ES2623229T3 - Nuevos antagonistas de hepcidina de sulfonaminoquinolina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 se selecciona de - hidrógeno, - halógeno y - alquilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en: - hidroxilo, - halógeno, - ciano, - alcoxi, - ariloxi, como se define a continuación, - heterocicliloxi, como se define a continuación, - carboxilo, - acilo, como se define a continuación, - arilo, como se define a continuación, - heterociclilo, como se define a continuación, - amino, como se define a continuación, - mercapto, - alquil-, aril- o heterociclilsulfonil (R-SO2 -) siendo R alquilo como se define anteriormente o siendo R arilo o heterociclilo, cada uno como se define a continuación; R2 se selecciona de - hidrógeno y - alquilo como se define anteriormente; R3 se selecciona de - hidrógeno, - halógeno, - aminocarbonilo, en el que el grupo amino puede estar sustituido como se define a continuación, - amino, que puede estar sustituido con uno o dos seleccionados de alquilo, como se define anteriormente, arilo, heterociclilo y acilo, cada uno como se define anteriormente, para incluir - amino, - mono- o dialquilamino, - mono- o diarilamino, - (N-alquil)(N-aril)amino, - mono- o diheterociclilamino, - (N-alquil)(N-heterociclil)amino, - (N-aril)(N-heterociclil)amino, - mono- o diacilamino, - alquilo como se define anteriormente, - alcoxicarbonilo (-(C>=O)-O-alquilo), con alquilo como se define anteriormente, - alcoxi, con alquilo como se define anteriormente y - heterociclilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes como se define para arilo a continuación; R4 se selecciona de - hidrógeno, - halógeno, - ciano, - aminocarbonilo, como se define anteriormente, - amino, como se define anteriormente, - alquilo, como se define anteriormente, - acilo, incluyendo acilo alifático (alcanoilo >= alquil-CO-), con alquilo como se define anteriormente, acilo aromático (aroilo >= aril-CO-) con arilo como se define a continuación, y acilo heterocíclico (heterocicloilo >= heterociclil-CO-), con heterociclilo como se define anteriormente, - alcoxi, como se define anteriormente y - heterociclilo, como se define anteriormente; R5 se selecciona de - hidrógeno, - halógeno, - alquilo, como se define anteriormente y - alcoxi, como se define anteriormente; y R7 se selecciona de - hidrógeno y - alquilo, como se define anteriormente; y en la que R6 y R8 forman juntos un resto de fórmula**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Nuevos antagonistas de hepcidina de sulfonaminoquinolina Introduccion:
La presente invencion se refiere a nuevos antagonistas de hepcidina de formulas generales (Ia)-(Ib), a composiciones farmaceutica que las comprenden y a su uso para el tratamiento de enfermedades de deficiencias de hierro, en particular de anemias en conexion con enfermedades inflamatorias cronicas (anemia de enfermedad cronica (AEC) y anemia de inflamacion (AI)) o de slntomas de deficiencia de hierro y anemias de deficiencia de hierro.
Antecedentes:
El hierro es un elemento traza esencial para casi todos los organismos y en este contexto es relevante en particular para el crecimiento y la formation de la sangre. El equilibrio del metabolismo del hierro en este contexto se regula principalmente al nivel de la recuperation de hierro de la hemoglobina de los eritrocitos envejecidos y de la absorcion duodenal de hierro unido en los alimentos. El hierro liberado se absorbe a traves del intestino, en particular por medio de sistemas de transporte especlficos (DMT-1, ferroportina, transferrina, receptores de transferrina), se transportan al torrente sangulneo y se pasan por estos medios a los tejidos y organos correspondientes.
El elemento hierro es de gran importancia en el cuerpo humano entre otros para el transporte de oxlgeno, la toma de oxlgeno, las funciones celulares, tales como el transporte de electrones mitocondrial y finalmente para el metabolismo energetico en total.
El cuerpo de un humano contiene de media de 4 a 5 g de hierro, estando presente en enzimas, en la hemoglobina y en la mioglobina y como deposito o reserva de hierro en forma de ferritina y hemosiderina.
Aproximadamente la mitad de este hierro, aproximadamente 2 g, esta presente como hierro hemo unido en la hemoglobina de los corpusculos sangulneos rojos. Ya que estos eritrocitos tienen solamente una vida limitada (75 - 150 dlas), deben formarse nuevos constantemente y eliminarse los antiguos (mas de 2 millones de nuevos eritrocitos se forman por segundo). Esta capacidad de alta regeneration se logra por los macrofagos, en que estos absorben los eritrocitos envejecidos por fagocitosis, los lisan y de este modo pueden reciclar el hierro contenido en ellos para el metabolismo del hierro. La cantidad de hierro requerida para la eritropoyesis de aproximadamente 25 g se proporciona mayoritariamente de esta manera.
El requerimiento de hierro diario de un humano adulto esta entre 0,5 y 1,5 mg al dla, y para ninos y mujeres embarazadas el requerimiento de hierro es 2 a 5 mg al dla. Las perdidas diarias de hierro, por ejemplo por exfoliation de las celulas cutaneas y las celulas epiteliales, es comparativamente baja, pero las perdidas aumentadas de hierro ocurren, por ejemplo, en mujeres durante el sangrado menstrual. Las perdidas de sangre generalmente pueden reducir de forma considerable el metabolismo del hierro, ya que se pierde aproximadamente 1 mg de hierro por 2 ml de sangre. La perdida diaria de hierro normal de aproximadamente 1 mg se reemplaza de nuevo por un humano adulto sano a traves de la ingesta diaria de alimentos. El metabolismo del hierro se regula a traves de la absorcion, siendo la tasa de absorcion del hierro presente en el alimento entre un 6 y un 12 %, y en el caso de la deficiencia de hierro la tasa de absorcion es hasta un 25 5. La tasa de absorcion se regula por el organismo como una funcion del requerimiento de hierro y el tamano del almacen de hierro. En este contexto, el organismo humano usa iones de hierro tanto divalentes como trivalentes. Los compuestos de hierro (III) se disuelven convencionalmente en el estomago a un pH suficientemente acido y de esta manera se vuelven disponibles para la absorcion. La absorcion del hierro tiene lugar en el intestino delgado superior por las celulas de la mucosa. En este contexto, para la absorcion el hierro no hemo trivalente se reduce en primer lugar a Fe2+ por ejemplo por la ferrireductasa (citocromo b duodenal, en la membrana) en la membrana de las celulas intestinales, de manera que puede transportarse despues por la protelna de transporte DMT1 (transportador de metal divalente 1) hacia las celulas intestinales. Por otro lado, el hierro hemo entra en los eritrocitos sin cambiar a traves de la membrana celular. En los eritrocitos, el hierro bien se almacena como hierro de deposito en la ferritina o se libera a la sangre por la protelna de transporte perroportina, unido a la transferrina. La hepcidina juega un papel central en esta funcion, ya que es el factor de regulation esencial de la toma de hierro. El hierro divalente transportado a la sangre por la ferroportina se convierte en hierro trivalente por las oxidasas (ceruloplasmina, hefaestina), que se transporta despues a los sitios relevantes en el organismo por medio de la transferrina (vease por ejemplo: “Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117,2004,285-297.)
La regulacion del nivel de hierro en este contexto se controla o se regula por la hepcidina.
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inflammation". T. Ganz Blood 102,2003,783-8), aunque se han descubierto dos formas acortadas en el extremo amino, hepcidina-22 y hepcidina-20. La hepcidina actua en la toma de hierro a traves del intestino, a traves de la placenta y en la liberation del hierro desde el sistema reticuloendotelial. En el cuerpo, la hepcidina se sintetiza a partir de la denominada pro-hepcidina en el hlgado, codificandose la pro-hepcidina por el denominado gen HAMP. Si el organismo se suministra adecuadamente con hierro y oxlgeno, se forma hepcidina aumentada. En las celulas de la mucosa del intestino delgado y en los macrofagos, la hepcidina se une a la ferroportina, por medio de lo que el hierro se transporta convencionalmente fuera del interior celular hacia la sangre.
La protelna de transporte ferroportina es una protelna de transporte de membrana que comprende 571 aminoacidos que se forman y se localizan en el hlgado, el bazo, los rinones, el corazon, el intestino y la placenta. En particular, en este contexto la ferroportina se localiza en la membrana basolateral de las celulas epiteliales del intestino. La ferroportina unida de esta manera efectua el exporte del hierro hacia la sangre en este punto. En este contexto, la ferroportina muy probablemente transporta hierro como Fe2+. Si la hepcidina se une a la ferroportina, la ferroportina se transporta hacia el interior de la celula y se degrada, como resultado de lo que la liberacion del hierro de las celulas esta entonces casi completamente bloqueado. Si la ferroportina se inactiva a traves de la hepcidina, el hierro almacenado en las celulas de la mucosa no pueden por lo tanto transportarse fuera, y el hierro se pierde con la exfoliation natural de las celulas a traves de las heces. Como resultado, la absorcion del hierro en el intestino se reduce por la hepcidina. Por otro lado, si el contenido de hierro en el suero se disminuye, la production de hepcidina en los hepatocitos del hlgado se reduce, de tal manera que se libera menos hepcidina y por lo tanto se inactiva menos ferroportina, como resultado de lo cual puede transportarse una cantidad aumentada de hierro al suero.
La ferroportina se localiza ademas en un alto grado en el sistema reticuloendotelial (RES, por sus siglas en ingles), al que tambien pertenecen los macrofagos.
La hepcidina juega un papel importante en el caso del metabolismo del hierro deteriorado en el contexto de inflamaciones cronicas, ya que la interleucina-6 en particular se aumenta con tales inflamaciones, que da lugar a un aumento en el nivel de hepcidina. La hepcidina aumentada se une a la ferroportina de los macrofagos por estos medios, como resultado de lo que el hierro se bloquean en este punto, que al final da lugar a una anemia relacionada con la inflamacion (AEC o AI).
