalquil(C3-C6)-alquinilo de C2-C4, y de preferencia ciclopropiletinilo, cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo de C3-C6, y de preferencia ciclopropilo, heteroarilsulfonil(sustituido opcionalmente)-alquilo de C C4, y de preferencia heteroarilsulfonil(de 5-6 miembros sustituido opc¡onalmente)-alquilo de Ci-C2, indolilo sustituido opcionalmente, y preferiblemente 1 -Boc-indol-5-ilo, fenoxi sustituido opcionalmente, ¡ndazolilo sustituido opcionalmente, y preferiblemente 5-indazolilo, heteroarilo de 5 miembros que contiene oxígeno o azufre, no sustituido, y preferiblemente tienilo no sustituido, y 5-ter-butiloxazol-2-¡lo, heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, no sustituido, fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de C1-C4, amino, nitro, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de CrC2, hidroxi, alquiltio de Ci-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, (fenilo sustituido opcionalmente)-sulfonilamino, ciano, haloalcoxi de C1-C2, heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene N, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)-sulfon¡lo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C-i-C2 y (fenilo sustituido opcionalmente )-aminosulfonilo, y de preferencia sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de C1-C4, amino, nitro, alcoxi de Ci-C4l haloalquilo de Ci-C2, hidroxi, alquiltio de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, (fenilo sustituido opcionalmente)-sulfonilamino, ciano, haloalcoxi de CrC2, heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene N, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)-sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de Ci-C2 y (fenilo sustituido opcionalmente)-aminosulfonilo¡ y de preferencia fenilo sustituido opcionalmente con aminosulfonilo, y heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de C1-C4, alquilaminotiocarbonilo de C-1-C4, N,N-di-alquilamino(CrC4)-alquilenilo de C C4, N-alquilamino(CrC4)-alqu¡lenilo de C1-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, haloalquilcarbonilamino de CrC4l morfolinil-alquilenilamino de C1-C4, ?,?-di-alquilamino de C C2 y N,N-di-alquilamino(Ci-C2)-alquilenilamino preferiblemente piridilo, fenilo, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C C2, alcoxi de C1-C2, amino, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de CrC2, alquilaminotiocarbonilo de Ci-C3> N,N-d¡- alquilamino(CrC2)-alquilenilo de C1-C4, N-alquilamino(CrC2)-alquilenilo de C1-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo de Ci-C4, aminocarbonilo, haloalquilcarbonilamino de d-C2, morfolinil-alquilenilamino de C1-C4, N,N-di-alquilamino de C C2 y N,N-di-alquilamino(CrC2)-alquilenilamino de d-C4, y muy preferiblemente 4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metoxi y cloro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que solo uno de R 5 y R16 es H. Una familia de compuestos específicos de fórmula I de interés particular consiste de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 1 -[6-(3- etil-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-[4-(Piperidin-1-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1- (2-Cloro-tiazol-4-il)-3-[4-(piperidin-1-carbonil)-piridin-2-il]-urea; N,N-Dietil-2-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]isonicotinamida; N,N-Dietil-2-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-ureido]-isonicotinamida; 2- [3-(2-Bromo-tiazol-4-il)-ureido]-N,N-dietil-isonicotinamida; 1-(4-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(2,6-Dimetil-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea; 1-[6-(1-P¡per¡din-1-¡l-et¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-3-(2-pir¡d¡n-4-¡l-tiazol-4-ÍI)-urea; Ester ter-butílico del ácido 2-({6-[3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-¡l)-ureido]-pir¡d¡n-2-¡lamino}-met¡l)-piperidin-1-carboxílico; 1-{6-[(P¡per¡d¡n-2-¡lmet¡l)-amino]-pir¡din-2-¡l}-3-(2-pir¡d¡n-4-il-t¡azol- 4-¡l)-urea; (S)-1 -[6-(3-Met¡l-piperidin-1-ilrnetil)-pirid¡n-2-¡l]-3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-il)-urea; (R)-1-[6-(3-Met¡l-piperid¡n-1-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmet¡l-p¡rid¡n-2-il)-urea; 1-(2-Bromo-t¡azol-4-il)-3-[6-(2-piper¡din-4-¡l-etoxi)-pirid¡n-2-¡l]-urea; 1-(2-Cloro-t¡azol-4-¡l)-3-[6-(2-piperid¡n-4-il-etox¡)-piridin-2-il]-urea; 1-[6-(Azet¡din-3-ilrnetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-bromo-tiazol-4-¡l)-urea; 1-[6-(Azetidin-3-ilmetoxi)-p¡ridin-2-i!]-3-(2-cloro-tiazol-4-¡l)-urea; 1-(2-Bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3-[6-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-N]-urea; 3-(4-{3-[6-(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-ureido}-tiazol-2-il)-bencenosulfonamida; 3-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-iloximetil}-pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; 1-(2-P¡rid¡n-4-¡l-tiazol-4-il)-3-[6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-p¡rid¡n-2-¡l]-urea; 1-(2-Ciclopropil-tiazol-4-il)-3-[6-(2-piperidin-4-il-etoxi)-piridin-2-il]-urea; 1-[6-(lsopropilamino-metil)-piridin-2-il]-3-(2-pindin-4-il-tiazol-4-il)-urea; Ester ter-butílico del ácido isoprop¡l-{6-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-ureido]-pir¡din-2-ilmetil)-carbámico; 1 -[6-(lsoprop¡lam¡no-metil)-pir¡din-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-Bromo-t¡azol-4-il)-3-[6-(¡sopropilam¡no-metil)-piridin-2-¡l]-urea; 1-(2-Bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(1-met¡l-pirrolidin-2-ilmetoxi)-p¡rid¡n-2-il]-urea; 1 -(2-Cloro-t¡azol-4-il)-3-[6-(1 -metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; 1-(2-fen¡lt¡azol-4-il)-3-(6-p-p¡rrolidin-1-ilmetilfenox¡pir¡d¡n-2-il)urea; 1-(2-Pir¡din-4-il-t¡azol-4-il)-3-[6-(tetrah¡drofuran-3-iloxi)-piridin-2-¡l]- urea; 1-[2-(1 H-lndazol-5-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea; 1 -(1 ^Met??- ,2 3 6,-tetrah¡dro-[2,4,]b¡piG¡dinil-6-¡l)-3-(2-pirid¡n-4-il-t¡azol-4-il)-urea; 1-(2-Bromo-tiazol-4-¡l)-3-(1,-metil-1,,2,,3,,6,-tetrah¡dro-[2,41-bipir¡din¡l-6-¡l)-urea; 1-(1-Metil-1 \2',3,,6,-tetrahidro-2[2,4]bipiridinil-6-il)-3-(2-fenil-tiazol- 4-¡l)-urea; 1-[6-(3-Hidroxi-prop¡lamino)-p¡r¡din-2-¡l]-3-(2-p¡rid¡n-4-¡l-tiazol-4-¡l)-urea; 1-(2-Bromo-t¡azol-4-il)-3-[6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-2-il]-urea; 1-(1 ,-Metil-r,2,,3,,4,)5,,6,-hexahidro-[2,4^ipidrinil-6-¡l)-3-(2-pir¡d¡n-4-il-t¡azol-4-¡l)-urea; 1-(1 -Metil-1 2\3\4\5\6,-hexahidro-[2,4,]bipiridinil-6-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-¡l)-urea; Ester ter-butílico del ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-S'.e-dihidro- H-p^bipiridinil-l '-carboxílico; 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(1 \2\3 6,-tetrahidro-[2,4,]bipiridiniU il)-urea; 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-piridin- 2-il]-urea; Ester ter-butílico del ácido 2-[6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-pir¡din-2-iloximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico; 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; dietilamida del ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin- 2-carbotioico; 1-(2-Bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(3-metil-p¡peridin-1-ilmetil)-p¡ridin-2-il]-urea; 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3-[6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-urea; 1-(2-Fenil-tiazol-4-il)-3-[4-(piperidin-1-carbonil)-piridin-2-il]-urea; 1-(2-Bromo-tiazol-4-il)-3-[4-(piperidin-1-carbonil)-piridin-2-il]-urea; 1-[2-(2-Metoxi-piridin-4-¡l)-tiazol-4-il]-3-(6-fenoxi-pir¡din-2-il)-urea; 1-[2-(2-Metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-[6-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-piridin-2-il]-urea; 1-[6-(2-D¡metilamino-etoxi)-pirid¡n-2-il]-3-[2-(2-metoxi-piridin-^^ tiazol-4-il]-urea; 1-[6-(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-Feniltiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)urea; 1-(6-Dietilaminometilpirid¡n-2-il)-3-(2-feniltiazol-4-il)urea; (S)-1-[6-(1- etilpirroridin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-feniltiazol-4^ ¡l)urea; 1-[6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)piridin-2-¡l]-3-[2-feniltiazol-4-il3urea; 1-[6-(4-Etilp¡perazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-fenilt¡azol-4-il)urea; 1-(2-feniltiazol-4-il)-3-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]-urea; 6-[3-(2-Fen¡lt¡azol-4-il)ureido]-piridin-2-carboxamida de dietilo; 1-(2-Pir¡din-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-p-pirrolid¡n-1-ilmetilfenox¡pirid¡n-2-il)urea; 1-(2-Bromotiazol-4-il)-3-(6-p-pirrolidin-1-ilmetilfenoxipiridin-2-il)-urea; 1 -[6-(Piperid¡n-4-ilmetoxi)-pirid¡n-2-il]-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)-urea; 1-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-Metil-piper¡d¡n-4-¡loxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-Metil-azet¡d¡n-3-ilmetoxi)-pirid¡n-2-il]-3-(2-piridin-4-il-t¡azol- 4-il)-urea; 1-[6-(Azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-Metil-azet¡d¡n-3-¡lmetox¡)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-Fenil-tiazol-4-il)-3-[6-(piperidin^-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; 1-[6-(1 -Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)-piridin-2-il]-3-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-[2-(tiofeno-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-il]-urea; 1-[2-(2-Metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperdin-1 -ilmetil-piridin- 2-il)-urea; y [2-(2-Cloro-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperdin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea.
Indicaciones Los compuestos de la presente invención serían útiles, sin limitación, para el tratamiento de enfermedades de proliferación de células o de apoptosis. Los compuestos de la invención son considerados con actividad inhibidora de cinasa, por ejemplo actividad inhibidora de CDK/ciclina cinasa y actividad inhibidora de GSK. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia como agentes antineoplásicos. Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de neoplasia, incluyendo cáncer que incluye, sin limitación: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña), de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervix, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de célula escamosa); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula velluda y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mioelógenas agudas y crónicas, síndrome mieloidisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquémico (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi). Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama. Debido a la función clave de las CDKs en la regulación de proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de proliferación de células tales como por ejemplo trastornos de proliferación de vasos sanguíneos que incluyen artritis y restenosis; trastornos fibróticos que incluyen cirrosis hepática y aterosclerosis; trastornos de proliferación de célula mesanglial incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazo de trasplante y glomerulopatías; trastornos metabólicos que incluyen soriasis, diabetes mellitus, cicatrización crónica, inflamación y retinopatía diabética y otros trastornos de la visión; y otros que incluyen hiperplasia prostética benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, angiogénesis, metástasis, proliferación de célula lisa vascular, estenosis posquirúrgica y formación de cicatriz hipertrófica, eczema, enfermedad inflamatoria de intestino, choque endotóxico e infecciones de hongos. Los compuestos de la invención son útiles para prevenir la fosforilación de la proteína tau. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos que incluyen lesiones neurologicas y enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo, sin limitación, ataque cerebral, trauma cerebral, epilepsia, lesión de la médula espinal, isquemia, esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la visión que incluyen, sin limitación, glaucoma y degeneración macular, pérdida de la audición, demencia relacionada con el SIDA, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, degeneración cerebelar, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de las fórmulas I-VI, como inhibidores de las CDKs, pueden modular el nivel de la síntesis celular de ARN y ADN. Por lo tanto, estos agentes serían útiles en el tratamiento de infecciones virales, incluyendo sin limitación VIH, virus de papiloma humano, virus de herpes, poxivirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus. Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteína cinasas, por ejemplo, KDR, IKK, JNK3, y por lo tanto pueden ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas. Además de ser útiles para tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales preferidos incluyen caballos, perros y gatos. Los inhibidores de ciertas cinasas pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la cinasa está regulada pero no obstante es esencial para el mantenimiento de la enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad de cinasa actuaría ya sea como una cura o como un paliativo para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como el virus de papiloma humano, interrumpen el ciclo celular y llevan a las células a la fase S del ciclo celular. Al impedir que las células entren a la síntesis de ADN después de la infección viral, por inhibición de las actividades esenciales de inicio de ia fase S, tales como CDK2, puede interrumpir el ciclo de vida del virus impidiendo la replicación del virus. Este mismo principio se puede usar para proteger células normales del cuerpo de la toxicidad de agentes quimioterapéuticos específicos de ciclo. La inhibición de CDK2 o CDK4 impedirá el progreso del ciclo celular en células normales y limitará la toxicidad de los agentes citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o mitosis. Además, también se ha visto que la actividad de CDK2/ciclina E regula la NF- B: La inhibición de la actividad de CDK2 estimula la expresión de gen dependiente de NF-??, un evento mediado por interacciones con el coactivador p300. La NF- ? regula los genes implicados en las respuestas inflamatorias (tales como quimocinas de factores de crecimiento hematopoyéticos y moléculas de adhesión de leucocitos), y puede estar implicada en la supresión de señales apoptóticas dentro de la célula. De esta manera, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos citotóxicos mediante un mecanismo que incluye NF-??. La inhibición de la actividad de CDK2 también puede tener utilidad en otros casos en donde la regulación de NF-?? desempeña una función en la etiología de la enfermedad. Un ejemplo adicional se puede tomar de infecciones por hongos: la inhibición de las cinasas de Aspergilus Cdc2/CDC28 o Nim A, puede ocasionar detención o muerte de los hongos, mejorando el resultado terapéutico de pacientes con estas infecciones. Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de la apoptosis. Por lo tanto, son útiles en la prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, en enfermedades autoinmunes (incluyendo, sin limitación, lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis autoinmune, artritis reumatoide y diabetes mellitus autoinmune), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infarto de miocardio, ataque cerebral y lesión de reperfusión, trastornos relacionados con la visión, que incluyen sin limitación glaucoma y degeneración macular, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo sin limitación anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo sin limitación osteoporosis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fbrosis quística, enfermedades del riñon y dolor de cáncer.
Definiciones El término "prevención" incluye prevenir totalmente el comienzo de trastornos o retrasar el comienzo de una etapa preclínicamente evidente de trastornos en individuos. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar una enfermedad tal como cáncer, por ejemplo. La frase "terapéuticamente efectiva" pretende calificar la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejorar la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia, por tratamiento con cada agente solo, evitando al mismo tiempo efectos secundarios adversos asociados regularmente con las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neuroplásicos efectivos prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento asociado con el neoplasma de células que prolrferan rápidamente, o efectúan una regresión del neoplasma. Alternativamente, los agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de trastornos neurológicos minimizan el daño por lesión, mejoran las funciones cognoscitivas, y similares. El término "H" denota un solo átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido por ejemplo a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. Cuando se usa el término "alquilo", ya sea solo o en otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono o, preferiblemente, de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los radicales alquilo preferidos son los radicales "alquilo inferior", que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Son más preferidos los radicales alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalentes de puente tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono o, preferiblemente, de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los radicales alquenilo preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono o, preferiblemente, de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los radicales alquinilo muy preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Son muy preferidos los radicales alquinilo inferior que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. El término "halógeno" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales en donde uno o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halógeno como se definió arriba. Se abarcan específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo- y polihaloalquilo pueden tener unidos dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halógeno. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Son más preferidos los radicales haloalquilo inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifuorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoralquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxietilo. Son más preferidos los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El término "azidoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales azido (N3). Los radicales azidoalquilo preferidos son los radicales "azidoalquilo inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y un radical azido. Ejemplos de dichos radicales incluyen azidometilo. Son más preferidos los radicales azidoalquilo inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El término "cianoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales ciano (CN). Los radicales cianoalquilo preferidos son los radicales "cianoalquilo inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y un radical ciano. Ejemplos de dichos radicales incluyen cianometilo. Son más preferidos los radicales cianoalquilo inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El término "feniloxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales fenoxi. Los radicales feniloxialquilo preferidos son los radicales "feniloxialquilo inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y un radical fenoxi. Ejemplos de dichos radicales incluyen fenoximetilo. El término "alcoxi" abarca radicales lineales o ramificados que contienen oxi, teniendo porciones alquilo de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los radicales alcoxi preferidos son los radicales "alcoxi inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Son más preferidos los radicales alcoxi inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno tales como flúor, cloro o bromo, para proveer radicales "haloalcoxi". Son más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales alcoxi. Los radicales alcoxialquilo preferidos son los radicales "alcoxialquilo inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y un radical alcoxi. Ejemplos de dichos radicales incluyen metoximetilo. El término "aminoalcoxialquilo" abarca radicales alcoxialquilo como los definidos arriba, en donde cualquier átomo de carbono puede estar sustituido con un radical amino. Los radicales aminoalcoxialquilo preferidos son los radicales "aminoalcoxialquilo inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen aminoetoximetilo. El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi como los definidos arriba, sustituidos con un radical alquilamino. Los radicales alquilaminoalcoxi preferidos son los radicales "alquilaminoalcoxi inferior", que tienen grupos alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono y un radical alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilaminometoxi. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene 1 ó 2 anillos, en donde dichos anillos pueden estar unidos entre sí de una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El arilo más preferido es el fenilo.
Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. El término "heterociclilo" abarca radicales en forma de anillo saturados, parcialmente saturados e insaturados, que contienen un heteroátomo, en donde los heteroátomos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluye anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como BOC, hídroxilo, halógeno, haloalcoxi, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen los grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo tiazolidinilo]. Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también llamados radicales "heteroarilo", incluyen grupos heteromonociclilo insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo 2-tienilo, 3-tíenilo, etc; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo]. El término también abarca radicales en donde los radicales heterociclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: grupos heterociclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1 ,5-b]piridazinilo]; grupos heterociclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolio]; grupos heterociclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]. El término también incluye anillos heterociclicos de puente, espiro y que contienen oxo, tales como 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo, ftalimidilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo y (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo). Radicales heterociclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de 5 a 10 miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Muy preferiblemente, los radicales heteroarilo son heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. El término "sufonilo", usado solo o junto con otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes -S02-. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", solos o usados con términos tales como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "?,?-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo", denotan un radical sulfonilo sustituido con un radical amino, formado una sulfonamida (-S02NH2). El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" y "?,?-dialquilaminosulfonilo", en donde los radicales sulfamilo están sustituidos respectivamente con un radical alquilo o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo preferidos son los radicales "alquilaminosulfonilo inferior", que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente son radicales alquilaminosulfonilo inferiores que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo. Los términos "N-arilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo" denotan radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo. Los radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo preferidos son los radicales "N-alquil-N-arilsulfonilo inferior", que tienen radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De preferencia son radicales N-alquil-N-arilsulfonilo inferiores que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales N-alquil-N-aril-aminosulfonilo inferiores incluyen N-metil-N-fenilaminosulfonilo y N-etil-N-fenilaminosulfonilo. Ejemplos de dichos radicales N-aril-aminosulfonilo incluyen N-fenilaminosulfonilo, que puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo. El término "arilalquilaminosulfonilo" abarca radicales aralquilo como los arriba descritos, unidos a un radical aminosulfonilo. De preferencia son radicales arilalquilaminosulfonilo inferior, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El término "heterociclilaminosulfonilo" abarca radicales heterociclilo como los descritos anteriormente, unidos a un radical aminosulfonilo. El término "heterociclilsulfonialquilo" abarca radicales heterociclilo como los arriba descritos, unidos a un radical alquilo por medio de un enlazador de sulfonilo. Se prefieren los radicales "heterociclilsulfonilalquilo inferior", en donde la porción alquilo es de 1 a 6 carbonos de largo. De preferencia, las porciones alquilo son de 1-3 carbonos de largo. Los términos "carboxi" o "carboxilo", usados solos o con otros términos tales como "carboxialquilo", denotan -C02H. El término "carbonilo", usado solo o con otros términos tales como "aminocarbonilo", denota -(C=0)-.
El término "aminocarbonilo" cuando se usa solo o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonllo", "N-arilaminocarbonilo", "?,?-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", denota un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El término "alcoxicarbonilo" denota un grupo éster en donde el grupo carbonilo está sustituido con un radical alcoxi como se describe arriba. La porción carbonilo es el punto de unión. Se prefieren los radicales "alcoxicarbonilo inferior", que tienen radicales alcoxi inferior como los descritos anteriormente, unido a un radical carbonilo. Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Preferiblemente son "alquilaminocarbonilo inferiores", que tienen radicales alquilo inferior como los que se describen arriba, unidos a un radical aminocarbonilo. El término "alquilamino-alquilaminocarbonilo" denota radicales alquilaminocarbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilamino. Se prefiere "alquilamino-alquilaminocarbonilo inferior", que tiene radicales alquilo inferiores como los descritos arriba. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo.
El término "heterociclilalquilaminocarbonilo" denota radicales aminocarbonilo sustituidos con un radical heterociclilalquilo. El término "heterociclilcarbonilo" denota radicales carbonilo sustituidos con un radical heterociclilo. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminotiocarbonilo" denota compuestos de tioamida que comprenden radicales tiocarbonilo (-C(S)-) que han sido sustituidos con radicales alquilamino. Se prefieren los "alquilaminotiocarbonilo inferior", que tienen radicales alquilo inferiores como los que se describen arriba. El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo. El término incluye aminas monosustituidas y disustituidas. De preferencia son radicales alquilaminoalquilo inferior, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El término "heterociclilalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con heterociclo. De preferencia, los radicales heterociclilalquilo son radicales "heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros" que tienen porciones alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. De preferencia son radicales heteroarilalquilo inferior, que tienen porciones alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridinmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferidos son radicales "aralquilo inferior", que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. De preferencia son radicales aralquilo inferior de fenilo unido a porciones alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "arilalquenilo" abarca radicales alquenilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquenilo preferidos son los radicales "arilalquenilo inferior", que tienen radicales arilo unidos a radicales alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen feniletenilo. El arilo en dicho arilalquenilo puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "arilalquinilo" abarca radicales alquinilo sustituidos con arilo. Los radicales arilalquinilo preferidos son los radicales "arilalquinilo inferior", que tienen radicales arilo unidos a radicales alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen feniletinilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren los radicales alquiltio inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio (CH3S-). El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son preferidos los radicales haloalquiltio inferior, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio. El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, unido a un átomo -S(=0)- divalente. Se prefieren los radicales alquilsulfinilo inferior, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El término "arilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical arilo unido a un átomo divalente -S(=0)-. De preferencia, son radicales fenilsulfinilo sustituidos opcionalmente. El término "haloalquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono unido a un átomo de -S(=0)-divalente. Se prefieren los radicales haloalquilsulfinilo inferior, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El término "alquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, incluyendo los términos "N-alquilamino" y "N,N-d¡alqu¡lamino". Los radicales alquilamino preferidos son los radicales "alquilamino inferior", que tienen 1 ó 2 radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono unidos a un átomo de nitrógeno. Son más preferidos los radicales alquilamino inferior que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. El "alquilamino" adecuado puede ser mono- o dialquilamino, tal como N-met¡lamino, N-etilamino, ?,?-dimetilamino, ?,?-dietilamino o similares. El término "hidroxialquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con un radical hidroxialquilo como se define arriba. El término "heterociclilalquilamino" denota grupos alquilamino que han sido sustituidos con un radical heterociclilo como se define arriba. El término "arilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente sobre la porción del anillo arilo del radical. El término "heteroarilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente sobre la porción del anillo heteroarilo del radical. El término "aralquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo. Se prefieren los radicales fenil-alquilamino de C-1-C3, tales como N-bencilamino. Los radicales "aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente sobre la porción del anillo arilo del radical. Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un arilo y un alquilo, respectivamente, con un grupo amino. El término "ariltio" abarca radicales arilo de 6 a 10 átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo como los que se describieron arriba, unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren los radicales fenil-alquiltio de C-1-C3. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio". El término "ariloxi" abarca radicales arilo sustituidos opcionalmente como se define arriba, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de dichos radicales incluyen fenoxi. El término "heterocicliloxi" abarca radicales heterociclilo sustituidos opcionalmente como se define arriba, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de dichos radicales incluyen pirrolidiniloxi, piperidiniloxi y piridiloxi. El término "aralcoxi" abarca radicales alquilo que contienen oxi unidos por medio de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi preferidos son los radicales "aralcoxi inferior", que tienen radicales fenilo sustituidos opcionalmente, unidos a radicales alcoxi inferior como los que se describieron arriba. El término "heterociclilalcoxi" abarca radicales heterociclilalquilo que contienen oxígeno, unidos por medio de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heterocicliloxi preferidos son los radicales "heterocicliloxi inferior", que tienen radicales heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituidos opcionalmente, unidos a un radical alcoxi inferior como se describió arriba.
El término "cicloalquilo" incluye grupos carbociclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos de C3-C6. Los compuestos preferidos incluyen por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbociclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Se incluyen compuestos "cicloalquenilo" y "cicloalquildienilo". Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos de C3-C6. Los compuestos preferidos incluyen por ejemplo ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo. El término "que comprende" se entiende en un sentido abierto, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos. La presente invención incluye preferiblemente compuestos que inhiben selectivamente GSK, CDK2 o CDK5. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la proliferación de células, aguda o crónica, o de enfermedad mediada por apoptosis, incluyendo las descritas anteriormente. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos por medio de la inhibición de CDKs y otras cinasas. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos neurológicos.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas l-VI en asociación por lo menos con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un método de tratamiento de trastornos de proliferación de células, trastornos mediados por apoptosis, cáncer, trastorno mediado por CDK o trastornos neurológicos, en un sujeto, el método comprendiendo tratar al sujeto que tiene dicho trastorno o que es susceptible de tenerlo, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas l-VI.
Combinaciones Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el ingrediente activo único, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención o con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición. La frase "coterapia" (o "terapia de combinación"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarca la administración de cada agente de forma secuencial en un régimen que suministre los efectos benéficos de la combinación de fármacos, y también pretende abarcar la coadministración de estos agentes de manera sustancialmente simultánea, por ejemplo en una sola cápsula que tiene una proporción fija de estos agentes activos, o en múltiples cápsulas separadas para cada agente. Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención puede ser en conjunto con terapias adicionales conocidas para el experto, para el tratamiento de neoplasias, tales como terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos; o para el tratamiento de trastornos neurológicos, por ejemplo con agentes trombolíticos y anticoagulantes, agentes antiinflamatorios, inhibidores de NMDA, agentes antiparkinsonianos e inhibidores de la peroxidación de lípidos. Si se formulan en una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de las escalas de dosis aceptadas. Los compuestos de las fórmulas l-VI también se pueden administrar secuencialmente con agentes conocidos cuando resulta inapropiada una formulación de combinación. La invención no está limitada a la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar antes, al mismo tiempo o después de la administración del otro agente. Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste de la extirpación quirúrgica seguida por radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen típico de quimioterapia consiste de agentes de alquilación de ADN, agentes de intercalación de ADN o venenos de microtúbulo. Las dosis de quimioterapia usadas son apenas menores a la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades que limitan la dosis incluyen típicamente náusea, vómito, diarrea, pérdida del cabello, neutropenia y similares. Experimentos realizados en modelos animales in vivo y en pruebas basadas en células in vitro, han demostrado que la combinación de agentes quimioterapéuticos con inhibidores del ciclo celular, tales como los inhibidores de CDK, típicamente da como resultado una reducción de la velocidad de crecimiento de tumor o, en algunos casos, regresión del tumor. Por lo general, combinando la quimioterapia con un inhibidor de CDK se obtiene un mayor índice terapéutico y se requieren menores dosis de ambos agentes. Esto finalmente resulta en reducción de la toxicidad y aumento de la eficacia. Schwartz y otros, Clin. Res. 3, 1467-1472 (1977), han demostrado que la combinación del inhibidor de CDK flavopiridol con mitomicina C (agente alquilante de ADN), da como resultado un aumento de la velocidad de apoptosis en células de cáncer gástrico y de mama. Bible y otros (Bible y otros, Cáncer Res. 57. 3375-3380 (1997)) también han demostrado que existe una sinergia terapéutica entre flavopiridol y paclitaxel, citarabina, topotecan, doxorrubicina y etopósido (todos agentes quimioterapéuticos estándares), cuando se analizan en pruebas basadas en célula usando células de cáncer de pulmón humano de célula no pequeña. Modelos preclínicos (cultivo de células) sugieren que un inhibidor del ciclo celular aumenta la potencia de un agente citotóxico cuando se administra después del agente quimioterapéutico. El agente quimiterapéutico inducirá puntos de revisión de daño mitótico específico de ADN en células normales, que en combinación con un inhibidor de CDK, ocasionará la detención del ciclo celular o un efecto citostático. En contraste, las células de tumor serán llevadas a apoptosis o muerte celular cuando se combina un agente quimioterapéutico y un inhibidor de CDK, debido a que las células de tumor intentan activar puntos de revisión de daño de ADN y ciclo celular defectuosos. Además, la programación de un inhibidor de CDK en pruebas clínicas incluiría un período de descanso para permitir que las células normales del paciente se recuperen y reducir el potencial de los efectos secundarios citotóxicos. Hay una gran cantidad de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se podrían seleccionar para tratamiento de neoplasias por quimioterapia de combinación de fármacos. Dichos agentes antineoplásicos se pueden dividir en varias categorías principales, particularmente agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólicos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos. Una primera familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito / inhibidores de timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos antimetabolitos adecuados se pueden seleccionar, sin limitación, del grupo que consiste de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sodio, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentilcitosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011 , Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexate, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661 , NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexate, inhibidores de proteína cinasa de tirosina, Taiho UFT y uricitin. Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de los agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados se pueden seleccionar, sin limitación, del grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatate, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121 , NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromus-tin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados se pueden seleccionar, sin limitación, del grupo que consiste de Taino 418 -A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azino-micin-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551 , Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatin-1 , Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1 , Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41 , doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina A1 , esperamicina Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludins, kazusamicina, kesarirodins, Kyowa Hakko K -5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cianamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01 , SR1 International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxin, rodorrubicin, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorrubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de una familia variada de agentes antineoplásicos que incluyen agentes que ¡nteraccionan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados sin limitación del grupo que consiste de a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafido, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1 , Henkel APD, afidicolin glicinato, asparaginasa, Avarol, bacarin, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen- Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481 , Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921 , Warner-Lambert Cl-937, Warner-Lambert CI-941 , Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICM compuesto 471 1 , Contracan, Yakult Honsha CPT-11 , crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocctina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptinio, didemnin-B, éter dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341 , Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabin, eliptinio acetato, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinide, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221 , homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF- 87, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-A , MECT Corp KI-8110, American Cianamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23- 12, Lilly LY-186641 , NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafido, mitoquidona mopidamol, motretinido, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021 , deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC- 604782, NCI NSC-95580, ocreotido, Ono ONO-1 12, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatin, pazeliptina, Warner-Lambert PD-1 1 1707, Warner-Lambert PD-1 15934, Warner-Lambert PD-13 141 , Pierre Fabre PE-1001 , ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexin I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrict¡n-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKIine SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071 , superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01 , Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidos y Yamanouchi YM-534. Alternativamente, los presentes compuestos también se pueden usar en coterapias con otros agentes antineoplásicos tales como acemannan, aclarrubicina, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelid, anastrazol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Nóvelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celecoxib, celmoleukin, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, citarabina ocfosfato, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin difititox, deslorelin, dexrazoxana, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflomitina, emitefur, epirrubicina, epoetin beta, etoposido fosfato, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasteride, fludarabina fosfato, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natual, interferón alfa-2, inteferon alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1 , interferón alfa-n3, interferón alfacon-1 , interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1 a, interferón beta-1 b, interferón gamma, interferón gamma-1 a natural, interferón gamma-1 b, interleucina 1-beta, iobenguana, irinotecan, irsogladina, lanreotido, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón de leucocito alfa, leuprorelin, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble cadena apareado erróneamente, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatin, nilutamida, noscapina, proteína estimuladora de eritropoyesis novedosa, octreotido NSC 631570, oprelvekina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentostatin, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal anti-timocito de conejo, polietilenglicol-interferón alfa-2a, porfimer sodio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinármelo Rll, rituximab, romurtide, lexidronam samario (153 Sm), sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio 89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomido, teniposido, tetracloro decaóxido, talidomida, timalfasin, tirotropin alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131 , trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, trimetrexate, triptorelin, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna de cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfin, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido de antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, gastrina 17 inmunogen, terapia génica HLA-B7 (Vical), factor erstimulador de colonia de granulocitos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina 2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), MAb de Cáncer (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y Fe MAb (Medarex), 105AD7 MAb idiotípico (CRC Technology), CEA MAb idiotípico (Trilex), MAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone), Mab de mcunina epitelial polimórfica - Itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetraexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etil etiopurpurin estaño, tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira), vacuna de melanoma (New York University), vacuna de melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacuna viral de lisados celulares de melanoma (Royal Newcastle Hospital), o valspodar. Alternativamente, los presentes compuestos también se pueden usar en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como otros inhibidores de cinasa, incluyendo inhibidores de KDR, inhibidores de p38, inhibidores de TNF, inhibidores metaloproteasas de matriz (MMP), inhibidores de COX-2, AINEs, imitadores de SOD o inhibidores a?-ß3. Alternativamente, los presentes compuestos también se pueden usar en coterapias con otros tratamientos neurológicos tales como agentes trombolíticos y anticoagulantes, incluyendo tPA, urocinasa e inhibidores de la agregación de plaquetas, inhibidores de p38, IL1 ra, inhibidores de NMDA, agentes antiparkinsonianos incluyendo carbidopa y levodopa, e inhibidores de la peroxidación de lípidos, por ejemplo. La presente invención comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto de las fórmulas l-VI. Los compuestos de la presente invención pueden poseer en general uno o más átomos de carbono asiméticos y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como también en forma de mezclas racémlcas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por formación de sales de diasteroisómeros, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartático, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico y alcanforsulfónico, y después la separación de la mezcla de diasteroisómeros por cristalización, seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos incluye el uso de una columna de cromatografía quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible incluye la síntesis de moléculas diasteroisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diasteroisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatrografía, destilación, cristalización o sublimación, y después se pueden hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención asimismo se pueden obtener usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Los compuestos de la presente invención pueden poseer en general formas tautoméricas, que están incluidas en la familia de compuestos de las fórmulas l-VI. También, en la familia de compuestos de las fórmulas l-VI, están incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales usadas comúnmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítico, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas l-VI se pueden preparar de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yohídríco, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carbocíclicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, alcanfórico, alcanforsulfónico, díglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropión¡co, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas l-VI incluyen sales metálicas, tales como las sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales hechas de bases orgánicas que incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamína, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmoforlina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar por ejemplo el ácido o base apropiada con el compuesto de las fórmulas l-VI. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfates de dialquilo como sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterailo, halogenuros de aralquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen así productos solubles o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como HCI, H2S04 y H3P04, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales aicalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Ejemplos adicionales de dichas sales se pueden encontrar en Berge y otros, J. Pham. Sci, 66, 1 (1977).
Procedimientos generales de síntesis Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas 1 -24, en donde los sustituyentes son como se define para las fórmulas l-VI como se define arriba, excepto en donde se indique.
Las piridinas sustituidas se pueden preparar de acuerdo con el método indicado en el esquema 1. Una mezcla de halo-anilina 1 , amina sustituida y fenol, se hace reaccionar preferiblemente a una temperatura por arriba de la TA, y de preferencia a una temperatura de alrededor de 150 °C, para producir el derivado heterociclilo 2a o el derivado de amina sustituida 2b.
Esquema 2 Las piridinas sustituidas se pueden preparar de acuerdo con el método indicado en el esquema 2. Un ácido halopicolínico 3 se hace reaccionar con aminas sustituidas (en donde Ra y Rb son H, alquilo, alquilo sustituido, etc), en presencia de ésteres de cloroformiato y base, en un solvente adecuado, para formar los derivados de halopiridilamida 4. Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura por abajo de la TA, de preferencia la reacción ocurre a una temperatura de aproximadamente 0°C. La halopiridilamida 4 es sometida a deshalogenación, por ejemplo con NH4OH y polvo de Cu, en un solvente apropiado tal como IpOH, para formar el derivado de anilina 5. Preferiblemente, la reacción ocurre a una temperatura por arriba de la TA, de preferencia la reacción ocurre aproximadamente a 100°C. El derivado anilina 5 se reduce, por ejemplo con LÍAIH4 en Et20, para formar el derivado aminoalquilo 6.
Esquema 3 Los compuestos de 4-tiazolilurea sustituidos, 12, se preparan de los nitrilos correspondientes 7, de acuerdo con el método que se describe en el esquema 3. Se agregan nitrilos sustituidos 7 a una base aproximadamente a TA y se burbujea H2S a través de la solución para producir la tiona 8. La tiona 8 se combina con bromopiruvato de etilo y se calienta para formar el éster carboxilato de tiazolilo 9. Se calienta LiOH acuoso con el éster 9 a una temperatura por arriba de TA, preferiblemente a reflujo, para dar el ácido tiazolcarboxílico 10. El tratamiento del ácido tiazolilcarboxílico sustituido 10 con una base, en un solvente adecuado, aproximadamente a TA, produce una sal. Aproximadamente a 0°C, se agrega cloruro de oxalilo a una suspensión de la sal en un solvente, seguido por una cantidad catalítica de DMF. Posteriormente se agrega NaN3 acuoso para producir la tiazolilcarbonílazida 11. La carbonilazida 11 se agrega a las aminas sustituidas para formar el compuesto de tiazolilurea 12.
Esquema 4 H2S , Et3N R7CN Br 7a R7-"^NH2 Q 2 EtOH , Refl ujo O P- S 5 , NaC03 , 8 ,7, THF , calor 7b ° calor 11 12 Los compuestos de 4-tiazolilurea sustituidos 12 se preparan de los nitrilos correspondientes 7a o de las amidas correspondientes 7b de acuerdo con el método indicado en el esquema 4. Los nitrilos sustituidos 7a se agregan a una base, aproximadamente a TA, y se burbujea H2S a través de la solución para producir la tiona 8. Alternativamente, las amidas sustituidas 7b se tratan con P2S5, NaC03 en THF, y se calientan para dar 8. La tiona 8 se combina con bromopiruvato de etilo y se calienta para formar el éster de tiazolilcarboxilato 9. Se calienta LiOH acuoso con el éster 9 a una temperatura por arriba de TA y preferiblemente a reflujo, para dar el ácido tiazolcarboxílico 10. El tratamiento del ácido tiazolcarboxílico sustituido 10 con una base en un solvente adecuado, aproximadamente a TA, produce una sal. Aproximadamente a 0°C, se agrega cloruro de oxalilo a una suspensión de la sal en un solvente, seguido por una cantidad catalítica de D F. Posteriormente se agrega NaN3 acuoso para producir la tiazolilcarbonilazida 11. La carbonilazida 11 se agrega a una amina sustituida para formar el compuesto de tiazolilurea 12.
Los compuestos de 4-t¡azol¡lurea sustituidos, 27, se preparan a partir de las piridinas correspondientes 24 de acuerdo con el método que se describe en el esquema 5. La aminación reductiva con una amina (incluyendo heterociclos que contienen nitrógeno) y 6-bromo-2-piridincarboxaldehído 24, se logra por ejemplo en un solvente de halocarburo tal como diclorometano, en presencia de NaBH(OAc)3 y un ácido como AcOI-l, para dar 2-aminometil-6-bromo-piridina 25. La 2-aminometil-6-bromo-piridina 25 se amina, por ejemplo con NH4OH en presencia de polvo de Cu, por ejemplo en un solvente de alcohol a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a 100°C, por ejemplo en un tubo sellado, para dar la anilina correspondiente 6. Una tiazolilcarbonilazida sustituida, por ejemplo en un solvente de hidrocarburo seco tal como tolueno, se calienta a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de preferencia por arriba de 85°C, y se hace reaccionar con la anilina 6, para dar los compuestos de 4-tiazolilurea 27. Alternativamente, la anilina 6 se puede acoplar con ácido tiazolilcarboxílico, por ejemplo con DPPA en presencia de una base tal como TEA, y tamices moleculares, en un solvente como THF. La reacción se puede calentar a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a la temperatura de reflujo, produciendo los compuestos de 4-tiazolilurea 27.
Esquema 9 El ácido tiazolilcarboxílico 31 (especialmente apropiado cuando R' es una sulfonamida o amina) se prepara de los benzonitrilos correspondientes, 28, como se describe en el esquema 9. Se agrega H2S al 4-cianobenceno sustituido 28 en presencia de una base tal como Et3N, para producir la tiobenzamida 29. La tiobenzamida 29 se hace reaccionar con bromopiruvato de etilo, por ejemplo en un solvente de alcohol como EtOH, a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a 75°C, para dar el éster tiazolilo 30. El éster tiazolilo 30 se hidroliza, por ejemplo con LiOH monohidratado en un alcohol como MeOH acuoso, a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a 75°C, para dar el ácido 31. El ácido se puede usar similarmente como se describió en el esquema 8.
Las anilinas sustituidas 35 se preparan de los compuestos de metilo correspondientes 32, como se describe en el esquema 10. La 2-amino-3-picolina se protege por ejemplo con carboetoxiftalimida sólida y una base como TEA para proveer la anilina protegida con ftalimida (Phth), 32. La 3-metilanilina protegida se broma, por ejemplo con NBS y AIBN, a una temperatura por arriba de 50°C, de preferencia aproximadamente a la temperatura de reflujo. Puede ser necesario más AIBN y NBS para acelerar la reacción hasta su terminación. La dibromometilanilina 34 se hace reaccionar con una amina, preferiblemente una amina secundaria, tal como heterociclos que contienen nitrógeno sustituido o no sustituido como piperidinas y piperazinas, en presencia de ácido, tal como AcOH glacial, y un solvente de hidrocarburo tal como CH2CI2. El tratamiento con NaBH(OAc)3 da el compuesto metilo sustituido protegido, que se desprotege por ejemplo por tratamiento con monohidrato de hidrazina a una temperatura mayor de aproxiimadamente 50°C, de preferencia a la temperatura de reflujo, para dar la anilina sustituida 35.
Esquema 11 38 Las anilinas sustituidas 39 se preparan de los compuestos metilo correspondientes 36 como se describe en el esquema 11. La N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina 37 se prepara por medio del método de . V. Papadopoulou y otros (J. Heterocyclic Chem, 1995, 32, 675-681 ). El compuesto bromometilo protegido se trata con un alcohol o amina en presencia de una base tal como NaH, para producir los compuestos de éter o aminoalquilo correspondientes, 38 (en donde X es O o N). Los compuestos de éter o aminoalquilo protegidos, 38, se tratan con una base como KOH metanólico y se calientan a una temperatura mayor de aproximadamente TA, de preferencia aproximadamente a 55°C, para dar las anilinas sustituidas 39.
Esquema 12 43 Las tiazolilcarbonilazidas 43 se preparan como se describe en el esquema 12. Se acopla bromotiazol con un alcohol arílico tal como fenol, a una temperatura mayor de aproximadamente 100°C, de preferencia aproximadamente a 180°C, para proveer el compuesto fenoxi 41. El éster tiazolilo 41 se hidroliza, por ejemplo con LiOH monohidratado en un alcohol como MeOH acuoso, a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a 75°C, para proveer el ácido 42. El ácido 42 se agrega a cloroformiato de etilo y NaN3 en presencia de una base tal como TEA, para proveer la azida 43, que se puede usar como se describe en el esquema 8.
Esquema 13 44 BrCH2C0C02Et EtOH, ? 46 47 Los piridil-2-tiazoles 47 se preparan como se describe en el esquema 13. La 4-cloronicotinamida 44 se convierte a la tioamida 45 por ejemplo por tratamiento con P2S5, en presencia de una base tal como Na2C03, a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a la temperatura de reflujo. La tioamida 45 se convierte al éster de tiazol 46 por tratamiento con bromoetilpiruvato y calentando a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a la temperatura de reflujo. El éster etílico se somete a transesterificación al éster metílico por tratamiento con una base tal como NaOMe. La adición de más base y calentamiento a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a la temperatura de reflujo, hidroliza el éster al ácido. Más NaOMe, en presencia de MeOH y calentando a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a la temperatura de reflujo, dan el compuesto de piridina sustituido con metoxi, 47. El uso de otras bases y alcoholes provee compuestos alcoxi sustituidos alternativos.
