MX2013009522A - Nuevos antagonistas de hepcidina sulfonaminoquinolina. - Google Patents

Nuevos antagonistas de hepcidina sulfonaminoquinolina.

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Mark Peter Ridgill
Christopher John Yarnold
Graham Dawson
Susan Boyce
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos antagonistas de hepcidina de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de los mismos como medicamentos para el uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro, tales como, en particular, enfermedades de deficiencia de hierro y anemias, en particular anemias relacionadas con enfermedades inflamatorias crónicas (AIC: anemia por enfermedad crónica y Al: anemia por inflamación) (Ver Formula).

Description

NUEVOS ANTAGONISTAS DE HEPCIDINA SULFONAMINOQUINOLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos antagonistas de hepcidina de la fórmula general (I), a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro, en particular de anemias relacionadas con enfermedades inflamatorias crónicas (anemia por enfermedad crónica (AIC) y anemia por inflamación (AI) ) o de síntomas de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.
Antecedentes de la Invención El hierro es un oligoelemento esencial para casi todos los organismos y en este contexto es relevante en particular para el desarrollo y la producción de sangre. El equilibrio del metabolismo de hierro en este contexto es regulado en principio al nivel de la recuperación de hierro de la hemoglobina en eritrocitos maduros y por la absorción duodenal del hierro ligado en los alimentos. El hierro liberado es absorbido en el intestino, en particular por medio de sistemas de transporte específicos (DMT-1, ferroportina, transferrina, receptores de transíerrina) , transportado en la corriente sanguínea y trasladado por estos medios al correspondiente tejido y a los órganos.
El elemento hierro es de gran importancia en el cuerpo humano entre otros para el transporte de oxígeno, la absorción de oxígeno, las funciones celulares, tal como el transporte de electrones mitocondriales y finalmente, para todo el metabolismo de la energía.
El cuerpo de un ser humano contiene en promedio 4 a 5 g de hierro, estando éste presente en enzimas, en hemoglobina y mioglobina y como depósito o reserva de hierro en forma de ferritina y hemosiderina .
Alrededor de la mitad de este hierro, aproximadamente 2 g, existe como hierro hemo enlazado en la hemoglobina de los corpúsculos de glóbulos rojos. Debido a que estos eritrocitos solamente tienen una vida limitada (75 - 150 días) , constantemente se deben formar nuevos y eliminar los más viejos (se forman más de 2 millones de eritrocitos nuevos por segundo). Esta elevada capacidad de regeneración es realizada por macrófagos, cuando absorben los eritrocitos más viejos por fagocitosis, realizan la lisis y de este modo pueden reciclar el hierro contenido en estos para el metabolismo de hierro. Así se provee casi la totalidad de la cantidad diaria de hierro requerida para la eritropoyesis de aproximadamente 25 mg.
El requerimiento diario de hierro de un ser humano adulto oscila entre 0,5 y 1,5 mg por día, y para los niños y las mujeres embarazadas el requerimiento de hierro es de 2 a 5 mg por día. Las pérdidas diarias de hierro, p. ej . , por la exfoliación de células de la piel y epiteliales, es comparativamente baja, pero se producen mayores pérdidas de hierro, por ejemplo, en mujeres durante la hemorragia menstrual. Las pérdidas de sangre generalmente pueden reducir considerablemente el metabolismo del hierro, dado que se pierde aproximadamente 1 mg de hierro por 2 mi de sangre. La pérdida de hierro diaria normal de aproximadamente 1 mg por lo general es sustituida nuevamente por un ser humano adulto mediante la ingesta diaria de alimentos. El metabolismo del hierro es regulado mediante la absorción, siendo el índice de absorción del hierro presente en el alimento entre 6 y 12 %, y en el caso de deficiencia de hierro, el índice de absorción llega hasta 25 %. El índice de absorción es regulado por el organismo como una función del requerimiento de hierro y de la cantidad de hierro almacenado. En este contexto, el organismo humano usa ambos, los iones de hierro divalentes y trivalentes. Los compuestos de hierro (III) por lo general se disuelven en el estómago con un pH suficientemente ácido y así son puestos a disposición para la absorción. La absorción del hierro se produce en el intestino delgado superior por las células de la mucosa. En este contexto, para la absorción de hierro no hemo trivalente primero se lo reduce a Fe2+ p. ej . , mediante ferrireductasa (citocromo b duodenal en la membrana) en la membrana de células intestinales, de modo que puede ser transportado por la proteína transportadora DMT1 [divalent metal transporter 1) a las células intestinales. Por otra parte, el hierro hemo ingresa en los enterocitos sin modificarse a través de la membrana celular. En los enterocitos, el hierro es almacenado ya sea como depósito de hierro en ferritina o es liberado en la sangre por medio de la proteína transportadora ferroportina, enlazado a la transferrina . La hepcidina desempeña una función central en esta operación, dado que es el factor esencial de regulación de la absorción de hierro. El hierro divalente transportado a la sangre por la ferroportina es convertido en hierro trivalente mediante las oxidasas (ceruloplasmina, hefestina) que después es transportado a los sitios relevantes en el organismo mediante la transferrina (véase, por ejemplo: "Balancing acts: molecular control de mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 127,2004,285-297.) La regulación del nivel de hierro en este contexto es controlada o regulada por la hepcidina.
La hepcidina es una hormona péptida que se produce en el hígado. La forma activa prevalente tiene 25 aminoácidos (véase, por ejemplo: "Hepcidin, a key regulator de iron metabolism y mediator de anemia de inflammation" . T. Ganz blood 102,2003,783-8), aunque se encontraron dos formas acortadas en el extremo amino, hepcidina-22 y hepcidina-20. La hepcidina actúa sobre la absorción de hierro por el intestino, por la placenta y sobre la liberación de hierro del sistema reticuloendotelial . En el organismo, la hepcidina es sintetizada a partir de la así llamada pro-hepcidina en el hígado, siendo la pro-hepcidina codificada por el así llamado gen HAMP . Si el organismo cuenta ' con una provisión adecuada de hierro y oxígeno, se forma mayor cantidad de hepcidina. En las células de la mucosa del intestino delgado en los macrófagos, la hepcidina se enlaza con ferroportina por la cual el hierro es usualmente transportado desde el interior de la célula a la sangre.
La proteína transportadora ferroportina es una proteína transportadora de la membrana que comprende 571 aminoácidos que se forma y está ubicada en el hígado, el bazo, los ríñones, el corazón, el intestino y la placenta. En particular, en este contexto la ferroportina se encuentra en la membrana basolateral de las células epiteliales del intestino. La ferroportina enlazada de este modo produce aquí la exportación del hierro a la sangre. En este contexto, es muy probable que la ferroportina transporte el hierro como Fe2+. Si la hepcidina se enlaza con ferroportina, la ferroportina es transportada al interior de las células y es degradada, estando por lo tanto casi completamente bloqueada la liberación del hierro desde las células. Si la ferroportina es inactivada por medio de hepcidina, el hierro almacenado en las células de la mucosa por esa razón no puede ser transportado fuera de ellas, y la pérdida de hierro se produce con la exfoliación natural de células por las heces. Como resultado, se reduce la absorción de hierro en el intestino por la hepcidina. Por otra parte, si se reduce el contenido de hierro en suero, disminuye la producción de hepcidina en los hepatocitos del hígado, de modo que se libera menos hepcidina y por lo tanto se inactiva menos ferroportina, resultando de ello una mayor cantidad de hierro que puede ser transportada al suero.
La ferroportina además se encuentra mayormente en el sistema reticuloendotelial (SRE) al que también pertenecen los macrófagos.
La hepcidina aquí desempeña un papel importante en el proceso de menoscabo del metabolismo de hierro en el contexto de inflamaciones crónicas, debido a que en particular aumenta la interleuquina-6 con tales inflamaciones lo que produce un incremento en el nivel de hepcidina. Por este medio mayor cantidad de hepcidina es enlazada con la ferroportina de los macrófagos, resultando de .ello el bloqueo de la liberación de hierro lo que finalmente produce una anemia relacionada con la inflamación (AIC o AI) .
Debido a que el organismo de los mamíferos no puede excretar hierro en forma activa, el metabolismo del hierro es controlado esencialmente mediante la liberación celular de hierro a partir de macrófagos, hepatocitos y enterocitos mediante la hepcidina.
La hepcidina asi desempeña un papel importante en la anemia funcional. En este caso, en lugar de un almacenamiento suficiente de hierro, el requerimiento de hierro de la médula ósea para la eritropoyesis no es satisfecho de modo suficiente. Se supone que la razón de ello es una mayor concentración de hepcidina que en particular limita el transporte de hierro desde los macrófagos al bloquear la ferroportina y asi reduce la mayor parte de la liberación de hierro reciclado por fagocitosis.
En el caso de un trastorno en el mecanismo regulador de la hepcidina, un efecto directo asi se manifiesta por si mismo en el metabolismo de hierro en el organismo. Por ejemplo, si se previene la expresión de hepcidina, por ejemplo mediante un defecto genético, esto produce directamente una sobrecarga de hierro que se conoce como la enfermedad de almacenamiento de hierro, la hemocromatosis .
Por otra parte, la superexpresión de hepcidina, por ejemplo debido a procesos de inflamación, por ejemplo con inflamaciones crónicas, produce directamente menos hierro en niveles séricos. En casos patológicos esto puede llevar a un menor contenido de hemoglobina, una producción reducida de eritrocitos y por lo tanto a anemia.
La duración del uso de medicamentos quimioterapéuticos en tratamientos de carcinoma puede reducirse en forma significativa debido a la presencia de una anemia, debido a que el estado de la menor formación de corpúsculos de glóbulos rojos causada por los medicamentos quimioterapéuticos usados es intensificado además por la presencia de una anemia.
Otros síntomas de anemias incluyen cansancio, palidez y menor capacidad de atención. Los síntomas clínicos de anemia incluyen bajos niveles de hierro en suero (hipoferremia) , niveles bajos de hemoglobina, nivel bajo de hematocrito y un número menor de corpúsculos de glóbulos rojos, menos reticulocitos y valores incrementados de receptores de transferrina soluble.
Los síntomas de deficiencia de hierro o anemias férricas en general se tratan mediante la administración de hierro. En este contexto, la sustitución de hierro se realiza ya sea por vía oral o mediante administración intravenosa de hierro. La eritropoyetina y otras sustancias estimuladoras de la eritropoyesis pueden además usarse para el tratamiento de anemias para estimular la formación de corpúsculos de glóbulos rojos.
Las anemias causadas por enfermedades crónicas, p. ej . , enfermedades inflamatorias crónicas, no son tratadas en forma adecuada con tales Procedimientos de tratamiento. Las citoquinas, tal como en particular la citoquina inflamatoria, desempeñan un papel especial en las anemias basadas en procesos de inflamación crónica. Una superexpresión de hepcidina se produce en particular con tales enfermedades inflamatorias crónicas y se sabe que produce una menor disponibilidad de hierro para la formación de los corpúsculos de glóbulos rojos.
De ello surge la necesidad de disponer de un Procedimiento de tratamiento efectivo de anemias mediadas o producidas por hepcidina, en particular aquellas que no pueden tratarse con la sustitución convencional de hierro, tal como aquellas anemias que son causadas por enfermedades inflamatorias crónicas (AIC y AI) .
La anemia es atribuida entre otros a aquellas enfermedades inflamatorias crónicas mencionadas y a una nutrición deficiente o a dietas no equilibradas o con poco hierro, a hábitos de alimentación con poco hierro. Las anemias se producen además debido a una absorción de hierro disminuida o' deficiente, por ejemplo debido a gastrectomias o a enfermedades, tal como enfermedad de Crohn. Una deficiencia de hierro también puede producirse como un resultado de una mayor pérdida de sangre, p. e . , debido a una lesión, a una fuerte hemorragia menstrual o a la donación de sangre. También se conoce que existe un mayor requerimiento de hierro en la fase de crecimiento de adolescentes y de niños y en mujeres embarazadas. Debido a que una deficiencia de hierro no solo produce una menor formación de corpúsculos de glóbulos rojos sino también debido a ello un suministro deficiente de oxigeno al organismo que puede llevar a los síntomas antes mencionados, tal como cansancio, palidez y falta de concentración y también precisamente en adolescentes a efectos negativos a largo plazo en el desarrollo cognitivo, también es de interés particular en esta área una tratamiento particularmente efectivo además de la terapia de sustitución convencional conocida.
Los compuestos que se enlazan con hepcidina o con ferroportina y por lo tanto inhiben la unión de hepcidina con la ferroportina y por ende previenen la inactivación de ferroportina por medio de la hepcidina, o los compuestos que, aunque la hepcidina esté enlazada con ferroportina, previenen la internalización del complejo hepcidina-ferroportina, y de esta manera, previenen la inactivación de la ferroportina por la hepcidina, pueden denominarse en términos generales antagonistas de hepcidina.
Al usar tales antagonistas de hepcidina, en general también existe además la posibilidad, por ejemplo al inhibir la expresión de hepcidina o al bloquear la interacción de hepcidina-ferroportina, de actuar directamente sobre el mecanismo de regulación de hepcidina y por lo tanto prevenir por este medio el bloqueo de la vía de transporte de hierro desde el tejido a los macrófagos, las células del hígado y las células de la mucosa al suero por medio de la proteína transportadora ferroportina. Con tales antagonistas de hepcidina o inhibidores de la expresión de ferroportina, están disponibles las sustancias que son adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas o de medicamentos para el tratamiento de anemias, en particular de anemias debidas a enfermedades inflamatorias crónicas. Estas sustancias puede usarse para el tratamiento de tales trastornos y las enfermedades resultantes, debido a que tienen una influencia directa sobre la mayor liberación del hierro hemo reciclado por los macrófagos y producen un aumento en la absorción del hierro liberado de los alimentos en el tracto intestinal. Tales sustancias, inhibidoras de la expresión de hepcidina o antagonistas de hepcidina, pueden por lo tanto usarse para el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro, tal como enfermedades de deficiencia de hierro, anemias y enfermedades relacionadas con anemias. En particular, esto también incluye aquellas anemias causadas por enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, tal como, por ejemplo, enfermedades osteoarticulares , tal como poliartritis reumatoidea, o enfermedades asociadas con síndromes inflamatorios. Tales sustancias pueden por lo tanto ser de beneficio particular especialmente para el tratamiento de cáncer, en particular cáncer colorrectal, mieloma múltiple, cáncer ovárico y endometrial y cáncer de próstata, CKD 3-5 (enfermedad renal crónica estado 3-5) ICC (insuficiencia cardíaca crónica) , RA (artritis reumatoidea) , LES (lupus eritematoso sistémico) e EII (enfermedad inflamatoria intestinal) .
Los antagonistas de hepcidina o los compuestos que presentan una acción inhibidores o de asistencia en las vías de regulación bioquímica en el metabolismo de hierro en principio se conocen del estado de la técnica.
Así, por ejemplo, en el documento WO 2008/036933 se describe ARNds de doble hebra que desarrolla una acción inhibidora sobre la expresión de genes HAMP humanos en células y en consecuencia reprimen en general la formación de hepcidina que está codificada mediante el gen HAMP en un estadio muy temprano de la vía de señal del metabolismo de hierro. Como resultado se produce menos hepcidina, de modo que la hepcidina no está disponible para la inhibición de ferroportina y el transporte de hierro de las células a la sangre mediante la ferroportina puede llevarse a cabo sin impedimentos .
Otros compuestos que apuntan directamente a la reducción de la expresión de hepcidina se conocen del documento US 2005/020487 que describe compuestos que presentan una acción estabilizadora de HIF-cx y en consecuencia producen una reducción en la expresión de hepcidina.
La cuestión principal del documento US 2007/004618 es el ARNsi que desarrolla una acción inhibidora directa sobre la expresión del AR m de la hepcidina.
Todos estos compuestos o Procedimientos por lo tanto son aquellos que inician la via del metabolismo de hierro antes de la formación de la hepcidina y regulan previamente su formación general en adelante. Además, de todos modos también se conocen y se describen en el estado de la técnica tales sustancias y compuestos que se unen en el organismo a la hepcidina ya formada y por lo tanto inhiben su acción de enlace en la proteina de transporte membranal ferroportina, de modo que ya no es posible una inactivación de la ferroportina mediante la hepcidina. Tales compuestos por lo tanto son los asi llamados antagonistas de hepcidina, aquellos basados en anticuerpos de hepcidina conocidos en particular de este grupo. En el estado de la técnica ya se conocen tales documentos que describen diferentes mecanismos de acción en la expresión de hepcidina, por ejemplo por medio de moléculas ARN o ADN antisentido, ribozimas o anticuerpos anti-hepcidina . Tales mecanismos se describen, por ejemplo, en el documento EP 1 392 345.
El documento WO09/058797 además revela anticuerpos anti-hepcidina y el uso de los mismos para el enlace especifico con hepcidina-25 humana, y por lo tanto el uso de los mismos para el tratamiento de contenidos bajos de hierro, en particular de anemias.
Otros compuestos que actúan como antagonistas de hepcidina y se forman del grupo de los anticuerpos de hepcidina se conocen de los documentos EP 1 578 254, WO08/097461, US2006/019339, WO09/044284 o WO09/027752.
Además, también se conocen los anticuerpos que se unen a la ferroportina-1 y por lo tanto activan la ferroportina a fin de ayudar por este medio en el transporte del hierro de la célula al suero. Tales anticuerpos de ferroportina-1 se conocen, por ejemplo, del documento US2007/218055.
Todos estos compuestos descritos que pueden actuar como antagonistas de hepcidina o que pueden desarrollar una acción inhibidora en la expresión de hepcidina son compuestos mayor peso molecular, en particular aquellos que pueden obtenerse especialmente mediante procesos de ingeniería genética.
Además, también se conocen compuestos de bajo peso molecular que desempeñan una función en el metabolismo de hierro y que pueden desarrollar ya sea una acción de inhibición o también de asistencia.
En el documento O08/109840 se describen asi determinados compuestos tricíclicos que pueden emplearse en particular para el tratamiento de trastornos en metabolismo de hierro, tal como, por ejemplo, trastornos de ferroportina, siendo estos compuestos capaces de actuar mediante la regulación de DMT-1 en forma de inhibición o activación. En este contexto, los compuestos de este documento WO08/109840 se describieron en particular como inhibidores de DMT-1, por lo cual ello pueden usarse preferentemente para el tratamiento de enfermedades con mayor acumulación de hierro o enfermedades de almacenamiento de hierro, tal como hemocromatosis .
El documento WO08/121861 también revela compuestos de bajo peso molecular que presentan una acción regulatoria sobre el mecanismo DMT-1. Aquí también se trata a determinados compuestos pirazol y pirrol, describiéndose aquí en particular también el tratamiento de trastornos de sobrecarga de hierro, por ejemplo sobre la base de trastornos de ferroportina .
La cuestión principal del documento US2008/234384 además son determinados compuestos diarilo y diheteroarilo para el tratamiento de trastornos en metabolismo de hierro, tal como, por ejemplo, trastornos de ferroportina, los que por ejemplo debido a su acción como inhibidores de DMT-1 pueden emplearse en particular para el tratamiento de trastornos sobre la base de mayor acumulación de hierro. En este documento, de todos modos se menciona en forma bastante general a posibles mecanismos regulatorios de DMT-1 que pueden emplearse para ser usados en el caso de síntomas de deficiencia de hierro.
Lo mismo rige para el documento WO08/151288 que describe determinados compuestos aromáticos y heteroaromáticos que actúan sobre la regulación de DMT-1 y por lo tanto en el tratamiento de trastornos en metabolismo de hierro.
Los compuestos de bajo peso molecular descritos en el estado de la técnica que desarrollan una acción sobre el metabolismo de hierro por lo tanto se basan en mecanismos regulatorios de DMT-1 y se revelaron en particular para su uso como agentes para el tratamiento de trastornos de acumulación de hierro o síndromes de sobrecarga de hierro, tal como hemocromatosis .
"Role de STAT1, NF-kappaB, y C/EBPbeta en the macrophage transcriptional regulation de Hepcidin mediante mycobacterial infection y IFN-gamma" (Sow Fatoumata B. et al., Journal de of Leukocyte Biology, 86 (5) , 2009) se refiere al uso de inhibidores de NFkB como antagonistas de hepcidina pero no menciona el uso de derivados de 8-sulfonaminoquinolina.
"Hepcidin in human iron disorders: Therapeutic implications" (Pietrangelo et al., Journal de Hepatology, 54 (1), 2011) se refiere al uso de antagonistas de hepcidina para tratar trastornos del metabolismo de hierro tales como anemia. Aunque en la publicación no se menciona el uso de derivados de 8-sulfonaminoquinolina en tal indicación.
"Hepcidin - Central-regulator de iron-metabolism" (Atanasiu Valeriu et al., European Journal de Haematology, 78 (1), 2007) brinda un resumen general de la hepcidina y su función. De todos modos, no surgen allí indicaciones de antagonistas de bajo peso molecular, en particular aquellos con una estructura de sulfonaminoquinolina .
Se han descrito distintos compuestos químicos con la base estructural de sulfonaminoquinolinas para ser usados en el área médica, p. ej . , para el tratamiento de cáncer o diabetes, como agentes anti malaria, agentes antibacterianos o como inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de quinasa o inhibidores de fosfatasa, etc. Por ejemplo, el documento EP 726254 se refiere a N-(4-quinolilcarbonilo ) guanidinas como inhibidores antiportadores de iones hidrógeno-sodio. Otros documentos que se refieren a derivados de 8-sulfonaminoquinolina para su uso en el área médica son por ejemplo, WO2010/051064 Al, WO2008/074068 Al, US2007/254894 Al o "Identification de N- (quinolin-8-il ) bencensulfonamidas as agents capable de do n-regulating NfkappaB activity within two sepárate high-throughput screens de NfkappaB activation" (Xie et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 18 (1), 2007), "Convenient preparation de ?-8-quinolinilo bencensultams as novel NF-kappaB inhibitors" (Xie et al., Tetrahedron Letters, 49 (14), 2008) o "Synthesis y en vitro evaluation de leishmanicidal y trypanocidal activities de N-quinolin-8-il-arilsulfonamidas" (Da Silva et al., Bioorganic & Medical Chemistry, 15 (24), 2007).
El documento WO2008/144011 Al se refiere al uso de derivados de 8-sulfonaminoquinolina seleccionados para el tratamiento medico de deficiencias autoinmunes y trastornos inflamatorios, tales como por ejemplo, anemia aplásica (ataque autoinmune a la medula ósea) , anemia perniciosa (anemia debida a la mala absorción de vitamin B12) , lupus eritematoso sistémico o enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque en el documento no se menciona el uso de derivados de 8-sulfonaminoquinolina seleccionados para el tratamiento de trastornos del metabolism de hierro, tal como por ejemplo, enfermedades por deficiencia de hierro o anemia de hierro.
Además, el documento WO2009/134973 Al se refiere al uso de derivados de 8-sulfonaminoquinolina seleccionados para el tratamiento medico de anemia aplásica pero sigue sin mencionar cualquier uso de los mismos para el tratamiento de trastornos del metabolism de hierro, especialmente enfermedades por deficiencia de hierro o anemia de hierro.
Además se conoce el uso de sulfonaminoquinolinas en la formación de complejos metálicos, tal como p. ej . , complejos de hierro (III) como se describieron en "Fluorometric determination de iron using 5- (4-metoxifenilazo) -8- (4-toluenosulfonamid) chinoline" (Zeng Zuotao y Jewsbury Roger A., Analyst, 125 (9), 1661-1665, 2000).
En consecuencia, aún no se describieron compuestos químicos sobre la base estructural de sulfonaminoquinolina en relación con el tratamiento de trastornos en el metabolismo de hierro. Además, hasta ahora no se describieron estructuras químicas de bajo peso molecular que desarrollan su acción como antagonistas de hepcidina y como un resultado que sean adecuadas para el tratamiento de trastornos en metabolismo de hierro .
Sumario de la Invención El objeto de la presente invención fue proporcionar en particular tales compuestos que puedan emplearse para su uso en trastornos de deficiencia de hierro o en anemias, en particular AIC y AI y que actúan en el metabolismo del hierro en particular como antagonistas de la hepcidina y por lo tanto presentan una acción antagonista y debido a ello una acción reguladora en la interacción de hepcidina-ferroportina en el metabolismo del hierro. Además en particular fue un objeto de la presente invención proveer en este contexto los compuestos que se eligen del grupo de los compuestos de bajo peso molecular y que generalmente pueden prepararse mediante rutas de síntesis más simples que los compuestos antagonistas o inhibidores de hepcidina que pueden obtenerse por medio de procesos de ingeniería genética, tal como ARN, ADN o anticuerpos.
Descripción Detallada de la Invención Los autores de la invención han encontrado que determinados compuestos del grupo de las sulfonaminoquinolinas presentan una acción como antagonistas de hepcidina.
La invención proporciona compuestos de la fórmula estructural general (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, halógeno, ciano, - nitro, carboxilo, sulfonilo (-S02R) opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, - amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, - alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste en: - hidrógeno, sulfonilo (-S02R) opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, - acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; y R se selecciona del grupo que consiste en: hidroxilo, - amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, - alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; o en la que los sustituyentes R1 a R5 y R7 presenta uno de los significados anteriores y R6 y R8 juntos forman un resto de la fórmula en la que X es C o N (preferiblemente C) ; R9, R10, R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, - nitro, carboxilo, sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, - amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, - alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R13 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, - sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, - alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en: - hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, - carboxilo, sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, - alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; o sales de los mismos aceptables para uso farmacéutico; para su uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro.
En el contexto de la invención completa, los grupos sustituyentes antes mencionados se definen del siguiente modo : En el contexto de la presente invención el sustituyente X preferentemente es C.
El alquilo opcionalmente sustituido preferentemente incluye : Alquilo de cadena lineal o ramificada que presenta preferentemente 1 a 8, más preferentemente 1 a 6, particularmente preferido 1 a 4 átomos de carbono. En una forma de realización de la invención, alquilo opcionalmente sustituido de cadena lineal o ramificada también puede incluir tales grupos alquilo en los que preferentemente 1 a 3 átomo (s) de carbono son reemplazados con correspondientes grupos hetero-análogos que contienen nitrógeno, oxigeno o sulfuro. Esto significa en particular que,, por ejemplo, uno o más grupos metileno en los radicales alquilo mencionados pueden ser reemplazados con NH, 0 o S .
Alquilo opcionalmente sustituido además incluye cicloalquilo que presenta preferentemente 3 a 8, más preferentemente 5 o 6, particularmente preferido 6 átomos de carbono .
Los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido antes definido preferentemente incluyen 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes que se eligieron, por ejemplo, del grupo que consiste en: hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxi, como se define abajo, ariloxi opcionalmente sustituido, como se define abajo, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, como se define abajo, carboxilo, acilo opcionalmente sustituido, como se define abajo, arilo opcionalmente sustituido, como se define abajo, heterociclilo opcionalmente sustituido, como se define abajo, amino opcionalmente sustituido, como se define abajo, mercapto, alquilo, arilo o heterociclilsulfonilo (R-S02-) opcionalmente sustituidos, como se define abajo.
Ejemplos de radicales alquilo que presentan 1 a 8 átomos de carbono incluyen: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo t-pentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 3-etilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 2, 2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo l-etil-l-metilpropilo, un grupo n-heptilo, un grupo 1-metilhexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo 3-metilhexilo, un grupo 4-metilhexilo, un grupo 5-metilhexilo, un grupo 1-etilpentilo, un grupo 2-etilpentilo, un grupo 3-etilpentilo, un grupo 4-etilpentilo, un grupo 1,1- dimetilpentilo, un grupo 2, 2-dimetilpentilo, un grupo 3,3-dimetilpentilo, un grupo 4 , -dimetilpentilo, un grupo 1-propilbutilo, un grupo n-octilo, un grupo 1-metilheptilo, un grupo 2-metilheptilo, un grupo 3-metilheptilo, un grupo 4-metilheptilo, un grupo 5-metilheptilo, un grupo 6-metilheptilo, un grupo l-etilhexilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 3-etilhexilo, un grupo 4-etilhexilo, un grupo 5-etilhexilo, un grupo 1 , 1-dimetilhexilo, un grupo 2,2-dimetilhexilo, un grupo 3, 3-dimetilhexilo, un grupo 4,4-dimetilhexilo, un grupo 5, 5-dimetilhexilo, un grupo 1-propilpentilo, un grupo 2-propilpentilo, etc. Aquellos que presentan 1 a 6 átomos de carbono, en particular son preferidos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y butilo. Alquilo Ci a C4, tal como, en particular, metilo y etilo y i-propilo, son particularmente preferidos.
Ejemplos de grupos alquilo que se forman mediante la sustitución con uno o más grupos hetero-análogos, tal como -0-, -S- o -NH-, son preferentemente aquellos en los que uno o más grupos metileno son reemplazados con -O- para formar un grupo éter, tal como metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo etc., siendo particularmente preferidos 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo y 2-etoxietilo .
De acuerdo con la invención, los grupos poliéter, tal como grupos poli (etilenoxi) , también se incluyen en la definición de alquilo.
Los radicales cicloalquilo que presentan 3 a 8 átomos de carbono preferentemente incluyen: un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclo eptilo y un grupo ciclooctilo.
Son preferidos un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Son particularmente preferidos un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo .
En el contexto de la presente invención, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor o cloro o bromo.
Ejemplos un radical alquilo lineal o ramificado que presentan 1 a 8 átomos de carbono y están sustituidos con halógeno incluyen: Un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 1-bromoetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 1, 2-difluoroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 1, 2-dibromoetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo heptafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 1-cloropropilo, un grupo 1-bromopropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 1, 2-difluoropropilo, un grupo 1/2-dicloropropilo, un grupo 1, 2-dibromopropilo, un grupo 2,3-difluoropropilo, un grupo 2 , 3-dicloropropilo, un grupo 2,3-dibromopropilo, un grupo 3, 3, 3-trifluoropropilo, un grupo 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, un grupo 2-fluorobutilo, un grupo 2-clorobutilo, un grupo 2-bromobutilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo 4-bromobutilo, un grupo 4, 4, 4-trifluorobutilo, un grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, un grupo perfluorobutilo, un grupo 2-fluoropentilo, un grupo 2-cloropentilo, un grupo 2-bromopentilo, un grupo 5-fluoropentilo, un grupo 5-cloropentilo, un grupo 5-bromopentilo, un grupo perfluoropentilo, un grupo 2-fluorohexilo, un grupo 2-clorohexilo, un grupo 2-bromohexilo, un grupo 6-fluorohexilo, un grupo 6-clorohexilo, un grupo 6-bromohexilo, un grupo perfluorohexilo, un grupo 2-fluoroheptilo, un grupo 2-cloroheptilo, un grupo 2-bromoheptilo, un grupo 7-fluoroheptilo, un grupo 7-cloroheptilo, un grupo 7-bromoheptilo, un grupo perfluoroheptilo, etc. Es preferido un grupo trifluorometilo .
Ejemplos de un radical cicloalquilo que presenta 3 a 8 átomos de carbono y está sustituido¦ con halógeno incluyen: un grupo 2-fluorociclopentilo, un grupo 2-clorociclopentilo, un grupo 2-bromociclopentilo, un grupo 3-fluorociclopentilo, un grupo 3-clorociclopentilo, un grupo 3-bromociclopentilo, un grupo 2-fluorociclohexilo, un grupo 2-clorociclohexilo, un grupo 2-bromociclohexilo, un grupo 3-fluorociclohexilo, un grupo 3-clorociclohexilo, un grupo 3-bromociclohexilo, un grupo 4-fluorociclohexilo, un grupo 4-clorociclohexilo, un grupo 4-bromociclohexilo, un grupo di-fluorociclopentilo, un grupo di-clorociclopentilo, un grupo di-bromociclopentilo, un grupo di-fluorociclohexilo, un grupo di-clorociclohexilo, un grupo di-bromociclohexilo, un grupo tri-fluorociclohexilo, un grupo tri-clorociclohexilo, un grupo tri-bromociclohexilo etc .
Ejemplos de un radical alquilo sustituido con hidroxilo incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3 radicales hidroxilo, tal como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, etc., siendo preferido 2-hidroxietilo.
Ejemplos de un radical alquilo sustituido con alcoxi incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3 radicales alcoxi, como se define abajo, tal como, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo etc., 2-metoxietileno etc. Son preferidos 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo.
Ejemplos de un radical alquilo sustituido con ariloxi incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3 radicales ariloxi, como se define abajo, tal como, por ejemplo, fenoximetilo, 2- fenoxietilo y 2- o 3-fenoxipropilo, etc. Es preferido fenoximetilo .
Ejemplos de un radical alquilo sustituido con heterocicliloxi incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3 radicales heterocicliloxi, como se define abajo, tal como, por ejemplo, piridin-2-iloximetilo, -etilo o -propilo, piridin-3-iloximetilo, -etilo o -propilo, tiofen-2-iloximetilo, -etilo o -propilo, tiofen- 3-iloximetilo, -etilo o propilo, furan-2-iloximetilo, -etilo o -propilo, furan-3-iloximetilo, -etilo o -propilo, etc.
Ejemplos de un radical alquilo sustituido con acilo incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3 radicales acilo, como se define abajo.
Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo cicloalquilo (opcionalmente sustituido), tal como, por ejemplo: ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 2- o 3-ciclohexilpropilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con arilo incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo arilo (opcionalmente sustituido) , como se define abajo, tal como, por ejemplo, fenilmetilo, 2-feniletilo, 2- o 3-fenilpropilo etc., siendo preferido fenilmetilo.
Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con heterociclilo incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo heterociclilo (opcionalmente sustituido) , como se define abajo, tal como, por ejemplo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-2-il-metilo , piridin-3-il-metilo, 2-furan-2-il-etilo, 2-furan-3-il-etilo, furan-2-il-metilo, furan-3-il-metilo, 2-tiofen-2-il-etilo, 2-tiofen-3-il-etilo, tiofen-2-il-metilo, tiofen-3-il-metilo, imidazol-l-il-metilo, imidazol-2-il-metilo, 2-imidazol-l-il-etilo, 2-imidazol-2-il-etilo, 2-morfoliniletilo, tal como 2-morfolin-4-il-etilo, morfolinilmetilo, tal como raorfolin-4-il-metilo, 2-tetrahidrofuraniletilo, tal como 2-tetrahidrofuran-2-il-etilo, tetrahidrofuranilmetilo, tal como tetrahidrofuran-2-il-metilo, etc.
Ejemplos de un radical alquilo sustituido con amino incluyen los radicales alquilo antes mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo amino (opcionalmente sustituido) , como se define abajo, tal como, por ejemplo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, 2- metilaminometilo (di-metilaminometilo) , 2-etilaminometilo (di-etilaminometilo) , 3-etilaminometilo, 2- metilaminoetilo (di-metilaminoetilo) , 2-etilaminoetilo (di-etilaminoetilo) , 3-etilaminoetilo, etc., siendo preferido 2-metilaminometil (di-metilaminometilo) .
Alcoxi opcionalmente sustituido incluye un grupo alquil-0 opcionalmente sustituido, en la que se hace referencia a la definición anterior respecto de la definición del grupo alquilo. Los grupos alcoxi preferidos son grupos alcoxi lineales o ramificados que presentan hasta 6 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo t-pentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo i-hexiloxi, un grupo t-hexiloxi, un grupo sec-hexiloxi , un grupo 2-metilpentiloxi , un grupo 3-metilpentiloxi, un grupo 1-etilbutiloxi, un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1, l-dimetilbutiloxi, un grupo 2,2-dimetilbütiloxi, un grupo 3, 3-dimetilbutiloxi, un grupo 1-etil-l-metilpropiloxi y grupos cicloalquiloxi, tal como un grupo ciclopentiloxi o un grupo ciclohexiloxi . Son preferidos un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi. Son particularmente preferidos el grupo metoxi, el grupo etoxi y el grupo i-propiloxi. El grupo metoxi es el más preferido. Además es preferido un grupo alquil-0 sustituido, en particular un grupo difluorometoxi (-0CHF2) y un grupo trifluorometoxi (-0CF3) asi como un grupo di-metilaminoetoxi o un grupo benciloxi ( fenil-CH2-0- ) .
Ariloxi opcionalmente sustituido incluye un grupo arilo- 0 opcionalmente sustituido, en el que se hace referencia a la siguiente definición de arilo opcionalmente sustituido respecto de la definición del grupo arilo. Los grupos ariloxi preferidos incluyen grupos arilo de 5- y 6-miembros , entre los que es preferido fenoxi, que puede estar opcionalmente sustituido .
Heterocicliloxi opcionalmente sustituido incluye un grupo heterociclil-0 opcionalmente sustituido, en el que se hace referencia a la siguiente definición de heterociclilo respecto de la definición del grupo heterociclilo. Los grupos heterocicliloxi preferidos incluyen grupos heterocicliloxi de 5- y ß-miembros, entre los que son preferidos piridin-2-iloxi, piridin-3-iloxi, tiofen-2-iloxi, tiofen-3-iloxi, furan-2-iloxi, furan-3-iloxi .
Alquenilo opcionalmente sustituido en todo el contexto de la invención preferentemente incluye: Alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que presenta 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquenilo que presenta 3 a 8 átomos de carbono, que puede opcionalmente estar sustituido con preferentemente 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes, tal como hidroxilo, halógeno o alcoxi. Los ejemplos incluyen: vinilo, 1-metilvinilo, alilo, 1-butenilo, isopropenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo. Son preferidos vinilo o alilo.
Alquinilo opcionalmente sustituido en todo el contexto de la invención preferentemente incluye: Alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que presenta 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquinilo que presenta 5 a 8 átomos de carbono, que puede opcionalmente estar sustituido con preferentemente 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes. Respecto de la definición del alquinilo opcionalmente sustituido, se hace referencia a la definición anterior del alquilo opcionalmente sustituido que presenta más de un átomo de carbono, en la que los alquinos opcionalmente sustituidos incluyen al menos un enlace triple C=C. Los ejemplos incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y variantes del mismo opcionalmente sustituido tal como se definió antes. Son preferidos etinilo y etinilo opcionalmente sustituido.
Arilo opcionalmente sustituido en todo el contexto de la invención preferentemente incluye: Radicales hidrocarburo aromáticos que presentan 6 a 14 átomos de carbono (no estando. incluidos los átomos de carbono de los posibles sustituyentes ) , que puedén ser mono- o bicíclicos y que pueden estar sustituidos con preferentemente 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de hidroxilo, halógeno, tal como se definió antes, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, como se define abajo, mercapto, alquilo opcionalmente sustituido, tal como se definió antes, acilo opcionalmente sustituido, como se define abajo, y alcoxi opcionalmente sustituido, tal como se definió antes, ariloxi opcionalmente sustituido, tal como se definió antes, heterociclilo opcionalmente sustituidoxi , tal como se definió antes, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido como se define abajo, arilo opcionalmente sustituido, como se definió aquí, heterociclilo opcionalmente sustituido, como se define abajo. Los radicales hidrocarburo aromáticos que presentan 6 a 14 átomos de carbono incluyen, por ejemplo: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos una o varias veces con radicales iguales o diferentes. Es preferido fenilo y fenilo opcionalmente sustituido, tal como, en particular, fenilo sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo (opcionalmente sustituido) , alcoxi (opcionalmente sustituido) , alcoxicarbonilo (opcionalmente sustituido) y amino (opcionalmente sustituido) .
Ejemplos de un grupo arilo sustituido con alquilo preferentemente incluyen: arilo, como se describió arriba, que está sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada que presentan 1 a 8, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, como se describió antes. Alquilarilo preferido es toluilo (2-, 3- o 4-toluilo) , trimetilfenilo y trifluorometilbenceno (benzotrifluoruro) .
Ejemplos de un grupo arilo sustituido con halógeno preferentemente incluyen: arilo, como se describió antes, que está sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes, como se describió antes.
Ejemplos de un radical arilo que presenta 3 a 8, preferentemente 6 átomos de carbono en el sistema anular aromático y sustituido con halógeno incluyen: un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 3-bromofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 2, 3-di-fluorofenilo, un grupo 2, 3-di-clorofenilo, un grupo 2, 3-di-bromofenilo, un grupo 2, 4-di-fluorofenilo, un grupo 2, 4-di-clorofenilo, un grupo 2, -di-bromofenilo, un grupo 3, 5-di-fluorofenilo, un grupo 3, 5-di-clorofenilo, un grupo 3, 5-di-bromofenilo, 2,6-di-fluorofenilo, un grupo 2, 6-di-clorofenilo, un grupo 2,6-di-bromofenilo group etc., a 2, 4 , 6-tri-fluorofenilo, un grupo 2 , , 6-tri-clorofenilo, un grupo 2 , 4 , 6-tri-bromofenilo, etc. Son preferidos 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 4-clorofenilo, 2-, 3-di-clorofenilo, 2- , 4-di-clorofenilo, 2-, 6-di-clorofenilo, 2-, 4-, 6-tri-clorofenilo, 3-4-di-fluorofenilo, 2-, 6-di-fluorofenilo, y 2-, -, 6-tri-fluorofenilo asi como 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo y 2-fluoro-4-clorofenilo .
Ejemplos de un grupo arilo sustituido con un grupo nitro preferentemente incluyen: arilo, como se describió antes, que está sustituido con 1 a 3 radicales nitro, tal como, preferentemente, nitrofenilo, siendo particularmente preferidos 2-, 3- o 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo .
Ejemplos de un grupo arilo sustituido con ciano preferentemente incluyen: arilo, como se describió antes, que está sustituido con 1 a 3 radicales ciano, tal como, preferentemente, benzonitrilo (2-, 3- o 4-benzonitrilo) , en particular 2- o 3-benzonitrilo .
Ejemplos de un grupo arilo sustituido con hidroxilo preferentemente incluyen: arilo, como se describió antes, que está sustituido con 1 a 3 radicales hidroxilo, tal como, por ejemplo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2, 4-di-hidroxifenilo, 2, 5-di-hidroxifenilo, 2, 6-di-hidroxifenilo, 3, 5-di-hidroxifenilo, 3, 6-di-hidroxifenilo, 2, 4, 6-tri-hidroxifenilo etc. Son preferidos 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo y 2 , 4-di-hidroxifenilo .
Ejemplos de un grupo arilo sustituido con alcoxi o con un grupo alcoxi sustituido preferentemente incluyen: arilo, como se describió antes, que está sustituido con 1 a 3 radicales alcoxi, como se describió antes, tal como, preferentemente, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-propiloxifenilo, 3-pr'opiloxifenilo, 4-propiloxifenilo, 2-i-propiloxifenilo, 3-i-propiloxifenilo, 4-i-propiloxifenilo, 2 , 4-di-metoxifenilo etc., asi como también son particularmente preferidos 2-, 3- o 4-di-fluorometoxi, 2-, 3- 0 4-tri-fluorometoxi . 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo 2-trifluorometoxi, 3-trifluorometoxi y 4-trifluorometoxi .