Ya que el organismo de los mamlferos no puede excretar hierro de forma activa, el metabolismo del hierro se controla esencialmente a traves de la liberacion celular del hierro desde los macrofagos, los hepatocitos y los enterocitos por medio de la hepcidina.
La hepcidina de esta manera juega un papel importante en la anemia funcional. En este caso, a pesar de un almacen de hierro completo, el requerimiento de hierro de la medula osea para la eritropoyesis no se cumple de forma suficiente. La razon para esto se asume que es una concentration de hepcidina aumentada, que en particular limita el transporte de hierro desde los macrofagos bloqueando la ferroportina y de esta manera reduce en gran manera la liberacion de hierro reciclado por fagocitosis.
En el caso de una alteration en el mecanismo de regulation de la hepcidina, un efecto directo se manifiesta en si mismo de esta manera en el metabolismo del hierro en el organismo. Por ejemplo, si se previene la expresion de hepcidina, por ejemplo por un defecto genetico, esto da lugar directamente a una sobrecarga de hierro, que se conoce como la enfermedad del almacenamiento de hierro hemocromatosis.
Por otra parte, la sobreexpresion de la hepcidina, por ejemplo, debido al proceso de inflamacion, por ejemplo con inflamaciones cronicas, resulta directamente en niveles de hierro en suero reducidos. En los casos patologicos esto puede dar lugar a un contenido reducido de hemoglobina, una produccion reducida de eritrocitos y por lo tanto a una anemia.
La duration del uso de los quimioterapeuticos en los tratamientos de carcinomas puede reducirse significativamente por una anemia existente, ya que el estado de la formation reducida de los corpusculos sangufneos rojos provocada por los quimioterapeuticos empleados se intensifica todavfa mas por una anemia existente.
Los slntomas adicionales de las anemias incluyen cansancio, palidez y capacidades de atencion reducidas. Los slntomas cllnicos de la anemia incluyen bajos contenidos de hierro en suero (hipoferremia), bajos contenidos de hemoglobina, bajo nivel de hematocrito y un numero reducido de corpusculos sangulneos rojos, reticulocitos reducidos y valores aumentados de receptores de transferrina solubles.
Los slntomas de deficiencia de hierro o anemias de hierro se tratan convencionalmente suministrando hierro. En este contexto, la sustitucion con hierro tiene lugar bien por via oral o por administration intravenosa de hierro. La eritropoyetina y otras sustancias estimulantes de la eritropoyesis pueden emplearse ademas en el tratamiento de anemias para dar un impulso a la formacion de corpusculos sangulneos rojos.
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Las anemias que estan provocadas por enfermedades cronicas, por ejemplo enfermedades inflamatorias cronicas, pueden tratarse solamente de forma inadecuada con tales metodos de tratamiento convencionales. Las citocinas, tales como en particular la citocina inflamatoria, en particular juegan un papel particular en las anemias que se basa en los procesos de inflamacion cronica. Una sobreexpresion de hepcidina ocurre en particular con tales enfermedades inflamatorias cronicas y se sabe que da lugar a una biodisponibilidad reducida de hierro para la formacion de los corpusculos de sangre roja.
De esto surge la necesidad de un metodo de tratamiento eficaz para anemias mediadas o impartidas por hepcidina, en particular aquellas que no pueden tratarse con una sustitucion de hierro convencional, tales como aquellas anemias que se provocan por enfermedades inflamatorias cronicas (AEC y AI).
La anemia se atribuye entre otros a aquellas enfermedades inflamatorias cronicas mencionadas, y a la malnutricion o a dietas bajas en hierro o habitos de alimentacion desequilibrados bajos en hierro. Las anemias ocurren ademas debido a la absorcion reducida o pobre de hierro, por ejemplo debida a gastrectomlas o enfermedades tales como la enfermedad de Crohn. Una deficiencia de hierro tambien puede darse como resultado de una perdida de sangre aumentada, por ejemplo debido a una lesion, un sangrado menstrual grave o donacion de sangre. Tambien se conoce un requerimiento de hierro aumentado en la fase de crecimiento de los adolescentes y ninos y en mujeres embarazadas. Ya que una deficiencia de hierro da lugar no solamente a la formacion reducida de corpusculos sangulneos rojos sino por lo tanto tambien a un suministro pobre de oxlgeno al organismo, que puede dar lugar a los slntomas anteriormente mencionados, tales como cansancio, palidez y falta de concentracion y ademas precisamente en los adolescentes a efectos negativos a largo plazo en el desarrollo cognitivo, una terapia particularmente eficaz ademas de la terapia de sustitucion convencional tambien es de interes particular para este sector.
Los compuestos que se unen a la hepcidina o a la ferroportina y por lo tanto que inhiben la union de la hepcidina a la ferroportina y por lo tanto a su vez previenen la inactivacion de la ferroportina por la hepcidina, o compuestos que, aunque la hepcidina se una a la ferroportina, previenen la internalizacion del complejo hepcidina-ferroportina y de esta manera previenen la inactivacion de la ferroportina por la hepcidina, pueden denominarse en terminos generales antagonistas de hepcidina.
Usando tales antagonistas de hepcidina, tambien esta ademas generalmente la posibilidad, por ejemplo inhibiendo la expresion de hepcidina o bloqueando la interaccion hepcidina-ferroportina, de actuar directamente en el mecanismo de regulacion de la hepcidina y por lo tanto de prevenir a traves de esta ruta bloqueando la ruta de transporte de hierro desde los macrofagos del tejido, las celulas hepaticas y las celulas de la mucosa en el suero a traves de la protelna de transporte ferroportina. Con tales antagonistas de hepcidina o inhibidores de la expresion de la ferroportina, las sustancias estan por lo tanto disponibles que son adecuadas para la preparacion de composiciones farmaceuticas o medicamentos en el tratamiento de anemias, en particular anemias con enfermedades inflamatorias cronicas. Estas sustancias pueden emplearse para el tratamiento de tales trastornos y las enfermedades resultantes, ya que estas tienen una influencia directa en el aumento en la liberacion del hierro hemo reciclado por los macrofagos y efectuan un aumento en la absorcion de hierro de hierro liberado desde el alimento en el tracto intestinal. Tales sustancias, inhibidores de la expresion de hepcidina o antagonistas de hepcidina, pueden usarse de esta manera para el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro, tales como enfermedades de deficiencia de hierro, anemias y enfermedades relacionadas con la anemia. En particular, esto tambien incluye aquellas anemias que estan provocadas por enfermedades inflamatorias agudas o cronicas, tales como, por ejemplo, enfermedades osteoarticulares, tales como poliartritis reumatoide, o enfermedades que se asocian a slndromes inflamatorios. Tales sustancias pueden por lo tanto ser de beneficio particular en particular en las indicaciones de cancer, en particular en cancer colorrectal, mieloma multiple, cancer de ovario y de endometrio y cancer de prostata, CKD 3-5 (enfermedad renal cronica de fase 3-5) CHF (fallo cardiaco cronico), RA (artritis reumatoide), SLE (lupus eritematoso sistemico) e IBD (enfermedad inflamatoria del intestino) (por sus siglas en ingles).
Tecnica anterior:
Los antagonistas de la hepcidina o los compuestos que tienen una accion inhibidora o que asiste en las rutas de regulacion bioqulmicas en el metabolismo del hierro se conocen en principio de la tecnica anterior.
De esta manera, por ejemplo, el documento WO 2008/036933 describe ARNdc de doble cadena que tiene una accion inhibitoria en la expresion de genes HAMP humanos en las celulas y por lo tanto ya suprime la formacion de hepcidina, que se codifica por el gen HAMP, en una etapa muy temprana en la ruta de senalizacion del metabolismo del hierro. Como resultado, se forma menos hepcidina, de tal manera que la hepcidina no esta disponible para la inhibicion de ferroportina, de tal manera que el transporte de hierro desde la celula hacia la sangre por la ferroportina puede tener lugar sin impedirse.
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conocen del documento US 2005/020487, que describe compuestos que tienen una accion estabilizante de HIF-a y por lo tanto dan lugar a una reduccion en la expresion de hepcidina.
La materia objeto del documento US 2007/004618 es ARNip, que tiene una accion inhibidora directamente en la expresion del ARNm de la hepcidina.
Todos estos compuestos o metodos son por lo tanto aquellos que empiezan en la ruta del metabolismo del hierro antes de la formacion de la hepcidina y ya regulan su formacion general aguas abajo. Ademas, sin embargo, tambien tales sustancias y compuestos se conocen y se describen en la tecnica anterior que se unen en el cuerpo a la hepcidina que ya se ha formado y por lo tanto inhiben su accion de union en la protelna de transporte de membrana ferroportina, de tal manera que una inactivacion de la ferroportina por la hepcidina ya no es posible. Tales compuestos se denominan de esta manera antagonistas de hepcidina, aquellos basados en anticuerpos de hepcidina conociendose en particular de este grupo. Tales documentos se conocen adicionalmente en la tecnica anterior que describe diversos mecanismos para la accion en la expresion de hepcidina, por ejemplo por moleculas de ARN o ADN antisentido, ribozimas y anticuerpos anti- hepcidina. Tales mecanismos se describen, por ejemplo, en el documento EP 1 392 345.
El documento WO2009/058797 desvela adicionalmente anticuerpos anti-hepcidina y el uso de los mismos para la union especlfica a la hepcidina-25 humana, y por lo tanto el uso de los mismos para el tratamiento terapeutico de contenidos bajos de hierro, en particular de anemias.
Los compuestos adicionales que actuan como antagonistas de la hepcidina y que se forman a partir del grupo de anticuerpos de hepcidina se conocen a partir de los documentos EP 1 578 254, WO2008/097461, US2006/019339, WO2009/044284 o WO2009/027752.
Ademas, los anticuerpos que se unen a la ferrportina-1 y por lo tanto activan la ferroportina para asistir en el transporte de hierro desde la celula hacia el suero por este medio tambien se conocen. Tales anticuerpos de ferroportina-1 se conocen, por ejemplo, del documento US2007/218055.