Esquema 14 Las aminoalquilpiridinas protegidas 53 se preparan de 2-amino- 6-metilpiridina 48 como se describe en el esquema 14. El grupo amino de 2- amino-6-metilpiridina 48 se protege por ejemplo con BOC y química de acoplamiento normal, por ejemplo con B0C2O y una base como TEA y DMAP. El compuesto protegido 49 se broma por ejemplo con NBS y AIBN, y se calienta una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia a la temperatura de reflujo, para proveer el derivado bromometilo 50. El derivado bromometilo 50 se convierte al compuesto cianometilo 51 por ejemplo por tratamiento con NaCN en presencia de un solvente de alcohol tal como EtOH, y calentando a una temperatura mayor de 50°C, de preferencia a la temperatura de reflujo. El compuesto cianometilo 51 se hidrogena para dar el derivado aminoetilo 52, por ejemplo con hidrógeno en presencia de Pd(OH)2/C, a una temperatura de aproximadamente la TA. El derivado aminoetilo 52 se convierte al compuesto di-protegido tal como un anhídrido itálico, y calentando a una temperatura entre TA y aproximadamente 50°C. Por tratamiento con un ácido fuerte, tal como TFA, se obtiene el compuesto 2-aminopiridilo 53.
Esquema 15 55 <CH20)„r NaBH(0Ac)3 C¾C12, TA 55 Los compuestos de fórmula I se preparan como se describe en el esquema 15. Compuestos de ftalimidiletilo 54 se preparan del acoplamiento de compuestos preparados similares a los que se describen en el esquema 14 y tiazolilacilazidas como se describen en el esquema 8. El tratamiento de 54 con hidrato de hidrazina y calentamiento a una temperatura mayor de 50°C, de preferencia a temperatura de reflujo, provee el derivado de aminoetilo 55. La alquilación de la amina 55, por ejemplo con paraformaldehído y NaBH(OAc)3 en un solvente de haloalquilo como CH2CI2, provee la dimetilamina 56.
Esquema 16 60 Los compuestos de fórmula I (en donde R7 es fenilo sustituido opcionalmente) se preparan como se describe en el esquema 16. El 2-aminotiazol 57 se prepara de tiourea y bromopiruvato de etilo en un solvente alcohólico como etanol, a una temperatura mayor de aproximadamente TA, de preferencia aproximadamente a 45°C. El tratamiento del 2-aminotiazol-4- carboxilato de etilo con HBr, NaN02, CuBr y calentamiento a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a 70°C, provee el éster de bromotiazol. La hidrólisis del éster, por ejemplo con NaOH acuoso y alcohol, tal como EtOH, y calentamiento a una temperatura mayor de aproximadamente 50°C, de preferencia a la temperatura de reflujo, provee el ácido de bromotiazol 58. El acoplamiento con aminas sustituidas, similarmente a lo que se describió en el esquema 8, provee la 2- bromotiazolilurea 59. El acoplamiento de Suzuki de 2-bromotiazolilurea 59 con ácido fenilborónico provee los compuestos en donde R7 es fenilo sustituido opcionalmente, 60.
Esquema 17 65 Las aminopirid irías sustituidas 65 se preparan mediante el método que se describe en el esquema 17. Se protege 2-[(6-bromo-2-piridil)metil]aminopropan-1-ol 61 , por ejemplo con Boc en dicarbonato de di-ter-butilo en CH2CI2 seco. La conversión de 10 al aldehido 63 se realiza por tratamiento con cloruro de oxalilo (en CH2CI2) y DMSO, a una temperatura por abajo de TA, de preferencia por abajo de -23°C, aproximadamente, de preferencia aproximadamente a -63°C. La adición de una base tal como DEA, al aldehido 63, y calentamiento a reflujo en una trampa de Dean-Stark, seguido por la adición de una solución de NaBH(OAc)3 en ácido tal como AcOH, a TA, provee el derivado de aminoalquil-aminoalquilo 64. La aminopiridina 65 se prepara como se describió arriba.
Esquema 18 Las aminopiridinas sustituidas 69 se preparan mediante el método que se describe en el esquema 18. El ácido 2-cloro isonicotínico 66 se acopla con una amina, por ejemplo con química de acoplamiento estándar, por ejemplo con una carbodümida tal como EDCI, en presencia de una base como DIEA, en un solvente apropiado como CH2CI2, para dar la amida 67 en donde Ra es alquilo, arilo, o junto con el átomo de nitrógeno forma un anillo heterocíclico. La nicotinamida se amina, por ejemplo con hidróxido de amonio, en presencia de un metal tal como Cu, en un solvente apropiado como IpOH, y se calienta a una temperatura por arriba de TA, de preferencia por arriba de 50°C aproximadamente, de preferencia aproximadamente a 100°C, de preferencia en un recipiente de tubo sellado, para formar la aminonicotinamida 68. La aminonicotinamida 68 se reduce, por ejemplo con LAH, a una temperatura por arriba de TA, de preferencia arriba de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a la temperatura de reflujo, para formar la metilamina 69.
Esquema 19 Los alquiniltiazoles sustituidos 72 se preparan por medio del método que se describe en el esquema 19, en donde Rb es cicloalquilo, alquilo y similares. El bromotiazol 71 se sustituye con el alquino 70, por ejemplo en presencia de Pd(PhC )2Cl2, Cu y t-Bu3P, y una base como DEA, en un solvente apropiado como dioxano. La temperatura de reacción se mantiene aproximadamente a TA para formar los alquiniltiazoles 72.
Esquema 20 X = Br o a 73 i) a(?½<¼?6/ THF 74 i¡) NaN3 X = Br o Cl Las tiazolilazidas 76 se preparan mediante el método que se muestra en el esquema 20. El éster del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico bromhidrato se basifica, por ejemplo con una solución saturada de NaHC03, para proveer la base libre. Subsiguientemente, la base libre se halógena, por ejemplo con un halogenuro de metal, preferiblemente NaCI o NaBr, en presencia de ácido, preferiblemente H2S04, de preferencia H2SO4 9M y CuS04 y NaN02 a una temperatura de aproximadamente TA, para formar el halotiazol. El éster de ácido 2-halotiazol-4-carboxílico se hidroliza con una base como LiOH, a una temperatura por arriba de TA, de preferencia por arriba de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a 65°C, para formar el ácido 75. El azidotiazol 76 se prepara a partir del ácido 2-halo-tiazol-4-carboxílico 75 en presencia de una base como TEA, cloroformiato de etilo y azida de sodio, aproximadamente a TA.
Esquema 21 Las bromopiridinas sustituidas 78 y 79 se preparan de dibromopiridina 77 como se describe en el esquema 21 . La 2,6-dibrompiridina 77 se hace reaccionar con un aminoalcohol en un solvente apropiado como THF, a una temperatura por arriba de TA, de preferencia a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de preferencia a reflujo, para formar la aminopiridina. La alcoholaminopiridina se acopla con 3,4-dihidro-2H-pirano, por ejemplo con TsOH en presencia de un solvente apropiado como CH2CI2, a aproximadamente a TA, para formar la piridina sustituida con pirano, 78. El éster ter-butílico del ácido D-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico se trata con una base fuerte, preferiblemente NaH, a una temperatura de aproximadamente TA; después se le agrega la 2,6-dibrompiridina 77 y se hace reaccionar a una temperatura por arriba de TA, de preferencia a una temperatura por arriba de aproximadamente 50°C, de preferencia aproximadamente a 90°C, para formar el éter pirrolidinílico 79.
Esquema 22 Rd = Me , Boc Se preparan 2-(p¡peridinil)piridinas 83 como se describe en el esquema 22. Una base fuerte como n-BuL¡, en un solvente como THF seco, se agrega a la dibromopiridina 77 a una temperatura menor de TA, de preferencia menor de aproximadamente -50°C, de preferencia aproximadamente a -70°C. Se le agrega 4-metilpiperidona para formar la 4-hidroxipiperidina 80, a una temperatura menor de TA, de preferencia menor de aproximadamente -50°C, de preferencia aproximadamente a -70°C. La 4-hidroxipiperidina 80 se hidrata, por ejemplo con ácido fuerte, preferiblemente H2S04, a una temperatura por arriba de TA, de preferencia por arriba de 75°C, de preferencia aproximadamente a 100°C, para formar la tetrahidrobipiridina 81. La 2-bromo-piridina 81 se amina, por ejemplo con NH4OH en presencia de polvo de Cu, a una temperatura por arriba de TA, de preferencia por arriba de aproximadamente 75°C, de preferencia aproximadamente a 100°C, para formar la aminopiridina 82. Preferiblemente, la reacción se realiza en un tubo sellado. La 1\2,3\6'-tetrahidro-[2,4']bipirídinil-6-ilamina se hidrogena, por ejemplo con H2 en presencia de Pd(OH)2/C, a una temperatura de aproximadamente TA, para formar la piperidinilpiridina 83.
Esquema 23 Los tiazolilindazoles 87 se pueden preparar de anilinas como se describe en el esquema 23. Similarmente al método de J. Sun y otros, J. Org. Chem, 1997, p. 5627, el 1 H-indazol-5-carbonitrilo protegido 85 se prepara de 4-amino-3-metilbenzonitrilo 84 en presencia de anhídrido acético y KOAc en un solvente apropiado tal como CHCI3. La amida del ácido 1 H-indazol-5- carbotioico protegida 85, se prepara del carbonitrilo 84 por tratamiento con gas H2S en presencia de una base como Et3N y un solvente como THF, a una temperatura por abajo de TA, de preferencia aproximadamente a 0°C. La amida 86 se agrega a un compuesto diceto, tal como bromopiruvato de etilo, a una temperatura por arriba de TA, de preferencia por arriba de 50 °C, de preferencia a reflujo, en un solvente apropiado como EtOH, para formar el éster de tiazolilindazol. El éster se hidroliza con una base como LiOH a una temperatura de aproximadamente TA, para producir el ácido libre 87. Adícionalmente, el indazol se puede acilar por ejemplo con Ac2O.
Esquema 24 Se pueden preparar aminopiridinas disustituidas, 91 , a partir de los ácidos correspondientes 88 en donde Rc es heterociclilo, como se describe en el esquema 24. El ácido carboxilico o el éster correspondiente se reduce, por ejemplo con solución de BH3-THF en un solvente como THF seco, a una temperatura de aproximadamente la TA, para formar los alcoholes 89. Cloruro de oxalilo y DMSO en un solvente como CH2CI2 seco se tratan con el alcohol 89 en presencia de una base como TEA, aproximadamente a TA, para formar el aldehido 90. El aldehido 90 se acopla con un grupo heteroarilo, tal como diaminopiridina, en un solvente como CH2CI2 seco, mediante aminación reductiva, por ejemplo en presencia de NaBH(OAc)3, piperidina y HOAc, a una temperatura por arriba de TA, de preferencia aproximadamente a 40°C, para formar la aminopiridina sustituida 91. Se pueden obtener N-óxidos de la forma conocida haciendo reaccionar un compuesto de las fórmulas l-VI con peróxido de hidrógeno o un perácido, por ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un solvente inerte como CH2Cl2, a una temperatura de aproximadamente -10°C a 35°C, por ejemplo aproximadamente de 0°C a TA. En la preparación de los materiales de partida, los grupos funcionales existentes, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino o mercapto, que no participan en la reacción, se deben proteger si es necesario. Los grupos protectores son los que se usan habitualmente en la síntesis de compuestos péptidos, cefalosporinas, penicilinas, derivados de ácidos nucleicos o azúcares, o son similares a los mismos. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción, se describen anteriormente o se describen en los ejemplos. Los grupos protectores ya pueden estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión contra reacciones secundarias no deseadas tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Una característica de los grupos protectores es que por sí solos se pueden remover rápidamente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis, o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas y que no están presentes en los productos finales. El experto en la materia sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados para las reacciones mencionadas anteriormente y para las indicadas más adelante. La protección de dichos grupos funcionales por medio de grupos protectores, los grupos protectores mismos y sus reacciones de remoción, se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y New York 1973; T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 ; "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y New York 1981 ; "Methoden der Organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.D. Jakubre y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos y proteínas), Venag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basel, 1982; y Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carbohidratos: monosacáhdos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. En los pasos de proceso adicionales, que se llevan a cabo como se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma desprotegida o se pueden proteger por ejemplo con uno o más de los grupos protectores anteriormente mencionados en los "grupos protectores". Después, los grupos protectores se remueven total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos aquí descritos. En algunos casos, típicamente en procesos de hidrogenación, es posible obtener reacciones estereoselectivas, permitiendo una recuperación más fácil de los isómeros individuales. Los solventes de los cuales se pueden seleccionar los que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo Et20, o éteres cíclicos, por ejemplo THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1 -propanol o ¡PrOH, nitrilos, típicamente CH3CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH2CI2, amidas ácidas, típicamente D F, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo Ac20, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción del proceso. La invención también se refiere a aquellas formas del procedimiento en las que se comienza de un compuesto obtenible en cualquier etapa como transitorio y lleva a cabo los pasos faltantes, o interrumpe el proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en forma de un derivado reactivo o sal; o produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y procesa dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida, se empieza de los materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos. Los compuestos de las fórmulas l-VI, incluyendo sus sales, también son obtenibles en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente usado para la cristalización (presentes como solvatos). Materiales de partida o intermediarios nuevos, así como también procedimientos para su preparación, son igualmente el sujeto de esta invención. En la modalidad preferida, se usan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción se seleccionan a fin de permitir la obtención de los compuestos preferidos. Los materiales de partida de la invención son conocidos, están disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar de manera análoga o de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Todos los materiales de partida restantes son conocidos, susceptibles de ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos o disponibles comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando los procedimientos anteriormente descritos o como se describe en los ejemplos. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera ocurren como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros individuales, diasteroisómeros individuales y mezclas diasteroméricas. Todas estas formas isoméricas de los compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden estar representados en formas tautoméricas múltiples, por ejemplo como se ilustra más abajo: La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos también pueden incluir formas cis o trans o formas isoméricas de doble enlace E o Z. Todas estas formas isoméricas de los compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos aquí descritos se incluyen expresamente en la presente invención. Los sustituyentes sobre las porciones de anillo (por ejemplo fenilo, tiazolilo, etc.) pueden estar unidos en átomos específicos, con lo cual se considera que están fijos en ese átomo, o pueden no estar unidos en un átomo especifico, con lo cual se considera que están unidos en cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido por un átomo diferente de H (hidrógeno). Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillo heterocíclico unidos a otro sistema de anillo. Dichos sistemas de anillo heterocíclico pueden estar unidos por medio de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo. Un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente se puede sintetizar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos que se describen en la presente. En los procedimientos descritos en la presente, los pasos se pueden realizar en un orden alternativo, o pueden estar precedidos o seguidos por pasos adicionales de protección o desprotección conforme sea necesario. Además, los procedimientos pueden comprender el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales tales como bases (por ejemplo LDA, DIEA, piridina, K2CO3, y similares), catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los intermediarios también se pueden aislar o usar in situ con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen por ejemplo cristalización, cromatografía (líquida y en fase gaseosa, lecho móvil simulado ("SMB")), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente), son conocidas en la técnica y se pueden ajustar conforme sea apropiado para la reacción. Adicionalmente, los compuestos se pueden producir metabólicamente. Como puede ser apreciado por el experto en la materia, los esquemas de síntesis presentados anteriormente no comprenden una lista amplia de todos los medios por los cuales se pueden sintetizar los compuestos descritos y reclamados en esta solicitud. Métodos adicionales serán evidentes para las personas con conocimientos medios en la materia. Además, los diversos pasos sintéticos anteriormente descritos se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas de síntesis y la metodología de los grupos protectores (protección y desprotección), útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente, son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las que describe R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T. Greene y P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a. ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fíeseos Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995); P. López y otros, Synthesis 2, 186 (1998); A. Mikhalev y otros, Khim. Geterotsikl Soedin, 5, 697 (1997); M. Fernandez y otros, Synthesis, 1 , 1362 (1995); P. Desos y otros, J. Med.
Chem, 39, 197 (1996); G. Timari y otros, Synlett, 9, 1067 (1997); Y. Tagawa y otros, J. Heterocycl. Chem., 34, 1677 (1997); A. Fuerstner y otros, Chem. Sci. 50, 326 (1995); A. Katritzky y A. Pozharski, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2a ed. (2001 ); y WO 01/132658. Los compuestos de esta invención se pueden modificar anexando grupos funcionales apropiados para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), las que aumentan la disponibilidad oral, las que aumentan la solubilidad para permitir su administración por inyección, las que alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de las fórmulas l-VI. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance de los procedimientos generales de síntesis anteriormente descritos que forman parte de la invención, y sirven para ejemplificarlos. Estas descripciones detalladas se presentan solo para fines ilustrativos y no se consideran restrictivos del alcance de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas son en grados centígrados a menos que se indique de otra manera. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas.
Se usan las siguientes abreviaciones: AcOH, HOAc ácido acético Ac20 anhídrido acético AcCN,'CH3CN acetonitrilo ATP adenosin trifosfato NH3 amoniaco NH4OH hidróxido de amonio NH4CI cloruro de amonio AIBN 2,2'-azobis-isobutironitrilo HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N\N'-tetrametiluron¡o BOP-CI cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico PdCI2 (dppf) cloruro de 1 ,1-b¡s(difenilfosfino)ferroceno paladio BH3-THF bora no-tetrah id rofurano BSA seroalbúmina de bovino BOC ter-butiloxicarbonilo Buü n-butil-litio Boc20 dicarbonato de di-íer-butilo, BOC anhídrido CCI4 tetracloruro de carbono CHCI3 cloroformo Cu cobre CuBr- bromuro de cobre (I) Cul2 yoduro de cobre (II) CuS0 sulfato de cobre (II) CH2CI2 diclorometano, cloruro de metileno Pd(PhCN)2CI2 diclorobis(benzonitrilo)paladio DEA, Et2NH dietilamina Et20 éter dietílico DIEA diisopropiletilamina DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DME 1 ,2-dimetoxietano EDC, EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodimida DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA, (PhO)2PON3 difenilfosforilazida DTT ditiotreitol EtOH etanol EtOAc acetato de etilo EGTA etilenglicol-ácido bis(éter ß-aminoetílico)- ?,?,?',?'-tetraacético EDTA ácido etilendiaminatetraacético g gramos h horas HCI ácido clorhídrico HBr ácido bromhídrico H2S sulfuro de hidrógeno HOBt h id roxibe n zotriazo I IpOH isopropanol LAH, UAIH4 hidruro de litio y aluminio LiOH hidróxido de litio MgCI2 cloruro de magnesio MgS04 sulfato de magnesio MnCI2 cloruro de manganeso eOH metanol MeMgl yoduro de metilmagnesio mg miligramos ml, ml_ mililitros min minutos NBS N-bromosuccinimida N2 nitrógeno Pd(OH)2/C hidróxido de paladio sobre carbono H3PO4 ácido fosfórico p2s5 pentasulfuro de fósforo pto2 óxido de platino KOAc acetato de potasio KOH hidróxido de potasio pyr piridina TA temperatura ambiente Na2S04 sulfato de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaCNBH3 cianoborohidruro de sodio NaBH4 borohidruro de sodio NaOH hidróxido de sodio NaOEt etóxido de sodio NaOMe metóxido de sodio NaBr bromuro de sodio NaCI cloruro de sodio NaCN cianuro de sodio NaN02 nitrito de sodio NaN3 azida de sodio SOV ortovanadato de sodio NaBH(OAc)3 trisacetoxi borohidruro de sodio NaH hidruro de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio H2S04 ácido sulfúrico THF tetrahidrofurano TsOH ácido toluenosulfónico t-Bu3P tri-ter-butilfosfina TEA, Et3N trietilamina TFA ácido trifluoroacético Tris-HCI Tris(hidroximetil)aminometano, sal clorhidrato H20 agua Preparación A: 2-Amino-6-morfolinopír¡dina: Una mezcla de 2-cloro-6-aminopiridina (200 mg, 1.49 mmol), morfolina (326 mg, 3.75 mmol) y fenol (2 g), se calentó a 150°C durante 20 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió NaOH 3N (10 ml_), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 ml_). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CHbC 1 :10), para dar el derivado de morfolino como un aceite ámbar. S m/z: 180 (M+1 ).
Preparación B: 2-Bromo-6-N.N-dietilamidop¡ridina: Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (1.76 g, 16.3 mmol) a una mezcla de ácido 6-bromopicolínico (3 g, 14.8 mmol) y Et3N (1.8 g, 17.8 mmol) en THF (150 mL) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó durante 1 h, se añadió lentamente DEA (1.3 g, 17.8 mmol) a la mezcla, a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió H20 (200 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x120 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar 2-bromo-6-N,N-dietilamidopiridina como un aceite ámbar. MS m/z: 259 (M+1 ).
Preparación C: 2-Amino-6-N,N-dietilamidopiridina: Una mezcla de 2-bromo-6-N,N-dietilamidop¡ridina (3.5 g), 50 mL de NH4OH al 37% y 0.8 g de cobre en polvo en 40 mL de IpOH, se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 20 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente se añadió salmuera, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x120 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, para dar el derivado amino como un sólido ámbar claro. MS m/z: 94 (M+1 ).
Preparación D: 2-Amino-6-N.N-dietilaminometilpiridina: A una solución de 2-amino-6-N,N-dietilamidopiridina (2.2 g, 1 1.4 mmol) en 200 mL de THF, se añadieron lentamente 34.2 mL de solución de L1AIH4 (1.3 g, 34.2 mmol) en Et20 a 0°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriamiento a 0°C, se añadieron a la mezcla secuencialmente 2 mL de H20, 1.3 mL de NaOH al 15% y 7.5 mL de H20. Después de agitación durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3)/CH2CI2, 1 :10), para dar el compuesto de aminometilo como un aceite ámbar. MS m/z: 180 (M+1 ).
Preparación E: 2-Amino-6-(N-metilp¡perazinil)p¡ridina: Una mezcla de 2-bromo-6-aminopiridina (3 g, 17.34 mmol), 1-metilpiperazina (2.3 g, 22.54 mmol) y cobre en polvo (0.5 g, 7.87 mmol) en 5 mL de 2,4-dietilfenol, se calentó a 150°C durante 20 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió HCI 3N (30 mL), y la mezcla se extrajo con Et20 (2x100 mL). La capa acuosa se basificó con NH4OH concentrado hasta pH>10, y se extrajo entonces con EtOAc (3x100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3)/CH2Cl2, 1 :10), para dar el compuesto de piperazinilo como un sólido ámbar claro. MS m/z: 193 (M+1 ).
Preparación F: 2-Amino-6-(4-morfolino)propilamino-piridina: Una mezcla de 2-bromo-6-aminopiridina (0.5 g, 2.92 mmol), 4-(3-aminopropil)morfolina (1.5 g, 10.42 mmol) y cobre en polvo (0.6 g, 9.52 mmol) en 15 mL de IpOH y 5 mL de H20, se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 24 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3)/CH2CI2, 1 :10), para dar el compuesto de morfolino como un aceite ámbar. MS m/z: 237 (M+1 ).
Preparación G: 2-Aminó-6-(2-N,N-d¡metilamino)etilaminopir¡dina: Una mezcla de 2-bromo-6-aminopir¡d¡na (0.3 g, 1.17 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (1 g, 1 .36 mmol) y cobre en polvo (0.74 g, 1 1.7 mmol) en 30 mL de IpOH, se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 20 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3)/CH2Cl2, 1 :10), para dar el compuesto como un aceite. MS m/z: 181 (M+1 ).
Preparación H: Amino-2-piridilmetano-1-tiona: Se añadió 2-cianopiridina (2.6 g, 0.025 moles) a una solución de TEA (5.5 mL) y piridina seca (50 mL) a temperatura ambiente. Se burbujeó H2S a través de la solución durante 1 h. Después se añadió H2O (150 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mL). El extracto de EtOAc se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con hexano: EtOAc (4:1), para dar amino-2-piridilmetano-1-t¡ona como un sólido amarillo claro. GC/MS m/z: 39 (M+H); tiempo de retención de GC: 7.93 min.
Preparación I: Acido 2-(2-piridinil)tiazol-4-carboxílico: Se combinaron amino-2-piridilmetano-1-tiona (1.88 g, 0.0136 moles), bromopiruvato de etilo (1.80 mL, 0.0143 moles) y EtOH (30 mL), y se calentaron a reflujo. La GC/MS de la mezcla de reacción después de 3 h, mostró consumo total de los materiales de partida. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío, resultando en un aceite pardo oscuro (GC/MS m/z: 235 (M+H); tiempo de retención de GC: 10.69 min). El material se recogió en MeOH (20 mL), se añadió LiOH 1.0M-H20 (20 mL), y la mezcla se calentó a 100°C durante 14 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporó el exceso de MeOH, y el sólido pardo resultante se filtró. El material se lavó con un mínimo de H20 y se secó al vacío para dar el tiazol como un sólido pardo.
Preparación J: 2-(4-Piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida: A una suspensión de ácido 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico (Maybridge Chem., 6.0 g, 29.1 mmol) en 150 mL de MeOH a temperatura ambiente, se añadió NaOH (1.28 g, 32.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se secó entonces bajo alto vacío durante 60 h (la desecación durante la noche es un mínimo). La sal cruda se suspendió en 150 mL de CH2CI2, y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (2.8 mL) a la suspensión, seguido de una cantidad catalítica de DMF (0.2 mL). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y se le añadió una solución de NaN3 (2.27 g) en agua (90 mL), y se continuó la agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (90 mL), y se extrajo con CH2CI2 (3x75 mL). La capa orgánica combinada se filtró a través de Celite® (-12 g), se lavó con 90 mL de salmuera, se secó con MgS04 y se concentró al vacío. La desecación del compuesto crudo sobre la línea de vacío, dio el derivado azido como un sólido pardo claro. MS m/z: 204.5 (M-N2 +H).
Preparación K: 2-(3-Piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida: De forma similar a la descrita para la preparación de 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilaz¡da, se trataron sucesivamente 6.0 g de ácido 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN3 en agua, para dar la 3-piridinilazida como un sólido pardo pálido. MS m/z: 204.5 (M-N2 +H).
Preparación L: 2-(2-Piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida: De forma similar a la descrita para la preparación de 2-(4-piridinil)-4-t¡azolil-carbon¡lazida, se trató sucesivamente ácido 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico (1.0 g) con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN3 en agua, para dar la 2-piridinilazida como un sólido pardo pálido: p.f. 1 12-114°C. MS m/z: 232 (M+H).
Preparación M: 2-Fenil-4-tiazolilcarbonilazida: De forma similar a la descrita para la preparación de 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbon¡l-azida, se trató sucesivamente 1.0 g de ácido 2-fenil-4-tiazolilcarboxílico con NaOH, cloruro de oxalilo y una solución de NaN3 en agua, para dar la fenilazida como un sólido blanquecino. MS m/z: 203.5 (M-N2 +H).
Preparación N: 4-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-morfolina: A una solución agitada de 6-bromo-2-piridin-carboxaldehído (200 mg, 1.08 mmol) en dicloroetano (10 mL), se le añadió morfolina (0.14 mL, 1.62 mmol), seguida de NaBH(OAc)3 (458 mg, 2.16 mmol) y AcOH (0.25 mL, 4.32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se inactivo con solución de Na2CO3 2M, y se agitó durante 1 h. La mezcla se vació en Et20 y se lavó con solución de Na2CO3 2 . La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, para dar 2-bromo-6-morfolinil-metilpiridina como un sólido blanco. MS m/z: 256.9 (M+H). Se prepararon los siguientes compuestos de forma similar a la descrita anteriormente: 1] Se preparó éster etílico del ácido 1-(6-bromopiridin-2-ilmetil)-piperidin-4-carboxNico como un sólido amarillo pálido, en una forma similar a la descrita en la preparación general N [se añadió 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (400 mg, 2.16 mmol) a isonipecotato de etilo (0.5 mL, 3.24 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL)]. MS m/z: 327.0 (M+H). Calculado para 2] A 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (400 mg, 2.16 mmol) se le añadió L-leucinol (0.42 mL, 3.24 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL), para dar 2- [(6-bromo-p¡ridin-2-ilmet¡l)-am¡no]-4-metil-pentan-1-ol como un sólido pardo. MS m/z: 287.6 (M+H). Calculado para Ci2H19BrN20: 287.2. 3] A 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (500 mg, 2.69 mmol) se le añadió 1 ,4-dioxa-8-azaesp¡ro-[4,5]-decano (0.5 mL, 4.03 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL), para dar 2-bromo-6-(4-etoxiacetal)-piperidinilmetilpiridina como un sólido blanco. MS m/z: 313 (M+H). Calculado para C13H17BrN202: 313.2. 4] A 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le añadió 3,5-dimetilpiperidina (0.4 mL, 3.22 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL), para dar 2-bromo-6-(3,5-dimetil)piperidinilmetilpiridina como un sólido blanco. MS m/z 283.2 (M+H). Calculado para C13H19BrN2: 283.2. 5] A 6-bromo-2-pir¡dincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le añadió 4-metilpiperidina (0.4 mL, 3.22 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL), para dar 2-bromo-6-[(4-metil)píperidinilmetil]piridina como un sólido blanco. MS m/z 269.4 (M+H). Calculado para Ci2H17BrN2: 269.18. 6] A 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le añadió 2-metilpiperid¡na (0.4 mL, 3.22 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL), para dar 2-bromo-6-[(2-metilpiperidinil)metil]piridina como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 269.1 (M+H). Calculado para C12Hi7BrN2: 269.18. 7] A 6-bromo-2-p¡ridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le anadió 4-(1-pirrolidinil)-piperidina (500 mg, 3.22 mmol) en CH2CI2 seco (15 mL), para dar 2-bromo-6-[4-(1-pirrolidinil)-piperid¡nilmetil]piridina como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 326.1 (M+2H). Calculado para C15 H22 BrN3: 324.26. 8] A 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (400 mg, 2.15 mmol) se le añadió 3-hidroxipiperidina (326 mg, 3.22 mmol) en CH2CI2 seco (15 mL), para dar 2-bromo-6-(3-hidroxipiperidinil)metilpiridina como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 271.2 (M+H). Calculado para CnH15BrN20: 271.15. 9] A 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (300 mg, 1.62 mmol) se le añadió hexametilenimina (0.27 mL, 2.43 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL), para dar 2-bromo-6-(azaperhidroepinilmetil)piridina como un sólido blanco. MS m/z: 270.3 (M+H). Calculado para C 2 H17 BrN2: 269.18. 10] A 4-hidroxipiperidina (143 mg, 1.41 mmol) se le añadió una solución de 6-bromo-2-piridin-carboxaldehído (200 mg, 1.08 mmol), para dar 2-bromo-6-[(4-hidrox¡piperidil)metil]-piridina como un sólido blanco. MS m/z: 271.0 (M+H). Calculado para CnHi5BrN20: 271.15. 11] A 3-hidroxipropilamina (0.15 mL, 2.02 mmol) se le añadió una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (250 mg, 1.35 mmol), para dar 2-bromo-6-[(3-hidroxipropil)amino]-metilpirid¡na como un sólido blanco. MS m/z: 245.1 (M+H). Calculado para CnHi3BrN20: 245.19. 12] Se añadió piperidil-3-carboxilato de etilo (0.92 mL, 5.92 mmol) a una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (1.0 g, 5.38 mmol), para dar 1-[(6-bromopiridin-2-¡l)metil]-piperidin-3-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. MS m/z: 327.1 (M+H). Calculado para C 4H 9BrN202: 327.22. 13] Se añadió (2-piperidil)carboxilato de etilo (0.92 mL, 5.92 mmol) a una solución de 6-bromo-2-pirid¡ncarboxaldehído (1.0 g, 5.38 mmol), para dar 1-[(6-bromopiridin-2-il)metil]-piperidin-2-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. MS m/z: 327.1 (M+H). Calculado para C14H19BrN202: 327.22. 14] Se añadió N,N-dietilcarbamoil-piperidin-3-carboxamida (0.92 mL, 5.92 mmol) a una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (1.0 g, 5.38 mmol), para dar N,N-dietil-1 -(6-bromopir¡din-2-ilmetil)piper¡din-3-carboxamida como un aceite incoloro. MS m/z: 354.1 (M+H). Calculado para C16H24BrN30: 354.29. 15] Se añadió ácido 2-pirrolidincarboxílico (0.68 g, 5.92 mmol) a una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (1 .0 g, 5.38 mmol), para dar ácido 1-(6-bromopiridin-2-¡lmetil)-pirrolid¡n-2-carboxílico como un sólido blanco. MS m/z: 285.1 (M+H). Calculado para Cu H13BrN202: 285.14. 16] Se añadió 3-metilpiperidina (0.33 mL, 2.8 mmol) a una solución de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (350 mg, 1.88 mmol), para dar 2-bromo-6-[(3-met¡lpiperidil)metil]piridina como un sólido blanco. MS m/z: 269.1 (M+H). Calculado para C12Hi7BrN2: 269.18.
Preparación O: 6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina: Se añadieron NH4OH (2 mL) y cobre en polvo (10 mg, 0.15 mmol) a una solución de 2-bromo-6-morfolinilpiridina (231 mg, 0.90 mmol) en IpOH (5 mL), y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 36 h en un tubo sellado. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 194.1 (M+H).
Se prepararon las siguientes aminas a partir de los compuestos de bromo correspondientes (preparados mediante la preparación N), de una forma similar a la descrita en la preparación general O: 1] Ester etílico del ácido 1-(6-amino-piridin-2-ilmetil)-piperid¡n-4-carboxílico como un líquido pardo. MS m/z: 264.2 (M+H). Calculado para 2] 2-amino-6-[N'-ter-butoxicarbonil-N'-2-(1 -hidroxi-4-metil)-pentilamino]metilpiridina como un líquido pardo. MS m/z: 324.3 (M+H). Calculado para C17H29N3O3: 323.2. 3] 2-amino-6-(4-etoxiacetalpiperidinil)-metilpir¡dina como un sólido blanco. MS m/z: 250 (M+2H). Calculado para C13Hi9N302: 249.1 . 4] 2-Amino-6-(3,5-dimetilpiperidinil)metil-piridina como un sólido amarillo. MS m/z: 220.3 (M+H). Calculado para C13H21 N3: 219. 5] 2-Amino-6-(4-metilpiperidinil)metilpiridina como un sólido amarillo. MS m/z: 206.3 (M+H). Calculado para C 2H19N3: 205.28. 6] 2-Amino-6-(2-metilpiperidinil)metilpiridina como un líquido amarillo. MS m/z: 206.3 (M+H). Calculado para Ci2H19N3: 205.28. 7] 2-Amino-6-[[4-(1 -pirrolidin¡l)piperidinil]metil]-piridina como un líquido pardo. MS m/z: 261.1 (M+2H). Calculado para C12H19N3: 260. 8] 2-Amino-6-(3-hidroxipipendinil)metilpiridina como un líquido amañWo. MS m/z: 410.9 (M+H). Calculado para Cu H17N30: 410.5. 9] 2-Amino-6-(azaperhidroepinilmetil)piridina como un sólido blanco. MS m/z 206.1 (M+H). Calculado para C12H19N3: 205.32. 10] 2-Amino-6-[(4-hidroxipiperidil)metil]piridina como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 208.1 (M+H). Calculado para CnHi7N30: 207.27. 11] 2-Amino-6-[(N-ter-butoxicarbonil-N-(3-hídroxipropil)am¡no]-metilpiridina como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 282.3 (M+H). Calculado para CHH23N3O3: 281.35. 12] 1-[(6-Aminopiridin-2-il)metil]-piperidin-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 264.1 (M+H). Calculado para 13] 1-[(6-Aminopiridin-2-il)metil]-piperidin-2-carboxilato de etilo como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 264.1 (M+H). Calculado para C14H21N3O2: 263.34. 14]N,N-Dietil-1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperid¡n-3-carboxamida como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 291.5 (M+H). Calculado para 15] Acido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxílico como un sólido blanco. MS m/z: 220.3 (M-H). Calculado para C11H 5N302: 221.26. 16] 2-Amino-6-[(3-metilpiperidil)metil]piridina como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 206.5 (M+H). Calculado para C12H19N3: 205.30. 17] Acido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidin-3-carboxílico como un aceite amarillo pálido. MS m/z 235.0 (M+H). Calculado para C12H17N3O2: 235.28.
Preparación P: 4-f6-Aminopiridin-2-iloxi)-benzonitrilo A una solución agitada de 4-cianofenol (1 .7 g, 14.3 mmol) en 45 mL de DMF seca, se le añadió NaH (0.71 g, 17.7 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió 2,6-dibromopiridina (3.2 g, 13.4 mmol), y la mezcla se calentó a 95°C durante 24 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 100 mL de H20, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con 40 mL de salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró al vacío. El intermediario crudo se disolvió en 20 mL de IpOH, se transfirió a un recipiente de presión recubierto de teflón, y se añadieron 20 mL de NH4OH concentrado. Se añadió cobre pulverizado Cu (1 g), y el recipiente se selló y se calentó a 140°C durante 24 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se removió el cobre mediante filtración, y el filtrado se diluyó con 75 mL de H20 y se extrajo con EtOAc (2x75 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente CHCI3 / (NH3 ~2M / MeOH), 10:1 , para dar el compuesto del titulo como un aceite oscuro. MS m/z: 212.2 (M+H). Se prepararon los siguientes compuestos a partir de 2,6-dibromopiridina de una forma similar a la descrita en la preparación general P: 1] 6-Fenoxi-piridin-2-ílamina: MS m/z: 187.2 (M+H). Calculado para CnH10N2O: 186.08. 2] 6-(4-Metilfeniloxi)piridin-2-ilamina: MS m/z: 201.3 (M+H).
Calculado para C12H12N2O: 200.09. 3] 6-(2,4-D¡met¡lfen¡loxi)pir¡din-2-¡lam¡na: MS m/z: 215.3 (M+H). Calculado para C13H 4N20: 214.1 1. 4] 6-[4-(1-lmidazolil)feniloxi]p¡ridin-2-¡lam¡na: MS m/z: 253.3 (M+H). Calculado para C14H12N40: 252.10. 5] 6-[4-[1 ,3]Dioxolan-2-il-fenoxi)p¡rid¡n-2-ilamina: MS m/z: 259.3 (M+H). Calculado para d4Hi4N203: 258.10. 6] 6-(4-Fluorofeniloxi)p¡ridin-2-ilamina: MS m/z: 205.2 (M+H). Calculado para C11H9FN2O: 204.07. 7] 6-(4-D¡fluorofenilox¡)pir¡din-2-¡lamina: MS m/z 223.2 (M+H).
Calculado para CnH8F2N20: 222.06. 8] {2-[4-(6-Aminopiridin-2-¡loxi)fen¡l]etil}carbamato de ter-butilo: MS m/z: 330.4 (M+H). Calculado para C18H23N303: 329.17. 9] 6-(2-D¡metilaminoetoxi)pirid¡n-2-ilam¡na: MS m/z: 182.2 (M+H). Calculado para C9H15N30: 181.12. 10] 6-[(1-MetilpiiTolidin-2-il)metoxi]piridln-2-ilamina: MS m/z: 208.3 (M+H). Calculado para C11H17N3O: 207.14. 11] 6-(1-Aza-b¡c¡clo[2.2.2]oct-3-ilox¡)p¡r¡din-2-¡lamina: MS m/z: 220.3 (M+H). Calculado para C12Hi7N30: 219.14. 12] 3-[(6-Aminopiridin-2-il)oximet¡l]-azetidin-1-carboxilato de ter-butilo: MS m/z. 280 (M+H). Calculado para C14H2iN303: 279.16. 13] 4-[2-(6-Aminopiridin-2-iloxi)etil]-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo: MS m/z 322 (M+H). Calculado para Ci7H27N303: 321.21.
Preparación Q: 2-Bromo-6-fN'-ter-butoxicarbonil-N'-2-(1-hidroxi-4-metiQpentilaminolmetilpiridina: A 2-bromo-6-[2-N-(1 -hidrox¡-4-metil)-pentilamino]metilpiridina (550 mg, 1.91 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL), se le añadió (Boc)20 (460 mg, 2.106 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 15 h. El solvente se removió, y el residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó sobre MgS0 y se removió para dar un líquido amarillo. MS m/z: 387.6 (M+H). Calculado para C17H27 BrN203: 387.32. Se prepararon los siguientes compuestos protegidos con BOC a partir de las aminas correspondientes (preparadas mediante la preparación N), de una forma similar a la descrita en la preparación general Q: 1] Se preparó 2-bromo-6-[(N-ter-butoxicarbonil-N-(3-hidroxipropil)amino]metilpir¡dina a partir de 2-bromo-6-[(3-hidroxipropil)-aminoj-metilpiridina (300 mg, 1.22 mmol) [purificada por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetona, 80/20], como un aceite incoloro. MS m/z: 345.1 (M+H). Calculado para C14H21BrN203: 345.23.
Preparación R: 2,2-Dimetil-N-[6-(2-metilimidazol-1 -ilmetiQpiridin-2-inpropionamida: Una solución de 2-metilimidazol (68 mg, 0.83 mmol) en THF seco (8 mL), se trató bajo N2 con NaH (33 mg, 0.83 mmol, 60% en aceite mineral) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 h. Se trató entonces gota a gota con una solución de N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina (150 mg, 0.55 mmol; M. V. Papadopoulou, y otros, J.Heterocyclic Chem., 1995, 32, 675-681 ), en THF seco (10 ml_) durante un período de 15 min. Después de la adición, se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se inactivo con sol. saturada de NH4CI (3 ml_). El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido parduzco claro. MS m/z: 272.2 (M+H). Calculado para Ci6H2iN30: 271.37. Se prepararon las siguientes aminas a partir de la bromometilpiridina correspondiente de una forma similar a la descrita en la preparación R: 1] 2,2-Dimetil-N-[6-(4-(N,N-dimetilamino-metil)feniloximetil)piridin-2-¡l]prop¡onamida. MS m/z: 342 (M+H).
Preparación Sj N-(6-Azidometilpiridin-2-¡0-2,2-dimetil-propionamida: Se disolvió N-pivaloil-2-am¡no-6-bromometilpiridina (1.1 g, 4.05 mmol; M. V. Papadopoulou y otros, J.Heterocyclic Chem., 1995, 32, 675-681 ) en THF seco (15 mL). Se añadió NaN3 (530 mg, 8.1 mmol) en DMF seca (5 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 2 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se dividió entre H20 y CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/z 234.1 (M+H). Calculado para Cn Hi5N50: 233.28.
Preparación T: 6-Azidometil-piridin-2-ilamina: Se disolvió 2-(N'-p¡valoil)amino-6-az¡dometilpiridina (680 mg, 2.91 mmol) en MeOH (20 ml_), y se añadió KOH (3.4 g, 60.6 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 2 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 7, seguido de remoción del solvente. El residuo se dividió entre H20 y CHCI3 y la capa acuosa se extrajo con más CHCI3. La capa orgánica combinada se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido pardo. MS m/z: 150.3 (M+H). Calculado para C6H7N5: 149.15. Se prepararon las siguientes aminas a partir de los compuestos de bromo correspondientes (preparados mediante las preparaciones R-S y AA), de una forma similar a la descrita en la preparación T: 1] 3-(2-Metilimidazol-1-ilmetil)fenilamína. MS m/z: 189.3 (M+H). Calculado para Ci0H 2N4: 188.23. 2] 2-Amino-6-[4-(dimetilamino)metil]fenoximetil-piridina. MS m/z: 258 (M+H). 3] 2-Amino-6-[1 -(N-ter-butoxicarbonil)amino]-etoximetil-piridina. MS m/z 268 (M+H). 4] 2-Amino-6-[4-(met¡lfenil)oximetil]pir¡dina. MS m/z: 215 (M+H). 5] 2-Am¡no-6-[1-(N-ter-butoxicarbonil)amino]-etoximet¡l-pirid¡na. MS m/z: 267 (M+H). 6] 2-Amino-5-[1-morfol¡nilmet¡l]pirid¡na. MS m/z: 194 (M+H). 7] 5-Metox¡metil-p¡r¡din-2-ilamina.
Preparación U: 1-(6-Aminopir¡din-2-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxilato de metilo: Se añadió H2SO4 concentrado (1.0 mL) a una solución de ácido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxílico (620 mg, 2.80 mmol) en MeOH (15 mL), y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 10 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con sol. saturada de Na2C03 2M, y se concentró al vacío. Se añadió CHCI3 (15 mL), y la solución se lavó con solución de NaOH a 1 .0N (10 mL). Los extractos orgánicos se recogieron y la capa acuosa se extrajo con CHCI3/IPOH (3/1 , 3x10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95/5), para dar un aceite amarillo pálido. Calculado para C12H17N3O2: 235.28.