Ejemplos de un grupo . arilo sustituido con alcoxicarbonilo preferentemente incluyen: arilo, como se describió antes, que está sustituido con 1 a 3 alcoxicarbonilo radicáis, como se describieron abajo, tal como, preferentemente, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-etoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo etc., metoxicarbonilfenilo, siendo preferidos en particular 2-metoxicarbonilfenilo y 3-metoxicarbonilfenilo .
Ejemplos de un grupo arilo sustituido con amino preferentemente incluyen: arilo, como se describió antes, que está sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido, como se describe abajo. Aminoarilo preferido es anilinilo (2-, 3- o 4-anilinilo) , siendo preferidos 2-anilinilo y 3-anilinilo y acilaminofenilo tal como acetilaminofenilo, propionilaminofenilo, i-propionilaminofenilo y trifluoroacetilaminofenilo .
Además, son preferidos grupos arilo sustituidos con al menos dos sustituyentes diferentes, tales como particularmente 2-metil-3-clorofenilo, 2-metil-3-fluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 2-nitro-4-fIuorofenilo, 2-nitro-4- trifluorometilfenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 4-metil-2-anilinilo, 4-trifluorometil-2-anilinilo, 4-fluoro-2-anilinilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-anilinilo, 3-carboxi-4- fluorofenilo, 2-acetilamino-4-trifIuoro-metilfenilo, 2-i-propionilamino-4-trifluorometilfenilo, 2-trifiuoroacetilamino-4-trifIuorometilfenilo, 3-dimetilaminoetilaminometil-4-fIuorofenilo, 3-N-morfolinoetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-piperazinmetil-4-fluorofenilo, 3-N-morfolinoacetil-4-fluorofenilo, 3-dimetilaminoetilaminoacil-4-fluorofenilo .
Heterociclilo opcionalmente sustituido en todo el contexto de la invención preferentemente incluye: Radicales alifáticos, heterociclicos saturados o insaturados de 5 a 8 miembros que contienen 1 a 3, preferentemente 1 a 2 heteroátomos elegidos de N, O o S, y que opcionalmente pueden estar sustituidos, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, en la que respecto de sustituyentes posibles se hace referencia a la definición de los posibles sustituyentes de arilo. Se prefieren radicales heterociclicos de 5 o 6 miembros y 7 miembros saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, tal como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin- 3-ilo, morfolin-l-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin- 3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, tetrahigotairan-2-ilo, tetrahigotairan-3-ilo, tetrahigotairan-4-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, diazepan-l-ilo, diazepan-2-ilo, diazepan-3-ilo, diazepan-5-ilo, etc., que opcionalmente pueden estar fusionados con anillos aromáticos, etc. Los más preferidos son radicales heterociclicos opcionalmente sustituidos tal como pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, opcionalmente sustituido con por ejemplo, an grupo alquilo como se definió antes preferentemente con un grupo alquilo sustituido con amino tal como por ejemplo, un grupo dimetilaminoetilo como preferentemente dimetilaminoetil-piperazina : Heterociclilo opcionalmente sustituido en todo el contexto de la invención además incluye radicales hidrocarburo heteroaromáticos que presentan 4 a 9 átomos anulares de carbono, que además preferentemente contienen 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes de las series S, 0, N en en el anillo, y los que por lo tanto preferentemente forman radicales heteroaromáticos de 5 a 12 miembros que preferentemente pueden ser monociclicos, pero también biciclicos. Los radicales heterociclicos aromáticos preferidos incluyen: piridinilo, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, · piridazinilo, pirazinilo, tienilo (tiofenilo) , furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, . naftiridinilo, quinazolinilo . Son preferidos los heterociclilos aromáticos de 5 o 6 miembros, tal como p. ej . , piridinilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, furilo y tienilo, asi como también quinolilo.
Los más preferidos son piridinilo, tienilo y quinolilo.
Los radicales heterociclilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos con preferentemente 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos, por ejemplo, de hidroxilo, halógeno, tal como se definió antes, ciano, amino, como se define abajo, mercapto, alquilo, tal como se definió antes, acilo, como se define abajo, y alcoxi, tal como se definió antes, ariloxi, tal como se definió antes, heterocicliloxi, tal como se definió antes, arilo, tal como se definió antes, heterociclilo, como se definió aquí.
Heterociclilo preferentemente incluye: tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahigotairanilo, piperazinilo, diazepanilo, piridinilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo (tiofenilo), furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo . Los heterociclilos aromáticos de 5 o 6 miembros, tal como p. ej . , piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, furanilo y tienilo, asi como también el heterociclilo quinolilo biciclico aromáticos son preferidos. El heterociclilo particularmente preferido incluye: piridinilo, siendo piridin-2-ilo : piridin-3-ilo : ilo : ' particularmente preferido, pirimidinilo, siendo pirimidin-2-ilo : particularmente preferido, tiazolilo, siendo tiazol-2- particularmente preferido, tienilo, siendo tien-2-ilo: particularmente preferido, y quinolilo, tal como, preferentemente, quinol-3-ilo : (* posición de unión con la estructura base) .
Ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con alquilo preferentemente incluyen: heterociclilo, como se describió antes, que está sustituido con alquilo opcionalmente sustituido de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 8, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, como se describió antes. Alquilheterociclilos preferidos son metilpiridinilo, etilpiridinilo, metiltienilo, etiltienilo, metilquinolilo, etilquinolilo, trifluorometilpiridinilo, trifluorometiltienilo, y trifluorometilquinolilo, con trifluorometilpiridinilo, siendo preferido en particular 6-trifluorometil-piridin-3-ilo : 5-trifluorometil-piridin-3-ilo : 5 din-2-ilo : 6 din-2 (Aposición de unión con la estructura base) .
Ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con halógeno preferentemente incluyen: heterociclilo, como se describió antes, que está sustituido con uno o más halógenos iguales o diferentes, como se describió antes.
Ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con ciano preferentemente incluyen: heterociclilo, como se describió antes, que está sustituido con un grupo ciano tal como preferentemente 6-ciano-piridin-3-ilo : siendo de preferencia (* posición de unión con la estructura base) .
Ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con halógeno preferentemente incluyen: heterociclilo, como se describió antes, que está sustituido con halógeno como se describió antes. Los grupos heterociclilo sustituidos con halóigeno preferidos son fluoropiperidinilo, cloropiperidinilo, bromopiperidinilo fluoropiperazinilo, cloropiperazinilo, bromopiperazinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, fluorotienilo, clorotienilo, bromotienilo fluoroquinolilo, cloroquinolilo, bromoquinolilo, etc., siendo particularmente preferido 5-bromo-tien-2-ilo : idin-2-ilo : idin-4-ilo : (*posición de unión con la estructura base) .
Ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con hidroxilo preferentemente incluyen: heterociclilo, como se describió antes, que está sustituido con 1 a 3 radicales hidroxilo, tal como, por ejemplo, 3-hidroxipiridilo, 4-hidroxipiridilo 3-hidroxitienilo, hidroxiquinolilo, etc.
Ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con alcoxi preferentemente incluyen: Heterociclilo, como se describió antes que está sustituido con 1 a 3 radicales alcoxi, como se describió antes, tal como, preferentemente, 3-alcoxipiridilo, 4-alcoxipiridilo 3-alcoxitienilo, alcoxiquinolilo etc.
Ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con acilo preferentemente incluyen: Heterociclilo, como se describió antes, que está sustituido con 1 a 3 radicales acilo, como se describieron abajo .
Acilo opcionalmente sustituido aquí y a continuación incluye: acilo alifático opcionalmente sustituido (alcanoilo = alquil-CO-, en el que se hace referencia a la definición anterior de alquilo opcionalmente sustituido con respecto al grupo alquilo) , acilo aromático opcionalmente sustituido (aroilo = aril-CO-, en el que se hace referencia a la definición anterior de arilo opcionalmente sustituido respecto del grupo arilo) o acilo heterociclico (heterocicloilo = heterociclil-CO-, en el que se hace referencia a la definición anterior de heterociclilo opcionalmente sustituido respecto del grupo heterociclico) . Se prefiere el acilo alifático (alquil-CO-) .
En este contexto, el acilo alifático opcionalmente sustituido (alcanoilo) preferentemente incluye: alcanoilo Ci a C6, tal como formilo, acetilo, propionilo, iso-propionilo ( i-propionilo) , butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, ciclohexanoilo etc. Son particularmente preferidos formilo, acetilo e iso-propionilo.
Ejemplos de acilo alifático sustituido incluyen, por ejemplo: alcanoilo C2 a C6 sustituido opcionalmente con halógeno y alcanoilo C2 a Ce opcionalmente sustituido con heterociclio, en el que se hace referencia a las definiciones anteriores respecto de las definiciones de halógeno, heterociclilo y alcanoilo C2 a C6, , tal como particularmente trifluoroacetilo y morfolinacetilo : Acilo aromático opcionalmente sustituido (aroilo) incluye en particular: aroilo C6 a Cío, tal como benzoilo, toluoilo, xiloilo, alcoxibenzoilo etc.
Acilo heterocíclico opcionalmente sustituido (heterocicloilo) incluye en particular: heterocicloilo C6 a Cío, tal como furanoilo, piridinoilo, tal como piridin-2-oilo, pirrolidinoilo, piperidinoilo, tetrahidrofuranoilo, tal como Amino opcionalmente sustituido en todo el contexto de la invención preferentemente incluye: amino, mono- o dialquilamino, mono- o diarilamino, (N-alquilo) (N-ari lo) amino, mono- o diheterociclilamino, (N-alquilo) (N-heterociclilo) amino, (N-arilo) (N-heterociclilo) amino, mono- o diacilamino, etc., en el que respecto de alquilo, arilo, heterociclilo y acilo se hace referencia a la correspondiente definición indicada continuación para alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido.
Mono- o dialquilamino en este contexto incluye en particular: mono- o dialquilamino de cadena lineal o ramificada que presentan 1 a 8, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos como se describió antes, en cada grupo alquilo, en particular metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, en la que los grupos alquilo pueden estar sustituidos preferentemente con un sustituyente, tal como por ejemplo, con amino, alcoxi o heterociclilo como se definió aquí. Es preferido un grupo mono- y dimetilamino, un grupo dietilamino y un grupo alquil-amino sustituido con amino tal como dimetilaminoetilamino : y N metilaminoetilo : un grupo alquilamino sustituido con alcoxi tal como metoxietilamino : y N-metil-N-metoxietilamino : , y un grupo alquilamino sustituido con heterociclilo tal como morfoliniletilamino : Mono- o diarilamino en este contexto incluye en particular: mono- o diarilamino con radicales arilo de 3 a 8, preferentemente de 5 a 6 miembros que están opcionalmente sustituidos como se describió antes, en particular fenilamino o difenilamino, en el que los grupos arilo pueden estar sustituidos con preferentemente uno o dos sustituyentes .
(N-Alquilo) (N-arilo) amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo y con un radical arilo.
Mono- o diheterociclilamino incluye en particular: mono-o diheterociclilamino con radicales heterociclilo de 3 a 8, preferentemente de 5 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido como se describió antes.
(N-Alquilo) (N-heterociclilo) amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo y con un radical heterociclilo .
(N-Arilo) (N-heterociclilo) amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno con un radical arilo y con un radical heterociclilo . ono- o diacilamino incluye en particular un amino sustituido que está sustituido con uno o dos radicales acilo (opcionalmente sustituido) , como se definió antes, tal como, en particular, acetilamino, propionilamino, íso-propionilamino, trifluoroacetilamino, etc.
Aminocarbonilo opcionalmente sustituido en el contexto de toda la invención representa amino-CO opcionalmente sustituido, en lo que respecto de la definición de amino opcionalmente sustituido se hace referencia a la definición anterior. Aminocarbonilo opcionalmente sustituido preferentemente representa carbamoilo (H2NCO-) opcionalmente sustituido, tal como H2NCO-, mono- o dialquilaminocarbonilo (H (alquilo) -CO- o (alquilo) 2N-CO-) , mono- o diarilaminocarbonilo (H (arilo) N-CO- o (arilo)2 N-CO-) o mono-o diheterociclilaminocarbonilo (H (heterociclilo) -CO- o (heterociclilo) 2N-CO- ) , en lo que respecto de la definición de alquilo, arilo o heterociclilo . se hace referencia a las explicaciones anteriores para alquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido. Es preferido aminocarbonilo (H2NCO-) y alquilaminocarbonilo seleccionado de monometilaminocarbonilo (H (CH3) NCO-) , dimetilaminocarbonilo ( (CH3)2NCO-) , dimetilaminoetilaminocarbonilo: metoxietilaminocarbonilo : 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilaminocarbonilo como también piperidiniletilaminocarbonilo 4-hidroxi-piperidin-l-il-carbonilo : 3-hidroxi-pirrolidin-l-il-carbonilo : -metil-piperazin-l-il-carbonilo morfolinil-carbonilo : Aminosulfonilo opcionalmente sustituido en el contexto de toda la invención además representa amino-SOs-opcionalmente sustituido, en lo que respecto de la definición de amino opcionalmente sustituido se hace referencia a la definición anterior. Se prefiere a sulfamoilo (H2N-S02-) opcionalmente sustituido, tal como sulfamoilo (H2N-SO2-) o mono- o dialquilaminosulfonilo (alquilo) 2 N-S02, en lo que respecto de la definición de alquilo se hace referencia a las explicaciones anteriores para alquilo opcionalmente sustituido.
Sulfonilo (-SO2 ) opcionalmente sustituido, en el que R es un grupo hidroxilo (-0H o un alquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido tal como ' se definió antes) además preferentemente representa un residuo de ácido sulfónico, metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo o bencilsulfonilo . Metilsulfonilo es preferido .
Alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (-(C=0)-0-alquilo grupo éster) incluye el alcoxi (-O-alquilo) opcionalmente sustituido antes mencionado respecto de la definición de alcoxi, e incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo cicloalquiloxicarbonilo, heterociclilooxicarbonilo etc. Metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, piperidiniloxicarbonilo tal como piperidin-4-il-oxicarbonilo : , y pirrolidiniloxicarbonilo tal como pirrolidin-3-il- oxicarbonilo : siendo de preferencia Aciloxi opcionalmente sustituido (-0- (C=0) -alquilo; -0-(C=0)-arilo; -O- (C=0) -heterociclilo) incluye el acilo opcionalmente sustituido antes mencionado respecto de la definición de acilo .
FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS: En una forma de realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) presenta las siguientes definiciones de sustituyentes : R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en: hidrógeno, - hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, - sulfonilo (-S02R) opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, - alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, - aciloxi opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y - heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; y R8 se selecciona del grupo que consiste en: hidroxilo, amino opcionalmente sustituido, - alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; o los sustituyentes R1 a R5 y R7 presentan uno de los significados anteriores y R6 y R8 juntos forman un resto de la fórmula en la que X es C o N (preferentemente C) ; R9, R10, R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en: hidrógeno, - hidroxilo, carboxilo, halógeno, ciano, nitro, - amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, - alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R13 se selecciona del grupo que consiste en: - hidrógeno, sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, - carboxilo, amino opcionalmente sustituido, - · alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, - aciloxi opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido.
En una forma de realización más preferida, el compuesto de la fórmula (I) presenta las siguientes definiciones de sustituyentes : R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste en: - hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido, R8 se selecciona del grupo que consiste en: amino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, - ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; o los sustituyentes R1 a R5 y R7 presentan uno de los significados anteriores y R6 y R8 juntos forman un resto de la fórmula en la que X es C o N (preferiblemente C) ; R9, R10, R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente entre el grupo que consiste en: - hidrógeno, - carboxilo, - halógeno, - alquilo opcionalmente sustituido, y - alcoxi opcionalmente sustituido; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en: - hidrógeno, - alquilo opcionalmente sustituido, y - arilo opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente entre el grupo que consiste en; - hidrógeno, - alquilo opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido, y - heterociclilo opcionalmente sustituido, Otras formas de realización preferidas se refieren a; 1. Compuestos de la fórmula (I) con las siguientes definiciones de sustituyentes ; R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona entre - hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, - aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y - heterociclilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, - aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y - heterociclilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y - alcoxi opcionalmente sustituido; R6 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, - alquilo opcionalmente sustituido, y alcoxi opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; y R8 se selecciona entre amino opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y - heterociclilo opcionalmente sustituido; 2. Compuestos de fórmula general (la), en la que los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen el significado de acuerddo con una cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que X es C o N (preferiblemente C) ; y R9, R10, R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, - hidroxilo, carboxilo, halógeno, ciano, nitro, - amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, - alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; 3. Compuestos de la fórmula (la) con las siguientes definiciones de sustituyentes: R1 a R5 y R7 tienen el significado de acuerddo con una cualquiera de las realizaciones anteriores y X es C o N (preferiblemente C) ; y R9, R10, R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido; 4. Compuestos de fórmula general (Ib), en la que los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen el significado de acuerddo con una cualquiera de las realizaciones anteriores y en la que R13 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, sulfonilo opcionalmente sustituido (-S02R) , alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, a Icoxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, - carboxilo, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, - aciloxi opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido, y - heterociclilo opcionalmente sustituido, 5. Compuestos de la fórmula (Ib) con las siguientes definiciones de sustituyentes; R1 a R5 y R7 tienen el significado de acuerddo con una cualquiera de las realizaciones anteriores y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido, En realizaciones preferidas de fórmula general (I) o (la) o (Ib), cada uno de los sustituyentes individuales tienen las giguientes definiciones: R1 se selecciona entre hidrógeno, - halogen y alquilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, - amino opcionalmente sustituido, - alquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, - amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre - hidrógeno, - halógeno, - alquilo opcionalmente sustituido, y - alcoxi opcionalmente sustituido; R6 se selecciona entre - hidrógeno, - hidroxilo, - halógeno, - alquilo opcionalmente sustituido, y - alcoxi opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre - hidrógeno y - alquilo opcionalmente sustituido; y R8 se selecciona entre - amino opcionalmente sustituido, - alcoxi opcionalmente sustituido, - ariloxi opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido, y - heterociclilo opcionalmente sustituido; R9 se selecciona entre - hidrógeno - alquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo; R10 se selecciona entre - hidrógeno, - halógeno, preferiblemente flúor o cloro - alcoxi opcionalmente sustituido, preferiblemente metoxi y - alquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo; R11 se selecciona entre - hidrógeno, - halógeno, preferiblemente flúor y cloro, - carboxilo, - ciano, - alquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo, trifluorometilo, y eyelopentiioxicarbonilo, y - alcoxi opcionalmente sustituido, preferiblemente metoxi, etoxi, ciclopentiloxi, trifluormetoxi, dimefhylaminoetoxi, pirrolidin-3¦ iloxi, piperidin-4-iloxi , - alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, preferiblemente metoxicarbonilo, pirrolidin-3-il-oxicarbonilo, piperidin-4-il-oxicarbonilo - aminocarbonilo opcionalmente sustituido, preferiblemente aminocarbonilo, monometilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dimetilaminoetilaminocarbonilo, metoxietilaminocarbonilo , 2-hidroxi-l-hidroxietilaminocarbonilo, 3-hidroxi-pirrolidinilcarbonilo, 4-hidroxi-piperidinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, 4-metil-piperazinilcarbonilo, amino opcionalmente sustituido, preferiblemente amino, monometi lamino, dimetilamino, monoetilamino, dietilamino, metoxietilamino, 2-hidroxi-l-hidroxietilamino, morfoliniletilamino, . heterociclilo opcionalmente sustituido, preferiblemente pirrolidino (tal como 3- hidroxi-pirrolidin) , piperidino (tal como por ejemplo 4- idroxipiperidin) , morfolin, piperazino (tal como 4-metil-piperazino) y sulfonilo opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo metilsulfonilo; R12 se selecciona entre hidrógeno; y R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo y dlmetilaminoetilo, y arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo; R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo y etilo, y - arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógenos, un grupo carboxilo, un grupo alquilo (opcionalmente sustituido) , un grupo acilo (opcionalmente sustituido) , un grupo alcoxi (opcionalmente sustituido) , un grupo aminocarbonilo (opcionalmente sustituido) , y heterociclilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo piridina (opcionalmente sustituido) .
Además, se prefirere que al menos uno de lo sustiutyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12i R13! R14 y R15 se defina como en una cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente.
En la siguiente tabla se muestran compuestos particularmente preferidos de fórmula general (I) : Los compuestos of la fórmula estructural general (I), (la) y (Ib) respectivamente, de acuerdo con la presente invención, comprenden sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, -62- -63- -70- 309 311 313 315 317 Los compuestos de la fórmula estructural general (I), (la) y (Ib) respectivamente, de acuerdo con la presente invención, comprenden sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula general (Ib) (Ib) con la definición de sustituyentes de acuerdo con una o más de las realizaciones anteriores. Preferentemente dichos nuevos compuestos se seleccionan entre los compuestos como se han definido en la tabla anterior con los números de compuestos de ejemplo: 113, 114, 115, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 401, 402, 403, 405, 407, 412, 413, 416, 424, 425, 426, 427, 428 y 429.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los nuevos compuestos de acuerdo con los generales para la fórmula (Ib) y preferiblemente de los nuevos compuestos de N°: 113, 114, 115, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 401, 402, 403, 405, 407, 412, 413, 416, 424, 425, 426, 427, 428 y 429 como se describe en el presente documento.
En principio, en el contexto de la presente invención es posible combinar entre si los . significados individuales preferidos, más preferidos y particularmente preferidos de los sustituyentes R1 a R15 y X. Esto quiere decir que la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I), (la) y (Ib) respectivamente en la que, por ejemplo, los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen el significado general y los sustituyentes R6, R8 y X tienen el significado preferido o los sustituyentes R1 a R5 y R7 presentan el significado preferido y los sustituyentes R6, R8 y X tienen el significado general, etc .
Dependiendo de su estructura, si hay presencia de átomos de carbono asimétricos, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en sus formas estereoisoméricas (enantiómeros, diáestereómeros) . La invención por lo tanto incluye el uso de los enantiómeros o los diaestereómeros y sus mezclas particulares. Las formas enantioméricamente puras pueden obtenerse opcionalmente por medio de procesos convencionales de resolución óptica, tal como por cristalización fraccional de diaestereómeros de los mismos mediante la reacción con compuestos ópticamente activos. Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas tautoméricas, la presente invención incluye el uso de todas las formas tautoméricas.
Los compuestos propocionados de acuerdo con la invención pueden estar presentes como mezclas de diversas formas isoméricas posibles, en particular de estereoisómeros, tal como p. e . , E y Z, syn y anti, e isómeros ópticos. Se reivindican ambos, los isómeros E y Z y los isómeros ópticos, y cualquier mezcla deseada de estos isómeros.
Los compuestos de acuerdo con la invención la fórmula estructural general (I) pueden en principio obtenerse mediante los procesos explicados en las siguientes rutas de síntesis con parámetros de proceso preferidos, indicándose la definición de las abreviaturas en los ejemplos a continuación .
La numeración de los "procedimientos generales" como se describen en este documento no se aplica en forma continua y así, por ejemplo, los procedimientos generales N° 1, 2, 6 y 7 no se mencionan aquí. Lo mismo se aplica para la numeración de las "rutas de síntesis" N° 23 a 26 que no se presentan aquí .
El significado de los sustituyentes R1 a R15 en tanto se hayan mencionado aquí es consistente con el significado de acuerdo con la presente invención. Las formas de realización concretas que comprenden compuestos con sustituyentes seleccionados se presentan en los ejemplos a continuación.
Ruta de síntesis 1: Ruta de síntesis 2: Ruta de síntesis 3; Ruta de síntesis 3a: Ruta de síntesis 4 Ruta de síntesis 5: Ruta de síntesis 6: con el significado de R1 a R6 como se definió en la presente invención.
Ruta de síntesis 7: con el significado de R1 a R6 como se definió en la presente mvencion Ruta de síntesis 8 i . Procedimiento general 16 Ruta de síntesis 9: Ruta de síntesis 10: con el significado de R a R como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 11 SnClj, 6N HCI Procedimiento general 4 con el significado de R a R como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 12: Ruta de síntesis 13 L 24 Ruta de síntesis 14 con el significado de R1 a R6 como se definió en la presente invención .
Ruta de síntesis 15: siendo seleccionado el sustituyente A de un sustituyente arilo como se definió en la presente invención y siendo seleccionado el sustituyente B en particular de un grupo alquilo para formar un grupo acilo adecuado, particularmente un grupo acilamino adecuado como se definió en la presente invención.
Ruta de síntesis 16: con el significado de R9 a R12 como se definió en la presente invención .
Ruta de síntesis 17: Ruta de síntesis 18 Ruta de síntesis 19: siendo seleccionado el sustituyente A de un sustituyente arilo como se definió en la presente invención y Ruta de síntesis 20: Ruta de síntesis 21 HCI/(taane. MaOH Procedimiento Ruta de síntesis Procedim. general 55 Ruta de síntesis 27 eneral Ruta de síntesis 28: Ruta de síntesis 29: Ruta de síntesis 30: Ruta de síntesis 31: Ruta de síntesis 32 Ruta de síntesis 33 Ruta de síntesis 34 Ruta de síntesis 35: o general 68 Ruta de síntesis 36 Ruta de síntesis 37 Ruta de síntesis 3í X=C,N O Cl Procedimiento general 94 siendo el sustituyente A seleccionado de un sustituyente arilo adecuado tal como se definió en la presente invención. Ruta de síntesis 39: X=C, N siendo el sustituyente A seleccionado de un sustituyente adecuado tal como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 40: Ruta de síntesis 41: Procedimiento general 98 Procedimiento general 99 Pd(PPH3)CI2 Et,SiH Procedimiento general 100 Procedimiento general 4 Procedimiento general 57 Ruta de síntesis 42: Ruta de síntesis 43 Ruta de síntesis 44 TSNHNH2 DCM < Procedimiento general 106 Ruta de síntesis 45: Ruta de síntesis 46: BuOH Procedimiento general 111 Ruta de síntesis 47: siendo el sustituyente A' seleccionado de un sustituyen amino adecuado tal como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 49: Ruta de síntesis 50: SnCI2,EtOH Procedimiento general 4 Ruta de síntesis 51 en la que el sustituyente X es C o preferentemente N siendo el sustituyente A' seleccionado de un sustituyente alquilo o amino adecuado, respectivamente, cada uno tal como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 52: siendo el sustituyente A' seleccionado de un sustituyente amino adecuado tal como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 54: UOH ' Procedimiento general 121 Ruta de síntesis 56: siendo el sustituyente A' seleccionado de un sustituyente amino adecuado tal como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 57: siendo el sustituyente A' seleccionado de un sustituyent amino adecuado tal como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 58: siendo el sustituyente A' seleccionado de un sustituyente amino adecuado tal como se definió en la presente invención. Ruta de síntesis 59: -110- Ruta de síntesis 61: Ruta de síntesis 63: siendo el sustituyente A' seleccionado de un sustituyente amino adecuado tal como se definió en la presente invención Ruta de síntesis 64: Ruta de síntesis 65: Las vías de reacción que se muestran aquí son tipos de reacción de por sí conocidos y que pueden ser llevadas a cabo de una manera en sí conocida. Mediante la reacción con una base o un ácido aceptables para uso farmacéutico se obtienen las correspondientes sales.
La reacción de los diversos compañeros de reacción puede realizarse en diversos solventes y al respecto no está sometida a ninguna limitación en particular. Correspondientes ejemplos de solventes adecuados así son: agua, metanol, etanol, acetona, diclorometano, dicloroetano, cloruro de metileno, dimetoxietano, diglima, acetonitrilo, butironitrilo, THF, dioxano, acetato de etilo, acetato de butilo, dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno, dimetilsulfóxido (DMSO) etc. Son preferidos metanol, etanol, acetona y cloruro de metileno, y en particular los solventes usados en los procesos preferidos de acuerdo con las rutas de síntesis 1 a 65 como se describieron aquí.
Además es posible llevar a cabo la reacción en una mezcla esencialmente homogénea de agua y solventes, en caso que el solvente orgánico sea miscible con agua.
La reacción de acuerdo con la invención de los compañeros de reacción se realiza, por ejemplo, a temperatura ambiente. De todos modos también pueden usarse temperaturas superiores a temperatura ambiente, por ejemplo de hasta 80 o 90 °C, y temperaturas inferiores a la temperatura ambiente, por ejemplo de hasta -20 °C o menos.
El valor del pH al que se realiza la reacción de acuerdo con la invención de los compañeros de reacción se ajusta adecuadamente .
El ajuste del pH preferentemente se realiza mediante la adición de una base. Pueden usarse bases orgánicas e inorgánicas como bases. Preferentemente se usan bases inorgánicas, tal como, por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(0H)2, Li2C03, K2C03, Na2C03, NaHC03, o bases orgánicas, tal como aminas (tal como, por ejemplo, preferentemente trietilamina (TEA, NEt3) , N, N-diisoproiletilamina (dietilisopropilamina) , BU4NOH, piperidina, morfolina, piridina y alquilpiridinas (4-dimetilaminopiridina) . De manera particularmente preferida se usa NaOH o bases orgánicas, muy particularmente preferido trietilamina, y en particular las bases como se mencionaron en los procesos preferidos de acuerdo con las rutas de síntesis 1 a 65 como se describieron aquí.
El ajuste del pH también puede realizarse opcionalmente mediante ácidos. Se pueden usar ácidos orgánicos o inorgánicos como ácidos. Preferentemente se usan ácidos inorgánicos, tal como, por ejemplo, HC1, HBr, HF, H2S04, H3PO4, o ácidos orgánicos, tal como CF3COOH, ácido acético (CH3COOH, AcOH) , ácido p-toluensulfónico y sales de los mismos. Se usan de manera particularmente preferida HC1, H2SO4, ácidos orgánicos, tal como ácido acético (CH3COOH, AcOH) .
El ajuste del pH se lleva a cabo de manera particularmente preferida mediante los agentes de ajuste de pH usados en los procesos preferidos de acuerdo con las rutas de síntesis 1 a 65.
Un especialista en la técnica está en condiciones de elegir el solvente más adecuado y las condiciones de reacción óptimas, en particular respecto de la temperatura, el valor pH, el catalizador y el solvente, para la correspondiente ruta de síntesis o para el correspondiente paso de reacción. En todos los casos se prefiere los parámetros tal como se indicaron en las rutas de síntesis 1 a 65 antes presentadas.
La presente invención así también provee productos intermedios de acuerdo con la presente invención que son accesibles por medio de los procesos de preparación como se describieron aquí, tal como, en particular, los productos intermedios como se describieron en los ejemplos a continuación y que pueden obtenerse mediante las rutas de síntesis 1 a 65 como se describieron aquí.
Los autores de la invención encontraron sorprendentemente que los compuestos provistos por la presente invención y representados por la fórmula estructural general (I), (la) y (Ib) respectivamente muestran una acción como antagonista de hepcidina y por lo tanto son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por hepcidina y los síntomas presentados o asociados con las mismas. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para su uso para el tratamiento de trastornos en metabolismo de hierro, en particular para _ el tratamiento de enfermedades de deficiencia de hierro y/o anemias, en particular AIC y AI.
Los medicamentos que contienen los compuestos con la fórmula estructural general (I), (la) y (Ib) respectivamente son adecuados en este contexto para su uso en medicina humana y veterinaria.
La presente invención asi provee nuevos compuestos de acuerdo con la fórmula estructural general (Ib) asi como los compuestos de la fórmula estructural general (I), (la) y (Ib) respectivamente de acuerdo con la invención, cada uno con los significados antes indicados de los sustituyentes para su uso como medicamentos, en particular para el uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro.
Los compuestos de acuerdo con la invención por lo tanto también son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen síntomas de trastornos del metabolismo de hierro, tal como p. ej . , de una anemia por deficiencia de hierro, tal como, por ejemplo: cansancio, falta de impulso, falta de concentración, poca eficiencia cognitiva, dificultades para encontrar las palabras correctas, olvidos, palidez anormal, irritabilidad, ritmo cardíaco acelerado (taquicardia) , llagas o hinchazón de lengua, bazo de tamaño aumentado, antojos de embarazo (pica) , cefaleas, pérdida de apetito, mayor susceptibilidad a infecciones, estado de ánimo depresivo o síntomas de AIC o AL.
Los compuestos de acuerdo con la invención por lo tanto son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen los síntomas de una anemia por deficiencia de hierro.
La administración puede realizarse durante un período de varios meses hasta que mejora el nivel del hierro, reflejado, por ejemplo, por el valor de hemoglobina, la saturación de transferrina y el valor de ferritina del paciente o hasta que se produce la deseada mejoría en el estado de salud menoscabado causado por la anemia por deficiencia de hierro o por AIC o AI.
La preparación de acuerdo con la invención puede ser tomada por niños, adolescentes y adultos.
Los compuestos de la presente invención además pueden usarse en combinación con otros compuestos activos o medicamentos conocidos para el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro y/o con compuestos activos o medicamentos que se administran en forma concomitante con agentes para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con trastornos en el metabolismo de hierro, en particular con deficiencia de hierro y/o con anemias. Ejemplos de tales agentes para el tratamiento de trastornos en el metabolismo de hierro y otras enfermedades asociadas con la deficiencia de hierro y/o con anemias que puede usarse en combinación pueden incluir, por ejemplo, compuestos que contienen hierro, tal como p. ej . , sales de hierro, compuestos del complejo hierro-carbohidrato, tal como maltosa de hierro o compuestos del complejo hierro-dextrina, vitamina D y/o derivados de los mismos.
Los compuestos usados en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en este contexto ya sea por vía oral o parenteral o la administración de los compuestos de acuerdo con la invención y de los compuestos usados en combinación puede realizarse mediante la combinación de las formas de administración mencionadas.
Los compuestos de acuerdo con la invención y las combinaciones de los compuestos de acuerdo con la invención con otros compuestos activos o medicamentos pueden emplearse para el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro, tal como, en particular, enfermedades de deficiencia de hierro y/o anemias, en particular anemias con cáncer, anemia inducida por quimioterapia, anemia inducida por inflamación (AI), anemias debida a insuficiencia cardíaca congestiva (ICC; falla cardíaca congestiva), anemia debida a insuficiencia renal crónica estado 3-5 (CKD 3-5; enfermedades renales crónicas estado 3-5) , . anemia inducida por inflamación crónica (AIC) , anemia con artritis reumática (RA; artritis reumatoidea) , anemia por lupus eritematoso sistémico (LES) y anemia por enfermedades intestinales inflamatoria (EII; enfermedad inflamatoria intestinal) o se usa para la preparación de medicamentos para el tratamiento de estas enfermedades .
Los compuestos de acuerdo con la invención y las antes mencionadas combinaciones de los compuestos de acuerdo con la invención con otros compuestos activos o medicamentos pueden usarse en particular para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro, tal como anemias por deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, anemia latente por deficiencia de hierro en niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro como resultado de anormalidades gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro como resultado de pérdidas de sangre, tal como debido a hemorragias gastrointestinales (p. ej . , como un resultado de úlceras, carcinomas, hemorroides, trastornos inflamatorios, ingesta de ácido acetilsalicílico ) , menstruación, lesiones, anemia por deficiencia de hierro resultando de psilosis (esprue) , anemia por deficiencia de hierro como resultado de la menor ingesta de hierro en la dieta, en particular debido a la alimentación selectiva de niños y adolescentes, sistema inmune débil causado por anemia debida a deficiencia de hierro, menor rendimiento cerebral causado por anemia debida a deficiencia de hierro, síndrome de piernas inquietas.
El uso de acuerdo con la invención produce una mejoría en los valores del hierro, la hemoglobina, la ferritina y la transferrina que, especialmente en adolescentes y niños, pero también en adultos, conllevan una mejoría en la prueba de memoria a corto plazo (STM), en la prueba de memoria a largo plazo (LTM) , en la prueba de Raven de matrices progresivas, en la escala de Wechsler para medir la inteligencia en adultos (WAIS) y/o en el coeficiente emocional (prueba Barón EQ-i, YV; versión juvenil) o a una mejoría en los niveles de neutrófilos, los niveles de anticuerpos y/o en la función linfocítica .
La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención y opcionalmente uno o más otros compuestos farmacéuticamente activos y opcionalmente uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico y/o adyuvantes y/o solventes.
En este contexto, los vehículos farmacéuticos, los adyuvantes o los solventes son sustancias convencionales. Las composiciones farmacéuticas mencionadas son adecuadas, por ejemplo, para administración intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutánea, subcutánea, mucocutánea, oral, rectal, transdermal, tópica, intradermal, intragastral o intracutánea y se presenta, por ejemplo, en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos resistentes a jugos gástricos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos en capa, formulaciones de liberación lenta para administración oral, subcutánea o cutánea (en particular como parches), formulaciones depot, comprimidos recubiertos con azúcar, supositorios pequeños, geles, ungüentos, jarabe, gránulos, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcápsulas , microformulaciones , nanoformulaciones, formulaciones liposomales, cápsulas, cápsulas resistentes a jugos gástricos, polvos, polvos para inhalación, formulaciones microcristalinas, aerosoles para inhalación, polvos para espolvorear, gotas, gotas nasales, aerosoles nasales, aerosoles, ampollas, soluciones, jugos, suspensiones, soluciones para infusión o soluciones inyectables, etc.
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos se administran en forma oral y/o parenteral, en particular en forma intravenosa.
Para ello, los compuestos de acuerdo con la invención preferentemente se presentan en composiciones farmacéuticas en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos resistentes a jugos gástricos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos en capas, formulaciones de liberación lenta para administración oral, formulaciones depot, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, emulsiones, dispersiones, microcápsulas , microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomales, cápsulas, cápsulas resistentes a jugos gástricos, polvos, formulaciones microcristalinas, polvos para espolvorear, gotas, ampollas, soluciones, suspensiones, soluciones para infusión o soluciones inyectables .
Los compuestos de acuerdo con la invención puede administrarse en una composición farmacéutica que puede comprender diversos materiales vehículos orgánicos o inorgánicos y/o materiales auxiliares tal como se usan convencionalmente para fines farmacéuticos, en particular para formulaciones sólidas de medicamentos, tal como, por ejemplo, excipientes (tal como sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonatos de calcio) , ligantes (tal como celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenglicol, sacarosa, almidón) , agentes desintegrantes (tal como almidón, almidón hidrolizado, carboximetilcelulosa, sal de calcio de carboximetilcelulosa, almidón hidroxipropílico, almidón de glicol sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio) , lubricantes y agentes antiadherentes (tal como estearato de magnesio, talco, laurilsulfato de sodio) , un agente saborizante (tal como ácido cítrico, mentol, glicina, naranja en polvo), conservantes (tal como benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno) , estabilizadores (tal como ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético y ácidos multicarboxílieos de las series Titriplex, tal como p. ej . , ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA) ) , agentes de suspensión (tal como metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio) , agentes de dispersión, diluyentes (tal como agua, solventes orgánicos), cera de abeja, manteca de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco, etc.
Las formulaciones liquidas medicamentosas, tal como soluciones, suspensiones y geles, contienen usualmente un vehículo líquido, tal como agua y/o solventes orgánicos aceptables para uso farmacéutico. Tales formulaciones líquidas además también pueden contener agentes para ajustar el pH, agentes emulsificantes o de dispersión, agentes tampón, conservantes, agentes humectantes, agentes gelificantes (por ejemplo metilcelulosa), agentes colorantes y/o sustancias aromatizantes. Las composiciones pueden ser isotónicas, ello significa que pueden presentar la misma presión osmótica que la sangre. La isotonicidad de la composición puede ajustarse usando cloruro de sodio u otros agentes aceptables para uso farmacéutico, tal como, por ejemplo, dextrosa, maltosa, ácido bórico, tartrato de sodio, propilenglicol u otras sustancias solubles inorgánicos u orgánicas. La viscosidad de las composiciones líquidas puede ajustarse usando un agente espesante aceptable para uso farmacéutico, tal como metilcelulosa. Otros agentes espesantes incluyen, por ejemplo, xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomer y similares. La concentración preferida del agente espesante dependerá del agente elegido. Los conservantes aceptables para uso farmacéutico pueden usarse para aumentar la vigencia de la composición líquida. Puede ser adecuado el alcohol bencílico, aunque al igual pueden usarse una gran cantidad de conservantes, incluyendo por ejemplo, parabeno, timerosal, clorobutanol o cloruro de benzalconio.
El compuesto activo puede administrarse, por ejemplo, por medio de una dosis unitaria de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 1 a 4 veces por día. De todos modos, se puede aumentar o reducir la dosificación dependiendo de la edad, el peso, el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad o el tipo de administración.
Una forma de realización preferida se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención y a las composiciones de acuerdo con la invención que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención y a las preparaciones combinadas de acuerdo con la invención que comprenden los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para administración oral o parenteral .
La invención es ilustrada en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se indican solamente como tales y la persona especialista en la técnica se encuentra en posición de ampliar los ejemplos específicos a otros compuestos reivindicados.
EJEMPLOS Estudios de acción armacológica: Se usaron los siguientes materiales: Se determinó la acción antagonistica de la hepcidina de los compuestos sulfonaminoquinolina de la presente invención por medio del "ensayo de internalización de ferroportina" descrito a continuación.
Principio del "ensayo de internalización de ferroportina" Los compuestos orgánicos de bajo peso molecular que contrarrestan los efectos biológicos de hepcidina en su receptor, el exportador de hierro ferroportina (Fpn) , se identificaron sobre la base de su capacidad para inhibir la internalización de Fpn en células vivas inducida por la hepcidina. A este efecto, se produjo una linea celular estable (riñon canino Madin-Darby, MDCK) que expresa en forma constitutiva ferroportina humana fusionada de manera recombinante en su extremo C con una proteina reportera fluorescente (HaloTag®, Promega Corp.). La internalización de Fpn se monitoreó al etiquetar estas células con ligandos fluorescentes (HaloTag®- MR, tetrametilrodamina) que se unen de manera covalente en el gen reportero HaloTag fusionado con el Fpn. Las imágenes bajo el microscopio fluorescente confocal mostraron una ubicación de Fpn en la superficie celular en ausencia de hepcidina y la ausencia de la coloración de la superficie de Fpn en presencia de hepcidina. Se usaron algoritmos de análisis de imagen optimizados para averiguar la superficie celular- ' y cuantificar la correspondiente fluorescencia membranal asociada con la proteina de fusión HaloTag de Fpn. Este ensayo permite un análisis cuantitativo sobre la base de la imagen a fin de evaluar rápidamente los compuestos que pueden bloquear la internalización de Fpn inducida por la hepcidina. Este ensayo se corresponde directamente en vitro con el mecanismo de acción en vivo propuesto para posibles medicamentos y por lo tanto es adecuado como un ensayo inicial con un elevado rendimiento para identificar compuestos que contrarrestan la acción de la acción de la hepcidina en su receptor ferroportina .
Procedimiento detallado de ensayo · 7,500 células por cavidad (MDCK-FPN-HaloTag) se transinocularon en 50 µ? de medio DMEM (Dulbeccos Modified Eagle Médium con 10 % suero bovino fetal (FBS) , que contenia 1 % de penicilina, 1 % de estreptomicina y 450 µg/ml de G-418) en placas de microtitulación con 384 cavidades (384 Cell carrier plates, Perkin Elmer, cat. N° 6007430), seguido de incubación durante la noche a 37 °C / 5 % C02.
