CN104250245A - 1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法，以5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺为起始原料发生缩合反应，然后进行Suzuki偶联得到目标化合物；目标化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对多种肿瘤细胞有抑制作用，可用于制备治疗肿瘤的药物。

Description

1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成及其用途
技术领域
本发明涉及1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法及其用途，属于医药、化工技术领域。 
背景技术
癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，癌症发病及死亡率一直呈上升趋势，它正在成为人类的第一杀手。肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤(癌症)的基本特征，筛选和开发具有抗肿瘤的药物对于肿瘤的防治有着重要意义。自从1955年Oleson(JACS.1955，77，6713)等报道2-胺基-1，3，4-噻二唑类化合物对黑素瘤、神经胶质过滤、淋巴肉瘤具有抑制作用以来，引起了药物界、化学界对该类化合物的广泛兴趣，对这类化合物进行了大量的研究(Cancer Res.1976，36，1375；Chem.Pharm.Bull.1982，30，4402)。Zee-Cheng等(JMC.1979，22，28)报道对白血病P-388具有较高的抑制作用，Chimirri A等(EJMC.1989，24，131)报道对L1210及M5076腹水恶性毒瘤具有抑制作用。将2-胺基-1，3，4-噻二唑与叶黄素氧化酶抑制剂——别嘌嘌呤醇(治痛风病药)一起使用，可阻止高血尿酸的毒性(Cancer Treat. Rep.1986，70，417)。Sly等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97，2220)系统地对2-胺基-1，3，4-噻二唑类化合物进行结构改造，发现这类化合物引入了脲基后，它对体外各种不同肿瘤细胞的生长具有很高的抑制作用。 
发明内容
本发明目的是对2-胺基-1，3，4-噻二唑类化合物进行结构改造，合成了新化合物1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，该化合物对多种肿瘤细胞有抑制作用，有望成为治疗肿瘤的新药。 
合成路线如下： 
本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法第一步：起始原料是5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(合成方法参照文献US3990879)和1-氟-2- 异氰酸基-4-甲基苯，反应溶剂包含但不限于为乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF、四氢呋喃等，反应温度在室温至120℃。 
本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法第二步：用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等。 
本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗肿瘤的药物。 
本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。 
本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。 
本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可给药于人和动物，可以口服、 直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。 
具体实施方式
实施例1：合成1-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲(化合物2) 
5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(9.0g，50毫摩尔)、1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯(7.6g，50毫摩尔)和甲苯(30毫升)，加热回流3小时，冷却，乙腈洗涤，干燥得类白色固体1-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲14.1g，产率：85.2％。EI-MS MS(m/z)：331.0(M+) 
实施例2：合成1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲(化合物3) 
化合物2(180mg，0.54mmol)、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐(150mg，0.70mmol)、四三苯基磷钯(50mg，0.044mmol)、碳酸钠(286mg，2.70mmol)和二氧六环-水(15mL-5mL)，氩气保护下回流3小时，冷却，抽滤，乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐(30mL) 水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，快速柱层析得类白色固体1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲(化合物3)168mg，产率：81.2％。 
EI-MS MS(m/z)：385.1(M+) 
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.53～7.42(m，3H)，7.30(d，1H)，6.86～6.78(m，2H)，2.38(s，3H). 
实施例3：抑制肿瘤活性评估试验 
供试靶标： 
人肺癌细胞株A549、人前列腺癌细胞株PC-3、人直肠癌细胞株HCT-8、白血病细胞株P-388。 
试验方法(MTT法)： 
将冻存细胞复苏后，加入适量RPMI-1640培养液(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素)接种于培养瓶，放培养箱(37℃，5％CO2)中培养，每隔2～3天传代1次。将细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为5000个/孔，加入不同浓度的化合物溶液(化合物用DMSO溶解，再用培养液稀释)，每种剂量设四个重复。 
药物处理48h后，每孔加入0.25mg/mL MTT(噻唑兰)试剂10uL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养4h，吸除培养液，每孔加入100uLDMSO溶解颗粒，然后用酶标仪测570nm下的吸光度(OD)值，实验重复三次，测出抑制率，计算抑制50％细胞生长所需浓度IC50。其中：IC50＜1uM，抗肿瘤活性强，以“++++”表示； 
IC50＝1-10uM，抗肿瘤活性较强，以“+++”表示； 
IC50＝10-50uM，抗肿瘤活性一般，以“++”表示； 
IC50＞50uM，抗肿瘤活性弱，以“+”表示。 
表1(实施例化合物3与抑制肿瘤活性表) 
如表1所述，目标化合物对人肺癌细胞、人前列腺癌细胞、人直肠癌细胞和白血病细胞有抑制作用，可用于制备治疗肿瘤的药物。 

Claims (7)

1.本发明公开了1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法，包含以下步骤：(1)5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯发生缩合反应得到中间体1-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；(2)上述中间体同2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐发生Suzuki偶联反应得到目标化合物。
2.如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法第一步，其特征在于：反应溶剂包含但不限于为乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF、四氢呋喃等，反应温度在室温至120℃。
3.如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法第二步，其特征在于：用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等。
4.如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗肿瘤的药物。
5.如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
6.如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
7.如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可给药于人和动物，可以口服、直肠、肠胃外、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。
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