Todos estos compuestos descritos que pueden actuar como antagonistas de hepcidina o pueden mostrar una accion inhibitoria en la expresion de hepcidina son compuestos de mayor peso molecular, en particular aquellos que son principalmente obtenibles por procesos de ingenierla genetica.
Ademas, los compuestos de bajo peso molecular que juegan un papel en el metabolismo del hierro y que pueden tener bien una accion inhibitoria o bien de asistencia tambien se conocen.
El documento WO2008/109840 describe de esta manera ciertos compuestos triclclicos que pueden emplearse en particular para el tratamiento de trastornos en el metabolismo del hierro, tales como, por ejemplo, trastornos de ferroportina, siendo estos compuestos capaces de actuar mediante la regulacion de DMT-1 en forma de inhibicion o de activacion. En este contexto, los compuestos de este documento WO08/109840 se describen en particular como inhibidores de DMT-1, por lo que pueden emplearse preferentemente en enfermedades con acumulacion aumentada de hierro o enfermedades de almacenamiento de hierro, tales como la hemocromatosis.
El documento WO2008/121861 tambien desvela compuestos de bajo peso molecular que tienen una accion reguladora en el mecanismo de DMT-1. Ciertos compuestos de pirazol y pirrol se tratan en este punto, describiendose tambien el tratamiento de trastornos de sobrecarga de hierro, por ejemplo en base de los trastornos de perroportina, en este punto en particular.
La materia objeto del documento Us2008/234384 es adicionalmente ciertos compuestos diario y diheteroarilo para el tratamiento de trastornos en el metabolismo del hierro, tales como, por ejemplo, trastornos de ferroportina, que igualmente por su accion como inhibidores de DMT-1 pueden emplearse en particular para el tratamiento de trastornos en base a la acumulacion aumentada de hierro. En este documento, sin embargo, tambien se mencionan bastante en general posibles mecanismos reguladores de DMT-1 que pueden emplearse para su uso en sfntomas de deficiencia de hierro.
Lo mismo se aplica al documento WO2008/151288, que describe ciertos compuestos aromaticos y heteroaromaticos con una accion en la regulacion de DMT-1 y por lo tanto para el tratamiento de trastornos en el metabolismo del hierro.
Los compuestos de bajo peso molecular descritos en la tecnica anterior que tendran una accion en el metabolismo del hierro se basan por lo tanto en mecanismos reguladores de DMT-1 y se desvelan en particular para su uso como agentes para el tratamiento de trastornos de acumulacion de hierro o en slndromes de sobrecarga de hierro, tales como la hemocromatosis.
"Role of STAT1, NF-kappaB, and C/EBPbeta in the macrophage transcriptional regulation of Hepcidin by mycobacterial infection and IFN-gamma" (Sow Fatoumata B. et al., Journal of Leukocyte Biology, 86 (5),
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2009) se refiere al uso de inhibidores de NFkB como antagonistas de hepcidina pero se mantiene en silencio acerca del uso de derivados de 8-sulfonaminoquinolina.
“Hepcidin in human iron disorders: Therapeutic implications" (Pietrangelo et al., Journal of Hepatology, 54 (1), 2011) se refiere al uso de antagonistas de hepcidina para tratar trastornos del metabolismo del hierro tales como anemia. Sin embargo, la publicacion se mantiene en silencio acerca del uso de derivados de 8- sulfonaminoquinolina en tal indicacion.
“Hepcidin - Central-regulator of iron-metabolism" (Atanasiu Valeriu et al., European Journal of Haematology, 78 (1), 2007) da una vista general de la hepcidina y su funcion. Sin embargo, no surgen de este indicaciones de antagonistas de bajo peso molecular, en particular aquellos con una estructura sulfoaminoquinolina.
Pietrangelo et al., Journal of Hepatology, 173 - 181, (54), 2011, WO 2004/108121 A1 and Crosby et al., Blood, 83A-84A, (108), 2006 describe metodos que marcan como diana la hepcidina para tratar trastornos del metabolismo del hierro.
Se han descrito varios compuestos qulmicos en la base estructural de las sulfoaminoquinolinas para su uso en el campo medico por ejemplo en el tratamiento de cancer o diabetes, como agente anti malaria, como agente antibacteriano o como inhibidores de la metaloproteinasa, inhibidores de quinasa o inhibidores de fosfatasa etc. Por ejemplo, el documento EP 726254 se refiere a N-(4-quinolilcarbonil)guanidinas como inhibidores del contratransporte de ion hidrogeno-sodio. Los documentos adicionales, que se refieren a derivados de 8-sulfoaminoquinolina para su uso en el campo medico son por ejemplo el documento WO2010/051064 A1, el documento WO2008/074068 A1, el documento US2007/254894 A1 o “Identification of N-(quinolin-8-yl)benzenesulfonamides as agents capable of down-regulating NfkappaB activity within two separate highthroughput screens of NfkappaB activation" (Xie et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 18 (1), 2007), "Convenient preparation of N-8-quinolinyl benzenesultams as novel NF-kappaB inhibitors" (Xie et al., Tetrahedron Letters, 49 (14), 2008) o "Synthesis and in vitro evaluation of leishmanicidal and trypanocidal activities of N-quinolin-8-yl-arylsulfonamides" (Da Silva et al., Bioorganic & Medical Chemistry, 15 (24), 2007).
El documento WO2008/144011 A1 se refiere al uso de derivados 8-sulfoaminoquinolina seleccionados en el tratamiento medico de deficiencias autoinmunes y trastornos inflamatorios tales como por ejemplo anemia aplasica (ataque autoinmune a la medula osea), anemia perniciosa (anemia debida a la absorcion inadecuada de la vitamina B12), lupus eritematoso sistemico o enfermedad inflamatoria del intestino. Sin embargo, el documento se mantiene en silencio acerca del uso de los derivados 8-sulfoaminoquinolina seleccionados en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro tales como por ejemplo enfermedades de deficiencia de hierro o anemia ferrica. Ademas, el documento WO2009/134973 A1 se refiere al uso de derivados 8-sulfoaminoquinolina seleccionados en el tratamiento medico de por ejemplo anemia aplasica pero se mantiene en silencio acerca de cualquier uso de los mismos en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro, especialmente de enfermedades de deficiencia de hierro o anemia ferrica.
Adicionalmente se conoce el uso de sulfonaminoquinolinas en la formation de complejos metalicos, tales como por ejemplo complejos de hierro (III) como se describe en "Fluorometric determination of iron using 5- (4-methoxyphenylazo)-8-(4-toluenesulfonamido) quinoline" (Zeng Zuotao and Jewsbury Roger A., Analyst, 125 (9), 1661-1665, 2000).
En consecuencia, los compuestos qulmicos en la base estructural de la sulfonaminoquinolina no se han descrito todavla hasta ahora en conexion con el tratamiento de trastornos en el metabolismo del hierro. Adicionalmente, no se han descrito todavla hasta ahora estructuras qulmicas de bajo peso molecular que muestren su action como antagonistas de hepcidina y como resultado sean adecuadas para el tratamiento de trastornos en el metabolismo del hierro.
OBJETO:
El objeto de la presente invention fue proporcionar en particular tales compuestos que pueden emplearse para su uso para trastornos de deficiencia de hierro o anemias, en particular AEC y AI y que actuan en el metabolismo del hierro en particular como antagonistas de la hepcidina y por lo tanto muestran una accion antagonista y a traves de esta reguladora en la interaction hepcidina-ferroportina en el metabolismo del hierro. Fue adicionalmente un objeto particular de la presente invencion proporcionar en este contexto tales compuestos que se eligen del grupo de compuestos de bajo peso molecular en los que generalmente pueden prepararse por rutas de slntesis mas sencillas que los compuestos antagonistas o inhibidores de hepcidina obtenibles por procesos de ingenierla genetica, tales como ARN, ADN o anticuerpos.
Descripcion de la invencion:
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Los presentes inventores han descubierto que ciertos compuestos del grupo de las sulfonaminoquinolinas tienen una accion como antagonistas de hepcidina.
Se desvelan en el presente documento compuestos de formula (I) estructural general
en la que
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- carboxilo,
- halogeno,
- ciano,
- nitro,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- aminosulfonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- aciloxi opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- alquinilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- alquinilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidroxilo,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- alquinilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
o en la que los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen uno de los significados anteriores y R6 y R8 juntos forman
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un resto de formula
en las que
X es C o N (preferentemente C)
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R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- ciano,
- nitro,
- carboxilo,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- aminosulfonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- aciloxi opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- alquinilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alquinilo opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R14 y R15 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- ciano,
- nitro,
- carboxilo,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- aminosulfonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- aciloxi opcionalmente sustituido,
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- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- alquinilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;
para su uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro.
En el contexto de la divulgacion entera los grupos sustituyentes anteriormente mencionados se definen como sigue.
En el contexto de la presente divulgacion el sustituyente X es preferentemente C.
El alquilo opcionalmente sustituido incluye preferentemente:
alquilo de cadena recta o ramificada que tiene preferentemente 1 a 8, mas preferentemente 1 a 6, en particular preferentemente 1 a 4 atomos de carbono. En una realizacion de la invencion, alquilo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido puede incluir tambien tales grupos alquilos en los que preferentemente 1 a 3 atomo o atomos de carbono se reemplazan por grupos hetero-analogos correspondientes que contienen nitrogeno, oxlgeno o azufre. Esto significa en particular que, por ejemplo, uno o mas grupos metileno en los radicales alquilo mencionados pueden reemplazarse por NH, O o S.
Alquilo opcionalmente sustituido incluye adicionalmente cicloalquilo que tiene preferentemente 3 a 8, mas preferentemente 5 o 6, en particular preferentemente 6 atomos de carbono.