• El volumen del medio se redujo a 10 µ?, y se adicionó 10 µ? de ligandos 5 µ? HaloTag-TMR (Promega, cat. no. G 8251) en medio DMEM a fin de colorear la proteina de fusión Fpn- HaloTag.
• Se incubó 15 min a 37 °C/5 % C02 • Se eliminó el ligando HaloTag-TMR y las células se lavaron con medio DMEM fresco y se redujo el volumen a 20 µ? de medio DMEM.
• Se adicionaron 3 µ? por cavidad de una solución del compuesto de ensayo (DMSO disuelto) (volumen final 10 µ?) .
• Se adicionó 7 µ? de . hepcidina 43 µ? (Peptides International, cat . no. PLP-4392-s, solución patrón 100 µ? diluida en agua en medio DMEM) por cavidad hasta lograr una concentración final de hepcidina de 100 nM.
• Las células se incubaron durante la noche a 37 °C/5 % C02.
• Las células se fijaron mediante la adición de paraformaldehído (PFA, Electron Microscopy Sciences, cat. no. 15710-S) directamente a las células hasta una concentración final de 4 %, seguido de la incubación a temperatura ambiente durante 15 - 20 minutos.
• Se eliminó la solución PFA y las células se lavaron con PBS (solución salina con tampón de fosfato) , quedando en cada caso 30 µ? en la placa.
• Se adicionaron 20 µ? de Draq5 (Biostatus, cat. no. DR 51000) hasta la concentración final de 2,5 µ? a efectos de colorear los núcleos celulares y las placas se sellaron con una lámina selladora de placa.
• Las placas se analizaron con el dispositivo de visualización Opera Píate Imager (Opera Confocal Píate Imager, Perkin Elmer) con 7 imágenes por cavidad; tiempo de exposición de 440 ms por imagen, altura de punto focal 1 uM.
Análisis de los datos • Se usaron algoritmos optimizados para el análisis de imagen para averiguar y cuantificar la fluorescencia asociada con la superficie celular como una medida de la ubicación de Fpn-HaloTag en la superficie celular.
• La indicación final correspondió al porcentaje de contenido de células que mostraron fluorescencia de la membrana: las cavidades tratadas con 100 nM hepcidina brindaron los valores más bajos (indicación de control negativo = 0 % de inhibición de la internalización de Fpn) y las cavidades que no fueron tratadas con hepcidina resultaron con el porcentaje de contenido de células con fluorescencia membranal (indicación de control positivo 100 % de inhibición de la internalización de Fpn) .
• En cada placa, el valor medio de los 6 controles positivos y los 6 controles negativos se usó para calcular el porcentaje de inhibición de los compuestos analizados de acuerdo con la siguiente fórmula: Rneg Rconrouesto I = 100 x Rneg os en la que: Rpos valor indicado de control positivo (medio) Rneg valor indicado de control negativo (medio) R-compuesto valor indicado del compuesto analizado I porcentaje de inhibición mediante el compuesto particular • En estudios de efecto/dosis, se analizaron la series de dilución (11 concentraciones, 1:2 pasos de dilución) de los compuestos (intervalo de concentración de 0,04 a 40 uM) , y los valores de señal estandarizados de ensayos replicados (promedio de 6 titulaciones en placas independientes) se usaron para determinar las curvas mediante un modelo eficiente estándar de efecto/dosis con cuatro parámetros (asíntota inferior, asíntota superior, gradiente IC50) .
Se obtuvieron los siguientes resultados: Ejemplos de preparación: I . Purificación mediante HPLC preparativa ? cromatografía en columna Los siguientes ejemplos de preparación se llevaron a cabo según el proceso de preparación de acuerdo con la invención, opcionalmente con una purificación posterior mediante HPLC preparativa y/o por cromatografía en columna en las siguientes condiciones: I.I HPLC preparativa (condiciones ácidas) : Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD (5um 19 x lOOmm) Caudal: 26 ml/min Solvente A: 0,1 % TFA / agua Solvente B: 0, 1 % TFA / acetonitrilo Volumen de inyección: ????µ? Temperatura de la columna: temperatura ambiente Detección: dirigida hacia la masa Eluyente : 0 minutos a 1 min, 90 % solvente A + 10 % solvente B; 1 minuto a 7,5 min, gradiente constante de 90 % solvente A + 10 % solvente B a 100 % solvente B; 7,5 min a 9 min, 100 % solvente B; 9 minutos a 9, 1 min, gradiente constante de 100 % solvente B a 90 % solvente A + 10 % solventa B; 9,1 min a 10 min, 90 % solvente A + 10 % solvente B.
Plataforma de micromasa Waters LCZ espectrómero de masas cuadrupolar individual Waters 600 módulo de dispendio de solvente Waters 515 bombas ancilares Waters 2487 detector UV Gilson 215 recolector de muestras y fracciones A) HPLC preparativa- Condiciones ácidas 1 Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD (5um 19 x lOOmm) Caudal: 20 ml/min Solvente A: 0,1 % ácido fórmico / acetonitrilo Solvente B: 0,1 % ácido fórmico / agua Volumen de inyección: 1000 µ? Temperatura de columna: temperatura ambiente Detección: UV @ 215 nm Eluyente: 0 min a 2 min, 95 % solvente A + 5 % solvente B; 2 min a 2,5 min, constante de gradiente de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 90 % solvente A + 10 % solvente B; 2,5 min a 14,5 min, constante de gradiente de 90 % solvente A + 10 % solvente B a 0 % solvente A + 100 % solvente B; 14,5 min a 16,5 min, 100 % solvente B; 16,6 min a 17 mins, constante de gradiente de 100 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 17 min a 19 min, 95 % solvente A + 5 % solvente B.
Plataforma de micromasa Waters LCZ espectrómero de masas cuadrupolar individual Waters 600 módulo de dispendio de solvente Waters 515 bombas ancilarcs Waters 2487 detector UV Gilson 215 recolector de muestras y fracciones B) HPLC preparativa - condiciones ácidas 2 Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 µ?a 19 x lOOmm) Caudal: 15 ml/min Solvente A: 0,1 % ácido fórmico / agua Solvente B: 0,1 % ácido fórmico / acetonitrilo Volumen de inyección: ????µ? Temperatura de columna: temperatura ambiente Detección: dirigida a la masa Eluyente: 0 min 85 % solvente A + 15 % solvente B, constante de gradiiente 0 min a 8 min a 60 % solvente A + 40 % solvente B; 8 min a 9 min, gradiente hasta 100 % solvente B; 9 min a 11 mins 100 % solvente B; 11,1 min a 11,3 min, constante de gradiiente a 15 % solvente B + 85 % solvente A.
Plataforma de micromasa Waters LCZ espectrómero de masas cuadrupolar individual Waters 600 módulo de dispendio de solvente aters 515 bombas ancílares Waters 2487 detector UV Gilson 215 recolector de muestras y fracciones I.II HPLC preparativa (condiciones neutras): Columna: Sunfire C18 lOOmm x 19 mm, 5µ (con una columna de resguardo Sunfire) Caudal: 20 ml/min Solvente A: agua Solvente B: acetonitrilo Detección: dirigido a UV 215 y 254 nm Eluyente: 0 min, 40 % solvente B + 60 % solvente A; 0,1 min a 10 min gradiente constante a 100 % solvente B + 0 % solvente A, 10 min a 10,5 min 100 % solvente B + 0 % solvente A; 10,5 min a 10,6 min 40 % solvente B + 60 % solvente A.
I.III HPLC preparativa (condiciones básicas): Columna: XBridge Prep C18 OBD (5µp? 19 x lOOmm) Caudal: 20 ml/min Solvente A: aguar + 0,2 % hidróxido de amonio Solvente B: acetonitrilo + 0,2 % hidróxido de amonio Volumen de inyección: 1000 µ? Temperatura de la columna: temperatura ambiente Detección: dirigido a UV Eluyente : 0 min a 2 min, 5 % solvente B + 95 % solvente A; 2 min a 2,5 min gradiente constante a 10 % solvente B + 90 % solvente A, 2,5 min a 14,5 min gradiente constante a 100 % solvente B; 14,5 rain a 16,5 rain 100 % solvente B; 16,5 a 16,7 rain gradiente constante a 5 % B + 95 % A; 16,7 min a 17,2 min 5 % solvente B + 95 % solvente A.
Módulos de HPLC semi-prep Gilson con 119 detector UV y 5, 11 software de control Unipoint I. IV Cromatografía en columna: La cromatografía flash con gel de sílice se llevó a cabo en gel de sílice malla 230-400 o en cartuchos de sílice pre-embalados .
II. HPLC-MS analítica II. I Procedimiento A Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 xlOOmm, columna 3 pm) Caudal: 0,6 mi/min Solvente A: 0,1 % ácido fórmico / agua Solvente B: 0, 1 % ácido fórmico / acetonitrilo Volumen de inyección: 3 µ? Temperatura de columna: 40°C Detección UV longitud de onda: 215 nm Eluyente : 0 min a 5 min, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 5 minutos a 5, 4 min, 100 % solvente B; 5,4 min a 5,42 min, gradiente constante de 100 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 5,42 min a 7,00 min, 95 % solvente A + 5 % solvente B II. II Procedimiento B Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 x 50mm, 3um) Solvente A: 0,1 % ácido fórmico / agua Solvente B: 0, 1 % ácido fórmico / acetonitrilo Caudal: 1 mi/min Volumen de inyección: 3 µ? Detección UV longitud de onda: 215 nm Eluyente : 0 a 2,5 min, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 2,5 min a 2,7 min, 100 % solvente B; 2,71 a 3,0 min, 95 % solvente A + 5 % solvente B.
II. III Procedimiento C Columna: Waters Atlantis dC18 (50 mm x 30mm, 3µp? columna) Caudal: 1,2 ml/min Solvente A: 0,1 % ácido fórmico / agua Solvente B: 0,1 % ácido fórmico / acetonitrilo Volumen de inyección: 5µ1 Detección UV longitud de onda: 215nm Detección UV arreglo de diodos o UV Eluyente : 0 min a 3,5 min, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 3,5 min a 3, 8 min, 100 % solvente B; 3.8 min a 3,9 min, gradiente constante de 100 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 3.9 min a 4,5 min, 95 % solvente A + 5 % solvente B.
II. IV Procedimiento D Columna: Atlantis dC18 50mm x 3 mm; 3 µp? Fase móvil A: 0,1 % ácido fórmico / agua Fase móvil B: 0, 1 % ácido fórmico / acetonitrilo Caudal: 0,8 ml/min.
Detección longitud de onda: espectro de arreglo de diodos 1 max (con escaneo en la región 210-350nm) índice de muestreo: 5 Temperatura de columna: 35°C Volumen de inyección: 5 µ? Eluyente: 0 min 95 % solvente A + 5 % solvente B, 0,2 min 95 % solvente A + 5 % solvente B; 0,2 min a 3,2 min gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 5 % solvente A y 95 % solvente B; 5 min 5 % solvente A y 95 % solvente B; 5 min a 5,2 min gradiente constante de 5 % solvente A y 95 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 5,5 min 95 % solvente A y 5 % solvente B.
Detección MS usando Waters LCT o LCT Premier, o detección ZQ o ZMDUV usando arreglo de fotodiodos Waters 2996 o UV Waters 2787 o UV Waters 2788 II.V Procedimiento E Columna: Waters Atlantis dC18 (3,0 x 50 mm, 3um) Solvente A: 0,1 % ácido fórmico / agua Solvente B: 0, 1 % ácido fórmico / acetonitrilo Caudal: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 5 µ? Temperatura de columna: 35°C Detección UV longitud de onda: 215 nm Eluyente : 0 a 6,30 mins, constante de gradiente de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 6,30 rain a 6,70 mins, 100 % solvente B; 6,70 a 6,80 mins, constante de gradiente de 100 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 6,80 a 7,50 mins, 95 % solvente A + 5 % solvente B.
II.VI Procedimiento F Columna: Waters Atlantis dC18 (3,0 x 50 iran, 3um) Solvente A: 0,1 % ácido fórmico / agua Solvente B: 0, 1 % ácido fórmico / acetonitrilo Caudal: 1,0 ml/min Volumen de inyección: 5 µ? Temperatura de columna: 35°C Detección UV longitud de onda: 215 nm Eluyente : 0,00 a 1,00 mins, 95 % solvente A + 5 % solvente B; 1,00 a 6, 50 mins, constante de gradiente de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 5 % solvente A + 95 % solvente B; 6,50 min a 9,00 mins, 5 % solvente A +95 % solvente B; 9,00 min a 9,50 mins, constante de gradiente de 5 % solvente A +95 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 9,50 min a 10,00 mins, 95 % solvente A + 5 % solvente B III. Tratamiento con microondas Las reacciones con microondas se llevaron a cabo usando un aparato de microondas focalizado CEM Discover o Explorer. IV. Designación de los compuestos Algunos compuestos son aislados como sales de TFA o de HC1 que no son reflejadas por su nombre químico. Dentro del significado de la presente invención el nombre químico representa el compuesto en forma neutral así como también su sal de TFA o cualquier otra sal, especialmente sales aceptables para uso farmacéutico.
V. Abreviaturas AcOH ácido acético Aq. Acuoso BuLi butil litio cat . catalítico conc . Concentrado dba dibencilidenacetona DCE 1, 2-dicloroetano DCM diclorómetaño DBU 1 , 8-diazabicicloundec-7-eno DIPEA · N,N-diisoproiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1 , 2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMF-DMA N,N-dimetilformamidadimetilo acétalo DMSO dimetilo sulfóxido Dppf 1 , 1-bisdifenilfosfino ferroceno EDC.HC1 hidrocloruro de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minuto (s) PM peso molecular PCC clorocromato de piridinio PDC dicromato de piridinio Pd-C paladio sobre carbón Py piridina sat. saturado STAB triacetoxiborohidruro de sodio TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBTU tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il ) - N, N, N, N' , N' -tetrametiluronio TEA trietilamina THF tetrahidrofurano TMEDA tetrametiletilendiamina X-Phos (9, 9-dimetil-9H-xanten-4, 5-diil)bis (difenilfosfano) VI. Ejemplos de preparación de acuerdo con las rutas de síntesis 1 a 65 Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de compuestos seleccionados (compuesto de ejemplos 1 a 115) según la fórmula (I) de la presente invención y además comprenden procedimientos para la preparación de numerosos productos intermedios derivados de tales procesos de manufacturación .
En este contexto, la numeración de los intermedios de los compuestos de ejemplo no se aplica en forma continua y así algunos números de compuestos no existen aquí.
En principio, se aplica lo mismo para la numeración de los procedimientos generales" como se describieron en las rutas de síntesis de la presente invención.
El significado de los sustituyentes R1 a R15 (y A o B) siempre que se hayan mencionado en la descripción de las rutas de síntesis 1 a 65 es consistente con el significado como se definió en la presente invención. Los ejemplos 1 a 589 se refieren a formas de realización seleccionadas, con sustituyentes específicos seleccionados de sustituyentes preferidos como se definen de acuerdo con la presente invención.
Ruta 1 (véase arriba) Ruta 2 (véase arriba) Procedimiento general 8: cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) Se adicionó pentacloruro fosforoso (3,0 g, 14,6 mmol) a una solución de ácido 3-piridinsulfónico (1,5 g, 9,42 mmol) disuelto en tricloruro de fosforilo (2,45 g, 16,0 mmol) y la mezcla se calentó a 130 °C durante 3 h bajo argón. La mezcla se concentró al vacio, el residuo se desactivó sobre hielo y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo en bruto (0,6 g, 36 %) que se usó de inmediato sin purificación.
Ruta 3 (véase arriba) Procedimiento general 9: cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) Se adicionó una solución de hipoclorito (conc, 62 mi) gota a gota a una solución agitada de piridin-2-tiol (1,0 g, 8, 995 mmol) disuelto en H2S0 (25 mi) a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 min, se adicionó agua (15 mi) y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio para obtener el compuesto del titulo (800 mg, 50 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó mediante 1H RMN.
RUTA 3a (véase arriba) Procedimiento general 10: Cloruro de 6-cianopiridin-3-sulfonilo (Intermedio 19) SOCI2 (1,8 mi, 2·4,8 mmol) se adicionó gota a gota a agua helada y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se adicionó CuCl2 (22 mg, 0,22 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 15 min. En un matraz separado, se adicionó una solución de Na 02 (450 mg, 6,52 mmol) en agua (4,5 mi) a una solución agitada de 5-amino-piridin-2-carbonitrilo (534 mg, 4,5 mmol) en HC1 conc. (4,5 mi) a 0 °C, durante 15 min. La solución de sal de diazonio se adicionó gota a gota a la solución de cloruro de tionilo / CuCl2 a 0 °C y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (620 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó mediante 1H RMN.
Cloruro de 4-ciano-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 217) De manera similar usando la ruta 3a del procedimiento general 10, S0C12 (2,5 mi, 33,7 mmol), CuCl (30 mg, 0,30 mmol), 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (1 g, 6,13 mmol), NaN02 (0,61 g, 8,83 mmol) y HC1 conc. (6,2 mi) se obtuvo el compuesto del título (1,5 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante ¾ RMN.
Cloruro de 5-cloro-4-fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 218) De manera similar usando la ruta 3a del procedimiento general 10, S0C12 (2,8 mi, 28,8 mmol) en agua (15 mi), CuCl (26 mg, 0,26 mmol), 5-cloro-4-fluoro-2-nitroanilina (1 g, 5,2 mmol), NaN02 (522 mg, 7,5 mmol) y HCl conc. (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (1,5 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante 1H RMN.
Cloruro de 4 , 5-Difluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 219) De manera similar usando la ruta 3a del procedimiento general 10, SOCl2 (1,15 mi, 15,7 mmol) en agua (6 mi), CuCl (14 mg, 0,14 mmol), 4, 5- difluoro-2-nitroanilina (500 mg, 2,8 mmol), NaN02 (285 mg, 7,5 mmol) y HC1 conc. (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (1,5 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante 1H RMN.
Cloruro de 4-Fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 220) De manera similar usando la ruta 3a del procedimiento general 10, S0C12 (51,4 g, 704 mmol) en agua (260 mi), CuCl (0,65 g, 6,4 mmol), 2-nitro 4-fluro- anilina (20 g, 128 mmol), NaN02 (12,7 g, 184 mmol) y HC1 conc. (200 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (25 g, 81 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante XH RMN.
Cloruro de 2-nitro-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo (Intermedio 221) De manera similar usando la ruta 3a del procedimiento general 10, S0C12 (0,36 mi, 4,95 mmol) en agua fría (2 mi), CuCl (5 mg, 0,05 mmol), 2-nitro-4- ( trifluorometoxi) anilina (200 mg, 0,90 mmol), HC1 conc. (2ml) , NaN02 (90 mg, 1,3 mmol) en agua (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (290 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante """H RMN.
Ruta 4 (véase arriba) Procedimiento general 11: cloruro de 4-metil-2-nitrobencen-l-sulfonilo (Intermedio 20) Se adicionó aNÜ2 (2,0 g, 29,5 mmol) gota a gota a 4-metil-2-nitroanilina (3,0 g, 19,7 mmol) disuelto en HCl conc. (15 mi) a 0°C y la mezcla se agitó durante 45 min. La mezcla se filtró y el filtrado se añadió a una solución saturada de gas SO2 en AcOH (10 mi), en presencia de CUCI2 (800 mg, 6,0 mmol) a 50°C. La reacción se agitó durante 5 h y el precipitado formado se recolectó por filtración, se disolvió en DCM, se secó ( a2S04) y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (950 mg, 67 %) . La estructura se confirmó mediante """H RMN.
Ruta 5 (véase arriba) Procedimiento general 12: (2-metil-3-clorofenilo) sulfamato de sodio (Intermedio 21) Se adicionó ácido clorosulfónico (516 µ?, 7,77 mmol) en cloroformo (5 mi) gota a gota a una solución de 3-cloro-2-metilanilina (844 µ?, 6,98 mmol) y TEA (7,8 mi, 56, 54 mmol) en cloroformo (20ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 90 min, se concentraron al vacio y se adicionó una solución de NaOH (848 mg, 21,2 mmol) en agua (10 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacio y se azeotropó con tolueno. El sólido obtenido se calentó en EtOH (50 mi) a 60 °C durante 15 min, se concentró al vacio y se añadió EtOAc (50 mi) . El sólido resultante se recolectó por filtración y el filtrado se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 h. Los cristales formados se filtraron, se lavaron con EtOAc, y se combinaron los sólidos para dar el compuesto del titulo (1,44 g, 84 %) . PM: 243,65 (sal de sodio) HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] ES-: 219,97 Ruta 6 (véase arriba) Procedimiento general 13: 2-Metil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 22) Se añadió paladio sobre carbón (10 %, 50 mg) a una solución de 2-metil-8-nitroquinolina (500 mg, 2,66 mmol) en EtOH (40 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se diluyó con MeOH (40 mi) , se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (417 mg, 99 %) .
PM: 158,20 HPLCMS (Procedimiento B) : [xa./ z ] : 159 Procedimiento general 14 : 6-Metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) Se adicionó níquel Raney (60 mg, 20 % en peso) en porciones a una solución de 6-metoxi-8-nitroquinolina (300 mg, 1,40 mmol) en MeOH (10 mi), bajo argón. Se adicionó hidrato de hidrazina (270 µ?, 5,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío, se redisolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (250 mg, 100 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 174,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 175 Ruta 7 (véase arriba) Procedimiento general 15: 2-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 24) Se adicionó lentamente H2SO4 conc . a 2-cloroquinolina (1,0 g, 6,13 mmol), seguido de la adición en porciones de nitrato de potasio (800 mg, 7,97 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Después de haberse completado la reacción (monitoreada mediante TLC y HPLCMS) , La solución se virtió lentamente sobre hielo, y el precipitado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAC (17:3) como eluyente para dar el compuesto del título (450 mg, 38 %) .
PM: 208,61 HPLCMS (4,5 min): [m/z] : 209 5-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 25) De manera similar usando la ruta 7 del procedimiento general 15, 5-cloroquinolina (1,0 g, 6,13 mmol) , nitrato de potasio (0,8 g, 7,98 mmol) y H2SO4 (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (630 mg, 51 %) después de la trituración a partir de DCM / n-pentano.
PM: 208,61 HPLCMS (4,5 min): [m/z]: 209 Procedimiento general 57: 4-Nitro-benzotiazol (Intermedio 222) Se adicionó KN03 (1,95 g, 19,3 mmol) en porciones a una solución helada de 1, 3-benzotiazol (2,0 g, 14,8 mmol) en H2SC (5 mi) mientras se mantuvo la temperatura debajo de 10°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se virtió sobre hielo y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con una solución sat . de NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con MeOH (15 mi) y se calentó con agitación a 65°C durante 1 h, se enfrió el precipitado resultando recolectado por filtrado y se lavó con MeOH para dar el compuesto del título (500 mg, 38 %) .
PM: 180,19 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]:181 2-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 26) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, 2-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 24) (100 mg, 0,48 mmol) , níquel Raney (20 mg, 20 % en peso), hidrato de hidrazina (96 mg, 1,92 mmol) y MeOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del título en bruto (70 mg, 82 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 178,62 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 179 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, 5-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 25) (500 mg, 2,40 mmol), níquel Raney (100 mg, 20 % en peso), hidrato de hidrazina (0,5 mi, 9,62 mmol) y MeOH / THF (10 mi, 4:1), se obtuvo el compuesto del título (420 mg, 98 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 178,62 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 179 Ruta 8 (véase arriba) Procedimiento general 16: 7-hidroxiquinolin-8-amina (Intermedio 28) Se combinaron 7-hidroxiquinolina (1,1 g, 7,5 mmol) y 1-fenil-l-metilhidrazina (0,92 g, 7,5 mmol) y se calentaron a 130°C bajo nitrógeno durante 16 h. Después de enfriarse se evaporó parcialmente el solvente, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con heptano / EtOAc (1:1) como eluyente para dar el compuesto del título (370 mg, 31 %) ·.
PM: 160,18 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 160,95 Ruta 9 (véase arriba) Procedimiento general 17: 8-Metoxi-3-metilquinolina (Intermedio 29) Se adicionó metacroleina (1,86 g, 26,0 mmol) gota a gota a una solución agitada de o-ansidina (2,0 g, 16,0 mmol) y Nal (21 mg, 0,14 mmol) en H2S04 (6 mi) a 110 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 18 h. La reacción se virtió sobre carbonato de sodio, se ajustó el valor del pH con una solución saturada de carbonato de sodio a pH = 7 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH / NH3 (199:1:1) como eluyente para dar el compuesto del título (500 mg, 18 %) .
PM: 173,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 174 Procedimiento general 18: 3-Metilquinolin-8-ol (Intermedio 30) Se adicionó HBr al 47 % (10 mi) a - 8-metoxi-3-metilquinolina (Intermedio 29) (500 mg, 2,80 mmol) y se calentó a 122°C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó el valor del pH con una solución de carbonato de sodio a pH = 7 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó ( a2S04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (150 mg, 83 %) .
PM: 159,19 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 160 Procedimiento general 19: 3-Metilquinolin-8-amina (Intermedio 31) 3-metilquinolin-8-ol (Intermedio 30) (150 mg, 0,9 mmol) y sulfito de amonio (250 mg, 1,8 mmol) se adicionaron a amoniaco acuoso (3 mi) y se calentaron durante 48 h. Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO,j) y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (130 mg, 86 %) .
PM: 158,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 159 Ruta 10 (véase arriba) Procedimiento general 20: 5-Metil-8-nitroquinolina (Intermedio 32) 5-metil-2-nitroanilina (1,0 g, 6,57 mmol), glicerol (1,88 g, 20,4 mmol), ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,92 g, 8,54 mmol) se adicionaron a una solución de H2S04 / H20 (6 mi, 7:5) y se calentaron a 105 °C durante 48 h. Después de haberse completado la reacción (monitoreada mediante LCMS), la mezcla se enfrió a 45 °C y se virtió lentamente sobre agua helada (50 mi) y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO,j) y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (950 mg, 77 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación .
PM: 188,19 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 189 8-Nitro-5- (trifluorometxlo) quinolina (Intermedio 33) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 2-nitro-5- (trifluorometilo) anilina (1,0 g, 4,85 mmol), glicerol (1,4 g, 15,0 mmol) y ácido 3- nitrobencensulfónico sal de sodio (1,42 g, 6,31 mmol) se obtuvo el compuesto del título (820 mg, 80 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó mediante 1H RMN. 8-Nitro-6- (trifluorometoxi) quinolina (Intermedio 34) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 2-nitro-4- (trifluorometoxi) anilina (1,0 g, 4,50 mmol), glicerol (1,3 g, 13,96 mmol) y ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,32 g, 5,85 mmol), se obtuvo el compuesto del título (1,1 g, 95 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 258,16 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 259 6-Etoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 35) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 4-etoxi-2-nitroanilina (1,0 g, 5,49 mmol), glicerol (1,6 g, 17,0 mmol) y ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,6 g, 7,14 mmol) se obtuvo el compuesto del título (900 mg, 75 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 218,21 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] ES-: 218 6-Fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 36) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 4-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 6,41 mmol), glicerol (1,83 g, 19,9 mmol), ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,8 g, 8,33 mmol) y H2S04 / H20 (6 mi, 7:5) se obtuvo el compuesto del título (1,04 g, 84 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 192,15 HPLCMS (Procedimiento C) : [ra/z] : 193 5 , 6-Difluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 37) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, , 5-difluoro-2-nitroanilina (200 mg, 1,15 mmol), glicerol (330 mg, 3,56 mmol), ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (336 mg, 1,49 mmol) y H2S04 / H20 (1,2 mi, 7:5) se obtuvo el compuesto del titulo (200 mg, 83 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 210,14 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 211 5-Fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 38) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 5-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 6,4 mmol), glicerol (1,83 g, 19,86 mmol), ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,8 g, 8,33 mmol) y H2S04 / H20 (1,2 mi, 7:5) se obtuvo el compuesto del título (500 mg, 60 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
PM: 192,15 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 192,99 5-cloro-6-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 39) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 5-cloro-4-metil-2-nitroanilina (1,0 g, 5,3 mmol), glicerol (1,52 g, 16,6 mmol), ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,55 g, 6,8 mmol) y H2SC / H20 (6 mi, 7:5) se obtuvo el compuesto del título (350 mg, 30 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación .
PM: 222,63 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 223 7-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 40) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 3-cloro-2-nitroanilina (1,0 g, 5,8 mmol), glicerol (1,65 g, 18,0 mmol), ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,66 g, 7,5 mmol) y H2S04 / H20 (12 mi, 7:5) se obtuvo el compuesto del titulo (490 mg, 40 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 208,61 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 211 5-cloro-6-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 41) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 5-cloro-4-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 5,2 mmol), glicerol (1,5 g, 16,2 mmol), ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (1,52 g, 6,7 mmol) y H2SO4 / H20 (6 mi, 7:5) se obtuvo el compuesto del titulo (790 mg, 67 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 226,60 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 227 5 , 6-Dimetil-8-nitroquinolina (Intermedio 43) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 4 , 5-dimetil-2-nitroanilina (1,0 g, 6,0 mmol), glicerol (1,0 g, 11,4 mmol), sal de sodio de ácido 3-nitrobencensulfónico (2,2 g, 9,6 mmol) y H2S04 / H20 (3 mi, 7:1), se adicionaron otros reactivos durante 4 días, se obtuvo el compuesto del titulo (200 mg, 16 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 202,21 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 203 5-Metilquinolin-8-amina (Intermedio 44) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 32) (950 mg, 5,05 mmol), cloruro de estaño (II) (2,87 g, 15,1 mmol) y HC1 6 N (5 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (950 mg, >100 % en bruto) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó mediante 1H RMN. 5- (trifluorometilo) quinolin-8-amina (Intermedio 45) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 8-nitro-5- (trifluorometilo) quinolina (Intermedio 33) (820 mg, 3,39 mmol), cloruro de estaño (II) (1,93 g, 10,2 mmol) y HC1 6 N (10 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (615 mg, 85 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación .
PM: 212,18 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 213 6- (trifluorometoxi) quinolin-8-amina (Intermedio 46) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 8-nitro-6- (trifluorometoxi) quinolone (Intermedio 34) (1,1 g, 4,26 mmol), cloruro de estaño (II) (2,42 g, 12,8 mmol) y HC1 6 N (13 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (820 mg, 84 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación .
PM: 228,18 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 229 6-Etoxiquinolin-8-amina (Intermedio 47) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 6-etoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 35) (900 mg, 4,12 mmol), cloruro de estaño (II) (2,4 g, 12,4 mmol) y HC1 6 N (10 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (700 mg, 90 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 188,23 HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 189 6-Fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 6-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 36) (1,0 g, 5,41 mmol), cloruro de estaño (II) (3,08 g, 16,2 mmol) y HC1 6 N (5 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (650 mg, 74 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 162,17 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 163 5 , 6-Difluoroquinolin-8-amina (Intermedio 49) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5, 6-difluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 37) (200 mg, 0,95 mmol), cloruro de estaño (II) (540 mg, 2,85 mmol) y HC1 6 N (2 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (120 mg, 72 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó mediante 2? RMN. 5-Fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 50) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 38) (500 mg, 2,60 mmol), cloruro de estaño (II) (1,48 mg, 7,80 mmol) y HC1 6 N (4 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (450 mg, >100 % en bruto) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó mediante """H RMN. 5-cloro-6-metilquinolin-8-amina (Intermedio 51) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5-cloro-6-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 39) (300 mg, 1,35 mmol), cloruro de estaño (II) (760 mg, 4,05 mmol) y HCl 6 N (4 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (160 mg, 62 %) después de la purificación mediante cromatografia en columna con n-hexano / EtOAc (9:1) como eluyente .
P : 192,65 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 193 7-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 52) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 7-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 40) (300 mg, 1,4 mmol) , cloruro de estaño (II) (810 mg, 4,3 mmol) y HC1 6 N (4 gotas) se obtuvo el compuesto del titulo (110 mg, 44 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (19:1) como eluyente.
PM: 178,62 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 179 5-cloro-6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 53) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, 5-cloro-6-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 41) (300 mg, 1,34 mmol), níquel Raney (60 mg, 20 % en peso), hidrato de hidrazina (270 mg, 5,40 mmol) y MeOH (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 49 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 196,61 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 197 6-metilquinolin-8-amino (Intermedio 54) De manera similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 6-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 42) (300 mg, 1,6 mmol), níquel Raney (60 mg, 20 % en peso) hidrato de hidrazina (0,32 mi, 6,30 mmol) y MeOH (8 mi) se obtuvo el compuesto del título (159 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 158,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 159 5 , 6-Dimetilquinolin-8-amina (Intermedio 55) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, 5, 6-dimetil-8-nitroquinolina (Intermedio 43) (200 mg, 0,9 mmol), níquel Raney (40 mg, 20 % en peso), hidrato de hidrazina (200 µ?, 3,9 mmol) y MeOH (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 77 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 172,23 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 173 Ruta 11 (véase arriba) 7-Isopropilquinolina (Intermedio 56) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 3-isopropilanilina (1 g, 7,4 mmol), glicerol (2,11 g, 22,9 mmol) y ácido 3-nitro bencensulfónico sal de sodio (2,2 g, 9,61 mmol) se obtuvo el compuesto del título (1,3 g, 100 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 171,24 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 172 7-Etilquinolina (Intermedio 57) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 3-etilanilina (1 g, 8,25 mmol), glicerol (2,35 g, 25,6 mmol), ácido 3-nitro bencensulfónico sal de sodio (2,42 g, 10,7 mmol), H2S0 :H20 (3,5 mi: 2, 5 mi) se obtuvo el compuesto del título (1,21 g, 93 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó mediante ? RMN. 7-Metoxiquinolina (Intermedio 58) De manera similar usando la ruta 10 del procedimiento general 20, 3-metoxianilina (1,0 g, 8,12 mmol), glicerol (2,32 g, 25,2 mmol) , ácido 3-nitrobencensulfónico sal de sodio (2,4 g, 10,6 mmol) y H2S0 / H20 (6 mi, 7:5) se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 14 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (17:3) como eluyente.
PM: 159,19 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 160 7-Isopropil-8-nitroquinolina (Intermedio 59) De manera similar usando la ruta 7 del procedimiento general 15, 7-isopropilquinolina (Intermedio 56) (1,36 g, 7,94 mmol), nitrato de potasio (1,04 g, 10,3 mmol) y H2S04 (4,2 mi) se obtuvo el compuesto del título (670 mg, 39 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (9:1 - 22:3) como eluyente.
PM: 216,24 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 217 7-Etil-8-nitroquinolina (Intermedio 60) De manera similar usando la ruta 7 del procedimiento general 15, 7-etilquinolina (Intermedio 57) (1,21 g, 7,7 mmol), nitrato de potasio (1,01 g, 10,0 mmol) y H2S04 (3,6 mi) se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 12 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (23:2 - 17:3) elución en gradiente.
PM: 202,21 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 203 7-Metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 61) De manera similar usando la ruta 7 del procedimiento general 15, 7-metoxiquinolina (Intermedio 58) (400 mg, 2,51 mmol), nitrato de potasio (330 mg, 3,26 mmol) y H2S04 conc. (1,2 mi) se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 50 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (3:1) como eluyente.
PM: 204,19 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 205 7-Isopropilquinolin-8-amina (Intermedio 62) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 7-isopropil-8-nitroquinolina (Intermedio 59) (670 mg, 3,09 mmol) , cloruro de estaño (II) (1,8 g, 9,3 mmol) y HC1 6 N (6 gotas) se obtuvo el compuesto del título (420 mg, 73 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 186,26 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 187 7-Etilquinolin-8-amina (Intermedio 63) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 7-etil-8-nitroquinolina (Intermedio 60) (170 mg, 0,84 mmol), cloruro de estaño (II) (500 mg, 2,52 mmol) y HC1 6 N (2 gotas) se obtuvo el compuesto del título (144 mg, 100 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 172,23 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 173 7-Metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 64) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 7-metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 61) (250 mg, 1,22 mmol), cloruro de estaño (II) (700 mg, 3,67 mmol) y HC1 6 N (3 gotas) se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 71 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 174,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 175 Ruta 12 (véase arriba) 5-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 65) De manera similar usando la ruta 7 del procedimiento general 15, 5-cloroquinolina (1 g, 6,13 mmol), nitrato de potasio (800 mg, 7,98 mmol) y H2S04 (3 mi) y se obtuvo el compuesto del título (926 mg, 73 %) . La estructura se confirmó mediante RMN.
Procedimiento general 21: 5-Metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 66) Se adicionó metóxido de sodio (571 mg, 1,05 mmol) a una solución de 5-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 65) (550 mg, 2,64 mmol) en MeOH (15 mi) y se calentó a 81°C durante 2 h.
Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó ( a2SÜ ) y se concentró al vacío se obtuvo el compuesto del título (500 mg, 93 %) . La estructura se confirmó mediante """H RMN. 5-Metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 67) De manera similar usando la ruta 2 procedimiento general 4, 5-metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 66) (550 mg, 2,69 mmol), cloruro de estaño (II) (1,53 mg, 8,07 mmol) y HC1 6 N (3 gotas) se obtuvo el compuesto del título (430 mg, 91 %) .
PM: 176,22 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] :ES-: 175 Ruta 13 (véase arriba) Procedimiento general 22: , 7-Dicloro-8-nitro-quinolina (Intermedio 68) Se combinaron cuidadosamente ácido nítrico humeante (8 mi) y ácido sulfúrico concentrado (16 mi) a -10°C. Se adicionó 4 , 7-dicloroquinolina (5 g, 25 mmol) en porciones a -10°C y después de completar la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 18 h. La mezcla de reacción se virtió sobre hielo y el sólido resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua (100ml) para dar el compuesto del titulo (5,7 g, 94 %) .
PM: 243,05 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 242,80.
Procedimiento general 23: 7-cloro-4-metoxi-8-nitro-quinolina (Intermedio 69) Se añadió metóxido de sodio (2,0 g, 37,0 mmol) a una solución de 4, 7-dicloro-8-nitro-quinolina (Intermedio 68) (3,0 g, 12,3 mmol) en MeOH (20 mi) y la reacción se calentó bajo reflujo durante 24 h. El solvente se eliminó al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mi) y se lavó con agua, se secó (MgSO,}) y se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAc / heptano (4:1) para dar el compuesto del título (2,54 g, 83 %) · PM: 238,63 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 239 Procedimiento general 24: 7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 70) 7-cloro-4-metoxi-8-nitro-quinolina (Intermedio 69) (261m g, 1,1 mmol) se trató con 10 % paladio sobre carbón (11,6 mg, cat) en EtOH (20ml) en un sistema de reacción a presión Parr y colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 5 Barr mientras se agitó durante la noche. Se liberó la presión y se eliminó el catalizador mediante filtración a través de celite. El solvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título (246 mg, 100 %) .
PM: 208,65 - 201 - HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 208,95.
Procedimiento general 25: 4-Metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 71) Se añadió paladio sobre carbón al 10 % (125 mg, 1,1 mmol) a una solución de 7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 70) (246 mg, 1,1 mmol), y formato de amonio (365 mg, 5,8 mmol) en ácido acético al 50 % (5 mi) y la reacción se calentó bajo reflujo durante 30 min. Después de enfriarse el solvente se eliminó al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (100ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato de sodio, se secó (MgSC ) y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (124m g, 65 %) .
PM: 174,20 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 174,95 Ruta 14 (véase arriba) Procedimiento general 26: N- (5-Bromo-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 29) Se adicionó cloruro de bencensulfonilo (72 µ?, 0,57 mmol) a una solución de hidrocloruro de 5-bromoquinolin-8-ilamina (84 mg, 0,38 mmol) en piridina (150 µ?, 1,89 mmol) y DCM (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se adicionó agua (5 mi) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSC ) y se concentraron al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante la trituración con DMSO / MeOH (1:2) para dar el compuesto del titulo (60 mg, 44 %) .
EOAI3334934 VIT-1320 PM: 363,23 -202- HPLC S (Procedimiento A) : [m/z] : 364 N- (6-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 28) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, cloruro de bencensulfonilo (72 µ?, 0,57 mmol), 6-cloroquinolin-8-ilamina (67 mg, 0,38 mmol) en piridina (150 µ?, 1,89 mmol) se obtuvo el compuesto del título (73 mg, 61 ) después de la trituración a partir de DMSO / MeOH (1:2) . EOAI3334935 VIT-1319 PM: 318,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 320 Quinolin-8-ilamida del ácido piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 33) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, hidrocloruro de cloruro de piridin-3-sulfonilo (0,30 g, 1,39 mmol), 8-aminoquinolina (0,20 g, 1,39 mmol) en piridina (0,56 mi, 6,94 mmol) se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 18 %) después de la trituración a partir de MeOH.
EOAI3335060 VIT-1337 PM: 285,32 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 285 Quinolin-8-ilamida del ácido piridin-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 85) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (196 mg, 1,107 mmol) se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 65 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n- hexano - 203 - / EtOAc (17:3) como eluyente.
EOAI3344526 VIT-1723 PM: 285,32 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z] : 286 4-cloro-2-fluoro-N- (6-metoxiquinolin-8-ilo)bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 57) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (60 mg, 0,35 mmol) , cloruro de 2-fluoro-4-clorobencensulfonilo (100 mg, 0,45 mmol) se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 56 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335730 VIT-1418 PM : 366,79 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 367 2 , 4-Dicloro-íí- (6-metoxiquinolin-8-ilo) bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 58) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (60 mg, 0,35 mmol), cloruro de 2, 4-diclorobencensulfonilo (110 mg, 0,45 mmol) se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 53 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335731 VIT-1419 PM: 383,25 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 384 (6-Metoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 59) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (50 mg, -204- 0,29 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (76 mg, 0,43 mmol) se obtuvo el compuesto del título (35 mg, 39 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335732 VIT-1420 PM: 315,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 316 4-cloro-íí- (5-cloro-quinolin-8-il) -2-fluoro-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 54) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol), cloruro de 4-cloro-2-fluorobencensulfonilo (96 mg, 0,42 mmol) se obtuvo el compuesto del título (35 mg, 35 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335670 VIT-1404 PM: 371,21 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 370,85 2 , 4-Dicloro-2/- (5-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 56) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol), cloruro de 2 , -diclorobencensulfonilo (103 mg, 0,42 mmol) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 40 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335729 VIT-1417 PM: 387,67 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 388 (5-cloro-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-3-sulfónico -205- (Compuesto de ejemplo 60) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol) , cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (74 mg, 0,42 mmol) se obtuvo el compuesto del título (38 mg, 43 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335733 VIT-1421 PM: 319,77 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 320 N- (7-hidroxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 86) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 8 amino-7-hidroxiquinolina (Intermedio 28) (250 mg, 1,5 mmol), cloruro de bencensulfonilo (303m g, 1,7 mmol) se obtuvo el compuesto del título (21 mg, 5 ¾) después de la purificación mediante cromatografía en columna con heptano / EtOAc (1:1) como eluyente.