Preparación V: 3-Metil-2-(ftalim¡dil)piridina: Se disolvió 2-amino-3-picolina (1.00 mL, 8.62 mmol) en DMF (30 mL) a 230°C, y se trató con carboetoxi-ftalimida sólida (1.89 g, 8.64 mmol), seguida de TEA (1.44 mL, 10.3 mmol). La solución resultante se agitó a 230°C durante 15 h. Después de 15 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con NaCI saturado (1x50 mL),H20 (1 x50 mL), se secó (MgS04) y se concentró al vacío hasta un sólido amarillo. La purificación sobre gel de sílice (EtOAc 0 a 50%/hexano), dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Preparación W: 3-(Dibromometil)-2-(ftalimidil)piridina: Se disolvió 3-metil-2-(ftalimidil)piridina (360 mg, 1.51 mmol) en CCI4 (5 mL), y se trató con NBS (267 mg, 1.50 mmol), seguido de AIBN (46.9 mg, 0.29 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h, se trató de nuevo con AIBN (55.4 mg, 0.34 mmol), y se calentó a reflujo otras 12 h. Después de 12 h, se añadió de nuevo AIBN (96.7 mg, 0.59 mmol) y se continuó el reflujo. Después de 2 h, se añadió más AIBN (59.6 mg, 0.36 mmol) y se continuó el reflujo. Después de 2 h, se añadió más NBS (253 mg, 1.42 mmol), y la mezcla se trató con más AIBN (49.6 mg, 0.30 mmol) y se calentó a reflujo durante otras 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con NaCI saturado (1x50 mL), se secó entonces (MgS04), y se concentró al vacío. El sólido blanco resultante se purificó sobre gel de sílice (EtOAc 0 a 40%/hexano), para proveer el compuesto del título. S m/z: 397 (M+H).
Preparación X: 2-(Ftalimidil)-3-(1-piperidinilmetin-piridina: Se disolvió 3-(dibromometil)-2-(ftalimidil)piridina (185 mg, 0.47 mmol) en CH2CI2 (2 mL), y se trató gota a gota con piperidina (0.460 mL, 4.66 mmol) y AcOH glacial (0.160 mL, 2.80 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 23°C durante 2 h, se trató entonces con NaBH(OAc)3 sólido (393 mg, 1.86 mmol) en una porción, y se continuó la agitación durante 14 h. Después de agitación a 14 h a 23°C, la mezcla se trató con K2C03 2M (6 mL), y se agitó durante 1 h. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con H20 (1x50 mL) y NaCI saturado (1 x50 mL). La fase orgánica se secó entonces (MgS04) y se concentró al vacío, para proveer el compuesto del título como un residuo amarillo. El material crudo se usó en transformaciones subsecuentes sin purificación adicional. MS m/z: 323 (M+H).
Preparación Y: 2-Amino-3-(1 -p¡peridinilmetil)-piridina: Se disolvió 2-(ftalimidil)-3-(1-piperidinilmetil)-piridina (196 mg, 0.609 mmol) en EtOH (95%, 2 mL) a 23°C, y se trató gota a gota con monohidrato de hidrazina (0.0320 mL, 0.670 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h a reflujo. La solución se trató con más monohidrato de hidrazina (0.150 mL, 3.050 mmol), y se continuó el reflujo. Después de 14 h a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró usando un evaporador rotativo hasta una pasta blanca. La pasta blanca resultante se disolvió en CHCI3:lpOH (3:1 , 75 mL), y se lavó con NaHC03 saturado (3x50 mL) y H20 (1x50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSC>4 y se concentró al vacío, para proveer el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 192 (M+H).
Preparación Z:N-Pivaloil 2-amino-5-(bromometiQ piridina: Se disolvióN-pivaloil-2-amino-5-metilpiridina (5.12 g, 26.6 mmol) en CCI4 (75 mL) a 23°C, y se trató con NBS (9.69 g, 54.4 mmol), seguida de AIBN (937 mg, 5.71 mmol) con agitación. La suspensión bifásica anaranjada resultante se calentó entonces a reflujo durante 4 h. Después de 4 h a reflujo, la mezcla de color rojizo se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y se concentró al vacío hasta un residuo rojo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc 0 a 25%/hexano), dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/z: 272 (M+H).
Preparación AA: N-P¡valoil-2-amino-5-f2-(N-ter-butoxicarboniQ-aminoletoximetilpiridina: Se disolvió N-pivaloil-2-amino-5-bromometilpiridina (484 mg, 1.78 mmol) en THF (6 mL) a 23°C, y se trató con 2-(N-ter-butoxicarbonil)aminoetanol (0.551 mL, 3.56 mmol), seguido de NaH (suspensión a 60% en aceite mineral, 221 mg, 5.52 mmol) con agitación. La mezcla resultante se agitó a 23°C durante 14 h, se trató entonces con más NaH (75.6 mg, 1.89 mmol), así como DMSO (1 mL), y se agitó otras 5 h a 23°C. Después de 5 h a 23°C, la solución se calentó a 55°C durante 3 h y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaHC03 saturado (10 mL), se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con NaHC03 saturado (2x50 mL). La mezcla se secó sobre MgS04 y se purificó sobre gel de sílice, para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 352 (M+H). Se prepararon las siguientes aminas a partir de la bromometilpiridina correspondiente de una forma similar a la descrita en la preparación general AA: 1] 2,2-Dimetil-N-[6-(N-(ter-butoxicarbonil)-amino-1-etoximetil)-piridin-2-il]propionamida. MS m/z: 352 (M+H). 2] N-pivaloil-2-amino-6-[(4-metilfenil)-oximetil]-piridina. MS m/z: 299 (M+H). 3] N-pivaloil-2-amino-5-[(4-metilfenil)-oximet¡l]pirid¡na. MS m/z 299 (M+H).
Preparación AB: N-pivaloil-2-am¡no-5-í1-morfolinilmetil]piridina: Se disolvió N-pivaloil-2-amino-5-bromometilpiridina (478 mg, 1.76 mmol) en THF a 23°C con agitación, y se trató gota a gota con morfolina (0.770 mL, 8.81 mmol). La mezcla parda resultante se agitó a 23°C durante 14 h. Después de agitación durante 14 h, la mezcla se trató con NaHC03 saturado (2 mL), y se agitó otras 5 h a 23°C. Después de 5 h, la mezcla parda se agitó a 55°C durante 3 h, se enfrió entonces a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (50 mL). La mezcla se lavó con NaHC03 saturado (2x50 mL), se secó (MgS04) y se concentró hasta un residuo pardo, el cual se purificó de inmediato sobre gel de sílice (MeOH 0 a 5%/CHCI3), para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo. MS m/z: 278 (M+H).
Preparación AC: 2-(ButiloxicarboniDamino-6-metilpiridina: A un matraz de Miller de tres cuellos de 2 L, cargado con 2-amino-6-metilpicolina (15 g, 138.7 mmol) y THF seco (1 L), se le añadió dicarbonato de di-ter-butilo (33.3 g, 152.6 mmol) y después TEA (21.2 mL, 152.6 mmol) mediante un embudo de adición, a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se añadió DMAP (1.7 g, 13.9 mmol). Después de 3.5 h, se extrajo con EtOAc, se lavó con NH4CI saturado, H20 (3x) y salmuera (3x), se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para dar el material crudo como un aceite amarillo turbio. La trituración con hexano formó un precipitado el cual se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Preparación AD: 6-Bromometil-2-(butiloxicarbonil)amino-piridina: A una solución de N-Boc-2-amino-6-picolina (28.7 g, 138 mmol) y CCI4 (500 mL), se le añadió NBS (27.1 g, 151.8 mmol) y AIBN (2.3 g, 13.8 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 2 h, se añadieron 0.1 equivalentes de AIBN. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h, se filtró y se concentró al vacío, para dar un aceite oscuro. Se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (hexano 100% a EtOAc 5% / hexano), para dar el producto deseado como un aceite amarillo. MS m/z: 288.0 (M+H).
Preparación AE: 2-(Butiloxícarbonil)amino-6-cianomet¡lpiridina: A una solución de N-Boc-2-amino-6-metilbromopiridina (12 g, 41.8 mmol) y EtOH (250 mL), se le añadió NaCN (2 g, 41.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, y se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (hexano a 100% a EtOAc a 20%/hexano), dio el compuesto del título como un aceite amarillo. MS m/z: 234.0 (M+H).
Preparación AF: 2-Amino-6-cianometilpirid¡na: A una solución de N-Boc-2-amino-6-metilnitrilopiridina y CH2CI2 (10 mL) se le añadió TFA (8 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, y se añadió cuidadosamente NaHCC>3 saturado. La mezcla se lavó con NaHC03 saturado (2x) y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Preparación AG: 6-Aminoetil-2-(butiíoxicarbonil)amino-pirídina: Una solución de N-Boc-2-amino-6-metilnitrilo-piridina (1 g, 4.3 mmol) y EtOH (25 mL) se hidrogenó sobre Pd(OH)2 al 20%/C a temperatura ambiente y 2.81 kg/cm2. Después de 18 h, la mezcla se filtró a través de Celite® y se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido espumoso blanco.
Preparación AH: 2-Amino-6-(ftalimidi0etil-pir¡dina: A una solución de N-Boc-2-amino-6-etilaminopiridina (1 g, 4.3 mmol) y CHCI3 (25 ml_), se le añadió anhídrido itálico (0.64 g, 4.3 mmol). Se calentó a 70°C durante 15 h y entonces a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para dar N-Boc-2-amino-6-etilftalamidilpiridina cruda, la cual se usó sin purificación adicional. A una solución de la N-Boc-2-amino-6-etilftalamidilpiridina cruda (1.6 g, 4.3 mmol) y CH2CI2 (10 mL) se le añadieron 10 mL de TFA, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con MeOH 90% / CH2CI2, y se trató con NaHC03 sólido, se agitó durante 15 min y se filtró después. El filtrado se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. S m/z: 268.2 (M+H).
Preparación Al: 2-r(6-Bromopiridin-2-il)metilamino1-propan-1 -ol: A una solución agitada del (6-bromo-2-p¡ridil)-formaldehído (0.52 g, 2.8 mmol) en tolueno (14 mL), se le añadió DL-2-amino-1 -propanol (0.67 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo con una trampa de Dean-Stark durante 3 h bajo N2, hasta que se observó la formación completa de la ¡mina.
La mezcla se llevó a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución de NaBH(OAc)3 (2.0 g, 9.8 mmol) en ACOH (6 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y bajo N2 durante 56 h. La mezcla se neutralizó (pH 7.0) con una solución de NaHC03 saturado (ac), y se extrajo con CH2CI2 (3x50 mL). La capa acuosa se concentró por evaporación rotativa, y el residuo obtenido se extrajo con CH2CI2 (3x50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EI-MS m/z 245 (M+H).
Preparación AJ: (ter-Butoxi)-N-f(6-bromo(2-piridil))metil1-N-(2-hidroxi-isopropiDcarboxamida: A una solución agitada de 2-[(6-bromo-2-piridil)-metil]aminopropan-1-ol (0.55 g, 2.2 mmol) en CH2CI2 seco (1 1 mL), se le añadió B0C2O (0.51 g, 2.42 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y bajo N2 durante 15 h. La mezcla se concentró por evaporación rotativa, y se purificó sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 , MeOH/CH2CI2 5:95, y MeOH/CH2CI2 10:90) como eluyente, para dar el compuesto del título como un aceite blanquecino. EI-MS m/z 345 (M+H).
Preparación AK: fter-Butoxi-N-f(6-bromo(2-p¡rid¡l))-metin-N-(1-metil-2-oxoetincarboxamida: A un matraz seco se le añadió cloruro de oxalilo (72 µ?) seguido de la adición de CH2CI2 seco (2 mL). La solución incolora resultante se llevó a -63°C (hielo seco/CHCI3), y se le añadió lentamente gota a gota una solución de DMSO (80 [iL) en 0.5 mL de CH2CI2 seco. Se añadió lentamente gota a gota una solución de (ter-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-(2-hidroxi-isopropil)carboxamida (0.19 g, 0.55 mmol) en CH2CI2 seco (2 mL). La mezcla resultante se mantuvo a -63°C y se agitó durante 30 min, seguido de la adición lenta de una solución de TEA (0.31 mL) en CH2CI2 seco (1 mL). La mezcla se agitó a -63°C, hasta que todo el material de partida se consumó (verificado mediante MS). La mezcla se llevó a -20°C, se inactivo con una solución de NH4CI saturado (ac), y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un semisólido amarillo pálido. EI-MS m/z 343 (M+H).
Preparación AL: N-f2-(dietilamino)-isopropin(ter-butoxi)-N-r(6-bromo(2-piridin)met¡ncarboxamida: A una solución agitada de (ter-butoxi-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-(1 -metil-2-oxoetil)-carboxamida (0.15 g, 0.44 mmol) en tolueno (3 mL), se le añadió DEA (0.2 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo en una trampa de Dean-Stark bajo N2 durante 3 h. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución de NaBH(OAc)3 (0.33 g, 1 .54 mmol) en AcOH (6 mL). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), y se lavó con una solución de NaHCÜ3 saturado (ac.) (50 mL). La fase orgánica se separó y se secó (MgS04); se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un aceite pardo/amarillo. EI-MS m/z 400 (M+H).
Preparación AM: N-f2-(Dietilamino)isopropill(ter-butoxi)-N-r(6-amino(2-piridiD)metil1carboxamída: A una solución agitada de N-[2-(dietilamino)-isopropil](ter-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]carboxamida (80 mg 0.2 mmol) en IpOH (4 mL) en un tubo sellado, se le añadió NH4OH (28-30%, 6 mL) seguido de un exceso de cobre. La solución resultante se calentó bajo presión a 90°C durante 24 h. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (20 mL) y se extrajo con CHCI3 (3x20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EI-MS m/z 337 (M+H).
Preparación AN: 2-r(6-Bromo-2-piridilmetil)aminol-3-metil-butirato de metilo: A una solución agitada de clorhidrato de éster metílico de L-valina (0.54 g, 3.24 mmol) en tolueno seco (15 mL) a 80°C, se le añadió DIEA (2.0 mL, 1 mmol) seguido de (6-bromo-2-piridil)formaldehído (0.50 g, 2.70 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente y se le añadió una solución de NaBH(OAc)3 (1 .4 g, 6.75 mmol) en AcOH glacial (4 mL). La mezcla resultante se agitó durante 15 h y se concentró por evaporación rotativa. El aceite amarillo resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mL), se lavó con solución de NaHC03 saturado (ac.) (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (hexano/EtOAc 2:1 ), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EI-MS m/z 301 (M+H).
Preparación AO: 2-f(6-Bromo-2-piridilmetil)amino1-3-metil-butanol: A una solución agitada de (ter-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-oxometoxido-1-(metiletil)-etil]carboxam¡da (0.47 g, 1.57 mmol) en tolueno seco (25 mL) a -78°C, se le añadió gota a gota DIBAL-H (solución a 1.0 M en hexano, 4.7 mL). La solución parda resultante se agitó a -78°C durante 3 h, se llevó a temperatura ambiente y se agitó hasta que el material de partida se consumió. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró por evaporación rotativa, y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2CI2 10:90), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EI-MS m/z 273 (M+H).
Preparación AP: (6-Bromopirídin-2-ilmetilH1 -hidroximetil-2-metil-propiP-carbamato de ter-butilo: A una solución agitada de 2-[(6-bromo-2-piridilmetil)amino]-3-metil-butanol (0.30 g, 1.10 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le añadió Boc20 (0.26 g, 1.21 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h, se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 5:95 y MeOH/CH2CI2 10:90), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EI-MS m/z 373 (M+H).
Preparación AQ: (6-Bromopiridin-2-ilmetil)-(1 -formil-2-metil-propiPcarbamato de ter-butilo: A un matraz secado con llama, se le añadió cloruro de oxalilo (70 pL), seguido de CH2CI2 seco (2 mi). La solución incolora resultante se llevó a -63°C (hielo seco/CHCI3) y se le añadió lentamente gota a gota una solución de DIVISO (70 pL) en 0.5 mL de CH2CI2 seco. La ter-butoxi-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-hidroxi-1-(met¡letil)etil]carboxamida (0.19 g, 0.51 mmol), disuelta previamente en CH2CI2 seco (2 mL), se le añadió lentamente gota a gota. La mezcla resultante se mantuvo a -63°C y se agitó durante 30 min, seguida de la adición lenta de una solución de TEA (0.3 mL) en CH2CI2 seco (1 mL). La mezcla se agitó a -63°C, hasta que todo el material de partida se consumió (verificado por S) (1.5 h). La mezcla se llevó a -20°C, se inactivo con una solución de NH4CI saturado (15 mL), y se diluyó con EtOAc (35 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOac (3x30 mL).
Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa sin purificación adicional, para dar el compuesto del título como un semisólido amarillo. EI-MS m/z 371 (M+H).
Preparación AR: (6-Bromopiridin-2-ilmetilM1-dietilaminometil-2-metil-propiQcarbamato de ter-butilo: A una solución agitada de (ter-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))met¡l]-N-[1 -(metiletil)-2-oxoetil]carboxam¡da (0.17 g, 0.46 mmol) en tolueno (5 ml_), se le añadió DEA (0.14 ml_). La mezcla resultante se calentó a reflujo en una trampa de Dean-Stark bajo N2 durante 3 h. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, seguida de la adición de una solución de NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.61 mmol) en AcOH glacial (6 mL). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente y bajo N2 durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), y se lavó con una solución de NaHC03 saturado (ac.) (15 mi). La capa acuosa se separó y se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se extrajo con CH2CI2. Los extractos se combinaron y el producto se secó sobre gSCv, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. El-MS m/z 428 (M+H).
Preparación AS: (6-Aminopiridin-2-ilmetil)-(1 -dietilaminometil-2-metil-propiDcarbamato de ter-butilo: A una solución agitada de N-{1 -[(dietilamino)-metil]-2-metilpropil}(ter-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]carboxam¡da (5 mg, 0.012 mmol) en IpOH (5 mL) en un tubo sellado, se le añadió NH4OH (28-30%, 6 mL), seguido de un exceso de cobre. La solución resultante se calentó bajo presión reducida a 90°C durante 24 h. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mL) y se extrajo con CHCI3 (3x20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un aceite verde. No se requirió purificación adicional. EI-MS m/z 365 (M+H).
Preparación AT: 2-Bromo-6-(piper¡din-1-ilmetil)pir¡dína: A una solución agitada de 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (5.05 g, 27 mmol) en CH2CI2 anhidro (200 mL) a temperatura ambiente bajo N2, se le añadió piperidina (2.95 mL, 29 mmol), seguida de NaBH(OAc)3 (1 1.51 g, 54 mmol) y AcOH (6.2 mL, 108 mmol) 30 min después. Después de 20 h, se le añadió una solución de Na2C03 2M (ac.) (20 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante otros 30 min, se lavó sucesivamente con una solución de NaHC03 saturado (ac), hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 7 (2x100 mL), y se le añadió H20 (100 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Este se usó crudo en el siguiente paso. MS m/z: 255 (M+H), 257 (M+3).
Preparación AU: 2-Amino-6-(piperidin-1-¡lmetiQpiridina: A una solución de 2-bromo-6-(piperidilmetil)piridina (5.21 g, 20 mmol) en IpOH (30 mL) en un tubo sellado a temperatura ambiente, se le añadió una cantidad catalítica de cobre (100 mg) y NH4OH 28-30% (35 mL). La suspensión agitada se calentó a 95°C durante 40 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (4x80 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó entonces con H20 (50 mL), seguido de salmuera (50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro. Este se usó crudo. MS m/z: 193 (M+H)+.
Preparación AV: 2-(4-Aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxilato de etilo: En un matraz de fondo redondo de 100 mL secado en horno, se colocaron 4-cianobencensulfonamida (4.1 g, 22.50 mmol) y TEA (5 mL) en piridina (40 mL). Se burbujeó H2S a través de esta mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (125 mL) y H2O (50 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (4x25 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar la tiobenzamida cruda como un sólido oleoso. MS m/z: 217 (M+H). En un matraz de fondo redondo de 100 mL secado en horno, se colocaron la tiobenzamida cruda y bromopiruvato de etilo (3.0 mL, 23.66 mmol) en EtOH (40 mL). La reacción se calentó a 75°C durante 12 h, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío para dar la sulfonamida cruda como un sólido amarillo, el cual se filtró, se lavó con H20 (1x10 mL) y Et20 (4x10 mL), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z 313 ( +H).
Preparación AW: Acido 2-(4-aminosulfonilfenil)t¡azol-4-carboxílico: En un matraz de fondo redondo de 100 mL secado en horno, se colocó 2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxilato de etilo (1300 mg, 4.2 mmol), monohidrato de LiOH (350 mg, 8.3 mmol) en MeOH (40 mL) y H20 (4 mL). La solución se calentó a 75°C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El sólido amarillo resultante se disolvió en H20 (10 mL), y se extrajo con EtOAc (1x15 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI acuoso 2N (4.15 mL). El precipitado se filtró y se lavó con H20 (10 mL), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/z: 285 (M+H).
Preparación AX: Acido 2-(4-(4-morfolinil)sulfonilfenin-tiazol-4-carboxílico: De forma similar a la descrita para la preparación de ácido 2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxílico, se trataron sucesivamente 460 mg de 4- (morfolinsulfonil)-benzonitrilo con H2S, bromopiruvato de etilo y LiOH, para dar el compuesto del título. MS m/z: 355 (M+H).
Preparación AY: Acido 2-(4-boc-aminofeni0-tiazol-4-carboxílico: De forma similar a la descrita para la preparación de ácido 2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxílico, se trató 4-[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]-aminobenzonitrilo sucesivamente con H2S, bromopiruvato de etilo y LiOH, para dar el compuesto del título. MS m/z: 321 (M+H).
Preparación AZ: 2-(Fenoxi)tiazol-4-carboxilato de etilo: Una mezcla del bromotiazol (1.03 g, 4.36 mmol) y fenol (10.0 g, 106 mmol) se agitó a 180°C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de EtOAc, se lavó con NaOH 1 N (40x3), H2O y salmuera, y se secó entonces sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un residuo amarillo claro. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc 5% a 10%/hexano), dio el compuesto del título. MS m/z: 250 (M+H).
Preparación BA: 2-(Fenoxi)tiazol-4-ilcarbonilazida: Se añadió TEA (0.17 mL, 1 .20 mmol) a una solución del ácido tíazolcarboxílico (0.13 g, 0.59 mmol) en 10 mL de THF a 0°C. La mezcla se agitó a °C durante 20 min, después de lo cual se añadió cloroformiato de etilo (0.065 mL, 0.65 mmol). Después de que la mezcla se agitó durante 30 min, se le añadió una solución de NaN3 (0.043 g, 0.65 mmol) en 3 mL de H2O, la reacción se agitó durante 30 min y se calentó entonces a temperatura ambiente; se diluyó con 25 ml_ de H20 y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró, y la remoción de los solventes al vacío dio el compuesto del título como un sólido parduzco claro. MS m/z: 247 (M+H).
Preparación BB: 6-Cloro-tionicotinamida: A una solución de 4-cloronicotinamida (5 g, 31 .9 mmol) y THF seco (200 mL), se le añadió P2S5 (15.6 g, 35.1 mmol) y Na2C03 (3.7 g, 35.1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h, se enfrió y se filtró un sólido amarillo. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera; se secó (MgS04) y se concentró entonces al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z: 173.0 (M+H).
Preparación BC: 2-(6-Cloro-3-piridil)tiazol-4-carboxilato de etilo: A una mezcla de la 4-cloro-tionicotinamida (5.5 g, 31.9 mmol) y EtOH (300 mL), se le añadió bromopiruvato de etilo (4.4 mL, 35.1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió y se concentró al vacío, para dar un sólido amarillo/aceite anaranjado. El aceite se diluyó con EtOAc y se separó por filtración un sólido amarillo. El filtrado se pasó a través de Ceíite® y se concentró al vacío, para dar un aceite amarillo oscuro. El aceite se diluyó con MeOH 2% / CH2CI2, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (150 mL). La elución con MeOH 2% / CH2CI2, seguida de concentración al vacío, dio el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. MS m/z: 269.1 (M+H).
Preparación BD: Acido 2-(6-metoxi-3-piridil)tiazol-4-carboxílico: A una solución del 2-(6-cloro-3-piridil)tiazol-4-carboxilato de etilo (0.61 g, 2.3 mmol) y MeOH (50 mL), se le añadió NaOMe sólido (135 mg, 2.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, el éster de etilo se transesterificó al éster de metilo. Se añadió NaOMe (1 equivalente, 135 mg), y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 15 h, el éster se hidrolizó al ácido 2-(6-cloro-3-piridil)tiazolcarboxílico. Se añadió NaOMe (2 equivalentes), y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se acidificó a pH 5 con HCI concentrado, se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacio, para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 237.1 (M+H).
Preparación BE: 2-(2-Cloropiridin-4-il)tiazol-4-carbonilazida: Una mezcla de ácido 3-(3-cloro-4-piridil)-4-tiazolcarboxílico (0.6 g, 2.5 mmol) y THF seco (20 mL), se enfrió a 0°C con agitación. Se añadió TEA (0.7 mL, 5.0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió cloroformiato de etilo (0.24 mL, 2.5 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de NaN3 (174 mg, 2.7 mmol) en 3 mL de H20, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadieron 10 mL de H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x); se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido rosa. MS m/z: 266.0 (M+H)+.
Preparación BF: 2-(3-Metoxifeni0-tiazol-4-carboxilato de etilo: Una suspensión de ácido 3-metoxifenilborónico (0.25 g, 1.65 mmol), 2-bromot¡azol-4-carboxilato de etilo (0.33 g, 1.4 mmol), PdCI2 (dppf)2 (0.11 g) y Na2C03 2M (ac.) (2 mL) en DME (10 mL), se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 6:1 y hexano/EtOAc 4:1 ), para dar el compuesto del título como un aceite pardo claro. MS m/z 264 (M+H).
Preparación BG: Acido 2-(3-metoxifenil)tiazol-4-carboxílico: A una solución agitada del 2-(3-metoxi-fenil)tiazol-4-carboxilato de etilo (0.23 g, 0.87 mmol) en EtOH (10 mL), se le añadió NaOH 1 N (ac.) (5 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que el material de partida se consumió (2 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 1 N (ac), y se concentró por evaporación rotativa. El residuo se extrajo con CH2CI2 (3x15 mL). Los extractos se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EI-MS m/z 236 (M+H).
Preparación BH: 2-(2-Metoxifenil)-t¡azol-4-carboxilato de etilo: Una suspensión de ácido 2-metoxifenil borónico (0.25 g, 1.65 mmol), 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (0.33 g, 1.4 mmol), PdCli2 (dppf)2 (0.1 1 g, 0.14 mmol) y Na2C03 2 (ac.) (2 mL) en DMF (10 mL), se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró por evaporación rotativa; se purificó sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 6:1 y hexano/EtOAc 4:1 ), para dar el compuesto del título como un aceite pardo claro. EI-MS m/z 264 (M+H).
Preparación Bl: Acido 2-(2-Metox¡feniQtiazol-4-carboxílico: A una solución agitada de 2-(2-metoxi-fenil)tiazol-4-carboxilato de etilo (0.27 g, 1.03 mmol) en EtOH (10 mL), se le añadió NaOH 1 N (ac.) (5 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 1 N (ac.) y se concentró por evaporación rotativa. El residuo se extrajo con CH2CI2 (3x5 mL). Los extractos se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EI-MS m/z 236 (M+H).
Preparación BJ: Acido 2-r(4-metox¡fenoxQmetintiazol-4- A una solución agitada de 2-(4-metoxifenoxi)metil]tiazol-4-carboxilato de etilo (0.10 g, 0.34 mmol) en EtOH (5 mL), se le añadió NaOH 1 N (2.0 mL), y se calentó a reflujo hasta que el material de partida se consumió (2 h). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 1 N (pH 4.0) y se concentró por evaporación rotativa. El residuo obtenido se dividió entre EtOAc (50 mL) y H20 (30 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EI-MS m/z 266 (M+H).
Preparación BK: Bromhidrato de éster etílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico: A una suspensión agitada de tiourea (24.26 g, 0.319 moles) en EtOH (350 mL), a temperatura ambiente y bajo N2, se le añadió gota a gota bromopiruvato de etilo (62.16 g, 0.319 moles). Después de terminar la reacción, la solución amarilla se calentó a 45°C durante 15 h y se colocó entonces en un congelador durante la noche. El precipitado se filtró y se lavó con EtOH frío (3x100 mL), para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido. MS m/z: 173.1 (M+H), 195.1 (M+Na). Calculado para CeHgBrNaOa S: 253.12.
Preparación BL: Acido 2-bromotiazol-4-carboxílico: A una suspensión bien agitada de bromhidrato de 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (29.99 g, 0.17 moles) en HBr 16% (ac.) (400 mL), a 0°C, se le añadió gota a gota una solución de NaN02 (12.49 g, 0.18 moles) en H20 (22 mL). La mezcla se mantuvo a 0°C durante otros 35 min, y entonces se añadieron CuBr (28.23 g, 0.20 moles) y un volumen adicional de HBr 16% (ac). El baño de hielo se retiró y la suspensión se calentó a 70°C durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El filtrado se saturó con NaCI y se extrajo entonces con EtOAc (2x400 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido/aceite pardo crudo, se usó directamente en el siguiente paso. Una solución del residuo pardo en EtOH (100 mL) y NaOH 1 (ac.) (367 mL, 0.36 moles), se agitó y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo entonces con EtOAc (100 mL). La capa acuosa se separó y se concentró bajo presión reducida, para remover el EtOH restante. La solución acuosa se acidificó a pH 1 con HCI 2N (ac). El sólido se filtró y se secó al aire para dar el compuesto del titulo como un sólido amorfo beige. MS m/z: 208 (M+H) 210 (M+3).
Preparación BM: 2-(2,6-Dicloro-4-piridil)tiazol-4-carboxilato de etilo: Se disolvió 2,6-dicloropiridin-4-tiocarboxamida (1.0 g, 4.83 mmol) en 1 ,4-dioxano seco, seguido de la adición de bromopiruvato de etilo (0.9 mL, 7.24 mmol) y piridina (0.4 mL, 4.83 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 5 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente se removió el solvente. El residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido parduzco. Este producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con hexano:acetona (90:10), dio el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z: 303 (M+H). Calculado para C-11H8CI2N2O2 S: 303.16.
Preparación BN: Acido 2-(2,6-dicloro-4-piridil)tiazol-4-carboxílico: Se disolvió 2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-etiltiazolo-4-carbox¡lato (500 mg, 1.65 mmol) se disolvió en MeOH (10 mL), seguido de la adición de NaOH 1 N (2.5 mL, 2.47 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH se ajustó a 5 usando HCI 1 N. El solvente se removió al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo con más EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, y se concentró para dar un sólido blanco. MS m/z: 275.1 (M+H). Calculado para CgH4Cl2N202 S: 275.11.
Preparación BO: 6-r2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-3-piridilltiazol-4-carboxilato de etilo: Se calentaron a reflujo 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-tio-carboxamida (800 mg, 3.4 mmol), bromopiruvato de etilo (0.9 mL, 6.8 mmol) y piridina (0.3 mL, 3.4 mmol) en 1 ,4-dioxano seco (20 mL), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 333.1 (M+H).
Calculado para C13HHF3N2O3 S: 332.3.
Preparación BP: Acido 6-í2-(2,2,2-tr¡fluoroetox0-3-piridilltiazol-4-carboxílico: Se disolvieron 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]tiazol-4-carboxilato de etilo (750 mg, 2.25 mmol) y NaOH 1 N (3.4 mL, 3.4 mmol) en MeOH (10 mL), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 305.1 (M+H). Calculado para C11 H7F3N2O3 S: 304.25.
Preparación BQ: Acido 2-(fenoxQtiazol-4-carboxílico: Una mezcla de 2-fenoxitiazol-4-carboxilato de etilo (0.17 g, 0.68 mmol) y monohidrato de LiOH (0.14 g, 3.40 mmol) en 2 mL de MeOH, 2 mL de H2O y 2 mL de THF, se agitó a temperatura ambiente durante la noche; los solventes se removieron al vacío y el residuo se diluyó con agua. La mezcla acuosa se acidificó con HCI 1 N (ac.) a pH=1-2, se extrajo entonces con EtOAc; la porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró, y la remoción de los solventes al vacío dio el compuesto del título como un sólido blanco. EI-MS=222.4 (M+H)+. Calculado para C10H7NO3 S: 221 .01.
Preparación BR: 3-(3-Nitrofenil)piridina: A 1-yodo-3-nitrobenceno (1.0 g, 4.01 mmol) en DMF seca (20 mL), se le añadió ácido piridin-3-borónico (641 mg, 5.22 mmol), PdC dppf (327 mg, 0.40 mmol) y Na2C03 2 (3.0 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 15 h. El solvente se separó del sólido inorgánico por filtración. El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se removió para dar un sólido pardo oscuro, el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de hexano:acetona (80:20), dio el compuesto final como un sólido canela. MS m/z: 201.3 ( +H). Calculado para ?^?a?202' 200.23.
Preparación BS: 3-(3-Aminofenil)piridina: A una solución prehidrogenada de Pd(OH)2 (298 mg, 2.12 mmol) en EtOH (10 mL), se le añadió 3-(3-pirid-1-il)-1 -nitrobenceno (440 mg, 2.12 mmol) en EtOH (10 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo H2 durante 2 h. El solvente se separó de Pd(OH)2 por filtración a través de Celite®. El solvente se removió entonces para dar el compuesto final como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 171.3 (M+H). Calculado para Preparación BT: 2.2-Dimetil-N-r6-(2.2.6.6-tetrametil-piperidin-1 -ilmetilVpiridin-2-illpropionamida: Se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.17 mL, 1 .0 mmol) a una solución de N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina (180 mg, 0.66 mmol; M. Papadopoulou y otros, J. Het Chem., 1995, 32, 675-681 ) en DMF (10 mL), a 25°C, y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se dividió entre H20 (15 mL) y EtOAc (20 mL), y los materiales orgánicos se recogieron. El material orgánico se lavó con H20 (20 mL), seguido de salmuera, y se secó sobre MgSCV La concentración al vacío dio un aceite incoloro. MS m/z: 330.1 (M-H). Calculado para C20H33N3O: 331.50.
Preparación BU: 6-(2.2.6,6-Tetramet¡l-piper¡din-1-ilmetiQ-piridin- 2-ilamina: Se añadió KOH (1.68 g, 33.5 mmol) en MeOH (100 mL) a 2,2-dimetil-N-[6-(2,2,6I6-tetramet¡l-piperidin-1-ilmetil)-pirid¡n-2-il]-propionamida (150 mg, 0.45 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento a 25°C, la mezcla se neutralizó a pH 7- 8 con HCI concentrado y se extrajo con CHCI3 (3x75 mL). Los materiales orgánicos se combinaron y el producto se secó sobre MgS04. La concentración al vacío dio un sólido amarillo pálido. MS m/z: 247.7 (M+). Calculado para C15H25N3: 247.38.
Preparación BV: (2-Cloro-piridin-4-il)-piperidin-1-il-metanona: A ácido 2-cloroisonicotínico (1.0 g, 6.35 mmol) en CH2CI2 seco (50 mL), se le añadió piperidina (1.3 mL, 12.69 mmol), DIEA (2.2 mL, 12.69 mmol), HATU (1.2 g, 3.17 mmol) y EDCI (1.3 g, 6.98 mmol). La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 15 h. El solvente se removió y el compuesto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de hexano.acetona (80:20), dio un sólido blanco. MS m/z: 225.1 (M+H). Calculado para CnH13CIN20: 224.07.
Preparación BW: (2-Amino-piridin-4-¡n-piperidin-1 -il-metanona: Se añadieron NH4OH (25 mL) y cobre en polvo (100 mg) a una solución de (2-amino-piridin-4-il)-piperidin-1-il-metanona (1 .0 g, 4.45 mmol) en IpOH (15 mL), y la mezcla se calentó a 100°C durante 48 h en un tubo sellado. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre H20 y CHCI3. La capa acuosa se extrajo con más CHCI3 (3x20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSCv La concentración al vacío dio un sólido pardo claro. MS m/z 206.3 ( +H). Calculado para CnHisNaO: 205.12.
Preparación BX: 4-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-ilamina: A una solución agitada de (2-amino-piridin-4-il)-piperidin-1-il-metanona (100 mg, 0.487 mmol) en THF seco (10 mL) a 0°C, se le añadió gota a gota LAH (1.5 mL, 1.46 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se inactivo gota a gota con H2O (1.5 mL), seguida de NaOH al 10% (1.5 mL). El solvente se removió y el residuo se dividió entre H20 y CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío dio un líquido pardo claro. MS m/z: 192.2 (M+H). Calculado para CnH17N3: 191.14.
Preparación BY: 4-Dietilaminometil-p¡ridin-2-ilamina: Preparada en forma similar a la descrita para 4-piperid¡n-1-¡lmetil-piridin-2-ilamina. MS m/z: 180.2 (M+H). Calculado para C10H17N3: 179.14.
Preparación BZ: Ester ter-butílico del ácido f6-(2,6-dimetil-piperid¡n-1-¡lmetil)-piridin-2-ill-carbám¡co: Se añadió 2,6-dimetilpiperidina (0.24 mL, 1.74 mmol) a una solución de éster ter-butílico de ácido (6-bromometil-piridin-2-il)-carbámico (250 mg, 0.87 mmol) en DMF (10 mL), seguido de calentamiento a 50°C, y la mezcla resultante se agitó durante 18 h. La mezcla resultante se dividió entre agua (10 mL) y CHCI3 (20 mL). La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre MgS0 . La concentración al vacío dio un sólido amarillo pálido. MS m/r. 320.3 (M+H). Calculado para C18H29 3O2: 319.23.
Preparación CA: 6-(2,6-Dimetil-piperidin-1 -ilmetiQ-piridin-2-il-amina: Se añadió HCI (1.25 mL, 1.25 mmol) en MeOH (15 mL) a éster ter-butílico de ácido [6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridín-2-il]-carbámico (200 mg, 0.63 mmol), seguido de calentamiento a 40°C durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se basificó a pH 9 con NaOH 2N. La mezcla se extrajo con CHCI3 (3x20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un aceite amarillo. MS m/r. 220.2 (M+H). Calculado para C13H21 N3: 219.17.
Preparación CB: 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-etanol: Se enfrió a -78°C 6-bromo-2-piridincarboxaldehído (1.0 g, 5.37 mmol) en THF seco (20 mL), seguido de la adición gota a gota de MeMgl (2.0 mL, 5.91 mmol) por medio de un embudo de adición. Se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla resultante se agitó durante 1 h y se inactivo entonces con NH4CI saturado. Se removió el solvente. El residuo se dividió entre agua y CHCI3. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se removió y el compuesto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de hexano:acetona (70:30), dio un sólido blanco. MS m/z: 201.9 (M+H). Calculado para C7H8 BrNO: 200.98.
Preparación CC: 1 -(6-Bromo-piridin-2-il)-etanona: Se enfrió a -70°C cloruro de oxalilo (2.1 mL, 3.81 mmol) en CH2CI2 seco, seguido de la adición, gota a gota, de DMSO (0.6 mL, 8.39 mmol). Después de agitar durante 5 min bajo -60°C, se le añadió gota a gota 1-(6-bromo-piridin-2-il)-etanol (770 mg, 3.81 mmol) en CH2CI2 seco (10 mL). Después de agitación durante 30 min, se le añadió TEA (2.7 mL, 19.83 mmol), y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó 1 h. La mezcla de reacción se inactivo con H2O. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera y se secó sobre MgSO4. El solvente se removió y el compuesto crudo se purificó por cromotografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de hexano:acetona (90:10), dio un sólido blanco. MS m/z: 200.3 (M+H). Calculado para C7H8 BrNO: 198.96.
Preparación CP: 2-Bromo-6-(1-p¡peridin-1-il-etil)-piridina: A una solución agitada de 1 -(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (600 mg, 3.01 mmol) en CH2CI2 seco (20 mL), se le añadió piperidina (0.5 mL), seguida de NaBH(OAc)3 (1.3 g, 12.06 mmol) y HOAc (0.7 mL, 6.03 mmol). La mezcla se calentó a 40°C durante 72 h. La reacción se inactivó con Na2C03 2M, y se agitó durante 1 h. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Este compuesto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de hexano:acetona (90:10) dio un sólido amarillo claro. MS m/z: 269.2 (M+H). Calculado para C12H17BrN2: 268.06.
Preparación CE: Ester ter-butílico de ácido 2-hidroximetil-piperidin-1 -carboxílico: Se enfrió a -78°C éster ter-butílico de ácido piperidin-1 ,2-dicarboxílico (50 g, 218.1 mmol) en THF seco (300 mL), seguido de la adición, gota a gota, de solución de BH3-THF (261.7 mL, 260.0 mmol) durante 1 h. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La reacción se inactivó con HOAc/H20 (relación 1 :1 ratio, 100 mL). La mezcla resultante se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con más NaHC03 saturado, H20, salmuera, y se secó sobre MgS04. La concentración al vacío dio un sólido blanco. MS m/z: 216.2 (M+H). Calculado Preparación CF: Ester ter-butílico de ácido 2-formil-piperidin-1 -carboxilico: De forma similar a la descrita en la preparación CC, se añadió éster ter-butílico de ácido 2-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (500 mg, 2.32 mmol) a una mezcla de cloruro de oxalilo (1.3 mL, 2.55 mmol) y DMSO (0.36 mL, 5.11 mmol), seguido de la adición de TEA (1.7 mL, 12.07 mmol), para dar un sólido blanco. MS m/z: 214.2 ( +H). Calculado para CnHi9N03: 213.14.
Preparación CG: Ester ter-butílico de ácido 2-r(6-amino-piridin-2-ilamino)-metil1-piperidin-1-carboxílico: De forma similar a la descrita en la preparación CD, se trató éster ter-butílico de ácido 2-formil-piperidin-1-carboxílico (360 mg, 1.69 mmol) con 2,6-diaminopiridina (184 mg, 1.69 mmol) y se agitó a temperatura ambiente, para dar un aceite pardo claro. MS m/z: 307.3 (M+H). Calculado para C16H26 4O2: 306.21.
Preparación CH: Ester ter-butílico de ácido 5-ciano-indol-1-carboxílico: A una solución de 5-cianoindol (9.76 g, 68.7 mmol), 100 mL de CH3CN anhidro y DMAP (423 mg, 3.5 mmol), se le añadió dicarbonato de d¡-ter-butilo (15.78 g, 72.3 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 h y se concentró entonces al vacío. El sólido resultante se volvió a disolver en EtOAc (350 mL) y se lavó con HCI 1 N (ac.) (2x25 mL). La solución acuosa ácida se extrajo con EtOAc (2x). La capa combinada de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para dar un sólido amarillo claro. MS m/z: 243 (M+1 ). Calculado para C14H14N2O2: 242.47.
Preparación Cl: Ester ter-butílico de ácido 5-tiocarbamoil-indol-1-carboxílico: Se burbujeó H2S (gaseoso) a través de una solución de éster ter-butílico de ácido 5-ciano-indol-1-carboxílico (15.71 g, 64.8 mmol), 120 mL de piridina y TEA (27.5 mL, 197.3 mmol). La reacción se siguió por LC-MS y se concentró al vacío tras concluir, para dar un sólido negro. MS m/z: 277 (M+1 ). Calculado para C 4H 6N202 S: 276.36.
Preparación CJ: Ester ter-butílíco de ácido 5-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)-indol-1-carboxílico: A una solución de éster-butílico de ácido 5-t¡ocarbamoil-indol-1-carboxílico (13.16 g, 47.6 mmol) y 250 mL de EtOH, se le añadió bromopiruvato de etilo (6.05 mL, 48.2 mmol). La solución resultante se agitó a 60°C durante 1.5 h, y se concentró entonces al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando como eluyente EtOAc 5% / hexano, EtOAc 80% / hexano y CH2CI2, para dar un sólido blanco. MS m/z 373 (M+1 ). Calculado para C19H20N2O4 S: 372.44.
Preparación CK: Ester ter-butílico del ácido 5-(4-carboxi-tiazol-2-¡P-indol-1 -carboxílico: A una solución de éster ter-butílico del ácido 5-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)-¡ndol-1 -carboxílico (3.34 g, 9.0 mmol) y 125 mL de THF, se le añadió NaOH 1 N (ac.) (30.0 mL, 30.0 mmol). La solución se agitó durante 24 h y se concentró entonces al vacio. El sólido crudo se volvió a disolver en H2O y se acidificó con KHSO4 al 5%. El sólido se filtró y se secó al vacío a 60°C, para dar un sólido blanco-rosado. MS m/z: 345 (M+1 ). Calculado para Preparación CL: Ester etílico del ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico: A una mezcla agitada de bromhidrato del éster etílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (10 g, 58 mmol), CuS04 (26.9 g, 168 mmol) y NaBr (22.7 g, 221 mmol) en H2S04 9M (ac.) (120 mL), a -5°C - 0°C, se le añadió una solución preenfriada de NaN02 (4.4 g, 64 mmol) en H2O (40 mL), a una velocidad adecuada para mantener la temperatura a 0°C o menos. Después de terminar la adición, la mezcla se mantuvo a 0°C durante otros 30 min y se calentó entonces a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (120 mL) y se extrajo con Et20 (3 x100 mL). La capa acuosa se separó, se basificó a pH 12 con NaOH 5N (ac.) y se extrajo entonces con Et20 (2x100 ml_). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 1 :9), para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS m/z: 235.8, 237.8 (M+H). Calculado para C6H6BrN02 S: 234.93.