Los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido definido anteriormente incluyen preferentemente 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes que se eligen, por ejemplo, del grupo que consiste en: hidroxilo, halogeno, ciano, alcoxi, como se define a continuacion, ariloxi opcionalmente sustituido, como se define a continuation, heterocicliloxi opcionalmente sustituido, como se define a continuacion, carboxilo, acilo opcionalmente sustituido, como se define a continuacion, arilo opcionalmente sustituido, como se define a continuacion, heterociclilo opcionalmente sustituido, como se define a continuacion, amino opcionalmente sustituido, como se define a continuacion, mercapto, alquil-, aril- o heterociclilsulfonilo (R-SO2") opcionalmente sustituido, como se define a continuacion.
Los ejemplos de radicales alquilo que tienen 1 a 8 atomos de carbono incluyen: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo t-pentilo, un grupo 2- metilobutilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 3-etilbutilo, un grupo 1,1- dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etil-1-metilpropilo, un grupo n- heptilo, un grupo 1-metilhexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo 3-metilhexilo, un grupo 4-metilhexilo, un grupo 5-metilhexilo, un grupo 1 -etilpentilo, un grupo 2-etilpentilo, un grupo 3-etilpentilo, un grupo 4-etilpentilo, un grupo 1,1-dimetilpentilo, un grupo 2,2-dimetilpentilo, un grupo 3,3-dimetilpentilo, un grupo 4,4- dimetilpentilo, un grupo 1 -propilbutilo, un grupo n-octilo, un grupo 1 -metilheptilo, un grupo 2-metilheptilo, un grupo 3-metilheptilo, un grupo 4-metilheptilo, un grupo 5-metilheptilo, un grupo 6-metilheptilo, un grupo 1- etilhexilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 3-etilhexilo, un grupo 4-etilhexilo, un grupo 5-etilhexilo, un grupo 1,1- dimetilhexilo, un grupo 2,2-dimetilhexilo, un grupo 3,3-dimetilhexilo, un grupo 4,4-dimetilhexilo, un grupo 5,5- dimetilhexilo, un grupo 1 -propilpentilo, un grupo 2-propilpentilo etc. Aquellos que tienen 1 a 6 atomos de carbono, en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y butilo, se prefieren. Los mas preferidos son alquilo C1 a C4, tales como, en particular, metilo y etilo e i-propilo.
Los ejemplos de grupos alquilo que surgen por reemplazamiento por uno o mas grupos hetero-analogos, tales como -O-, -S- o -NH-, son preferibles aquellos en los que uno o mas grupos metileno se reemplazan por -O- para formar un grupo eter, tal como metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo etc., 2-metoxietilo, 3-metoxipripilo, 2-etoxietilo etc., 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo y 2-etoxietilo siendo particularmente preferidos.
De acuerdo con la divulgacion, los grupos polieter, tales como grupos poli(etilenoxi), tambien se incluyen en la definition de alquilo.
Los radicales cicloalquilo que tienen 3 a 8 atomos de carbono incluyen preferentemente: un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo. Se prefieren un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Se prefieren particularmente un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
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En el contexto de la presente divulgacion, halogeno incluye fluor, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluor o cloro o bromo.
Los ejemplos de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8 atomos de carbono y sustituido con halogeno incluyen:
un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo 1 -fluoroetilo, un grupo 1 -cloroetilo, un grupo 1-bromoetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2- cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 1,2- dibromoetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo heptafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 1- cloropropilo, un grupo 1-bromopropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 2- bromopropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 1,2- difluoropropilo, un grupo 1,2-dicloropropilo, un grupo 1,2-dibromopropilo, un grupo 2,3-difluoropropilo, un grupo 2,3-dicloropropilo, un grupo 2,3-dibromopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, un grupo 2-fluorobutilo, un grupo 2-clorobutilo, un grupo 2-bromobutilo, un grupo 4- fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo 4-bromobutilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo, un grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, un grupo perfluorobutilo, un grupo 2-fluoropentilo, un grupo 2-cloropentilo, un grupo 2-bromopentilo, un grupo 5-fluoropentilo, un grupo 5-cloropentilo, un grupo 5-bromopentilo, un grupo perfluoropentilo, un grupo 2-fluorohexilo, un grupo 2-clorohexilo, un grupo 2-bromohexilo, un grupo 6- fluorohexilo, un grupo 6-clorohexilo, un grupo 6-bromohexilo, un grupo perfluorohexilo, un grupo 2- fluoroheptilo, un grupo 2-cloroheptilo, un grupo 2-bromoheptilo, un grupo 7-fluoroheptilo, un grupo 7- cloroheptilo, un grupo 7-bromoheptilo, un grupo perfluoroheptilo, etc. Se prefiere un grupo trifluorometilo.
Los ejemplos de un radical cicloalquilo que tiene 3 a 8 atomos de carbono y sustituido con halogeno incluyen: un grupo 2-fluorociclopentilo, un grupo 2-clorociclopentilo, un grupo 2-bromociclopentilo, un grupo 3- fluorociclopentilo, un grupo 3-clorociclopentilo, un grupo 3-bromociclopentilo, un grupo 2-fluorociclohexilo, un grupo 2-clorociclohexilo, un grupo 2-bromociclohexilo, un grupo 3-fluorociclohexilo, un grupo 3-
clorociclohexilo, un grupo 3-bromociclohexilo, un grupo 4-fluorociclohexilo, un grupo 4-clorociclohexilo, un grupo 4-bromociclohexilo, un grupo di-fluorociclopentilo, un grupo di-clorociclopentilo, un grupo di-
bromociclopentilo, un grupo di-fluorociclohexilo, un grupo di-clorociclohexilo, un grupo di-bromociclohexilo, un grupo tri-fluorociclohexilo, un grupo tri-clorociclohexilo, un grupo tri-bromociclohexilo etc.
Los ejemplos de un radical alquilo sustituido con hidroxilo incluyen los radicales alquilo anteriormente mencionados que contienen 1 a 3 radicales hidroxilo, tales como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo etc. prefiriendose 2-hidroxietilo.
Los ejemplos de un radical alquilo sustituido con alcoxi incluyen los radicales alquilo anteriormente
mencionados que contienen 1 a 3 radicales alcoxi, como se define a continuacion, tales como, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo etc., 2-metoxietileno etc. Se prefieren 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo.
Los ejemplos de un radical alquilo sustituido con ariloxi incluyen los radicales alquilo anteriormente
mencionados que contienen 1 a 3 radicales ariloxi, como se define a continuacion, tales como, por ejemplo, fenoximetilo, 2-fenoxietilo y 2- o 3-fenoxipropilo etc. Se prefiere el fenoximetilo.
Los ejemplos de un radical alquilo sustituido con heterocicliloxi incluyen los radicales alquilo anteriormente mencionados que contienen 1 a 3 radicales heterocicliloxi, como se define a continuacion, tales como, por ejemplo, piridin-2-iloximetilo, -etilo o —propilo, piridin-3-iloximetilo, -etilo o —propilo, tiofen-2-iloximetilo, -etilo o —propilo, tiofen-3-iloximetilo, -etilo o -propilo, furan-2-iloximetilo, -etilo o propilo, furan-3-iloximetilo, -etilo o - propilo, etc.
Los ejemplos de un radical alquilo sustituido con acilo incluyen los radicales alquilo anteriormente mencionados que contienen 1 a 3 radicales acilo, como se define a continuacion.
Los ejemplos de un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo incluyen los radicales alquilo anteriormente mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo cicloalquilo (opcionalmente sustituido), tales como, por ejemplo: ciclohexilmetilo, 2-ciclohexilmetilo, 2- o 3-ciclohexilpropilo etc.
Los ejemplos de un grupo alquilo sustituido con arilo incluyen los radicales alquilo anteriormente mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo arilo (opcionalmente sustituido), tales como, por ejemplo, fenilmetilo, 2-fenilmetilo, 2- o 3-fenilpropilo etc., prefiriendose fenilmetilo.
Los ejemplos de un grupo alquilo sustituido con heterociclilo incluyen los radicales alquilo anteriormente mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo heterociclilo (opcionalmente sustituido), como
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se define a continuacion, tales como, por ejemplo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-2-il-metilo, piridin-3-il-metilo, 2-furan-2-il-etilo, 2-furan-3-il-etilo, furan-2-il-metilo, furan-3-il-metilo, 2-tiofen-2-il-etilo, 2- tiofen-3-il-etilo, tiofen-2-il-metilo, tiofen-3-il-metilo, imidazol-1-il-metilo, imidazol-2-il-metilo, 2-imidazol-1-il-etilo,
2- imidazol-2-il-etilo, 2-morfoliniletilo, tales como 2-morfolin-4-il-etilo, morfolinilmetilo, tales como morfolin-4-il- metilo, 2-tetrahidrofuraniletilo, tales como 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, tetrahidrofuranilmetilo, tales como tetrahidrofuran-2-il-metilo etc.
Los ejemplos de un radical alquilo sustituido con amino incluyen los radicales alquilo anteriormente mencionados que contienen 1 a 3, preferentemente un grupo amino (opcionalmente sustituido), como se define a continuacion, tales como, por ejemplo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, 2- metilaminometilo (di-metilaminometilo), 2-etilaminometilo (di-etilaminometilo), 3-etilaminometilo, 2- metilaminoetilo (dimetilaminoetilo), 2-etilaminoetilo (di-etilaminoetilo), 3-etilaminoetilo etc. prefiriendose 2- metilaminometilo (di-metilaminometilo).
Alcoxi opcionalmente sustituido incluye un grupo alquil-O opcionalmente sustituido, en el que puede hacerse referencia a la definicion anterior con respecto a la definicion del grupo alquilo. Los grupos alcoxi preferidos son grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen hasta 6 atomos de carbono, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec- butiloxi, un grupo t-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo t- pentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo i-hexiloxi, un grupo t-hexiloxi, un grupo sec- hexiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi, un grupo 1 -etilbutiloxi, un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1, 1 -dimetilbutiloxi, un grupo 2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 3,3-dimetilbutiloxi, un grupo 1 -etil-1- metilpropiloxi y grupos cicloalquiloxi, tales como un grupo ciclopentiloxi o un grupo ciclohexiloxi. Se prefieren un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i- butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi. Se prefieren particularmente el grupo metoxi, el grupo etoxi y el grupo i-propiloxi. El grupo metoxi es el mas preferido. Se prefiere ademas un grupo alquil-O sustituido, en particular un grupo difluorometoxi (-OCHF2) y uno trifluorometoxi (-OCF3) as! como un grupo dimetilaminoetoxi o un grupo benciloxi (Fenil-CH2-O-).