EOAI3344338 VIT-1685 PM: 300,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 300,95 N- (6-Metil-quinolin-8-il) -bencensul onamida (Compuesto de ejemplo 77) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-metilquinolin-8-amina (Intermedio 31) (70 mg, 0,44 mmol), cloruro de bencensulfonilo (0,07 mi, 0,53 mmol) se obtuvo el compuesto del título (30 mg, 23 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
EOAI3336593 VIT-1482 - 206 - PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 299 N- (4-Metoxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 87) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 4-metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 71) (71 mg, 0,41 mmol) , cloruro de bencensulfonilo (79 mg, 0,44 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (22 mg, 17 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3345271 VIT-1733 PM: 314,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 315. 6-metilquinolin-8-amino (Intermedio 54) De manera similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 6-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 42) (300 mg, 1,6 mmol), níquel Raney (60 mg, 20 % en peso) hidrato de hidrazina (0,32 mi, 6,30 mmol) y MeOH (8 mi) se obtuvo el compuesto del título (159 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 158,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 159 Procedimiento general 27: 4-cloro-í7-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 5) Se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo (300 mg, 1,38 mmol) a una solución agitada de 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol) en piridina (2 mi). DMAP (cat.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de observar que la reacción no continuaba (monitoreada mediante TLC y LCMS) , se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. -207- La fase orgánica se lavó con una solución sat. de KHSO4, se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se trituró con n-hexano para dar el compuesto del título (270 mg, 61 %) .
EOAI3334107 VIT-1247 PM: 318,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 318,90 4-Metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 7) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (300 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 58 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH / NH3 (100-100:1:1 gota).
EOAI3334109 VIT-1249 PM: 314,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 314,95 4-Metil-2J'-quinolin-8-il-bencensulfonaiiiida (9) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 60 %) después de la trituración a partir de n-hexano.
EOAI3334326 VIT-1255 PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 299 2-Metil-iV-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 10) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento - 208 - general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 60 %) después de la trituración a partir de n-hexano.
EOAI3334327 VIT-1256 PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 299 2-cloro-jV-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 11) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-clorobencensulfonilo (300 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 58 %) después de la trituración a partir de n-hexano.
EOAI3334328 VIT-1257 PM: 318,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 318,9 3-ciano-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 16) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-cianobencensulfonilo (277 mg, 1,38 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (65 mg, 15 %) después de la recristalización con DCM / n-pentano.
EOAI3334561 VIT-1285 PM: 309,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 309,9 _V-Quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 17) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento - 209 - general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-trifluorobencensulfonilo (336 mg, 1,38 iranol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (400m g, 82 %) después de la recristalización con DCM / n-pentano.
EOAI3334562 VIT-1286 PM: 352,33 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 353 3-Metil-íí-quinolin-8-il-bencensulfonaniida (Compuesto de ejemplo 19) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de m-toluensulfonilo (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (250 mg, 60 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3334564 VIT-1288 PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 298,95 3-cloro-Zí-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 20) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 3-clorobencensulfonilo (270 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (250 mg, 59 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
EOAI3334565 VIT-1289 PM: 318,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 318,9 3-Metoxi-íí-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de -210- ejemplo 21) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol) , cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (250 mg, 56 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
EOAI3334566 VIT-1290 PM: 314,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 314,95 2-Metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 27) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-metoxibencensulfonilo (280 mg, 1,38 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 58 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3334931 VIT-1316 PM: 314,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 315 lV-Quinolir.-8-il-2-trifluorometoxi-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 36) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2-trifluorometoxibencensulfonilo (200 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 60 %) después de la purificación en columna con DCM elution.
EOAI3335291 VIT-1349 PM: 368,33 -211 - HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 369 2-ciano-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 37) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol) , cloruro de 2-cianobencensulfonilo (140 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (100 mg, 50 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
EOAI3335292 VIT-1350 PM: 309,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 310 27-Quinolin-8-il-3-tri luorometoxi-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 38) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 3-trifluorometoxibencensulfonilo (200 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 60 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335293 VIT-1351 PM: 368,33 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 369 Metiléster del ácido 2- (quinolin-8-ilsulfamoil) -benzoico (Compuesto de ejemplo 39) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), 2-clorosulfonilbenzoato de metilo (160 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 35 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna -212- con DCM como eluyente.
EOAI3335294 VIT-1352 PM: 342,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 343 Metiléster del ácido 3- (quinolin-8-ilsulfamoil) -benzoico (Compuesto de ejemplo 40) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), 3-clorosulfonilbenzoato de metilo (160 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (150 mg, 64 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335295 VIT-1353 PM: 342,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 343 2 , 4-Dicloro-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 41) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2, 4-diclorobencensulfonilo (200 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (252 mg, 100 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335305 VIT-1363 PM: 353,22 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 352, 85 4-cloro-2-fluoro-íí-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 42) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de -213- 4-cloro-2-fluorobencensulfonilo (200 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (190m g, 82 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335306 VIT-1364 PM: 336,77 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 336,9 W-Quinolin-8-i1-2-trifluorome i1-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 43) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2- (trifluorometilo) sulfonilo (200 mg, 0,81 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (230 mg, 94 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335307 VIT-1365 PM: 352,33 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 352,95 N-Quinolin-8-il-3-tri luorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 44) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 3-trifluorometilbencensulfonilo (200 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (244 mg, 100 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335308 VIT-1366 PM: 352,33 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 353 2,4, 6-Tricloro-íí-quinolin-8-il-bencensul onamida (Compuesto -214- de ejemplo 47) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol) , cloruro de 2,4,6 triclorobencensulfonilo (280 mg, 1,03 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (200 mg, 76 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335380 VIT-1371 PM: 387,67 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 388 3-cloro-2-fluoro-íí-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 62) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,70 mmol), cloruro de 3-cloro-2-fluorobencensulfonilo (180 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto- del título (80 mg, 35 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente seguido de la trituración con EtOAc /n-hexano .
EOAI3335950 VIT-1425 PM: 336,77 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 336, 95 2 , e-Dicloro-N-quinolin-e-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 63) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,70 mmol), cloruro de 2 , 6-diclorobencensulfonilo (190 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 41 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente. -215- EOAI3335951 VIT-1426 PM: 353,23 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 352,9 2 , 6-Difluoro-N^quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 64) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,70 mmol) , cloruro de 2 , 6-difluorobencensulfonilo (170 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (100 mg, 45 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente seguido de la trituración con EtOAc /n-hexano. EOAI3335952 VIT-1427 PM: 320,31 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 321 2 , 3-Dicloro-íí-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 67) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,7 mmol), cloruro de 2, 3-diclorobencensulfonilo (190 mg, 0,8 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 63 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336270 VIT-1450 PM: 353,22 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 352,95 3-cloro-2-metil-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 68) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,7 mmol), cloruro de 2-metil-3-clorobencensulfonilo (180 mg, *0,8 mmol) y DMAP -216- (cat.) se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 65 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EAOI3336271 VIT-1451 P : 332,81 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 333 3-Fluoro-2-metil-iV-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 83) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, .0, 69 mmol) , cloruro de 3-fluoro-2-metilbencensulfonilo (210 mg, 1,04 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 57 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336898 VIT-1500 PM: 316,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 317 2-cloro-6-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 84) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, usando 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2-cloro-6-metilbencensulfonilo (230 mg, 1,04 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 48 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336899 VIT-1501 PM: 332,81 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 333 Quinolin-8-ilamida del ácido quinolin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 88) -217- De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (57 mg, 0,40 mmol) , cloruro de quinolin-3-sulfonilo (10 mg, 0,44 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (28 mg, 21 %) .
EOAI3343683 VIT-1614 PM: 335,38 HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 336 Quinolin-8-ilamida del ácido 6-ciano-piridin-3-sulfínico (Compuesto de ejemplo 116) De manera similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,39 mmol), cloruro de 6-cianopiridin-3-sulfonilo 19 (337 mg, 1, 66 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 25 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (4:1) como eluyente.
EOAI3344197 VIT-1657 PM: 310,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 311 Quinolin-8-ilamida del ácido 6-trifluorometil-piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 89) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 6- ( trifluorometilo) piridin-3-sulfonilo (0,31 g, 1,25 mmol) y DMAP (cat) se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 58 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3346325 VIT-1833 PM: 353,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 354 N- (7-Metilquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de -218- ejemplo 26) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 7-metil-8-aminoquinolina (200 mg, 1,26 mol) , cloruro de bencensulfonilo (260 mg, 1,5 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (250 mg, 67 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3334930 VIT-1315 PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 298,9 N- (2-Metilquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 18) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 2-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 22) (200 mg, 1,2 mmol), cloruro de bencensulfonilo (230 mg, 1,2 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 43 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3334563 VIT-1287 PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 299 N- (6-Metoxiquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 23) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (250 mg, 1,43 mmol), cloruro de bencensulfonilo (220 µ?, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (260 mg, 57 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3334774 VIT-1308 - 219 - PM: 314·, 36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 315 27- (2-cloroquinolin-8-il) -bencensulfonamida (24) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 2-cloroguinolin-8-amina (Intermedio 26) (70 mg, 0,39 mmol) , cloruro de bencensulfonilo (83 mg, 0,42 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (110 mg, 88 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3334775 VIT-1309 PM: 318,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 318,85 N- (5-cloroquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 25) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (70 mg, 0,39 mmol), cloruro de bencensulfonilo (83 mg, 0,42 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 64 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3334776 VIT-1310 PM: 318,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 318,9 N- (3-Metilquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 45) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 3-metilquinolina (Intermedio 31) (130 mg, 0,82 mmol), cloruro de bencensulfonilo (170 mg, 0,9 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (150 mg, 61 %) después de la trituración con n-hexano. - 220 - EOAI3335309 VIT-1367 PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 299 2 , 4-Dicloro-27- (3-metilquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 69) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (40 mg, 0,25 mmol) , cloruro de 2, 4-diclorobencensulfonilo (74 mg, 0,30 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (30 mg, 33 %) después de la purificación · mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336272 VIT-1452 PM: 367,25 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 366,95 4-cloro-2-fluoro-W- (3-metilquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 71) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (40 mg, 0,25 mmol), cloruro de 2-fluoro-4-clorobencensulfonilo (70 mg, 0,30 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 50 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336404 VIT-1464 PM: 350,8 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 351 (3-Metil-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 72) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (40 mg, 0,25 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) -221 - (53 mg, 0,30 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 50 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (1:0 - 99:1) elución en gradiente.
EOAI3336405 VIT-1465 PM: 299,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 300 W-5-Metilquinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 90) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-metilguinolin-8-amina (Intermedio 44) (150 mg, 0,95 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (200 mg, 1,14 mmol) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 28 %) después de la cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3338242 VIT-1580 PM: 298,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 299 N- (5- (trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 91) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5- ( trifluorometilo) quinolin-8-amina (Intermedio 45) (320 mg, 1,51 mmol), cloruro de bencensulfonilo (320 mg, 1,81 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (21 mg, 4 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / n-hexano (0:1 - 3:2) como eluyente seguido de recristalización con DCM / n-pentano.
EOAI3344021 VIT-1655 PM: 352,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 353 N- (6- (trifluorometoxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida -222- (Compuesto de ejemplo 92) De manera similar usando la ruta' 14 del procedimiento general 27, 6- (trifluorometoxi) quinolin-8-amina (Intermedio 46) (150 mg, 0,66 mmol) , cloruro de bencensulfonilo (140 mg, 0, 79 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (140 mg, 58 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (1:0-0:1) como eluyente .
EOAI3343905 VIT-1648 PM: 368,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 369 iV- (6-Etoxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 93) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-etoxiquinolin-8-amina (Intermedio 47) (150 mg, 0,8 mmol), cloruro de bencensulfonilo (170 mg, 0,96 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (85 mg, 33 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (1:0 - 0:1) como eluyente y la recristalización a partir de DCM / n-pentano.
EOAI3343904 VIT-1647 PM: 328,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 329 N- (6-Fluoro-quinolin-8-ilo) bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 75) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (60 mg, 0,37 mmol), cloruro de bencensulfonilo (78 mg, 0,44 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 36 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna -223- con DCM como eluyente.
EOAI3336591 VIT-1480 PM: 302,32 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 303 2 , 6-Difluoro-N- (6-fluoro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 94) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (140 mg, 0,86 mmol), cloruro de 2, 6-difluorobencensulfonilo (220 mg, 1,04 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (160 mg, 55 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente seguido de recristalización con DCM / n-pentano.
EOAI3343714 VIT-1604 PM: 338,30 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 339 4-cloro-2-fluoro-N- (6-fluoroquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 95) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (150 mg, 0,93 mmol), cloruro de 4-cloro-2-fluorobencensulfonilo (250 mg, 1,11 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (140 mg, 43 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / n-hexano (4:1) como eluyente.
EOAI3343682 VIT-1615 PM: 354,76 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 355 (6-Fluoro-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 96) -224- De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (100 mg, 0,62 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (130 mg, 0,74 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (60 mg, 32 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (1:0-0:1) elución en gradiente seguido de recristalización con DCM / n-pentano. EOAI3343903 VIT-1642 PM: 303,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 304 N- (5 , 6-Difluoro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 97) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5, 6-difluoroquinolin-8-amina (Intermedio 49) (120 mg, 0,67 mmol), cloruro de bencensulfonilo (141 mg, 0,78 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (73 mg, 35 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOH (1:1) como eluyente.
EOAI3343715 VIT-1602 PM: 320,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 321 27- (5-Fluoro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 98) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 50) (150 mg, 0,93 mmol), cloruro de bencensulfonilo (196 mg, 1,11 mmol) y DMAP (cat) se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 61 %) después de la cromatografía en columna con DCM como eluyente. EOAI3338241 VIT-1579 PM: 302,32 -225- HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 303 N- (5-cloro-6-metil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 99) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-cloro-6-metilquinolin-8-amina (Intermedio 51) (160 mg, 0,83 mmol) , cloruro de bencensulfonilo (175 mg, 0,99 mmol) y DM7AP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (110 mg, 40 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (1:1), seguido de DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
EOAI3338240 VIT-1578 PM: 332,81 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 332,95 N- (7-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 100) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 7-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 52) (100 mg, 0,56 mmol), cloruro de bencensulfonilo (110 mg, 0,67 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (110 mg, 56 %) después de la trituración a partir de n-pentano.
EOAI3337853 VIT-1516 PM: 318,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 319 N- (5-cloro-6-fluoro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 82) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-cloro-6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 53) (100 mg, 0,51 mmol), cloruro de bencensulfonilo (100 mg, 0,61 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (27 mg, 16 %) después de la purificación mediante cromatografía en - 226 - columna con DC como eluyente seguido de HPLC preparativa (condiciones neutrales) .
EOAI3336897 VIT-1499 PM: 336,77 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 337 N- (5 , 6-Dimetil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 76) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5, 6-dimetilquinolin-8-amina (Intermedio 55) (60 mg, 0,38 mmol) , cloruro de bencensulfonilo (72 mg, 0,41 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (10 mg, 10 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336592 VIT-1481 PM: 312,39 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 313 N- (7-Isopropil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 101) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 7-isopropilquinolín-8-amina (Intermedio 62) (150 mg, 0,81 mmol), cloruro de bencensulfonilo (170 mg, 1,0 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (105 mg, 40 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (17:3 - 4:1) elución en gradiente.
EOAI3343688 VIT-1613 PM: 326,41 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 327 N- (7-Etil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 102) -227- De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 7-etilquinolin-8-amina (Intermedio 63) (144 mg, 0,84 mmol) , cloruro de bencensulfonilo (170 mg, 1,01 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (40 mg, 15 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano/ EtOAc (17:3) como eluyente.
EOAI3343687 VIT-1612 PM: 312,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 313 N- (7-Metoxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 103) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 7-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 64) (150 mg, 0,86 mmol), cloruro de bencensulfonilo (130 µ?, 1,03 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del título (90 mg, 33 ) después de la recristalización con DCM / n-pentano.
EOAI3343902 VIT-1649 PM: 314,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 315 (6-Fluoro-quinolin-8-il) -amida del ácido 6-trifluorometil-piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 226) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-ilamina (Intermedio 48) (150 mg, 0,92 mmol), cloruro de 6- ( trifluorometil ) piridin-3-sulfonilo (250 mg, 1,01 mmol) en DCM (2 mi), DMAP (cat), piridina (146 mg, 1,84 mmol) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (90 mg, 26 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
EOAI3356104 VIT-2020 -228- PM: 371,30 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 372,0 Quinolin-8-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 227) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (40 mg, 0,27 mmol) , cloruro de 5-metil-piridin-2-sulfonilo 440 (79 mg, 0,41 mmol), piridina (1,5 mi) DMAP (cat.) y DCM (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (21 mg, 25 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (93:7) como eluyente .
EOAI3348280 VIT-1849 PM: 299,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 300 Quinolin-8-ilamida del ácido 6-metil-piridin-2-sulfónico (228) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (250 mg, 1,73 mmol), cloruro de 6-metil-piridin-2-sulfonilo 441 (530 mg, 2,77 mmol), DMAP (cat.), piridina (3 mi) y DCM (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (115 mg, 22 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
EOAI3348281 VIT-1850 PM: 299,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 300 Quinolin-8-ilamida del ácido 5-trifluorometil-piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 229) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (70 mg, 0,48 mmol), cloruro de -229- 5-trifluorometil-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 442) (153 mg, 0,63 mmol), DMAP (cat.), piridina (1,5 mi) y DCM (2 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (30 mg, 11 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (85:15) como eluyente.
EOAI3351195 VIT-1939 PM: 353,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 353,98 Quinolin-8-ilamida del ácido pirazin-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 230) De manera similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (300 mg, 2,08 mmol), cloruro de pirazin-2-sulfonilo 443 (482 mg, 2,7 mmol), piridina (3 ml), DMAP (cat.) y DCM (2· ml) se obtuvo el compuesto del titulo (102 mg, 13 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente .
EOAI3351196 VIT-1940 PM: 286,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 286,99 Quinolin-8-ilamida del áciodo tiazol-2-sulfónico (231) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (250 mg, 1,73 mmol), cloruro de tiazol-2-sulfonilo (Intermedio 444) (413 mg, 2,25 mmol), piridina (2 ml), DMAP (cat.) y DCM (2 ml) se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 15 ), después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
EOAI3351375 VIT-1951 PM: 290,96 -230- HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 291,96 (6-Trifluorometoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido 6-trifluorometil-piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 232) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-trifluorometoxi-quinolin-8-ilamino (Intermedio 46) (75 mg, 0,32 mmol) , cloruro de 6- (trifluorometil) piridin-3-sulfonilo (96 mg, 0,39 mmol), DMAP (cat.), piridina (0,05 mi, 0,65 mmol) y DCM (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (60 mg, 42 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente .
EOAI3356105 VIT-2021 PM: 437,31 HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 438 (5-trifluorometil-quinolin-8-il) -amida del ácido 6-trifluorometil-piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 233) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-trifluorometil-quinolin-8-ilamino (Intermedio 45) (100 mg, 0,47 mmol), cloruro de 6- (trifluorometil) piridin-3-sulfonilo (138 mg, 0,56 mmol), piridina (0,08 mi, 0,94 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (25 mg, 13 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente.
EOAI3356956 VIT-2035 PM: 421,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 421,9 (5-Trifluorometil-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 234) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento -231 - general 27, 5-trifluorometil-quinolin-8-ilamino (Intermedio 45) (125 mg, 0,58 mmol) , cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (125 mg, 0,70 mmol), piridina (0,09 mi, 1,17 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (65 mg, 31 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente .
EOAI3356957 VIT-2034 PM: 353,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 354 (6-Trifluorometoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 235) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-trifluorometoxi-quinolin-8-ilamino (Intermedio 46) (110 mg, 0,48 mmol), cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (102 mg, 0,57 mmol), piridina (0,08 mi, 0,96 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 56 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente.
EOAI3356958 VIT-2033 PM: 369,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 370 (6-Fluoro-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 236) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-ilamino (Intermedio 48) (125 mg, 0,77 mmol), cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (163 mg, 0,92 mmol), piridina (0,12 mi, 1,54 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (100 -232- mg, 43 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente.
EOAI3357160 VIT-2054 PM: 303,31 HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 304 (6-Trifluorometoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 237) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6- (trifluorometoxi) quinolin-8-ilamino (Intermedio 46) (110 mg, 0,48 mmol) , cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (102 mg, 0,57 mmol), piridina (0,08 mi, 0,96 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 85 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente.
EOAI3357161 VIT-2056 PM: 369,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 370 (6-Trifluorometoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido 6-ciano-piridin-3-sulfónico (Compuesto de ejemplo 238) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6- (trifluorometoxi ) quinolin-8-ilamino (Intermedio 46) (125 mg, 0,54 mmol), cloruro de 6-ciano-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 19) (132 mg, 0,65 mmol), piridina (0,09 mi, 1,09 mmol), DMAP (cat.) y DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (75 mg, 35 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente.
EOAI3357162 VIT-2057 PM: 394,32 -233- HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 394,9 (6-Fluoro-quinolin-8-il) -amida del ácido 6-ciano-piridin-3-sulfónico (239) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-ilamino (Intermedio 48) (125 mg, 0,77 mmol) , cloruro de 6-ciano-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 19) (187 mg, 0,92 mmol), piridina (121 mg, 1,54 mmol), DMAP (cat.) y DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (67 mg, 26 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente .
EOAI3357163 VIT-2055 PM: 328,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 329 (5-Trifluorometil-quinolin-8-il) -amida del ácido 5-ciano-piridin-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 240) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5- ( trifluorometil) quinolin-8-ilamino (Intermedio 45) (125 mg, 0,58 mmol), cloruro de 6-ciano-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 19) (142 mg, 0,70 mmol), piridina (0,09 mi, 1,17 mmol), DMAP (cat.) y DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (115 mg, 52 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente.
EOAI3357164 VIT-2058 PM: 378,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 379 N-Quinazolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 241) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento -234- general 27, quinazolin-8-ilamino (Intermedio 480) (60 mg, 0,41 mmol) , cloruro de bencensulfonilo (94 mg, 0,53 mmol) , DMAP (cat.) y piridina (1 mi) a 150°C durante 2,5 h, se obtuvo el compuesto del titulo (30 mg, 54 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
EOAI3366418 VIT-2354 PM: 285,33 HPLCMS: (Procedimiento E) : [m/z] : 286 Procedimiento general 58: N- [1 , 5]Naftiridin-4-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 242) Se adicionó [1, 5] naftiridin-4-ilamino (Intermedio 486) (60 mg, 0,41 mmol) a una suspensión de NaH (60 % en mineral oil; 25 mg, 0,53 mmol) en THF (2 mi) a 0°C seguido de una solución de cloruro de bencensulfonilo (95 mg, 0,53 mmol) en THF (1 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de haberse completado, la reacción se desactivó con agua (5 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (98:2) como eluyente para dar el compuesto del título (30 mg, 30 %) .
EOAI3366688 VIT-2366 PM: 285,33 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z]: 286,30 Ruta 15 (véase arriba) con los sustituyentes A y B de acuerdo con el ejemplo de preparación concreto.
Procedimiento general 28: 2-Nitro-Nr-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 6) - 235 - Se adicionó cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (1,15 g, 5,21 mmol) a una solución agitada de 8-aminoquinolina (500 mg, 3,47 mmol) y TEA (0,72 mi, 5,21 mmol) en DCM (5 mi), a 0°C, bajo argón. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y una solución sat. de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó ( a2S04) y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (980 mg, 86 %) .
EOAI3334108 VIT-1248 PM: 329,33 HPLCMS (Procedimiento A): [m/z] : 329,95 4-Fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 30) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (500 mg, 3 mmol) y cloruro de 2-nitro-4-fluorobencensulfonilo (914 mg, 4 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (1,10 g, 91 %) .
EOAI3335057 VIT-1334 PM: 347,32 HPLCMS (Procedimiento A): [ /z]: 347,90 2-Nitro-iV-quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 32) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (500 mg, 3 mmol) y cloruro de 2-nitro-4- ( trifluorometilo) bencen-l-sulfonilo (990 mg, 3 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (1,22 g, 99 %) .
EOAI3335059 VIT-1336 PM: 397,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 397,90 -236- 4 , 5-Dimetil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 147) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (0,25 g, 1,73 mmol) y cloruro de dimetil-2-nitro-bencensulfonilo (0,47 g, 1,9 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (0,54 g, 80 %) .
PM: 357,38 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 358 4-Metoxi-2-nitro-íí-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 34) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (220 mg, 2 mmol) y cloruro de 4-metoxi-2-nitrobencen-l-sulfonilo (420 mg, 2 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (406 mg, 74 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con heptano / EtOAc (50:50 - 0:100) elución en gradiente.
EOAI3335137 VIT-1344 PM: 359,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 360 N- (2-Metil-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 149) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 2-metil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 22) (417 mg, 2,64 mmol) y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (643 mg, 2,64 mmol) se obtuvo el compuesto del título (423 mg, 47 %) . PM: 343,36 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 344 2-Nitro-4-metoxi-iV- (2-metil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 150) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento -237- general 27, 2-metil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 22) (500 mg, 3,1 mmol) y cloruro de 4-metoxi-2-nitrobencensulfonilo (826 mg, 3,4 mmol) y DMAP (19 mg, 1,5 mmol) se obtuvo el compuesto del título (600 mg, 51 %) .
PM: 373,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : ES-:372 4-Metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 151) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 28, 8-aminoquinolina (1,89 g 13,0 mmol), cloruro de 2-nitro-4-metilbencensulfonilo (Intermedio 20) (3,1 q, 13,0 mmol) y TEA (2,75 mi, 19,7 mmol) se Obtuvo el compuesto del título (3,2 g, 71 ) después de la trituración a partir de pentano .
PM: 343,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 344 N- (6-Metoxiquinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 152) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (350 mg, 2,01 mmol) y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (533 mg, 2,41 mmol) se obtuvo el compuesto del título (460 mg, 64 %) .
PM: 359,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: ES-: 358 N- (6-Metoxiquinolin-8-il) -4-metil-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 153) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (120 mg, 0,69 mmol) y cloruro de 4-metil-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 20) (186 mg, 1,03 mmol) se obtuvo el compuesto -238- del titulo (150 mg, 58 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 373,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 374 N- (6-Metoxiquinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 154) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (150 mg, 0,86 mmol) , cloruro de 2-nitro-(4-trifluorometilo) bencensulfonilo (373 mg, 0,13 mmol) se obtuvo el compuesto del título (200 mg, 54 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
PM: 427,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 428 N- (5-cloroquinolin-8-il) -4-metil-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 155) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 5-cloro-8-aminoquinolina (Intermedio 27) (150 mg, 0,84 mmol), cloruro de 2-nitro-4-metilbencensulfonilo (Intermedio 20) (228 mg, 1,26 mmol) se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 54 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 377,81 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 378 N- (5-cloroquinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 156) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol), cloruro de 2-nitro-4- (trifluorometilo) bencen-1- -239- sulfonilo (162 mg, 0,56 mmol) se obtuvo el compuesto del título (120 mg, 50 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 431,78 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 432 2-Nitro-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 243) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, quinoxalin-5-ilamino (Intermedio 482) (540. mg, 3,7 mmol), cloruro de 2-nitro-bencensulfonilo (986 mg, 4,46 mmol), piridina (0,9 mi, 7,44 mmol) y DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (679 mg, 56 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 330,32 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 331 N- (6-Fluoro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 244) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 6-fluoroquinolin-8-ilamino (Intermedio 48) (320 mg, 1,97 mmol), cloruro de 2-nitro-bencensulfonilo (523 mg, 2,37 mmol), piridina (2 mi) durante 16 h se obtuvo el •compuesto del título (520 mg, 76 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 347,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 348 N- (5-Fluoro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensul onamida (Intermedio 245) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 5-fluoro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 50) (350 mg, 2,0 mmol), cloruro de 2-nitro-bencensulfonilo (575 mg, - 240 - 2,59 mmol), piridina (0,35 ml, 4,3 ramol) y DCM (12 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (470 ing, 63 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
PM: 347,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 348 N- (5-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 246) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 26, 5-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 27) (380 mg, 2,13 mmol), cloruro de 2-nitrobencen-l-sulfonilo (566 mg, 2,56 mmol), piridina (0,34 ml, 4,26 mmol) y DCM (12 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (610 mg, 79 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (1:1) como eluyente.
PM: 363,77 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 364 4-Metil-N- (3-metilquinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 157) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 3-metilquinolin-8-amina (Intermedio 31) (80 mg, 0,50 mmol), cloruro de 4-metil-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 20) (140 mg, 0,60 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (145 mg, 80 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
PM: 357,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 358 N- (3-Metilquinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometilbencensul onamida (Intermedio 158) -241 - De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (70 mg, 0,44 mmol) , cloruro de 2-nitro-4- ( trifluorometan) bencensulfonilo (150 mg, 0,53 mmol) y DMAP (cat.) se obtuvo el compuesto del titulo (120 mg, 66 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 411,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 412,50 N- (5-Metilquinolin-8-il) -2-nitrobencensul onamida (Intermedio 159) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-metilquinolin-8-amina (Intermedio 44) (690 mg, 4,38 mmol) y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (1,15 g, 5,24 mmol) se obtuvo el compuesto del título (820m g, 57 %) . La estructura se confirmó mediante """H RMN.
N- (5-Metoxiquinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 160) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 67) (350 mg, 2,01 mmol) y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (533 mg, 2,41 mmol) se obtuvo el compuesto del título (460 mg, 64 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 359,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 360 N- (4-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 247) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 4-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 464) (1,5 - 242 - g, 8,43 mmol), cloruro de 2-nitrobencen-l-sulfonilo (2,43 g, 11,0 mmol), DMAP (cat) , piridina (2 mi, 25,28 mmol) en DCM (70 mi) durante 3 h a temperatura ambiente se obtuvo el compuesto del titulo (2,3 g, 74 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 363,78 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 363,92 N- (5-Fluoro-quinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 248) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-fluoro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 50) (280 mg, 1,73 mmol), cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonilo (0,6 g, 2,07 mmol), DMAP (cat), piridina (0,42 mi, 5,19 mmol) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (420 mg, 59 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (98:2) como eluyente.
PM: 412,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 415,93 Metiléster del ácido 3-nitro-4- (quinolin-8-ilsulfamoil) -benzoico (Intermedio 249) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (0,60 g, 4,16 mmol), metiléster del ácido 4-clorosulfonil-3-nitro-benzoico (Intermedio 438) (1,5 g, 5,41 mmol), DMAP (cat), piridina (6 mi) y DCM (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,65 g, 40 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (80:20) como eluyente.
PM: 387,0 - 243 - HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 388 4-ciano-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 250) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (0,60 g, 4,16 mmol) , cloruro de 4-ciano-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 217) (1/33 g, 5,41 mmol), DMAP (cat) , piridina (5 mi) y DCM (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,65 g, 46 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
PM: 354,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 355 2-Nitro-N- (4-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 251) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 4-trifluorometil-quinolin-8-ilamino (Intermedio 469) (350 mg, 1,65 mmol), cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (474 mg, 12,1 mmol), DMAP (cat), piridina (2 mi) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (400 mg, 60 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (80:20) como eluyente.
PM: 397,34 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 398 4-cloro-2-nitro-N- (4-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensul onamida (Intermedio 252) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 4-trifluorometil-quinolin-8-ilamino (Intermedio 469) (325 mg, 1,53 mmol), cloruro de 4-cloro-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 454) (507 mg, 1,99 mmol), DMAP (cat.), piridina (0,5 mi), y DCM (5 mi) se obtuvo el -244- compuesto del título (400 mg, 60 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
PM: 431,78 HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 432 2-Nitro-N- (5-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 253) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-trifluorometil-quinolin-8-ilamino (Intermedio 45) (260 mg, 1,2 mmol) , cloruro de 2-nitrobencen-l-sulfonilo (597 mg, 2,69 mmol), DMAP (cat) y piridina (0,3 mi, 3,67 mmol) en DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (275 mg, 56 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
PM: 397,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 398 4-cloro-2-nitro-N- (5-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 254) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-trifluorometil-quinolin-8-ilamino (Intermedio 45) (390 mg, 1,83 mmol), cloruro de 4-cloro-2-nitrobencen-l-sulfonilo (Intermedio 454) (565 mg, 2,22 mmol), DMAP (cat) y piridina (0,3 mi, 5,55 mmol) en DCM (7 mi) se obtuvo el compuesto del título (370 mg, 46 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
PM: 431,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 431,9 N- (2-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 255) -245- De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, cloruro de 2-nitrobencen-l-sulfonilo (800 mg, 3,65 mmol) , 2-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 26), piridina (0,67 mi, 0,8 mmol) y DMAP (cat.) en DCM (30 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (800 mg, 80 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
PM: 363,78 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 363,9 5-cloro-N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4- luoro-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 256) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, usando 5-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 27) (750 mg, 4,2 mmol), cloruro de 5-cloro-4-fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 218) (1,5 g, 5,4 mmol), DMAP (cat), piridina (8 mí) y DCM (15 mi) se obtuvo el compuesto del título (210 mg, 12 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 416 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 416,9 N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4 , 5-difluoro-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 257) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 27) (400 mg, 2,2 mmol), cloruro de , 5-difluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 219) (750 mg, 2,9 mmol), DMAP (cat.) y piridina (5 mi) y DCM (5 mi) se obtuvo . el compuesto del título (125 mg, 14 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 399,76 -246- HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 400,1 4-cloro-Nr- (2-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 258) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, cloruro de 4-cloro-2-nitrobencen-l-sulfonilo (Intermedio 454) (0,86 g, 3,37 mmol) , 2-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 26) (0,5 g, 2,80 mmol), DMAP (cat) , piridina (0,68 mi, 8,42 mmol) y DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (0,25 g, 23 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
PM: 398,23 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 398 Quinolin-8-ilamida del ácido 3-nitro-piridin-2-sulfónico (Intermedio 259) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (1,3 g, 9,36 mmol), cloruro de 3-nitro-piridin-2-sulfonilo 445 (2,7 g, 12,2 mmol), piridina (2,25 mi, 28,1 mmol), DMAP (cat.) y DCM (100 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (1,3 g, 42 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 330,32 LCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 331,2 Metiléster del ácido 8- (2-Nitro-bencensulfonilamino) -quinolin-4-carboxilico (Intermedio 260) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, metiléster del ácido 8-amino-quinolin-4-carboxílico (Intermedio 475) (370 mg, 1,38 mmol) , cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (530 mg, 2,3 mmol), DMAP (cat.), piridina (0,44 mi, 5,4 mmol) y DCM (15 mi) se obtuvo el - 247 - compuesto del titulo (500 mg, 70 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
PM: 387,37 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 388 N-Benzotiazol-4-il-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 261) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (1,7. g, 7,9 mmol) , benzotiazol-4-ilamino (Intermedio 222) (1,0 g, 6,6 mmol), DMAP (cat) , piridina (2 mi, 24,8 mmol) y DCM (10 mi) a 0°C durante 5 h, se obtuvo el compuesto del título (1,0 g, 45 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 335,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 336 N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4-metansulfonil-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 262) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 5-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 27) (200 mg, 1,12 mmol), cloruro de 4-metansulfonil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 439) (456 mg, 1,46 mmol), DMAP (cat.) y piridina (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (350 mg, 60 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente. PM: 441,87 HPLCMS: (Procedimiento E) : [m/z]: 442 4 -cloro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 263) De manera similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (420 mg, 2,91 mmol), cloruro de - 248 - 4-cloro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 454) (1,1 g, 4,37 mmol), piridina (1,5 ml) , DMAP (cat.) y DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (280 mg, 16 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) elution.
PM: 363,78 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 364 5-Metoxi-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensul onamida (Intermedio 264) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (950 mg, 6,59 mmol), cloruro de 5-metoxi-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 447) (2,15 g, 8,57 mmol), piridina (4 ml) , DMAP (cat.) y DCM (8 ml) se obtuvo el compuesto del título (690 mg, 30 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (80:20) como eluyente.
PM: 359,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 359,90 4-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 265) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (1,4 g, 9,72 mmol), cloruro de 4-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 448) (2,97 g, 12,6 mmol), piridina (7 ml) DMAP (cat.) y DCM (30 ml) se obtuvo el compuesto del título (1,5 g, 45 %), después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
PM: 343,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 344 5-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio -249- 266) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (0,350 g, 2,4 mmol) , cloruro de 5-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 449) (0,86 g, 3,6 mmol), piridina (1 mi) DMAP (cat) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 12 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (10:90) como eluyente. La estructura se confirmó mediante 1H RMN. 5-Fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 267) De manera similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (1,6 g, 11,1 mmol), cloruro de 5-fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 450) (3,4 g, 14,4 mmol), piridina (4,48 mi, 55,5 mmol), DMAP (cat.) y DCM (6 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,95 g, 25 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente. La estructura se confirmó mediante XH RMN. 2-metil-6-n tro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 268) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (1,6 g, 11,1 mmol), cloruro de 2-metil-6-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 451) (3,5 g, 14,4 mmol), piridina (10 mi), DMAP (cat.) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (1,5 g, 39 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (85:15) como eluyente.
PM: 343,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 344 - 250 - 4-Fluoro-5-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 269) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, cloruro de 4-fluoro-5-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 452) (1/6 g, 6,3 mmol) , 8-aminoquinolina (700 mg, 4,86 mmol), DMAP (cat.)/ piridina (5 mi) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (520 mg, 52 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
PM: 361,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 362 2-Nitro-N-quinolin-8-il-5- rifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 270) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (550 mg, 3,8 mmol), cloruro de 2-nitro-5-trifluorometil-bencensulfonilo (Intermedio 453) (1,43 g, 4,9 mmol), DMAP (cat.), piridina (4 mi) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (490 mg, 32 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
PM: 397,34 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 398,34 2-Nitro-N-quinolin-8-il- -trifluorometoxi-bencensulfonamida (Intermedio 271) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (500 mg, 3,47 mmol), cloruro de 2-nitro-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo (Intermedio 221) (1,4 g, 4,51 mmol), piridina (5 mi), DMAP (cat.) y DCM (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (500 mg, 35 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n- -251 - hexano / EtOAc (90:10) como eluyente.
PM: 413,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 414 N- (5-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-4-tri luorometil-bencensulfonamida (Intermedio 272) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 27, cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonilo (Intermedio 461) (1,24 g, 4,29 mmol) , 5-cloro-quinolin-8-ilamino (Intermedio 27) (0,64 g, 3, 58 mmol), DMAP (cat.)., piridina (0,86 mi, 10,7 mmol) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (700 mg, 45 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
PM: 431,78 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 432,9 4-cloro-N- (5-ciano-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 273) De manera similar usando la ruta 14 del procedimiento general 58, 8-aminoquinolin-5-carbonitrilo (Intermedio 472) (100 mg, 0,5 mmol), cloruro de 4-cloro-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 454) (166 mg, 0,65 mmol), NaH (60 % dispersión en aceite mineral, 26 mg, 0,65 mmol) y THF (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 26 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente.
PM: 388,79 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 389,30 Procedimiento general 29: 2-Amino-27-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 8) Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (4,11 g, 18,2 -252-mmol) a una solución de 2-nitro--V-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 6) (2,0 g, 6,07 romol) en EtOH (50 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacio. El residuo en bruto se disolvió en EtOAc (40 mi) y se enfrió en un baño helado, la mezcla se basificó con amoniaco acuoso. El precipitado blanco resultante se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc y se descartó. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1,82 g, 53 %) .
EOAI3334101 VIT-1250 PM: 299,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 299,95 2-Amino-4-fluoro-iV-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 31) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 29, 4-fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 30) (1,1 g, 3,17 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (4,29 g, 19 mmol) se obtuvo el compuesto del título (900 mg, 90 %) .
EOAI3335058 VIT-1335 PM: 317,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 317,95 2-Amino-2í-quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 35) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 29, 2-nitro-N-quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 32) (1,22 g, 3,07 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (3,46 g, 15,4 mmol) - 253 - se obtuvo el compuesto del titulo (797 mg, 71 %) .
EOAI3335138 VIT-1345 PM: 367,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 368 2-Amino- , 5-dimetil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 164) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 29, 4 , 5-dimetil-2-nitro-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 147) (0,52 g, 1,45 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (1,37 g, 7,26 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (0,31 g, 66 %).
PM: 327,4 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 328 2-Amino-4-metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 13) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-metoxi-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 34) (600 mg, 1,6 mmol), cloruro de estaño (II) (950 mg, 5,0. mmol) y HC1 6 N (2 gotas) se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 54 %) .
EOAI3334330 VIT-1259 PM: 329,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [ /z] : 330 2-Amino-N- (2-metil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 15) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 29, N- (2-metil-quinolin-8-il ) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 149) (423 mg, 1,23 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (701 mg, 3,70 mmol) se obtuvo el compuesto del título (182 mg, 47 %) después de la -254- purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1 - 95:5) elución en gradiente.
EOAI3334315 VIT-1264 PM: 313,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 313,90 2-Amino-N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4-metansulfonil-bencensulfonamida (Intermedio 274) De manera similar usando la ruta 15 procedimiento general 29, N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4-metansulfonil-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 262 (350 mg, 0,79 mmol) , SnCl2 (399 mg, 4,76 mmol) y EtOH (12 mi) se obtuvo el compuesto del título (205 mg, 63 %) después de la trituración con DCM: pentano.
PM : 411,89 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 412 2-Amino-4 -metoxi-N- (2-metil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 12) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 2-nitro-4-metoxi-N- ( 2-metil-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 150) (550 mg, 1,4 mmol), cloruro de estaño (II) (838 mg, 4,4 mmol) y HC1 6 N (2 gotas) se obtuvo el compuesto del título (350 mg, 70 %) .
EOAI3334329 VIT-1258 PM: 343,40 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 344 2-Amino-4-metil-iV-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 14) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-metil-2-nitro-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 151) (3,2 g, 9,3 mmol), cloruro de estaño (II) - 255 - (5,3 g, 2,79 mmol) y HC1 6 N (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (500 mg, 17 %) .
EOAI3334331 VIT-1260 PM: 313,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 313,95 2-Amino-N'- (6-metoxiquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 169) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- ( 6-metoxiquinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 152) (460 mg, 1,17 mmol), cloruro de estaño (II) (886 mg, 4,68 mmol) y HC1 6 N (3 gotas) se obtuvo el compuesto del título (260 mg, 68 %) . La estructura se confirmó mediante 1H RMN. 2-Amino-N- (4-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 275) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- (4-cloro-quinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 246) (2, 3 g, 6,32 mmol), SnCl2 (5,99 g, 31,6 mmol) y HC1 6 N (cat.) en EtOH (30 mi) a 90°C durante 22 h se obtuvo el compuesto del título (1,35 g, 64 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. PM: 333,80 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 335,1 2-Amino-N- (5-fluoro-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 276) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- (5-fluoro-quinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 248) (0,42 g, 1,01 mmol), SnCl2 (0,96 g, 5,06 mmol), HC1 6 N (cat.) y EtOH (6 mi) a 85°C durante 24 h se obtuvo el compuesto del título - 256 - (200 mg, 52 %) .