Preparación CM: Ester etílico del ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico: Se basificó bromhidrato del éster etílico del ácido 2-amino-tiazol- 4-carboxílico (34.46 g, 0.137 moles) con una solución de NaHCC>3 saturado (ac.) (300 ml_), y se extrajo con EtOAc (8x300 ml_). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se evaporó al vacío para liberar la base libre. A una suspensión bien agitada de la base libre en H2S04 9M (ac.) (500 mL), a 0°C-5°C, se le añadieron CuS04 (63.34 g, 0.397 moles) y NaCI (30.39 g, 0.520 moles), seguido por la adición, gota a gota, de una solución de NaN02 (10.39 g, 0.151 moles) en H20 (150 mL) durante 45 min. La mezcla se mantuvo a 0°C durante 1 h, y entonces se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 (2 L) y se extrajo con Et20 (3x300 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre NaS04, se filtró, y el solvente se evaporó al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (suficientemente puro para ser usado directamente en el siguiente paso). MS m/z: 192.0 (M+H). Calculado para C6H6CIN02S: 191.64.
Preparación CN: Acido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico: A una solución agitada del éster etílico del ácido 2-clorotiazol-4-carboxílico (20.49 g, 0.107 moles) en THF (180 mL) a temperatura ambiente, se le añadió una solución 1 M de LiOH (ac.) (160 mL, 0.160 moles). La solución resultante se calentó a 65°C durante 1 h. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se trató son salmuera (100 mL) y se acidificó a pH 1 con HCI 1 M (ac). El precipitado se filtró, se lavó con H20 (2x50 mL) y Et20 (2x50 mL) y se secó en un horno de vacío a 60°C durante 62 h, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 164.1 (M+H). Calculado para C4H2CINO2S: 163.58.
Preparación CO: 2-Cloro-tiazol-4-carbonilazida: A una solución agitada de ácido 2-clorotiazol-4-carboxílico (15.30 g, 94 mmol) en THF anhidro (200 mL), a 0°C y bajo nitrógeno, se le añadió TEA (26.1 mL, 187 mmol). Después de 30 min, se le añadió gota a gota cloroformiato de etilo (9.39 mL, 98 mmol) durante 10 min. Después de 25 min, se le añadió gota a gota una solución de NaN3 (6.38 g, 98 mmol) en H20 (1 0 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h, y se diluyó entonces con H20 (500 mL). El precipitado se filtró y se secó al aire, para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS m/z 89.3 (M+H). Calculado para C4HCIN4OS: 188.60.
Preparación CP: 2-Bromo-tiazol-4-carbonilazida: A una solución agitada de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (5.33 g, 25.7 mmol) en THF anhidro (40 mL), a 0°C y bajo N2, se le añadió TEA (7.18 mL, 51.5 mmol). Después de 30 min, se le añadió gota a gota durante 10 min cloroformiato de etilo (2.59 mL, 27.0 mmol). Después de 25 min, se le añadió una solución de NaN3 (1.76 g, 27.0 mmol) en H20 (12 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h, y se diluyó entonces con H2O (100 mL). El precipitado se filtró y se secó al aire, para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. MS m/z: 233.2, 235.2 (M+H). Calculado para C4HBrN4OS: 233.05.
Preparación CQ: Ester ter-butilico del ácido 3-(benciloxicarbonil-aminometin-piperidin-1-carboxílico A una solución agitada de 3-(aminometil)-1-N-Boc-piperidina (1.64 g, 7.65 mmol) y TEA (1.6 mL, 1 1 mmol) en THF (5 mL), a 0 °C, se le agregó a gotas cloroformiato de bencilo (1.15 mL, 8.04 mmol). La reacción se mantuvo a 0 °C durante 1 h y después se calentó a TA durante la noche. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se tomó en una solución saturada de NH4CI (ac.) (15 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:hexano, 1 :4) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. MS m/z: 349.3 (M+H). Cale, para C19 H28 N2 04 - 348.44.
Preparación CR: Ester bencílico del ácido piperidin-3-ilmetil-carbámico A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido 3-(benciloxicarbonilaminometil)-piperidin-l-carboxílico (983 mg, 2.82 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mL), se le agregó TFA (3 mL) a TA y bajo N2. Después de 2.5 h, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (ac) (30 mL), se separó, se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el solvente se evaporó al vacío, para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. S m/z: 249.0 (M+H). Cale, para C19 H28 N2 04 - 248.32.
Preparación CS: Ester etílico del ácido 2-r3-(benciloxicarbonil-aminometil)-piperidin-1-¡n-tiazol-4-carboxílico A una solución agitada de éster bencílico del ácido piperidin-3-il-metil-carbámico (43 mg, 0.17 mmol) en CH3CN (5 mL), se le agregó K2C03 (26 mg, 0.19 mmol) y éster etílico del ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (41 mg, 0.17 mmol), a TA y bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 29 h. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con una solución saturada de NH4CI (ac) (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc: hexano, 1 :2) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. MS m/z: 404.2 (M+H). Cale. para C20H25N3O4S -403.50.
Preparación CT: Acido 2-í3-(benc¡lox¡carbonilaminometil)-piperidin-1-in-tiazol-4-carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 2-[3- (benciloxicarbonilaminometil)-piper¡din-1-il]-tiazol-4-carboxílico (439 mg, 1.15 mmol) en THF (5 mL), a TA, se le agregó una solución 1 M de LiOH (ac) (1.72 mL, 1.72 mmol). Después de 16 h, el solvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con salmuera (25 mL) y se acidificó a pH 1 con HCI 2N (ac); después se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se filtró, y el solvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. S m/z: 355.9 (M+H). Cale, para C 6H25 3O4S -355.45.
Preparación CU: Ciclopropanocarbotioamida A una solución de ciclopropanocarboxamida (0.525 g, 6.169 mmol) y Na2C03 (0.654 g, 6.169 mmol) en THF (100 mL), se le agregó P2S5 sólido (2.742 g, 6.169 mmol). La reacción se llevó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró por Celite™ y se concentró al vacío para producir ciclopropanocarbotioamida cruda (usada en el siguiente paso sin purificación). MS m/z: 102.1 (M+H) Cale, para C4H8NS -102.0.
Preparación CV: 2-Ciclopropil-tiazol-4-carboxilato de etilo A una solución de amida del ácido ciclopropanocarbotiótico (1.18 g, 0.012 mol) en EtOH (60 mL), se le agregó bromopiruvato de etilo (1.71 mL, 0.012 mol) a TA, y la mezcla se llevó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se disolvió en CH3CN (5 mL) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano:EtOAc (4:1 ), para dar 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxilato de etilo. MS m/z 197.9 (M+H) Cale, para C9H12 02S -198.0.
Preparación CW: Acido 2-c¡clopropil-tiazol-4-carboxílico A una mezcla de 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.443 g, 2.249 mmol) y LiOH monohidratado (0.472 g, 1.243 mmol), se le agregó una mezcla de THF/MeOH/H20 (3:1 :1 , 50 mL). La reacción se agitó a TA durante 24 h. La solución se acidificó con HCI conc. (0.1 mL) y se removió el material volátil. La solución acuosa remanente se extrajo con EtOAc (3x20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre a2S04 y se evaporó a sequedad. MS m/z. 169.9 (M+H) Cale, para C7H7N02S -170.0.
Preparación CX: 2-Ciclopropil-tiazol-4-carbonilazida A una solución de ácido 2-ciclopropil-tiazol-4-carboxílico (0.360 g, 2.130 mmol) y TEA (0.59 mL, 4.260 mmol) en THF (10 mL), a 0 °C, se le agregó cloroformiato de etilo (0.22 mL, 2.343 mmol), y la mezcla se agitó 30 min. A esta mezcla se le agregó una solución de NaN3 (0.152 g, 2.343 mmol) en H20 (10 mL) y se calentó a TA. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con H20 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3x20 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. MS m/z: 195.0 (M+H) Cale, para C7H7N4OS -195.0.
Preparación CY: 2-fer-Butil-tiazol-4-carbonilazida Sintetizada a partir de 2,2-dimetilpropionamida siguiendo las preparaciones CU-CX. MS m/z: 211.3 (M+H) Cale, para C8HnN4OS -21 1.0.
Preparación CZ: 3-Sulfamoiltiobenzamida Se agregó, a TA, 3-cianobencenosulfonamida (12.6 g, 0.067 mol) a una solución de TEA (0.8 mL), piridina seca (0.5 mL) y benceno (30 mL), y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se burbujeó H2S a través de la solución durante 20 min. La reacción se agitó a TA durante 20 h. El sólido resultante se disolvió en MeOH (30 mL) y se llevó al siguiente paso. LC-MS m/z: 217 (M+H).
Preparación DA: 2-(3-Sulfamoil-feniD-tiazol-4-carbonilazida Sintetizada a partir de 3-sulfamoiltiobenzamida siguiendo las preparaciones CV-CX. MS m/z: 310.2 (M+H). Cale, para C10H8N5O3S2 -310.0.
Preparación DB: 2-C¡clopropiletinil-tiazol-4-carboxilato de etilo A una solución de bromotiazol (319.5 mg, 1 .353 mmol), Pd(PhCN)2CI2 (155.7 mg, 0.406 mmol), Cul2 (51.5 mg, 0.271 mmol) y tri-t-butilfosfina (0.2 M en tolueno, 4.4 mL, 0.880 mmol) en dioxano (10 mL), se le agregó DEA (0.21 mL, 2.030 mmol) y etinilciclopropano (107.2 mg, 1.624 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. El material volátil se removió al vacío y se pasó a través de una almohadilla de S1O2 (eluyendo con EtOAc). Por cromatografía (hexano:EtOAc, 9:1 ) se obtuvo 2-ciclopropiletinil-tiazol-4-carboxilato de etilo puro. MS m/z: 222.2 (M+H) Cale. para CiiH12N02S -222.0.
Preparación PC: 2-Ciclopropiletinil-tiazol-4-carbonilazida Preparada a partir de 2-ciclopropiletinil-tiazol-4-carboxilato de etilo siguiendo las preparaciones CW-CX. MS m/z: 219.3 (M+H) Cale, para C9H7N4OS -219.0.
Preparación DD: (6-Bromo-pir¡din-2-ilmetil)-isoprop¡l-amina A una solución agitada de 6-bromo-piridin-2-carbaldehído (1.06 g, 5.73 nmmol) en CH2CI2 seco (30 mL), se le agregó isopropilamina (0.51 mL, 6.02 mmol). La mezcla se agitó a TA y bajo N2 durante 30 min, seguido por la adición de NaBH(OAc)3 (2.42 g, 11.46 mmol) y HOAc (1.3 mL, 22.92 mmol). La solución turbia resultante de color amarillo claro se agitó a TA y bajo N2 durante 15 h. A la mezcla se le agregó una solución al 10% de Na2C03 (50 ml_) y se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó, se lavó con H20, y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró para producir un aceite amarillo claro sin mayor purificación. MS m/z: 229 A (M+H). Cale, para C9H13BrN2 : 228.03.
Preparación DE: Ester ter-butílico del ácido (6-bromo-piridin-2-ilmetiO-isopropil-carbámico A una solución agitada de (6-bromo-piridin-2-ilmetil)-isopropil-amina en CH2CI2 (100 mL), se le agregó (Boc)20 (10.2 g, 46.7 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 días. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando Hex/EtOAc 6:1 como eluyente, para producir un aceite amarillo muy pálido que solidificó una vez enfriado a TA. MS m/z: 329.3 (M+H). Cale, para Ci4H2iBrN202 : 328.08.
Preparación DF: 4-Pirrolidin-1-ilmet¡lfenol A una solución agitada de 4-hidroxibenzaldehído (10 g, 81.9 mmol) en CH2CI2 anhidro (500 mL) a TA y bajo N2, se le agregó pirrolidina (10.2 mL, 122.9 mmol), seguida por NaBH(OAc)3 (34.6 g, 163.9 mmol) y AcOH (19.7 g, 327.8 mmol). Después de agitar la mezcla a TA durante 24 h, se le agregó una solución saturada de aHC03 (ac) (150 mL). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h más y después se extrajo con CH2CI2 (3x200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite ámbar. Este se usó crudo en el siguiente paso. MS m/z: 178 (M+1 ). Cale, para C H 5NO -177.2.
Preparación DG: 2-Bromo-6-(4-pirrolidin-1-¡lmetilfenoxi)piridina A una suspensión agitada de NaH (2.6 g, 108.5 mmol) en DMF (300 mL), a 0 °C y bajo N2> se le agregó lentamente una solución de 4-pirrolidin-1-ilmetilfenol (16 g, 90.4 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se le agregó 2,6-dibromopiridina (23.6 g, 99.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 95 °C durante 20 h. Después de enfriar a TA, se le agregaron 200 mL de H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x300 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3x400 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido ámbar. Este se usó crudo en el siguiente paso. MS m/z: 333 (M+1 ). Cale, para C16Hi7BrN20 -333.2 Preparación DH: 2-Amino-6-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenoxQpiridina Una mezcla de 2-bromo-6-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)piridina (20 g) y polvo de Cu (1 g) en NH4OH concentrado (250 mL, ac.) e IpOH (60 mL), se calentó durante 48 h a 100 °C en un matraz sellado. Después de enfriar a TA, se le agregó salmuera (300 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (5%). El filtrado se concentró hasta sequedad y después se le agregaron 50 mL de MeOH. Despúés de agitar un rato, el sólido se filtró para dar el compuesto del título. MS m/z: 270 (M+1 ). Cale, para C16H19N30 -269.3.
Preparación DI: Ester etílico del ácido 5-fer-butíl-oxazol-2-carboxílico La mezcla de éster etílico del ácido N-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-oxalámico (0.79 g, 3.67 mmol) y oxicloruro de fósforo (2.0 mL, 22.0 mmol), se agitó a 105 °C bajo N2 durante 2 h; se enfrió a TA, se inactivó lentamente con hielo-agua, y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con Na2S04; la remoción de solventes dio un aceite parduzco oscuro que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna para producir el compuesto del título. MS m/z: 197.9 (M+H). Cale, para C10H15NO3 -197.23.
Preparación DJ: Amida del ácido 5-ter-butil-oxazol-2-carboxílico La mezcla de éster etílico del ácido 5-fer-butil-oxazol-2-carboxílico (0.52 g, 2.64 nmmol) y NH3 (solución 2.0M en MeOH, 6.6 mL, 13.2 mmol), se agitó a TA y bajo N2 durante 20 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc lavado con salmuera; se secó con Na2S04 y se filtró. La remoción de solventes produjo el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 169.2 (M+H). Cale, para C8Hi2N2O2 -168.19.
Preparación DK: Amida del ácido 5-fer-butil-oxazol-2-carbotioico De una manera similar a la descrita en la preparación BB, el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo. MS m/z: 185.3 (M+H).
Cale, para C8Hi2N2OS -184.26.
Preparación DL: Ester etílico del ácido 2-(5-ter-butil-oxazol-2-iP-tiazol-4-carboxílico De una manera similar a la descrita en la preparación BC, el compuesto del título se aisló como un sólido blanco. MS m/z: 281.2 (M+H). Cale, para C13H16N2C>3S -280.34.
Preparación DM: Acido 2-(5-fer-butil-oxazol-2-i0-tiazol-4-carboxílico De una manera similar a la descrita en la preparación BD, el compuesto del título se aisló como un sólido blanco. MS m/z: 253.3 (M+H). Cale, para C11H12 2O3S -252.29.
Preparación DN: 2-(5-ter-Butil-oxazol-2-iO-tíazol-4-carbonilazida De una manera similar a la descrita en la preparación BE, el compuesto del título se aisló como un sólido blanquecino. MS m/z: 278.2 (M+H)+. Cale, para CnHn sOaS -277.30.
Preparación DO: Ester etílico del ácido 2-tiofen-2-il-tiazol-4-carboxílico La mezcla de éster etílico del ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (0.965 g, 4.09 mmol), ácido 2-tiofenoborónico (0.52 g, 4.09 mmol), Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.20 mmol) en 6.2 mL de Na2C03 (ac.) 2M, y 25 mL de éter dimetílico de etilenglicol, se calentó a reflujo durante 16 h; se enfrió a TA, se diluyó con H20 (25 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mLx3). La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se filtró. La remoción de solventes produjo un aceite amarillento claro que se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc 5% a 10% en hexano). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido pálido. MS m/z 239.9 (M+H). Cale, para C10H9NO2S2 -239.32.
Preparación DP: Ester etílico del ácido 2-(tiofeno-2-sulfonilmet¡D-tiazol-4-carboxílico De una manera similar a la descrita en la preparación BC, el compuesto del título se aisló como un aceite viscoso amarillento claro. MS m/z: 318.1 (M+H). Cale, para C11 H11NO4S3 -317.41.
Preparación DQ: Acido 2-(tiofeno-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-carboxílico De una manera similar a la descrita en la preparación BD, el compuesto del título se aisló como un sólido blanco. MS m/z 290.0 (M+H).
Cale, para C9H7NO4S3 -289.35.
Preparación DR: 2-(Tiofeno-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-carbonilazida De una manera similar a la descrita en la preparación BE, el compuesto del título se aisló como un sólido de color canela. MS m/z: 315.1 (M+H). Cale, para C9H6N4O3S3 -314.37.
Preparación DS: 6-(1-Metil-piperidin-4-iloxO-piridin-2-¡lam¡na De una manera similar a la descrita en la preparación EM, el compuesto del título se aisló como un sólido blanco. MS m/z: 208.1 (M+H). Cale, para CnH17N30 -207.27.
Preparación DT: Ester ter-butilico del ácido 4-(6-amino-piridin-2-iloximetil)-piperidin-1 -carboxíl¡co De una manera similar a la descrita en la preparación EM, el compuesto del título se aisló como un sólido blanco. MS m/z: 308.2 (M+H). Cale, para C16H25 303 -307.39.
Preparación DU: Ester ter-butílico del ácido D-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de D-prolinol (8 g, 79.2 mmol) y CH2CI2 (150 mL) se le agregó (Boc)20 (19 g, 87.1 mmol) y 150 mL de sol. saturada de NaHC03. La reacción se agitó a TA durante 15 h. Por extracción con CH2CI2l lavado con salmuera, secado (MgS04) y concentración al vacío, se obtuvo el éster ter-butilico del ácido D-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico como un sólido blanco. MS m/z: 202.3 (M+H). Cale, para C10H19NO3 -201.26.
Preparación DV: Ester ter-butílico del ácido 2-(6-bromo-piridin-2-iloximetiO-pirrolidin-1-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido D-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (15.9 g, 79.1 mmol) y DMF seca (250 mL), se le agregó NaH (3.8 g, 94.9 mmol, 60% en aceite mineral). Se agitó a TA durante 15 h, después se le agregó 2,6-dibromopiridina. Se calentó a 90 °C durante 2 h. Se enfrió y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar un aceite naranja. Se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en sílice (EtOAc 10% / hexano) para dar el compuesto deseado como un aceite incoloro transparente. MS m/z: 358.2 (M+H). Cale, para Ci5H21BrN203 -357.24.
Preparación DW: Ester ter-butílico del ácido 2-(6-amino-piridin-2-iloximetih-pirrolidin-1-carboxílico De una manera similar a la preparación BW para dar el éster ter-butílico del ácido 2-(6-amino-piridin-2-iloximetil)-p¡rrolidin-1-carboxíl¡co como un aceite verde viscoso. MS m/z: 294.3 (M+H). Cale, para C 5H23N303 -293.36.
Preparación DX: 2-Bromo-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridina A una solución de (S)-(+)-3-hidroxi-tetrah¡drofurano (0.34 mL, 4.2 mmol) y THF seco (20 mL) se le agregó NaH (0.17 g, 4.2 mmol, 60%) bajo N2 a TA. Después de 5 min, se le agregó 2,6-dibromopiridina. Se agitó a TA 5 durante 4 h. Se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4CI y salmuera; se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar 2-bromo-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridina como un aceite incoloro transparente. MS m/z: 245.2 (M+H). Cale, para C9Hi0BrNO2 -244.09. 10 Preparación DY: 2-Bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina >*¦ De una manera similar a la preparación DX a partir de alcohol tetrahidro-furfurílico, para dar 2-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina como un sólido blanco. MS m/z: 259.2 (M+H). Cale, para C1O Hi2 BrN02 258.1 1. 15 Preparación DZ: 2-Bromo-6-(tetrahdiro-furan-2-ilmetoxi)-piridina De una manera similar a la preparación DX a partir de tetrahidro- 3-furanometanol, para dar 2-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina como un sólido blanco. MS m/z 259.2 (M+H). Cale, para C10H12BrNO2 20 258.11.
Preparación EA: 6-(Tetrah¡dro-furan-3-iloxi)-piridin-2-ilamina De una manera similar a la preparación BW y a partir de 2- bromo-6-(tetrah¡drofuran-3-¡loxi)-pirid¡na, para dar 6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridin-2-ilamina como un aceite verde oscuro. MS m/z: 181.0 (M+H). Cale, para C9H12N202 -180.20.
Preparación EB: 6-(Tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-ilamina De una manera similar a la preparación BW, a partir de 2-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina, para dar 6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-2-ilamina como un aceite verde oscuro. MS m/z: 384.3 (M+H). Cale, para C oH14 202 194.23.
Preparación EC: 6-(Tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)-pirid¡n-2-ilamina De una manera similar a la preparación BW, a partir de 2-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina, para dar 6-(tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)-piridin-2-ilamina como un aceite amarillo. MS m/z: 195.0 (M+H). Cale, para C10H14N2O2 194.23.
Preparación ED: 6-Bromo-1'-metil-2',3'.5'.6'-tetrahidro-1 ?-G2.4?-bip¡ridinil-4'-ol A una solución de n-BuLi 1 .07 M (36.4 mL) y THF seco (200 mL), enfriada a -70 °C y bajo un manto de N2, se le agregó 2,6-dibromopiridina (10 g, 38.9 mmol) en 50 mL de THF seco, lentamente para mantener una temperatura menor de -69 °C. Se agitó a -70 °C durante 20 min. Se le agregó 4-metilpiperidona (4.8 mL, 38.9 mmol) y la mezcla se agitó a -70 °C durante 1 h. Se inactivo con sol. saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar e-bromo- '-metil^'.a'.S'.e'-tetrahidro-l'H-P^'Jbipiridinil^'-ol como un sólido amarillo claro. MS m/z: 272.3 (M+H). Cale, para C H^Brls^O -271.15.
Preparación EE: 6-Bromo-1'-metil-1'.2'.3'.6'-tetrahidro-í2.4'l-bipiridinilo A un matraz de 150 mL conteniendo 6-bromo-1'-metil-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[2,4']bipiridinil-4'-ol (5 g, 18.5 mmol), se le agregó H2S04 conc. (50 mL). Se calentó a 100 °C durante 18 h. Se enfrió y se vació cuidadosamente sobre hielo. Se neutralizó con NaOH 5N y se extrajo con EtOAc. Se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar e-bromo-l'-metil-l '^'.S'.B'-tetrahidro-^^'Jbipiridinilo como un aceite naranja. MS m/z: 254.2 (M+H). Cale, para CnH13BrN2 253.14.
Preparación EF: 1 '-Metil- ',2,3'.6'-tetrahdiro-r2.4'1bipiridinil-6-il-amina De una manera similar a la preparación xxx a partir de 6-bromo-r-metil-r. .S'.e'-tetrahidro-^^ bipiridinilo, para dar 1 '-metil-1 ',2,3',6'-tetrahidro-[2,4']b¡p¡ridin¡l-6-¡lamina como un aceite amarillo. MS m/z 190.0 (M+H). Cale, para C11H15 3 189.26.
Preparación EG: 1 '-Metil-1 \2\3\4\5\6'-hexahidro-r2.4'1bipiridinil- 6-ilamina Una solución de l'-metil-l '^.S'.e'-tetrahidro-^^lbipiridinil-e-il-amina (1.1 g, 5.8 mmol) y EtOH (30 mL) se hidrogenó sobre Pd(OH)2 20% / C (0.3 g) a 2.8 kg/cm2 y TA. Después de 16 h, la mezcla se filtró a través de Celite™ y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 192.1 (M+H). Cale, para C H17N3 -191.27.
Preparación EH: Ester ter-butílico del ácido 6-bromo-4-hidroxi-3'.4'.5'.6'-tetrahidro-2'H-r2.4'1b¡Piridinil-1'-carboxílico De una manera similar a la preparación ED, a partir de N-Boc-piperidona, para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo. MS m/z: 358.0 (M+H). Cale, para C15H2iBrN203 357.24.
Preparación El: 6-Bromo-1'.2',3',6'-tetrahidro-r2.4'lbipiridinilo De una manera similar a la preparación EE, a partir de éster ter-butílico del ácido e-bromo^-hidroxi-S'^'.S'.e'-tetrahidro^'H-^^'lbipiridinil-l'-carboxílico, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 240.1 (M+H). Cale, para Ci0HnBrN2 239.11.
Preparación EJ: Ester ter-butílico del ácido 6-bromo-3',6'-dih¡dro-2'H-[2.41bipiridinil-1'-carboxílico A una solución de e-bromo-l'^'.S'.e'-tetrahidro-p^'jbipiridinilo (4.3 g, 17.8 mmol) y CH2CI2 (100 mL), se le agregó sol. saturada de NaHC03 (100 mL) y (Boc)20 (3.8 g, 17.8 mol). Se agitó a TA durante 18 h. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo claro. MS m/z 338.9 (M-H). Cale, para Ci5HigBrN202 339.23.
Preparación EK: Ester ter-butílico del ácido 6-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4'1bipiridinil-1'-carboxílico De una manera similar a la preparación EG, a partir de éster ter-butílico del ácido e-amino-S'.G'-dihidro^'H-P^'Jbipiridinil-l'-carboxílico, para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo. MS m/z: 278.3 (M+H). Cale, para Ci5H23N302 277.36.
Preparación EL: Ester ter-butílico del ácido 6-amino-3',6'-dihidro-2'H-r2.4'1bipir¡dinil-1'-carboxílico De una manera similar a la preparación BW, a partir de éster ter-butílico de ácido B-bromo-S'^'-dihidro^'H-P^^bipiridinil-l '-carboxílico, para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo. MS m/z: 275.6 (M+H). Cale, para C 5H21N302 275.35.
Preparación EM: 3-(6-Bromo-piridin-2-ilam¡no)-propan-1-ol Una solución de 2,6-dibromopiridina (10 g, 42 mmol) y 3-aminopropanol (3.5 mL, 46 mmol) en THF (60 mL), se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 y salmuera; se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar 3-(6-bromo-piridin-2-ilamino)-propan-1-ol como un aceite amarillo claro que cristalizó al reposar a TA, dejando un sólido blanco. MS m/z: 232.0 (M+H). Cale, para C8HnBrN2O 231.09.
Preparación EN: (6-Bromo-pirid¡n-2-ilH3-(tetrahidro-piran-2-¡loxi)-propifl-amina Una solución de 3-(6-bromo-piridin-2-ilamino)-propan-1 -ol (4.2 g, 18 mmol), 3,4-d¡hidro-2H-pirano (1.6 mL, 18 mmol), TsOH (0.34 g, 1.8 mmol) y CH2CI2 (100 mL), se agitó a TA. Después de 15 h, la reacción se inactivo con sol. saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 316.0 (M+H). Cale, para C13H19BrN202 315.21.
Preparación EO: N-í3-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-p¡ridin-2.6-diamina De manera similar a la preparación BW, a partir de (6-bromo-piridin-2-il)-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-amina, para dar el compuesto deseado como un aceite verde. MS m/z: 252.0 (M+H). Cale, para Ci3H21 302 251.32.
Preparación EP: 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-r6-r3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propilamino1-piridin-2-in-urea De una manera similar al ejemplo 234, 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y N-[3-(tetrahidro-piran-2-¡loxi)-propil]-piridin-2,6-diamina se calentaron en tolueno para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 452.9 (M-H). Cale, para C22H26 6O3S 454.55.
Preparación EQ: 1 -(2-Bromo-tiazol-4-il V3-(6-r3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propilamino1-piridin-2-il)-urea De una manera similar al ejemplo 234, 2-bromo-tiazol-4-carbonilazida y N-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-pirid¡n-2,6-diamina se calentaron en tolueno para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 457.3 (M-H). Cale, para C17H22BrN503S 456.36.
Preparación ER: 1-Acetil-1 H-indazol-5-carbonitrilo De una manera similar a la descrita por J. Sun y otros, J.O.C., 1997, p. 5627, a partir de 4-amino-3-metilbenzonitrilo, anhídrido acético, KOAc y CHCI3, para dar 1-acet¡l- H-indazol-5-carbonitrilo como un sólido amarillo. MS m/z: 186.0 (M+H). Cale, para C10H7N3O 185.18.
Preparación ES: Amida del ácido 1-acetil-1 H-indazol-5-carbotioico A una solución de 1-acetil-1 H-indazol-5-carbonitrilo (1.1 g, 6 mmol), Et3N (2.5 mL, 17.8 mmol) y THF (20 mL), se le burbujeó H2S gaseoso durante 10 min. Se agitó a 0 °C durante 24 h. Se concentró al vacío para dar un sólido amarillo que se trituró con CH2CI2, y el sólido insoluble se filtró para dar la amida del ácido 1-acetil-1 H-indazol-5-carbotioico como un sólido amarillo. MS m/z: 220.0 (M+H). Cale, para C10H9N3OS 219.26.
Preparación ET: Ester etílico del ácido 2-(1 -acetil-1 H-indazol-5-il)-tiazol-4-carboxílico De una manera similar a la preparación CV, a partir de la amida del ácido 1 -acet¡l-1 H-indazol-5-carbotioico, para dar éster etílico del ácido 2-(1 -acetil-1 H-indazol-5-il)-tiazol-4-carboxílico como un sólido blanco. MS m/z: 316.2 (M+H). Cale, para C 5Hi3N303S 315.35.
Preparación EU: Acido 2-(1-acetil-1 H-indazol-5-il)-tiazol-4-carboxílico De una manera similar a la preparación CW, a partir del éster etílico del ácido 2-(1-acetil-1 H-¡ndazol-5-il)-tiazol-4-carboxílico, para dar el ácido 2-(1 -acetil-1 H-¡ndazol-5-il)-tiazol-4-carboxílico como un sólido amarillo después de re-protección con Ac20, Et3N y THF. MS m/z: 286.1 (M-H). Cale. para C13H9N303S 287.29.
Preparación EV: 2-(1-Acetil-1 H-indazol-5-¡l)-tiazol-4-carbonilazida De una manera similar a la preparación CX, a partir de ácido 2- (1 -acetil-1 H-indazol-5-il)-tiazol-4-carboxíl¡co, para dar 2-(1 -acetil-1 H-indazol-5-¡l)-tiazol-4-carbonilazida como un sólido blanco. MS m/z (M+H). Cale, para Ci3HeNe02S 312.31.
Preparación EW: 6-f 1 -Piperidin-1 -il-etilVpiridin-2-ilamína De una manera similar a la descrita en la preparación BW, 2-bromo-6-(1 -piperidin-1 -il-etil)-piridina (370 mg, 1.37 mmol) se calentó con NH4OH (18 mL), IpOH (10 mL) y Cu (30 mg) en un tubo sellado, para dar un aceite pardo. MS m/z: 206.1 (M+H). Cale, para Ci2H19N3 -205.16.
Preparación EX: Ester ter-butílíco del ácido (6-amino-piridin-2-ilmetiO-isopropil-carbámico Preparado de una manera similar a la preparación BW para dar un sólido amarillo pálido. EI-MS m/z 266.3 (M+H). Cale, para C14H23N3O2 : 265.18.
Ejemplo 1 ?,?'-bis r2-(3-P¡rid¡n¡n-4-tiazolillurea A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le agregaron 0.106 g (0.458 mmol) de 2-(3-p¡r¡dinil)-4-tiazolil-carbonilazida, tolueno (10 mL) y 5 gotas de H2O. La mezcla se calentó a 95 °C durante 4 h y después se enfrió a TA. El precipitado formado se filtró, se lavó con una cantidad mínima de tolueno y se secó al alto vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 381.5 (M+H). Cale, para C17H12N6OS2 -380.453.
Ejemplo 2 N- - -Piridinil -tiazolill-N'^-píridinilurea A una solución de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (60 mg, 0.260 mmol) en 10 mL de tolueno, se le agregó 2-aminopiridina (35 mg, 0.372 mmol). La mezcla se calentó a 95 °C durante 18 h y después se enfrió a TA y se filtró. El precipitado se lavó con tolueno (3 mL) y se secó al alto vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 298.5 (M+H). Cale. para C14HnN5OS -297.341.
Ejemplo 3 N.N'-b¡sF2-(4-Piridinin-4-tiazolillurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentó en tolueno (10 mL) conteniendo 4 gotas de H20, 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (130 mg, 0.562 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 381.5 (M+H). Cale, para Ci7Hi2N6OS2 -380.453.
Ejemplo 4 N-r2-(3-Piridinin-4-tiazolill-N'-2-piridinilurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (48 mg, 0.208 mmol) y 2-aminopiridina (24 mg, 0.255 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 298.4 (M+H). Cale, para C14HnN5OS -297.341.
Ejemplo 5 N-r2-(2-P¡ridinin-4-tiazolill-N'-2-p¡ridinilurea Se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(2-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-aminopiridina (318 mg, 2.6 mmol), a 100 °C durante 14 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20 (2x10 mL) y EtOAc frío (3x5 mL). El sólido se recristalizó de EtOAc para dar el producto como un sólido blanquecino: p.f. 233-235 °C. MS m/z: 298 (M+H). Cale, para CuHnNsOS 297.341.
Ejemplo 6 N-r2-(4-Piridinin-4-tiazolin-N'-2-(6-metilpiridinil¾urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-pirid¡nil)-4-tiazolilcarbonilazida (69 mg, 0.298 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (101 mg, 0.934 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z 312.5 (M+H). Cale, para C 5H13N5OS -31 1.368.
Ejemplo 7 De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (78 mg, 0.337 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (101 mg, 0.934 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 312.2 (M+H). Cale, para Ci5H13N5OS -311.368.
Ejemplo 8 N-r2-(4-P¡ridinilM-tiazolill-N'-2-(5-metilpiridininurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (72 mg, 0.31 1 mmol) y 2-amino-5-metilpiridina (106 mg, 0.981 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 312.5 (M+H). Cale, para Ejemplo 9 N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolill-N'-2-(3-metilp¡r¡din¡nurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 ml_) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbon¡lazida (135 mg, 0.584 mmol) y 2-amino-3-metilpiridina (200 mg, 1.98 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 312.4 (M+H). Cale, para C15H13N5OS -31 .368.
Ejemplo 10 N-r2-f4-Piridinin-4-tiazolill-N'-2-piridinil-N'-met¡lurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (7 ml_) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (71 mg, 0.310 mmol) y 2-metilaminopiridina (210 mg, 1.94 mmol), para dar el producto como cristales de color amarillo pálido. MS m/z: 312.5 (M+H). Cale, para C15H13N5OS -311.368.
Ejemplo 11 N-r2-(4-Piridinih-4-tiazolill-N'-2-(6-etilpiridinil)urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (8 mL) 2-(4-piridin¡l)-4-tiazolilcarbonilazida (75 mg, 0.324 mmol) y 2-amino-6-etilpiridina (200 mg, 1.63 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 326.5 (M+H). Cale, para C16H15N5OS -325.395.
Ejemplo 12 N^^-Piridinil -tiazolin-N'^-f^etilpiridininurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (82 mg, 0.355 mmol) y 2-amino-4-etilpiridina (106 mg, 0.867 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 326.5 (M+H). Cale, para Ejemplo 13 N-f2-(4-Piridinin-4-t¡azol¡ll-N'-2-(6-propilpir¡din¡nurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 3, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (89 mg, 0.385 mmol) y 2-amino-6-(n-propil)piridina (171 mg, 1.25 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 339.4 (M+H). Cale, para C17H17N5OS -339.422.
Ejemplo 14 N-f2-(2-Etil-4-p¡ridinin-4-t¡azolill-N'-2-(6-propilpiridin¡nurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 6, se calentaron en tolueno (20 mL) 2-(4-(2-etil)-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (460 mg, 1.77 mmol) y 2-amino-6-(n-propil)piridina (483 mg, 3.55 mmol), a 100 °C durante 14 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con EtOAc:Et20 (4:1 ) (4x20 mL), para dar el producto como un sólido blanquecino: p.f. 204-206 °C. S m/z: 368 (M+H). Cale, para C19H2iN5OS -367.476.
Ejemplo 15 N-r3-(3-Piridinil)fenill-N'-2-(6-propilp¡ridinil)urea A una suspensión anhidra de 3-piridilanilina (90 mg, 0.53 mmol) en tolueno seco (4 mL), se le agregó fosgeno (0.36 mL, 0.69 mmol, 20% en tolueno), seguido por DIEA (0.20 mL, 1.05 mmol), bajo una atmósfera de argón. Después de agitar 0.5 h a TA, se le agregó a gotas a la mezcla 2-amino-6-n-propilpiridina (72 mg, 0.53 mmol) en tolueno seco (4 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. El solvente orgánico se removió al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando como eluyente MeOH 2% / CH2CI2, para obtener la urea final como un sólido blanquecino. S m/z: 333.4 (M+H). Cale, para C20H20N4O -332.405.
Ejemplo 16 N-f2-(4-Pirid¡nil)-4-tiazolin-N'-4-benc¡midazol¡lurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (8 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbon¡laz¡da (32 mg, 0.138 mmol) y 4-aminobencimidazol (32 mg, 0.240 mmol). El producto crudo se recristalizó con CH3CN:MeOH (-10:1 ), para dar el producto como un sólido de color pardo pálido. MS m/z: 337.5 (M+H). Cale, para C 6H12N6OS - 336.378.
N-r2-(4-Piridinin-4-tiazolin-N'-3- 1 -bromoisoquinolinihurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (61 mg, 0.264 mmol) y 3-amino-1-bromo-isoquinolina (120 mg, 0.538 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 427.2 (M+H). Cale, para C18H12BrN5OS -426.297.
Ejemplo 18 N-r2-(4-P¡ridinin-4-tiazolill-N'-r4-(3-piridinil)-2-tiazolinurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (36 mg, 0.298 mmol) y 2-amino-4-(3-piridil)-tiazol (29 mg, 163 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 381.5 (M+H). Cale, para C17H12N6OS2 -380.453.
Ejemplo 19 N-r2-(4-Piridinin-4-tiazolil1-N'-2-auinolinilurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 ml_) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (38 mg, 0.164 mmol) y 2-aminoquinolina (53 mg, 0.370 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/r.348.4 (M+H). Cale, para Ci8Hi3 5OS -347.401.
Ejemplo 20 N-f2-(4-Piridinil)-4-tia2oli^N'-2-(5-trifluorometilpiridinil)urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en 10 mL de tolueno 2-(4-p¡ridin¡l)-4-tiazolilcarbonilazida (40 mg, 0.173 mmol) y 2-amino-5-trifluorometilpiridina (165 mg, 1 .02 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 366.3 (M+H). Cale, para Ci5H10F3N5OS -365.339.
Ejemplo 21 N-f2-(4-Piridinin-4-tiazolill-N'-2-tiazolilurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (12 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (70 mg, 0.303 mmol) y 2-aminotiazol (38 mg, 0.38 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 304.4 (M+H). Cale, para Ci2H9N5OS2 -303.366.
Ejemplo 22 N-r2-(3-Piridinil)-4-tiazolin-N'-r4-(3-p¡ridin¡l)-2-tiazolinurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (8 mL) 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (36 mg, 0.156 mmol) y 2-amino-4-(3-piridinil)tiazol (30 mg, 0.169 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 381.5 (M+H). Cale, para Ejemplo 23 N-f2-(3-P¡ridin¡n-4-tiazolil1-N'-2-tiazolilurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (59 mg, 0.255 mmol) y 2-aminotiazol (27 mg, 268 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 304.3 (M+H). Cale, para Ci2H9N5OS2 -303.366.
Ejemplo 24 N-r2-(3-Piridin¡n-4-tiazolill-N'-r4-fenil-2-tia2olillurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (49 mg, 0.211 mmol) y 2-amino-4-feniltiazol (39 mg, 0.218 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 380.5 (M+H). Cale, para Ejemplo 25 N-í2-(4-Pirid¡nill-4-tiazolill-N'-2-f6-(N'',N''-dietilamino)piridininurea Una mezcla de 2-(4-pirid¡nil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) y 2-amino-6-(N,N-dietilamino)piridina (150 mg, 0.91 mmol) en tolueno (3 mL), se calentó a 70 °C durante 1 h, y después a 80 °C durante 5 h.
Después de enfriar la mezcla a TA, el solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3) / CH2CI2, 1 :10) para dar N-[2-(4-pir¡dinil)-4-t¡azolil]-N'-2-[6-(N",N,,-dietilamino)-piridiniljurea. MS m/z: 369 (M+1). Cale, para C1BH2oN6OS -368.463.
Ejemplo 26 Clorhidrato de N-r2-(4-pirid¡nilM-tiazolill-N'-2-r6-(N",N"- dietilamino)piridinil1urea Se disolvió N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N",N,,-dietilamino)-piridinil]urea (ejemplo 25) en 5 mi de MeOH/CH2CI2 (1 :1 ) y se le agregó HCI (1 M) (8 ml_) en solución con Et20. El solvente se removió al vacío para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 27 N 2- -Piridinil)-4-tiazolill-N'-2-r6-(4-morfolinil)piridinillurea Una mezcla de 2-(4-pir¡dinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) y 2-amino-6-(4-morfolinil)pirid¡na (150 mg, 0.84 mmol) en tolueno (5 ml_), se calentó a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar la mezcla a TA, el solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3) / CH2CI2, 1 :10), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/z: 383 (M+1 ). Cale, para C18H18N602S -382.446.
Ejemplo 28 N-r2-(4-Piridin¡n-4-tiazol¡n-N'-2-f6-f1-p¡per¡dininp¡r¡din¡llurea Una mezcla de 2-(4-p¡ridinil)-4-tiazol¡l-carbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) y 2-amino-6-(1-p¡perid¡n¡l)p¡rid¡na (100 mg, 0.56 mmol) en tolueno (3 mL), se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar a TA, se le agregó H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x80 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH2CI2, 1 :20), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. S m/z: 381 (M+1 ). Cale, para C19H2oN6OS -380.475.
Ejemplo 29 N-r2-(4-Piridinih-4-tiazolin-N'-2-f6-(N".N"-dietilaminometilamino)piridinill- urea Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) y 2-amino-6-(N,N-dietilaminomet¡l)pir¡dina (150 mg, 0.84 mmol) en tolueno (5 mL), se calentó a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar la mezcla a TA, el solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3) / CH2CI2, 1 :10), para dar la base. MS m/z: 383 (M+1 ). Cale, para CigH22N6OS -382.49.
Ejemplo 30 Clorhidrato de N-r2-(4-pir¡dinin-4-tia2olin-N'-2-r6-(N",N"- dietilaminometilamino)piridinil1urea Se disolvió ?-[2-(4-??G^????)-4-^3?????]-?'-2-[6-(?",?'^?ß???3? ???-metilam¡no)piridinil]urea (ejemplo 29) en 5 mi de MeOH/CHzC (1 :1 ), y se le agregó HCI (8 ml_) en solución de Et20. El solvente se removió al vacío para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 31 N-r2-(4-Piridin¡n-4-tiazol¡ll-N'-2-r6- -metil-4-p¡perazininpiridininurea Una mezcla de 2-(4-pir¡dinil)-4-tiazolil-carbonilaz¡da (100 mg, 0.43 mmol) y 2-amino-6-(1-(4-metil)piperazinil)piridina (100 mg, 5.21 mmol) en tolueno (5 ml_), se calentó a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar la mezcla a TA, el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3)/CH2Cl2, 1 :10), para dar N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperaz¡nil)piridinil]urea; p.f. 251-253 °C. MS m/z: 396 (M+1 ). Cale, para C19H22N6OS -395.489.