Ariloxi opcionalmente sustituido incluye un grupo aril-O opcionalmente sustituido, en el que puede hacerse referencia a siguiente definicion de arilo opcionalmente sustituido con respecto a la definicion del grupo arilo. Los grupos ariloxi preferidos incluyen grupos arilo de 5 y 6 miembros, entre los que fenoxi, que puede estar opcionalmente sustituido, se prefiere.
Heterocicliloxi opcionalmente sustituido incluye un grupo heterociclil-O opcionalmente sustituido, en el que puede hacerse referencia a siguiente definicion de heterociclilo opcionalmente sustituido con respecto a la definicion del grupo heterociclilo. Los grupos heterocicliloxi preferidos incluyen grupos heterocicliloxi de 5 y 6 miembros, entre los que se prefiere piridin-2-iloxi, piridin-3-iloxi, tiofen-2-iloxi, tiofen-3-iloxi, furan-2-iloxi, furan-
3- iloxi.
Alquenilo opcionalmente sustituido en el contexto entero de la invencion incluye preferentemente:
alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 2 a 8 atomos de carbono y cicloalquenilo que tiene 3 a 8 atomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido preferentemente con 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes, tales como hidroxilo, halogeno o alcoxi. Los ejemplos incluyen: vinilo, 1- metilvinilo, alilo, 1-butenilo, isopropenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo. Se prefieren vinilo o alilo.
Alquinilo opcionalmente sustituido en el contexto entero de la invencion incluye preferentemente:
alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 2 a 8 atomos de carbono y cicloalquinilo que tiene 5 a 8 atomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido preferentemente con 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes. Con respecto a la definicion del alquinilo opcionalmente sustituido, se hace referencia a la definicion anterior del alquilo opcionalmente sustituido que tiene mas de un atomo de carbono, en el que los alquinos opcionalmente sustituidos incluyen al menos un triple enlace CeC. Los ejemplos incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y variantes de los mismos opcionalmente sustituidos como se define anteriormente. Se prefieren etinilo y etinilo opcionalmente sustituido.
Arilo opcionalmente sustituido en el contexto entero de la invencion incluye preferentemente:
radicales hidrocarburo aromatico que tienen 6 a 14 atomos de carbono (no incluyendose los atomos de carbono de los posibles sustituyentes), que pueden ser mono- o biclclicos y que pueden estar sustituidos preferentemente con 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes elegidos de hidroxilo, halogeno, como se define anteriormente, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, como se define a continuacion, mercapto, alquilo opcionalmente sustituido, como se define anteriormente, acilo opcionalmente sustituido, como se define a continuacion y alcoxi opcionalmente sustituido, como se define anteriormente, ariloxi opcionalmente
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sustituido, como se define anteriormente, heterocicliloxi, como se define anteriormente, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido como se define a continuacion, arilo opcionalmente sustituido, como se define en este punto, heterociclilo opcionalmente sustituido, como se define a continuacion. Los radicales hidrocarburo aromaticos que tienen 6 a 14 atomos de carbono incluyen, por ejemplo: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos una vez o varias veces con radicales identicos o diferentes. Fenilo y fenilo opcionalmente sustituido, tales como, en particular, fenilo halogeno-, nitro, ciano-, alquil- (opcionalmente sustituido), alcoxi- (opcionalmente sustituido), alcoxicarbonil- (opcionalmente sustituido) y amino-(opcionalmente sustituido) sustituido se prefieren.
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con alquilo incluyen preferentemente: arilo, como se describe anteriormente, que se sustituye con un alquilo de cadena recta o ramificado que tiene 1 a 8, preferentemente 1 a 4 atomos de carbono, como se describe anteriormente. El alquilarilo preferido es toluilo (2-, 3- o 4-toluilo), trimetilfenilo y trifluorometilbenceno (benzotrifluoruro).
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con halogeno incluyen preferentemente: arilo, como se describe anteriormente, que se sustituye con uno o mas halogenos identicos o diferentes, como se describe anteriormente.
Los ejemplos de un radical arilo que tiene 3 a 8, preferentemente 6 atomos de carbono en el sistema de anillo aromatico y sustituido con halogeno incluyen: un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2- bromofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 3-bromofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 2,3-di-fluorofenilo, un grupo 2,3-di-clorofenilo, un grupo 2,3-di-bromofenilo, un grupo 2,4-di-fluorofenilo, un grupo 2,4-di-clorofenilo, un grupo 2,4-di-bromofenilo, un grupo 3,5-di-fluorofenilo, un grupo 3,5-di-clorofenilo, un grupo 3,5-di-bromofenilo, un grupo 2,6-di- fluorofenilo, un grupo 2,6-di-clorofenilo, un grupo 2,6-di-bromofenilo etc., un grupo 2,4,6-trifluorofenilo, un grupo 2,4,6-tri-clorofenilo, un grupo 2,4,6-tri-bromofenilo etc. 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3- clorofenilo, 4-fluorofenilo y 4-clorofenilo, 2-,3-di-clorofenilo, 2-,4-di-clorofenilo, 2-,6-diclorofenilo, 2-,4-,6-tri- clorofenilo, 3-,4-di-fluorofenilo, 2-,6-di-fluorofenilo y 2-,4-,6-tri-fluorofenilo as! como 3-cloro-4-fluorofenilo, 2- fluoro-3-clorofenilo y 2-fluoro-4-clorofenilo se prefieren.
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con un grupo nitro incluyen preferentemente: arilo, como se describe anteriormente, que se sustituye con 1 a 3 radicales nitro, tales como, preferentemente, nitrofenilo, en particular 2-, 3- o 4-nitrofenilo, prefiriendose particularmente 2-nitrofenilo.
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con ciano incluyen preferentemente: arilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con 1 a 3 radicales ciano, tales como, preferentemente, benzonitrilo (2-, 3- o 4-benzonitrilo), en particular 2- o 3-benzonitrilo.
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con hidroxilo incluyen preferentemente: arilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con 1 a 3 radicales hidroxilo, tales como, por ejemplo, 2-hidroxifenilo, 3- hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,4-di-hidroxifenilo, 2,5-di-hidroxifenilo, 2,6-di-hidroxifenilo, 3,5-di-hidroxifenilo, 3,6-di-hidroxifenilo, 2,4,6-trihidroxifenilo etc. Se prefieren 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo y 2,4-di-hidroxifenilo.
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con alcoxi o un grupo alcoxi sustituido incluyen preferentemente:
arilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con 1 a 3 radicales alcoxi, como se describe anteriormente, tales como, preferentemente, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3- etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-propiloxifenilo, 3-propiloxifenilo, 4-propiloxifenilo, 2-i-propiloxifenilo, 3-i- propiloxifenilo, 4-i-propiloxifenilo, 2,4-di-metoxifenilo, etc., as! como 2-, 3- o 4-di-fluroometoxi, 2-, 3- o 4-tri- fluorometoxi. 2-Metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometoxi, 3-trifluorometoxi y 4-trifluorometoxi prefiriendose particularmente.
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con alcoxicarbonilo incluyen preferentemente: arilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con 1 a 3 radicales alcoxicarbonilo, como se describe a continuacion, tales como, preferentemente 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4- metoxicarbonilfenilo, 2-etoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo etc., metoxicarbonilfenilo, en particular prefiriendose 2-metoxicarbonilfenilo y 3-metoxicarbonilfenilo.
Los ejemplos de un grupo arilo sustituido con amino incluyen preferentemente: arilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido, como se describe a continuacion. El aminoarilo preferido es anilinilo (2-, 3- o 4-anilinilo), prefiriendose 2-anilinilo y 3-anilinilo, y acilaminofenilo tales como acetilaminofenilo, propionilaminofenilo, i-propionilaminofenilo y trifluoroacetilaminofenilo.
Se prefieren ademas grupos arilo sustituidos con al menos dos sustituyentes diferentes tales como particularmente 2-metil-3-clorofenilo, 2-metil-3-fluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 2-nitro-4-fluorofenilo, 2-nitro-
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4-trifluorometiIfenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 4-metil-2-anilinilo, 4-trifluorometil-2-anilinilo, 4-fluoro-2-anilinilo, 3- fIuoro-4-metoxifeniIo, 4-metoxi-2-anilinilo, 3-carboxi-4-fluorofenilo, 2-acetilamino-4-trifluorometilfenilo, 2-i- propionilamino-4-trifluorometilfenilo, 2-trifluoroacetil-amino-4-trifluorometilfenilo, 3-dimetilaminoetilaminometil- 4-fluorofenilo, 3-N-morfolinoetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-piperazinmetil-4-fluorofenilo, 3-N-morfolinoacetil-4- fluorofenilo, 3-dimetilaminoetilaminoacil-4-fluorofenilo.