PM: 385,34 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 385,98 Metiléster del ácido 3-amino-4- (quinolin-8-ilsulfamoil) -benzoico (Intermedio 277) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, metiléster del ácido 3-nitro-4- (quinolin-8-ilsulfamoil) -benzoico (Intermedio 249) (0,65 g, 1,67 mmol) , SnCl2 (1,6 g, 8,3 mmol), 4-5 gotas de HC1 conc. y EtOH (15 mi) a 85°C durante 5 h se obtuvo el compuesto del titulo (0, 53 g, 88 %) .
PM: 357,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 358 2-Amino-4-ciano-N-quinolin-8-i1-bencensulfonamida (Intermedio 278) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-ciano-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 250) (0, 63 g, 1,77 mmol), SnCl2 (2,0 g, 10,6 mmol), HC1 conc. (5 gotas) y EtOH (15 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,36 g, 61 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 324,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 325 2-Amino-N- (4-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 279) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 2-nitro-N- (4-trifluorometil-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 251) (0,4 g, 1,0 mmol), SnCl2 (0,76 g, 4,03 mmol), HC1 6 N (2 gotas) y EtOH (15 mi) se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 81 %) que se usó en -257- el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 367,35 HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 368 2-Amino- -cloro-N- (4-tri luorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 280) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-cloro-2-nitro-N- ( 4-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 252) (365 mg, 0,84 mmol) , SnCl2 (637 mg, 3,37 mmol), HC1 6 N (2 gotas) y EtOH (15 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (340 mg, 100 ¾) .
PM: 401,80 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 401,9 2-Amino-N- (5-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 281) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 2-nitro-N- (5-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 253) (275 mg, 0,69 mmol), SnCl2 (526 mg, 3,46 mmol), HC1 conc. (5 gotas) y EtOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (230 mg, 90 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 367,0 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]:368 2-Amino-4-cloro-N- (5-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 282) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-cloro-2-nitro-N- ( 5-trifluorometil-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 254) (370 mg, 0,86 mmol), SnCl2 (967 mg, 5,15 mmol), HC1 conc. (4-5 gotas) y EtOH (15 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (340 mg, 98 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. -258- PM: 401,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 411 2-Amino-N- (2-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 283) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- (2-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 255) (0,80 g, 2,2 mmol) , SnCl2 (1,7 g, 8,8 mmol), HC1 6 N (2 gotas) y EtOH (15 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,59 g, 80 %) que swe usó en los siguientes pasos sin purificación adicional.
PM: 333,80 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 334 2-Amino-5-cloro-N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4-fluoro-bencensuifonamida (Intermedio 284) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5-cloro-N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4-fluoro-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 285) (210 mg, 5,0 mmol), SnCl2 (382 mg, 2,0 mmol), HC1 6 N (4 gotas) y EtOH (5 mi) durante 30 h a 90°C se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 77 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente .
PM: 386,23 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 387 2-Amino-N- (5-cloro-quinolin-8-il) - , 5-difluoro-bencensulfonamida (Intermedio 285) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4, 5-difluoro-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 257) (125 mg, 0,31 mmol), SnCl2 (238 mg, 1,25 mmol), HC1 6 N (3 gotas) y EtOH (3 mi) durante 3,5 h a 85°C se obtuvo el compuesto del título (95 mg, 72 %) -259- que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. PM: 369,78 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 370 2-Amino-4-cloro-N- (5-ciano-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 286) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-cloro-N- (5-ciano-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 273) (90 mg, 0,2 mmol) , SnCl2 (28 mg, 1,3 mmol), HC1 6 N (cat) y EtOH (6 mi) a 85°C durante 3 se obtuvo el compuesto del titulo (100 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 358,81 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 359,30 2-Amino- -cloro-N- (2-cloro-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 287) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-cloro-N- (2-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 258) (0,36 g, 0,63 mmol), SnCl2 (0,36 g, 1,88 mmol) y EtOH (10 mi) a 90°C durante 4 h se obtuvo el compuesto del título (0,11 g, 46 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,5:0,5) como eluyente.
PM: 368,24 LCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 369 Metiléster del ácido 8- (2-amino-bencensulfonilamino) -quinolin-4-carboxílico (Intermedio 288) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, metiléster del ácido 8- (2-nitro-bencensulfonilamino) -quinolin-4-carboxílico (Intermedio 260) (0,62 g, 1,6 mmol), SnCl2 (1,3 g, 6,4 mmol), HC1 6 N (2 - 260 - gotas) y MeOH (15 mi) a 80°C durante 48 h se obtuvo el compuesto del título (270 mg, 50 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 357,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 358 2-Amino-N-benzotiazol-4-il-bencensul onamida (Intermedio 289) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, de N-benzotiazol-4-il-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 261) (375 mg, 1,1 mmol) , SnCl2 (847 mg, 4,5 mmol), HC1 6 N (1,3 mi) y EtOH (4 mi) se obtuvo el compuesto del título (240 mg, 70,4 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 305,38 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 306,2 2-Amino-N- (6-fluoro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 290) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- ( 6-fluoro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 244) (520 mg, 1,49 mmol), SnCl2 (983 mg, 5,99 mmol), HC1 6 N (3 gotas) y EtOH (10 mi) durante 4 h a 80°C se obtuvo el compuesto del título (410 mg, 86 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante XH RMN. 2-Amino-N- (5-fluoro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 291) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- ( 5-Fluoro-quinolin-8-il ) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 245) (470 mg, 1,35 mmol), SnCl2 (770 mg, 4,06 mmol), HC1 6 N (6 gotas) y EtOH (10 mi) durante 6 h a 85°C se obtuvo el compuesto del título (350 mg, 82 %) -261 - que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. PM: 317,34 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 318 2-Amino-4-cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 292) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-cloro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 263) (280 mg, 0,77 mmol) , SnCl2 (383 mg, 3,08 mmol), HC1 6 N (2 gotas) y EtOH (4 mi) durante 6 h a 85°C se obtuvo el compuesto del título (152 mg, 59 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (97:3) como eluyente.
PM: 333,80 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 334 2-Amino-5-metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 293) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5-metoxi-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida •(Intermedio 264) (690 mg, 1,9 mmol), SnCl2 (1,45 g, 7,68 mmol), HC1 6 N (2 gotas) y EtOH (12 mi) a 85°C durante 6 h se obtuvo el compuesto del título (450 mg, 71 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 329,38 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 330 2-Amino-4-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 294) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 265) (1, 3 g, 3,79 mmol), SnCl2 (2,87 g, 15,1 mmol), HC1 6 N (2 gotas) y EtOH (10 mi) a 85°C durante 6 h se - 262 - obtuvo el compuesto del titulo (540 mg, 45 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 313,38 HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 314 2-Amino-N- (5-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 295) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- (5-cloro-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 246) (600 mg, 1,64 mmol) , SnCl2 (940 mg, 4,94 mmol), HC1 6 N (5-6 gotas) y EtOH (12 mi) a 80°C durante 3 h, se obtuvo el compuesto del título (375 mg, 55 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 333,79 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 334 2-Amino-5-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 296) De manera similar Usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 266) (350 mg, 1,02 mmol), SnCl2 (773 mg, 4,08 mmol), HC1 6 N (5 gotas) y EtOH (5 mi), a 80°C durante 2 h se obtuvo el compuesto del titulo (160 mg, 50 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (98:2) como eluyente.
PM: 313,37 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 314 2-Amino-5-fluoro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 297) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 5-fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida -263- (Intermedio 267) (0, 60 g, 1,72 mmol), SnCl2 (1,31 g, 6,91 mmol), HC1 6 N (6 gotas) y EtOH (7 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (610 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 317,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]:318 2-Amino-6-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 298) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 2-metil-6-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 268) (1,5 g, 4,3 mmol), SnCl2 (3,3 g, 17,5 mmol), HCl 6 N (5 gotas) y EtOH (15 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (530 mg, 38 %) , después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente. PM: 313,18 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 314,18 2-Amino-4-fluoro-5-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 299) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 4-fluoro-5-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 269) (520 mg, 1,44 mmol), SnCl2 (1,08 g, 5,76 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (98:2) (340 mg, 71 %) .
PM: 331,37 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 332,10 2-Amino-N-quinolin-8-il-5-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 300) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento -264- general 4, 2-nitro-N-quinolin-8-il-5-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 270) (490 mg, 1,2 mmol) , SnCl2 (936 mg, 4,93 mmol) , HC1 6 N (5 gotas) y EtOH (10 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (330 mg, 73 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 367,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 368,35 2-Amino-N-quinolin-8-il- -trifluorometoxi-bencensulfonamida (Intermedio 301) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, 2-nitro-N-quinolin-8-il-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (Intermedio 271) (500 mg, 1,21 mmol), SnCl2 (918 mg, 4,84 mmol), HC1 6 N (5 gotas) y EtOH (10 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (350 mg, 75 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 383,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 384 2-Amino-N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 302) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- ( 5-cloro-quinolin-8-il ) -2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 272) (0,7 g, 1,62 mmol), SnCl2 (0,92 g, 4,86 mmol) y EtOH (15 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (0,6 g, 92 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 401,79 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 403,2 2-Amino-jV- (6-metoxi-quinolin-8-il) - -metil -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 80) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento -265- general 14, N- ( 6-metoxiquinolin-8-il) -4-metil-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 153) (150 mg, 0,40 mmol), níquel Raney (30 mg, 20 % en peso) e hidrato de hidrazina (64 mg, 1,21 mmol) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 44 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336894 VIT-1496 PM: 343,4 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 344 2-Amino-N- (6-metoxiquinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensul onamida (Compuesto de ejemplo 65) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, N- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) -2-nitro-4- (trifluorometilo) bencensulfonamida (Intermedio 154) (200 mg, 0, 47 mmol), níquel Raney (40 mg, 20 % en peso), hidrato de hidrazina (70 µ?, 1,41 mmol) se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 59 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335956 VIT-1431 PM: 397,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 398 2-Amino-N- (5-cloroquinolin-8-il) -4-metil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 79) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, N- ( 5-cloroquinolin-8-il ) -4-metil-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 155) (160 mg, 0,42 mmol), níquel Raney (32 mg, 20 % en peso), hidrato de hidrazina (63 mg, 1,27 mmol) y MeOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 27 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente seguido de - 266 - recristalización con DCM / n-pentano.
EOAI3336893 VIT-1495 PM: 347,82 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 348 2-Amino-27- (5-cloroquinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 53) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, N- ( 5-cloroquinolin-8-il ) -2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 156) (120 mg, 0, 28 mmol), níquel Raney (24 mg, 20 % en peso), hidrato de hidrazina (40 µ?, 0,84 mmol), MeOH (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (30 mg, 27 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (199:1) como eluyente .
EOAI3335669 VIT-1403 PM: 401,79 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 401,9 2-Amino- -meti1-27- (3-metilquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 81) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, 4-metil- - (3-metilquinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 157) (100 mg, 0,28 mmol), níquel Raney (20 mg, 20 % en peso) , hidrato de hidrazina (42 mg, 0,84 mmol) y MeOH / THF (4:1, 5 mi) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 22 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (1:0 -4:1) elución en gradiente.
EOAI3336895 VIT-1497 PM: 327,40 HPLCMS (Procedimiento A) :. [m/z] : 328 -267- 2-Amino-N'- (3-metilquinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 73) De manera similar usando la ruta 6 del procedimiento general 14, N- ( 3-metilquinolin-8-il ) -2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 158) (60 mg, 0,14 mmol), níquel Raney (10 mg, 20 % en peso) e hidrato de hidrazina (20 mg, 0,43 mmol) se obtuvo el compuesto del título (12 mg, 22 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3336493 VIT-1472 PM: 381,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 382 2-Amino-W- (5-metilquinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 176) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- (5-metilquinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 159) (830 mg, 2,42 mmol), cloruro de estaño (II) (1,83 g, 9,68 mmol) y HC1 6 N (3 gotas) se obtuvo el compuesto del título (430 mg, 58 %) .
PM: 313,38 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 314 2-Amino-N- (5-metoxiquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 177) De manera similar usando la ruta 1 del procedimiento general 4, N- ( 6-metoxiquinolin-8-il) -2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 160) (460 mg, 1,17 mmol), cloruro de estaño (II) (1,55 mg, 8,15 mmol) y HC1 6 N (3 gotas) se obtuvo el compuesto del título (260 mg, 68 %) . La estructura se confirmó mediante 1H RM .
Procedimiento general 59: Quinolin-8-ilamida del ácido 3- -268- amino-piridin-2-sulfónico (Intermedio 303) Se adicionó NH4C1 sat. (0,49 g, 9,09 mmol) a una solución de quinolin-8-ilamida del ácido 3-nitro-piridin-2-sulfónico (Intermedio 259) (0,3 g, 0,91 mmol) en MeOH : THF (10 mi, 1:1) seguido de polvo de zinc (0,48 g, 7,27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH como eluyente para dar el compuesto del título (0,26 g, 95 %) PM: 300,34 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 301,10 Procedimiento general 60: 2-Amino-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 304) Se adicionó hierro en polvo (455 mg, 8,14 mmol) a una solución de 2-nitro-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 243) (673 mg, 2,08 mmol) en AcOH (15 mi) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con una solución sat. de NaHC03, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (440 mg, 72 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 300,34 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 301 Procedimiento general 30: N- [2- (Quinolin-8-ilsulfamoilo) -fenil ] -isobutiramida (Compuesto de ejemplo 48) - 269 - Se adicionaron cloruro de isobutirilo (42 mg, 0,40 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,83 mmol) a una solución de 2-amino-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 8) (100 mg, 0,33 mmol) en THF (3 mi) a 0°C . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (49:1) como eluyente para dar el compuesto del título (43 mg, 36 %) .
EOAI3335390 VIT-1381 PM: 369,44 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 370 2 ,2 , 2-trifluoro-N- [2- (quinolin-8-ilsulfamoilo) -fenil ] -acetamida (Compuesto de ejemplo 49) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 20, 2-amino-W- (quinolin-8-ilo) bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 8) (100 mg, 0,33 mmol), DIPEA (100 mg, 0,83 mmol) , anhídrido del ácido trifluoroacético (100 mg, 0,50 mmol) se obtuvo el compuesto del título (50 mg, 39 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335391 VIT-1382 PM: 395,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 396 N- [2- (Quinolin-8-ilsulfamoilo) -fenil ] -acetamida (Compuesto de ejemplo 50) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 30, 2-amino-iV- (quinolin-8-ilo) bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 8) (100 mg, 0,33 mmol), DIPEA (140 µ?, - 270 - 0,83 mmol), anhídrido acético (23 µ?, 0,49 mmol) , THF (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 18 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH / NH3 (49:1:1) como eluyente.
EOAI3335392 VIT-1383 PM: 341,38 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 342 N- [2- (Quinolin-8-ilsulfamoilo) -5-trifluorometil-fenil] -isobutiramida (Compuesto de ejemplo 61) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 30, 2-amino-N- (quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 35) (40 mg, 0,11 mmol), cloruro de isobutirilo (11 µ?, 0,11 mmol) y DIPEA (47 µ?, 0,27 mmol) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 43 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / n-hexano (4:1) como eluyente.
EOAI3335734 VIT-1422 PM: 437,44 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 438 2,2,2-trifluoro-iV- [2- (quinolin-8-ilsulfamoilo) -5-trifluorometil-fenil ] -acetamida (Compuesto de ejemplo 55) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 30, 2-amino-N- (quinolin-8-il ) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 35) (100 mg, 0,27 mmol), anhídrido del ácido trifluoroacético (56 µ?, 0,41 mmol) y DIPEA (119 µ?, 0,68 mmol) se obtuvo el compuesto del título (66 mg, 41 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3335671 VIT-1406 PM: 463,35 -271 - HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 464 N- [2- (Quinolin-8-ilsulfamoilo) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida (Compuesto de ejemplo 66) De manera similar usando la ruta 15 del procedimiento general 30, 2-amino- - (quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 35) (50 mg, 0,14 mmol), cloruro de acetilo (9 µ?, 0,14 mmol) y DIPEA (59 µ?, 0,34 mmol) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 36 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / n-hexano (4:1) como eluyente.
EOAI3335957 VIT-1432 PM: 409,38 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 410 Ruta 16 (véase arriba) Procedimiento general 31: 5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 2) 2-Amino-N- (quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 8) (100 mg, 0,32 mmol) se disolvió en ácido acético (2 mi) y se agitó a 10°C durante 5 min. La solución se enfrió a -10°C antes de adicionar terc-butilnitrito (36 µ?, 0,08 mmol) gota a gota, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución sat. de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó (Na2SC>4) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con MeOH/DCM/NH3 (1:100:2 gotas) como eluyente para dar el compuesto del título (50 mg, 53 %) .
EOAI3330060 VIT-1085 PM: 282,31 - 272 - HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 283 Procedimiento general 32: 5-Metil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 3) 5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 2) (50 mg, 0,18 mmol) se añadió a una solución de NaH (60 % dispersión en aceite mineral; 11 mg, 0,27 mmol) disuelto en THF seco (3 mi), bajo argón, a 0°C, y la mezcla se agitó durante 15 min. Se adicionó yoduro de metilo (29 mg, 0,22 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 12 h. Después de haberse completado la reacción (monitoreada mediante TLC) , el solvente se eliminó al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO<i) y se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (3:1) como eluyente para dar el compuesto del título (27 mg, 52 %) .
EOAI3333477 VIT-1190 PM: 296,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 297 Procedimiento general 33: 3-Metil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 22) 2-Amino-N- (2-metil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 15) (164 mg, 0,52 mmol) suspendió en ácido acético (3 mi) y se enfrió a 10 °C. Se adicionó terc-butilnitrito (93 µ?, 0,79 mmol) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción después se desactivó con agua (4 mi) y la solución resultante se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente para -273- dar el compuesto del título (7 mg, 5 %) .
EOAI3334539 VIT-1296 PM: 296,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 297 Procedimiento general 34: 9-Fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 74) 2-Amino-4-fluoro-IV-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 31) (315 mg, 0,99 mmol) se suspendió en ácido acético (4 mi) y se enfrió a 10 °C. Se adicionó terc-butilnitrito (177 µ?, 1,49 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se desactivó con agua (5 mi) y la solución resultante se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en ácido acético (2 mi) y se irradió a 120°C durante 10 minutos en el microondas .. Después de enfriarse, la reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (7 mg, 2 %) .
EOAI3336487 VIT-1474 PM: 300,31 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 301 Procedimiento general 35: 9-trifluorometil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 78) 2-Amino-N-quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 35) (50 mg, 0,14 mmol) se disolvió en cido acético / -THF (1:1; 2 mi) y se enfrió a 0 °C. Se adicionó terc-butilnitrito (16,2 µ?, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h manteniendo la temperatura entre 0 °C - 5 °C. La reacción se desactivó con agua (3 mi), mientras se mantuvo la temperatura entre 0 °C - -274- 5 °C, y La fase orgánica se extrajo con EtOAc (10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. y se concentraron al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente para dar el compuesto del título (11 mg, 23 %) EOAI3336680 VIT-1486 PM: 350,32 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 350,90 Procedimiento general 36: 8 , 9-Dimetil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 104) Se suspendió 2-amino-4, 5-dimetil-AJ-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 164) (100 mg, 0,31 mmol) en ácido acético : THF (1:1) (2 mi) y se enfrió a 0°C. Se adicionó terc-butilnitrito (54 µ?, 0,46 mmol) y la reacción se calentó lentamente a 5 °C durante 3 h. La reacción se desactivó con agua (4 mi) y la solución resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10ml) y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO,í) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente para dar el compuesto del título (7 mg, 7 %) .
EOAI3337848 VIT-1518 PM: 310,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 311 9-Metoxi-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 105) De manera similar usando la ruta 16 procedimiento general 36, 2-amino-4-metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 13) (60 mg, 0,18 - 275 - mmol) y terc-butilnitrito (32 µ?, 0,27 mmol) se obtuvo el compuesto del título (7 mg, 10 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente seguido de una columna adicional con heptano / EtOAC (9:1 -0:1) elución en gradiente y después HPLC preparativa (condiciones ácidas) .
EOAI3338092 VTT-1532 PM: 312,34 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 313 ll-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 106) De manera similar usando la ruta 16 procedimiento general 31, 2-amino-N- ( 6-metoxiquinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 169) (100 mg, 0,30 mmol), ácido acético (0,02 mi, 0,32 mmol) y terc-butilnitrito (60 mg, 0,61 mmol) se obtuvo el compuesto del título (19 mg, 36 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / n-hexano (9:1-1:0) seguido de DCM / MeOH (199:1) elución en gradiente .
EOAI3344425 VIT-1730 PM: 312,34 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z] : 313 12-Metil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 107) De manera similar usando la ruta 16 procedimiento general 31, 2-amino-N- ( 5-metilquinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 176) (150 mg, 0,48 mmol), terc-butilnitrito (0,12 mi, 0,88 mmol), ácido acético (28 µ?, 0,48 mmol) y THF (5 mi), a 0°C durante 2 h, después a temperatura -276- ambiente durante 2 h, se obtuvo el compuesto del título (50 mg, 53 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna usando sílice basificado con TEA con n-hexano / EtOAc (1:1) seguido de DCM / MeOH (1:0-199:1) elución en gradiente.
EOAI3344424 VIT-1729 PM: 296,34 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 296,95 12-Metoxi-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 108) De manera similar usando la ruta 16 procedimiento general 31, 2-amino-N- ( 5-metoxiquinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 177) (200 mg, 0,61 mmol) , ácido acético (36 mg, 0,61 mmol), terc-butilnitrito (93 mg, 0,91 mmol) se obtuvo el compuesto del título (25 mg, 13 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna usando sílice basificado con TEA con DCM / MeOH (1:0 - 499:1) como eluyente .
EOAI3346091 VIT-1807 PM: 312,34 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 313 Procedimiento general 61: l-cloro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 305) 2-Amino-N- (4-cloro-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 275) (1, 3 g, 3,89 mmol) se disolvió en AcOH (13 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 min. La solución se enfrió a -10°C y swe adicionó t-butilnitrito (0,7 mi, 5,83 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 30 min. La mezcla se desactivó con solución sat. de NaHCC>3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó -277- con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacio para dar el compuesto del título (400 mg, 33 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (90:10) como eluyente.
EOAI3359236 VIT-2106 PM: 316,77 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 316,91 12-Fluoro-9-trifluorometil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6, 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 306) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- (5-fluoro-quinolin-8-il ) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 276) (200 mg, 0,52 mmol), t-butilnitrito (0,09 mi, 0,.78 mmol) y AcOH (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 11 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (98:2) como eluyente.
EOAI3359137 VIT-2094 PM: 368,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 368 Metiléster del ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-criseno-9-carboxílico (Compuesto de ejemplo 307) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, metiléster del ácido 3-amino-4- (quinolin-8-ilsulfamoil ) -benzoico (Intermedio 277) (340 mg, 0,95 mmol), t-butilnitrito (0,17 mi, 1,4 mmol), AcOH (3,4 mi) y THF (3,4 mi), se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 18 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,8:0,2) como eluyente.
EOAI3358946 VIT-2078 PM: 340,36 -278- HPLC S (Procedimiento C) : [m/z] : 340,96 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-criseno-9-carbonitrilo (Compuesto de ejemplo 308) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-4-ciano-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 278) (350 mg, 1,08 mmol) , t-butilnitrito (0,19 mi, 1,62 mmol), AcOH (3,5 mi) y THF (3,5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (15 mg, 4 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
EOAI3359535 VIT-2119 PM: 307,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 307,98 1-trifluorometil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6 , 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 309) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- (4-trifluorometil-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 279) (300 mg, 0,82 mmol), t-butilnitrito (0,14 mi, 1,22 mmol) y AcOH (4 mi) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 16 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH: aq.NH3 (99:1:2 gotas) como eluyente.
EOAI3360393 VIT-2151 PM: 350 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 351 9-cloro-l-trifluorometil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6, 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 310) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-4-cloro-N- ( 4-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 280) (340 mg, 0,85 mmol), -279- t-butilnitrito (0,15 mi, 1,27 mmol) , AcOH (4 mi), THF (4 mi) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 18 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (98:2) como eluyente.
EOAI3361124 VIT-2178 PM: 384,77 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 384,9 12-trifluorornetil-5H-6-tia-4 ,5-diaza-criseno 6, 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 311) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- ( 5-trifluorometil-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 281) (230 mg, 0,63 mmol), t-butilnitrilo (111 mg, 0,94 mmol) y AcOH : THF (2,3 mi: 2,3 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (27 mg, 12 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como eluyente.
EOAI3360059 VIT-2131 PM: 350,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 350,96 9-cloro-12-trifluorometil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 312) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-4-cloro-N- ( 5-trifluorometil-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 282) (340 mg, 0,85 mmol), t-butilnitrilo (0,15 mi , 1,27 mmol) y AcOH : THF (3,4 mi: 3,4 mi) se obtuvo el compuesto del título (28 mg, 9 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,5:0,5) como eluyente.
EOAI336112 VIT-2177 PM: 384,0 -280- HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 384,9 3-cloro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 313) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- (2-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 283) (590 mg, 1,77 mmol) , t-butilnitrito (0,32 mi, 2,65 mmol) y AcOH: HF (5,9 mi: 5,9 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (80 mg, 16 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
EOAI3360060 VIT-2132 PM: 316 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 316,9 8 , 12-Dicloro-9-fluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6 , 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 314) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-5-cloro-N- ( 5-cloro-quinolin-8-il ) -4-fluoro-bencensulfonamida (Intermedio 284) (150 mg, 0,38 mmol), t-butilnitrito (0,07 mi, 0,58 mmol) y AcOH : HF (1,5 mi: 1,5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (22 mg, 16 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con cloroform / MeOH (99:1) como eluyente.
EOAI3361828 VIT-2204 PM: 369,20 HPLCMS (Procedimiento F) : [m/z]: 368,96 12-cloro-8, 9-difluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6, 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 315) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- (5-cloro-quinolin-8-il) -4, 5-difluoro-bencensulfonamida (Intermedio 285) (95 mg, 0. 25 mmol), t- -281 - butilnitrito (0,05 mi, 0,38 mmol), AcOH : THF (1 ml : 1 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (16 mg, 17 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
EOAI3362522 VIT-2208 PM: 352,75 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 353 9-cloro-6, 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia- , 5-diaza-criseno-12-carbonitrilo (Compuesto de ejemplo 316) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-4-cloro-N- ( 5-ciano-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 286) (100 mg, 0,27 mmol), t-butilnitrito (0,047 ml, 0,41 mmol) y AcOH: THF (2 ml : lml) se obtuvo el compuesto del titulo (40 mg, 42 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (99,5:0,5) como eluyente.
EOAI3365877 VIT-2323 PM: 341,78 LCMS: (Procedimiento F) : [m/z]: 342,30 3 , 9-Dicloro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 317) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-4-cloro-N- (2-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 287) (0,1 g, 0,27 mmol), t-butilnitrito (0,05 ml, 0,41 mmol) y AcOH : THF (1 ml : 2 ml) , se obtuvo el compuesto del título (0,04 g, 45 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (90:10) como eluyente.
EOAI3361212 VIT-2189 PM: 351,21 -282- HPLCMS: (Procedimiento F) : [m/z] : 350, 352 11H-12-Tia-1 , 10, 11-triaza-criseno 12 , 12-dióxido (Compuesto de ejemplo 318) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, usando quinolin-8-ilamida del ácido 3-amino-piridin-2-sulfónico (Intermedio 303) (180 mg, 0,6 mmol) , t-butilnitrito (0,11 mi, 0,9 mmol), AcOH (1,8 mi) y THF(1,8 mi) se obtuvo el compuesto del título (12 mg, 7 %) después de la purificación con prep HPLC (condiciones neutrales) .
EOAI3362772 VIT-2222 PM: 283,31 HPLCMS: (Procedimiento E) : [m/z]: 284,1 Metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia- ,5-diaza-criseno-l-carboxílico (Compuesto de ejemplo 319) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, metiléster del ácido 8-(2-amino-bencensulfonilamino) -quinolin-4-carboxílico (Intermedio 288) (270 mg, 0,75 mmol), t-butilnitrito (0,14 mi, 1,13 mmol), AcOH (2,7 mi) y THF (2,7 mi) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 23 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente. EOAI3355289 VIT-1995 PM: 340,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 341 7H-6 , 17-Ditia-7 , 15-diaza-ciclopenta [a] fenantreno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 320) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N-benzotiazol-4-il-bencensulfonamida (Intermedio 289) (190 mg, 0,62 mmol), t-butilnitrito (96 mg, 0,93 mmol), AcOH (1,9 mi) y THF (4 mi) se obtuvo el compuesto - 283 - del titulo (35 mg, 19,5 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente .
EOAI3365236 VIT-2288 PM: 288,35 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 289,20 12-cloro-9-metansulfonil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6 , 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 321) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- ( 5-cloro-quinolin-8-il ) -4-metansulfonil-bencensulfonamida (Intermedio 274) (205 mg, 0,5 mmol), t-butilnitrito (0,09 mi, 0,75 mmol) , AcOH (4 mi) y THF (4 mi) se obtuvo el compuesto del título (22 mg, 16 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente.
EOAI3363913 VIT-2254 PM: 394,86 HPLCMS: (Procedimiento E) : [m/z]: 395,1 5H-6-Tia-l , 4 , 5-triaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 322) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 304) (440 mg, 1,4 mmol), t-butilnitrito (0,27 mi, 2,19 mmol), AcOH (4,5 mi) y THF (4,5 mi) se obtuvo el compuesto del título (65 mg, 16 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente .
EOAI3348432 VIT-1861 PM: 283,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 284 -284- 11-Fluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 323) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- ( 6-fluoro-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida (Intermedio 290) (200 mg, 0,63 mmol), t-butilnitrito (0,11 mi, 0,94 mmol), AcOH (2 mi) y THF (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (35 mg, 19 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente.
EOAI3349343 VIT-1876 PM: 300,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 300,98 12-Fluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 324) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- (5-fluoro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 291) (350 mg, 1,1 mmol), t-butilnitrito (0,2 mi, 1,65 mmol), AcOH (3,5 mi) y THF (3,5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (33 mg, 10 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente seguido de recristalización con DCM / pentano.
EOAI3349344 VIT-1877 PM: 300,31 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 300,96 9-cloro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 325) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, usando 2-amino-4-cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 292) (150 mg, 0,45 mmol), t- -285- butilnitrito (0,08 mi, 0,67 mmol) , AcOH (1,5 mi) y THF (1,5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (20 mg, 14 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como eluyente.
EOAI3350532 VIT-1909 PM: 316,77 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 316,94 8-Metoxi-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 326) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-5-metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 293) (450 mg, 1,36 mmol), t-butilnitrito (0,24 mi, 2,04 mmol), AcOH (4,5 mi) y THF (4,5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (19 mg, 4 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como eluyente.
EOAI3354630 VIT-1987 PM: 312,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 313 9-metil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 327) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-4-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 294) (520 mg, 1,67 mmol), t-butilnitrito (0,29 mi, 2,5 mmol), AcOH (5,2 mi) y THF (5,2 mi) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 5 ) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como eluyente.
EOAI3354631 VIT-1984 PM: 296,35 -286- HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 297 12-cloro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 328) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- ( 5-cloro-quinolin-8-il ) -. bencensulfonamida (Intermedio 295) (370 mg, 1,10 mmol) , t-butilnitrito (171 mg, 1,66 mmol), AcOH (3,7 mi) y THF (3,7 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (60 mg, 17 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (1:1) como eluyente.
EOAI3349345 VIT-1878 PM: 316,76 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 317,22 8-metil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 329) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-5-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 296) (160 mg, 0,51 mmol), t-butilnitrito (80 mg, 0,76 mmol), AcOH (1,6 mi) y THF (1,6 mi) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 13 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / DCM (1:1) como eluyente.
EOAI3350623 VIT-1921 PM: 296,34 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 297 8-Fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido Compuesto de ejemplo (330) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-5-fluoro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 297) (250 mg, 0,78 mmol), t- -287- butilnitrito (121 mg, 1,18 mmol) , AcOH (2,5 mi) y THF (2,5 mi) se obtuvo el compuesto del título (21 mg, 8 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna (x2) con n-hexano / DCM (50:50) como eluyente seguido de recristalización.
EOAI3351376 VIT-1952 PM: 300,30 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 301 9-Fluoro-8-metil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6 , 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 331) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-4-fluoro-5-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 299) (340 mg, 1,03 mmol), t-butilnitrito (0,18 mi, 1,54 mmol), AcOH (3,4 mi) y THF (3,4 mi) se obtuvo el compuesto del título (50 mg, 15 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (90:10) como eluyente.
EOAI3356106 VIT-2018 PM: 314,34 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]:315 8-trifluorometil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6, 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 332) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N-quinolin-8-il-5-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 300) (330 mg, 0,9 mmol), t-butilnitrito (0,16 mi, 1,3 mmol), AcOH (3,3 mi) y THF (3,3 mi) se obtuvo el compuesto del título (25 mg, 7 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,8:0,2) como eluyente.
EOAI3356107 VIT-2019 -288- PM: 350,32 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 351 9-trifluorometoxi-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6 , 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 333) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N-quinolin-8-il-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (Intermedio 301) (350 mg, 0,91 mmol) , t-butilnitrito (0,16 mi, 1,37 mmol), AcOH (3,5 mi) y THF (3,5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (27 mg, 8 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99,8:0,2) como eluyente.
EOAI3356959 VIT-2030 W 366,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 366,94 12-cloro-9-trifluorometil-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 334) De manera similar usando la ruta 16 del procedimiento general 61, 2-amino-N- ( 5-cloro-quinolin-8-il ) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 302) (350 mg, 0, 87 mmol), t-butilnitrito (0,16 mi, 1,30 mmol) y AcOH (3,5 mi) se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 33 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH / NH3 (99:1:2 gotas) como eluyente.
EOAI3358948 VIT-2079 PM: 384,79 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 384,9 Procedimiento general 62: 7-metil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 6, 6-dióxido (Compuesto de ejemplo 335) 2-Amino- 6-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 298) (525 mg, 1,6 mmol) se disolvió en AcOH (5,2 -289- ml) y THF (5,2 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 min. La solución se enfrió a -10°C y t-butilnitrito (0,3 mi, 2,5 mmol) se adicionó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente para dar el intermedio sal de diazonio (90 mg) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como eluyente. La sal de diazonio se calentó en MeCN a 80°C durante 18 h. Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente para dar el compuesto del título (24 mg, 5 %) . EOAI3355977 VIT-2004 PM : 296,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 297 ¦ Ruta 17 (véase arriba) Procedimiento general 37 : N- (7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometil-bencensulf namida (Intermedio 194) Se adicionó cloruro de 2-nitro-4- ( trifluorometilo) bencensulfonilo (839 mg, 2,9 mmol) a una solución de 7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 70) (550 mg, 2,6 mmol) en piridina (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi), se lavó con una solución sat. de bicarbonato de sodio, se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (830 mg, 69 %) .
PM: 461,81 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 463 Procedimiento general 38: 2-Amino-íí- (7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensul onamida (Intermedio 195) -290- Se adicionó cloruro de estaño (II) (2,0 g, 9,0 mmol) se añadió a una solución de N- (7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 194) (830 mg, 1,8 mmol) ) en EtOH (20 mi) y la mezcla se calentó a 95 °C durante 2 h. Después de enfriarse, el solvente se eliminó al vacio. Se adicionó EtOAc (100 mi) y la solución se enfrió en un baño helado mientras se adicionó NH3 acuoso hasta que la solución se volvió básica, el precipitado blanco formado se filtró y se lavó con EtOAc (100 mi) . Las sustancias orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (670 mg, 86 %) .
PM: 431,82 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 432 Procedimiento general 39: 2-Amino-iV- (4-metoxi-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 196) Se añadió paladio sobre carbón al 10 % (82 mg) a una solución de 2-amino-N- (7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 195) (670 mg, 1,5 mmol) y formato de amonio (481 mg, 7,5 mmol) en ácido acético al 50 % (5 mi) y la reacción se calentó bajo reflujo durante 30 min. Después de enfriarse la mezcla se diluyó con EtOAc (100ml), se lavó con una solución sat. de bicarbonato de sodio, se secó (MgSC se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (98:2) como eluyente para dar el compuesto del título (604 mg, 100 %) .
PM: 397,38 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 398 Procedimiento general 40: l-Metoxi-9-trifluorometil-5H-6-tia- -291 - , 5-diaza-criseno 6,6-dióxido (Compuesto de ejemplo 109) Una solución de 2-amino-N- (4-metoxi-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 196) (454 mg, 1,1 mmol) en AcOH / THF (1:1, 10 mi) se enfrió a 0°C y se añadió terc-butilnitrito (235 mg, 2,2 mmol) . La reacción se agitó a 0-5°C durante 2 h. La reacción se desactivó con agua (5 mi) y el solvente se evaporó parcialmente. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mi), se lavó con una solución sat. de bicarbonato de sodio, se secó (MgSC ) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (1:0 - 99:1) elución en gradiente seguido de recristalización de 1PA / MeCN para dar el compuesto del título (45 mg, 11 %) .
EOAI3346046 VIT-1766 PM: 380,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 381 Ruta 18 (véase arriba) Procedimiento general 41: Feniléster del ácido quinolin-8-il-sulfámico (Compuesto de ejemplo 70) Se adicionó ácido clorosulfónico (210 mg, 1,8 mmol) en DCM gota a gota a una solución de 8-aminoquinolina (250 mg, 1,7 mmol) y TEA (260 mg, 2,6 mmol) en DCM (5 mi) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 h. Se añadió PC15 (370 mg, 1,8 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionaron fenol (310 mg, 3,4 mmol) y TEA (340 mg, 3,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM, La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo -292- en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (4:1) como eluyente para dar el compuesto del título (40 mg, 8 %) .
EOAI3336273 VIT-1453 PM: 300,33 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 301 Ruta 19 (véase arriba) siendo seleccionado el sustituyente A de un sustituyente de acuerdo con el ejemplo de preparación concreto.
Procedimiento general 42: N-fenil (quinolin-8-ilamino) sulfonamida (Compuesto de ejemplo 46) Se adicionó ácido clorosulfónico (260 mg, 2,2 mmol) en DCM a una solución de 8-aminoquinolina (300m g, 2,08 mmol) y TEA (310 mg, 3,12 mmol) en DCM seco (10 mi) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 h. Se adicionó PCI5 (460 mg, 2,20 mmol) a la reacción y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionaron anilina (770 mg, 8,3 mmol) y DIPEA (0,72 mi, 4,16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con DCM como eluyente para dar el compuesto del título (70 mg, 11 %) · EOAI3335379 VIT-1370 PM: 299,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 300 27- (3-cloro-2-metilfenilo) [ (6-metoxiquinolin-8- -293- ilo) amino] sulfonamida (Compuesto de ejemplo 110) De manera similar usando la ruta 19 procedimiento general 42, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (300 mg, 1,7 mmol) , ácido clorosulfónico (120 µ?, 1,8 mmol) , PC15 (370 mg, 1,8 mmol ), TEA (360 µ?, 2,5 mmol), 3-cloro-2-metilanilina (810 µ?, 6,8 mmol) y DIPEA (600 µ?, 3,4 mmol) se obtuvo el compuesto del título (15 mg, 2 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / n-hexano (1:1) como eluyente, seguido de recristalización de EtOAc / n-hexano y después una purificación adicional mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (4:1) como eluyente.
EOAI3337854 VIT-1517 PM: 377,85 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 378 N- (3-cloro-2-metilfenilo) [ (5-cloroquinolin-8-ilo) amino] sulfonamida (Compuesto de ejemplo 111) De manera similar usando la ruta 19 procedimiento general 42, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (155 mg, 1,15 mmol), (2, 3-dimetilfenilo) sulfamato de sodio (Intermedio 21) (300 mg, 1,23 mmol), PC15 (771 mg, 3,70 mmol), TEA (1,67 mi, 12,3 mmol) y tolueno (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (24 mg, 7 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (1:0 - 17:3) como eluyente seguido de la trituración con n-pentano.
EAOI3346097 VIT-1806 PM: 382,26 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] 382 N- (2 , 6-Difluoro enilo) [ (6-metoxiquinolin-8- - 294 - ilo) amino] sulfonamida (Compuesto de ejemplo 112) De manera similar usando la ruta 19 procedimiento general 42, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (200 mg, 1,15 mmol) , TEA (170 mg, 1,72 mmol) , ácido clorosulfónico (150 mg, 1,27 mmol), PC15 (260 mg, 1,72 mmol), DIPEA (300 mg, 2,23 mmol), 2 , 6-difluoroanilina (600 mg, 4,6 mmol) se obtuvo el compuesto del título (15 mg, 4 %) después de la purificación mediante cromatografía en columna con DCM / MeOH (1:0 - 97:3) como eluyente.
EOAI3343713 VIT-1603 PM: 365,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 366 Ruta 20 (véase arriba) Procedimiento general 43: Dimetil- [ (E) -2- (8-nitro-quinolin-7-il) -vinil ] -amina (Intermedio 203) Una solución de 7-metil-8-nitroquinolina (6 g, 31,9 mmol) y 1 , 1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (4,27 mi, 31,9 mmol) en DMF (15 mi) se calentó a 140 °C, bajo nitrógeno, durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se adicionó agua (15 mi) y el precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (4,4 g, 57 %) . El compuesto no pudo ser detectado mediante HPLCMS por lo que la estructura se confirmó mediante 1H RMN.
Procedimiento general 44: 8-Nitro-quinolina-7-carbaldehido (Intermedio 204) NalC (11,71 g, 54,76 mmol) se añadió en porciones a una solución de dimetil- [ (£) -2- ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -vinil ] -amina (Intermedio 203) (4,44 g, 18,3 mmol) en THF / agua (1:1, 70 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente -295- durante 16 h. El material no soluble se eliminó por filtración y se lavó con EtOAc (60 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución sat. de bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (3,24 g, 71 %) .
PM: 202,17 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 202,95 Procedimiento general 45: (8-Nitro-quinolin-7-ilmetilo) -fenil-amina (Intermedio 205) Una solución de 8-nitro-quinolina-7-carbaldehído (Intermedio 204) (500 mg, 2,4 mmol) y anilina (270 µ?, 2,9 mmol) en MeOH (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó borohidruro de sodio (269 mg, 7,1 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se diluyó con una solución sat. de NaHC03 (30 mi) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con heptano / EtOAc elución en gradiente para dar el compuesto del título (0,48 g, 69 %) .