Ejemplo 32 Clorhidrato de N-r2-(4-piridinil)-4-tiazol¡ll-N,-2-r6-(1 -metil-4-piperazinil)- piridinillurea Se disolvió N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea (ejemplo 31 ) en 5 mi de MeOH/CH2CI2 (1 :1 ), y se le agregó HCI 1 (8 ml_) en solución de Et20. El solvente se removió al vacío para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 33 N-r2-(4-Piridinil -tiazoliM-N^2-r6-r3-(1 -morfolininpropillaminolpiridin urea Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (200 mg, 0.86 mmol) y 2-amino-6-(3-(N-morfol¡n¡l)prop¡lamino)pir¡dina (300 mg, 1 .27 mmol) en tolueno (8 mL), se calentó a 70 °C durante 1 h, y después a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar la mezcla a TA, el solvente se removió al vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3)/CH2Cl2, 1 :10) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro: p.f. 215-217 °C. MS m/z: 440 (M+1 ). Cale, para C21H25N7O2S -439.541.
Ejemplo 34 fr(2-(4-Piridinil)-4-tiazolilamino)carbonil1amino1-2-piridinil-5-carboxamida Una mezcla de 2-(4-pir¡dinll)-4-tiazolil-carbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) y 6-am¡non¡cotinamida (200 mg, 1.45 mmol) en tolueno (5 mL), se calentó a 80 °C durante 6 h. Después de enfriar la mezcla a TA, el solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3)/CH2CI2, 1 :10), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro: p.f. 255-257 °C. MS m/z: 341 (M+1 ). Cale, para C15H12N602S -340.37.
N-[2-(4-Piridin¡n-4-tiazolin-N'-2-r6-(N",N"-aminoet¡lamino)piridinillurea Una mezcla de 2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida (200 mg, 0.86 mmol) y 2-amino-6-(N,N-dimetiletilendiamino)piridina (234 mg, 1.30 mmol) en tolueno (10 mL), se calentó a 70 °C durante 1 h, y después a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar la mezcla a TA, el solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH(NH3yCH2CI2, 1 :10), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro: p.f. 210-212 °C. MS m/z: 384 (M+1 ). Cale, para C18H21N7OS -383.48.
Ejemplo 36 N-r2-(2-Piridinil)-4-tiazolil1-N'-2-(3-metilpiridinil)urea Se calentaron en tolueno (20 mL) 2-(2-pirid¡nil)-4-tiazolilcarbonilazida (500 mg, 2.2 mmol) y 2-amino-3-metilpirid¡na (183 mg, 6.6 mmol), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20 (3x10 mL). La recristalización del producto de MeOH produjo el material deseado: p.f. 235-237 °C. MS m/z: 312 (M+H) Cale, para C15H13N5OS -311 .368.
Ejemplo 37 N-r2-(3-Piridinin-4-tiazolin-N'-r5-M .1-dimetilet¡n-3-isoxazolinurea Se calentaron 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (300 mg, 1.30 mmol) y 3-amino-5-(ter-butil)isoxazol (491 mg, 3.50 mmol) en tolueno (10 mL), a 95 °C durante 24 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con EtOAc (3x10 mL) frío, para dar el producto como un sólido blanquecino: p.f. 230-232 °C. MS m/z: 344 (M+H). Cale, para C16H17N502S -343.410.
Ejemplo 38 N-f2-(2-Piridinin-4-tiazolin-N'-2-(5-metilpiridinil)urea Se calentaron 2-(2-piridinil)-4-tiazol¡lcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-5-metilpiridina (183 mg, 1 .7 mmol) en tolueno (15 mL), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para dar el producto como un sólido de color canela: p.f. 228-230 °C. MS m/z: 312 (M+H). Cale, para Ci5H13N5OS -31 1.368.
Ejemplo 39 N-r2-(4-Piridinin-4-tiazolill-N -3-quinolinilurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (53 mg, 0.229 mmol) y 3-aminoquinolina (36 mg, 260 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 348.5 (M+H). Cale, para Ci8H 3N5OS -347.401.
Ejemplo 40 N-r2-(2-P¡ridinin-4-tiazolill-N'-2-(4,6-dimetilp¡ridinil)urea Se calentaron en tolueno (15 mL) 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-4,6-dimet¡lpiridina (210 mg, 1.7 mmol), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para dar el producto como un sólido de color canela: p.f. 232-234 °C. MS m/z: 326 (M+H). Cale, para Ci6H15N5OS -325.394.
Ejemplo 41 N-r2-(2-Piridinil)-4-tiazoliH-N'-2-(6-metilbenzot¡azolinurea Se calentaron en tolueno (15 mL) 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-6-metilbenzotiazol (279 mg, 1.7 mmol), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para dar el producto como un sólido de color canela: p.f. 263-265 °C. MS m/z: 312 (M+H). Cale, para C17H13N50S2 -367.456.
Ejemplo 42 N-f2-(2-Piridinil)-4-tiazolill-N'-2-(4-metilpiridinil)urea Se calentaron en tolueno (15 mL) 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-4-metilpir¡d¡na (183 mg, 1.7 mmol), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para dar el producto como un sólido blanquecino: p.f. 217-219 °C. MS m/z: 312 ( +H). Cale, para C15H 3N5OS -311.368.
Ejemplo 43 N-r2-(3-Piridinin-4-tiazolill-N'-2-(6-etilpiridininurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (12 mL) 2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (186 mg, 0.804 mmol) y 2-amino-6-et¡lpirid¡na (364 mg, 2.78 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 326.5 (M+H). Cale, para Ci6Hi5N5OS -325.395.
Ejemplo 44 N-r2-í2-P¡r¡din¡l)-4-tiazolill-N'-2-(6-et¡lpiridin¡l)urea Se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-6-etilpiridina (318 mg, 2.6 mmol), a 100 °C durante 14 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20 (2x10 mL) y EtOAc frío (3x5 mL), para dar el producto como un sólido beige: p.f. 213-215 °C. MS m/z: 326 (M+H). Cale, para C16H15N5OS -325.395.
Ejemplo 45 N-f2-(4-Metoxifenin-4-tiazoim-N'-2-(6-propilpiridinil)urea Se calentaron en tolueno (20 mL) 2-(4-metoxifen¡l)-4-tiazolllcarbonilazida (280 mg, 1.1 mmol) y 2-amino-6-n-propilp¡ridina (439 mg, 3.2 mmol), a 100 °C durante 14 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20 (2x10 L) y EtOAc frío (3x5 mL), para dar el producto como un sólido blanquecino, p.f. 223-225 °C. S m/z: 369 (M+H). Cale, para C19H20N4O2S -368.461.
Ejemplo 46 N-f2-(4-H¡droxifenil)-4-tiazoliH-N'-2-(6-propilp¡ridininurea A una solución agitada del producto del ejemplo 45 (100 mg, 0.271 mmol) en CH2CI2 (5 ml_), se le agregfó a gotas tribromuro de boro a TA. La mezcla se agitó 8 h antes de agregar H2O (10 mi) y el sólido resultante se recogió por filtración. Este material se lavó varias veces con H2O y después con EtOAc, seguido por secado al vacío para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro: p.f. 227-229 °C. MS m/z: 355 (M+H). Cale, para Ejemplo 47 N-f2-(3-Metoxifenil)-4-tiazolill-N?-2-(6-propilpiridinil)urea Se calentaron en tolueno (40 mL) 2-(3-metoxifenil)-4-tiazolilcarbonilazida (1.0 g, 3.8 mmol) y 2-amino-6-n-propilpiridina (1.05 g, 7.7 mmol), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x40 mL) y después con EtOAc frío (3x20 mL), para dar el producto como un sólido blanco: p.f. 192-194 °C. MS m/z: 369 (M+H). Cale, para -368.461.
Ejemplo 48 N-r2-(3- etoxifenil)-4-tiazolil1-N'-2-piridinilurea calentaron en tolueno (40 mL) 2-(3-metox¡fenil)-4-tiazolilcarbonilazida (1.0 g, 3.8 mmol) y 2-aminopiridina (0.72 g, 7.7 mmol), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x40 mL) y después con EtOAc frío (3x20 mL), para dar el producto como un sólido blanco: p.f. 201-203 °C. S m/z: 327 (M+H). Cale, para C 6H14 402S -326.380.
Ejemplo 49 N^-feniM-tiazolin-N'^-íe-etilpiridininurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-fenil-4-tiazolilcarbonilazida (150 mg, 0.652 mmol) y 2-amino-6-et¡lpir¡dina (250 mg, 2.05 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 325.4 (M+H). Cale, para Ci7Hi6N4OS -324.407.
Ejemplo 50 N-r2-(2-P¡rid¡nil)-4-tiazolill-N'-2-(4-etilpirid¡n¡nurea Se calentaron en tolueno (15 mL) 2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-amino-4-etilpiridina (208 mg, 1.7 mmol), a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et2O.EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para dar el producto como un sólido de color canela: p.f. 196-198 °C. MS m/z: 326 (M+H). Cale, para C16Hi5N5OS -325.395.
Ejemplo 51 N-f2-(2-Piridinin-4-tiazolill-N'-2-(6-propilpiridininurea Se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(2-p¡ridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) y 2-am¡no-6-(n-prop¡l)piridina (350 mg, 2.6 mmol), a 100 °C durante 14 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20 (2x10 mL) y EtOAc frío (3x5 mL), para dar el producto como un sólido grisáceo: p.f. 210-212 °C. MS m/z: 340 (M+H). Cale, para C17H17N5OS -339.422.
Ejemplo 52 N-r2-(2-Piridin¡n-4-tiazol¡n-N'-2-f4-(1-metiletinpiridiniHurea Se calentaron 2-(2-piridinil)-4-t¡azolilcarbonilazida (300 mg, 1.3 mmol) y 2-am¡no-4-isopropilpirid¡na (500 mg, 3.6 mmol) en 10 mL de tolueno a 00 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, el solvente se removió por evaporación rotativa y el aceite crudo se purificó por cromatografía en columna con hexano:EtOAc (7:3) como eluyente, para dar la urea como un sólido amarillo claro. MS m/z: 340 (M+H). Cale, para C17Hi7N5OS -339.42.
Ejemplo 53 N-r2-(2-Tienil -4-tiazolin-N'-2-(piridinil urea Se calentaron 2-(2-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.85 mmol) y 2-aminopiridina (154 mg, 1.62 mmol) en 20 mL de tolueno a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para producir la urea como un sólido blanquecino. MS m/z: 303 (M+H). Cale, para C13H10N4OS2 -302.38.
Ejemplo 54 N-f3-(4-Piridininfenin-N'-2-(6-propilpiridinil)urea A una suspensión anhidra de 4-piridilanilina (180 mg, 1.06 mmol) en tolueno seco (8 mL), se le agregó fosgeno (0.73 mL, 1.38 mmol, 20% en tolueno), seguido por DEA (0.37 mL, 2.1 1 mmol), bajo una atmósfera de argón. Después de agitar la mezcla de reacción por 0.5 h a TA, se le agregó a gotas 2-amino-6-(n-propil)piridina (144 mg, 1.06 mmol) en tolueno seco (3 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. El solvente orgánico se removió al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando como eluyente MeOH 5% / CH2CI2 para obtener la urea final como un sólido blanco: p.f. 195-198 °C. MS m/z: 333.4 (M+H). Cale, para C20H20N4O -332.405.
Ejemplo 55 N-r2-(4-Piridin¡n-4-tiazol¡ll-N'-2-benzotiazolilurea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (10 mL) 2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida (52 mg, 0.225 mmol) y 2-aminobenzotiazol (41 mg, 0.273 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 354.4 (M+H). Cale, para C 6HnN50S2 -353.427.
Ejemplo 56 N-í2-(2-T¡en¡n-4-tiazolill-N'-2-(4-etilDÍridin¡nurea Se calentaron 2-(2-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida (500 mg, 2.1 mmol) y 2-amino-4-etilpiridina (512 mg, 4.2 mmol) en 15 mL tolueno a 100 °C durante 6 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para producir la urea como un sólido blanquecino. MS m/z: 331 (M+H). Cale, para Ci5H 4N4OS2 -330.435.
Ejemplo 57 N-r2-(2-Tienil)-4-tiazolill-N'-2-(3-metilpiridinil)urea Se calentaron 2-(2-tienil)-4-tiazolilcarbon¡lazida (500 mg, mmol) y 2-amino-3-metilp¡ridina (449 mg, 4.2 mmol) en 15 mL de tolueno a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para producir la urea como un sólido blanquecino. MS m/z: 3 7 (M+H). Cale, para C14H12N4OS2 -316.408.
Ejemplo 58 N-f2-(3-Tienil)-4-tiazolin-N'-2-(4-etilpiridininurea Se calentaron 2-(3-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.85 mmol) y 2-amino-4-etilpiridina (310 mg, 2.54 mmol) en 10 mL de tolueno a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ; 3x10 mL), para dar el producto como un sólido blanquecino. MS m/z: 331 (M+H). Cale, para C15HH 4OS2 -330.435.
Ejemplo 59 N-r2-(3-Tienil)-4-tiazolin-N'-2-(4-metilpir¡dinil)urea Se calentaron 2-(3-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida (200 mg, 0.85 mmol) y 2-amino-4-metilpiridina (272 mg, 2.54 mmol) en 10 mL de tolueno a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, el sólido se recogió por filtración y se lavó primero con tolueno (2x20 mL) y después con Et20:EtOAc (3:1 ) (3x10 mL), para dar el producto como un sólido blanquecino. MS m/z: 317 (M+H). Cale, para C14Hi2N4OS2 -316.408.
Ejemplo 60 N-r2-(4-Piridinil -t¡azolin-N'-2-r6-(1-morfolinilrnet¡npiridinil1urea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (10 mL) a 85 °C y bajo N2, y se mantuvo así 5 min. Por medio de una jeringa se le agregó a gotas una solución de 6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina (101 mg, 0.52 mmol) en tolueno seco (2 mL), y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a TA, se formó un precipitado y se recogió, enjuagando con hexano, para dar un sólido blanco. S m/z: 397.3 (M+H). Cale, para C19H20N6O2S: 396.14. Los siguientes compuestos se prepararon de las aminas correspondientes de manera similar a la descrita anteriormente para el ejemplo 60.
Ejemplo 61 1 -{6 3-(2-(P¡ridin-4-il)tiazol-4-il)ureido1-piridin-2-ilmetil -piperidi carboxilato de etilo La 2-(4-piridinil)-4-t¡azolcarbon¡lazida (182 mg, 0.87 mmol) calentada con 1-(6-am¡nopir¡din-2-¡lmetil)-piperidin-4-carbox¡lato de etilo (230 mg, 0.87 mmol) en tolueno seco (15 ml_), dio la urea final. MS m/z: 466.9 (M+H). Cale, para C23H26N6O3S -466.50.
Ejemplo 62 (1 -Hidroximetil·3-met¡l-butil)^6-[3-(2-piridin- -¡l-tiazol^4-i^)^ureido^¦pirid¡n 2-¡lmetil}-carbamato de ter-butilo Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (343 mg, 1.48 con 2-amino-6-[N'-ter-butoxicarbonil-N'-2-(1-hidrox¡-4-metil)- pentilamino]metilpiridina (480 mg, 1.48 mmol) en tolueno seco (20 mL), para producir el compuesto final como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 527.6 (M+H). Cale, para C26H34 6O4S -526.66.
Ejemplo 63 tiazoi-4-il)-urea Se calentó 2-(4-pir¡dinil)-4-tiazolcarbon¡lazida (420 mg, 2.01 mmol) con 2-amino-6-(4-etoxiacetal)-piperidin¡lmetilpiridina (500 mg, 2.01 mmol) en tolueno seco (30 mL), para producir el compuesto final como un sólido amarillo. MS m/z: 452.9 (M+H). Cale, para C22H24N6O3S -452.23.
Ejemplo 64 1 -r6-(3,5-Dimetilpiperidin-1 -ilmetinpiridin-2-il1-3-(2-piridin^-iltiazol-4-in urea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilaz¡da (200 mg, 0.867 mmol) con 2-amino-6-(3,5-dimetil)piperidinil-metilpiridina (190 mg, 0.867 mmol) en tolueno seco (20 mL), para producir el compuesto final como un sólido amarillo. MS m/z: 423.2 (M+H). Cale, para CazHaeNeOS -422.0.
Ejemplo 65 1-r6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetinpiridin-2-il1-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-ihurea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilaz¡da (348 mg, 1.51 mmol) con 2-amino-6-(4-metil)piperidinil-metilp¡ridina (310 mg, 1.51 mmol) en tolueno seco (20 mL), para producir el compuesto final como un sólido amarillo pálido. MS m z: 409.5 (M+H). Cale, para C2iH24N6OS - 408 Ejemplo 66 1-r6-(2-Met¡lp¡peridin-1 lmetH)piridin^ Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbon¡lazida (101 mg, 0.44 mmol) con 2-amino-6-(2-metil)piperidinilmetilpiridina (90 mg, 0.44 mmol) en tolueno seco (15 mL), para producir el compuesto final como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 409.6 (M+H). Cale, para C2iH24N6OS - 408.52.
Ejemplo 67 1 -(2-Piridín-4-il-tiazol-4-in-3-r6-f4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -ilmetiO-piridin- 2-ill-urea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (293 mg, 1.43 mmol) con 2-amino-6-[4-(1-pirrolidinil)-piperidinilmetil]piridina (330 mg, 1.43 mmol) en tolueno seco (20 mL), para producir el compuesto final como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 464.2 (M+H). Cale, para C24H29N7OS - 463.
Ejemplo 68 1 -r6-(3-Hidroxi-piperidin-1-ilmetin-pir¡din-2-¡ll-3-(2-pir¡d¡n-4-¡l-tiazol-4-¡n- urea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (312 mg, 1.35 mmol) con 2-amino-6-(3-hidroxi)-piperidinilmetilpiridina (280 mg, 1.35 mmol) en tolueno seco (20 mL), para producir el compuesto final como un sólido. MS m/z: 410.9 (M+H). Cale, para C20H22N6O2S - 410.5.
Ejemplo 69 N-(6-azidometil-2-piridil)-N'-f2-(4-piridinil)-4-tiazolinurea Se calentó 2-(4-piridin¡l)-4-tiazolcarbonilazida (400 mg, 1.73 mmol) con 2-amino-6-az¡dometil-piridina (258 mg, 1 .73 mmol) en tolueno seco (15 mL), para producir el compuesto final como un sólido amarillo. MS m/z: 353.4 (M+H). Cale, para C15Hi2N8OS - 352.38.
Ejemplo 70 1 -f6-(2- etil-imidazol-1 -ilmetil)-piridín-2-in-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea Se calentó 2-(4-p¡ridinil)-4-tiazolcarbonilazida (1 10 mg, 0.48 mmol) con 2-amino-6-[2-metilimidazol-1-il]metil-piridina (90 mg, 0.48 mmol) en tolueno seco (15 mL), para producir el compuesto final como un sólido blanco. MS m/z: 392.4 (M+H). Cale, para C19H17N70 - 391.45.
Ejemplo 71 1 -(6-Azepan-1 -ilmetil-p¡rid¡n-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-¡nurea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (150 mg, 0.65 mmol) y 2-amino-6-azaperh¡droepinilmetilpiridina (147 mg, 0.71 mmol) en tolueno seco (15 mL) a 100 °C durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido. MS m/z: 409.1 (M+H). Cale, para C2iH24N6OS - 408.52.
Ejemplo 72 1 -r6-(4-Hidroxi-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)- urea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (265 mg, 1.27 mmol) y 2-amino-6-(4-hidroxi)piperidil-metilpiridina (220 mg, 1.06 mmol) en tolueno seco (15 mL) a 100 °C durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se recristalizó de CHCIa/ eOH/hexano (94:2:1 ) para dar un sólido blanco. MS m/z: 410.9 (M+H). Cale, para C20H22N6O2S - 410.50.
Ejemplo 73 1-{6-f3-(2-Piridin^-il-tiazo -inure¡do1-piridin-2-ilmetil)p¡perid¡n-3- carboxilato de etilo Se calentaron 2-(4-pirid¡nil)-4-tiazolcarbonilaz¡da (150 mg, 0.65 mmol) y 2-amino-etil(6-piperidilmet¡l-p¡r¡dinil)-3-carboxilato (170 mg, 0.65 mmol) en tolueno seco (15 mL) a 100 °C durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95:5), para dar un sólido blanco. MS m/z: 467.1 (M+H). Cale, para C23H26 6O3S - 466.56.
Ejemplo 74 1-r6-í3-(2 Pirid¡n^-il)tiazol-4-il)ureido1-piridin-2-ilrnetillp¡peridin-2 carboxilato de etilo Se calentaron 2-(4-pir¡dinil)-4-tiazolcarbonilaz¡da (483 mg, 2.09 mmol) y 2-am¡no-(6-piper¡dilmet¡l-p¡rid¡n¡l)-2-carbox¡lato de etilo (550 mg, 2.09 mmol) en tolueno seco (20 mL), a 100 °C y durante 8 h, para dar un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95:5), para dar un sólido blanco. MS m/z: 466.9 (M+H). Cale, para C23H26N6O3S - 466.56.
Ejemplo 75 N,N-Dietil-1-f6-r3-(2-p¡rid¡n-4-¡l-tiazol-4-in-ureido1p¡ridin-2-ilmetil>- piperidin-3-carboxamida Se calentaron 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (320 mg, 1.38 mmol) y 2-amino-6-[(N",N"-dietilcarbamoil)-piperidilmetil]-3-carboxamida (400 mg, 1.38 mmol) en tolueno seco (25 mL), a 100 °C y durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 /MeOH, 95:5), para dar la urea como un sólido blanco. MS m/z. 494.1 (M+H). Cale, para C25H31N7O2S - 493.63. ¡emplo 76 Acido 1^6 3-(2-piridin^-il-tiazo -il)-ureidol-piridin-2-ilmetil>-piperidi carboxílico Se calentaron 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (196 mg, 0.85 mmol) y 2-am¡no-6-(p¡perid¡lmetilpirid¡nll)-3-carboxilato (200 mg, 0.85 mmol) en tolueno seco (10 mL), a 100 °C y durante 8 h, para dar un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ChbCfe/ eOH, 95:5), para dar un sólido blanco. MS m/z: 437.9 (M+H). Cale, para Ejemplo 77 1^6-G3^2-???'???^??-1?3???-??)?G?????- ?'p???-2-???t?????)- ?GG?? !?-2- carboxilato de metilo Se calentaron 2-(4-pirid¡nil)-4-tiazolcarbonilazida (104 mg, 0.45 mmol) y 2-am¡no-6-(2-metoxicarbonil)-pirrolidinil-metilpindina (105 mg, 0.45 mmol) en tolueno seco (10 mL), a 100 °C durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CHC /MeOH, 99:5), para dar un sólido blanco. MS m/z: 438.7 (M+H). Cale, para C2iH22N503S - 438.51.
Ejemplo 78 1 -r6-(3-Metil-piperidin-1 -¡lmetil)-piridin-2-¡n-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea Se calentaron 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (259 mg, 1.12 mmol) y 2-amino-6-(3-metil)piperidinilmetil-piridina (230 mg, 1.12 mmol) en tolueno seco (15 mL), a 100 °C y durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CHCb/MeOH, 99:5), para dar un sólido blanco. MS m/z: 408.8 (M+H). Cale, para C2iH24N6OS - 408.53.
Ejemplo 79 1-(2-Fenoxi-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)-urea MS m/z: 410 (M+H). Cale, para C2iH23N502S: 409.16.
Ejemplo 80 ^6-r3-(2-Piridin^-il-tlazoM-il)-ureido1-piridin-2-iloximetil>-azetidm carboxilato de ter-butilo MS m/z: 483 (M+H). Cale, para C23H26N6O4S: 482.17.
Ejemplo 81 4-(2^6 3-(2-Piridin^-il-tiazo -il)-ureidolpiridin-2-Hoxi etil)piperid carboxilato de ter-butilo MS m/z: 525 (M+H). Cale, para C26H32N6O4S: 524.22.
Ejemplo 82 -r6-(4-Dimet¡laminometil-fenox¡met¡n-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4- ¡D-urea MS m/z: 461 (M+H) Cale, para C24H24N6O2S: 460.17. 2 Ejemplo 83 1-(2-Piridin^-il-t¡azoM-in-3 6-(4-meti^ MS m/z: 416 (M-H). Cale, para C22H19N5O2S: 417.13.
Ejemplo 84 2-í6-f3-(2-Piridin^-il-tiazo -il -ureido1piridin-2-ilmetoxi)etincarbamato de ter-butilo MS m/z: 471 (M+H). Cale, para C22H26N6O4S: 470.17.
Ejemplo 85 (2-{6 3-(2-Piridin-4-M-tiazol-4-il)-ureido1 de ter-butilo MS m/z: 471 (M+H). Calc. para C22H26N6O4S: 470.17.
Ejemplo 86 1-(5-Metoximetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-i|)-urea MS m/z: 342 (M+H). Calc. para C16H15N502S: 341.09.
Ejemplo 87 1-(5-Morfolin^-ilmetiNp¡ridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)urea MS m/z: 397 (M+H). Cale, para C^h oNeOzS: 396.14.
Ejemplo 88 1 6-r2-Ftalimidiletil1piridin-2-il>-3-(2-piridin-4-il-tia2ol-4-il)urea Preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 60, a partir de 3-(4-piridil)-tiazol-acil-azida (103 mg, 0.56 mmol) y 2-amino-6-etilftalamidilpiridina (150 mg, 0.56 mmol) en tolueno (10 mL). Se concentró al vacío para producir un sólido amarillo que se trató con EtOH (10 mL) y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z: 470.9 (M+H). Cale, para C24H18N603S: 470.12.
Ejemplo 89 1-(6-Cianometilpiridin-2-il)-3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)urea Preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 60, a partir de 2-amino-6-metilnitrilo-piridina (0.32 g, 2.4 mmol) y 3-(4-piridil)-4-tiazol-acilazida (0.51 g, 2.2 mmol). Después de 1.5 h, un sólido amarillo precipitó de la solución de tolueno. La mezcla se enfrió a TA y el sólido se filtró. Se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en sílice (MeOH 3% / ??2??2), para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS miz: 337.1 (M+H). Cale, para Ci6H12N6OS: 336.08.
Ejemplo 90 1 -r2-(2-Cloropiridin-4-¡ntiazol-4-¡l1-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea Preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 60, a partir de 3-(4-piridil)-4-tiazol-acil-azida (0.51 g, 1.9 mmol) y 2-amino-6-metilmorfolino-piridina (0.42 g, 2.2 mmol) en tolueno (50 mL). Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido de color púrpura claro. MS m/z: 431.0 (M+H). Cale, para 430.10.
Ejemplo 91 1 -(6-Aminopir¡din-2-il)-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)urea Preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 60, a partir de 3-(4-piridil)-4-tiazol-acil-azida (148 mg, 0.64 mmol) y 2,6-diaminopiridina (77 mg, 0.70 mmol, Aldrich) en tolueno (10 mL). Después de 2 h se formó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z: 180 (M+H). Cale, para C14Hi2N6OS: 312.08.
Ejemplo 92 1-(6-Morfolin-4-il-p¡ridin-2-in-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-inurea EI-MS m/z 383.4 (M+H). Cale, para C18H18N602S: 382.12.
Ejemplo 93 -í6-(2 -Dimetilfenox¡)piridin-2-ill-3-(2-piridin^-il-tiazol-4-íl)urea EI-MS m/z 418.5 (M+H). Cale, para C22H19N5O2S: 417.13. Ejemplo 94 1 -(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il urea EI-MS miz 390.4 (M+H). Cale, para C20H15N5O2S: 389.09.3.
Ejemplo 95 1-r6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiror4.51dec-8-¡n-p¡rid¡n-2-ill-3-(2-piridin-4-il- tiazol-4-il)urea Preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 60 usando 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y la 2-aminopiridina necesaria. El-MS m/z 439.5 (M+H). Cale, para C21H22N6O3S: 438.15.
Ejemplo 96 1-(2-Pir¡din-4-il-t¡azol-4-¡l)-3-(6-p-tolilox¡-pir¡din-2-¡n-urea EI-MS m/z 404.4 (M+H). Cale, para C2iH17N502S: 403.11.
Ejemplo 97 -(4-Oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri.2nbipiri^ 4-iM-urea EI-MS /z 395.4 (M+H) Calc. para C19H18N602S: 394.12.
Ejemplo 98 -(4-Bencilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri,2'lbipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4- il-tiazol-4-iO-urea EI-MS m/z 486.7 (M+H). Calc. para C26H27N7OS: 485.20.
Ejemplo 99 -(4-Propilamino-3A5.6 etrahldro-2H-ri .2nbipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4- il-tiazol-4-ih-urea EI-MS m/z 438.6 (M+H). Calc. para C22H27N7OS: 437.20.
Ejemplo 100 -r4-(2-Hidroxi-etilamino)-3.4.5.6-tetrahidro-2H-r .2'lbipiridinil-6'-in-3-(2- piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea EI-MS m/z 440.5 (M+H). Calc. para C21H25 7O2S: 439.18.
Ejemplo 101 -(4-Amino-3.4.5.6 etrahidro-2H-ri.2 bip¡ridinil-6^in-3-(2-piridin-4-il- t¡azol-4-il)-urea EI-MS m/z 396.6 (M+H). Cale, para C19H21 N7OS: 395.15.
Ejemplo 102 1-f6-(4-Cianofenoxi)-piridin-2-in-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)urea EI-MS m/z 415.5 (M+H). Cale, para CsiHuNeOaS: 414.09.
Ejemplo 103 -(4-Hidroxiimino-3.4.5.6-tetrahidro-2H-ri ,21bipiridinil-6'-in-3-(2-pirí il-tiazol-4-in-urea EI-MS m/z 410.4(M+H). Calc. para C19H19N7O2S: 409.13.
Ejemplo 104 -r6-f1-Aza^iciclor2.2.21oct-3-iloxi)-piridin-2-in-3-(2-piridin^-il-tiazoM-¡n urea EI-MS m/z 423.6 (M+H). Calc. para C21H22N6O2S: 422.15.
Ejemplo 105 1-r6-(3-Pimetilamino-pirrolidin-1 -il)-pm^ urea EI-MS m z 410.5 (M+H). Cale, para C20H23N7OS: 409.17.
Ejemplo 106 1 6-(2-Dimetilamino^toxi)-piridin-2-in-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il urea EI-MS m/z 385.5 (M+H). Cale, para C18H2oN602S: 384.14.
Ejemplo 107 EI-MS m/z 327.4 (M+H). Cale, para C16H14N402S: 326.08. Ejemplo 108 -f6-f1-MetHpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il1-3-(2-pirid¡n^-il-tiazo EI-MS m/z 41 1.4 (M+H). Cale, para C20H22N6O2S: 410.15. Ejemplo 109 1-?6-(4-^??3???-1^?-??????)-??p???-2-?? 3-(2-??p???-4-??-??3???^-??)-?G?3 EI-MS m/z 456.6 (M+H). Cale, para C23H17N7O2S: 455.12.
Ejemplo 110 1 -(6-Fenoxipiridin-2-H)-3-(2-piridin-3-il-t8azol-4-inurea EI-MS m/z 390.5 (M+H). Cale, para C2oH15N502S: 389.09. Ejemplo 111 -r6-í4-ri ,3lDioxolan-2-il-fenox¡)piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-¡nurea EI-MS m/z 462.5 (M+H). Cale, para C23H19N5O4S: 461.12.
Ejemplo 112 1-r6-(4-Fluorofenoxi)piridin-2-in-3-(2-piridin-4-il-tiazol- -il)urea EI-MS m/z 408.5 (M+H). Calc. para C2oH14FN502S: 407.09. Ejemplo 113 -f6-(3,4-D¡fluorofenoxi)pirid¡n-2-il1-3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 426.5 (M+H). Calc. para C20H13F2N5O2S: 425.08. Ejemplo 114 6 4^2-Aminoetil)fenoxi1pir¡din-2-íl}-3- 2-pir¡din-4-il-tiazol-4-¡nurea EI-MS m/z 433.5 (M+H). Calc. para C22H20N6O2S: 432.14.
Ejemplo 115 1-Piridin-3-il-3-(2-pirid¡n-3-il-tiazol-4-¡n-urea EI-MS m/z 396.6 (M+H). Cale, para Ci4HnN5OS: 297.07.
Ejemplo 116 Metilamida del ácido 6-f3-(2-pirid¡n^4-¡l-t¡azol-4-in-ureido1-piridin-2- carbotioico EI-MS m/z 371.5 (M+H). Cale, para Ci6Hi4N6OS2 : 370.07.
Ejemplo 117 -(6-Dietilaminometil-pir¡din-2-in-3-(2-piridin^-il-tiazo -il)urea EI-MS m/z 383.5 (M+H). Cale, para C19H22N6OS: 382.16. Ejemplo 18 -(6-Metilaminometil-piridin-2-¡h-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-inurea EI-MS m/z 341.4 (M+H). Cale, para C16H15N6OS: 340.11.
Ejemplo 119 1 -r6-(3-Morfolin^-il-propilamino)-pir¡din-2-in-3-í2-piridin^-il-tia urea EI-MS m/z 440.4 (M+H). Cale, para C21H25N7O2S: 439.18.
Ejemplo 120 -r6 2-D¡metilamino^tilamino)-piridin-2-il1-3-r2-piridin^-ll iazol^-in-urea EI-MS m/z 384.5 (M+H). Cale, para C18H2iN7OS: 383.15.
Ejemplo 121 1 -(6-D¡etilamino-pir¡din-2-¡l)-3-(2-pir¡d¡n-4-il-tiazol-4-¡n-urea EI-MS m/z 369.3 (M+H). Cale, para C18H2oN6OS: 368.14. Ejemplo 122 6-r3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido1n¡cotinamida EI-MS m/z 341.3 (M+H). Cale, para C^H^NeOsS: 340.07. Ejemplo 123 -f4-r3-(6-Propilpiridin-2-il)ure¡do1t¡azol-2-il}-bencenosulfonamida EI-MS m/z 4 8.5 (M+H). Cale, para CieHigNsOaSa : 417.09. 26 Ejemplo 124 (4-f4-r3-(6-Propilpiridin-2-il)ureidol-tiazol-2-il>fenil carbamato de ter-butilo EI-MS miz 454.6 (M+H). Calc. para C23H27N5O3S: 453.18.
Ejemplo 125 2-Dimetilaminoetil-6-r3-f2-piridin^-il-tiazol-4-inureidolpiridin-2- carboxamida EI-MS m/z 412.5 (M+H). Calc. para C19H2iN702S: 411.15.
Ejemplo 126 1-f6-(4-Etilp¡perazin-1-il -pirid¡n-2-il1-3-(2-p¡r¡din-4-il-tiazol-4-inurea EI-MS m/z 410.6 (M+H). Cale, para C20H23N7OS: 409.17. Ejemplo 127 -{2-r4-(4-Morfolinilsulfonil)fenilltiazol-4-il)-3-(6-propil-piridin-2-inurea EI-MS m/z 488.7 (M+H). Cale, para C22H25N504S2: 487 Ejemplo 128 1-r2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il1-3-(6-propilpiridin-2-il urea EI-MS m/z 354.4 (M+H). Cale, para C18H19N5OS: 353.13. Ejemplo 129 -r6- 4-Bencilpiperaz¡n-1-il)piridin-2-in-3-f2-piridin^-il-tiazoM-¡nurea EI-MS m/z 472.5 (M+H). Cale, para C25H25N7OS: 471 .18.
Ejemplo 130 -í6-(4-Metil-piperaz¡n-1-ilmet¡l)-pi^^ urea EI-MS m/z 410.5 (M+H). Cale, para C20H23N7OS: 409.17.
Ejemplo 131 1-f6-Hidroximetil-piridin-2-il)-3- 2-piridin-4-il-tiazol-4-in-urea EI-MS m/z 328.4 (M+H). Cale, para 327.08.
Ejemplo 132 Dietil-6-r3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-inureido1-piridin-2-carboxamida EI-MS m/z 397.6 (M+H). Calc. para CigH2oN602S: 396.14. Ejemplo 133 -r6-(4-Met¡lp¡peraz¡n-1-il)p¡rid¡n-2-¡n-3-(2-pir¡din-3-il-tiazol-4-inurea EI-MS m/z 396.5 (M+H). Calc. para C19H2iN7OS: 395.15. Ejemplo 134 1-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol- -il)-urea EI-MS m/z 395.6 (M+H). Cale, para C2oH22N6OS: 394.16.
Ejemplo 135 Ester etílico del ácido 6-r3-(2-p¡ridin-4-il-t¡azol-4-in-ureido1-piridin-2- carboxílico EI-MS m/z 370.4 (M+H). Cale, para C17H15N503S: 369.09.
Ejemplo 136 1-r6-(Piperidin-1-carbonil)pirídin-2-il1-3-(2-pirid¡n-4-il-tiazol-4-inurea EI-MS m/z 409.5 (M+H). Cale, para C20H20N6O2S: 408.14.
Ejemplo 137 -f6-(4-Metilpiperazin-1 -inpiridin-2-ill-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 397.5 (M+H). Calc. para C18H2oN8OS: 396.15. Ejemplo 138 1-(6-Díetilaminometil-piridin-2-in-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 384.6 (M+H). Calc. para C18H2iN7OS: 383.15. Ejemplo 139 1 -(6-Dietilaminometil-piridin-2-¡n-3-(2-p¡ridin-3-il-tiazol-4-inurea EI-MS m/z 383.5 (M+H). Cale, para Ci9H22N6OS: 382.16. Ejemplo 140 Metil-6-r3-(2-piridin^-il-tiazol-4-inureido1piridin-2-carboxamida EI-MS m/z 355.3 (M+H). Cale, para ??6?? 6028: 354.09. Ejemplo 141 1-f6-(Piperidin-1-carbonil)piridin-2-ill-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea EI-MS m/z 409.5 (M+H). Cale, para C20H20N6O2S: 408.14. Ejemplo 142 1 -(6-Etilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-inurea EI-MS m/z 355.5 (M+H). Calc. para C17H18N6OS: 354.13. Ejemplo 143 Etil-6-f3-(2-piridin^-il-t¡azol^-il)ure¡dolpiridin-2-carboxamida EI-MS m/z 369.4 (M+H). Calc. para C17H16N602S: 368.11. Ejemplo 144 Etil-6-r3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-Snureido1-p¡ridln-2-tiocarboxam¡da EI-MS m/z 385.5 (M+H). Calc. para Ci7H16N6OS2: 384.08.
Ejemplo 145 -(2-Pirid¡n^-il-tiazo -il) -r6-(4-pir¡midin-2-il-pipera2in-1 -il)p¡ri urea EI-MS m/z 460.5 (M+H). Cale, para C22H21N9OS: 459.16.
Ejemplo 146 1 -(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-¡l-t»azol-4-in-urea EI-MS m/z 395.5 (M+H). Cale, para C20H22 6OS: 394.16.
Ejemplo 147 -(2-Piridin^-il-tiazoM-in-3-(6-pirroli EI-MS m/z 381.5 (M+H). Cale, para Ci9H2oN6OS: 380.14. Ejemplo 148 1 -G1.61Naftiridin-2-il-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea EI-MS m/z 349.5 (M+H). Cale, para C17H12N6OS: 348.08.
Ejemplo 149 EI-MS m/z 459.5 (M+H). Cale, para C23H22N8OS: 458.16.
Ejemplo 150 1-r6-(4-P¡ridin-2-¡l-piperazin-1 -¡n-piridin-2-il1-3-(2-pirid¡n-4-¡l-t¡azol-4-¡n- urea EI-MS m/z 459.5 (M+H). Cale, para C23H22 8OS: 458.16.
Ejemplo 151 1 -(6-Propil-5.6J.8-tetrahidro-ri .61naftiridi^^ urea EI-MS m/z 395.6 (M+H). Cale, para C2oH22N6OS: 394.16.
Ejemplo 52 1 -(6-Etil-5,67.8-tetrahidro-ri .6lnaftiridin-2^^ urea EI-MS m/z 381.5 (M+H). Cale, para C19H2oN6OS: 380.14.
Ejemplo 153 Clorhidrato de N-r2-(4-piridin¡l)-4-t¡azolill-N'-2-f6-(1 -morfolinilmetin- piridinillurea A una solución de N-[2-(piridin-4-il)-4-tiazolil]-N'-2-(6-morfolinil-metilpir¡dinil)urea (90 mg, 0.23 mmol, ejemplo 60) en MeOH (3 mL), se le agregó HCI (0.25 mL, 0.25 mmol, 1.0 M en Et2O). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 y después se concentró al vacío para dar un sólido amarillo pálido. Los compuestos de los siguientes ejemplos 154-165 se prepararon a partir de las aminas correspondientes de manera similar a la descrita anteriormente para el ejemplo 153.
Ejemplo 154 Clorhidrato del 1 -f6-f3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)ure¡do1-piridin-2-ilmetil>- piperidin-4-carboxilato de etilo Se trató 1 -{6-[3-(2-pirid¡n-4-¡l-tiazol-4-¡l)-ureido]-pir¡din-2-ilmet¡l}-piperidin-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0.05 mmol, ejemplo 61 ) en MeOH (5 mL) con HCI (0.12 mL, 0.06 mmol, 1 M en Et20) para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 155 Clorhidrato de 1 -í6-(3.5-d¡metilpiperidin-1 -ilmetil)piridin-2-¡H-3-(2-piridin- 4-iltiazol-4-il)urea Se trató 1 -[6-(3,5-dimetilp¡perid¡n-1 -ilmetil)piridin-2-¡l]-3-(2-piridin-4-ilt¡azol-4-¡l)urea (52 mg, 0.123 mmol, ejemplo 64) con HCI (0.08 mL, 0.135 mmol, 1 M en Et20) para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 156 Clorhidrato de 1-r6-(4-oxo-piperid¡n-1-ilmetil)piridin-2-in-3-(2-p¡ridin-4-il- tiazol-4-iQurea Se trató 1-[6-(4-oxo-p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)pirid¡n-2-il]-3-(2-p¡ridin-4-¡l-tiazol-4-¡l)urea (30 mg, 0.073 mmol, ejemplo 175) con HCI (0.08 mL, 0.081 mmol, 1M en Et2Ü) para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 157 Clorhidrato de 1 -r6-(4-metilpiperidin-1 -ilmetil)piridin-2-il1-3-(2-piridin-4-¡l tiazol-4-il)urea Se trató 1-[6-(4-metilp¡peridin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (70 mg, 0.171 mmol, ejemplo 65) con HCI (0.19 mL, 0.188 mmol, M wn Et20) para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 158 Clorhidrato de 1 -f6-(2-metilpiperidin-1 -¡lmetil)piridin-2-¡n-3-(2-piridin-4-il- tiazol-4-il)urea Se trató 1-[6-(2-metilpiperid¡n-1-ilmetil)pir¡din-2-il]-3-(2-pir¡din-4-il- t¡azol-4-il)urea (70 mg, 0.171 mmol, ejemplo 66) con HCI (0.19 mL, mmol, 1M en Et20) para producir la sal del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 159 Clorhidrato de 1 -f6-f3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-¡l)ureido1-piridin-2-ilmetil)- piperidin-3-carboxilato de etilo Se agregó HCI (0.21 mL, 0.212 mmol, sol. 1.0 M en Et20) a 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piper¡din-3-carboxilato de etilo (90 mg, 0.193 mmol, ejemplo 73) en una solución de MeOH (2 mL), para dar un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 160 Clorhidrato de 1 -(6-azepan-1 -ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4- iPurea Se agregó HCI (0.29 mL, 0.28 mmol, sol. 1.0 M en Et2Q) a 1-(6- azepan-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (106 mg, 0.26 mmol, ejemplo 71 ) en una solución de MeOH (4 mL), y la mezcla resultante se agitó 6 h. Por concentración al vacío se obtuvo un sólido amarillo.
Ejemplo 161 Clorhidrato de 1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-íl-t¡azol-4- ¡Qurea Se agregó HCI (27 µ?, 0.026 mmol, sol. 1.0 M en Et20) a 1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piper¡din-4-il-tiazol-4-il)urea (11 mg, 0.026 mmol, ejemplo 179) en una solución de MeOH (1 mL), y la mezcla resultante se agitó 3 h. Por concentración al vacío se obtuvo un sólido amarillo.
Ejemplo 162 Clorhidrato de 1 -f5-bromo-2-(piridin^-il)tia2oM-il)-3-(6-dietilarninornetil- piridin-2-il)urea Se agregó HCI (54 µ[_, 0.054 mmol, sol. 1.0 M en Et20) a 1-[5-bromo-2-(p¡r¡din-4-¡l)t¡azol-4-il)-3-(6-dietilaminomet¡l-p¡ridin-2-il)urea (25 mg, 0.054 mmol, ejemplo 180) en una solución de MeOH (0.5 mL), para dar un sólido amarillo.