Heterociclilo opcionalmente sustituido en el contexto entero de la invencion incluye preferentemente:
radicales clclicos de 5 a 8 miembros heteroclclicos alifaticos, saturados o insaturados que contienen 1 a 3, preferentemente 1 a 2 heteroatomos elegidos de N, O o S, y que pueden estar opcionalmente sustituidos, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, en los que puede hacerse referencia a la definicion de los sustituyentes posibles de arilo con respecto a los posibles sustituyentes. Se prefieren los radicales heteroclclicos de 5 o 6 miembros y de 7 miembros saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, tales como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-1-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, diazepan-1-ilo, diazepan-2- ilo, diazepan-3-ilo, diazepan-5-ilo, etc., que pueden estar opcionalmente condensados con anillos aromaticos, etc. Los mas preferidos son radicales heteroclclicos opcionalmente sustituidos tales como pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, opcionalmente sustituidos con por ejemplo un grupo alquilo como se define anteriormente de forma preferible con un grupo alquilo amino-sustituido tal como por ejemplo un grupo dietilaminoetilo como preferentemente dimetilaminoetil-piperazina:
Heterociclilo opcionalmente sustituido en el contexto entero de la divulgacion incluye ademas radicales hidrocarburo heteroaromaticos que tienen 4 a 9 atomos de carbono del anillo, que adicionalmente con preferencia contienen 1 a 3 heteroatomos identicos o diferentes de la serie S, O, N en el anillo, y los cuales por lo tanto preferentemente radicales heteroaromaticos de 5 a 12 miembros, que pueden ser preferentemente monoclclicos, pero tambien biclclicos. Los radicales heteroclclicos aromaticos preferidos incluyen: piridinilo, tales como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, N-oxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo (tiofenilo), furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo. Los heterociclilos aromaticos de 5 o 6 miembros, tales como por ejemplo piridinilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo y tienilo se prefieren, as! como quinolilo. Los mas preferidos son pirazolilo, piridinilo, tienilo y quinolilo.
Los radicales heterociclilo de acuerdo con la divulgacion pueden sustituirse preferentemente con 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes elegidos, por ejemplo, de hidroxilo, halogeno, como se define anteriormente, ciano, amino, como se define a continuacion, mercapto, alquilo, como se define anteriormente, acilo, como se define a continuacion y alcoxi, como se define anteriormente, ariloxi, como se define anteriormente, heterocicliloxi, como se define anteriormente, arilo, como se define anteriormente, heterociclilo, como se define en este punto.
Heterociclilo incluye preferentemente: tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o
tetrahidropiranilo, piperazinilo, diazepanilo, piridinilo, N-oxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo (tiofenilo), furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo. Se prefieren los heterociclilos aromaticos de 5 o 6 miembros, tales como por ejemplo piridilo, N-oxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo y tienilo, as! como el heterociclil quinolino aromatico biclclico. Heterociclilo particularmente preferido incluye: piridinilo, siendo particularmente preferidos piridin-2-ilo:
y piridin-3-ilo:
y piridin-4-ilo:
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pirimidinilo, siendo particularmente preferido pirimidin-2-ilo:
tiazolilo, siendo particularmente preferido tiazol-2-ilo:
tienilo, prefiriendose particularmente tien-2-ilo:
y quinolilo, tal como, preferentemente, quinol-3-ilo:
(* Posicion de union al esqueleto base).
Los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con alquilo incluyen preferentemente: heterociclilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con alquilo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido que tiene 1 a 8, preferentemente 1 a 4 atomos de carbono, como se describe anteriormente. Los alquilheterociclilos preferidos son metilpiridinilo, etilpiridinilo, metiltienilo, etiltienilo, metilquinilolilo, etilquinolilo, trifluorometilpiridinilo, trifluorometiltienilo y trifluorometilquinolilo, prefiriendose trifluorometilpiridinilo, en particular 6-trifluorometil-piridin-3-ilo:
5-trifluorometil-piridin-3-ilo:
5-metil-piridin-2-ilo:
6-metil-piridin-2-ilo:
(* Posicion de union al esqueleto base).
Los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con halogeno incluyen preferentemente: heterociclilo, como 5 se describe anteriormente, que esta sustituido con uno o mas halogenos identicos o diferentes, como se describe anteriormente.
Los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con ciano incluyen preferentemente: heterociclilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con un grupo ciano tal como preferentemente prefiriendose 610 ciano-piridin-3-ilo:
(* Posicion de union al esqueleto base).
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Los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con halogeno incluyen preferentemente: heterociclilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con halogeno como se describe anteriormente. Los grupos heterociclilo sustituidos con halogeno preferidos son fluoropiperidinilo, cloropiperidinilo, bromopiperidinilo fluoropiperazinilo, cloropiperazinilo, bromopiperazinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, 20 fluorotienilo, clorotienilo, bromotienilo fluoroquinolilo, cloroquinolilo, bromoquinolilo, etc., prefiriendose particularmente 5-bromo-tien-2-ilo:
25 5-fluoro-piridin-2-ilo:
3-fluoro-piridin-4-ilo:
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(* Posicion de union al esqueleto base).
35 Los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con hidroxilo incluyen preferentemente: heterociclilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con 1 a 3 radicales hidroxilo, tales como, por ejemplo, hidroxipiridilo, 4-hidroxipiridilo 3-hidroxitienilo, hidroxiquinolilo etc.
Los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con alcoxi incluyen preferentemente: heterociclilo, como se 40 describe anteriormente, que esta sustituido con 1 a 3 radicales alcoxi, como se describe anteriormente, tales como, preferentemente, 3-alcoxipiridilo, 4-alcoxipiridilo, 3-alcoxitienil, alcoxiquinolilo etc.
Los ejemplos de un grupo heterociclilo sustituido con acilo incluyen preferentemente: heterociclilo, como se describe anteriormente, que esta sustituido con 1 a 3 radicales acilo, como se describe a continuacion.
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Acilo opcionalmente sustituido en este punto y en lo siguiente incluye: acilo alifatico opcionalmente sustituido (alcanoilo = alquil-CO-, en el que puede hacerse referencia a la definicion anterior de alquilo opcionalmente sustituido con respecto al grupo alquilo), acilo aromatico opcionalmente sustituido (aroilo = aril-CO-, en el que puede hacerse referencia a la definicion anterior de arilo opcionalmente sustituido con respecto al grupo 50 arilo), o acilo heteroclclico (heterocicloil = heterociclil-CO-, en el que puede hacerse referencia a la definicion anterior de heterociclilo opcionalmente sustituido con respecto al grupo heteroclclico). Se prefiere acilo alifatico (alquil-CO-).
En este contexto, acilo alifatico (alcanoilo) incluye preferentemente: alcanoilo C1 a C6, tales como formilo, 55 acetilo, propionilo, iso-propionilo (i-propionilo), butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, ciclohexanoilo etc. Se prefieren particularmente formilo, acetilo e iso-propionilo.
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Los ejemplos de acilo alifatico sustituido incluyen, por ejemplo: alcanoilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con halogeno y alcanoilo C2 a C6 opcionalmente sustituido con heterociclilo, en el que puede hacerse referencia a las definiciones anteriores con respecto a las definiciones de halogeno, heterociclilo y alcanoilo C2 a C6, tales como particularmente trifluoroacetilo y morfolinilacetilo:
Acilo aromatico opcionalmente sustituido (aroilo) incluye en particular: aroilo C6 a C10, tales como benzoilo, toluoilo, xiloilo, alcoxibenzoilo, etc.
Acilo heteroclclico opcionalmente sustituido (heterocicloilo) incluye en particular: heterocicloilo C6 a C10, tales como furanoilo, piridinoilo, tales como piridin-2-oilo, pirrolidinoilo, piperidinoilo, tetrahidrofuranoilo.
Amino opcionalmente sustituido en el contexto entero de la divulgacion incluye preferentemente: amino, mono- o di-alquilamino, mono- o diarilamino, (N-alquil)(N-aril)amino, mono- o diheterociclilamino, (N-alquil)(N- heterociclil)amino, (N-aril)(N-heterociclil)amino, mono- o diacilamino etc., en el que puede hacerse referencia a la definition anterior correspondiente para alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido con respecto a alquilo, arilo, heterociclilo y acilo.
Mono- o dialquilamino en este contexto incluye en particular: mono- o dialquilamino de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 8, preferentemente 1 a 6, mas preferentemente 1 a 4 atomos de carbono saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente, en cada grupo alquilo, en particular metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, en el que los grupos alquilo pueden estar sustituidos con preferentemente un sustituyente tal como por ejemplo amino, alcoxi o heterociclilo como se define en el presente documento. Se prefiere un grupo mono- y dimetilamino, un grupo dietilamino y un grupo alquil-amino amino sustituido tal como dimetilaminoetilamino:
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y N-metil-N-dimetilaminoetilo:
N—/ \
/ *
un grupo alquil-amino alcoxi sustituido tal como metoxietilamino:
y N-metil-N-metoxietilamino:
y un grupo alquil-amino heterociclilo sustituido tal como morfoliniletilamino:
Mono- o diarilamino en este contexto incluye en particular: mono- o diarilamino con radicales arilo de 3 a 8, preferentemente de 5 a 6 miembros que estan opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente, en particular fenilamino o difenilamino, en el que los grupos arilo pueden estar sustituidos preferentemente con
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uno o dos sustituyentes.
(N-alquil)(N-aril)amino describe en particular un amino sustituido que esta sustituido en cada caso con el atomo de nitrogeno con un radical alquilo y con un radical arilo.
Mono- o diheterociclilamino incluye en particular: mono- o diheterociclilamino con radicales heterociclilo de 3 a 8, preferentemente de 5 a 6 miembros que estan opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente.
(N-alquil)(N-heterociclil)amino describe en particular un amino sustituido que esta sustituido en cada caso con el atomo de nitrogeno con un radical alquilo y con un radical heterociclilo.
(N-aril)(N-heterociclil)amino describe en particular un amino sustituido que esta sustituido en cada caso con el atomo de nitrogeno con un radical arilo y con un radical heterociclilo.
Mono- o diacilamino incluye en particular un amino sustituido que esta sustituido con uno o dos radicales acilo (opcionalmente sustituidos), como se describe anteriormente, tales como, en particular, acetilamino, propionilamino, iso-propionilamino, trifluoroacetilamino etc.