PM: 279,29 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 279,95 Procedimiento general 46: 7-fenilaminometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 206) Se añadió paladio sobre carbón (10 %, 36 mg) a una solución de ( 8-nitro-quinolin-7-ilmetilo ) -fenil-amina (Intermedio 205) (478 mg, 1,69 mmol) en EtOH (10 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La mezcla se diluyó con MeOH (40 mi), se filtró a través de -296- celite y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (428 mg, 89 %) .
PM: 249,31 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 250 Procedimiento general 47: 2-fenil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno 3,3-dióxido (Compuesto de ejemplo 113) Una solución de 7-fenilaminometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 206) (350 mg, 1,4 mmol) y 1- (lH-imidazol-1-sulfonilo) -3-metil-lH-imidazol-3-io; trifluorometansulfonato (762 mg, 2,1 mmol) en MeCN (10 mi) se agitó a 0°C después se permitió el calentamiento a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el compuesto del titulo (18 mg, 4 %) .
EOAI33 3970 VI -1622-A PM: 311,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 312 Ruta 21 (véase arriba) Procedimiento general 48: 1- (8-nitro-quinolin-7-il) -met- (E) -ilidenamida del ácido 2-metil-propan-2-sulfinico (Intermedio 208) Se añadió tetra-etido de titanio (1,2 mi, 4,95 mmol) a una solución de 8-nitro-quinolina-7-carbaldehido (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y 2-metilpropan-2-sulfinamida (660 mg, 5,4 mmol) en THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 17 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se virtió · en salmuera agitada rápidamente (40ml) y se agitó durante 30 min. Se adicionó EtOAc (40ml) y la mezcla se filtró a través de -297- celite y se lavó con EtOAc (40ml) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna usando heptano / EtOAc (1:1) para dar el compuesto del título (577 mg, 76 %) . El compuesto no pudo ser detectado mediante HPLCMS por lo que la estructura se confirmó por medio de 2H R N.
Procedimiento general 49: (8-Nitro-quinolin-7-ilmetilo) -amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (Intermedio 209) Una solución de 1- ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -met- [E) -ilidenamida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (Intermedio 208) (400 mg, 1,3 mmol) en MeOH (8 mi) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó borohidruro de sodio (1,24 g, 3,3 mmol) y se permitió el calentamiento de la mezcla a temperatura ambiente mientras se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con una solución sat. de bicarbonato de sodio (15 mi), se extrajo con EtOAc seguido de 10 % MeOH/DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (411 mg, 100 ¾) . El material se usó en el siguiente paso sin purificación alguna.
PM: 307,37 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 308 Procedimiento general 50: C- (8-Nitro-quinolin-7-il) -metilamina (Intermedio 210) Una solución de ( 8-nitro-quinolin-7-ilmetilo) -amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (Intermedio 209) (402 mg, 1,31 mmol) en MeOH seco (10ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0°C. Se adicionó HC1 en dioxano (4 M, -298- 1,7 mi, 6,9 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se permitió calentarse a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se trituró con éter seco (10 mi) . El sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter seco y se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del titulo como una sal de HCl (180 mg, 100 %) .
PM: 276,12 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 277 Procedimiento general 51: 7-Aminometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 211) Se añadió paladio sobre carbón (5 %, 25 mg) a una solución de C- ( 8-nitroquinolin-7-il ) -metilamina dihidrocloruro (Intermedio 210) (180 mg, 1,09 mmol) en EtOH (10 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 h. La mezcla se diluyó con MeOH (10 mi), se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (5 mg, 31 %) .
PM: 173,22 HPLCMS pH alto (Procedimiento A) : [m/z] : 174 Procedimiento general 52: 1 , -Dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno 3,3-dióxido (Compuesto de ejemplo 114) 7-Aminometil-quinolin-8-amina (Intermedio 211) (50 mg, 0,29 mmol) y 1- (lH-imidazol-l-sulfonilo) -3-metil-lH-imidazol-3-io; trifluorometansulfonato (157 mg, 0,43 mmol) en MeCN (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones básicas) para dar el compuesto del título (4,5 mg, 6 ) .
EOAI3343971 VIT-1621 - 299 - PM: 235,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 236 Ruta 22 (véase arriba) Procedimiento general 53: cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) Se adicionó pentacloruro fosforoso (5,62 g, 27 mmol) en porciones a una solución de ácido metilsulf mico (3,00 g, 27 mmol) en tolueno anhidro (30 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó lentamente a 85°C y se continuó agitanto durante 1 h. Después de enfriarse, la reacción se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (2,50 g, 71 %) . El compuesto no pudo detectarse mediante HPLCMS por lo que la estructura se confirmó mediante ¾ RMN.
Procedimiento general 54: (8-Nitro-quinolin-7-il) -fenil-metanol (Intermedio 214) Una solución de 8-nitro-quinolina-7-carbaldehido (Intermedio 204) (1, 14 g, 5,64 mmol) en THF seco (10ml) se enfrió a 0°C en un baño helado. Se adicionó bromo ( fenilo) magnesio (1 M en THF; 5,64 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se desactivó con cloruro de amonio sat. (10 mi) y la fase orgánica resultante se extrajo con EtOAc (20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con heptano / EtOAc (60:40) como eluyente, para dar el compuesto del título (1,09 g, 60 %) .
PM: 280,28 - 300 - HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 281 Procedimiento general 55: (8-Amino-quinolin-7-il) -fenil-metanol (Intermedio 215) Se adicionó paladio sobre carbón (10 %, 38 mg) a una solución de ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -fenil-metanol (Intermedio 214) (500 mg, 1,78 mmol) en EtOH (20 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con MeOH (40 mi) , se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (443 mg, 99 %) .
PM: 250,30 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 251 Procedimiento general 56: 2-Metil-l-fenil-1 , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza- enantreno 3,3-dióxido (Compuesto de ejemplo 115) Se añadió cloruro de N-metilsulfamoilo (414 mg, 3,2 mmol) a una suspensión de ( 8-amino-quinolin-7-il) -fenil-metanol (Intermedio 215) (200 mg, 0,8 mmol) en piridina (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna, con heptano / EtOAc (90:10 - 50:50) elución en gradiente para dar el compuesto del título (20 mg, 8 %) .
EOAI3348392 VIT-1841 PM: 325,39 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 326 RUTA 23 (véase arriba) Procedimiento general 63: Bromo [4- (trifluorometil) fenil ]magnesio (Intermedio 336) Se adicionó yodo (56,4 mg, 0,22 mmol) a una solución de - 301 - magnesio (0,22 g, 0,01 mol) y l-bromo-4- (trifluorometil) benceno (0,62 mi, 4,44 mmol) en THF (20 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se dejó agitar hasta que la solución se tornó clara obteniéndose el compuesto del titulo (1,11 g, 100 %) . (4-Fluoro- fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 337) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 54, 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol), bromo ( 4-fluorofenil ) magnesio (1 M en THF; 2,47 mmol, 2,7 mi) en THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (214 mg, 29 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente.
PM: 298,27 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 298,95 (8-Nitro-quinolin-7-il) -p-tolil-metanol (Intermedio 338) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 54, 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y bromo ( 4-metilfenil ) magnesio (1 M en THF; 2, 47 mi, 2,47 mmol)) en THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (490 mg, 67 ) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (gradiente 100: 0 -90: 10) como el eluyente.
PM: 294,3 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 294,95 2-Metoxi- enil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 339) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 54, 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y bromo (2-Metoxifenil) magnesio (1 M en -302- THF; 2,47 mi, 2,47 mmol) en THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (434 mg, 57 %) después de la purificación por trituración a partir de MeOH.
PM: 310,3 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 311,40 (8-Nitro-quinolin-7-il) - (4-trifluorometil-fenil) -metanol (Intermedio 340) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 54, 8-nitroquinolin-7-carbaldehido (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y bromo [4- (trifluorometil) fenil ] magnesio (Intermedio 336) (0, 45 M en THF; 8,24 mi, 3,71 mmol) en THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (214 mg, 25 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (70: 30) como el eluyente.
PM: 348,28 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 349 Procedimiento general 64: (8-Nitro-quinolin-7-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol (Intermedio 341) Se adicionó n-BuLi (1,6 M en hexano; 2,77 mi, 4,43 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-2- (trifluorometil) piridina (1 g, 4,42 mmol) en THF (5 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de la adición de 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,89 g, 4,42 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos. La mezcla se desactivó con NH4 Cl saturado (5 mi) a -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mi, x2), la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con heptano / EtOAc - 303 - (50: 50) como el eluyente para dar el compuesto del titulo (350 mg, 23 %) .
PM: 349,26 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 350,30 (3-Fluoro-piridin-4-il) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 342) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 64, n-BuLi (1,6 M en hexano; 3,55 mi, 5,68 mmol) , 2-bromo-5-fluoropiridina (1 g, 5,68 mmol) y 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (1,15 g, 5,68 mmol) en THF (30 mi) se obtuvo el compuesto del título (141 mg, 8 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (20: 80) como el eluyente.
PM: 299,26 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 300,25 Procedimiento general 65: (5-Fluoro-piridin-2-il) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 343) Se adicionó n-BuLi (1,6 M en hexano; 5,5 mi, 8,9 mmol) a tolueno anhidro (35 mi) a -78°C bajo una atmósfera de N2 seguido por la adición gota a gota de una solución de 2-bromo-5-fluoropiridina (1,56 g, 8,9 mmol) en tolueno anhidro (10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 45 minutos. La mezcla se adicionó a una solución de 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (1 g, 5,0 mmol) en THF (50 mi) a -78°C durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora adicional. Se adicionó solución de NH4 Cl (10 mi) a -78°C y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (50 mi) y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado, se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo - 304 - en bruto se purificó por cromatografía en columna DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente para dar el compuesto del titulo (700 mg, 46 %) .
PM: 299,26 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 299,95 Procedimiento general 66: (3-Fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 344) Se adicionó bromuro de 3-fluorofenil magnesio (solución 1 M en THF; 0,86 mi, 4,33 mmol) gota a gota a una solución de 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,35 g, 1,73 mmol) en THF seco (5 mi) a -78°C y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se desactivó con solución de NH Cl saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del título (0,3 g, 58 %) .
PM: 297,28 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z]: 298, 28 (4-Metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 345) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,3 g, 1,48 mmol), bromuro de 4-metoxi fenil magnesio (solución 0,5 M en THF; 1,7 mi, 7,40 mmol) y THF seco (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,2 g, 45 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente .
PM: 310,3 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z]: 311,3 -305- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 346) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehido (Intermedio 204) (0,4 g, 1,9 mmol), bromuro de 3-cloro-4-fluorofenil magnesio (solución 0,5 M en THF; 3,1 mi, 13,3 mmol) y THF seco (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (0,2 g, 33 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente .
PM: 332,7 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z] : 333,7 (3 , -Difluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 347) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,4 g, 1,9 mmol), bromuro de 3, -difluorofenil magnesio (solución 0,5 M en THF; 3,12 mi, 13,9 mmol) y THF seco (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,4 g, 67 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente.
PM: 316,3 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z]: 317,3 (8-Nitro-quinolin-7-il) - (4-tri luorometoxi-fenil) -metanol (Intermedio 348) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (0,4 g, 1,9 mmol), bromuro de (4-trifluorometoxi) fenil magnesio (solución 0,5 M en THF; 3,10 mi, 13,3 mmol) y THF seco (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,2 g, 33 %) después de la purificación por cromatografía en columna con - 306 - DCM como el eluyente.
PM: 348,3 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z] : 349,3 (2 , 4-Dimetoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 349) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitro-quinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (600 mg, 0,29 mmol), bromuro de 2, -dimetoxifenil magnesio (solución 0,5 M en THF; 41,6ml, 20. mmol) y THF (15 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (700 mg, 59 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente .
PM: 340,34 HPLCMS (Procedimiento F) [m/z]: 341,30 (4-Fluoro-2-metil-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 350) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitro-quinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (700 mg, 3,47 mmol), bromuro de 4-fluoro-2-metilfenil magnesio (solución 0,5 M en THF; 13,9 mi, 6,93 mmol) y THF seco (70 mi) se obtuvo el compuesto del título (610 mg, 56 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 312,3 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 313,3 (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 351) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitro-quinolin-7-carbaldehído (Intermedio 204) (1,0 g, 4,9 mmol), bromuro de 3-fluoro-4-metoxifenil magnesio -307- (0,5 M en THF; 2,2 g, 9,9 mmol) y THF (100 mi) a -50°C durante 1 hora se obtuvo el compuesto del titulo (800 mg, 56 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano: DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 328,3 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 329,3 Procedimiento general 67: (4-Fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 352) Se adicionó PDC (404 mg, 1,08 mmol) a una solución de (4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 337) (214 mg, 0,72 mmol) en DCM (10 mi). La mezcla se calentó a 30°C y la agitación se continuó durante 18 horas. Después del enf iamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en tolueno, se filtró y concentró al vacío para dar el compuesto del título (160 mg, 75 %) .
PM: 296,25 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 296,95 (8-Nitro-quinolin-7-il) -p-toli1-metanona (Intermedio 353) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 67, ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -p-tolil-metanol (Intermedio 338) (490 mg, 1,66 mmol) y PDC (939 mg, 2,5 mmol) en DCM (20 mi) se obtuvo el compuesto del título (269 mg, 55 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 292,29 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 293,35 (2-Metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 354) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 67, (2-metoxi-fenil ) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol -308- (Intermedio 339) (434 mg, 1,4 mmol) y PDC (789 mg, 2,1 mmol) en DCM (20 mi) se obtuvo el compuesto del título (296 mg, 69 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 308,29 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 308,95 (8-Nitro-quinolin-7-il) - (4-trifluorometil-fenil) -metanona (Intermedio 355) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 67, (8-nitro-quinolin-7-il) - (4-trifluorometil-fenil) -metanol (Intermedio 340) (214 mg, 0,61 mmol) y PDC (346, 74 mg, 0,92 mmol) en DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (140 mg, 66 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 346,26 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 346,95 (8-Nitro-quinolin-7-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona (Intermedio 356) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 67, (8-nitro-quinolin-7-il) -( 6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol 341 (350 mg, 1 mmol) y PDC (565, 49 mg, 1,5 mmol) en DCM (30 mi) se obtuvo el compuesto del título (296 mg, 85 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 347,25 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 347,95 (3-Fluoro-piridin-4-il) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 357) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 67, (3-fluoro-piridin-4-il) - (8-nitro-quinolin-7-il) - -309- metanol (Intermedio 342) (141 mg, 0,47 mmol) y PDC (265 mg, 0,71 mmol) en DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (100 mg, 71 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 297,24 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 297,90 (5-Fluoro-piridin-2-il) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 358) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 67, (5-fluoro-piridin-2-il) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 343) (900 mg, 3,0 mmol) y PDC (1,69 g, 4,5 mmol) en DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (646 mg, 70 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 297,25 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 297,95 Procedimiento general 68: (3-Fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 359) Se adicionó polvo de Mn02 (0, 87 g, 10 mmol) a una solución de ( 3-fluoro-fenil )-( 8-nitro-quinolin-7-il ) -metanol (Intermedio 344) (0, 3 g, 1,01 mmol) en DCM (20 mi) u la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (0,25 g, 85 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 296,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 297,10 (4-Metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 360) - 310 - De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, (4-Metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 345) (0,2 g, 0,65 mmol) , polvo de Mn02 (0,87 g, 3,22 mmol) y DCM (20 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (0,19 g, 97 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 308,28 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 309,28 (3-Cloro-4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 361) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -( 8-nitro-quinolin-7-il ) -metanol (Intermedio 346) (0, 2 g, 1,20 mmol), polvo de Mn02 (1,05 g, 6,33 mmol) y DCM (20 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (0,2 g, 50 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 330,7 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 331,7 (3, 4-Difluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 362) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, (3, -difluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 347) (0, 4 g, 0,63 mmol), polvo de ??02 (1,56 g, 6,33 mmol) y DCM (20 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (0,4 g, 90 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 314,24 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 315,24 (8-Nitro-quinolin-7-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -metanona (Intermedio 363) -311 - De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, (8-nitro-quinolin-7-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -metanol (Intermedio 348) (0,2 g, 1,20 mmol) , Polvo de MnC>2 (1,05 g, 6,33 mmol) y DCM (20 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (0,2 g, 50 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 349,3 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 350,3 (2 , -Dimetoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 364) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, (2, 4-Dimetoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 349) (700 mg, 2,09 mmol), Mn02 (1,78 g, 20 mmol) y DCM (15 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (550 mg, 79 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 338,32 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 339,3 Procedimiento general 69: (4-Fluoro-2-metil-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 365) Se adicionó PCC (667 mg, 3,1 mmol) a una solución de (4-fluoro-2-metil-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 350) (690 mg, 2,21 mmol) en DCM (700 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con n-hexano / DCM (30: 70) como el eluyente para dar el compuesto del título (600 mg, 87 %) .
PM: 310,29 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 311,3 -312- (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 366) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 69, (3-fluoro-4-metoxi-fenil) - ( 8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 351) (700 mg, 2,1 mmol) , PCC (640 mg, 2,9 mmol) y DCM (700 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (600 mg, 85 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano: DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 326,2 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 327,5 (8-Amino-quinolin-7-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona (Intermedio 367) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, ( 4-fluoro-fenil )-( 8-nitro-quinolin-7-il ) -metanona 352 (160 mg, 0,54 mmol) y Pd-C 10 % (12 mg) en THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (115 mg, 80 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 266,27 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 267 (8-Amino-quinolin-7-il) -p-toli1-metanona (Intermedio 368) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -p-tolil-metanona (Intermedio 353) (260 mg, 0,89 mmol) y Pd-C 10 % (12 mg) en THF (15 mi) se obtuvo el compuesto del título (180 mg, 77 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. PM: 262,31 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 263 (8-Amino-quinolin-7-il) - (2-Metoxi-fenil) -metanona (Intermedio 369) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento -313- general 55, (2-metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona 354 (296 mg, 0,96 mmol) y Pd-C 10 % (20 mg) en THF (15 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (152 mg, 57 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (80: 20) como el eluyente.
PM: 278,31 HPLC S (Procedimiento B) : [m/z] : 279 (8-Amino-quinolin-7-il) - (4-tri luorometil-fenil) -metanona (Intermedio 370) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, ( 8-nitro-quinolin-7-il )-( 4-trifluorometil-fenil ) -metanona 355 (140 mg, 0,4 mmol) y Pd-C 10 % (10 mg) en THF (10 ml) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 31 ) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (80: 20) como el eluyente.
PM: 316,28 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 317 (8-Amino-quinolin-7-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona (Intermedio 371) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, ( 8-nitro-quinolin-7-il ) - ( 6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona (Intermedio 356) (296 mg, 0,85 mmol) y Pd-C 10 % (36 mg) en THF (10 ml) se obtuvo el compuesto del título (100 mg, 37 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (80: 20) como el eluyente.
PM: 317,27 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 317,95 (8-Amino-quinolin-7-il) - (3-fluoro-piridin-4-il) -metanona (Intermedio 372) - 314 - De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (3-fluoro-piridin-4-il) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 357) (100 mg, 0,34 mmol) y Pd-C 10 % (20 mg) en THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (60 mg, 67 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (70: 30) como el eluyente.
PM: 267,26 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 268,05 7- [ (5-fluoropiridin-2-il) carbonil] -8-aminoquinolina (Intermedio 373) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, 7- [( 5-fluoropiridin-2-il ) carbonil ] -8-nitroquinolina (Intermedio 358) (1,43 g, 4,9 mmol) y Pd-C 10 % (200 mg) en THF (60 mi) se obtuvo el compuesto del título (648mg, 43 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 267,26 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 267,95 (8-Amino-quinolin-7-il) - (3-fluoro-fenil) -metanona (Intermedio 374) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (3-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 359) (0,25 g, 0,85 mmol) y Pd-C 10 % (30 mg) en THF (15 mi) se obtuvo el compuesto del título (0,11 g, 48 %) después de la purificación por cromatografía en columna con hexano / DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 266,27 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 267,3 (8-Amino-quinolin-7-il) - (4-metoxi-fenil) -metanona (Intermedio 375) -315- De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (4-Metoxi-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona 360 (200 mg, 0,65 mmol) , Pd-C 10 % (25 mg) y THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (105 mg, 60 %) después de la purificación por cromatografía en columna con hexano / DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 278,3 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z] : 279,3 (8-Amino-quinolin-7-il) - (3-cloro-4-fluoro-fenil) -metanona (Intermedio 376) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (3-cloro-4-fluoro-fenil) - ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -metanona (Intermedio 361) (150 mg, 0,45 mmol), Pd-C 10 % (20 mg) y THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (90 mg, 66 %) después de la purificación por cromatografía en columna con hexano / DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 300,7 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 301,7 (8-Amino-quinolin-7-il) - (3 , -difluoro-fenil) -metanona (Intermedio 377) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (3, 4-difluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 362) (400 mg, 0,64 mmol) Pd-C 10 % (45 mg) y THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (210 mg, 65 %) después de la purificación por cromatografía en columna con hexano / DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 284,3 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 285,3 (8-Amino-quinolin-7-il) - (4-trifluorometoxi-fenil) -metanona (Intermedio 378) -316- De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, ( 8-nitro-quinolin-7-il) - ( 4-trifluorometoxi-fenil) -metanona (Intermedio 363) (400 mg, 0,45 mmol) , Pd-C 10 % (40 mg) y THF (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 88 %) después de la purificación por cromatografía en columna con hexano / DCM (30: 70) como el eluyente.
PM: 320,3 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z] : 320,3 (8-Amino-quinolin-7-il) - (2 , -Dimetoxi-fenil) -metanona (Intermedio 379) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (2, 4-Dimetoxi-fenil) - ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -metanona (Intermedio 364) (150 mg, 0,44 mmol) 10 % Pd/C (15 mg) en MeOH: THF (3 mi: 3 mi) se obtuvo el compuesto del título (110 mg, 80 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 309,84 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 310 (8-Amino-quinolin-7-il) - (4-fluoro-2-metil-fenil) -metanona (Intermedio 380) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (4-fluoro-2-metil-fenil) - ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -metanona (Intermedio 365) (600 mg , 1,94 mmol), paladio 10 % sobre carbono (60 mg) y THF (30 mi) se obtuvo el compuesto del título (400 mg, 73 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / DCM (30: 70) como el eluyente .
PM: 280,3 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 281,3 (8-Amino-quinolin-7-il) - (3-fluoro- -metoxi-fenil) -metanona -317- ( Intermedio 381) De manera similar usando la ruta 22 del procedimiento general 55, (3-fluoro-4-metoxi-fenil) - ( 8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 366) (600 mg, 1,84 mmol) , paladio 10 % sobre carbono (60 mg) y THF(10 mi) se obtuvo el compuesto del título (400 mg, 80 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / DCM (40: 60) como el eluyente.
PM: 296,3 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z] : 297,3 Procedimiento general 70: 3,3-dióxido de 1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 382) Se adicionó cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (161 mg, 1,24 mmol) a una suspensión de (8-amino-quinolin-7-il )-( 4-fluoro-fenil ) -metanona (Intermedio 367) (110 mg, 0,41 mmol) en piridina (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó NaBH4 (16 mg, 0,41 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La reacción se desactivó con agua (20 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (15 mi), se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna heptano / EtOAc (gradiente 80: 20 - 50: 50) como el eluyente para dar el compuesto del título (20 mg, 14 %) .
EOAI3350579 VIT-1895 PM: 343,38 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 344,10 3,3-dióxido de 2-metil-l-p-tolil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5- -318- triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 383) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general (Intermedio 70), (8-amino-quinolin-7-il ) -p-tolil-metanona (Intermedio 368) (180 mg, 0,69 mmol) , Cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (267 mg, 2,06 mmol) y NaBH«i (26 mg, 0,69 mmol) en piridina (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (12 mg, 5 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (80: 20 - 50: 50) como el eluyente.
EOAI3351292 VIT-1934 PM: 339,41 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 340 3,3-dióxido de 1- (2-metoxi-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 384) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il) - (2-Metoxi-fenil) -metanona (Intermedio 369) (152 mg, 0,55 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (212 mg, 1,64 mmol) y NaBH4 (21 mg, 0,55 mmol) en piridina (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (85 mg, 44 %) después de trituración a partir de MeOH .
EOAI3352086 VIT-1942 PM: 355,41 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 356,40 3,3-dióxido de 2-metil-l- (4-trifluorometil-fenil) -1 , -dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 385) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general (Intermedio 70), (8-amino-quinolin-7-il) - (4-trifluorometil-fenil) -metanona (Intermedio 370) (40 mg, 0,13 -319- mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (49 mg, 0,38 mmol) y NaBH (4,8 mg, 0,13 miriol) en piridina (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (34 mg, 68 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3358830 VIT-2063 PM: 393,38 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 394,10 3 , 3-dióxido de 2-metil-l- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -1 , 4-dihidro-2H-3-tia-2 ,4 ,5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 386) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il) -( 6-trifluorometil-piridin-3-il ) -metanona (Intermedio 371) (100 mg, 0,32 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (49 mg, 0,38 mmol) y NaBH4 (12 mg, 0,315 mmol) en piridina (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (65 mg, 52 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3360126 VIT-2115 PM: 394,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 395,20 3, 3-dióxido de 1- (3-fluoro-piridin-4-il) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , ,5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 387) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, ( 8-amino-quinolin-7-il ) - ( 3-fluoro-piridin-4-il ) -metanona (Intermedio 372) (60 mg, 0,22 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (87 mg, 0,67 mmol) y NaBH4 (8,5 mg, 0,22 mmol) en piridina (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (24 mg, 31 %) .
EOAI3363869 VIT-2128 PM: 344,36 -320- HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 345,30 3,3-dióxido de 1- (5-fluoro-piridin-2-il) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 ,5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 388) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, 7- [ ( 5-fluoropiridin-2-il ) carbonil ] -8-aminoquinolina (Intermedio 373) (648mg, 2,4mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (942 mg, 7,2mmol) y NaBH4 (92 mg, 2,4mmol) en piridina (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (57mg, 2,2 %) .después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas) .
EOAI3363829 VIT-2241 PM: 344,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 344, 95 3,3-dióxido de 1- (3-fluoro-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 389) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il) - ( 3-fluoro-fenil ) -metanona (Intermedio 374) (100 mg, 0,38 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (146 mg, 1,13 mmol) y NaBH4 (14 mg, 0,38 mmol) en piridina (3 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (50 mg, 39 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3362738 VIT-2211 PM: 343,38 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 344 3,3-dióxido de 1- (4-metoxi-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2, , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 390) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il) - (4-metoxi-fenil) -metanona (Intermedio 375) (95 mg, 0,34 mmol), cloruro de N- - 321 - metilsulfamoilo (Intermedio 213) (133 mg, 1,02 mmol) y NaBH4 (13 mg, 0,34 mmol) en piridina (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (8 mg, 7 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3362737 VIT-2210 PM: 355,41 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 356 3,3-dióxido de 1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 391) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, ( 8-amino-quinolin-7-il ) - ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) -metanona (Intermedio 376) (80 mg, 0,27 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (103 mg, 0,8 mmol) y NaBH4 (10 mg, 0,27 mmol) en piridina (3 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (35 mg, 35 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3363443 VIT-2228 PM: 377,82 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 377,95 3,3-dióxido de 1- (3, 4-difluoro-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2, , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 392) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, 7- [(3, 4difluorofenil) carbonil] -8-aminoquinolina (Intermedio 377) (100 mg, 0,35 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213)' (105 mg, 1,0 mmol) y NaBH4 (14mg, 0,34 mmol) en piridina (4 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (62 mg, 47 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3363827 VIT-2242 - 322 - PM: 361,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 361,95 3,3-dióxido de 2-metil-l- (4-trifluorometoxi-fenil) -1 , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 393) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, 7 [( 4-trifluorometoxifenil ) carbonil ] -8-aminoquinolina (Intermedio 378) (100 mg, 0,31 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (105 mg, 1,0 mmol) y NaBH4 (14mg, 0,34 mmol) en piridina (4 mi) se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 56 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1).
EOAI3363828 VIT-2243 PM: 409,39 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 410 Procedimiento general 71: 3,3-dióxido de 1- (2 , -dimetoxi-fenil) -2-metil-l ,4-dihidro-2H-3-tia-2 ,4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 394) Se adicionó cloruro de N-metilsulfamilo (Intermedio 213) (504 mg, 3,88 mmol) gota a gota a una solución de (8-amino-quínolin-7-il) - (2, 4-dimetoxi-fenil) -metanona (Intermedio 379) (200 mg, 0,65 mmol) en piridina seca (10 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas (se adicionaron equivalentes adicionales de cloruro de metilsulfamilo según lo requerido después de 24 horas) . Una vez completa la reacción (monitoreada por LCMS) , se adicionó NaBH4 (95 mg, 2,58 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se desactivó con agua, se concentró al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y - 323 - concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente para dar el compuesto del título (40 mg, 16 %) .
EOAI3366421 VIT-2356 PM: 385,44 HPLCMS (Procedimiento F) : [m/z] : 386,4 3,3-dióxido de 1- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil-l ,4-dihidro-2H-3-tia-2 , ,5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 395) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 71, (8-amino-quinolin-7-il) - (4-fluoro-2-metil-fenil) -metanona (Intermedio 380) (200 mg, 0,71 mmol) , cloruro de N-metilsulfamilo (Intermedio 213) (700 mg, 5,4 mmol), NaBH4 (81 mg, 2,14 mmol) y piridina (6 mi) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 16 ) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones neutras) .
EOAI3366861 VIT-2375 PM: 357,4 HPLCMS (Procedimiento F) [m/z]: 358,3 3,3-dióxido de 1- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 396) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 71, ( 8-Amino-quinolin-7-il) - (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -metanona (Intermedio 381) (200 mg, 0,6 mmol), cloruro de N-metilsulfamilo (Intermedio 213) (260 mg, 2,0 mmol), NaBH4 (76 mg, 2,0 mmol) y piridina (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (130 mg, 52 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (50: 50) como el eluyente. - 324 - EOAI3366690 VIT-2363 PM: 373,4 HPLCMS (Procedimiento F) [m/z] : 374,4 RUTA 24 (véase arriba) Procedimiento general 72: 3,3-dióxido de 1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-l ,4,5,6,7, 8-hexahidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 397) Se adicionó cloruro de N-metilsulfamoilo 213 (729,9 mg, 5,63 mmol) a una solución de (8-amino-quinolin-7-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona 367 (500 mg, 1,88 mmol) en piridina (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó NaBH4 (213 mg, 5,63 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se desactivó por la adición de agua (20 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (15 mi) , se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con heptano / EtOAc como el eluyente para dar el compuesto del título (12 mg, 2 %) .
EOAI3356906 VIT-2013 PM: 347,41 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 348,05 RUTA 29 (véase arriba) Procedimiento general* 73: 3,3-dióxido de 1- (4-fluoro-fenil) -l,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 398) (8-Amino-quinolin-7-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona 367 (100 mg, 0,38 mmol) y sulfamida (361 mg, 3,76 mmol) en piridina (3 mi) se calentaron en un horno de microondas a 140°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se - 325 - concentró al vacio. El residuo se disolvió en THF anhidro (5 mi). Se adicionó LiAlH (26 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se desactivó con agua (5 mi) y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó. El sólido en bruto se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (27 mg, 22 %) .
EOAI3359191 VIT-2087 PM: 329,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 330 RUTA 30 (véase arriba) Procedimiento general 74: 3,3-dióxido de 9-bromo-l- (4-fluoro-fenil) -2-metil-l , -dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenan reno (Compuesto del Ejemplo 399) Se adicionó bromo (7,48 µ?, 0,15 mmol) a una solución de 3,3-dióxido de 1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-l, 4-dihidro-2H-3-tia-2, 4, 5-triaza-fenantreno 382 (50 mg, 0,15 mmol) en dioxano: cloroformo (1: 1, 4 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó. El sólido resultante se trituró a partir de MeOH para dar el compuesto del titulo (17 mg, 28 %) · EOAI3360128 VIT-2129 PM: 422,27 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 423,75 RUTA 31 (véase arriba) Procedimiento general 75: (8-Amino-5-cloro-quinolin-7-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona (Intermedio 400) Se adicionó N-clorosuccinimida (0,12 g, 0,93 mmol) a una solución de ( 8-amino-quinolin-7-il )-( 4-fluoro-fenil ) -metanona - 326 - 367 (0,25 g, 0,93 mmol) en CC14 (3 mi) seguido por HC1 (cat) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se desactivó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del título (0,1 g, 43 %) - PM: 300,72 HPLCMS (Procedimiento D) : [m/z]: 300,72 3,3-dióxido de 9-cloro-l- (4-fluoro-fenil) -2-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 401) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, (8-amino-5-cloro-quinolin-7-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona 400 (105 mg, 0,34mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo 213 (135 mg, 1,0 mmol) y NaBH4 (14mg, 0,34 mmol) en piridina (4 mi) se obtuvo el compuesto del título (57 mg, 44 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3362468 VIT-2202 PM: 377,83 HPLCMS (7 minutos): [m/z]: 377,95, 4,67 minutos.
RUTA 32 (véase arriba) Procedimiento general 76: 1- [1- (4-Fluoro-fenil) -2-metil-3 , 3-dioxo-1 , 2 ,3 , -tetrahidro-3A*6*-tia-2 , , 5-triazafenantren-9-il]-etanona (Compuesto del Ejemplo 402) DMF (2, 6 mi) y agua (0,6 mi) en un tubo de microondas se desgasificaron con 3,3-dióxido de N2.9-bromo-l- ( 4-fluoro-fenil) -2-metil-l, -dihidro-2H-3-tia-2, 4, 5-triaza-fenantreno - 327 - 399 (100 mg, 0,27mmol), Pd(OAc)2 (10,6 mg, 0,047mmol), 1,3-bis (difenilfosfino) propano (39 mg, 0,09mmol) y K2CÜ3 (39 mg, 0,28mmol) y viniléter de n-butilo (154 µ?, ?,?ppa??). La mezcla se calentó en un horno de microondas a 100°C (200 W, < 250 PSi) durante 40 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con THF (5 mi) , se acidificó con HC1 concentrado (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La fase orgánica se diluyó con DCM (30 mi) , y se lavó con una solución de HCl a pH=5-6 (20 mi) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / EtOAc (95: 5) para dar el compuesto del título (17 mg, 15 %) .
EOAI3361317 VIT-2187 PM: 385,42 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 386 Procedimiento general 77: 1- [1- (4-Fluoro-fenil) -2-metil-3, 3-dioxo-1 ,2,3 , 4-tetrahidro-3X*6*-tia-2 , , 5-triazafenantren-9-il]-etanol (Compuesto del Ejemplo 403) Se adicionó dimetilamina (2,0 M en THF; 65 µ?, 0,13mmol) a una solución de 1- (6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-12-il) -etanona 402 (50 mg, 0,13mmol) en EtOH (2 mi) seguido por Ti(0iPr)4 (37 µ?, 0,13mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó NaBH4 (5 mg, 0,13mmol). 1 hora después, se adicionó NaBH4 adicional (5 mg, 0,13mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó NaBH4 adicional (lOmg, 0,26mmol) a 0°C y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se desactivó con solución de NH4 Cl -328- saturado (5 ral ) y la fase acuosa se extrajo con DCM y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (14mg, 27 %) .
EOAI3362736 VIT-2212 PM: 387,44 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 388,05 RUTA 33 (véase arriba) Procedimiento general 78: 8-Amino-quinolin-7-carbaldehido (Intermedio 404) 8-nitroquinolin-7-carbaldehido 204 (100 mg, 0,49 mmol) , polvo de hierro (0,02 mi, 4,95 mmol) y HCl concentrado (2 gotas) se suspendieron en una mezcla de EtOH / AcOH / agua (2: 2: 1) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHC03 saturado hasta que el pH permaneció neutro. La fase orgánica se purificó por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (80: 20) como el eluyente para dar el compuesto del título (650 mg, 38 %) .
PM: 172,18 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 172,95 3,3-dióxido de 2-metil-l,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 405) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, 8-amino-quinolin-7-carbaldehído (100 mg, 0,58 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (226 mg, 1,74 mmol), NaBH4 (22 mg, 0,58 mmol) y piridina (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (20 mg, 14 ) después de la purificación - 329 - por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (90: 10) como el eluyente.
EOAI3365608 VIT-2304 PM: 249,29 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 250 RUTA 34 (véase arriba) Procedimiento general 79: 3,3-dióxido de 4H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Intermedio 406) 8-Amino-quinolin-7-carbaldehído 404 (100 mg, 0,58 mmol) y sulfamida (558 mg, 5,81 mmol) en piridina (2 mi) se calentaron en un horno de microondas a 140°C durante 2 horas.
Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en DCM y se neutralizó con ácido cítrico. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (111 mg, 82 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 233,25 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 233, 90 Procedimiento general 80: 3,3-dióxido de 1-metil-l , 4-dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 407) Se adicionó etoxietano - trifluoroborano (1: 1; 32,3 µ?, 0,26 mmol) gota a gota a una solución de 3,3-dióxido de 4H-3-tia-2, , 5-triaza-fenantreno 406 (60 mg, 0,26 mmol) en THF seco (3 mi) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió a -78°C. Se adicionó metilitio (1,6 M en Et20; 1,61 mi, 2,57 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se desactivó con NH4 Cl saturado (2ml) a -78 °C y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla - 330 - se extrajo con EtOAc y el residuo se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (18 mg, 28 %) .
EOAI3366613 VIT-2362 PM: 249,29 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 250 RUTA 35 (véase arriba) 1- (8-Amino-quinolin-7-il) -propan-l-ol (Intermedio 408) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-amino-quinolin-7-carbaldehído 404 (1 g, 5,83 mmol), bromuro de etil magnesio (3 M en THF; 5,81 mi, 17,44 mmol) y THF (30 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (900 mg, 91 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente.
PM: 202,26 HPLCMS (Procedimiento F) [m/z]: 203,2 1- (8-Nitro-quinolin-7-il) -etanol (Intermedio 409) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-amino-quinolin-7-carbaldehído 404 (350 mg, 2,03 mmol), bromuro de metil magnesio (3 M solución en THF; 2,03 mi, 6,10 mmol) y THF seco (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (200 mg, 52 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 188,23 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 189,2 1- (8-Amino-quinolin-7-il) -propan-l-ona (Intermedio 410) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, 1- ( 8-amino-quinolin-7-il ) -propan-l-ol 408 (1,0 g, 4,95 mmol), polvo de Mn02 (4,3 g, 49,5 mmol) y DCM (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (800 mg, 80 %) que se usó en -331 - el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 200,24 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z] : 201,2 1- (8-Amino-quinolin-7-il) -etanona (Intermedio 411) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, 1- (8-nitro-quinolin-7-il) -etanol 409 (200 mg, 1.06 mmol), Mn02 (925 mg> 10,63 mmo.l) y DCM (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (150 mg, 78 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 186,22 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z]: 187,2 3,3-dióxido de l-etil-2-metil-l , -dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 412) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 71, 1- ( 8-amino-quinolin-7-il ) -propan-l-ona 410 (300 mg, 1,6 mmol), cloruro de N-metilsulfamilo 213 (1 g, 7,7 mmol) y NaBH4 (20 mg, 0,54 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (40 mg, 10 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente.
EOAI3366144 VIT-2348 PM: 277,35 HPLCMS (Procedimiento E) [m/z]: 278,3 3,3-dióxido de 1 , 2-dimetil-l , -dihidro-2H-3-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 413) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 71, 1- ( 8-amino-quinolin-7-il ) -etanona 411 (200 mg, 1.07 mmol), cloruro de N-metilsulfamilo 213 (700 mg, 5,40 mmol), NaBH (79 mg, 2,13 mmol) y piridina (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 13 %) después de la -332- purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente.
EOAI3366420 VIT-2355 PM: 263,32 HPLCMS (Procedimiento E) [m/z] : 264,3 RUTA 36 (véase arriba) (4-Fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio 337) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 66, 8-nitro-quinolin-7-carbaldehído 204 (12 g, 59,4 mmol) , bromuro de 4-fluorofenil magnesio (solución 1 M en THF; 58,2 mi, 297 mmol) y THF seco (50 mi) se obtuvo el compuesto del título (10 g, 45 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc como el eluyente.
PM: 297,28 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 298,28 (4-Fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona (Intermedio 352) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 68, (4-fluoro-fenil) - ( 8-nitro-quinolin-7-il ) -metanol 337 (1, 6 g, 5,36 mmol), polvo de Mn02 (4, 67 g, 53,7 mmol) y DCM (20 mi) se obtuvo el compuesto del título (7,8 g, 98 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. PM: 296,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 297,0 Procedimiento general 81: N- [1- (8-Amino-quinolin-7-il) -1- (4-fluoro-fenil) -met- (E) -iliden] - ' ,N ' -dimetil-etan-1 , 2-diamina (Intermedio 414) N,N-dimetiletilendiamina (2,5 mi, 3,37 mmol) y Ti(OEt)4 - 333 - (1,16 mi, 5,46 mmol) se adicionaron a una solución de (4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona 352 (400 mg, 1,35 mmol) en DCM/THF(10 mi: 40 mi) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en EtOAc / salmuera y la solución resultante se filtró a través de celite. El residuo sólido se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (414 mg, 91 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 336,4 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 338, 37 Procedimiento general 82: N- [ (8-Amino-quinolin-7-il) - (4-fluoro-fenil) -me il ] -N ' , ' -dimetil-etan-l , 2-diamina (Intermedio 415) Se adicionó NaBH4 (181 mg, 4,9 mmol) a una solución de N- [1- (8-amino-quinolin-7-il) -1- ( 4-fluoro-fenil ) -met- (E) -iliden] - ' , N' -dimetil-etan-l , 2-diamina 414 (550 mg, 1,63 mmol) en EtOH (12 mi) a 0°C y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la reacción se desactivó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (97: 3) para dar el compuesto del título (420 mg, 75 %) .
PM: 338,4 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 340,40 Procedimiento general 83: {2- [1- (4-Fluoro-fenil) -3,3-dioxo-3 , 4-dihidro-lH-3A*6*-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantren-2-il ] -etil } -dimetil-amina (Compuesto del Ejemplo 416) -334- Se adicionó sulfamida (272 mg, 2,84 mmol) a una solución de N- [ ( 8-amino-quinolin-7-il ) - (4-fluoro-fenil) -metil] -N' ,?'-dimetil-etan-1 , 2-diami'na 415 (160 mg, 0,47 mmol) en piridina (1,5 mi) y la mezcla se calentó a 120°C durante 1,5 horas en un tubo sellado. Después del enfriamiento, el solvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DC / MeOH (98: 2) para dar el compuesto del título (35 mg, 18 %) .