Ejemplo 163 Clorhidrato de 1 - 6-f3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido1-piridin-2-ilmetil>- piperidin-2-carboxilato de etilo Se agregó HCI (0.12 mL, 0.12 mmol, sol. 1.0 M en Et20) a 1-[6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil]piperidin-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0.11 mmol, ejemplo 74) en una solución de MeOH (2 mL), para dar un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 164 Clorhidrato de N.N-dietil-1 -(6-f3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-in-ureidolpiridin-2- ilmetil}piperidin-3-carboxamida Se agregó HCI (0. 5 mL, 0.156 mmol, sol. 1 .0 M en Et20) a N,N-dietN-1 -{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4 ^ carboxamida (70 mg, 0.142 mmol, ejemplo 75) en una solución de MeOH (3 mL), para dar un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 165 Clorhidrato de 1 -r6-(morfolin-4-ilmet¡l)-piridin-2-in-3-r(2-piridin-3-ilUiazol- 4-illurea Se agregó HCI (55 iL, 0.05 mmol, 1.0 M en Et20) a 1-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea (20 mg, 0.05 mmol, ejemplo 180) en una solución de MeOH (1 mL), y la mezcla resultante se agitó 3 h. Por concentración al vacio se obtuvo un sólido amarillo. Los compuestos de los ejemplos 166-167 siguientes se prepararon a partir de las aminas protegidas correspondientes de manera similar a la descrita anteriormente para el ejemplo 157: Ejemplo 166 1-r6-(Azetidin-3-ilmetoxi)piridin-2-in-3-f2-(piridin-4-¡l)tiazol-4-inurea A partir de 3-{6-[3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)-ureido]-piridin-2-iloximetil)-azetidin-1-carboxilato de fer-butilo (ejemplo 80). EI-MS m/z 382.2 (M+H). Cale, para 382.12.
Ejemplo 167 1 6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)piridin-2-ill-3-r2-(piridin-4-intiazol-4-illurea A partir de 4-(2-{6-[3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilox¡}-etil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (ejemplo 81 ). S m/z: 425 (M+1 )+. Cale, para C21 H24N6O2S: 424.17.
Ejemplo 168 N-r2-(3-Piridinil)-4-tiazolill-N'-2-r6-aminopiridin-2-il1urea Se agregó TEA (0.27 ml_, 1.94 mmol) a una solución de ácido 2-(piridin-3-¡l)t¡azol-4-carboxílico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares 4A en THF (25 mL), bajo N2 y a TA. Se le agregó (PhO)2PON3 (0.33 ml_, 1.55 mmol), seguido por 2,6-diaminopiridina (265 mg, 2.43 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a TA, la mezcla heterogénea se decantó para remover los tamices moleculares. El precipitado se recogió y se enjuagó con EtOAc para dar un sólido de color canela claro. MS m/z: 313.0 (M+H). Cale, para Ci4H12N6OS: 312.08. Se prepararon los siguientes compuestos a partir de las aminas correspondientes de manera similar a la descrita anteriormente en el ejemplo 168: Ejemplo 169 1-r2-(2.6-Dicloropiridin^-ilUiazoM-in-3-r6-fp¡peridin-1 -ilmetinp¡ri illurea Se calentaron en tolueno (15 mL) ácido 2-(2,6-dicloropiridin-4-il)t¡azol-4-carboxílico (100 mg, 0.36 mmol), 2-amino-6-piper¡dinilmet¡l-pir¡dina (76 mg, 0.39 mmol), (PhO)2PON3 (0.1 mL, 0.55 mmol) y TEA (0.08 mL, 0.55 mmol), para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 464.3 (M+H). Cale, para C20H20CI2N6OS - 463.39.
Ejemplo 170 1-re-(Plperidin-1 -ilmet¡npiridin-2-in-3-r2-r6-(2.2.2-trmuoroetoxi)piridin-3-in- tiazol-4-iHurea Se calentaron en tolueno (15 mL) ácido 2-(4-trifluoroetoxipiridin-4-il)tiazolil-4-carboxílico (150 mg, 0.49 mmol), 2-amino-6-piperidinilmetil-piridina (104 mg, 0.54 mmol), (PhO)2PON3 (0.16 mL, 0.74 mmol) y TEA (0.1 mL, 0.74 mmol), para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 493.6 ( +H). Cale, para C22H23F3N6O2S - 492.52.
Ejemplo 171 1 -r6 2- etilimidazo 1-¡lmet¡npíridin-2-ill-3-r2-(piridin-3-int¡azol-4-illurea Se calentaron en tolueno (15 mL) ácido 2-(pir¡din-3-¡l)-4-tiazol-4-carboxílico (75 mg, 0.36 mmol), 2-amino-6-[2-metilimidazol-1-il]metil-piridina (75 mg, 0.40 mmol), (PhO)2PON3 (0.12 mL, 0.54 mmol) y TEA (0.1 mL, 0.54 mmol), para producir el compuesto del título como un sólido de color pardo claro. MS m/z: 392.3 (M+H). Cale, para Ci9H17N7OS - 391.45.
Ejemplo 172 1 -r6 orfolin-4-ilmetin-piridin-2-ill-3-r(2-piridin-3-intiazol-4-il1urea Se agregó TEA (0.27 mL, 1.94 mmol) a una solución de ácido 2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares 4A en THF (25 ml_), bajo N2 y a TA. Se le agregó (PhO)2PON3 (0.33 mL, 1.55 mmol), seguido por 2-amino-6-morfolinilmet¡lpiridina (280 mg, 1.45 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a TA, la mezcla heterogénea se decantó para remover los tamices moleculares. El precipitado se recogió, se enjuagó con EtOAc y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95:5) para dar un sólido blanco. MS m/z: 397.1 (M+H). Cale, para Ci9H2oN602S - 396.47.
Ejemplo 173 Acido1 -{6-í3-(2-(4-piridinil)-4-t¡azolil)ureidol-piridin-2-ilmetil>-piperidin-4- carboxílico Se suspendió 1 -{6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-p¡peridin-4-carboxilato de etilo (55 mg, 0.12 mmol, ejemplo 61 ) en MeOH (10 mi) y después se le agregó LiOH (50 mg, 1.18 mmol) en H20 (1 mi). La mezcla resultante se calentó a 45 °C durante 15 h. Después de enfriar a TA, el solvente se removió. El residuo se suspendió en H20 (20 mL). El pH se ajustó a 7 usando HCI (1 N). La mezcla resultante se extrajo con CHC pOH (3:1 ). La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera. Después de secar sobre MgS04 anhidro, el solvente se removió al vacío para producir el compuesto final como un sólido amarillo claro. MS m/z: 438.7 (M+H). Cale, para C21H22N6O3S - 438.51.
Ejemplo 174 -te-ríl-Hidroximetil-S-metilbutilamino'lmetin-pirídin^-i^-a^-piridin^-il- tiazol-4-il)urea (1-Hidroximetil-3-metil-butil)-(6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de íer-butilo (165 mg, 0.313 mmol, ejemplo 62) en eOH (5 ml_) se trató con HCI (0.16 mL, 0.627 mmol, 4M en dioxano). La solución resultante, en agitación, se calentó a 40 °C en un sistema cerrado durante 15 h. Después de enfriar a TA, el pH se ajustó a 7 usando NaOH 1 N. El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró para producir un producto líquido crudo de color pardo. Este producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Por elución con una mezcla CH2CI2:MeOH (95:5) se obtuvo ej compuesto final como un sólido de color canela. MS m/z: 427.2 (M+H). Cale, para C2iH26N602S - 426.54.
Ejemplo 175 1-r6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetihpiridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-inurea N-[2-(4-P¡r¡dinil)-4-tiazol¡l]-N'-2-[6-(4-etox¡acetal)piper¡dilmetil]-urea (300 mg, 0.66 mmol) en THF (15 mL) se trató con HCI 5N (5 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se basificó con NaOH 5 N. El solvente se removió y el residuo se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró, para producir un sólido amarillo pálido. MS m/z: 409.3(M+H). Cale, para C20H20N6O2S - 408.32.
Ejemplo 176 1-r6-f4-(Propilamino)piperidin-1-ilmetillpiridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol 4-iOurea A una suspensión de N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(p¡peridon-4-il)metil]urea (50 mg, 0.12 mmol, ejemplo 175) en MeOH (10 mL), se le agregó propilamina (0.1 mL, 1.22 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 4 h bajo N2. Después de enfriar la mezcla a TA, se le agregó NaBH4 (83 mg, 2.20 mmol). La mezcla se agitó a TA bajo N2 durante 3 h. El solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Por elución con CH2CI2:MeOH (90:10) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 451 .7 (M+H). Cale, para C23H29N7OS - 451.6.
Ejemplo 177 1-f6-r4-(2-H¡droxietilamino)p¡perid¡n-1-ilmetin-piridin-2-il>-3-(2-piridin-4-il- tiazol-4-il)urea Se calentaron en MeOH (10 mL) N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(piperidon-4-il)metil]urea (60 mg, 0.147 mmol, ejemplo 175) y etanolamina (0.09 mL, 1.47 mmol), produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 454.6 (M+H). Cale, para C22H27N7O2S - 453.57.
Ejemplo 178 N-(6-Aminometil-2-piridil)-N'-í2-(4-pir¡dinil)-4-tiazolinurea Se suspendió Pd(OH)2 (70 mg, 0.5 mmol) en EtOH (5 mL) y después se le agregó N-(6-azidometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]urea (70 mg, 0.198 mmol, ejemplo 69) en EtOH (8 mL). La mezcla resultante se calentó a 45 °C bajo un balón de H2 durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró pasándola a través de 2 capas de papel filtro plegado. El solvente se removió al vacío para producir el compuesto final como un sólido amarillo. MS m/z: 327.3 ( +H). Cale, para CisHuNeOS - 326.38.
Ejemplo 179 1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea Se agregó trietilborohidruro de litio (0.84 mL, 0.84 mmol, 1.0 M en THF) a una solución de 1-(6-d¡etilam¡no-metil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (100 mg, 0.24 mmol, ejemplo 117) y DIEA (63 µ?, 0.36 mmol) en THF (5 mL), y la mezcla resultante se agitó 6 h a TA. La reacción se inactivo agregando a gotas MeOH y se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa (CH3CN 5-60% / H2O) dio un sólido blanco. MS miz: 389.2 (M+H). Cale, para Ci9H28N6OS - 388.53.
Ejemplo 180 1 -r5-Bromo-2-(piridin-4-il)tiazol-4-¡n-3-(6-dietilaminometil-pir¡din-2-¡l)urea Se agregó bromo (46 µ?, 0.90 mmol) a una solución de 1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (190 mg, 0.45 mmol, ejemplo 117) en MeOH (8 mL), y la solución resultante se agitó a TA durante 1 h. La reacción se inactivo con solución saturada de bisulfito de sodio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CHCb/lpOH (3/1 , 10 mL) y se lavó con H2O (3x10 mL), seguida por solución 1 N de NaOH (10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo. MS miz: 461.1 (M+H). Cale, para C19H21BrN6OS - 461.39.
Ejemplo 181 W6-r(3-H¡drox8propilamino)metil1-piridin-2-il>-3-(2-piridin-4-il-tiazol^ ¡Purea Paso A Se calentaron 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilaz¡da (220 mg, 0.78 mmol) y 2-am¡no-6-[(N"-ter-butoxicarbon¡l-N"-3-hidroxiprop¡l)amino]metil-piridina (196 mg, 0.94 mmol) en tolueno seco (10 mL), a 100 °C y durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para dar N-[2-(piridin-4-il)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N"-ter-butoxicarbonil-N"-(3- idroxipropil)-amino]metil-piridinilurea como un sólido blanco. MS m/z: 485.2 (M+H). Cale, para C23H28N6O4S - 484.58. Paso B Se agregó HCI (112 pL, 0.112 mmol, 1.0 M en Et20) a una solución de N-[2-(piridin-4-il)-4-tiazolil]-N,-2-[6-(N,-ter-butoxicarbonil-N"-(3-hidroxipropíl)-amino]metilpiridinilurea (25 mg, 0.051 mmol, paso A) en MeOH (1 mL), y la mezcla resultante se calentó a 45 °C durante 12 h. Se formó un precipitado amarillo y se separó por filtración, enjuagando con hexano. El precipitado se agregó a CH2CI2 (15 mL) y el producto se lavó con solución de NaOH 1 N (5 mL). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo pálido. MS m/r. 385.0 (M+H). Cale, para C18H2o 602S - 384.62.
Ejemplo 182 1-f6-(2-Hidroximetilpirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-2-in-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4- ¡Durea Se agregó LiAIH4 (3 mg, 0.079 mmol) a una solución de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ure¡do]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidin-2-carboxilato de metilo (15 mg, 0.034 mmol, ejemplo 77) en THF (5 mL) a TA, y la mezcla resultante se agitó 8 h. Se formó un precipitado que se recogió. El sólido se disolvió en CHCI3 (5 mL) y se lavó con sol. saturada de NaHC03 (5 mL). El pH de la capa acuosa se ajustó a 7 con HCI 1 N y se extrajo con CHCI3. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo pálido. MS m/z: 41 1.1 (M+H). Cale, para C20H22N6O2S - 410.50.
Ejemplo 183 Acido 1 ^6-r3-(2-p¡rid¡n^-¡l-tiazo -¡nure¡do1-pir¡din-2-ilmetíl>-pirrolidin-2- carboxílico Una solución 1.0 N de NaOH (0.40 mL) se agregó a una solución de 1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-pihdin-2-ilmetil}pirrolidin-2-carboxilato de metilo (3 mg, 6.84 µ?, ejemplo 77) en MeOH (1 mL), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. El pH de la mezcla se ajustó a 7 con solución de HCI 1 N y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 y unas gotas de MeOH. Se formó un precipitado que se recogió para dar un sólido blanco. MS m/z: 423.5 (M-H) Cale, para C20H20N6O3S - 424.48.
Ejemplo 184 1 -(5-Bromo-(2-p¡ridin-4-il)tiazol-4-il)-3-(6-metilpiridin-2-inurea NBS (686 mg, 3.85 mmol) y AIBN (158 mg, 0.96 mmol) se agregaron a una solución heterogénea de 1-((2-piridin-4-il)tiazol-4-il)-3-(6- met¡lpirid¡n-2-il)urea (600 mg, 1.93 mmol, ejemplo 6) en CCI4 (25 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a TA, se formó un precipitado que se recogió, enjuagando con hexano para dar un sólido blanco. MS m/z: 392.0 (M+2H). Cale, para Ci5H12BrN5OS - 390.26.
Ejemplo 185 4-f4-r3-(6-Prop¡l-piridin-2-in-ureido1-tiazol-2-il>-bencenosulfonamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL secado al horno, se pusieron ácido 2-(p-sulfamoilfenil)tiazol-4-carboxílico (250 mg, 0.82 mmol) y tamices moleculares (800 mg) en THF (20 mL). A esta mezcla se le agregó Et3N (0. 23 mL, 1.64 mmol), seguido por DPPA (0.28 mL, 1 .28 mmol). La reacción se agitó 5 min, y después se le agregó 6-propilpiridin-2-amina (280 mg, 2.06 mmol). La suspensión se calentó a 75 °C durante 14 h, se enfrió a TA, se diluyó con H20 (10 mL) y EtOAc (150 mL), y se filtró para remover los tamices moleculares. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillo que se filtró, se lavó con hfeO (3x10 mL), EtOAc (1x10 mL) y Et20 (3x10 mL), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z. 418 (M+H). Cale, para C18H19 5O3S2 : 417.09.
Ejemplo 186 1-(2-r4-(4-Morfolinilsulfonil)fem^ De manera similar a la descrita en la preparación del ejemplo 185, se trató ácido 2-[(4-morfolinilsulfonil)-fenil]tiazol-4-carboxílico (354 mg) con DPPA y 6-propilpiridin-2-am¡na, para dar el compuesto del título. MS m/z: 488 (M+H). Cale, para C22H25N5O4S2: 487.13.
Ejemplo 187 (4-{4-f3-(6-Propilpiridin-2-il)ureido1-tiazol-2-il>fenil)carbamato de fer-butilo De manera similar a la descrita en la preparación del ejemplo 185, se trató ácido 2-[4-[N-Boc-amino]-fenil]-tiazol-4-carboxílico (130 mg) con DPPA y 6-propilpiridin-2-amina, para dar el compuesto del título. MS m/z: 454.5 (M+H). Cale, para C23H27N5O3S: 453.18.
Ejemplo 188 1 -f2-(4-Aminofenil)tiazol-4-¡n-3-(6-propilpindin-2-»l)urea En un matraz de fondo redondo de 25 mL secado en un horno, se puso N-[6-propilpir¡d¡n]-N'-[4-[N-Boc-amino]fenil]-4-tiazol¡l]urea (55 mg, 0.12 mmol, ejemplo 187), tioanisol (0.35 mL) en CH2CI2 (10 mL). Se le agregó TFA (0.35 mL), la mezcla se agitó a TA durante 6 h y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice [EtOAc/hexano (extraído con NH4OH ac), 40:60] produjo el compuesto del título. MS m/z: 354.0 ( +H). Cale, para C18H19N5OS: 353.13.
Ejemplo 189 1 6-r2-(1-Met¡lpiperidin-4-inetoxilpiridin-2-il -3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4- il)urea Una mezcla de N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-piperidiniletox¡)piridinil]urea (0.17 g, 0.40 mmol, ejemplo 167), para- formaldehído (0.17 g) y NaBH(OAc)3 (0.21 g, 1.0 mmol) en 40 mL de CH2CI2, se agitó a TA bajo N2 durante 12 h. Después de 12 h, el solvente se removió al vacío y el residuo se diluyó con 20 mL de H20; después se extrajo con CHC /lpOH (3:1 , 3x20 mL). La porción orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, y el solvente se removió al vacío para producir un residuo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente, 5% a 7.5% de MeOH / CH2CI2 con 0.5% de TEA), dio el compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/z: 439 (M+H). Cale, para C22H26N6O2S: 438.18.
Ejemplo 190 1-r6-(2-Am¡noetoximetil)piridín-2-¡n-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea Preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 189.
MS m/z: 371 (M+H). Cale, para Ci7Hi8N602S: 370.12.
Ejemplo 191 1-r5-(2-Am¡noetox¡met¡l)piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-¡nurea Preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 189. MS m/z: 371 (M+H). Cale, para Ci7H18N602S: 370.12.
Ejemplo 192 1-{6-r2-Aminoet¡npiridin-2-il -3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-¡nurea A una mezcla de 1-{6-[2-(ftalimidil)etil]-piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (75 mg, 0.16 mmol, ejemplo 88) y EtOH (10 mL), se le agregó hidrato de hidrazina (0.1 mL, 0.18 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se enfrió a TA. El residuo se disolvió en CHCI3/IPOH, 3:1 , se lavó con sol. saturada de NaHCO3, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z: 341.0 (M+H). Cale, para Ci6Hi6N6OS: 340.1 1.
Ejemplo 193 1 - 6-r2-(N.N-Dimetilamino)etillpiridin-2-¡I 3-f2-p¡rid¡n-4-il-tiazol-4-¡nurea A una solución de 1-{6-[2-aminoetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea (20 mg, 0.06 mmol, ejemplo 192) y CH2CI2 (5 mL), se le agregó paraformaldehído (20 mg) y NaBH(OAc)3 (30 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2.5 h. Se extrajo con CHCVIpOH 3:1 y se lavó con salmuera; se secó (MgS04) y se concentró al vacío para producir el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 369.1 (M+H). Cale, para C 8H2oN6OS: 368.14.
Ejemplo 194 1-r2-(2-EtoxÍDÍridin-4-intiazol-4-in-3-(6-morfolin-4-ilmetil-p¡ridin-2-il)urea A una mezcla de 1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin- 4-ilmetil-pirid¡n-2-il)urea (100 mg, 0.23 mmol, ejemplo 90) y EtOH (50 mL), se le agregó una solución de NaOEt 21 % p. / EtOH (0.4 mL, 1.2 mmol) y DMF (2 mL). La mezcla se calentó a reflujo 15 h y después se le agregó más solución de NaOEt 21 % p. / EtOH (10 mL). Después de 2.5 h la reacción estaba completa según LC/MS. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se diluyó con EtOAc; el sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para producir un aceite fangoso de color naranja, que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en sílice (MeOH 5-10% / CH2CI2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. m/z: 441.1 (M+H). Cale, para C21H24N6O3S: 440.16.
Ejemplo 195 1-r2-(2-Metoxipiridm-4-il)tiazo -¡H-3-(6-morfolin^-ilmetil-p¡ridin-2-il)urea A una mezcla de 1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-¡l]-3-(6-morfolin- 4-ilmetil-piridin-2-il)urea (100 mg, 0.23 mmol, ejemplo 90) y MeOH (50 mL), se le agregó NaOMe sólido (1.6 g, 29.6 mmol) y DMF (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc y se filtró para remover el sólido. El filtrado se concentró al vacío para producir un aceite naranja que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en sílice (MeOH 5% / CH2CI2), para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 427.2 (M+H). Cale, para C20H22N6O3S: 426.15.
Ejemplo 196 1-r2-(2-Etoxipiríd¡n-4-intiazol-4-¡ll-3-(6-etil-pirid¡n-2-inurea Un matraz de fondo redondo de 10 ml_ conteniendo 1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)urea (40 mg, 0.1 1 mmol; preparada de manera similar a la descrita en el ejemplo 95), se cargó con una solución de NaOEt 21 % p. / EtOH (5 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con H20; después se concentró al vacío. El residuo sólido se lavó con CH2CI2 y EtOAc; después el sólido se diluyó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc; se lavó con sol. saturada de NH4CI y H2O, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido naranja claro. MS m/z: 370.2 (M+H). Cale, para C 8Hi9N502S: 369.13.
Ejemplo 197 1-r2-(6-Metox¡piridin-3-il iazol-4-ill-3-(6-piperidin-1-ilmetil-pir¡d¡n-2-¡nurea A una solución de ácido 3-(4-metox¡-3-pir¡dil)t¡azolcarboxílico (200 mg, 0.85 mmol) y tolueno seco (20 mL), se le agregó (PhO)2PON3 (0.2 mL, 0.94 mmol) y TEA (0.13 mL, 0.94 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C durante 5 min y después se le agregó 2-amino-6-metilp¡per¡d¡n¡lpir¡d¡na (0.16 g, 0.85 mmol) en CH3CN (3 mL). La reacción se calentó a reflujo durante 15 h; después se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en sílice (MeOH 1 % a 5% / CH2CI2), para dar el compuesto del título como un aceite naranja. Se diluyó con MeOH (5 mL) y se le agregó un equivalente de HCI 1 M en Et20. Se concentró al vacío para producir la sal HCI como un sólido naranja. MS m/z: 424.9 (M+H). Cale, para Ejemplo 198 1-(2-Bromotiazol-4-in-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-¡nurea A una suspensión agitada de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (5.13 g, 2 mmol) en CH3CN anhidro (40 mi), a TA y bajo N2, se le agregó TEA (3.80 mi, 27 mmol) y (PhO)2PON3 (5.90 mi, 27 mmol). La solución resultante se calentó a 85 °C. Al alcanzar los 85 °C se le agregó una solución de 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (4.74 g, 25 mmol) en CH3CN anhidro (60 mi). La reacción se mantuvo a esta temperatura 2.25 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y después se lavó con una solución saturada de NH4CI (ac.) (40 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:acetona, 3:1/2:1/1 :1 ), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 396 (M+H), 398 (M+3). Cale, para C 5H18BrN5OS: 395.04.
Ejemplo 199 1-r2-(4-Metoxifenil)tiazol-4-iH-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-pirid¡n-2-il)urea Una suspensión agitada de N-(2-bromo(1 ,3-tiazol-4-il)){[6-(piperidilmetil)(2-piridil)]amino}carboxamida (2.23 g, 5.64 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (0.94 g, 6.21 mmol), PdCI2 (dppf)2 (0.46 g, 0.56 mmol) y Na2C03 (2.10 g, 17.0 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (25 mi) y H20 (8 mi), se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró a través de Celite™. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:acetona, 3:1 ) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo pálido. MS m/z: 424 (M+H). Cale, para C22H25N5O2S: 423.17. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los ácidos borónicos correspondientes de manera similar al ejemplo 199: Ejemplo 200 1 -(2-BenzoM .31dioxol-5-il-tiazol-4-in-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-ih- urea MS m/z: 438 (M+H). Cale, para C22H23N5O3S: 437.15.
Ejemplo 201 1-r2-(3.4-Dimetoxifenil)tiazol-4-¡n-3-(6-piperidin-1-ilmet¡l-p¡r¡din-2-¡nurea MS m/z: 454 (M+H). Cale, para C23H27N503S: 453.18.
Ejemplo 202 -f2-(4-Fluorofenil)tiazol- -in-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea EI-MS m/z 412 (M+H). Calc. para C21H22FN5OS: 411.15. Ejemplo 203 1-r2-(3-Etox¡fen¡ntiazol-4-in-3-(6-p¡perid¡n-1-ilmet¡l-p¡r¡d¡n-2-inurea EI-MS m z 438 (M+H). Calc. para C23H27N5O2S: 437.19.
Ejemplo 204 1 -r2-(3-Aminofenil)tiazol-4-in-3-(6-piperid¡n-1 -ilmetil-piridin-2-il)urea EI-MS m/z 409 (M+H). Calc. para C2iH24N6OS: 408.17.
Ejemplo 205 1-r2-(4-Trifluorometilofenil)tiazol-4-ill-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)- urea EI-MS m/z 462 (M+H). Calc. para C22H22F3N5OS: 461.15.
Ejemplo 206 -f2-(3-Trifluorometilofenintiazol-4-in-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)- urea EI-MS m/z 462 (M+H)+. Calc. para C-22H22F3N5OS: 461.15.
Ejemplo 207 1-r2-(3-Fluorofenil)tiazol-4-¡n-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)urea EI-MS An z 412 (M+H). Calc. para C21H22FN5OS: 411.15.
Ejemplo 208 urea EI-MS m/z 437 (M+H). Calc. para Csa^s eOS: 436.20. Ejemplo 209 -r2-Feniltiazol-4-il1-3-(6-piperid¡n-1 -ilmet¡l-piridin-2-il)urea EI-MS m/z 394 (M+H). Calc. para C21H23N5OS: 393.16.
Ejemplo 210 1 -r2-(4-Aminofeni tiazol-4-il1-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)urea EI-MS m/z 409 (M+H). Calc. para C2iH24 6OS: 408.17. Ejemplo 211 1-r2-(3.5-D¡clorofenil)tiazol-4-in-3-(6-piperidin-1 -Mmetil-piridin-2-il)urea EI-MS m/z 462 (M+H). Calc. para C21H21CI2N5OS: 461.08. Ejemplo 212 -r2-(2.4-Difluorofen¡ntiazol-4-¡ll-3-(6-piper¡din-1 -ilmet¡l-piridin-2-¡nurea EI-MS m/z 430 (M+H). Cale, para C21H21 F2N5OS: 429.14. Ejemplo 213 -r2-(3.4-Diclorofen¡ntiazol-4-in-3-(6-piperidin-1 -ilmet¡l-piridin-2-¡nurea EI-MS m/z 462 (M+H). Cale, para C21H21CI2N5OS: 461.08. Ejemplo 214 -G2-? H-lndol-5-in-tiazol-4-ill-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)-urea EI-MS m/z 433 (M+H). Cale, para C23H24N6OS: 432.17.
Ejemplo 215 -r2-(4-Metiltiofenil)t¡azol-4-il1-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)urea EI-MS m/z 440 (M+H). Cale, para C22H25N5OS2: 439.15. Ejemplo 216 -r2-(4-Cianofenil)tiazol-4-in-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-pirid¡n-2-il)urea EI-MS m/z 419 (M+H). Cale, para C22H22 6OS: 418.16 Ejemplo 217 -r2-(3-Metoxifen¡ntiazol-4-ill-3-(6-piper¡d¡n-1 -¡lmetil-p¡rid¡n-2-¡nurea A una solución agitada de ácido 2-(3-metoxifen¡l)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (0.17 g, 0.72 mmol) en tolueno (10 mL), a TA y bajo N2, se le agregó TEA (0.2 mL). Después de 5 min, se le agregó (PhO)2PON3 (0.2 5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 20 min, seguido por la adición de 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0.21 g, 1.1 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h usando una trampa de Dean-Stark. La mezcla se enfrió a TA, se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2, 5:95). El sólido amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 mL) y se lavó con una solución saturada de NH4CI (ac). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa. El producto se recristalizó de hexano para producir el compuesto del título como un sólido blanco. EI-MS m/z 424 (M+H). Cale, para C22H25N5O2S: 423.17.
Ejemplo 218 1-r2-(2-MetoxifenilUiazol-4-in-3-(6-p¡peridin-1-ilmetil-pirid¡n-2-¡nurea A una solución agitada de ácido 2-(2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (0.22 g, 0.94 mmol) en tolueno (10 mL), a TA y bajo N2, se le agregó TEA (0.3 mL). Después de 5 min, se le agregó (PhO)2PON3 (0.32 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 20 min, seguido por la adición de 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0.27 g, 1.41 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h usando una trampa de Dean-Stark. La mezcla se enfrió a TA, se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2, 5:95). El sólido amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 mL) y se lavó con sol. saturada de NH4CI (10 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EI-MS m/z 424 (M+H). Cale, para C22H25N5O2S: 423.17.
Ejemplo 219 1-r2-(3-Hidroxifenil)tiazol-4-ill-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-inurea Una mezcla de 1-[2-(3-metoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-il-metil-piridin-2-il)urea (ejemplo 218) y cloruro de berilio (5.0 eq) en tolueno seco (0.2 M) y tamices moleculares de 4A, se calentó a reflujo durante 10 h. El material de partida no era totalmente soluble en tolueno. La mezcla se llevó a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con sol. saturada de NH4CI. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró por evaporación rotativa y se purificó por HPLC preparativa (columna tipo Fenomenex Prodigy 50 ODS3 100A, tamaño 250x21.20 mm 5u, Gradiente 10% a 90% CH3CN : H20 conteniendo 1 % de TFA, por 20 min; Detector 254 nm, banda 4 nm), para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino. EI-MS m/ 410 (M+H). Cale, para C21 H23N5O2S: 409.16.
Ejemplo 220 1-r2-(4- etox¡fenoximetil)tiazol-4-il1-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)- urea A una solución agitada de ácido 2-[(4-metoxifenoxi)-metil]-1 ,3- tiazol-4-carboxílico (0.10 g, 0.38 mmol), TEA (0.06 mL, 0.46 mmol) en tolueno seco (15 mL) y tamices moleculares de 4Á, se le agregó (PhO)2PON3 (0.10 mL, 0.46 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 25 min, seguido por la adición de 6-(piperidil-metil)-2-piridilamina (0.09 g, 0.46 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió a TA, se filtró, se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2, 5:95), para producir el compuesto del título como un aceite amarillo. EI-MS fz 454 (M+H). Cale, para C23H27N5O3S: 453.18.
Ejemplo 221 1^6-r(2-Dietilamino-1-metiletilamino)metill-piridin-2-il>-3-(2-piridin-4-il tiazol-4-il)urea Paso A A una solución agitada de N-[(6-amino(2-piridil))metil]-N-[2-(dietilamino)-isopropil](ter-butoxi)carboxamida (30 mg, 0.09 mmol) en tolueno (5 mL), se le agregó 2-aza-2-diazo-1-(2-(4-p¡ridil)(1 ,3-tiazol-4-il))eten-1-ona (0.02 g, 0.09 mmol). La solución verde resultante se calentó a reflujo en una trampa de Dean-Stark durante 1.5 h hasta que se consumieron los materiales de partida. La mezcla se llevó a TA, se concentró por evaporación rotativa y el residuo obtenido se dividió entre H20 (10 mL) y CHCI3 (10 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CHCI3 (3x10 mi). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04) se filtró, se concentró por evaporación rotativa y se purificó por TLC preparativa (MeOH/CH2CI2 10:90), para producir (2-dimet¡lamino-1-metil-etil)-(6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-il}carbamato de ter-butilo como un sólido blanco. EI-MS m/z 540 ( +H). Cale, para C27H37N7O3S: 539.27. Paso B A una solución agitada de N-[2-dietilamino)-etil](ter-butoxi)-N-[(6- {[N-(2-(4-piridil)(1 ,3-tiazol-4-il))carbamoil]amino}(2-piridil))metil]carboxam (4 mg, 0.007 mmol) en CH2CI2 seco (1 ml_), se le agregó TFA (1 ml_). La solución resultante se agitó a TA bajo una atmósfera de N2 durante 2 h; se concentró por evaporación rotativa y el residuo se diluyó con EtOAc (5 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (ac.) (15 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró por evaporación rotativa y se purificó por TLC preparativa (MeOH/CH2CI2, 1 :1 ), para producir 1-{6-[(2-dietilamino-1-metiletilam¡no)metil]-piridin-2-il}-3-(2-pir¡din-4-il-tiazol-^^ il)urea. EI-MS m/z 540 (M+H). Cale, para C22H29N7OS: 439.22.
Ejemplo 222 4 4-f3-(6-Piperidin-1-ilmetil-pir¡d¡n-2-il)-ureido1-tiazol-2-il)-benceno- sulfonamida A una solución agitada de ácido etil-2-(4-sulfamoil-fenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico (90 mg, 0.32 mmol) en TFA seco (3 mL) y tamices moleculares de 4A, a TA y bajo N2, se le agregó TEA (0.1 mL). Después de 5 min, se le agregó (PhO)2PON3 (0.11 mL) y 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0.10 g, 0.51 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y después se enfrió a TA. La mezcla se lavó con HCI al 10% (ac.) y se extrajo con EtOAc (3x10 ml_). La capa acuosa se llevó a pH 8.0 y se extrajo con CH2CI2 (3x20 ml_). Los extractos se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 2:1 y MeOH/CH2Cl2 1 :1) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EI-MS m/z 473 (M+H). Cale, para Ejemplo 223 2-f3-f2-(Piridin-4-in-tiazol-4-¡nureido1-tiazol-4-carboxilato de etilo Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (420 mg, 1 .8 mmol) en tolueno seco (20 mL), a 85 °C y bajo N2, y se mantuvo a esta temperatura durante 5 min. Se le agregó una solución de éster etílico del ácido 2-amino-4-tiazolcarboxílico (350 mg, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 15 h. Después de enfriar a TA, se formó un precipitado que se filtró para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 376.0 (M+H). Cale, para Ci5Hi3N503S2 : 375.05.
Ejemplo 224 1-(4-Ciclohexiltiazol-2-il)-3-f2-(piridin-4-ih-tiazol-4-illurea Se calentó 2-(4-pirid¡nil)-4-tiazolcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) en tolueno seco (10 mL), a 85 °C y bajo N2, y se mantuvo a esta temperatura durante 5 min. Se le agregó una solución de 2-amino-4- ciclohexiltiazol (158 mg, 0.87 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 15 h. Después de enfriar a TA, se formó un precipitado que se filtró para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. MS m/z: 386.0 (M+H). Cale, para C18H19N50S2 : 385.10.
Se calentó 2-(4-piridinil)-4-t¡azolcarbon¡lazida (100 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (3 mL), a 105 °C y bajo N2, y se mantuvo a esta temperatura durante 5 min. Por medio de una jeringa, se le agregó a gotas una solución de 3-(aminometil)piridina (47 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (1 ml_) y la mezcla resultante se calentó a 105 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, el solvente se removió al vacío y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2CI2 (10%) para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro. S m/z: 312.1 (M+H). Cale, para Ci5H13N5OS: 31 1.08.
Ejemplo 226 1 -(Piridin-2-ilmet¡l)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (3 ml_), a 105 °C y bajo N2, y se mantuvo a esta temperatura durante 5 min. Por medio de una jeringa se le agregó a gotas una solución de 2-(aminometil)piridina (47 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (1 ml_), y la mezcla resultante se calentó a 105 °C durante 3 h. Después de enfriar a TA, el solvente se removió al vacío y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2CI2 (10%), para dar un sólido amarillo claro. MS m/z: 312.1 (M+H). Cale, para Ci5H13N5OS: 31 1.08.
Ejemplo 227 1-r6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-ill-3-(3-piridin-3-il-fenil)urea A una solución agitada de fosgeno (0.35 mL, 0.65 mmol, al 20% en tolueno) en THF seco (5 mL), se le agregó a gotas 3-(3-pirid-1-il)-1-aminobenceno (85 mg, 0.5 mmol) por medio de un embudo de adición. Después de agitar 10 min, se le agregó ¡sopropiletilamina (0.26 mL, 2.0 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA bajo N2 durante 30 min. Por medio del embudo de adición, se le agregó a gotas 2-amino-6-piper¡dinilmet¡lpiridina (96 mg, 0.5 mmol) en THF seco (5 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 h. El solvente se removió para dar un líquido pardo oscuro que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla CH2CI2: eOH (95:5) dio el compuesto final como un sólido amarillo pálido. MS m/z: 387.9 (M+). Cale, para C23H25N50 - 387.49.
Ejemplo 228 1 -(3-Hidroxi-piridin-2-in-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-in-urea Se agregó TEA (0.27 mL, 1.94 mmol) a una solución de ácido 2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares de 4A en THF (25 mL), bajo N2 y a TA. Se le agregó (PhO)2PON3 (0.33 mL, 1.55 mmol) seguido por 2-amino-6-hidroxip¡ridina (268 mg, 2.43 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a TA, la mezcla heterogénea se decantó para remover los tamices moleculares. El precipitado se recogió enjuagando con EtOAc para dar un sólido blanco. MS m/z: 313.0 (M+H). Cale, para C^HuNsC^S - 313.34.
Ejemplo 229 1-(3-Amino-piridin-2-il)-3-(2-p¡ridin-3-il-tiazol-4-il)-urea Se agregó TEA (0.27 mL, 1.94 mmol) a una solución de ácido 2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0.97 mmol) y tamices moleculares de 4A en THF (25 mL), bajo N2 y a TA. Se le agregó (PhO)2PON3 (0.33 mL, 1.55 mmol) seguido por 2-amino-3-aminometilpiridina (265 mg, 2.43 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a TA, la mezcla heterogénea se decantó para remover los tamices moleculares. El precipitado se recogió y se desechó. El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 95:5) para dar un sólido blanco. MS m/r. 313.8 (M+H). Cale, para C14H12N6OS - 312.36.
Ejemplo 230 1-(3-Hidroxi-piridin-2-il)-3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)-urea Se calentaron 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (200 mg, 0.86 mmol) y 2-amino-3-hidroximetilpiridina (95 mg, 0.86 mmol) en tolueno seco (10 mL) a 100 °C durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se recristalizó de CHCl3/MeOH (99:5) para dar un sólido amarillo pálido. MS m/z: 314.0 (M+H). Cale, para C14H11 N5O2S - 313.34.
Ejemplo 231 1 -(3-Amino-piridin-2-ii)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea Se calentaron 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (200 mg, 0.86 mmol) y 2-am¡no-3-aminomet¡lp¡r¡d¡na (94 mg, 0.86 mmol) en tolueno seco (10 mL) a 100 °C durante 12 h, para dar un sólido amarillo pálido que se recristalizó de CHCl3 MeOH (99:5) para dar un sólido amarillo pálido. MS m/z: 313.0 (M+H). Cale, para C Hi2N6OS -312.36.
Ejemplo 232 Ester ter-butílico del ácido (1-dietilaminometil-2-metil-prop¡l)-f6-r3-(2- p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido1-piridln-2-ilmetil>-carbámico A una solución agitada de N-[(6-amino-(2-piridil))-metil]-N-{1-[(dietilamino)metil]-2-metilpropil}-(ter-butoxi)carboxamida (6 mg, 0.016 mmol) en tolueno (5 mL), se le agregó 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0.004 g, 0.016 mmol). La solución verde resultante se calentó a reflujo en una trampa de Dean-Stark durante 1.5 h, hasta que se consumieron los materiales de partida. La mezcla se llevó a TA, se concentró por evaporación rotativa y el residuo obtenido se dividió entre H20 (10 mL) y CHCI3 (35 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CHCI3 (3x10 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró por evaporación rotativa y se purificó por TLC preparativa (MeOH/CH2Cl2, 5:95), para producir éster ter-butílico del ácido (1-dietilaminometil-2-metil-propil)-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urei ilmet¡l}-carbámico como un sólido blanquecino. EI-MS m/z 568 (M+H). Cale, para C29H41N7O3S: 567.30.
Ejemplo 233 1-(3-Piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-íl)-urea MS m/z: 395 (M+H). Cale. MS C2oH22N6OS -394.49.
Ejemplo 234 1-(2-Pirid¡n-4-il-tiazol-4-¡n-3-f6-(2.2.6.6-tetramet¡l-piperidin-1 -ilmetil)- piridin-2-in-urea Se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (35 mg, 0.15 mmol) en tolueno seco (10 ml_), a 80 °C y bajo N2, y se mantuvo a esta temperatura durante 10 min. Por medio de una jeringa se le agregó a gotas una solución de 6-(2,2,6,6-tetrametil-p¡per¡din-1 -¡lmetil)-piridin-2-ilamina (30 mg, 0.12 mmol) en tolueno seco (2 ml_), y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla cruda se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CHC , 3:97) para dar un sólido amarillo pálido. MS m/z: 449.3 (M-H). Cale, para C24H3oN6OS - 450.60.
Ejemplo 235 1-r6-(3-Metil-piperidin-1-¡lmetil)-p¡rid¡n-2-¡n-3-(2-fen¡l-tiazol-4-¡n-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (100 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (10 ml_) con 6-(3-metil-piperid¡n-1-ilmetil)-piridin-2-ilamina (106 mg, 0.52 mmol), para dar un sólido blanquecino. MS m/z: 408.3 (M+H). Cale, para C22H25N5OS -407.53.
Ejemplo 236 1-r4-(Piperidin-1^arbonil)-piridin-2-in-3-(2-piridin^-il iazoM-M)-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-(4-piridin¡l)-4-tiazolcarbonilaz¡da (100 mg, 0.43 mmol) con (2-amino-piridln-4-il)-piperidin-1-il-metanona (88 mg, 0.43 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. S m/z: 409.3 (M+H). Cale, para C2oH2oN602S -408.14.
Ejemplo 237 1-f2-Cloro-tiazol-4-il)-3-f4-(piperidin-1-carbonil)-pirid¡n-2-in-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-cloro-4-tiazolcarbonilazida (74 mg, 0.39 mmol) con 4-piperidin-1-ilmetil-p¡ridin-2-ilamina (80 mg, 0.39 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z: 366.2 ( +H). Cale, para C15Hi6CIN502S -365.07.
Ejemplo 238 N.N-Dietil-2-f3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido1-isonicotinam¡da De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (95 mg, 0.41 mmol) con 2-amino-N,N-dietil-isonicotinamida (80 mg, 0.41 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z: 397.2 (M+H). Cale, para C19H20N6O2S -396.14.
Ejemplo 239 N.N-Dietil-2-r3-(2-fenil-tiazol-4-il)-ureido1-isonicot¡namida De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-fenil-4-tiazolcarbonilazida (83 mg, 0.36 mmol) con 2-amino-N,N- dietil-isonicotinamida (70 mg, 0.36 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z: 396.3 ( +H). Cale, para C 9H2oN602S -395.14.
Ejemplo 240 2-f3-(2-Bromo-tiazol-4-il)-ureidoT-N.N-dietil-isonicotinamida De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-bromo-4-tiazolcarbonilazida (85 mg, 0.36 mmol) con 2-amino-N.N-dietil-isonicotinamida (70 mg, 0.36 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z: 398.1 (M+H). Cale, para Ci4Hi6BrN502S -397.02.
Ejemplo 241 2-r3-(2-Cloro-tiazol-4-ih-ureido1-N.N-dietil-isonicotinamida De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-cloro-4-tiazolcarbonilazida (50 mg, 0.26 mmol) con 2-amino-N,N-dietil-isonicotinamida (50 mg, 0.26 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z: 354.2 (M+H). Cale, para C14H16CIN5O2S -353.07.
Ejemplo 242 1-(4-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-píridin-4-il-tiazol-4-il)-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida (78 mg, 0.34 mmol) con 4-dietilaminometil-piridin-2-ilamina (60 mg, 0.34 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z: 383.2 (M+H). Cale, para C19H22N6OS -382.16.
Ejemplo 243 1-(4-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-fenil-4-tiazolcarbonilazida (77 mg, 0.34 mmol) con 4-dietilaminometil-piridin-2-ilamina (60 mg, 0.34 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z 382.1 (M+H). Cale, para C19H22N6OS -381 .16.
Ejemplo 244 1-(2-Bromo-tiazol-4-¡l)-3-(4-dietilaminometil-piridin-2-i -urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-bromo-4-tiazolcarbonilazida (85 mg, 0.36 mmol) con 4-dietilaminometil-piridin-2-ilamina (65 mg, 0.36 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido blanco. MS m/z: 384.1 (M+H). Cale, para Ci4Hi8BrN5OS - 383.04.