Aminocarbonilo opcionalmente sustituido en el contexto de la divulgacion entera representa amino-CO opcionalmente sustituido, en el que puede hacerse referencia a la definicion anterior con respecto a la definicion de amino opcionalmente sustituido. Aminocarbonilo opcionalmente sustituido representa preferentemente carbamoilo (H2NCO-) opcionalmente sustituido, tal como H2NCO-, mono- o dialquilaminocarbonilo (H(alquil)N-CO- o (alquil)2N-CO-), mono- o diarilaminocarbonilo (H(aril)N-CO- o (aril)2N-CO-) o mono- o diheterociclilaminocarbonilo (H(heterociclil)N-CO- o (heterociclil)2N-CO-), en los que puede hacerse referencia a las anteriores explicaciones para alquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos con respecto a la definicion de alquilo, arilo o heterociclilo. Se prefiere aminocarbonilo (H2NCO-) y alquilaminocarbonilo seleccionado de monometilaminocarbonilo (H(CH3)NCO-), dimetilaminocarbonilo ((CH3)2NCO-), dimetilaminoetilaminocarbonilo:
metoxietilaminocarbonilo:
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilaminocarbonilo:
as! como piperidiniletilaminocarbonilo:
4-hidroxi-piperidin-1-il-carbonilo:
3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbonilo:
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4-metil-piperazin-1-il-carbonilo:
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y morfolinil-carbonilo:
15 Aminosulfonilo opcionalmente sustituido en el contexto de la divulgacion entera representa adicionalmente amino-SO2- opcionalmente sustituido, en el que puede hacerse referencia a la definicion anterior con respecto a la definicion de amino opcionalmente sustituido. Sulfamoilo opcionalmente sustituido (H2N-SO2-), tal como sulfamoilo (H2N-SO2-) o mono- o dialquilaminosulfonilo (alquil)2N-SO2, se prefieren en los que puede hacerse referencia a las explicaciones anteriores para alquilo opcionalmente sustituido con respecto a la 20 definicion de alquilo.
Sulfonilo opcionalmente sustituido (-SO2R), en el que R es un grupo hidroxilo (-OH o un alquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos como se define anteriormente) adicionalmente representa preferentemente un resto de acido sulfonico, metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo o 25 bencilsulfonilo. Se prefiere metilsulfonilo.
Alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (-(C=O)-O-alquilo; grupo ester) incluye el alcoxi opcionalmente sustituido (-O-alquilo) anteriormente mencionado con respecto a la definicion de alcoxi, e incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicloxicarbonilo etc. Se prefiere 30 metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, piperidiniloxicarbonilo tal como piperidin-4-il-oxicarbonilo:
y pirrolidiniloxicarbonilo tal como pirrolidin-3-il-oxicarbonilo: 35
O
Aciloxi opcionalmente sustituido (-O-(C=O)-alquilo; -O-(C=O)-arilo; -O-(C=O)-heterociclilo) incluye el acilo opcionalmente sustituido mencionado anteriormente con respecto a la definicion de acilo.
40
REALIZACIONES PREFERIDAS:
En una realizacion preferida, el compuesto de formula (I) tiene las siguientes definiciones de sustituyentes:
45 R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- ciano,
- nitro,
- carboxilo,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- aciloxi opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R8 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidroxilo,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
o los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen uno de los significados anteriores y R6 y R8 juntos forman un resto de formula
en las que
X es C o N (preferentemente C)
9 10 11 12
R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- carboxilo,
- halogeno,
- ciano,
- nitro,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- aciloxi opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R14 y R15 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- ciano,
- carboxilo,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- aciloxi opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido.
En una realizacion adicional mas preferida, el compuesto de formula (I) tiene las siguientes definiciones de sustituyentes:
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- ciano,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido, y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno y
- alquilo opcionalmente sustituido,
R8 se selecciona del grupo que consiste en:
- amino opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
o los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen uno de los significados anteriores y R6 y R8 juntos forman un resto de formula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En las que
X es C o N (preferentemente C)
9 10 11 12
R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- carboxilo,
- halogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido y
- alcoxi opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido y
- arilo opcionalmente sustituido; y
R14 y R15 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido.
Las realizaciones adicionales mas preferidas se refieren a:
1. Compuestos de formula (I) con las siguientes definiciones de sustituyentes:
R1 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno y
- alquilo opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona de
- hidrogeno y
- alquilo opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno,
- ciano,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido y
- alcoxi opcionalmente sustituido;
R6 se selecciona de
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido y
- alcoxi opcionalmente sustituido;
R7 se selecciona de
- hidrogeno y
- alquilo opcionalmente sustituido; y R8 se selecciona de
- amino opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
2. Compuestos de formula general (la),
en la que los sustituyentes realizaciones anteriores y en
la que
X es C o N (preferentemente C); y
9 10 11 12
R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- carboxilo,
- halogeno,
- ciano,
- nitro,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- aciloxi opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
3. Compuestos de formula (la) con las siguientes definiciones de sustituyentes:
R1 a R5 y R7 tienen el significado de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores y X es C o N (preferentemente C); y
9 10 11 12
R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- halogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido;
4. Compuestos de formula general (lb),
en la que los sustituyentes realizaciones anteriores y en
la que
R13 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- sulfonilo (-SO2R) opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R14 y R15 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- ciano,
- carboxilo,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- aciloxi opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- alquenilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
5. Compuestos de formula (lb) con las siguientes definiciones de sustituyentes:
R1 a R5 y R7 tienen el significado de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R13 se selecciona del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido y
- arilo opcionalmente sustituido; y
R14 y R15 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:
- hidrogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido.
En realizaciones preferidas de formula general (I) o (la) o (Ib), los sustituyentes individuales tienen cada uno las siguientes definiciones:
R1 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno y
- alquilo opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona de
- hidrogeno y
- alquilo opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno,
- ciano,
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
- amino opcionalmente sustituido,
- alquilo opcionalmente sustituido,
- acilo opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido y
- alcoxi opcionalmente sustituido;
R6 se selecciona de
- hidrogeno,
- hidroxilo,
- halogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido y
- alcoxi opcionalmente sustituido;
R7 se selecciona de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- hidrogeno y
- alquilo opcionalmente sustituido; y R8 se selecciona de
- amino opcionalmente sustituido,
- alcoxi opcionalmente sustituido,
- ariloxi opcionalmente sustituido,
- arilo opcionalmente sustituido y
- heterociclilo opcionalmente sustituido;
R9 se selecciona de
- hidrogeno
- alquilo opcionalmente sustituido, preferentemente metilo;
R10 se selecciona de
- hidrogeno;
- halogeno, preferentemente fluor o cloro
- alcoxi opcionalmente sustituido, preferentemente metoxi y
- alquilo opcionalmente sustituido, preferentemente metilo;
R11 se selecciona de
- hidrogeno,
- halogeno, preferentemente fluor y cloro,
- carboxilo,
- ciano,
- alquilo opcionalmente sustituido, preferentemente metilo, trifluorometilo y ciclopentiloxicarbonilo, y
- aciloxi opcionalmente sustituido, preferentemente metoxi, etoxi, ciclopentiloxi, trifluorometiloxi, dimetilaminoetoxi, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi,
- alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, preferentemente metoxicarbonilo, pirrolidin-3-il-oxicarbonilo, piperidin-4-il-oxicarbonilo
- aminocarbonilo opcionalmente sustituido, preferentemente aminocarbonilo, monometilaminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, dimetilaminoetilamiocarbonilo, metoxietilaminocarbonilo, 2-hidroxi-1-
hidroxietilaminocarbonilo, 3-hidroxi-pi rrolidi nilcarbonilo, 4-hidroxi-piperidinilcarbonilo,
morfolinilcarbonilo, 4-metil-piperazinilcarbonilo,
- amino opcionalmente sustituido, preferentemente amino, monometilamino, dimetilamino,
monoetilamino, dietilamino, metoxietilamino, 2-hidroxi-1-hidroxietilamino, morfoliniletilamino,
- heterociclilo opcionalmente sustituido, preferentemente pirrolidina (tal como 3-hidroxi-pirrolidina), piperidina (tal como por ejemplo 4-hidroxipiperidina), morfolina, piperazina (tal como 4-metil- piperazina) y
- sulfonilo opcionalmente sustituido tal como por ejemplo metilsulfonilo;
R12 se selecciona de
- hidrogeno; y
R13 se selecciona de
- hidrogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido, preferentemente metilo y dimetilaminoetilo, y
- arilo opcionalmente sustituido, preferentemente fenilo;
R14 y R15 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente de
- hidrogeno,
- alquilo opcionalmente sustituido, preferentemente metilo y etilo, y
- arilo opcionalmente sustituido, preferentemente fenilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de halogenos, un grupo carboxilo, un grupo alquilo (opcionalmente sustituido), un grupo acilo (opcionalmente sustituido), un grupo alcoxi (opcionalmente sustituido), un grupo aminocarbonilo (opcionalmente sustituido) y
- heterociclilo opcionalmente sustituido, preferentemente un grupo piridina (opcionalmente sustituido).
Se prefiere adicionalmente que al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11,
12131415 ' J
R , R , R y R se define como en una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Los compuestos particularmente preferidos de formula general (I) se muestran en la siguiente tabla:
Compuesto de Ejemplo
Compuesto de Ejemplo
10
11
12
13
14
15
16
1
2
3
4
5
6
7
8
9
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
321
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
382
393
394
395
396
398
399
401
402
403
405
407
412
413
416
424
425
426
427
428
429
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
502
504
505
506
507
508
509
510
511
512
514
515
516
517
518
519
520
521
522
525
526
527
528
529
530
531
562
532
C!
'M'
0 o
533
536
537
538
539
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
560
561
5
10
15
20
25
30
568
572
584
589
Los compuestos de la formula estructural general (I), (la) y (Ib) respectivamente, de acuerdo con la presente divulgacion, comprenden sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion se dirige a los nuevos compuestos de acuerdo con la formula general (Ib)
con la definicion de sustituyentes de acuerdo con una o mas de las realizaciones anteriormente mencionadas. Preferentemente tales nuevos compuestos se seleccionan de los compuestos como se define en la tabla anteriormente mencionada con los compuestos de ejemplo n.°: 113, 114, 115, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 401, 402, 403, 405, 407, 412, 413, 416, 424, 425, 426, 427, 428 y 429.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion se refiere a los nuevos compuestos de acuerdo con la formula general (Ib) y preferentemente de los nuevos compuestos n.°: 113, 114, 115, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 401, 402, 403, 405, 407, 412, 413, 416, 424, 425, 426, 427, 428 y 429 como se describen en el presente documento para su uso como un medicamento.