EOAI3366860 VIT-2374 PM: 400,48 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 401,40 RUTA 37 (véase arriba) Procedimiento general 84: 2- (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -[1 ,3]d oxolano (Intermedio 417) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, equipado con un aparato Dean-Stark, se adicionó 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (5 g, 24,6 mmol), etan-1, 2-diol (4,12 mi, 73,9 mmol), y ácido p-toluensulfónico (424 mg, 2,46 mmol). La mezcla resultante se colocó bajo nitrógeno, se disolvió en tolueno anhidro (100 mi) y se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mi) y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado (30 mi), salmuera (30 mi), se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (95: 5) como el eluyente para dar el compuesto del título (4,69 g, 77 %) . La estructura se confirmó por "'"H RMN.
Procedimiento general 85 y 86: (3- [ 1 , 3 ] Dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol (Intermedio - 335 - 418) Se suspendió magnesio (983 mg, 40,5 mmol) en THF anhidro (30 mi)-. Se adicionó 1, 2-dibromoetano (0,17 mi, 2,02 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adicionó 2- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil ) - [1, 3]dioxolano 417 (3,2 g, 12,95 mmol) gota a gota y la mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se adicionó el reactivo de Grignard (0,43M; 28,6 mi) a una suspensión de 8-nitroquinolin-7-carbaldehído 204 (2,5 g, 12,4 mmol) en THF seco (30ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se desactivó con NH4 Cl saturado (10 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (50: 50) como el eluyente para dar el compuesto del título (3,39 g, 74 ) .
PM: 370,33 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 371,30 (3- [l,3]Dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 419) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 67, (3- [1, 3] dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanol 418 (3,39 g, 9,15 mmol) y PDC (5,17 g, 13,73 mmol) en DCM (50 mi) se obtuvo el compuesto del título (2, 65 g, 79 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 368,32 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 369,35 -336- (8-Amino-quinolin-7-il) - (3- [1 ,3]dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil) -metanona (Intermedio 420) De manera similar usando la ruta 26 Procedimiento general 55, (3- [1, 3] dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil) - (8-nitro-quinolin-7-il) -metanona 419 (2,65 g, 7,19 mmol) y Pd-C 10 % (153 mg) en THF (80 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (1,41 g, 58 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (70: 30) como el eluyente.
PM: 338,33 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 339,45 3,3-dióxido de 1- (3- [1 ,3]dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil) -2-metil-1 , -dihidro-2H-3-tia-2 , , 5-triaza-fenantreno (Intermedio 421) De manera similar usando la ruta 27 del procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il) - (3- [1, 3] dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil ) -metanona 420 (500 mg, 1,48 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo 213 (574 mg, 4,43 mmol) y NaBH4 (56 mg, 1,48 mmol) en piridina (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (442 mg, 72 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (50: 50) como el eluyente.
PM: 415, HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 416,85 Procedimiento general 87: 2-Fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-1,2,3, -tetrahidro-3X*6*-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantren-l-il ) -benzaldehido (Intermedio 422) Se adicionó HC1 6 M (5 mi) gota a gota a una solución de 3,3-dióxido de 1- ( 3- [ 1 , 3 ] dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil ) -2-metil-1, 4-dihidro-2H-3-tia-2, 4, 5-triaza-fenantreno 421 (390 mg, 0,94 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se -337- neutralizó con K2C03 saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (95: 5) como el eluyente para dar el compuesto del título (180 mg, 52 %) · PM: 371,39 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 372,35 Procedimiento general 88: metiléster del ácido 2-fluoro-5- (2-metil-3 , 3-dioxo-l ,2,3 , 4-tetrahidro-3A*6*-tia-2 , , 5-triaza-fenantren-l-il) -benzoico (Intermedio 423) Se adicionó AcOH (23,1 µ?, 0,4 mmol) gota a gota a una solución de 2-fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3?* 6*-tia-2, 4, 5-triaza-fenantren-l-il ) -benzaldehído 422 (50 mg, 0,13 mmol), Mn02 (176 mg, 2,02 mmol), y cianuro de sodio (66 mg, 1,35 mmol) en MeOH (10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con agua (10 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (15 mi, x2) y DCM (15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (50 mg, 93 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 401,41 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 402 Procedimiento general 89: Ácido 2-fluoro-5- (2-metil-3 , 3-dioxo-1 ,2,3 , 4-tetrahidro-3A*6*-tia-2 , , 5-triaza-fenantren-l-il) -benzoico (Compuesto del Ejemplo 424) Se adicionó LiOH (10 mg, 0,25 mmol) en agua (0,5 mi) a una solución de metiléster del ácido 2-fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3A* 6*-tia-2 , , 5-triaza-fenantren-1- -338- il) -benzoico 423 (50 mg, 0,12 mmol) en THF: MeOH (1: 1; 2 ral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacio, el residuo se diluyó en la cantidad mínima de agua y se acidificó a pH =3-4 con HC1 2 M. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó. El sólido en bruto se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del título (8 mg, 17 %) .
EOAI3362467 VIT-2203 PM: 387,39 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 387,95 Procedimiento general 90: N ' - [2-Fluoro-5- (2-metil-3 , 3-dioxo-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-3X*6*-tia-2 , , 5-triaza-fenantren-l-il) -bencil ] -N,N-dimetil-etan-l ,2-diamina (Compuesto del Ejemplo 425) Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 0,19 mmol) · a una solución de 2-fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidro-3A* 6*-tia-2, 4, 5-triaza-fenantren-l-il) -benzaldehído 422 (50 mg, 0,13 mmol) y N, N-dimetiletan-1 , 2-diamina (12,9 µ?, 0,16 mmol) en DCE (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se desactivó con solución de NaHC03 saturado (1 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 mi) . La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo en bruto se trituró a partir de cloroformo / MeOH para dar el compuesto del título (20 mg, 34 %) .
EOAI3361314 VIT-2184 PM: 443,54 HPLCMS (Procedimiento A): [m/z]: 444,15 [2-Fluoro-5- (2-metil-3 , 3-dioxo-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-3X*6*-tia-2,4, 5-triaza-fenantren-l-il) -bencil] - (2-morfolin-4-il-etil) - -339- amina (Compuesto del Ejemplo 426) De manera similar usando la ruta 37 del procedimiento general 90, 2-fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3A*6*-tia-2, 4, 5-triaza-fenantren-l-il) -benzaldehido 422 (15,9 µ?, 0,13 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 0,19 mmol) en DCE (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (22 mg, 34 %) después de trituración a partir de MeOH.
EOAI3361315 VIT-2185 PM: 485,57 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 486,40 3 , 3-dióxido de 1- (4-fluoro-3-piperazin-l-ilmetil-fenil) -2-metil-1 , 4-dihidro-2H-3-tia-2 ,4 , 5-triaza-fenantreno (Compuesto del Ejemplo 427) De manera similar usando la ruta 37 del procedimiento general 90, 2-fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3A^6*-tia-2, , 5-triaza-fenantren-l-il) -benzaldehido 422 (50 mg, 0,13 mmol), piperazina (12 mg, 0,13 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 0,19 mmol) en DCE (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (6 mg, 10 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) . EOAI3361316 VIT-2186 PM: 441,52 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 442,10 Procedimiento general 91: [2-Fluoro-5- (2-metil-3 , 3-dioxo-1,2 , 3, 4-tetrahidro-3A*6*-tia-2 , 4 , 5-triaza-fenantren-l-il) -fenil] -morfolin-4-il-metanona (Compuesto del Ejemplo 428) Se adicionó TBTU (49,73 mg, 0,15 mmol) a una suspensión de ácido 2-fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3A*6*-tia-2, , 5-triaza-fenantren-l-il) -benzoico 424 (60 mg, 0,15 mmol) en DCM (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura -340- ambiente durante 20 minutos. Se adicionaron morfolina (13,6 µ?, 0,15 mmol) y DIPEA (25,6 µ?, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (1 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (3 mi) . La fase orgánica se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (32 mg, 45 %) .
EOAI3362847 VIT-2220 PM: 456,49 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 457,10 N- (2-Dimetilamino-etil) -2-fluoro-5- (2-metil-3 , 3-dioxo- 1 ,2 ,3,4-tetrahidro-3X*6*-tia-2,4 , 5-triaza-fenantren-l-il ) -benzamida (Compuesto del Ejemplo 429) De manera similar usando la ruta 37 del procedimiento general 90, ácido 2-fluoro-5- (2-metil-3, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3A*6*-tia-2, , 5-triaza-fenantren-l-il) -benzoico 424 (60 mg, 0,15 mmol), TBTU (50 mg, 0,15 mmol), N,N-dimetiletan-1, 2-diamina (16,9 µ?, 0,15 mmol) y DIPEA (25,6 µ?, 0,15 mmol) en DCM (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (10 mg, 14 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3362848 VIT-2221 PM: 457,52 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 458,05 RUTA 38 (véase arriba) Procedimiento general 92: metiléster del ácido 4-bencilsulfanil-3-nitro-benzoico (Intermedio 430) Una solución de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1 g, 4,65 mmol) en EtOH (13 mi) se adicionó a una solución de bencilmercaptano (0,65 mi, 5,53 mmol), Na2C03 (0,64 g, 6,1 -341 - mmol) y agua (3 mi) y la reacción se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con n-hexano y se secó para dar el compuesto del titulo (2,5 g, 88 %) . La estructura se confirmó por H RM . 1-Bencilsulfanil-4 -metansulfonil-2-nitro-benceno (Intermedio 431) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 92, l-cloro-4-metansulfonil-2-nitrobenceno (750 mg, 3,19 mmol), bencilmercaptano (450 mi, 3,82 mmol), Na2C03 (439 mg, 4,14 mmol) y EtOH: agua (25 mi: 18 mi) a 90°C durante 4 horas se obtuvo el compuesto del titulo (950 mg, 92 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por ?? RMN. 2-Bencilsulfanil-5-metil-piridina (Intermedio 432) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 92, 2-cloro-5-metil piridina (200 mg, 1,5 mmol), K2C03 (325 mg, 2,3 mmol), bencilmercaptano (292 mg, 2,3 mmol) y DMSO (1,5 mi) a 150°C durante 4 horas se obtuvo el compuesto del titulo (235 mg, 69 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 215,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 216 2-Bencilsulfañil-6-metil-piridina (Intermedio 433) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 92, 2-cloro-6-metilpiridina (1 g, 7,8 mmol), K2CO3 (1,62 g 11,75 mmol), bencilmercaptano (1,46 g 11,8 mmol) y DMSO (7,5 mi) a 150°C durante 4 horas en un tubo sellado se obtuvo el compuesto del titulo (780 mg, 47 %) que se usó en - 342 - el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 215,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 216,32 3-Bencilsulfanil-5-tri luorometil-piridina (Intermedio 434) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 92, 3-bromo-5- (trifluorometil) piridina (400 mg, 1,76 mmol), K2C03 (366 mg, 2,65 mmol) , bencilmercaptano (330 mg, 2,65 mmol) y DMSO (3,2 mi) a 150°C durante 4 horas en un tubo sellado se obtuvo el compuesto del titulo (122 mg, 25 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (99: 1) como el eluyente.
PM: 269,29 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 269,99 2-Bencilsulfanil-pirazina (Intermedio 435) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 92, 2-cloropirazina (1 g, 8,73 mmol), K2CÜ3 (1,80 g 13,1 mmol), bencilmercaptano (1,62 g 13,1 mmol) y DMSO (8 mi) a 150°C durante 4 horas en un tubo sellado se obtuvo el compuesto del título (805 mg, 45 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (97: 3) como el eluyente.
PM: 202,22 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 203 2-Bencilsulfanil-tiazol (Intermedio 436) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 92, 2-bromotiazol (700 mg, 4,2 mmol), K2C03 (884 mg, 6,4 mmol), bencilmercaptano (795 mi 6,4 mmol) en DMSO (6 mi) a 150°C durante 4 horas en un tubo sellado se obtuvo el compuesto del título (740 mg, 83 %) después de la purificación por cromatografía en columna con n-hexano / -343- EtOAc (98: 2) como el eluyente.
PM: 207,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 208 2-Bencilsulfanil-3-nitro-piridina (Intermedio 437) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 92, 2-cloro-3-nitro-piridina (2 g, 12,7 mmol) , Na2CÜ3 (1,75 g, 16,6 mmol), bencilmercaptano (1,87 g, 15,1 mmol) y EtOH (20 mi) a 90 °C durante 4 horas se obtuvo el compuesto del titulo (3 g, 96 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RM . Procedimiento general 93: metiléster del ácido 4-clorosulfonil-3-nitro-benzoico (Intermedio 438) Se burbujeó gas de cloro a través de una suspensión de metiléster del ácido 4-bencilsulfanil-3-nitro-benzoico 430 (1,5 g, 82,5 mmol) en AcOH (30 mi) y agua (20 mi) durante 5-6 horas a 0°C. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica se lavó con meta-bisulfato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (1,65 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Cloruro de 4-metansulfonil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 439) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 93, 1-bencilsulfanil-4-metansulfonil-2-nitro-benceno 431 (500 mg, 1,54 mmol) en AcOH: agua (2: 3, 9 mi) a 0°C durante 6 horas se obtuvo el compuesto del título (456 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por lE RMN.
Cloruro de 5-metil-piridin-2-sulfonilo (Intermedio 440) -344- De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-5-metil-piridina 432 (100 mg, 0,46 mmol) en cloroformo (5 mi) y agua (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (83 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Cloruro de 6-metil-piridin-2-sulfonilo (Intermedio 441) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-6-metil-piridina 433 (500 mg, 2,3 mmol) en cloroformo (25 mi) y agua (25 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (538 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Cloruro de 5-trifluorometil-piridin-3-sulf"onilo (Intermedio 442) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 93, 3-bencilsulfanil-5-trifluorometil-piridina 434 (120 mg, 0,44 mmol) en cloroformo (5 mi) y agua (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (155 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por ? RMN.
Cloruro de pirazin-2-sul onilo (Intermedio 443) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-pirazina 435 (600 mg, 2,9 mmol) en cloroformo (30 mi) y agua (30 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (580 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN. Cloruro de tiazol-2-sulfonilo (Intermedio 444) De manera similar usando la ruta 38 del procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-tiazol 436 (500 mg, 2,3 mmol) en -345- cloroformo (25 mi) y agua (25 mi) se obtuvo el compuesto del título (510 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN. Procedimiento general 94 : Cloruro de 3-nitro-piridin-2-sulfonilo (Intermedio 445) Se adicionaron AcOH (6 mi) y agua (12 mi) a una solución de 2-bencilsulfanil-3-nitro-piridina 437 (3,0 g, 12,2 mmol) en DCM (42 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. Una suspensión de 1, 3-dicloro-5, 5-dimetil-imidazolidin-2, 4-diona (7,20 g, 36,58 mmol) en DCM (24 mi) se adicionó por porciones a la solución en agitación vigorosa. La mezcla se dejó, calentar lentamente a 25°C y la agitación se continuó durante 16 horas. La mezcla se vertió en solución de metabisulfito de sodio acuoso 5 % (50 mi) y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 mi) . La fase orgánica se lavó con agua, solución de NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,7 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
RUTA 39 (véase arriba) Procedimiento general 95: Ácido 4-cloro-2-nitro-bencensulfónico (Intermedio 446) Una suspensión de Na2S03 (3,26 g, 25,9 mmol) en EtOH (32 mi) y agua (40 mi) se adicionó a una solución de 5-cloro-2-fluoro nitrobenceno (2,0 g, 11,4 mmol) en EtOH (24 mi) y la mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se acidificó a pH=2 con HCl concentrado (2 mi) y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con solución de salmuera (12 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La solución -346- se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del titulo (1,54 g, 57 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 237,62 HPLCMS (Procedimiento C) : [m-z] : 235,90 Ácido 5-metoxi-2-nitro-bencensulfónico (Intermedio 447) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 95, 2-fluoro-4-metoxi-l-nitrobenceno (2 g, 11,7 mmol) en EtOH (24 mi), Na2S03 (3,34 g, 26,5 mmol) en EtOH: agua (32 mi: 40 mi) a 70°C durante 16 horas se obtuvo el compuesto del titulo (2,4 g, 88 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM : 233,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 231,9 Ácido 4-metil-2-nitro-bencensulfónico (Intermedio 448) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 95, 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno (2,0 g 12,9 mmol) en EtOH (24 mi) y Na2S03 (3,68 g, 29,2 mmol) en EtOH: agua (32 mi: 40 mi) a 70°C durante 16 horas se obtuvo el compuesto del titulo (6,2 g, como la sal) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 217,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 216 Ácido 5-metil-2-nitro-bencensulfónico (Intermedio 449) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 95, 2-fluoro-4-metil-l-nitrobenceno (2 g, 12, 9 mmol) en EtOH (24 mi) y Na2S03 (2, 04 g, 16,0 mmol) en EtOH: agua (40 mi: 32 mi) a 70°C durante 14 horas se obtuvo el compuesto del titulo (7 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación -347- adicional .
PM: 217,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [M-H] : 216,0 Ácido 5-fluoro-2-nitro-bencensulfónico (Intermedio 450) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 95, 2 , -difluoronitrobenceno (2,0 g, 12,0 mmol) en EtOH (24 mi) y Na2S03 (3,6 g, 28 mmol) en EtOH: agua (32 mi: 40 mi) a 70°C durante 14 horas se obtuvo el compuesto del titulo (0,6 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por ?? RMN. Ácido 2-metil-6-nitro-bencensulfónico (Intermedio 451) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 95, 2-fluoro-3-nitrotolueno (2,5 g 16,1 mmol) en EtOH (60 mi) y Na2S03 (4,61g, 36,58 mmol) en EtOH: agua (40 mi: 50 mi) a 70°C durante 16 horas se obtuvo el compuesto del titulo (7,2 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 217,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 215,9 Ácido 4-fluoro-5-metil-2-nitro-bencensulfónico (Intermedio 452) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 95, 1, 4-difluoro-2-metil-5-nitrobenceno (1,2 g, 6,93 mmol) en EtOH (10 mi) y Na2S03 (1, 98 g, 15,7 mmol) en EtOH: agua (40 mi: 25ml) a 70°C durante 16 horas se obtuvo el compuesto del titulo (1,2 g, 73 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
PM: 235,19 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 234 Ácido 2-nitro-5-trifluorometil-bencensulfonico (Intermedio -348- 453) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 95, 2-fluoro-l-nitro-4- (trifluorometil) benceno (730 mg 3,4 mmol) en EtOH (10 mi) Na2S03 (lg, 7,9 mmol) en EtOH: agua (14 mi: 15ml) se obtuvo el compuesto del titulo (700 mg, 73 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 271,17 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 270 Procedimiento general 96: Cloruro de 4-cloro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 454) Se adicionó DMF (0,06 mi, cat) a una solución de ácido 4-cloro-2-nitro-bencensulfónico (600 mg, 2,5 mmol) en SOC12 (3,1 mi) y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, el solvente se eliminó al vacio. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en forma repetida con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCCh saturado, se secaron (Na2SÜ4) y concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (560 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por ??? RMN.
Cloruro de 5-metoxi-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 455) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 96, ácido 5-metoxi-2-nitro-bencensulfónico 447 (2,0 g, 8,58 mmol), SOC12 (9,4 mi) y DMF (0,2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (2,5 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Cloruro de 4-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 456) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento -349- general 96, ácido 4-metil-2-nitro-bencensulfónico 448 (6,2 g, forma de sal), S0C12 (15 mi) y DMF (0,28 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (3,10 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN .
Cloruro de 5-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 457) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 96, ácido 5-metil-2-nitro-bencensulfónico 449 (1,8 g, 8,2 mmol), SOC12 (10 mi) y DMF (0,18 mi) a 90°C durante 3 horas se obtuvo el compuesto del titulo (1,2 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Cloruro de 5-fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 458) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 96, ácido 5-fluoro-2-nitro-bencensulfónico 450 (0,6 g, 2,71 mmol), SOC12 (3,1 mi) y DMF (0,06 mi) a 90°C durante 3 horas se obtuvo el compuesto del titulo (3,4 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Cloruro de 2-metil-6-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 459) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 96, ácido 2-metil-6-nitro-bencensulfónico 451 (7,2 g bruto), S0C12 (16 mi) y DMF (0,35 mi) a 90°C durante 3 horas se obtuvo el compuesto del título (3,5 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Cloruro de 4-fluoro-5-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 460) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 96, ácido 4-fluoro-5-metil-2-nitro-bencensulfónico - 350 - 452 (1, 5 g, 6,38 mmol) , S0C12 (15 mi) y DMF (0,1 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (1,6 g, 99 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación. La estructura se confirmó por XH RMN.
Cloruro de 2-nitro-5-trifluorometil-bencensulfonilo (Intermedio 461) De manera similar usando la ruta 39 del procedimiento general 96, ácido 2-nitro-5-trifluorometil-bencensulfónico 453 (700 mg, 2,58 mmol), cloruro de tionilo (7 mi) y DMF (0,1 mi) a 90°C durante 3 horas se obtuvo el compuesto del titulo (730 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por """H RMN.
RUTA 40 (véase arriba) Procedimiento general X: 4 -cloroquinolina (Intermedio 462) Se adicionó P0C13 (50 mi) a quinolin-4-ol (5,0 g, 34,9 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 0,5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacio. El residuo se desactivó con solución de NaHCC>3 saturado frío bajo enfriamiento y la fase acuosa resultante se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (5,0 g, 89 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 163,61 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 163,95 4-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 463) De manera similar usando la ruta 11 del procedimiento general 57, 4-cloroquinolina 462 (5, 0 g, 30,7 mmol), HN03 humeante (8,3 mi) y H2SO4 concentrado (16,6 mi) para dar el compuesto del titulo (2,3 g, 36 %) que se usó en el siguiente - 351 - paso sin purificación adicional.
PM: 208,61 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 208,95 4-Cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 464) De manera similar usando la ruta 2 del procedimiento general 4, 4-cloro-8-nitroquinolina 463 (3,3 g, 15,8 mmol), SnC12 (15 g, 79,1 mmol), HC1 concentrado (cat.) y MeOH (100 mi) para dar el compuesto del titulo (2,3 g, 36 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 178,62 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 178,95 RUTA 41 (véase arriba) Procedimiento general 98: 4-Trifluorometil-lH-quinolin-2-ona (Intermedio 465) Se calentaron anilina (7,0 g, 75,3 mmol) y trifluoro etilacetoacetato (15,4 mi, 105 mmol) a 110°C durante 45 minutos. El exceso de éster se eliminó al vacio. Se adicionó H2S04 75 % y la mezcla se calentó a 90°C durante 45 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió sobre hielo y el precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del titulo (7,0 g, 44 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 212,15 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 214 Procedimiento general 99: 2-Cloro-4-trifluorometil-quinolina (Intermedio 466) Se adicionó DMF (cat.) a una solución de . 4-trifluorometil-lH-quinolin-2-ona 465 (160 mg, 0,75 mmol) en POC13 (2 mi) y la mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacio y -352- el residuo se vertió en una solución helada de solución de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S0/s) y concentró al vacio para dar el compuesto del título (50 mg, 29 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 231,61 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 231,96 Procedimiento general 100: 4-Trifluorometil-quinolina (Intermedio 467) Se adicionaron Pd (PPh3)2C12 (170 mg, 0,24 mmol) y trietilsilano (5,4 mi, 33,9 mmol) a una solución de 2-cloro-4-trifluorometil-quinolina 466 (5,60 g, 24,2 mmol) en MeCN (3 mi) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (95: 5) para dar el compuesto del título (2,2 g, 47 %) .
PM: 197 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 198 8-Nitro-4-trifluorometil-quinolina (Intermedio 468) De manera similar usando la ruta 11 del procedimiento general 57, 4-trifluorometil-quinolina 467 (200 mg, 1,01 mmol) y H2S04: HN03 (2: 1) se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 29 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 242,16 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 243 4-Tri luorometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 469) De manera similar usando la ruta 2 del procedimiento general 4, 8-nitro-4-trifluorometil-quinolina 468 (900 mg, 4, 13 mmol), SnC12 (3,12 g, 16,5 mmol), HC1 6N (2 gotas) y -353- EtOH (20 mi) a 85°C durante 3 horas se obtuvo el compuesto del titulo (700 mg, 89 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 212,18 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 213 RUTA 42 (véase arriba) Procedimiento general 101: 5-bromo-8-nitroquinolina (Intermedio 470) Se adicionó KN03 (1,58 g, 15,6 mmol) por porciones a una solución de 5-bromoquinolina (2,0 g, 12,0 mmol) y H2S04 concentrado (7,5 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y el sólido resultante se extrajo en DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SÜ4) y concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (2,8 g, 92 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 253,06 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 254 Procedimiento general 102: 8-nitroquinolin-5-carbonitrilo (Intermedio 471) Se adicionaron Zn(CN)2 (739 mg, 6,3 mmol), DIPEA (0,41 mi, 2,37 mmol), X-phos (225 mg, 0,47 mmol) y Pd2 (dba) 2 (90 mg, 0,16 mmol) a una solución desgasificada (con argón) de 5-bromo-8-nitroquinolina 470 (400 mg, 1,58 mmol) en DMF (4 mi) y la mezcla se calentó a 100°C en un horno de microondas durante 20 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (96: 4) como eluyente para dar el compuesto del titulo -354- (230 mg, 63 %) .
PM: 199,17 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 200 8-Amino-quinolin-5-carbonitrilo (Intermedio 472) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, 8-nitroquinolin-5-carbonitrilo 471 (350 mg, 1,7 mmol), SnC12 (1, 3 g, 7,0 mmol) , HC1 6N (4 gotas) y EtOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (250 mg, 86 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 169,19 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 170,04 RUTA 43 (véase arriba) Ácido 8-nitro-quinolin-4-carboxilico (Intermedio 473) De manera similar usando la ruta 11 del procedimiento general 15, 4-carboxilquinolina (3,0 g, 17,3 mmol) en H2S04 concentrado (0,75 mi), y HN03 : H2S04 (6 mi, 12 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (3 g, 79 %, mezcla de 5- y 8-nitro isómeros) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 218,17 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 219,0 Procedimiento general 100: Metiléster del ácido 8-nitro-quinolin-4- carboxilico (Intermedio 474) Se adicionó SOC12 (10 mi, 137 mmol) lentamente a ácido 8-nitro-quinolin-4- carboxilico 473 (3,0 g, 13,8 mmol) en MeOH (40 mi) y la mezcla se calentó a 70°C durante 7 horas. Después del enfriamiento, el solvente se eliminó al vacio y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2SC y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por - 355 - cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (95: 5) como el eluyente para dar el compuesto del titulo (0,70 g, 22 %) .
PM: 232,20 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 233 Metiléster del ácido 8-amino-quinolin-4- carboxilico (Intermedio 475) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, metiléster del ácido 8-nitro-quinolin-4-carboxílico 474 (0,5 g, 2,15 mmol) , SnC12 (1,6 g, 8,6 mmol) , HC1 6N (2 gotas) y MeOH (10 mi) a 70°C durante 3 horas se obtuvo el compuesto del título (370 mg, 65 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 202,21 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 203 RUTA 44 (véase arriba) Procedimiento general 104: 8-Nitro-3H-quinazolin-4-ona (Intermedio 476) Se adicionó formamida (17,1 g, 380 mmol) a una solución de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (2,0 g, 11 mmol) en metoxi etanol (5 mi) y la reacción se calentó a 200DC en un tubo sellado durante 17 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se desactivó con solución de aHC03 saturado acuoso y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi, x2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del título (300 mg, 14 %) .
PM: 191,15 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 191 Procedimiento general 105: 4-Cloro-8-nitro-quinazolina -356- ( Intermedio 477) Se adicionó N, N-dimetilanilina (0,37 mi, 1,23 mmol) gota a gota a una solución de 8-nitro-3H-quinazolin-4-ona 476 (200 mg, 1,04 mmol) en POC13 (1,25 mi, 10,5 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó a 65 °C durante 1,5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se desactivó con solución de NaHC03 saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 mi, x2) . La fase orgánica combinada se secó (Na2SO«¡) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con n-hexano / DCM (80: 20) para dar el compuesto del título (130 mg, 59, 63 %) .
PM: 209,59 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 210 Procedimiento general 106: 4-Metil-N ' - (8-nitroquinazolin-4-il)bencen-l-sulfonohidrazida (Intermedio 478) Se adicionó hidrato de p-toluensulfonil hidrazina (390 mg, 2, 1 mmol) a una solución de 4-cloro-8-nitro-quinazolina 477 (400 mg, 1,91 mmol) en DCM a (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío y se lavó con Et20 para dar el compuesto del título (650 mg, 95 %) .
PM: 359 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 360,30 N ' - (8-aminoquinazolin-4-il) -4-metilbencen-l-sulfonohidrazida (Intermedio 479) De manera similar usando la ruta 2 del procedimiento general 4, 4-metil- ' - ( 8-nitroquinazolin-4-il ) bencen-1-sulfonohidrazida 478 (100 mg, 0,27 mmol), SnC12 (310 mg, 1,67 mmol), HC1 6N (1 gota) y EtOH (3 mi) a 80°C durante 3 horas se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 65 %) que se usó en - 357 - el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 329,38 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 330 Procedimiento general 107: Quinazolin-8-ilamina (Intermedio 480) Se adicionó NaOH 1N (9 mi) a una ¦ solución de N'-(8-aminoquinazolin-4-il) -4-metilbencen-l-sulfonohidrazida 479 (300 mg, 9,1 mmol) en EtOH (20 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), y concentró al vacío para dar el compuesto del título (140 mg, 76 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó por 1H RM .
RUTA 45 (véase arriba) Procedimiento general 108: 5-Nitroquinoxalina (Intermedio 481) Se adicionó oxaldehído (40 % en agua; 1,43 mi, 31,3 mmol) a una solución de 3-nitro-o-fenilen-diamina (600 mg, 3,9 mmol) en EtOH (15 mi) y la mezcla se calentó a 85°C durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se diluyó en agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente para dar el compuesto del título (666 mg, 97 %) .
PM: 175,15 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 176 Quinoxalin-5-ilamina (Intermedio 482) - 358 - De manera similar usando la ruta 2 del procedimiento general 4, 5-nitroquinoxalina 481 (660 mg, 3,76 mmol), SnC12 (2,14 g, 11,3 mmol), HC1 6N (6 gotas) y MeOH (15 mi) durante 3 horas a 70°C se obtuvo el compuesto del título (540 mg, 98 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 145,17 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z] : 14.6,0 RUTA 46 (véase arriba) Procedimiento general 109: 1-óxido de [1 , 5] naftiridina (Intermedio 483) Se adicionó m-CPBA (1,2 g, 6,91 mmol) en 3 porciones (después de cada 3 horas) a una solución de 1, 5-naftiridina (1,0 g, 7,68 mmol) en DCM seco (60 mi) . Una vez completa la reacción, la mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (98: 2) como el eluyente para obtener el compuesto del titulo (0, 85 g, 76 %) .
PM : 146,15 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 147,10 Procedimiento general 110: 4 -Cloro- [1 , 5 ] naftiridina (Intermedio 484) Se adicionó POC13 (8,5 mi) a 1-óxido de [1, 5] naftiridina 483 (0,85 g, 5,81 mmol) a 0°C y la mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacío, se neutralizó con solución de NaHC03 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 mi) . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (88: 12) como el eluyente para - 359 - dar el compuesto del título (0,35 g, 36 %) .
PM: 164,60 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 165,10 Procedimiento general 111: (4-Metoxi-bencil) - [1 , 5]naftiridin-4 -i1-amina (Intermedio 485) Se adicionó p-metoxibencilamina (1,45 g, 10,6 mmol) a una solución de 4-cloro- [ 1 , 5] naftiridina 484 (0,35 g, 2,13 mmol) en n-BuOH (9 mi) y la mezcla se calentó a 150°C durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con n-hexano / EtOAc (80: 20) como el eluyente para dar el compuesto del título (0,5 g, 89 %) .
PM: 265,32 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 266,30 Procedimiento general 112: [1 , 5]Naftiridin-4-ilamina (Intermedio 486) Se adicionó HBr 48 % (13 mi) a (4-metoxi-bencil) -[1, 5] naftiridin-4-il-amina 485 (0,5 g, 1,88 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se neutralizó con solución de NaHCC>3 saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 mi) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH / NH3 Acuoso (97: 2: 1) como el eluyente para dar el compuesto del título (0,25 g, 90 %) .
PM: 145,17 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 146,20 RUTA 47 (véase arriba) 4-Carboxi-8-nitroquinolina (Intermedio 487) De manera similar usando la ruta 11 del procedimiento -360- general 15, 4-carboxiquinolina (l,6g, 9,0 mmol) en H2SO,) concentrado (3 mi) y HN03 humeante / H2S04 concentrado (1: 1; 6 mi) para dar el compuesto del titulo y 4-carboxi-5-nitroquinolina (2,1 g, 106 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 218,17 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z-ve] : 217 Procedimiento general 113: 4-Carboximetil-8-nitroquinolina (Intermedio 488) Se adicionó SOC12 (6 mi, 48 mmol) a una solución de 4-carboxi-8-nitroquinolina 487 (2, 1 g, 9, 6 mmol, como una mezcla de regioisómeros) en DCM (10 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó al vacio y se adicionó MeOH (20 mi) . El solvente se eliminó nuevamente al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (150ml) y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado, se secó (MgS04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (3: 1) para dar el compuesto del título (656 mg, 29 %) .
PM: 232,20 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 232,90 Metiléster del ácido 8-amino-quinolin-4-carboxílico (Intermedio 489) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, 4-carboximetil-8-nitroquinolina 488 (100 mg, 0,43 mmol), SnC12 (485 mg, 2,1 mmol), y EtOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 62 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 202,21 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 202,95 -361 - RUTA 48 (véase arriba) .
Procedimiento general 114: N- [4- (2-Dimetilamino-etilamino) -quinolin-8-il ] -bencensulfonamida (Compuesto del Ejemplo 490) Se adicionaron N, N-dimetiletilendiamina (0,10 mi, 0,95 mmol) y DIPEA (0,11 mi, 0,63 mmol) a una solución de N-(4-cloro-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida 224 (100 mg, 0,32 mmol) en n-butanol (1 mi) y la reacción se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (97: 3) como el eluyente para dar el compuesto del título (40 mg, 34 %) .
EOAI3351374 VIT-1953 PM: 370,48 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 371,1 N- (4-Dietilamino-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto del Ejemplo 491) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento general 114, N- (4-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida 224 (100 mg, 0,32 mmol), dietil amina (0, 097 mi, 0,94 mmol), DIPEA (0,11 mi, 0,63 mmol) y n-butanol (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (30 mg, 27 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (1 gota de NH3) (97: 3) como el eluyente.
EOAI3352365 VIT-1966 PM: 355,46 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 356,1 N- (4-Dimetilamino-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto del Ejemplo 492) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento -362- general 114, N- (4-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida 224 (80 mg, 0,250 mmol) y dimetil amina (2 en THF; 1,25 ml, 2,50 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (19 mg, 23 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (1 gota de NH3) (98: 2) como el eluyente seguido por recristalización a partir de MeOH / DCM.
EOAI3355979 VIT-2005 PM: 327,41 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 328 N- ( -Metilamino-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto del Ejemplo 493) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento general 114, N- (4-cloro-quinolin-8-il) -bencensulfonamida 224 (80 mg, 0,25 mmol), metil amina (2 M en THF; 1,23 ml, 2,50 mmol) a 100°C durante 48 horas se obtuvo el compuesto del título (10 mg, 13 ¾) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (1 gota de NH3) (98: 2) como el eluyente seguido por recristalización a partir de MeOH / DCM.
EOAI3356960 VIT-2031 PM: 313,38 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 314 RUTA 49 (véase arriba) Procedimiento general 115: 6,6-dióxido de l-pirazol-l-il-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 494) Se adicionó KOtBu (76 mg, 0,68 mmol) a una solución de pirazol (51 mg, 0,76 mmol) en DMSO (1 ml) a 0°C en un tubo sellado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se adicionó 6,6-dióxido de l-cloro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 305 (80 mg, 0,252 mmol) y la mezcla se calentó -363- a 100°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió sobre hielo y la fase acuosa se extrajo con iPA: cloroformo (30: 70). La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (98: 2) para dar el compuesto del título (25 mg, 29 %) .
EOAI3358945 VIT-2077 PM: 348,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 349,01 (6, 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-l-il) -dietil-amina (Compuesto del Ejemplo 495) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento general 114, 6, 6-dióxido de l-cloro-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 305 (85 mg, 0,27 mol) , dietil amina (0,14 mi, 1,34 mmol), DIPEA (0,093 mi, 0,53 mmol) y n-butanol (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (25 mg, 26 ) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (99: 1) como el eluyente.
EOAI3354628 VIT-1990 PM: 353,45 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 354 ' - (6, 6-Dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4 ,5-diaza-crisen-l-il) -N,N-dimetil-etan-l , 2-diamina (Compuesto del Ejemplo 496) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento general 114, 6, 6-dióxido de l-cloro-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 305 (75 mg, 0,23 mmol), N, -dimetiletilendiamina (0,08 mi, 0,71 mmol), DIPEA (0,09 mi, 0,53 mmol) y n-BuOH (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (23 mg, 26 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente. -364- EOAI3354629 VIT-1988 PM: 368,46 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 369,1 (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-l-il) -dimetil-amina (Compuesto del Ejemplo 497) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento general 114, 6, 6-dióxido de l-cloro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 305 (90 mg, 0,28 mmol), dimetil amina (2 M en THF; 0,13 g, 2,84 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (25 mg, 27 %) después del lavado del producto precipitado con Et20. EOAI3355291 VIT-1997 PM: 325,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 326 (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-l-il) -metil-amina (Compuesto del Ejemplo 498) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento general 114, 6, 6-dióxido de l-cloro-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 305 (90 mg, 0,28 mmol), metil amina (2 M en THF; 1,42 mi, 2,84 mmol) se obtuvo el compuesto del titulo (30 mg, 34 %) después del lavado del producto precipitado con Et20.
EOAI3355292 VIT-1996 PM: 311,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 312 6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia- , 5-diaza-crisen-l-ilamina (Compuesto del Ejemplo 499) De manera similar usando la ruta 48 del procedimiento general 114, 6, 6-dióxido de l-cloro-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 305(90 mg, 0,28 mmol), NH3 7 M en MeOH (5 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (17 mg, 20 ) después de la purificación por cromatografía en columna eluyendo con -365- cloroformo / MeOH (gota de NH3 98: 2: 1) .
EOAI3358603 VIT-2067 PM: 297,332 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 297,99 RUTA 50 (véase arriba) Procedimiento general 116: 4-Dimetilamino-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 500) Se disolvió 4-fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida 145 (0,13 g, 0,36 mmol) en dimetil amina (2 M en THF; 1,77 mi, 3,59 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C en un tubo sellado durante 5 horas. Después del enfriamiento, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO<i) y concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (0,13 g, 97 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 372,09 HPLCMS (Procedimiento C) [m/z] : 373 2-Amino-4-dimetilamino-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 501) De manera similar usando la ruta 2 del procedimiento general 4, 4-dimetilamino-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida 500 (140 mg, 0,37 mmol), SnC12 (210 mg, 1,12 mmol), HC1 6N (1 mi) y EtOH (5 mi) a 80°C durante 6 horas se obtuvo el compuesto del titulo (95 mg, 74 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 342,42 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 343,2 (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) -dimetil-amina (Compuesto del Ejemplo 502) De manera similar usando la ruta 20 del procedimiento -366- general 61, 2-amino-4-dimetilamino-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida 501 (0,11 g, 0,32 mmol) , nitrito de t-butilo (0, 057 ml, 0,48 mmol) y AcOH: THF (1,1 ml : 1,1 ml) para dar el compuesto del titulo después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) EOAI3361123 VIT-2201 PM: 325,39 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 325,95 RUTA 51 (véase arriba) Procedimiento general 117: 6,6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno (Intermedio 503) Se adicionó 1 , 3-dimetil-5, 5-dimetilhidantoina (0,73 g, 36,7 mmol) a una solución de 6,6-dióxido de 9-fluoro-5H- 6-tia-4, 5-diaza-criseno 187 (1,0 g, 33,3 mmol) en cloroformo (40 ml) y la reacción se calentó a 70°C hasta consumirse el material de inicio (LCMS) . Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con metabisulfato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente para dar el compuesto del título (0,8 g, 69 %) .
PM: 334 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 335,20 Procedimiento general 118: 1- (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) -piperidin-4-ol (Compuesto del Ejemplo 504) Se calentaron 6,6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol), 4-hidroxi piperidina (121 mg, 1,2 mmol) y NMP (2 ml) en un horno de -367- microondas a 180°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua helada . y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente para dar el compuesto del título (60 mg, 48 %) .
EOAI3364583 VIT-2267 PM: 415 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 416,1 (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-61X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) -dietil-amina (Compuesto del Ejemplo 505) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol) , dietil amina (87 mg, 1,2 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (30 mg, 26 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (98: 2) como el eluyente.
EOAI3365395 VIT-2299 PM: 387 HPLCMS (Procedimiento F) : [m/z]: 388,4 11- (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-il) -pirrolidin-3-ol (Compuesto del Ejemplo 506) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (150 mg, 0,4 mmol) y 3-pirrolidinol (156 mg, 1,8 mmol) se obtuvo el compuesto del título (22 mg, 16 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente.
EOAI3366007 VIT-2341 PM: 367,43 -368- HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 368,3 (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) - (2-metoxi-etil) -amina (Compuesto del Ejemplo 507) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H- 6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (120 mg, 0,36 mmol), 2-metoxietilamina (67 mg, 0,9 mmol) y NMP (7 mi) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 43 %) después del lavado del sólido resultante con pentano . ????3363430 VIT-2229 PM: 389,86 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 390,1 6, 6-dióxido de 12-cloro-9- (4-metil-piperazin-l-il) -5H-6-tia- .5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 508) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol), 1-metil piperazina (59 mg, 0,6 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (35 mg, 28 %) después de la purificación por cromatografía en columna usando DCM / MeOH (99,5: 0,5) como el eluyente.
EOAI3363589 VIT-2247 PM: 414,92 HPLCMS (Procedimiento F) : [m/z]: 415,1 6.6-dióxido de 12-cloro-9-morfolin-4-il-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 509) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol), morfolina (0,052 mi, 0,6 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (50 mg, 41 %) después de la purificación por cromatografía en -369- columna usando cloroformo / MeOH (99,5: 0,5) como el eluyente .
EOAI3363590 VIT-2248 PM: 401,87 HPLCMS (Procedimiento F) : [m/z] : 402,1 6,6-dióxido de 12-cloro-9-piperidin-l-il-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 510) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6,6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (200 mg, 0,6 mmol) , piperidina (195 mg, 2,3 mmol) y P (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (50 mg, 21 ) después de la purificación por cromatografía en columna usando DCM / MeOH (99,5: 0,5) como el eluyente.