Ejemplo 245 1 -[6-(2.6-Dimetil-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-2-ill-3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-i urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-(4-piridin¡l)-4-tiazolcarbonilazida (132 mg, 0.57 mmol) con 6-(2,6- dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamina (125 mg, 0.57 mmol) en tolueno seco (10 ml_), para dar un sólido amarillo. MS m/z: 423.3 (M+H). Cale, para C22H26N6OS -422.19.
Ejemplo 247 1-r6-(1-Piperidin-1-il^tin-piridin-2-ill-3-(2-pirid¡n-4-il-tia2ol-4-¡n-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-(4-p¡rid¡nil)-4-tiazolcarbon¡laz¡da (180 mg, 0.78 mmol) con 6-(1-piper¡din-1-¡l-etil)-piridin-2-ilamina (160 mg, 0.78 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido amarillo. MS m/z: 409.2 (M+H). Cale, para H24N6OS -408.17.
Ejemplo 248 Ester ter-butílteo del ácido 2-((6-r3-í2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido1- piridin-2-ilamino>-metil)-piperidin-1 -carboxílico De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 234, se calentó 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilaz¡da (45 mg, 0.196 mmol) con éster ter-butilico del ácido 2-[(6-am¡no-pir¡din-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-carboxíl¡co (60 mg, 0.196 mmol) en tolueno seco (10 mL), para dar un sólido amarillo. MS m/z: 510.4 (M+H). Cale, para C25H31N7O3S -509.2.
Ejemplo 249 1-(6-r(Piperidin-2-ilmetil)-aminol-piridin-2-il 3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)- urea Se trató el éster ter-butílico del ácido 2-({6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-¡l)-ureido]-piridin-2-ilamino}-rnetil)-piperidin-1-carboxílico (52 mg, 0.102 mmol) en MeOH (10 mL) con TFA (0.1 ml_, 1.3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se neutralizó a pH 8-9. El solvente se removió. El residuo se dividió entre H2O y CHCI3. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar un sólido amarillo. MS m/z: 410.2 (M+H). Cale, para Ejemplo 250 (SV1-r6-(3-Metil-piperidin-1 -ilmetilVpiridin-2-in-3-(2-piridin^-¡l-tiazol-4-in- urea Se separó 1 -[6-(3-metil-píperidin-1 -ilmetil)-pirid¡n-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea (50 mg, 0.12 mmol, ejemplo 78), por medio de HPLC quiral (Chiraltech Chiralcel OJ 50x4.6 mm d.i.) usando hexano/EtOH/DEA (90:10:0.2), para dar un sólido blanco. MS m/z: 409.3 (M+H). Cale, para C21H24 6OS -408.52.
Ejemplo 251 (R)-1-r6-(3- etil-piperidin-1-¡lmetil¾-pir¡din-2-¡ll-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-¡l)- urea Se separó 1-[6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-il)-urea (50 mg, 0.12 mmol, ejemplo 78), por medio de HPLC quiral (Chiraltech Chiralcel OJ 50x4.6 mm d.i.) usando hexano/EtOH/DEA (90:10:0.2), para dar un sólido blanco. MS m/z: 409.3 (M+H). Cale, para C21H24N6OS -408.52.
Ejemplo 252 Ester ter-butílico del ácido 5-f4-r3-(6-piperidin-ilmetilpiridin-2-¡iy ureido1tiazol-2-il)-indol-1-carboxílico A una solución del éster ter-butílico del ácido 5-(4-carboxi-tiazol-2-il)-indol-1-carboxílico (2.65 g, 7.69 mmol), tamices moleculares y 100 mL de tolueno seco, se le agregó TEA (1.6 mL, 11.5 mmol). La solución resultante se agitó 20 min y después se le agregó DPPA (2.5 mL, 1 1.6 mmol); la solución resultante se agitó a 80 °C durante 40 min. Se agregaron 6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-ilamina (1.64 g, 8.6 mmol) y piridina (1.0 mL, 12.4 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C otras 14 h. Los tamices moleculares se separaron por filtración y se lavó con CH2CI2 y MeOH. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando MeOH 3% / CH2CI2, para dar un sólido pardo. MS m/z: 533 (M+1 ). Cale, para C28H32 6O3S -532.66.
Ejemplo 253 Ester bencílico del ácido (1-^4-f3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-ureido1- tiazol-2-il>-piperidin-3-ilmetil)-carbám¡co A una solución agitada de ácido 2-[3-(benciloxi-carbonilamino-metil)-piperidin-1-il]-tiazol-4-carboxíl¡co (351 mg, 0.93 mmol) en tolueno anhidro (15 mL), bajo N2 y a TA, sobre tamices moleculares de 4A activados, se le agregó TEA (0.16 mL, 1.12 mmol). Después de 7 min se le agregó DPPA (0.24 mL, 1.12 mmol) y la solución se calentó a 85 °C durante 20 min. Se le agregó 6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-ilamina pura (179 mg, 0.93 mmol) y la reacción se mantuvo a 85 °C 2.5 h más. Después de enfriar a TA, la solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® que se lavó sucesivamente con CH2CI2 (4x5 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH, 97:3) para producir el compuesto del título como un aceite rojo/naranja. MS m/z 564.4 (M+H). Cale, para C29H37N7O3S -563.72.
Ejemplo 254 Ester fer-butílico del ácido 4-(2-{6-f3-(2-bromo-tiazol-4-il)-ureido1-pirídin- 2-¡loxi)-etil)-piperidin-1-carboxílico A una solución agitada de 2-bromo-tiazol-4-carbonilazida (194 mg, 0.83 mmol) en tolueno anhidro (4 mL), que se había calentado a 85 °C y se mantuvo así 5 min, se le agregó bajo N2 una solución de éster ter-butílico de ácido 4-[2-(6-amino-piridin-2-iloxi)-etil]piperidin-1-carboxílico (268 mg, 0.83 mmol) en tolueno anhidro (3 mL) durante 5 min. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA. El precipitado se separó por filtración para producir el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. MS m/z: 526.1 , 528.1 (M+H). Cale, para C2iH28BrN504S -526.4. Los compuestos de los siguientes ejemplos 255-263 se prepararon a partir de sus aminas y azidas respectivas de manera similar al ejemplo 254.
Ejemplo 255 Ester fer-butílico del ácido 4-(2-f6-r3-(2-cloro-tiazol-4-il)-ureido1-piridin-2- iloxi)-etil)-piper¡din-1-carboxílico MS m/z: 482.3 (M+H). Cale, para C21H28CIN5O4S -482.00.
Ejemplo 256 Ester fer-butílico del ácido 3-{6-r3-(2-bromo-t¡azol-4-il)-ureido1-piridin-2-il- oximetil}-azetidin-1 -carboxílico MS m/z: 484.1 , 486.1 (M+H). Cale, para C18H22BrN504S -484.37.
Ejemplo 257 Ester ter-butílico del ácido 3-(6-r3-(2-cloro-t¡azol-4-il)-ureido1-piridin-2-il- oximetil)-azetidin-1 -carboxílico MS m/z: 440.1 (M+H). Cale, para Ci8H22CIN504S -439.92.
Ejemplo 258 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)-urea MS m/z: 352.3 (M+H). Cale, para Ci5Hi8CIN5OS -351.86.
Ejemplo 259 Ester ter-butílico del ácido 4-f6-r3-(2-bromo-tiazol-4-il)-ureido1-piridin-2-il- oximetil>-piperidin-1 -carboxílico MS m/z: 512.3, 514.3 (M+H). Cale, para C2oH26BrN504S -512.42.
Ejemplo 260 Ester ter-butílico del ácido 4-f6-f3-(2-cloro-tiazol-4-il)-ureido1-p¡ridin-2-il oximetil -piperidin-1-carboxíl¡co MS m/z: 468.1 (M+H) Cale, para C20H26CIN5O4S -467.97.
Ejemplo 261 1-f2-Bromo-t¡azol-4-¡l)-3-(6-dietilaminometil-pir¡din-2-in-urea MS m/z: 384.1 , 386.1 (M+H). Cale, para C14H18BrN5OS -384.30.
Ejemplo 262 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-urea S m/z: 340.2 (M+H). Cale, para C14H13CIN5OS -339.84.
Ejemplo 263 1-(2-Bromo-t¡azol-4-in-3-f6-(2-piperidin-4-il-etox¡)-piridin-2-¡n-urea A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido 4-(2-{6-[3- (2-bromo-tiazol-4-il)-ureido]-p¡ridin-2-iloxi}-etil)-piper¡din-1 -carboxílico (285 mg, 0.54 mmol) en CH2CI2 anhidro (6 mL) a TA y bajo N2, se le agregó TFA (1.5 mL). Después de 1.5 h, el solvente se evaporó al vacío. El residuo se trató cuidadosamente con una solución saturada de NaHC03 (ac.) (10 mL); el precipitado se separó por filtración, se lavó con Et20 (3x5 mL) y se secó en un horno al vacío a 60 °C durante 5 h, para producir el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. MS m/z: 426.2, 428.2 (M+H). Cale, para C16H2oBrN502S -426.33.
Los compuestos de los siguientes ejemplos 264-268 se prepararon a partir de sus ésteres íer-butílicos respectivos de manera similar al ejemplo 263.
Ejemplo 264 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3-r6-(2-piperidin-4-il-etoxi)-piridin-2-in-urea MS m/z: 382.3 (M+H). Cale, para C16H2oCIN502S -381.88.
Ejemplo 265 1-r6-(Azetidin-3-ilmetoxi)-p¡ridin-2-¡n-3-(2-bromo-tiazol-4-il)-urea MS m/z: 384.0, 386.0 (M+H). Cale, para Ci3Hi4BrN502S -384.25.
Ejemplo 266 1-f6-(A2etidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il1-3-(2-cloro-tiazol-4-il)-urea MS m/z: 340.1 (M+H). Calc. para C13H14CIN502S -339.80. Ejemplo 267 -(2-Bromo-t¡azol-4-¡l)-3-r6-(piperidin-4-ilmetoxi)-pir¡din-2-¡n-urea MS m/z: 412.0, 414.0 (M+H). Calc. para Ci5H18BrN502S -412.31 Ejemplo 268 -(2-Cloro-tiazol-4-in-3-r6-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-in-urea MS m/z: 368.2 (M+H). Calc. para Ci5H18CIN502S -367.85.
Ejemplo 269 1 2-Ciclopropil-tiazo -in-3-r6-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-in- urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (20 mL) 2-ciclopropiltiazol-4-carbonilazida (97.0 mg, 0.5 mmol) y 6-(1-metil-pirrol¡din-2-ilmetox¡)-piridin-2-ilamina (103.5 mg, 0.5 mmol), para dar el producto como un aceite amarillo. MS m/z: 374.2 (M+H). Cale, para Ci8H24N502S -374.2.
Ejemplo 270 3-(4- 3-r6-(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi^p¡ridin-2-ill-ureidoMiazol-2-¡n- bencenosulfonamida De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (70 mL) 2-2-(3-sulfamoil-fenil)-tiazol-4-carbonilazida (224.0 mg, 0.725 mmol) y 6-(1-met¡l-pirrolid¡n-2-¡lmetoxi)-p¡r¡din-2-¡lam¡na (150.0 mg, 0.725 mmol), para dar el producto como un sólido blanco. MS m/z: 489.2 ( +H). Cale, para C21H25N6O4S2 - 489.2.
Ejemplo 271 1-r2-(2,4-Dimetoxifenil)tiazo -il1-3-(6-piperid¡n-1 -ilmetil-piridin-2-il)urea El compuesto del título se preparó según el método del ejemplo 199. EI-MS m/z 454 (M+H). Cale, para C23H27N5O3S: 453.18.
Ejemplo 272 1 -(2-Ciclopropiletinil-tiazol-4-il)-3-f6-(1 -metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin 2-ill-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (1 mL) 2-2-ciclopropiletinil-tiazol-4-carbonilazida (41.4 mg, 0.190 mmol) y 6-(1-met¡l-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-¡lamina (47.2 mg, 0.228 mmol), para dar el producto como un sólido amarillo pálido. MS m/r. 398.3 (M+H). Cale, para C20H24N5O2S -397.16.
Ejemplo 273 3- 6-r3-(2-P¡ridin-4-il-tiazol-4-¡l)-ureido1-p¡ridin-2-ilox¡met¡n-p¡rrol¡d¡n-1 - carboxilato de ter-butilo De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (60 mL) 2-2-piridin-4-il-tiazol-4-carbonilazida (1.927 g, 8.334 mmol) y 3-(6-amino-pir¡d¡n-2-iloximet¡l)-pirrolidin-1-carboxilato de rer- butilo (2.220 g, 7.577 mmol), para dar el producto como un sólido blanco. MS m/z: 497.0 (M+H). Cale, para C24H29N6O4S -497.2. 1-(2-Pirid¡n-4-il-tiazol-4-in-3-r6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-in-urea A una suspensión de 3-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]- piridin-2-iloximetil}-pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.291 g, 2.603 mmol) en CH2CI2 (25 mL), se le agregó TFA (5 mL) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo 3 h y después se enfrió a TA. Se le agregó sol. saturada de NaHC03 (40 mL) y el precipitado se lavó con EtOAc (3x40 mL) y H20 (2x10 mL); se filtró y se secó al alto vacío para dar un sólido blanco. S m/z: 397.0 (M+H). Cale, para C19H21N6O2S -397.1.
Ejemplo 275 1 -(2-Ciclopropil-tiazol-4-il)-3-f6-(2-piperidin-4-il-etoxi)-piridin-2-¡n-urea De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 2, se calentaron en tolueno (20 mL) 2-ciclopropiltiazol-4-carbonilazida (133.0 mg, 0.686 mmol) y 4-[2-(6-amino-piridin-2-iloxi)-etil]-piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (220.0 mg, 0.686 mmol), para dar el producto Boc-protegido como un aceite amarillo. De una manera similar al ejemplo 274, se calentó 4-(2-{6-[3-(2-ciclopropil-tiazol-4-il)-ure¡do]-piridin-2-iloxi}-etil)-piperidin-1-carboxila de ter-butilo (7.6 mg, 0.016 mmol) en CH2CI2 (10 mL) en presencia de TFA (2 mL), para dar el producto como un aceite amarillo. MS m/z: 388.3 (M+H). Cale, para C19H26N502S -388.2.
Ejemplo 276 Ester fer-butílico del ácido isoprop¡l 6-f3-(2-pirid¡n-4-il-tiazol-4-il)- ureidol-piridin-2-ilmetil)-carbámico El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 1 usando 2-piridin-4-il-tiazol-4-carbon¡lazida y éster fer-butílico del ácido (6-amino-piridin-2-ilmetil)-¡sopropil-carbámico, para producir un sólido blanco. MS m/z: 469.2 (M+H). Cale, para C23H28 6O3S: 468.19.
Ejemplo 277 1-[6-(lsoprop¡lamino-metil)-piridin-2-in-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-in-urea El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 2 para dar un sólido blanco. EI-MS m/z: 368.2 (M+H). Cale, para C 8H2oN6OS: 368.14.
Ejemplo 278 Ester ter-butílico del ácido isopropil-f6-r3-(2-fenil-tiazol-4-il)-ureidol- p¡ridin-2-ilmetil)-carbámico El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 1 , usando 2-fenil-tiazol-4-carbonilazida para producir un sólido blanco. MS m/z: 468.4 (M+H). Cale, para C^HagNsOaS: 467.20.
Ejemplo 279 1-[6-(lsopropilamino-metil)-piridin-2-¡n-3-(2-fenil-t¡azol-4-il)-urea El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 2 para dar un sólido blanco. EI-MS m/z: 368.2 (M+H). Cale, para C19H21N5OS: 367.15.
Ejemplo 280 Ester ter-butílico del ácido (6-r3-(2-cloro-tiazol-4-il)-ureidol-pirid¡n-2- ¡Imetill-isopropil-carbámico El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 1 , usando 2-cloro-tiazol-4-carbon¡laz¡da para producir un sólido blanco. MS m/z: 426.3 (M+H). Cale, para C^h^CINsC^S: 425.13.
Ejemplo 281 1-(2-Cloro-tiazol-4-in-3-r6-fisoprop¡lamino-met¡n-pirid¡n-2-il1-urea El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 2, para dar un sólido blanco. EI-MS m/z: 326.1 (M+H). Cale, para Ci3Hi6CIN5OS: 325.08.
Ejemplo 282 Ester ter-butílíco del ácido (6-r3-(2-bromo-tiazol-4-il)-ureido1-piridin-2 ilmetiD-ísopropil-carbámico El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 1 para dar un sólido blanco. EI-MS m/z: 470.0 (M+H). Cale, para C^H^BrNsOaS: 469.08.
Ejemplo 283 1 -(2-Bromo-tiazol-4-il)-3-r6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-¡n-urea El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 2 para dar un sólido blanco. EI-MS m/z: 370.2 (M+H). Cale, para Ci3Hi6BrN5OS: 369.03.
Ejemplo 284 1-(2-Bromo-tiazo -il)-3-f6-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetox¡)-piridin-2-in-urea Una solución agitada de 2-bromo-tiazol-4-carbonilaz¡da (0.10 g, 0.43 mmol) en tolueno seco (15 ml_), se calentó a 85 °C durante 20 min, seguido por la adición de 6-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-ilamina (0.09 g, 0.43 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió a TA y se concentró. El residuo obtenido se lavó con MeOH a TA. Las impurezas se disolvieron en MeOH produciendo un precipitado blanco como el producto deseado. MS m/z 412.2 (M+H). Cale, para Ci5H18BrN5O2S: 411.04.
Ejemplo 285 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3-f6-(1-metil-p¡rrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-in-urea El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 15, usando 2-cloro-tiazol-4-carbonilazida, para producir un sólido blanco. EI-MS m/z: 368.2 (M+H). Cale, para Ci5HieCIN502S: 367.09.
Ejemplo 286 Ester ter-butílico del ácido (6 3 2-(5-ter-butil-oxazol-2-m-t¡azol-4-in ureido>piridin-2-ilmetil)-isoprop¡l-carbámico Una solución agitada de 2-(5-ter-butil-oxazol-2-il)-tiazol-4-carbonilazida (0.22 g, 0.79 mmol) se calentó a 85 °C durante 25 min, seguido por la adición de éster ter-butílico del ácido (6-am¡no-piridin-2-ilmetil)-isoprop¡l-carbámico. La solución resultante se calentó a 90 °C durante 15 h. La mezcla se llevó a TA, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente hexano/EtOAc 2:1 , para producir un sólido amarillo como el producto deseado. MS m/z: 515.4 (M+H) Cale, para C25H34N6O4S: 514.24.
Ejemplo 287 1-f2-f5-fer-Butil-oxazol-2-¡l -t¡azol-4-ill-3-r6-íisopropilamino-metin-piridin 2-ill-urea El compuesto se preparó de manera similar al ejemplo 2 para dar un sólido blanco. EI-MS m/z: 415.30 (M+H). Cale, para C20H26N6O2S: 414.18.
Ejemplo 288 1-(2-Feniltiazol-4-il)-3-(6-p-pirrolidin-1 -ilmetilfenoxipirid¡n-2-il)urea Se calentó 2-fenil-4-tiazolcarbonilazida (200 mg, 0.87 mmol) en tolueno seco (5 mL) a 105 °C y bajo N2, y se mantuvo así por 5 min. Se le agregó 2-amino-6-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)piridina y la mezcla resultante se calentó a 105 °C durante 4 h. Después de enfriar a TA, el sólido se filtró y se enjuagó con Et20. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2CI2 (5%) para formar un sólido blanco. MS m/z: 472.3 (M+H). Cale, para C26H25 5O2S: 471.17.
Ejemplo 289 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-in-3-r6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-2-ill-urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y 6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-2-ilamina en tolueno, para dar 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(tetrahidro-furan-3-¡loxi)-piridin-2-il]-urea como un sólido blanco. S m/z: 384.3 (M+H). Cale, para deH^NsOaS 383.43.
Ejemplo 290 1 -G2-? H-lndazol-5-il)-tiazol-4-¡n-3-(6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-»l)-urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron en tolueno 2-(1 -acet¡l-1 H-indazol-5-il)tiazol-4-carbonilazida y 6-piperidin-1 -ilmetil-piridin-2-¡lamina, para dar 1 -[2-(1-acet¡l-1 H-indazol-5-il)-t¡azol-4-il]-3-(6-piperidin-1 -il-metil-piridin-2-il)-urea como un sólido amarillo (62 mg, 100%), que después se disolvió en EtOH (5 ml_), se trató con HCI 1 N (0.1 ml_) y se calentó a 70 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se extrajo con EtOAc; se lavó con sol. saturada de NaHC03 y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado como un sólido de color canela. MS m/z: 434.3 (M+H). Cale, para C22H23N7OS - 433.53.
Ejemplo 291 1 (1 '-Metil-1 \2\3\6,-tetrahidro-r2 1bipiridinil-6-in-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4- ih-urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y l '-metil- '^.S'.e'-tetrahidro-P^lbipiridinil-e-il-amina en tolueno, para dar l-í '-metil-l'^'.S'.e'-tetrahidro-^^'jbipiridinil-e-il)-3-(2-pir¡din-4-il-tiazol-4-il)-urea como un sólido de color canela. S m/z 393.0 (M+H). Cale, para C2oH2o 6OS - 392.48.
Ejemplo 292 1 -(2-Bromo-tiazol-4-in-3-(1 '-metil-1 \2\3\6^tetrahidro-r2.4nbipiridinil-6-il)- urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-bromo-tiazol-4-carbonilazida y 1'-metil-r,2,3',6,-tetrahidro-[2,4']bipiridinil-6-¡l-am¡na en tolueno, para dar l^-bromo-tiazoM-i -S-íl'-metil-l '^'.S'.e'-tetrahidro- [2,4']bipiridinil-6-il)-urea como un sólido de color canela. MS m/z: 395.1 (M+H). Cale, para Ci5H16BrN5OS - 394.29.
Ejemplo 293 1-(l,-Metil-r.2,.3',6,-tetrahidro-2r2,4l-bipiridinil-6-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-il)- urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-fenil-tiazol-4-carbonilazida y 1'-metil-1\2,3\6 etrahidro-[2,4,]bipiridinil-6-il-arriina en tolueno, para dar 1-(1,-metil-1,,2,,3,,6,-tetrahidro-2[2,4]bipiridinil-6-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea como un sólido de color canela. MS m/z: 392.3 (M+H). Cale. para C21H21N5OS 391.49. 1-r6-(3-Hidroxi-propilamino)-piridin-2-il1-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4- piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y N-[3-(tetrah¡dro-piran-2-iloxi)-prop¡l]-piridin-2,6-diamina en tolueno, para dar 1-[6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-2-il]-3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)-urea como un sólido amarillo (65 mg, 16%), que se disolvió en MeOH (15 mL) y se trató con 10 mg de TsOH. La reacción se calentó a reflujo 2 h, se inactivo con sol. saturada de NaHC03, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y después se secó (MgSO- y se concentró al vacío, para dar 1-[6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea como un sólido amarillo. MS m/z: 371.2 (M+H). Cale, para Ejemplo 295 1-(2-Bromo-tiazol-4-in-3-r6(3-hidroxi-propilamino)-piridin-2-in-urea De manera similar al ejemplo 299, se calentaron juntas 2-bromo-tiazol-4-carbonilazida y N-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-piridin-2,6-diamina en tolueno, para dar 1-(2-bromo-tiazol-4-il)-3-{6-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propilamino]-piridin-2-il]-urea como un sólido amarillo (150 mg, 75%), que después se disolvió en MeOH (15 mL) y se trató con 10 mg de TsOH. Se calentó a reflujo 2 h, se inactivo con sol. saturada de NaHC03, se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera; después se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar 1-(2-bromo-t¡azol-4-¡l)-3-[6(3-h¡droxi-propilam¡no)-p¡r¡din-2-¡l]-urea como un sólido blanco. MS m/z: 373.2 (M+H). Cale, para Ci2H 4BrN502S - 372.24.
Ejemplo 296 1 -f 1 '-Metil-1 '.2',3'.4'.5'.6'-hexahidro-r2,4'1bipiridmil-6-in-3-(2-piridm-4-il- tiazol-4-8l)-urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y 1 '-metil-1 \2\3\4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipir¡din¡l-6-ilamina en tolueno, para dar 1-(1 '-metil-1', 2',3',4,,5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-6-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea como un sólido amarillo. MS m/z: 395.0 (M+H). Cale, para C2oH22N6OS - 394.49.
Ejemplo 297 1 -f 1 '-Metil-1 '^'.S'.^.S'.e'-hexahidro^^'lbipiridinil-e-íD-a^-fenil-tiazoM- il)-urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-fenil-tiazol-4-carbonilazida y 1 '-metil-1 \2\3\4\5\6'-hexahidro-[2,41bipir¡dinil-6-¡l-amina en tolueno, para dar l-íl'-metil-l'^'.S'^'.S'.B'-hexahidro-P^'jbipiridinil-6-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea como un sólido blanco. MS m/z: 394.3 (M+H). Cale, para C2i H23N5OS - 393.51.
Ejemplo 298 Ester fer-butílico del ácido 6-r3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido1-3'.6'- dihidro-2'H-r2,41bipiridinil-1 '-carboxílico De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilaz¡da y éster ter-butílico del ácido 6-am¡no-3',6'-dihidro-2'H-[2,4Tbipiridinil-1'-carboxílico en tolueno, para dar el éster ter-butílico del ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-3,,6,-dihidro-2,H-[2,4]bipiridin¡l-1'-carboxílico como un sólido amarillo. MS m/z: 479.1 (M+H). Cale, para C24H26N6O3S 478.57.
Ejemplo 299 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il^3-(1 \2\3\6'-tetrahidro-r2.41bipiridinil-6-il)-urea Se suspendió éster ter-butílico del ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol- 4-il)-ureido]-3,,6,-d¡hidro-2,H-[2,4]bip¡ridinil-r-carboxíl¡co en CH2CI2 (10 ml_) y se trató con TFA (5 mL). Se agitó a TA 30 min. Se inactivo con sol. saturada de NaHC03 y se filtró un sólido amarillo. El sólido se lavó con H20 y MeOH para dar 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(1\2\3\6,-tetrahidro-[2,4,]bipiridin urea como un sólido amarillo. MS m/z: 379.1 (M+H). Cale, para CigHi8N60S -378.45.
Ejemplo 300 1 -(2-Piridin-4-il-tiazol-4-ih-3-f6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il1 urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-pirid¡nil>-4--tiazolc3rbonilazicl3 y 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il-amina en tolueno, para dar 1-(2-pir¡d¡n-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(tetrahidro-furan-2-ilmetox¡)-p¡r¡din-2-¡l]-urea como un sólido amarillo. MS miz: 398.4 (M+H). Cale, para C19H19N503S - 397.45.
Ejemplo 301 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-r6-(tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)-piridin-2-ill- urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y 6-(tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)-piridin-2-ilamina en tolueno, para dar 1-(2-pirid¡n-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)-piridir-2-¡l]-urea como un sólido amarillo. MS m/z: 398.3 (M+H). Cale, para C19H19N503S - 397.45.
Ejemplo 302 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-¡l)-3-p¡rímidin-2-il-urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y 2-aminopirimidina en tolueno, para dar 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-pirim¡din-2-il-urea como un sólido amarillo. MS m/z: 299.1 (M+H). Cale, para Ci3Hi0N6OS - 298.32.
Ejemplo 303 1-(4-Metil-pir¡midin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il -urea De manera similar al ejemplo 234, se calentaron juntas 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y 2-amino-4-metil-pirimidina en tolueno, para dar 1-(4-metil-pirimidin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea como un sólido amarillo. MS m/z: 313.1 (M+H). Cale, para C 4H 2N6OS 312.35.
Ejemplo 304 Ester ter-butílico del ácido 2-r6-r3-(2-piridin-4-il-tiazo -iO-ure¡dol-piridin 2-iloximetin-pirrolidin-1-carboxílico De manera similar al ejemplo 234, se calentaron 2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida y éster ter-butílico del ácido 2-(6-amino-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico en tolueno, para dar 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-¡l)-3-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-2- il]-urea como un sólido amarillo. MS m/z: 497.4 (M+H). Cale, para C24H28 604S - 496.58.
Ejemplo 305 1-(2-Piridin-4-il-t¡azol-4-il)-3-r6-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-in-urea A una solución de 1 -(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-il)-3-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-2-il]-urea y 150 mi de CH2CI2, se le agregaron 50 mL de TFA. Se agitó a TA 30 min y después se concentró al vacío. Se neutralizó con sol. saturada de NaHC03 y se basificó a pH 9. Se filtró un precipitado blanco y se lavó con H20 y Et20. Se secó al alto vacío para dar 1 -(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea como un sólido blanquecino. MS m/r. 497.4 (M+H). Cale, para Ci9H20 6O2S - 396.47.
Ejemplo 306 Dietilamida del ácido 6-r3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-in-ureidol-pirid¡n-2- carbotioico MS m/z: 413.0 (M+H). Cale, para C19H20 6OS2 -412.11.
Ejemplo 307 1-f2-Bromo-tiazoM-il^3-r6-f3-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-in-urea MS m/z: 410.3 (M+H). Cale, para Ci6H2oBrN5OS -409.06.
Ejemplo 308 1-(2-Cloro-tiazol-4-il)-3 6-(3-metil-piperidin-1-ilmetin-piridin-2-ill-urea MS m/z: 366.2 (M+H). Cale, para Ci6H2oCIN5OS - 365.1. Ejemplo 309 -(2-Fenil-tiazo -il^3-r4-(piperidin-1-carbonih-pirid¡n-2-in-urea MS m/z: 408.3 (M+H). Cale, para C21 H21N5O2S - 407.49. Ejemplo 310 -f2-Bromo-tiazol-4-¡l)-3-r4-fp¡peridin-1 -carbonin-piridin-2-¡n-urea MS m/z: 412.0 (M+2H). Cale, para Ci5Hi6BrN502S - 410.29.
Ejemplo 311 1-(2-Fenil-tiazol-4-¡n-3-(4-piperid¡n-1 -ilmetil-piridin-2-in-urea MS m/z: 394.3 (M+H). Cale, para C21H23N5OS - 393.51.
Eiemplo 312 1-r2-(2-Metoxi-piridin^-il^tiazoM-in-3- 6-fenoxi-piridin-2-in-urea MS m/z: 420.1 (M+H). Cale, para C21HUN5O3S - 419.46.
Eiemplo 313 J2-(2-Metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-¡ll-3-r6-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetox¡)- piridin-2-ill-urea MS m/z: 441.0 (M+H). Cale, para C21H24N6O3S - 440.52.
Ejemplo 314 1 6-(2-Dimetilamino-etoxi)-piridin-2-ill-3-r2-(2-metoxi-p¡r¡din-4-¡n-tiazol-4- ¡11 -urea MS m/z: 415.0 (M+H). Cale, para C19H22 6O3S - 414.48.
Ejemplo 315 1-r6-(1-Metil-pirrol¡din-2-¡lmetoxi)-pir¡din-2-¡n-3-(2-metil-tiazol-4-¡n-urea MS m/z: 348.1 (M+H). Cale, para C16H2iN502S - 347.44.
Ejemplo 316 1-r6-(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-in-3-(2-piridin^-il-tiazo -il)- urea MS m/z: 411.1 (M+H). Calc. para C20H22 6O2S - 410.49.
Ejemplo 317 1-f2-Feniltia2Ql-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridiri-2-il)urea EI-MS m/z 380.4 (M+H). Calc. para C20H21N5OS: 379.15.
Ejemplo 318 1-(6-Diet¡laminometilpiridin-2-il -3-(2-feniltiazol-4-¡nurea EI-MS m/z 382.2 (M+H). Cale, para C20H23N5OS: 381.16.
Ejemplo 319 (S)-1 -r6-(1- etilpirrolidin-2-ilmetoxi)DÍr¡din-2-ill-3-(2-feniltiazol-4-¡nurea EI-MS m/z 410.0 (M+H). Cale, para C21H23N5O2S: 409.16.
Ejemplo 320 4-(2-(6-r3-(2-Feniltiazo -il)-ureido1piridin-2-iloxi)etinpiper¡din-1- carboxilato de ter-butilo MS m/z: 524.3 (M+H) Cale, para C27H33N5O4S: 523.23.
Ejemplo 321 1 -r6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)pir¡din-2-in-3-r2-fen¡[t¡azol-4-il1urea MS m/z: 424.1 (M+1). Calc. para C22H25N5O2S: 423.17. Ejemplo 322 1 -r6-(4-Etilpiperazin-1-¡n-pir¡d¡n-2-ill-3-(2-fen¡lt¡azol-4-¡nurea EI-MS m/z 419.3 (M+H). Calc. para C2iH24N6OS: 408.17. Ejemplo 323 -r6-(4-P¡ridin-2-il-piperaz¡n-1-inpir¡din-2-¡n-3-(2-fen¡ltiazol-4-¡nurea EI-MS m/z 458.2 (M+H). Calc. para C24H23N7OS: 457.17.
Ejemplo 324 -(2-Fen¡lt¡azol-4-i -3 6-(4-pirimidin-2-il-p¡perazin-1-inp¡ridin-2-illurea EI-MS m/z 459.4 (M+H). Calc. para C23H22N8OS: 458.16. Ejemplo 325 Dietil-6-r3-(2-feniltiazol-4-il)ureido1-piridin-2-carboxamida EI-MS m/z 396.3 (M+H). Calc. para C20H21N5O2S: 395.14. Ejemplo 326 2-P¡ridin-4-il-tiazoM-in-3-(6-p-pirrolidin-1 -ilmetilfenoxip¡ridin-2-il)urea EI-MS m/z 473.3 (M+H). Calc. para C25H24N5O2S: 472.17.
Ejemplo 327 1-(2-Bromotiazo -il)-3-(6-p-pirrolidin-1-ilmetilfenoxipiridin-2-il)urea MS m/z: 473.9 (M+H). Cale, para C2oH2oBrN502S: 473.05.
Ejemplo 328 Ester fer-butílico del ácido 4-(6-r3-(2-p¡r¡din-4-il-tiazol-4-¡l)-ureido1-piridin- 2-iloximetil}-piperidin-1 -carboxílico MS m/z: 51 1.2 (M+H). Cale, para C25H30N6O4S - 510.61.
Ejemplo 329 1-r6-(Piperidin-4-ilmetoxi)-pirid¡n-2-in-3-(2-pirídin-4-il-tiazo -¡l)-urea MS m/z: 41 .0 (M+H). Calc. para C20H22N6O2S - 410.49.
Ejemplo 330 -r6-(1-Met¡l-p¡peridin-4-¡lmetoxi)-pir¡din-2-¡n-3-(2-pir¡din-4-il-t¡azol-4-in- urea MS m/z: 425.2 (M+H). Calc. para C21H24N6O2S - 424.52.
Ejemplo 331 -r6-M-Metil-piperidin^-iloxi)-piridin-2-il^ MS m/z 411.0 (M+H). Calc. para C20H22N6O2S - 410.49.
Ejemplo 332 -r6-(1-Met¡l-azetidin-3-ilmetox¡)-p¡r¡din-2-¡ll-3-(2-p¡r¡d¡n-4-il-tiazol-4-¡n urea MS m/z: 397.3 (M+H). Cale, para C19H20N6O2S - 396.47.
Ejemplo 333 Ester ter-butílico del ácido 3-(6-f3-(2-fenil-tia2ol-4-il)-ureido1-pir¡din-2- iloximetiQ-azetidin-1-carboxíHco MS m/z: 482.4 (M+H). Cale, para C24H27N5O4S - 481.57.
Ejemplo 334 1 -r6-(Azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il1-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea MS m/z: 382.3 (M+H). Calc. para C^H^NsOzS - 381.45. Ejemplo 335 -f6-(1-Metil-azetidin-3-ilmetox¡)-piridin-2-¡n-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea MS m/z: 396.3 (M+H). Calc. para C20H21N5O2S - 395.48.
Ejemplo 336 Ester ter-butílico del ácido 4-f6-f3-(2-fenil-tiazol-4-il)-ureido1p¡ridin-2-il- oximetil)-piperidin-1 -carboxílico S m/z: 510.3 (M+H). Cale, para C26H3iN5S - 509.62.
Ejemplo 337 1-(2-Fenil-tiazol-4-il)-3-r6-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-in-urea MS m/z: 410.3 (M+H). Cale, para C21H23N5O4S - 409 Ejemplo 338 1-r6-n-Metil-piperidin-4Hlmetox¡>-piridin-2-ill-3-(2-fenil-tiazoM-ih-urea MS m/z: 424.2 (M+H). Cale, para C22H25N5O2S - 423.53. Ejemplo 339 1-r6-(1-Metil-piperidin-4-¡loxi)-p¡ridin-2-¡n-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea MS m/z: 410.4 (M+H). Cale, para C21H23N5O2S - 409 Ejemplo 340 -r6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)-pir¡din-2-ill-3-(2-t¡ofen-2-il-tiazol-4-¡n-urea MS m/z: 430.1 (M+H). Cale, para C20H23N5O2S2 - 429.56.
Ejemplo 341 -r2-(5-fer-Butil-oxazol-2-in-tiazol-4-¡ll-3-r6-(2-p¡peridin-4-il-etox¡)-piridin- 2-ill-urea MS m/z: 471.1 (M+H). Cale, para C23H30 6O3S - 470.59.
Ejemplo 342 1 -r6-(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi>-piridin-2-in-3-r2-(tiofeno-2-sulfonil- metiD-tiazol-4-ill-urea MS m/z: 494.0 (M+H). Cale, para C20H23N5O4S3 - 493.63.
Ejemplo 343 1 -r2-(2-Metoxi-pirid¡n-4-il)-tiazol-4-ill-3-(6-p¡per¡d¡n-1 -ilmetil-piridin urea MS m/z: 425.1 (M+H). Cale, para C21 H24N6O2S - 424.52.
Ejemplo 344 r2-(2-Cloropir¡din^-il)-tiazoM-ill-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea S m/z: 429.1 (M+H). Cale, para C2oH2iCIN6OS - 428.9. Los siguientes compuestos se pueden hacer por medio de procedimientos similares a los descritos anteriormente: 3 6-r3-(2-Pirid¡n-4-il-tiazol-4-¡n-ureido1-piridin-2-¡loxi -pirrolidin-1- carboxilato de fer-butilo -(6-f 1 -(1 -Metil-1 H-pirrol-2-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetoxil-piridin-2il}-3-(2- piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 -{6-i1-(2-^er-Butil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonin-pirrolidin-3-ilmetoxil- piridin-2-il>-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea -G6-G1 -f 1 H-lndol-2-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetoxi1-piridin-2-il>-3-(2-piridin- 4-il-tiazol-4-il)-urea -?6-G1 -(1H-lndol-3-carbonil pirrolidin-3-ilmetoxi?-pir¡din-2-il>-3-(2-piridín- 4-il-tiazol-4-il¾-urea 1-{6-ri-(2-1H-lndol-3-il-acetil)-pirrolidin-3-ilmetoxil-piridin-2-ilT-3-(2- piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 - 6-G1 -d H-lndol-5-carbonin-pirrolidin-3-ilmetoxil-piridin-2-il 3-(2-piridin- 4-il-tiazol-4-il)-urea 1 -(6-G1 -(1 -Metil-1 H-indol-2-carbon¡n-p¡rrolidin-3-ilmetoxil-p¡r¡din-2-il -3-(2- piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 -(6- 1 -r2-(2-Metil-1 H-indol-3-il)-acetin-pirrolidin-3-i)metoxi>-piridin-2-il)-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1-(6 1-(3-Metil-3H-imidazol-4-sulfonil)-pirrolidin-3-ilmetoxi1-piridin-2-il)-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 6-ri-(Piridin-3-carbonil^pirrolidin-3-ilmetoxil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4- il-tiazol-4-il)-urea 1 6-ri-(3.5-Dimetil-isoxazol^-sulfonil)-pirrolid¡n-3-ilmetoxi1-piridin-2-il)- 3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 6-11 -(1 -Metil-piperidin-3-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetoxil-piridin-2-il)-3-(2- piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 -G6-(1 - etanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetox¡)-p¡r¡d¡n-2-il1-3-f2-pir¡d¡n-4-il- tiazol-4-il)-urea 4-(3-(6-r3-(2-Piridin^-il-tiazoM-in-ureido1-piridin-2-iloximetil -pirrolidin-1 carbonih-bencenosulfonamida 1 -G6-G1 -(1 -Metil-piperidin-4-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetoxi1-piridin-2-il>-3-(2 piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 3-(3 6 3-(2-Piridin^-in-tiazoM-il^ure¡do1-piridin-2-iloximetil>-p¡rrolidin^ 1-carbon¡n-piperidin-1-carboxilato de fer-butilo 1 6 1-í1-Met¡l-1H-indol-2^arbon¡l)-pirrolidin-3-ilmetoxi1-piridin-2-il)-3-(2- piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 6-ri-(2-Etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil -pirrolidin-3-ilmetoxil-piridin-2- il)-3-(2-piridin-4-in-tiazol-4-in-urea 1 ^6-ri-(1 H-Benzoimidazol-5-carbonin-pirrolidin-3-ilmetox¡1-piridin-2-il}-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 -(6-(1 -Í1 -(4-Cloro-feni -5-propil-1 H-p¡razol-4-carbonin-pirrolid¡n-3- ilmetoxi)-p¡ridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-in-urea 1-f6-ri-(1-Acetil-piperidin-4-carbonil)-pirroIidin-3-ilmetoxi1-piridin-2-il)-3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1- 6-r -(Piridin-2-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetoxi1-piridin-2-il -3-(2-piridin-4- il-tiazol-4-il)-urea 14641 -(2-??????-??p ??-3-e3G5????)-??GG?? ??-3-?? ?????µ??????-2-??>-3-(2· piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1-?6-G1 -(6-OXO-1.4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-carbonil)-pirrolidin-3-il- metoxn-piridin-2-il -3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)-urea W6-N-(1-Acetil-pirrolidin-2-carbonil)-pirrolidin-3Hlmetoxi1-piridin-2-M (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea -(2-Pir¡din-4-il-tiazol-4-¡n-3-{6-ri-(tetrahidro-furan-3-carbori¡h-pirrol¡din-3 ilmetoxi1-piridin-2-il>-urea 1-(2-Piridin-4-il-tia2ol-4-il)-3-r6-(pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-in-urea 1 6-(1- etil-pirrolidin-3-ilmetoxi^piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-ih- urea 1-r6-(Piperidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea -r6-(1- etil-piperidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il1-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-in- urea -(6-ri-(4-Metoxi-bencin-piperidin-2-ilmetoxil-piridin-2-il>-3-(2-piridin-4-il- tiazol-4-il)-urea 1-r6-(Piperazin-2-ilmetoxi)-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1 6-fMorfolin-3-ilmetoxi)-p¡ridin-2-ill-3-(2-piridin^-il-tiazoM-¡l)-urea 1-f6-r(Morfolin-3-ilmetil)-aminol-piridin-2-il -3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)- urea H -{6-r(Piperazin-2-ilmetin-amino1-piridin-2-il>-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)- urea -r2-(6-Amino-pir¡d¡n-3-¡n-tiazol-4-ill-3-r6-(pirrolid¡n-2-ilmetoxi¾-p¡ridin-2- ill-urea -r6-(Metil-morfolin-3-ilmetil-amino)-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol- -il)- urea -r6-(Metil-piperazin-2-ilmetil-amino)-piridin-2-iH-3-(2-piridin^-il-tiazoM- 1 -r6-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-ih-urea -r6-(2-Dimetilamino-1-metil-etoxi)-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il¾- urea 1-r6-(2-DMsopropilamino^toxi)-piridin-2^ 1 -(6-r2-(2-Oxo-pirrolidin-1-in-etoxil-piridin-2-il -3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-in- urea 1-r6-(1-Bencil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-ill-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea 1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-in-3-r6-(pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-ill-urea -r6-(1 -Bencil-piperidin-3-Noxi)-piridin-2-W 1 -r6-fPiper¡din-3-iloxi)-piridin-2-in-3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-in-urea 1 -r2-(2-Am¡no-piridin^-¡n-tiazoM-iH-3-r6-fp¡rrolidin-2-ilmetoxi)-p¡ridin-2- ill-urea 1 -r2-(2-Amino-pirimidin-5-in-tiazoM-in-3-r6-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridi 2-W-urea Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por medio de varias pruebas farmacológicas. Las pruebas farmacológicas ejemplares que se dan mas abajo se llevaron a cabo con los compuestos de la invención y sus sales. Los compuestos de la invención exhibieron más 10% de inhibición sobre cdk5/p25 o cdk2/ciclina a 10 µ?.
Evaluación Biológica Protocolos para ciclina E2/CDK2 Clonación de Cdk2 y ciclina 2 / Generación de baculovirus recombinante de Cdk2 y ciclina 2. Los siguientes oligonucleótidos iniciadores, que flanquean la secuencia codificadora de la clona de ADNc humano de Cdk2, se usaron para amplificar el gen y colocar los sitios de restricción EcoRI y Hindlll en los extremos 5' y 3' del gen, respectivamente. [oligonucleótido 5': 5'-AAGCGCGCGGAATTCATAAATATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAA-3'; oligonucleótido 3': 5'-CTCGACAAGCTTAUAGAGTCGAAGATGGGGTAC-3'] Los siguientes oligonucleótidos iniciadores, que flanquean la secuencia codificadora de la clona de ADNc humano de CycE2, se usaron para amplificar el gen y colocar sitios de restricción Xhol y Sphl en los extremos 5' y 3' del gen, respectivamente. También se puso una marca His en el extremo N de la proteína CycE2. [oligonucleótido 5': CCCGGGATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGT AGCCGTTTACAA-3'; oligonucleótido 3': 5'-CCCGGTACCGCATGCTT-AGTGTTTTCCTGGTGG I I I I I C-3'] Los fragmentos de CycE2 y Cdk2 de PCR se subclonaron en el vector pFastBacDual (Gibco/LifeTechnologies) usando los sitios de restricción arriba indicados. El virus recombinante se hizo siguiendo los protocolos provistos por el fabricante. Expresión de ciclina 2/CDK2 en células de insecto. Se desarrollaron células Hi5 hasta una densidad celular de 1 x 106 células por mi en 800 mi de medio Excel 405 (JRH). Las células se infectaron con virus a una multiplicidad de 1. Los cultivos infectados se incubaron con agitación a 28 °C. Las células se cosecharon por centrifugación. Clonación de Cdk5 v p25 / Generación de baculovirus recombinante de CDK5 y p25. En base a las secuencias reportadas de CDK5 y p35 humanos, números de registro del GenBank X66364 y X80343, respectivamente, se usaron oligonucleótidos iniciadores que flanquean la secuencia codificadora de cada gen, para amplificar CDK5 (5'-G CG ATG CAG AAATACG AG AAACT-3' ; ^-CCCCACTGTCTCACCCTCTCAA-S') y p35 (5 -CGGTGAGCGG-rnTATCCCTCC-S'; S-GCAnGAATCCnGAGCCATGACG-S") partiendo de una colección de ADNc de cerebro fetal humano (Clontech). El p25, un fragmento proteolítico C-terminal correspondiente a los aminoácidos 99-307 de p35 de longitud completa (Lew y otros), se subclonó por PCR de la secuencia de p35 usando oligonucleótidos iniciadores (5 -CGGGATCCATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA-3'; S'-CCAAGCTTTCACC-GATCCAGGCCTAG-3'). El producto de PCR de p25 (629 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) usando BamHI y Hindlll. La CDK5 se subclonó por PCR usando oligonucleótidos iniciadores (5'-CGGGATCCGCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG-3'; 5 -GGACTA-GTCTAGGGCGGACAGAAGTCG-3'). El producto de PCR de CDK5 (879 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBacI (Gibco BRL) usando BamHI y Spel. Se generaron baculovirus recombinantes que expresan Cdk5 humana y p25 marcada N-terminalmente con seis histidinas usando el sistema Bac-to-Bac (Gibco BRL). Expresión de P25/CDK5 en células de insecto. Se hicieron coinfecciones de células Hi5 por medio de baculovirus recombinantes que contenían el gen P25 y otro que contenía el gen CDK5, a una multiplicidad de infección de 5 (cada virus). Los cultivos de Hi5 se pusieron a una concentración celular de 1 x 106 células por mi en 800 mi de medio Excell de JRH. Los cultivos se desarrollaron en matraces Fernbach de 2.6 L con agitación (110 rpm) a 27 °C durante 60 h. Las células se cosecharon por centrifugación. Purificación de complejos. Todos los pasos se realizaron a 4 °C. Células de insecto que expresan ciclina E2 / CDK2 o p25/CDK5 se lisaron usando un microfluidizador (Microfluidics Corporation). El amortiguador de lisis contenía 10 m de Hepes, 150 mM de NaCI, 20 mM de MgCI2, 20 mM de imidazol, 0.5 mM de EDTA, 10% de glicerol, 25 pg/ml de aprotinina, 25 g/ml de leupeptina, 1 mM de Pefabloc, pH 7.5). La proteína total se determinó en el lisado resultante usando el método de Bradford con una curva patrón de BSA. Se le agregó al lisado sulfato de protamina para dar una concentración final de 30:1 de proteína : sulfato de protamina; se incubó 15-20 min y se centrifugó a 14000x g durante 30 min para remover el material ¡nsoluble. Resina Ni-NTA superflow (Qiagen Inc) se equilibró en amortiguador de lisis y se incubó con el sobrenadante de centrifugación durante 1 h, agitando. La suspensión se empacó en una columna de vidrio y se lavó hasta alcanzar una línea basal estable en UV. Las proteínas se eluyeron con un gradiente lineal de 20-300 mM de imidazol por 5 volúmenes de columna. Las fracciones se analizaron por SDS-PAGE y Western blot. Las fracciones apropiadas se juntaron, se determinó la proteína total, y se entregaron para el análisis de cinasa. Prueba de cinasa CDK2. Se llevaron a cabo pruebas de cinasa CDK2 con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 µ? con 1 nM de enzima (ciclina 2 marcada con His / CDK2), 1 µ? de Histone-H1 (Gibco), 25 µ? de ATP, 20 Ci/ml de 33P-ATP (Amersham; 2500 Ci/mmol) en amortiguador de cinasa (50 mM de Tris-HCI, pH 7.5, 5 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 5 mM de DTT, 200 g/ml de BSA y 20 mM de ß-glicerofosfato) durante 60 min a 25 °C. Las reacciones se detuvieron agregando un volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Se formaron precipitados por incubación a 4 °C durante 60 min, que se recogieron por filtración sobre placas de filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se agregó MicroScint-20 (40 µ?_, Packard) y se contó en un TopCount® de Packard. Se analizaron cpms en bruto con un ajuste logístico de cuatro parámetros usando el algoritmo de Levenburg Marquardt (software Xlfit, IDBS LTD). Se calcularon parámetros cinéticos por análisis de regresión no lineal usando Grafit (Erithacus Software LTD). Se usaron como estándares Riscovitine (BIOMOL Research Labs Inc., Plymouth Meeting, Pennsylvania) y estaurosporina (Sigma, St. Louis Missouri). Prueba de cinasa CDK5. Se llevaron a cabo pruebas de cinasa CDK5 con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50 pL con 1 nM de enzima (p25 marcada con His / CDK5), 1 µ? de Histone-H1 (Gibco), 25 µ? de ATP, 20 pCi/ml de 33P-ATP (Amersham; 2500 Ci/mmol) en amortiguador de cinasa (50 mM de Tris-HCI, pH 7.5, 5 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 5 mM de DTT, 200 pg/ml de BSA y 20 mM de ß-glicerofosfato) durante 60 min a 25 °C. Las reacciones se detuvieron agregando un volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Se formaron precipitados por incubación a 4 °C durante 60 min, que se recogieron por filtración sobre placas de filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se agregó MicroScint-20 (40 pL, Packard) y se contó en un TopCount® de Packard. Se analizaron cpms en bruto con un ajuste logístico de cuatro parámetros usando el algoritmo de Levenburg Marquardt (software Xlfit, IDBS LTD). Se calcularon parámetros cinéticos por análisis de regresión no lineal usando Grafit (Erithacus Software LTD). Se usaron como estándares Riscovitine (BIOMOL Research Labs Inc., Plymouth Meeting, Pennsylvania) y estaurosporina (Sigma). Los compuestos de los ejemplos 235-236, 238, 242, 245, 247-251 , 258, 263-268, 270, 273-275, 279, 280-282, 287-288, 291 -302, 304, 307-31 1 , 316-317, 319-322, 324-325, 327-330, 332-335, 337-338, 340-343 y 346-347, exhibieron actividad sobre cinasas cdk2/ciclina con valores de C½ menores de 0.5 µ?. Los compuestos de los ejemplos 235-240, 242, 245, 247-251 , 258, 263-268, 273-275, 280, 282, 286-288, 291-302, 304, 307-313, 315-317, 319-322, 324-325, 328-330, 332-335, 337-338, 340-343 y 345-347, exhibieron actividad sobre las cinasas cdk5/p25 con valores de CI50 menores de 0 5 µ?.
Prueba de proliferación celular La proliferación celular se midió usando un ¡nmunoensayo colorimétrico (B/M Roche #164 7229), basado en la medición de la incorporación del análogo de pirimidina BrdU durante la síntesis de ADN en células proliferantes. Se cultivaron células, por ejemplo células de carcinoma prostético humano PC-3, células de fibroblasto de prepucio humano normal huFSF, células de carcinoma de colon humano HCT 116 o células de carcinoma de colon humano HT 29, en una placa de 96 cavidades durante 24 h, hasta alcanzar un conteo de células de 3x103 a 6x 03 células por cavidad en cavidades duplicadas, en un volumen por cavidad de 200 µ?. El medio se cambió y se agregó a cada cavidad 1 µ? de inhibidores de control o compuestos 200x. Las células se incubaron 48 h a 37 °C. Las células se marcaron con BrdU durante 4 h a 37 °C. El medio de marcación se removió y en un paso, las células se fijaron y el ADN se desnaturalizó (30 min a TA). Se agregó anticuerpo anti-BrdU-POD para enlazar el BrdU incorporado en el ADN celular recién sintetizado (60-90 min a TA). Las células se lavaron 3X con amortiguador de lavado, se agregó el substrato (100 µ?) y las células se incubaron 0 min a TA. La reacción con el substrato se detuvo agregando 25 µ? de H2S04 1 M. La cantidad de BrdU incorporado se cuantificó midiendo la absorbancia a 450 nm usando una lectora de ELISA. Las CI50 se calcularon usando GraFit (Sigma).
Modelo de ataque isquémico: Oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) in vivo El efecto de los compuestos para el tratamiento de ataque cerebral se midió en un modelo de rata de MCAO (L. Belayev y otros, Stroke, 27, 1616-23 (1996). Ratas machos Sprague-Dawley (300-330 g de peso corporal) se anestesiaron con halotano y se les indujo MCAO insertando una sutura de monofilamento revestida con poli-L-lisina al principio de la arteria cerebral media (MCA). Después de varios puntos de tiempo (60, 90 o 120 min), la sutura intraluminal se retiró cuidadosamente para iniciar la reperfusión. Las condiciones fisiológicas se monitorearon y se mantuvieron estables durante la cirugía (O2 en sangre, CO2, pH, glucosa, presión sanguínea). El compuesto se disolvió en Captisol al 20% en sol. salina amortiguadora de fosfato y se administró (oralmente, IV o IP) 90 min después de la aparición de la isquemia, al comienzo de la reperfusión. Posteriormente se dosificó a las 4-8 h y dos veces al día. El uso de pruebas de comportamiento fue directamente análogo al examen neurológico clínico para determinar los déficit isquémicos y las tasas de recuperación de comportamiento. La batería consistió de cuatro pruebas: (1 ) prueba de reflejo postural, (2) prueba de colocación de prepucio (JB Bederson y otros, Stroke, 17:472-76 (1986) (L. Belayev y otros, Stroke, 26:2313-20 (1995), (3) índice de falla de pie contralateral (A. Tamura y otros, J. Cereb Blood Flow Metab., 1 :53-60 (1981 ) (DM Freeney, Science, 217:855-57 (1982), y (4) asimetría de cilindro (TA Jones y T. Schallert, J. Neurosci., 14:2140-52 (1994). Las pruebas se realizaron una vez al día durante tres días y después una vez a la semana durante un período de 30 días. Estas pruebas son útiles para determinar los déficits neurológicos en estudios de corta duración; la prueba de asimetría de cilindro parece ser la más útil para experimentos de duración prolongada. Al final del experimento se midió el volumen de infarto (JB Bederson y otros, Stroke, 17:1304-8 (1986) (KA Osborne y otros, J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50:402 (1987) (RA Swanson y otros, J. Cereb. Blood Flow Metab., 10:290-3 (1990). Los cerebros se removieron y rebanaron coronalmente a grosores de 1 mm. Las rebanadas de cerebro se tiñeron con cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) al 2% (p/vol), que tiñó de blanco las áreas infartadas del cerebro y permite la medición del volumen de infarto por medio de un sistema de análisis de imagen. El volumen de edema que contribuye al volumen de infarto se restó por comparación con el volumen total del hemisferio contralateral.
Formulaciones Esta invención también abarca una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmula l-V en asociación con uno o más vehículos o diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (referidos aquí colectivamente como materiales de "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento que se busca. Los compuestos y composiciones de la presente invención, por ejemplo, se pueden administrar por vía oral, mucosal, tópica, rectal, pulmonar, por ejemplo por aspersión para inhalación, o parenteral, que incluye por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraestemal y por técnicas de infusión, en formulaciones de dosis unitarias que contienen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con los métodos convencionales de farmacia, para producir agentes medicinales para su administración en pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar por ejemplo en forma de tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de dichas dosis unitarias son las tabletas y las cápsulas. Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 a 500 mg, de preferencia de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores pero, una vez más, puede ser determinada por métodos rutinarios. La cantidad de compuestos que se pueden administrar y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos o composiciones de esta invención, dependen de una variedad de factores que incluyen la edad, peso, género y condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente usando los métodos estándares. Puede ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal, de preferencia aproximadamente entre 0.5 y 50 mg/kg de peso corporal, y de preferencia aproximadamente entre 0.1 y 20 mg/kg de peso corporal. La dosificación diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados según la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona o alcohol polivinílico, y después se comprimen en tabletas o se encapsulan para su conveniente administración. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que puede ser provista en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropil-metilcelulosa. En el caso de soriasis y otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada, de dos a cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas), y gotas adecuadas para su administración en el ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0.1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001 % a 10% p/p, por ejemplo de 1 % a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y de preferencia de 0.1 % a 1% de la formulación. Cuando se formulan los ingredientes activos en un ungüento, se puede emplear una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir por ejemplo por lo menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica convenientemente puede incluir un compuesto que aumente la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de estos ¡ncrementadores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por medio de un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración transdérmica será realizada usando un parche de tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es liberado continuamente desde el depósito o microcápsula a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, es administrado al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulador también puede funcionar como la membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se puede formar de los ingredientes conocidos de la manera conocida. Aunque la fase puede comprender solamente un emulsionante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o aceite, o ambos. Preferiblemente se incluye un emulsionante hldrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizador, constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base emulsionante de ungüento, que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y los estabilizadores de emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención, incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación, se basa en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que es muy baja la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites probablemente usados en formas farmacéuticas de emulsión. De esta manera, preferiblemente, la crema debe ser un producto no grasoso, lavable y que no manche, con consistencia adecuada para evitar su fuga de los tubos u otros envases. Se pueden usar ésteres alquílicos monobásicos o dibásicos de cadena recta o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden usar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades buscadas. Alternativamente se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tales como vaselina blanca o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo también incluyen gotas oftálmicas, en donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente en un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes en dichas formulaciones, de preferencia, en una concentración de 0.5 a 20%, convenientemente de 0.5 a 10%, y en particular aproximadamente 1.5% p/p. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones isotónicas estériles para inyección, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar de polvos o granulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para las formulaciones de administración oral, o usando otros agentes de mojado o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son conocidos ampliamente en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (esto es, Captisol), solubilización en cosolvente (esto es, propilenglicol) o solubilización micelar (esto es, Tween 80). La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden usar ácidos grasos tales como el ácido oleico. Para administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de un aerosol o con un inhalador, incluyendo aerosol de polvo seco. Se pueden preparar supositorios del fármaco para administración rectal, mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ordinaria pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se funden en el recto y liberan el fármaco. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización, o pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservadores, estabilizadores, agentes de mojado, emulsionantes, amortiguadores, etc. Las tabletas y pildoras se pueden preparar también con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes de mojado, edulcorantes, saborizantes y perfumes. Lo anterior es solamente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos revelados. Las variaciones y cambios que son obvios para el experto en la materia se consideran dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se define en las reivindicaciones anexas. De la descripción anterior, el experto en la materia puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad como si se escribiera aquí.
LISTADO DE SECUENCIAS <110> Askew, Benny C. De Morin, Frenel F. Hague, Andrew Laber, Ellen Li, Aiwen Liu, Gang López, Patricia Nomak, Rana Santora, Vincent Tegley, Christopher Yang, Kevin <120> COMPUESTOS DE TIAZOLILUREA PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER <130> A-706A <140> 6,645,990 B2 <141 > 2002-02-15 <150> PCT/US 01/25472 <151> 2001-08-15 <150> 09/930,753 <151 > 2001-08-14 <150> 60/225,793 <151 > 2000-08-15 <160> 12 <170> Patentln versión 3.2 <210> 1 <211> 45 <212> ADN <213> Homo sapiens LISTADO DE SECUENCIAS (Continuación) <400> 1 aagcgcgcgg aattcataaa tatggagaac ttccaaaagg tggaa <210> 2 <211> 34 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 2 ctcgacaagc ttattagagt cgaagatggg gtac <210> 3 <211> 62 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 3 cccgggatct cgagataaat atgcatcatc atcatcattc aagacgaagt agccgtttac 60 aa 62 <210> 4 <21 1> 39 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 4 cccggtaccg catgcttagt gttttcctgg tggtttttc <210> 5 <21 1> 23 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 5 gcgatgcaga aatacgagaa act 23 LISTADO DE SECUENCIAS (Continuación) <210> 6 <21 1> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 6 ccccactgtc tcaccctctc aa <210> 7 <21 1> 22 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 7 cggtgagcgg ttttatccct ce <210> 8 <211> 24 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 8 gcattgaatc cttgagccat gacg <210> 9 <21 1> 31 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 9 cgggatccat ggcccagccc ccaccggccc a <210> 10 <21 1> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 10 ccaagctttc accgatccag gcctag 26 LISTADO DE SECUENCIAS (Continuación) <210> 1 <211> 36 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 11 cgggatccgc caccatgcag aaatacgaga aactgg <210> 12 <21 > 27 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 12 ggactagtct agggcggaca gaagtcg 27

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula VI: en donde R15 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, heterociclilo sustituido opcionalmente, fenilo, alquilo de C1-C3, haloalquilo de CrC2, hidroxialquilo de CrC4, amino, azidoalquilo de C1-C4, cianoalquilo de C1-C4, aminoalquilo de C1-C4, halógeno, hidroxi, (heterociclilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C4, fenoxi(sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, alcoxi(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, alquilamino(CrC4)-alquilo de C1-C4, hidroxialquilamino de C-i-C4, aminoalcoxi(Ci-C4)-alquilo de CrC4> heterocicliloxi sustituido opcionalmente, heterociclil(sustituido opcionalmente )-alcoxi de C1-C4, alquilamino(Ci-C4)-alcoxi de C1-C4, fenoxi sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de C1-C4, heterociclil(5-6 miembros)-alquilaminocarbonilo de CrC4, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene N, alquilaminocarbonilo de C C4, alquilaminotiocarbonilo de C1-C4, alquilamino(CrC4)-alquilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, heterociclil(5-6 miembros que contiene N)-sulfonil-álquilo de C1-C4, heterociclil(5-6 miembros que contiene N)-alquilamino de Ci-C4, alquilamino de C1-C4, alqu¡lamino(Ci-C4)-alqu¡lamino(Ci-C4)-alquilo de C-1-C4 y alquilamino(Ci-C4)-alqu¡lamino de C1-C4; en donde R16 se selecciona de H, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminometilo y heterociclilmetilo; y en donde R17 se selecciona de halógeno, alquilo de C C6, cicloalquilalquinilo, cicloalquilo, indolilo sustituido opcionalmente, indazolilo sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, heteroarilsulfonil-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5 miembros que contiene oxígeno o azufre, no sustituido, heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, no sustituido, fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de Ci-C4l amino, nitro, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de Ci-C2, hidroxi, alquiltio de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, (fenilo sustituido opcionalmente )-sulfonilamino, ciano, haloalcoxi de C1-C2, heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene N, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)-sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C1-C2 y (fenilo sustituido opcionalmente)-aminosulfonilo, y heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo de C^C4, haloalquilo de C C2, alcoxi de C-i-C2, amino, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de C C2, alquilaminotiocarbonilo de C1-C3, N,N-di-alquilamino(CrC2)-alquilenilo de C C4, N-alquilaminoíd-CaJ-alquilenilo de C1-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, haloalquilcarbonilamino de C1-C2, morfolinil-alquilenilamino de C1-C4, N.N-di-alquilamino de C-i-C2 y N,N- di-alqu¡lamino(Ci-C2)-alqu¡lenilam¡no de CrC4; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que solo uno de R15 y R16 es H. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R15 se selecciona de H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente )-alquilo de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, morfolinil-alquilo de C1-C2, alquilamino(Ci-C4)-alquilo de C1-C4, hidroxialquilamino de C1-C4, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, morfolinil-alquilamino de C C2, pirrolidinil-alcoxi de C1-C4 sustituido opcionalmente, azetidinil-alcoxi de d-C4 sustituido opcionalmente, tetrahidrofuril-alcoxi de C1-C4, piperidinil(sustituido opcionalmente)-alcoxi de Ci-C4, alquilaminoíC C^-alcoxi de C C^, tetrahidrofuriloxi, piperidiniloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alquilaminocarbonilo de C1-C4 y alquilaminotiocarbonilo de C1-C4; en donde R16 se selecciona de H, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilaminometilo de C1-C4 y heterociclilmetilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno; y en donde R17 se selecciona de halógeno, alquilo de C1-C2, heteroarilsulfonil(de 5-6 miembros sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, fenoxi sustituido opcionalmente y cicloalqu¡l(C3-C6)alqu¡nilo de C2-C4; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R15 se selecciona de H, tetrahidro-furaniloxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidinilmetoxi, 3-pirrolidinilmetoxi, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi, 4-piperidinilmetoxi, 1-Boc-piper¡din-4-ilmetoxi, 1-Boc-piper¡din-4-iletox¡, piperidin-4-iletoxi, 1-metil-piperidin-4-il-metoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, 1-metil-azetidin-3-ilmetoxi, 3-azetidinilmetox¡, -metil-piperidin-4-iloxi, feniloxi, 4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenoxi, dimetilaminoetoxi, 1-piperidinilmetilo, 1-(piperidin-1-il)etilo, 3-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-1 -ilmetilo, 2,6-d¡met¡lpiper¡din-1 -ilmetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dietilaminotiocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-Boc-N-isopropilaminometilo, isopropilaminometilo, 2-tienilsulfonilmetilo, hidroxipropilamino, 4-etil-piperidin-1-ilo, 4-(2-piridil)piperidin-1-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 4-(2-pirazinil)piperidin-1-ilo, 1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo y 1-Boc-1, 2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo; en donde R16 se selecciona de H, 1-piperidinilcarbonilo, dietilaminocarbonilo, dietilaminometilo, 1-piperidinilmetilo; y en donde R17 se selecciona de cloro, bromo, metilo y ciclopropiletinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R17 es cloro o bromo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R 5 se selecciona de H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de CrC2, (piperidinilo sustituido opcionalmente )-alquilo de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, morfolinil-alquilo de C1-C2, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente )-alquilamino de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C-2, (piperazinilo sustituido opcionalmente )-alqu¡lamino de C1-C2, morfolinil-alquilamino de C1-C2, alquilamino(C G4)-alquilo de C- , hidroxialquilamino de C1-C4, pirrolidinil-alcoxi de C1-C4 sustituido opcionalmente, azetidinil-alcoxi de C1-C4 sustituido opcionalmente, tetrahidrofuril-alcoxi de C1-C4, piperidinil-alcoxi de C C4 sustituido opcionalmente, alquilamino(Ci-C4)-alcoxi de C1-C4, tetrahidrofurilóxi, piperidiniloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alquilaminocarbonilo de C1-C4 y alquilaminotiocarbonilo de C1-C4; en donde R 6 se selecciona de H, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilaminometilo de C1-C4 y heterociclilmetilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno; y en donde R17 se selecciona de cicloalquilo de C3-C6 y fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilamino de C1-C4, amino, nitro, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C2, hidroxi, alquiltio de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, sulfonilamino (sustituido opcionalmente), ciano, haloalquilo de C1-C2, heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene N, aminosulfonilo, (heterociclilo de 6 miembros que contiene N)-sulfonilo, haloalquilcarbonilaminosulfonilo de C-1-C2 y aminosulfonilo (sustituido opcionalmente); y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R15 se selecciona de H, tetrahidro-furaniloxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidinilmetox¡, 3-pirrolidinilmetoxi, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi, 4-piperidinilmetoxi, l-Boc-piperidin-4-ilmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-iletoxi, piperidin-4-iletoxi, 1-metil-piperidin-4-il-metoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetox¡, 1-met¡l-azetid¡n-3-ilmetoxi, 3-azetidinilmetoxi, 1-metil-piperidin-4-iloxi, feniloxi, 4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenoxi, dimetilaminoetoxi, 1-piperidinilmetilo, 1-(piper¡din-1-il)etilo, 3-metilpiperid¡n-1-ilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-ilmetilo, 2,6-dimetilpiper¡din-1-¡Imetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dietilaminotiocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-Boc-N-isopropilaminometilo, isopropilaminometilo, 2-tienilsulfonilmetilo, hidroxipropilamino, 4-etil-piperid¡n-1-ilo, 4-(2-piridil)piperidin-1-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, 4-(2-pirazinil)piperidin-1-ilo, 1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo y 1-Boc-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo; en donde R16 se selecciona de H, 1-piperidinilcarbonilo, dietilaminocarbonilo, dietilaminometilo, 1-piperidinilmetilo; y en donde R17 se selecciona de ciclopropilo y fenilo sustituido opcionalmente con aminosulfonilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R17 es fenilo no sustituido; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R15 se selecciona de H, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente )-alquilo de C-I-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilo de C1-C2, morfolinil-alquilo de C1-C2, (pirrolidinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, (piperidinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, (piperazinilo sustituido opcionalmente)-alquilamino de C1-C2, morfolinil-alquilamino de C-p C2, alquilaminoíCrC^-alquilo de C1-C4, hidroxialquilamino de CrC4> pi rrol id in ¡l-alcoxi de C1-C4 sustituido opcionalmente, azetidinil-alcoxi de C1-C4 sustituido opcionalmente, tetrahidrofuril-alcoxi de C1-C4, piperidinil-alcoxi de C1-C4 sustituido opcionalmente, alquilamino(CrC4)-alcoxi de C C4, tetrahidrofuriloxi, piperidiniloxi sustituido opcionalmente, fenoxi sustituido opcionalmente, alquilaminocarbonilo de C1-C4 y alquilaminotiocarbonilo de C C4; en donde R16 se selecciona de H, heterociclilcarbonilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilaminometilo de C1-C4 y heterociclilmetilo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno; y en donde R17 se selecciona de indazolilo sustituido opcionalmente, indolilo sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5 miembros que contiene oxígeno o azufre, no sustituido, heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, no sustituido, y heterociclilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de piridilo, fenilo, alquilo de CrC4> haloalquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2, amino, halógeno, piperidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo de C1-C2, alquilaminotiocarbonilo de C1-C3, N,N-d¡-alqu¡lamino(CrC2)-alquilenilo de C1-C4, N-alquilamino(Ci-C2)-alquilenilo de Ci-C4, morfolinil-alquilenilaminocarbonilo de C1-C4, aminocarbonilo, haloalquilcarbonilamino de C1-C2, morfolinil-alquilenilamino de Ci-C4, N,N-d¡-alquilamino de C1-C2 y N,N-di-alquilamino(Ci-C2)-alquilenilamino de Ci-C4; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R15 se selecciona de H, tetrahidro-furaniloxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidinilmetoxi, 3-pirrolidinilmetoxi, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxi, 4-piperidinilmetoxi, 1-Boc-piper¡din-4-¡lmetoxi, 1-Boc-piperidin-4-iletoxi, piperidin-4-iletoxi, 1-metil-p¡per¡din-4-il-metoxi, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxi, 1-metil-azetid¡n-3-ilmetoxi, 3-azetidinilmetoxi, 1 -metil-piperidin-4-iloxi, feniloxi, 4-(pirrolidin-1 -¡lmetil)fenoxi, dimetilaminoetoxi, 1-piperidinilmetilo, 1 -(piperidin-1 -il)etilo, 3-metilpiperidin-1 -ilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l -ilmetilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilmetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dietilaminotiocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-Boc-N-isopropilaminometilo, isopropilaminometilo, 2-tienilsulfonilmetilo, hidroxipropilamino, 4-etil-piperidin-1 -ilo, 4-(2-pirid¡l)piperidin-1-ilo, 1 -metilpiperídin-4-iio, 4-(2-pirazinil)piperidin-1-ilo, 1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-p¡rid¡n-4-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo y 1-Boc-1 ,2,3,6- tetra h ¡d ro-pirid ¡?-4-ilo; en donde R16 se selecciona de H, 1-piperidinilcarbonilo, dietilaminocarbonilo, dietilaminometilo, 1-piperidinilmetilo; y en donde R17 se selecciona de 5-indazolilo, 1-Boc-indol-5-ilo, tienilo no sustituido, 5-ter-butiloxazol-2-ilo y 4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metoxi y cloro; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R 7 es 4-piridilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 1-[6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-p¡ridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-[4-(piperidin-1-carbonil)-piridin- 2- il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-cloro-tiazol-4-il)-3-[4-(piperidin-1-carbonil)-piridin-2-il]-uréa; N,N-dietil-2-[3-(2-pirid¡n-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-isonicotinamida; N,N-dietil-2-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-ureido]-isonicotinamida; 2-[3-(2-bromo-tiazol-4-il)-ureido]-N,N-dietil-isonicotinamida; 1-(4-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(2,6-d¡metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea; 1-[6-(1-piperidin-1-il-etil)-pirid¡n-2-il]- 3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; éster ter-butílico del ácido 2-({6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilamino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; 1 -{6- [(piperidin-2-ilmetil)-amino]-piridin-2-il}-3-(2-p¡r¡din-4-il-tiazol-4-il)-urea; (S)-1-[6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; (R)-1-[6-(3-metil-piperidin-1-iimetil)-piridin-2-¡l]-3-(2-pirid¡n-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-(2- cloro-tiazol-4-il)-3-(6-piper¡din-1-¡lmet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-urea; 1-(2-bromo-tiazol-4-il)- 3- [6-(2-piper¡d¡n-4-i!-etox¡)-p¡rid¡n-2-¡l]-urea; 1-(2-cloro-tiazol-4-il)-3-[6-(2-piper¡din-4-il-etox¡)-p¡ridin-2-il]-urea; 1-[6-(azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-bromo-t¡azol-4-il)-urea; 1-[6-(azet¡din-3-¡lmetoxi)-p¡r¡din-2-il]-3-(2-cloro-t¡azol-4-¡l)-urea; 1-(2-bromo-t¡azol-4-¡l)-3-[6-(p¡per¡d¡n-4-ilmetox¡)-pir¡d¡n-2-¡l]-urea; 1-(2-cloro-t¡azol-4-¡l)-3-[6-(p¡per¡din-4-ilmetox¡)-p¡r¡d¡n-2-il]-urea; 3-{6-[3-(2-piridin-4-¡l-t¡azol-4-il)-ureido]-p¡rid¡n-2-iloximet¡l}-pirrol¡d¡n-1-carboxilato de ter-butilo; 1-(2-p¡r¡d¡n-4-il-t¡azol-4-¡l)-3-[6-(pirrol¡din-3-ilmetox¡)-pir¡din-2-il]-urea; 1-(2-c¡clopropil-t¡azol-4-il)-3-[6-(2-p¡peridin-4-il-etox¡)-pir¡d¡n-2-¡l]-urea; 1-[6-(isoprop¡lamino-metil)-pir¡din-2-il]-3-(2-p¡r¡d¡n-4-¡l-t¡azol-4-il)-urea; 1-[6-(¡soprop¡lam¡no-metil)-pir¡d¡n-2-il]-3-(2-fenil-t¡azol-4-il)-urea; 1 -(2-bromo-tiazol- 4- il)-3-[6-(¡soprop¡lam¡no-metil)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-urea; 1 -(2-bromo-t¡azol-4-il)-3-[6-(1 -metil-p¡rrolid¡n-2-ilmetox¡)-pirid¡n-2-il]-urea; 1-(2-cloro-tiazol-4-il)-3-[6-(1-metil-pirrolid¡n-2-¡lmetoxi)-pirid¡n-2-¡l]-urea; 1-(2-fen¡ltiazol-4-¡l)-3-(6-p-pirrolidin-1-ilmet¡lfenoxipiridin-2-¡l)urea; 1 -(2-pirid¡n-4-il-t¡azol-4-¡l)-3-[6-(tetrahidrofuran-3-¡loxi)-piridin-2-¡l]-urea; 1-[2-(1 H-indazol-5-il)-t¡azol-4-il]-3-(6-piper¡d¡n-1-ilmet¡l-p¡ridin-2-¡l)-urea; 1 -(1 '-metil-1 ,,2,,3,,6,-tetrahidro-[2,4,]b¡p¡r¡d¡n¡l-6-¡l)-3-(2-pir¡d¡n-4-¡l-tiazol-4-¡l)-urea; l^-bromo-tiazoM-i -S-íl'-metil-l'^'.S'.e'-tetrahidro-p^^ bip¡ridinil-6-N)-urea; 1-(1 -metil-1', 2,,3,(6,-tetrah¡dro-2[2,4]bip¡r¡dinil-6-¡l)-3-(2-fenil-t¡azol-4-il)-urea; 1 -[6-(3-hidrox¡-prop¡lamino)-p¡r¡d¡n-2-il]-3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)-urea; 1-(2-bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(3-hidrox¡-prop¡lamino)-pirid¡n-2-¡l]-urea; 1-(1'-metil-1\2\3,,4,,5,,6,-hexah¡dro-[2,4lb¡pir¡dinil-6-il)-3-(2-p¡rid¡n-4-¡l-t¡azol-4-il)-urea; 1-(1 '-metil-1 '^'.S'^'.S'.e'-hexahidro-^^'lbipiridinil-e-ilJ-S^- fen¡l-t¡azol-4-¡l)-urea; éster ter-butílico del ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ure¡do]-3\6'-d¡hidro-2^[2,4]bipirid¡nil-1 '-carboxílico; 1 -(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-S-ír^'.S'.e'-tetrahidro-^^bipiridinil-e-ilJ-urea; 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-¡l)-3-[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; éster ter-butílico del ácido 2-[6-[3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-pirid¡n-2-iloximetil]-p¡rrolidin-1 -carboxílico; 1 -(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)-3-[6-(p¡rrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-¡l]-urea; dietilamida del ácido 6-[3-(2-pirid¡n-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-carbotioico; 1 -(2-bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(3-metil-piper¡din-1-ilmetil)-piridin-2-il]-urea; 1-(2-cloro-tiazol-4-il)-3-[6-(3-metil-piperid¡n-1-ilmetil)-piridin-2-il]-urea; 1-(2-fenil-tiazol-4-il)-3-[4-(piperidin-1 -carbonil)-pir¡din-2-il]-urea; 1-(2-bromo-tiazol-4-il)-3-[4-(piperidin-1 -carbonil)-piridin-2-il]-urea; 1-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-t¡azol-4-¡l]-3-(6-fenoxi-piridin-2-il)-urea; 1 -[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-[6-(1 -metil-pirrolidin-2-¡l-metoxi)-piridin-2-il]-urea; 1-[6-(2-dimetilamino-etoxi)-piridin-2-¡l]-3-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-urea; 1-[6-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetox¡)-p¡r¡din-2-il]-3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-feniltiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea; 1-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-feniltiazol-4-il)urea; (S)-1-[6-(1 -metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-¡l]-3-(2-feniltiazoI-4-il)urea; 1 -[6-(2-piper¡d¡n-4-il-etoxi)piridin-2-il]-3-[2-feniltiazol-4-il]urea; 1-[6-(4-etilpiperazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-feniltiazol-4-il)urea; 6-[3-(2-feniltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-carboxamida de dietilo; 1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-p-pirrolidin-1-ilmetilfenoxipiridin-2-il)urea; 1-(2-bromotiazol-4-il)-3-(6-p-pirrolidin-1-ilmetil-fenoxipiridin-2-il)-urea; 1-[6-(piperid¡n-4-ilmetoxi)-p¡ridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il- t¡azol-4-il)-urea; 1-[6-(1-metil-piper¡din-4-iloxi)-piridin-2-¡l]-3-(2-pirid¡n-4-¡l-t¡azol-4-¡l)-urea; 1-[6-(1-met¡l-azetid¡n-3-¡lmetox¡)-pir¡d¡n-2-¡l]-3-(2-p¡rid¡n-4-il-tiazol-4-¡ I )-u rea; 1 -[6-(azetid in-3-il metoxi )-pi ridin-2-i l]-3-(2-f en ¡l-tiazol-4-il )-u rea ; 1 -[6-( 1 -metil-azetidin-3-ilmetoxi)-p¡r¡din-2-¡l]-3-(2-fen¡l-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-fen¡l-tiazol-4-¡l)-3-[6-(p¡per¡din-4-¡lmetox¡)-p¡rid¡n-2-il]-urea; 1 -[6-(1 -metil-piperidin-4-il-metoxi)-p¡ridin-2-¡l]-3-(2-fenil-t¡azol-4-¡l)-urea; 1-[6-(1-metil-piperidin-4-ilox¡)-pir¡din-2-il]-3-(2-fenil-t¡azol-4-il)-urea; 1-[6-(2-piperid¡n-4-il-etoxi)-pir¡din-2-il]-3-(2-tiofen-2-¡l-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-metil-pirrol¡din-2-ilmetoxi)-p¡rid¡n-2-il]-3-[2-(t¡ofeno-2-sulfonilmetil)-tiazol-4-¡l]-urea; 1-[2-(2-metoxi-pir¡din-4-il)-t¡azol-4-il]-3-(6-piper¡din-1-ilmet¡l-p¡r¡din-2-¡l)-urea; y [2-(2-cloro-pir¡din-4-il)-t¡azol-4-il]-3-(6-piperidin-1-¡lmet¡l-pirid¡n-2-il)-urea, y sus derivados farmacéuticamente aceptables. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 1-[6-(3-met¡l-p¡peridin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-[4-(piperidin-1-carbonil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; N,N-dietil-2-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]isonicotinamida; 1-(4-dietilaminometil-pir¡d¡n-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-¡l-tiazol-4-il)urea; 1 -[6-(1 -piperidin-1 -il-etil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; éster ter-butílico del ácido 2-({6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilamino}-metil)-piperidin-1-carboxílico; 1-{6-[(piperidin-2-ilmetil)-amino]-piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; (S)-1 -[6-(3-metil-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; (R)-1-[6-(3-metil-piper¡din-1-ilmet¡l)-piridin-2-¡l]-3-(2-pirid¡n-4-¡l-tiazol-4-¡l)-urea; 1 -(2-cloro-tiazol-4-¡l)-3-(6-p¡perid¡n-1 - ¡lmet¡l-p¡ridin-2-il)-urea; 1-(2-bromo-t¡azol-4-il)-3-[6-(2-piperidin-4-il-etox¡)-pirid¡n-2-il]-urea; 1-(2-cloro-tiazol-4-¡l)-3-[6-(2-piperid¡n-4-il-etox¡)-piridin-2-il]-urea; 1-[6-(azetidin-3-¡lmetox¡)-piridin-2-il]-3-(2-bromo-t¡azol-4-¡l)-urea; H6-(azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-cloro-tiazol-4-il)-urea; 1 -(2-bromo-t¡azol-4-il)-3-[6-(piperid¡n-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; 1 -(2-cloro-tiazol-4-il)-3-[6- (p¡per¡din-4-ilmetoxi)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-urea; 3-(4-{3-[6-(1-met¡l-p¡rrolidin-2-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-ureido}-tiazol-2-il)-bencenosulfonamida; 3-{6-[3-(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)-ureido]-pir¡din-2-iloximet¡l}-pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo; 1-(2-pirid¡n-4-¡l-t¡azol-4-¡l)-3-[6-(pirrolidin-3-ilmetox¡)-pir¡d¡n-2-il]-urea; 1-(2-ciclopropil-t¡azol-4-¡l)-3-[6-(2-p¡perid¡n-4-¡l-etoxi)-p¡ridin-2-¡l]-urea; éster ter-butílico del ácido isopropil-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ure¡do]-piridin-2-ilmetil}-carbá 1 -[6-(isopropilamino-met¡l)-pir¡din-2-il]-3-(2-p¡ridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; éster ter-butílico del ácido isopropil-{6-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-carbámico; 1-[6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-pirid¡n-2-¡l]^ 1-(2-cloro-tiazol-4-il)-3-[6-(1 -metil-p¡rrolidin-2-¡lmetoxi)-piridin-2-il]-urea; 1 -(2-feniltiazol-4-il)-3-(6-p-pirrolidin-1-ilmet¡lfenoxipiridin-2-il)urea; 1 -(2-pirid in- -il-tiazol-4-il)-3-[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-piridin-2-il]-urea; 1 -[2-(1 H-indazol-5-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea; tetrahidro-[2,41bipiridinil-6-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1 -(2-bromo-tiazol-4-il)-3-(1 '-metil-1 \2\3\6 etrahidro-[2,4]-bipiridinil-6-il)-urea; 1 -(1 -metil- 1 \2\3,,6,-tetrahidro-2[2,4]bipiridinil-6-il)-3-(2-fen¡l-tiazol-4-¡l)-urea; 1 -[6-(3- hidroxi-propilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-2-il]-urea; 1-(1 '-metil-1 \2\3\4\5\6·-???3?^G?-[2,4^???p?1??-6-??)-3-(2-??G???-4-??-??3???-4-??)-?Gß3; 1-(1 '-metil-1 \2\3,l4,,5'>6,-hexahidro-[2)4lbipiridinil-6-il)-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; éster ter-butílico del ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-3',6'-dihidro-2'H-[2,4]bipiridinil-1 '-carboxílico; 1 -(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(1 ,,2,,3,,6·-tetrahid ro-[2 ,4"]bi p i rid i n il-6-¡ I )-u rea ; 1 -(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; éster ter-butílico del ácido 2-[6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-iloximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico; 1 -(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; dietilamida del ácido 6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-carbotioico; 1 -(2-bromo-tiazol-4-il)-3-[6-(3-metil-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-urea; 1 -(2-cloro-tiazol-4-il)-3-[6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-pir¡din-2-il]-urea; 1 -[2-(2-metoxi-piridin-4-¡l)-tiazol-4-il]-3-[6-(1 -metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; 1 -[6-(2-dimetilamino-etoxi)-piridin-2-il]-3-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-tiazol^ 1 -[6- (1 -metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4^^ 1-(2-feniltiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)urea; 1 -(6-dietilamino-metilpiridin-2-¡l)-3-(2-feniltiazol-4-il)urea; (S)-1 -[6-(1 -metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-feniltiazol-4-il)urea; 1-[6-(2-p¡peridin-4-¡l-etoxi)p¡ridin-2-il]-3-[2-feniltiazol-4-il]urea; 1 -[6-(4-etilpiperazin-1 -il)-pir¡din-2-il]-3-(2-fen¡ltiazol-4-il)urea; 1 -(2-feniltiazol-4-il)-3-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)piridin-2-¡l]urea; dietil-6-[3-(2-feniltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-carboxamida; 1 -(2-piridin-4-il-t¡azol-4-il)-3-(6-p-pirrolidin-1 -ilmetilfenoxipiridin-2-il)urea; 1 -(2-bromotiazol-4-il)-3-(6- p-pirrolidin-1-ilmetilfenoxipiridin-2-il)urea; 1-[6-(piperidin-4-ilmetox¡)-p¡rid¡n-2-¡l]- 3- (2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1 -[6-(1 -metil-piper¡din-4-ilmetox¡)-pirid¡n-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1 -[6-(1 -metil-azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol- 4- ¡l)-urea; 1-[6-(1-metil-azetidin-3-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-(2-fenil-tiazol-4-il)-3-[6-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]-urea; 1-[6-(1-metil-piperidin^-ilmetoxi)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-iI)-urea; 1-[6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il]-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(2-piperidin-4-il-etoxi)-piridin-2-il]-3-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-urea; 1-[6-(1-metil-pirrolidin-2-il-metoxi)-piridin-2-¡l]-3-[2-(t¡ofeno-2-sulfonilmet¡l)-tiazol-4-il]-urea; 1 -[2-(2-metox¡-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1 -ilmet¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-urea; y [2-(2-cloro-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea, y sus derivados farmacéuticamente aceptables. 13.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1. 14.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica para inhibir la proliferación celular. 15.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer. 6.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica para inhibir una serina/treonina cinasa. 17.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno neurológico.
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