EOAI3364585 VIT-2265 PM: 399,90 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 400,1 (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-il) - (2-morfolin-4-il-etil) -amina (Compuesto del Ejemplo 511) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6,6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (200 mg, 0,59 mmol), 2- (morfolin-4-il) etan- 1-amina (280 mg, 2,3 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 30 %) después de la purificación por cromatografía en columna usando DCM / MeOH (99,5: 0,5) como el eluyente.
EOAI3364586 VIT-2266 PM: 444,94 HPLCMS (Procedimiento F) : [m/z]: 445,2 2- (12-Cloro-6, 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-ilamino) -propan-1 , 3-diol (Compuesto del Ejemplo 512) -370- De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (200 mg, 0,59 mmol), serinol (217 mg, 2,3 mmol) y MMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (25 mg, 54 %) después de la purificación por cromatografía en columna usando DCM / MeOH: NH3 acuoso (1 gota 99,5: 0,5: 1) como el eluyente .
EOAI3365971 VIT-2331 PM: 405,86 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 406,4 Bencil- (12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) -amina (Intermedio 513) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 118, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 503 (400 mg, 1,19 mmol), bencil amina (510 mg, 4,7 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (218 mg, 42 %) después de la purificación por cromatografía en columna usando DCM / MeOH (95: 5) como el eluyente.
PM: 421,91 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 422,3 Procedimiento general 119: 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-ciclopentiloxi-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 514) Se adicionó NaH (60 % en aceite mineral; 53 mg, 1,34 mmol) a una solución de ciclopentanol (115 mg, 1,34 mmol) en NMP (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se adicionó 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 503 (150 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se calentó a 180DC en un horno de microondas durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se -371 - vertió en agua helada y se neutralizó por el uso de solución KHSO4 saturado acuoso. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna con n-hexano / DCM (30: 70) como el eluyente para dar el compuesto del título (23 mg, 20 %) .
EOAI3365514 VIT-2309 PM: 400,89 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 401,40 6 , 6-dióxido de 12-cloro-9-etoxi-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 515) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 119, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 503 (0, 3 g, 0,89 mmol) , EtOH (0,12 g, 2,6 mmol), NaH (60 % en aceite mineral; 0,1 g, 2,6 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (30 mg, 9 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente.
EOAI3365513 VIT-2381 PM: 360,82 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 361,3 6, 6-dióxido de 12-cloro-9- (pirrolidin-3-iloxi) -5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 516) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 119, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (0,2 g, 0,6 mmol), l-boc-3-pirrolidinol (0,45 g, 2,3 mmol), NaH (60 % en aceite mineral; 57 mg, 2,3 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (33 mg, 14 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 2). La desprotección de Boc se llevó a cabo in situ durante el calentamiento. -372- EOAI3366416 VIT-2357 PM: 401,87 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 402,3 6, 6-dióxido de 12-cloro-9- (piperidin-4-iloxi) -5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 517) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 119, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 503 (0,15 g, 0,5 mmol) , 1-Boc-piperidinol (0,36 g, 0,5 mmol), NaH (60 % en aceite mineral; 43 mg, 1,8 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (37 mg, 20 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (98: 2) como el eluyente. La desprotección de Boc se llevó a cabo in situ.
EOAI3366689 VIT-2364 PM: 415,90 HPLCMS (Procedimiento C) : [M/Z] : 416,4 [2- (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-iloxi) -etil ] -dimetil-amina (Compuesto del Ejemplo 518) De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 119, 6, 6-dióxido de 12-cloro-9-fluoro-5H- 6-tia- , 5-diaza-criseno 503 (200 mg, 0,59 mmol), N,N-dimetil etanolamina (210 mg, 2,3 mmol) , NaH (60 % en aceite mineral; 71 mg, 1,79 mmol) y NMP (2 mi) se obtuvo el compuesto del título (30 mg, 13 %) después de la purificación por cromatografía en columna con elución por DCM / MeOH (98: 2) . EOAI3365881 VIT-2330 PM: 403,89 HPLCMS (Procedimiento F) : [M/Z]: 404,4 RUTA 52 (véase arriba) - 373 - Procedimiento general 120: 12-Cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4 ,5-diaza-crisen-9-ilamina (Compuesto del Ejemplo 519) Una solución de bencil- (12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6?* 6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il ) -amina 513 (218 mg, 0,52 mmol) en HBr acuoso 48 % (5 mi) se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 3 horas. Después del enf iamiento, la mezcla se neutralizó con solución de NaHC03 saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del título (50 mg, 77 %) .
EOAI3365515 VIT-2353 PM: 331,78 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 331,95 RUTA 53 (véase arriba) Procedimiento general 121: Ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 520) Se adicionó LiOH (9 mg, 0,21 mmol) a una solución de metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxílico 307 (33 mg, 0,097 mmol) en MeOH (2 mi) y la mezcla se calentó a 65°C durante 18 horas. Después del enfriamiento, el pH se ajustó a 7-8 con HC1 metanólico . La mezcla se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (90: 10) como el eluyente para dar el compuesto del título (28 mg, 90 %) · EOAI3359233 VIT-2105 -374- PM: 326,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 326,96 Procedimiento general 122: amida del ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 521) Una solución de metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-d?* 6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxilico 307 (50 mg , 0,15 mmol) en NH3 7 M en MeOH (5 mi) se calentó a 90DC en un tubo sellado durante 36 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (95: 5) como el eluyente para dar el compuesto del título (8 mg, 17 %) .
EOAI3360495 VIT-2162 PM: 325,35 HPLCMS: (Procedimiento C) : [m/z]: 325,95 Metilamida del ácido 6, 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 522) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 122, metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxílico 307 (20 mg, 0,058 mmol), metilamina (33 % en EtOH; 4 mi, 0,58 mmol) a 100°C se obtuvo el compuesto del título (16 mg 84 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente.
EOAI3359141 VIT-2095 PM: 339,01 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 340 RUTA 54 (véase arriba) Metiléster del ácido 12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxílico (Intermedio 523) -375- De manera similar usando la ruta 51 del procedimiento general 117, metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6X*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxilico 307 (1,1 g, 3,2 mmol) , 1, 3-dicloro-5, 5-dimetilhidantoína (765 mg, 3,8 mmol) en cloroformo (40 mi), se obtuvo el compuesto del titulo (1,6 g, 57 %) después del lavado con MeOH / DCM.
PM: 374,81 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 375 Ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico (Intermedio 524) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 121, metiléster del ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxilico 523 (0,85 g, 2,2 mmol), LiOH (190 mg, 4,5 mmol), MeOH: H20: THF (10 mi: 3 mi: 2 mi ) se obtuvo, el compuesto del titulo (0,74 g, 89 ) después del lavado con MeOH.
PM: 360,78 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 361 Procedimiento general 123: Dimetilamida del ácido 12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 525) Se adicionó dimetil amina (0,2 M en THF, 2,77 mi, 0,69 mmol) a una solución de ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (100 mg, 0,27 mmol), EDC.HC1 (80 mg, 0,41mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol) y TEA (0,12 mi, 0,83 mmol) en DMF (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (95: 5) como el eluyente -376- para dar el compuesto del titulo (45 mg, 42 %) .
EOAI3365105 VIT-2278 PM: 387,3 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 388,31 (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona (Compuesto del Ejemplo 526) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 1-metil piperazina (0,06 mi, 0,55 mmol), EDC.HC1 (80 mg, 0,41mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 mi, 0,83 mmol) y DMF (1 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (25 mg, 20 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (95: 5) como el eluyente.
EOAI3364584 VIT-2270 PM: 442,93 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 443,1 (12-Cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) -morfolin-4-il-metanona (Compuesto del Ejemplo 527) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (100 mg, 0,27 mmol), morfolina (0,05 mi, 0,55 mmol), EDC.HC1 (80 mg, 0,41mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 mi, 0,83 mmol) y DMF (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (55 mg, 46 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (97: 3) como el eluyente.
EOAI3365102 VIT-2279 PM: 429,89 -377- HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 430,33 (2-Metoxi-etil) -amida del ácido 12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 528) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 2-metoxietilamina (0,05 mi, 0,55 mmol), EDC. HC1 (80 mg, 0,41mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 mi, 0,83 mmol) y DMF (1 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (50 mg, 43 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (98: 2) como el eluyente.
EOAI3365103 VIT-2281 PM: 417,3 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 418,31 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 529) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (100 mg, 0,27 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,06 mi, 0,55 mmol), EDC.HC1 (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 mi, 0,83 mmol) y DMF (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 50 %) después de trituración a partir de MeOH.
EOAI3365104 VIT-2280 PM: 430,4 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z]: 431,38 (12-Cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-il) - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona (Compuesto del -378- Ejemplo 530) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxilico 524 (100 mg, 0,27 mmol) , 4-hidroxi piperidina (56 mg, 0,55 mmol), EDC. HC1 (80 mg, 0,41mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 mi, 0,83 mmol) y DMF (1 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (30 mg, 24 %) después de la purificación en columna con DCM / MeOH (95: 5) como el eluyente.
EOAI3365511 VIT-2365 PM: 443,9 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 444,3 (12-Cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-61ambda*6*-tia- ,5-diaza-crisen-9-il) - (3- idroxi-pirrolidin-l-il) -metanona (Compuesto del Ejemplo 531) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxilico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 3-pirrolidinol (50 mg, 0,55 mmol), EDC.HC1 (80 mg, 0,41mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 mi, 0,11 mmol) y DMF (1 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (52 mg, 43 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (98: 2) como el eluyente.
EOAI3365512 VIT-2345 PM: 429,89 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 430,3 (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -amida del ácido 12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 532) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento -379- general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxilico 524 (100 mg, 0,27 mmol) , serinol (50 mg, 0,55 mmol) , EDC.HC1 (80 rag, 0,41mmol), HOBt (56 mg, 0,41mmol), TEA (0,12 ml, 0,11 mmol) y DMF (1 ml) se obtuvo el compuesto del titulo (40 mg, 33 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (90: 10) como el eluyente.
EOAI3365878 VIT-2324 PM: 433,3 HPLCMS (Procedimiento E) : [m/z] : 434,3 Ciclopentiléster del ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 533) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (150 mg, 0,41 mmol), ciclopentanol (0,19 ml, 2,0 mmol), EDC.HC1 (88 mg, 0,45 mmol), DMAP (6 mg, 0,04 mmol) y DMF (1 ml) se obtuvo el compuesto del título (50mg, 28 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3365235 VIT-2289 PM: 428,90 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 429,36 l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-iléster del ácido 12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (Intermedio 534) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 1-Boc-4-piperidinol (0,11 g, 0,55 mmol), EDC.HC1 (80 mg, 0,41 -380- mmol) , HOBt (56 mg, 0,41 mmol) , TEA (0,12 ml, 0,11 mmol) y DMF (1 ml) se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 46 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente.
PM: 544,03 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 544,4 l-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-3-iléster del ácido 12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxílico (Intermedio 535) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxílico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 1-Boc-3-pirrolidinol (0,11 g, 0,55 mmol), EDC.HC1 (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol) y DMF (1 ml) se obtuvo el compuesto del título ( 70 mg, 47 ) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente .
PM: 530,0 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 530,4 RUTA 55 (véase arriba) Procedimiento general 124: Piperidin-4-iléster del ácido 12-cloro-6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 536) Una solución de l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-iléster del ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-9-carboxílico 534 (70 mg, 0,12 mmol) en HC1 4 M en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se lavó con MeOH para dar el compuesto del título (27 mg, 47 %) .
EOAI3365879 VIT-2332 -381 - PM: 442,30 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 444,3 Pirrolidin-3-iléster del ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 537) De manera similar usando la ruta 55 del procedimiento general 124, · l-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-3-iléster del ácido 12-cloro-6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A* 6*-tia- , 5-diaza-crisen-9-carboxilico (70 mg, 0,13 mmol) y HC1 4 M en dioxano (3 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (41 mg, 73 %) después del lavado con MeOH.
EOAI3365880 VIT-2325 PM: 429,89 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 430,3 RUTA 56 (véase arriba) Metilamida del ácido 8-bencensulfonilamino-quinolin-4-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 538) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 122, metiléster del ácido 8-bencensulfonilamino-quinolin-4-carboxílico 225 (50 mg, 0,15 mmol) y metil amina (33 % en EtOH, 3 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (23 mg, 50 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (95: 5) como el eluyente.
EOAI3357158 VIT-2053 PM: 341,39 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 342 Amida del ácido 8-bencensulfonilamino-quinolin-4-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 539) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 122, metiléster del ácido 8-bencensulfonilamino- -382 - quinolin-4-carboxílico 225 (25 mg, 0, 073 mmol) y NH3 en MeOH (7M; 3 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (13 mg, 50 %) después de la purificación por recristalización a partir de DCM.
EOAI3355290 VIT-2001 PM: 327,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 328,30 RUTA 57 (véase arriba) Ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-l-carboxílico (Intermedio 540) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 121, metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-l-carboxilico 319 (114 mg, 0,33 mmol), LiOH (28 mg, 0,66 mmol) y MeOH (3 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (150 mg, en bruto) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 326,33 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 325 Dimetilamida del ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-l-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 541) De manera similar usando la ruta 54 del procedimiento general 123, ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-l-carboxilico 540 (75 mg, 0,23 mmol), dimetil amina (2 M en THF; 0,15 mi, 0,92 mmol), EDC.HC1 (57 mg, 0,29 mmol), HOBt (34 mg, 0,25 mmol), DIPEA (0,12 mi, 0,69 mmol) y DMF (3,5 mi) a temperatura ambiente durante 48 horas se obtuvo el compuesto del titulo (21 mg, 26 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente .
EOAI3359536 VIT-2118 - 383 - PM: 353,40 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 354,2 Metilamida del ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-l-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 542) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 122, metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6?* 6*-tia-4, 5-diaza-crisen-l-carboxilico 319 (45 mg, 0,10 mmol) y metil amina (33 % en EtOH; 3 mi) a 80°C durante 16 horas se obtuvo el compuesto del titulo (22 mg, 50 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (97: 2) como el eluyente.
EOAI3358598 VIT-2064 PM: 339,38 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 339,98 Amida del ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia- , 5-diaza-crisen-l-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 543) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 122, metiléster del ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6?* 6*-tia-4, 5-diaza-crisen-l-carboxílico 319 (45 mg, 0,10 mmol) y NH3 en MeOH (7M; 3 mi) a 80°C durante 24 horas se obtuvo el compuesto del título (25 mg, 59 %) después de recristalización a partir de MeOH / DCM / pentano.
EOAI3358599 VIT-2065 PM: 325,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z]: 325,95 (2-Piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-l-carboxílico (Compuesto del Ejemplo 544) De manera similar usando la ruta 53 del procedimiento general 123, ácido 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6A*6*-tia-4, 5-diaza- -384- crisen-l-carboxilico 540 (55 mg, 0,16 mmol) , 1-2 (aminoetil) piperidina (0,053 ml, 0,35 mmol) , EDC.HC1 (42 mg, 0,21 mmol), HOBt (25 mg, 0,18 mmol) , DIPEA (0, 086 ml, 0,5 mmol) y DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas se obtuvo el compuesto del titulo (15 mg, 21 %) después de la purificación por cromatografía en columna con cloroformo / MeOH (95: 5) como el eluyente seguido por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3360202 VIT-2173 PM: 436,54 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 437,10 RUTA 58 (véase arriba) Procedimiento general 125: 6,6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 545) Se adicionó bromo (170 µ?, 3,30 mmol) gota a gota a una solución de 6,6-dióxido de 5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 184 (467 mg, 1,65 mmol) en 1,4-dioxano / cloroformo (1: 1, 124 ml) a 0°C. 2 horas después, se adicionó cloroformo (30 ml) y el precipitado resultante se recolectó por filtración. El sólido se trituró a partir de MeOH para dar el compuesto del título (385 mg, 64 %) .
EOAI3360272 VIT-2139 PM: 360,80 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 360,95 / 362,90 Procedimiento general 126: N ' - (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6D*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-il) -N,N-dimetil-etan-l ,2-diamina (Compuesto del Ejemplo 546) Se desgasificó tolueno durante 15 minutos. Se adicionó tolueno (2 ml) y N* 1* , N* 1*-dimetil-etan-1 , 2-diamina (33 DI, 0,42 mmol) a una mezcla de Pd2 (dba) 3 (3 mg, 3,0 Dmol) , X-Phos -385- (7 mg, 14,0 µp???), NaOtBu (67 mg, 0,69 mrnol), 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) , bajo nitrógeno. Después de calentamiento durante 18 horas a 90°C, la mezcla se volvió a tratar con N*1* , N* 1*-dimetil-etan-1, 2-diamina (33 DI, 0,42 mmol), Pd2 (dba) 3 (3 mg, 3,0 ?mol), X-Phos (7 mg, 14,0 umol) y NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol) dos veces al día hasta que el material de inicio fue menor que 30 % según un análisis de LCMS . Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con MeOH y concentró al vacio. El residuo se disolvió en MeOH (2 mi) , se filtró y purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (12 mg, 12 %) .
EOAI3360688 VIT-2159 PM: 368,45 HPLCMS (Procedimiento A): [m/z] : 369,00 (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6D*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-il) - (2-morfolin-4-il-etil) -amina (Compuesto del Ejemplo 547) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 126, 2-morfolin-4-il-etilamina (55 DI, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 umol) , X-Phos (7 mg, 14 umol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (25 mg, 22 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1).
EOAI3360689 VIT-2160 PM: 410,49 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 411,05 (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6D*6*-tia- , 5-diaza-crisen-12-il) - (2-metoxi-etil) -amina (Compuesto del Ejemplo 548) -386- De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 126, 2-metoxi-etilamina (37 DI, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 umol) , X-Phos (7 mg, 14 umol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (12 mg, 10 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) .
EOAI3361416 VIT-2191 PM: 355,41 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 355,95 6, 6-dióxido de 12-morfolin-4-il-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 549) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 126, morfolina (37 µ?, 0,42 mmol), Pd2 (dba) 3 (3 mg, 3 umol), X-Phos (7 mg, 14 umol), NaOtBu (67^ mg, 0,69 mmol), 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (28 mg, 28 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3361311 VIT-2182 PM: 367,42 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 367,95 {2- [4- (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6D*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-il) -piperazin-l-il ] -etil } -dimetil-amina (Compuesto del Ejemplo 550) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 126, dimetil- (2-piperazin-l-il-etil ) -amina (66 µ?, 0,42 mmol), Pd2 (dba) 3 (3 mg, 3 umol), X-Phos (7 mg, 14 umol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia- -387- 4.5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (11 mg, 9 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3361312 VIT-2183 PM: 437,56 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 438,10 6.6-dióxido de 12-piperidin-l-il-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 551) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 126, piperidina (41 µ?, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 µp???) , X-Phos (7 mg, 14 umol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (19 mg, 19 ) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3361417 VIT-2192 PM: 365,45 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 365,95 N- (6, 6-Dioxo-5, 6-dihidro-6D*6*-tia- , 5-diaza-crisen-12-il) -?,?' ,?' -trimetil-etan-1 ,2-diamina (Compuesto del Ejemplo 552) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 126, N, N, N' -trimetil-etan-1 , 2-diamina (43 µ?, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 umol), X-Phos (7 mg, 14 umol) , NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (19 mg, 19 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3361418 VIT-2193 PM: 382,48 -388- HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 383,05 Procedimiento general 127: 6,6-dióxido de 12-pirrolidin-l-il-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 553) Se desgasificó tolueno durante 15 minutos. Se adicionaron tolueno (2 mi) y pirrolidina (30 µ?, 0,42 mmol) a una mezcla de Pd2 (dba) 3 (25 mg, 28 umol) , X-Phos (66 mg, 0,14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a 90°C durante 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con MeOH (3 mi), se filtró y concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (33 mg, 34 %) .
EOAI3366361 VIT-2343 PM: 351,42 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 351,95 (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6X*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-il) - (2-metoxi-etil) -metil-amina (Compuesto del Ejemplo 554) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 127, ( 2-metoxi-etil ) -metil-amina (45 µ?, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 28 umol), X-Phos (66 mg, 0,14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia- , 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (10 mg, 10 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1).
EOAI3366362 VIT-2344 PM: 369,44 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 370,10 Procedimiento general 128: (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6A6*-tia- -389- 4 , 5-diaza-crisen-12-il) -morfolin-4-il-metanona (Compuesto del Ejemplo 555) Se adicionó morfolina a una suspensión de 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), paladaciclo de Hermann (13 mg, 14 umol), Mo(CO)6 (73 mg, 0,28 mmol), DBU (126 mg, 0,83 mmol) y THF (2 mi) en un recipiente para microondas. El recipiente se selló bajo aire y la mezcla se calentó en el horno de microondas a 150°C durante 15 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacio. El residuo se diluyó con MeOH (2 mi), se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (6 mg, 6 %) .
EOAI3362739 VIT-2214 PM: 395,43 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 396,05 (2dimetilamino-etil) -amida del ácido 6, 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia- ,5-diaza-crisen-12-carboxilico (Compuesto del Ejemplo 556) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 128, N*l*,N*l*-dimetil-etan-l, 2-diamina (73 mg, 0,83 mmol), 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), Paladaciclo de Hermann (13 mg, 14 umol, Mo(CO)6 (73 mg, 0,28 mmol), DBU (126 mg, 0,83 mmol) y THF (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (43 mg, 39 %) .
EOAI3362740 VIT-2215 PM: 396,46 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 397,10 (2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-carboxilico (Compuesto -390- del Ejemplo 557) De manera similar usando la ruta 58 del procedimiento general 128, 2-piperidin-l-il-etilamina (106 mg, 0,83 mmol) , 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), paladaciclo de Hermann (13 mg, 14 µ?t???, Mo(C0)6 (73 mg, 0,28 mmol), DBU (126 mg, 0,83 mmol) y THF (2 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (42 mg, 35 %) .
EOAI3362741 VIT-2216 PM: 436,53 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 437,10 RUTA 59 (véase arriba) Procedimiento general 129: 1- (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia- , 5-diaza-crisen-12-il) -etanona (Intermedio 558) Una solución de DMF / H20 (4: 1) se desgasificó durante 15 minutos. Se adicionaron DMF / H20 (4: 1, 6 mi) y 1-viniloxi-butano (0,59 mi, 4,53 mmol) a una mezcla de Pd(OAc)2 (6 mg, 26 jjmol) , 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (24 mg, 57 µp???) K2C03 (150 mg, 1,01 mmol), 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 545 (370 mg, 0,91 mmol), bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 90°C durante 2,5 horas en el horno de microondas. Después del enfriamiento, la reacción se diluyó con THF (2 mi) y HC1 1 M (2 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó en forma adicional con EtOAc (10 mi) y se lavó con agua (10 mi, x 3) . El precipitado formado durante el tratamiento final se recolectó por filtración de la fases orgánicas y acuosas y se halló que era el compuesto del titulo (140 mg, 40 %) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró al vacio. El residuo se trituró a partir de MeOH para dar el compuesto del titulo (90 -391 - mg, 24 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 324,35 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 324,90 Procedimiento general 130: 2-Bromo-l- (6 , 6-dioxo-5 , 6-dihidro-6A*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-il) -etanona (Intermedio 559) Se adicionaron bromo (22 µ?, 0,43 mmol) y HBr (solución 33 % en AcOH; 1,1 mi) a una suspensión de 1- ( 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6d*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-12-il ) -etanona 558 (140 mg, 0,43 mmol) en AcOH (1,1 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (5 mi) y el sólido resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del titulo (162 mg, 41 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 403,25 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 402,95 / 404,75 Procedimiento general 131: 1- (6, 6-Dioxo-5, 6-dihidro-6 ?*6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-il) -2-morfolin-4 -il-etanona (Compuesto del Ejemplo 560) Se adicionó morfolina (104 mg, 1,19 mmol) a una suspensión de 2-bromo-l- (6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6D*6*-tia-4, 5-diaza-crisen-12-il ) -etanona 559 (160 mg, 0,40 mmol) en THF (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacio y el residuo se diluyó con solución de NaHC03 saturado (3 mi) y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SC>4) y concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (7 mg, 4 %) . -392- EOAI3364709 VIT-2264 PM: 409,46 HPLCMS (pH* alto): [m/z] : 410,10 Procedimiento general 132: 1- (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6D*6*-tia- , 5-diaza-crisen-12-il) -etanol (Compuesto del Ejemplo 561) Se adicionó NaBH4 (7 mg, 0,18 mmol) a una solución agitada de 1- ( 6, 6-dioxo-5, 6-dihidro-6D* 6*-tia-4 , 5-diaza-crisen-12-il) -etanona 558 (30 mg, 92 (¿mol) en EtOH (1 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se trató nuevamente con NaBH (7 mg, 0,18 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas más. La mezcla se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del titulo (2 mg, 7 % ) .
EOAI3362849 VIT-2219 PM: 326,37 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 327,00 RUTA 60 (véase arriba) Procedimiento general 133: [2- (6 , 6-Dioxo-5 , 6-dihidro-6D*6*-tia- , 5-diaza-crisen-12-iloxi) -etil ] -dimetil-amina (Compuesto del Ejemplo 562) Se desgasificó tolueno durante 15 minutos. Se adicionaron tolueno (1 mi) y 2-dimetilamino-etanol (56 µ?, 0,55 mmol) a una mezcla de 6, 6-dióxido de 12-bromo-5H-6-tia-4, 5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 14 µp???) , di-ter-butil- (2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-bifenil-2-il) -fosfano (9 mg, 22 µp???) y Cs2CÜ3 (135 mg, 0,42 mmol), bajo -393- nitrógeno. Después de calentamiento a 90°C durante 18 horas, la reacción se trató nuevamente con Pd(0Ac)2 (3,1 mg, 14 µp??? ) , di-ter-butil- (2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-bifenil-2-il ) -fosfano (9,4 mg, 22 µ?????) y Cs2C03 (135 mg, 0,42 mmol). La reacción se calentó durante 18 horas más. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con MeOH y concentró al vacio. El residuo en bruto se disolvió en MeOH (2 mi), se filtró y purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del titulo (12 mg, 12 %) .
EOAI3365970 VIT-2314 PM: 369,44 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 370,05 RUTA 61 (véase arriba) Procedimiento general 134: 8-Nitro-quinolin-5-ol (Intermedio 563) Se adicionó KOH (2,69 g, 47,9 mmol) a una solución de 5-cloro-8-nitro-quinolina 27 (1,0 g, 4,79 mmol) en EtOH (20 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en el refrigerador durante 18 horas y los cristales resultantes se recolectaron por filtración y se secaron para dar el compuesto del titulo (616 mg, 68 %) .
PM: 190,16 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 191,15 Procedimiento general 135: 5-Benciloxi-8-nitro-quinolina (Intermedio 564) Se adicionaron bromometil-benceno (424 µ?, 3,57 mmol) y K2C03 (493 mg, 3,57 mmol) a una solución de 8-nitro-quinolin-5-ol 563 (566 mg, 2,98 mmol) en DMF (5 mi) y la mezcla se -394- calentó a 90°C durante 6 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua (25 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mi) , se secaron (Na2S0/i) y concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (572 mg, 69 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 280,29 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 281,40 5-Benciloxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 565) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, 5-Benciloxi-8-nitro-quinolina 564 (572 mg, 2,04 mmol), SnC12 (1,84 g, 8,16 mmol) , y EtOH (15 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (336 mg, 66 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 250,30 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 251,40 N- (5-Benciloxi-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 566) De manera similar usando la ruta 18 del procedimiento general 26, 5-benciloxi-quinolin-8-ilamina 565 (336 mg, 1,34 mmol), cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (357 mg, 1,61 mmol), y piridina (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (519 mg, 89 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 435,45 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 436,35 2-Amino-N- (5-Benciloxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 567) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, N- (5-benciloxi-quinolin-8-il) -2-nitro- - 395 - bencensulfonamida 566 (519 mg, 1,19 mmol) , SnC12 (1,08 g, 4,77 mmol), y EtOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (417 mg, 86 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 405,47 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 406,35 N- (5-Benciloxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto del Ejemplo 568) De manera similar usando la ruta 20 del procedimiento general 36, 2-amino-N- ( 5-benciloxi-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida 567 (417 mg, 1,03 mmol), nitrito de t-butilo (209 µ?, 1,75 mmol), AcOH (4 mi) y THF (10. mi) se obtuvo el compuesto del titulo (22 mg, 5 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3361313 VIT-2181 PM: 390,46 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 391,05 RUTA 62 (véase arriba) N- (7-Cloro-4-metoxi-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 569) De manera similar usando la ruta 18 del procedimiento general 26, 8-amino-7-cloro-4-metoxiquinolina 70 (550 mg, 2,6 mmol), cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (642 mg, 2,9 mmol) en piridina (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (580 mg, 55 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 393,81 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 393,90 2-Amino-N- (7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il) -bencensul onamida (Intermedio 570) -396- De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, N- (7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida 569 (580 mg, 1,4 mmol) , SnC12 (1,66 g, 7,3 mmol) en EtOH (20 mi) se obtuvo el compuesto del título (470 mg, 92 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 363,83 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 363,90 Procedimiento general 136: 2-Amino-N- (4-metoxi-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 571) Se adicionó Pd-C 10 % (97 mg) a una solución de 2-amino-N- ( 7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida 570 (470 mg, 1,8 mmol), formato de amonio (571 mg, 9,2 mmol) en AcOH 50 % (10 mi) y la mezcla se calentó a 70°C durante 15 horas. Después del enfriamiento, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi) y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado (50 mi) , se secó (MgS04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna DCM / MeOH (99: 1) como el eluyente para dar el compuesto del título (191 mg, 32 %) .
PM: 329,38 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 330,30 Procedimiento general 137: 6,6-dióxido de l-metoxi-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 572) Se adicionó nitrito de t-butilo (120 µ?, 1,1 mmol) a una solución de 2-amino-N- ( 4-metoxi-quinolin-8-il) bencensulfonamida 571 (254 mg, 0,77 mmol) en AcOH / THF (1: 1; 10 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente seguido por - 397 - HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del título (16 mg, 6 %) .
EOAI3349155 VIT-1855 PM: 312,35 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 313 RUTA 63 (véase arriba) Procedimiento general 138 : 7-Cloroquinolina (Intermedio 573) 4, 7-dicloroquinolina (10 g, 50 mmol) en THF (100 mi) se desgasificó con N2 durante 5 minutos. Se adicionaron PdC12dppf (1,2 g, 2 mmol), TMEDA (9,97 g, 86 mmol), y NaBH4 (3,24 g, 86 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se adicionó salmuera (20 mi) gota a gota y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mi), se secó (MgS04) y concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna con heptano / EtOAC (gradiente 4: 1 - 1: 1) como el eluyente para dar el compuesto del título (5,4 g, 65 %) .
PM: 163,61 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 163,90 8-Nitro-7-cloroquinolina (Intermedio 40 ) De manera similar usando la ruta 11 del procedimiento general 15, 7-cloro quinolina 573 (3, 5 g, 21mmol) y HN03 humeante / H2S04 concentrado (4,5 mi: 9 mi) se obtuvo el compuesto del título 1,24 g, 78 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (2: 1) como el eluyente.
PM: 208,61 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 208, 85 Procedimiento general 139 : ( 8-Nitro-quinolin-7-il) -fenil-amina (Intermedio 574 ) -398- Se adicionó anilina (2 mi, 21 mmol) a una solución de 8-nitro-7-cloroquinolina 40 (200 mg, 0,96 mmol) en piridina (1 mi) y la mezcla se calentó en un horno de microondas a 170°C bajo nitrógeno durante 3 horas. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y la fase orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado (30 mi) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (230mg, 89 ¾) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 265,27 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 266,25 (8-Nitro-quinolin-7-il) -4-trifluorometil-bencilamina (Intermedio 575) De manera similar usando la ruta 63 del procedimiento general 139, 8-nitro-7-cloroquinolina 40 (800 mg, 4,0 mmol), 4-trifluorometilbencilamina (1,34 mi, 8,0 mmol) y piridina (1 mi) se obtuvo el compuesto del título (437mg, 15 %) después de la purificación por cromatografía en columna con heptano / EtOAc (2: 1) como el eluyente.
PM: 347,30 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 348 N*7*-Fenil-quinolin-7 , 8-diamina (Intermedio 576) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, (8-nitro-quinolin-7-il) -fenil-amina 574 (100 mg, 0,37 mmol), SnC12 (425 mg, 1,8 mmol) y EtOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 62 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 235,29 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 236 N*7*- (4-Trifluorometil-bencil) -quinolin-7 , 8diamina (Intermedio 577) - 399 - De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, ( 8-nitro-quinolin-7-il) -fenil-amina 575 (437 mg, 1,26 mmol), SnC12 (425 mg, 1,8 mmol) y EtOH (10 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (332 mg, 83 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 317,32 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 318,05 Procedimiento general 140: 2,2-dióxido de fenil-1 , 3-dihidro-2-tia-l , 3 , 9-triaza-ciclopenta [a] naftaleno (Compuesto del Ejemplo 578) Se adicionó sulfamida (34 mg, 0,35 mmol) a una solución de N*7*-fenil-quinolin-7 , 8-diamina 576 (56 mg, 0,23 mmol) en piridina (2 mi) y la mezcla se calentó en un horno de microondas a 115°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, el solvente se eliminó al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado (30 mi) , se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna DCM / MeOH / TEA (gradiente 98: 2: 0,5 -90: 10: 0,5) seguido por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) para dar el compuesto del título (12,3 mg, 17 ) .
EOAI3352800 VIT-1975 PM: 297,34 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 297,95 2,2-dióxido de 3- (4-trifluorometil-bencil) -1 ,3-dihidro-2-tia-1 , 3 , 9-triaza-ciclopenta [a] naftaleno (Compuesto del Ejemplo 579) De manera similar usando la ruta 63 del procedimiento general 140, N*7*- (4-trifluorometil-bencil ) -quinolin-7, 8-diamina 577 (334 mg, 1,0 mmol), sulfamida (154 mg, 1,5 mmol) - 400 - y piridina (5ml) se obtuvo el compuesto del título (48 mg, 12 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1) .
EOAI3355148 VIT-1982 PM: 379,36 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 380 RUTA 64 (véase arriba) Procedimiento general 141: 5-Morfolin-4-il-8-nitro-quinolina (Intermedio 580) Se adicionó morfolina (251,6 µ?, 2,88 mmol) a una solución de 5-cloro-8-nitro-quinolina 27 (200 mg, 0,96 mmol) ¦ en DMSO (2 mi) y la mezcla se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua (10 mi) y el precipitado resultante se recolectó por filtración. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título (200 mg, 81 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 259,26 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 260,35 5-Morfolin-4-il-quinolin-8-ilcunina (Intermedio 581) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, 5-morfolin-4-il-8-nitro-quinolina 580 (200 mg, 0,77 mmol), SnC12 (696 mg, 3,09 mmol) y EtOH (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (154 mg, 87 ) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 229,28 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 230,35 N- (5-Morfolin-4-il-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 582) De manera similar usando la ruta 18 del procedimiento -401 - general 26, 5-morfolin-4-il-quinolin-8-ilamina 581 (154 mg, 0,67 mmol) , cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (148,86 mg, 0,67 mmol), y piridina (1 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (216 mg, 78 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM / MeOH (gradiente 100 % -98: 2) como el eluyente.
PM: 414,44 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z] : 414,95 2-Amino-N- (5-morfolin-4-il-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Intermedio 583) De manera similar usando la ruta 19 del procedimiento general 29, N- ( 5-morfolin-4-il-quinolin-8-il) -2-nitro-bencensulfonamida 582 (216 mg, 0,52 mmol), SnC12 (470 mg, 2,09 mmol), y EtOH (5 mi) se obtuvo el compuesto del título (151 mg, 75 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 384,45 HPLCMS (Procedimiento B) : [m/z]: 385,35 N- (5-Morfolin-4-il-quinolin-8-il) -bencensulfonamida (Compuesto del Ejemplo 584) De manera similar usando la ruta 20 del procedimiento general 36, 2-amino-N- (5-morfolin-4-il-quinolin-8-il ) -bencensulfonamida 583 (150 mg, 0,39 mmol), nitrito de ter-butilo (79,53 µ?, 0,66 mmol), AcOH (1,5 mi) y THF (3 mi) se obtuvo el compuesto del título (10 mg, 7 %) después de la purificación por HPLC preparativa (condiciones ácidas 1).
EOAI3361152 VIT-2174 PM: 369,44 HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z]: 370,05 RUTA 65 (véase arriba) -402- Procedimiento general 142: 5-Metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 585) Se adicionó NaOMe (570 mg, 10,5 mmol) a una solución de 5-cloro-8-nitroquinolina 27 (550 mg, 2,64 mmol) en MeOH (15 mi) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera y concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (500 mg, 93 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 204,19 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 205 5-Metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 586) De manera similar usando la ruta 2 del procedimiento general 4, 5-metoxi-8-nitroquinolina 585 (550 mg, 2,69 mmol), SnCl2 (1,53 g, 8,08 mmol), HC1 6N (3 gotas) y MeOH (15 mi) durante 1,3 horas a 70°C durante 4 horas se obtuvo el compuesto del titulo (430 mg, 91 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
PM: 174,20 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 175 N- (5-Metoxi-quinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 587) De manera similar usando la ruta 18 del procedimiento general 27, 5-metoxi-quinolin-8-ilamina 586 (280 mg, 1,6 mmol), cloruro de 2-nitro-4- (trifluorometil) bencensulfonilo (600 mg, 2,0 mmol), piridina (0,39 mi, 4,8 mmol) DMAP (cat.) y DCM (15 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (500 mg, 73 %) después de la purificación por cromatografía en columna con DCM como el eluyente. - 403 - PM: 427,36 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 428 2-Amino-N- (5-metoxi-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 588) De manera similar usando la ruta 2 del procedimiento general 4, N- (5-Metoxi-quinolin-8-il) -2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida 587 (500 mg, 1,17 mmol), SnCl2 (0,9 g, 4,6 mmol), HC1 6N (2 gotas) y EtOH (10 mi) a 85°C durante 48 horas se obtuvo el compuesto del titulo (440 mg, 92 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
PM: 397,38 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 398 6,6-dióxido de 12-metoxi-9-trifluorometil-5H-6-tia-4 , 5-diaza-criseno (Compuesto del Ejemplo 589) De manera similar usando la ruta 20 del procedimiento general 61, 2-amino-N- (5-metoxi-quinolin-8-il) -4-trifluorometil-bencensulfonamida 588 (440 mg, 1,1 mmol), nitrito de t-butilo (0,2 mi, 1,6 mmol), AcOH (4,4 mi) y THF (4,4 mi) se obtuvo el compuesto del titulo (19 mg, 5 %) después de HPLC preparativa (condiciones neutras) .
EOAI3359234 VIT-2104 PM: 380,35 HPLCMS (Procedimiento C) : [m/z] : 381 Compuestos comerciales Naftalen-l-il-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico (Compuesto de ejemplo 1) VIT-1008 PM: Fabricante: Chembridge -404- N-Quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 4) EOAI3333821 VIT-1228 PM: 284,33 Fabricante: Chembridge HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 284,9 N- (5 , 7-Dicloro-quinolin-8-il) -4-metil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 51) EOAI3335553 VIT-1392 PM: 367,25 Fabricante: Chembridge HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 368 N- (5 , 7-Dicloro-quinolin-8-il) -2,4, 6-trimetil-bencensulfonamida (Compuesto de ejemplo 52) EOAI3335554 VIT-1393 PM: 395,30 Fabricante: Chembridge HPLC MS (Procedimiento A) : [m/z] : 396 N-Quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 217) EOAI3333821 VIT-1228 PM: 284.33 Fabricante: Chembridge HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 284.9 4-Cloro-N-quinolin-8-il-benzamida (Intermedio 218) EOAI3334004 VIT-1232 PM: 282.72 Fabricante: Enamine HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 283 N- (5 , 7-Dicloro-quinolin-8-il) -4-me hil-bencensulfonamida (Intermedio 219) EOAI3335553 VIT-1392 -405- PM: 367.25 Fabricante: Chembridge HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 368 N- (5 , 7-Dicloro-quinolin-8-il) -2,4, 6-trimetil-bencensulfonamida (Intermedio 220) EOAI3335554 VIT-1393 PM: 395.30 Fabricante: Chembridge HPLCMS (Procedimiento A) : [m/z] : 396

Claims (8)

  1. -406- REIVINDICACIONES Compuestos de fórmula general en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, - halógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, , aminocarbonilo opcionalmente sustituido amino opcionalmente sustituido, - alquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y -407- opcionalmente sustituido heterociclilo; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, - ciano, aminocarbonilo opcionalmente sustituido amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, - alcoxi opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, - alquilo opcionalmente sustituido, and alcoxi opcionalmente sustituido; y R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; y en la que R6 y R8 forman juntos un residuo un residuo de la fórmula formando compuestos de acuerdo con la fórmula general (la) -408- n la que es C o N; 9, R10, R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan espectivamente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo , carboxilo, halógeno, ciano, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; formando compuestos de acuerdo con la fórmula general (Ib) -409- en la que R13 se selecciona entre el grupo el grupo compuesto porque consiste en: - hidrógeno, sulfonilo opcionalmente sustituido (-SO2R) , alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo compuesto que consiste en: hidrógeno, - hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, amino opcionalmente sustituido, - alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, -410- aciloxi opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, - arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; para uso el tratamiento de en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R9, R10, R11 y y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo compuesto que consiste en: hidrógeno, - halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R13 se selecciona entre el grupo el grupo compuesto porque consiste en: hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y - arilo opcionalmente sustituido; y R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo compuesto que consiste en: hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, - 411 - arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido.; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionados entre: -412- -413- -414- -415- -416- -417- -418- -419- -420- -421 - -422- sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  5. 5. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro seleccionados entre el grupo que comprende enfermedades de deficiencia de hierro y/o anemias, en particular anemias en el caso de cáncer, anemia causada por quimioterapia, anemia causada por inflamación (AI), anemias en el caso de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC; falla cardiaca congestiva), anemia en el caso de -423- insuficiencia renal crónica estado 3-5 (IRC 3-5; enfermedades renales crónicas estado 3-5) , anemia causada por inflamación crónica (AIC) , anemia en el caso de artritis reumatoidea (AR) , anemia en el caso de lupus eritematoso sistémico (LES) y anemia en el caso de enfermedades intestinales, inflamatorias (EII) .
  6. 6. Composición, que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más vehículos y/o sustancia auxiliares y/o disolventes farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Preparación combinada, que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de acuerdo con la reivindicación 12 y al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional, que es en particular un compuesto e para el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro y síntomas asociados a los mismos, preferiblemente un compuesto que contiene hierro.
  8. 8. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, composición de acuerdo con la reivindicación 6, y preparaciones combinadas de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso como un medicamento para administración por vía oral o parenteral. -424- RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos antagonistas de hepcidina de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de los mismos como medicamentos para el uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro, tales como, en particular, enfermedades de deficiencia de hierro y anemias, en particular anemias relacionadas con enfermedades inflamatorias crónicas (AIC: anemia por enfermedad crónica y AI : anemia por inflamación) .
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