En principio, en el contexto de la presente divulgacion es posible combinar los significados individuales preferidos, mas preferidos o particularmente preferidos para los sustituyentes R1 a R15y X entre si. Es decir que la presente divulgacion incluye compuestos de formula general (I), (Ia) y (Ib) respectivamente en los que, por ejemplo, los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen el significado general y los sustituyentes R6 y R8 y X tienen un significado preferido o los sustituyentes R1 a R5 y R7 tienen un significado preferido y los sustituyentes R6 y R8 y X tienen el significado general etc.
Dependiendo de su estructura, si estan presentes atomos de carbono asimetricos los compuestos de acuerdo con la divulgacion pueden existir en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). La divulgacion por lo tanto incluye el uso de los enantiomeros o diastereomeros y sus mezclas particulares. Las
5
10
15
20
25
30
formas enantiomericamente puras pueden obtenerse opcionalmente por procesos convencionales de resolution optica, tales como cristalizacion fraccional de diastereomeros de los mismos por reaction con compuestos opticamente activos. Si los compuestos de acuerdo con la divulgation pueden darse en formas tautomericas, la presente divulgacion incluye el uso de todas las formas tautomericas.
Los compuestos proporcionados de acuerdo con la divulgacion pueden estar presentes como mezclas de diversas posibles formas isomericas, en particular de estereoisomeros, tales como por ejemplo E y Z, sin y anti e isomeros opticos. Tanto los isomeros E y Z como los isomeros opticos, y cualquier mezcla deseada de estos isomeros, se reivindican.
Los compuestos de acuerdo con la invention de formula estructural general (I) pueden obtenerse en principio por los procesos explicados en las siguientes rutas de slntesis con parametros de proceso preferidos y presentandose la definition de las abreviaturas en los ejemplos a continuation.
La numeration de los “procedimientos generales” como se describe en el presente documento no se aplica continuamente y de esta manera por ejemplo los procedimientos generales n.° 1, 2, 6 y 7 no existen en el presente documento. Lo mismo se mantiene cierto para la numeracion de las “rutas de slntesis” n.° 23 a 26, que no se presentan en el presente documento.
El significado de los sustituyentes R1 a R15 por lo que se menciona en el presente documento es coherente con el significado de acuerdo con la presente invencion. Las realizaciones concretas que comprenden compuestos con sustituyentes seleccionados se presentan en los ejemplos a continuacion.
Ruta de slntesis 1:
SnCI2, EtOH
Procedimiento general 4
DIPEA, DCM
Procedimiento general 3
‘BuONO. AcOH
Procedimiento general 5
Ruta de slntesis 2:
Ruta de slntesis 3:
Ruta de sintesis 3a:
Ruta de sintesis 4:
10 Ruta de sintesis 5:
5
Ruta de sintesis 6: 15
20 Ruta de sintesis 7:
5 Ruta de sintesis 8:
Ruta de sintesis 9:
10
con el significado de R a R como se define en la presente invencion
5
10
Ruta de sintesis 11:
con el significado de R4 a R6 como se define en la presente invencion Ruta de sintesis 12:
Ruta de sintesis 14:
5
10
con el significado de R1 a R6 como se define en la presente invencion. Ruta de sintesis 15:
seleccionandose el sustituyente A de un sustituyente arilo adecuado como se define en la presente invencion
y
5 seleccionandose el sustituyente B particularmente de un grupo alquilo para formar un acilo adecuado, particularmente un grupo acil-amino adecuado como se define en la presente invencion.
Ruta de sintesis 16:
10
15
Ruta de sintesis 17:
5
Ruta de sintesis 19:
10 seleccionandose el sustituyente A de un sustituyente arilo adecuado como se define en la presente invencion
y
5
5
Ruta de sintesis 29:
10
Ruta de sintesis 30:
ivigBr
Procedimiento general 63
CF„ CF
ArMgBr, THF
PDC, DCM
Procedimiento general 54
Procedimiento general 67
Procedimiento general 66
MnCL DCM
ArBr, B-uLl, ThF
nuueuimiemu ytMieicii do
Procedimiento general 64
PCC. DCM
ArBr, BuLi, Tolueno
Procedimiento general 69
Procedimiento general 65
Ho, Pd-C
Procedimiento general 55
Cl Py, NaBH+, DCM
Procedimiento general 70
Procedimiento general 71
Ruta de sintesis 28:
10
15
5
R5MgBr, THF
Procedimiento general 66
MnO-.. DCM
i lubcumnciiiu yci ici ui uu
Py, NaBH
Procedimiento general 71
Procedimiento general 68
NO, O Procedimiento general 66
Ti(OEt)4
Procedimiento general 81
Piridina
NaBH4, MeOH
Procedimiento general 83 NH2HN>v/-v^x' pr0cedimiento general 82
BrMg
THF
Ruta de sintesis 37:
5
TsOH, To!
Procedimiento general 86
Procedimiento general 85
Procedimiento general 84
PDC, DCM
Procedimiento general 67
Py, NaBH,
Procedimiento general 70
Procedimiento general 55
HCI, THF
Procedimiento general 87
Mn02 / NaCN AcOH, MeOH
LiOH/HaO
THF:MeOH
|| Procedimiento general 88
Procedimiento general 89
NR2, STAB, DCE Procedimiento general 90
SOCI2, NR2
Procedimiento general 91
- f Y
Ruta de sintesis 38:
5 Ruta de sintesis 39:
10
Ruta de sintesis 40:
XX
OEt
POCI
h2so
Procedimiento general 98
Procedimiento general 99
Pd(PPH3)CI2
ELSiH
Procedimiento general 100
SnCL/HCI
HNOa, h2so4
Procedimiento general 4
Procedimiento general 57
Ruta de sintesis 42:
5
Ruta de sintesis 43:
10
Ruta de sintesis 44:
NHNHTs
NHNHTs
DME 0H |M
POC!
Procedimiento general 105
Procedimiento general 104
TSNHNH
UUM
Procedimiento general 106
SnCL, HGS, EtOH N
NaOH
Procedimiento general 4
Procedimiento general 107
Ruta de sintesis 45:
5
SnCL, MeOH
EtOH
Procedimiento general 4
Procedimiento general 108
NO
Ruta de sintesis 46:
SOCI2, MeOH
SnCL, EtOH
Procedimiento general 113 N
^^Procedimiento general 15
Procedimiento general 29
Ruta de sintesis 48:
5
seleccionandose el sustituyente A’ de un sustituyente amino adecuado como se define en la presente invencion
10 Ruta de sintesis 49:
HNR6R7, DIPEA R6N „R7 nBuOH N
Procedimiento general 114
"N KO’Bu
DMSO
Procedimiento general 115
Ruta de sintesis 50: 15
Procedimiento general 116
t-BuONO, AcOH THF
Procedimiento general 61
SnCI2,EtOH Procedimiento general 4
Ruta de sintesis 51:
siendo el sustituyente X C o preferentemente N seleccionandose el sustituyente A' de un sustituyente alquilo o amino adecuado, respectivamente, como se define cada uno en la presente invencion
10 Ruta de sintesis 52:
Ruta de sintesis 53: 15
LiOH, MaCH
HN.
Procedimiento general 121
HNAA
Procedimiento general 122
seleccionandose el sustituyente A’ de un sustituyente amino adecuado como se define en la presente invencion 5
Ruta de sintesis 54:
10
CHCL, calor
Procedimiento general 117
Procedimiento general 121
XR, EDC.HC
HOBt, TEA
Procedimiento general 123
Ruta de sintesis 55:
seleccionandose el sustituyente A’ de un sustituyente amino adecuado como se define en la presente invencion 5
Ruta de sintesis 57:
10 seleccionandose el sustituyente A’ de un sustituyente amino adecuado como se define en la presente invencion
Ruta de sintesis 58:
Bra 1,4-dioxano /CHCb
Procedimiento general 125
ANHA, tBuCNa
Ftydbah X-Pho®
PhMs
Procedimiento general 126
Procedimiento general 127
HN
;s
ANHA, rvb'COX;
Palaaaciclo de Hermann
DBU.THF
Procedimiento general 128
HN.
:s;
10
seleccionandose el sustituyente A’ de un sustituyente amino adecuado como se define en la presente invencion
Ruta de sintesis 59:
Ruta de sintesis 61:
5
Procedimiento general 138
Cl Procedimiento general 15
HMR10S Py
Procedimiento general 139
H Procedimiento general 29
Procedimiento general 140
seleccionandose el sustituyente A’ de un sustituyente amino adecuado como se define en la presente invencion
10 Ruta de sintesis 64:
Las rutas de reaccion mostradas en este punto son tipos de reaccion que se conocen en si mismas y que pueden llevarse a cabo de manera conocida en si misma. Haciendo reaccionar con una base o un acido farmaceuticamente aceptables, se obtienen las sales correspondientes.
10
La reaccion de los diversos companeros de reaccion puede llevarse a cabo en diversos disolventes, y con respecto a esto no se somete a limitacion particular. Los ejemplos correspondientes de disolventes adecuados son de esta manera agua, metanol, etanol, acetona, diclorometano, dicloroetano, cloruro de metileno, dimetoxietano, diglima, acetonitrilo, butironitrilo, THF, dioxano, acetato de etilo, acetato de butilo, 15 dimetilacetamida, tolueno, clorobenceno, dimetilsulfoxido (DMSO), etc. Se prefieren metanol, etanol, acetona y cloruro de metileno, y en particular los disolventes usados en los procesos preferidos de acuerdo con las rutas de slntesis 1 a 65 como se describe en el presente documento.
Ademas es posible llevar a cabo la reaccion en una mezcla esencialmente homogenea de agua y disolventes
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si el disolvente organico es miscible con agua.
La reaccion de acuerdo con la invencion de los companeros de reaccion se lleva a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente, por ejemplo hasta 80 o 90 °C, y tambien pueden usarse temperaturas por debajo de temperatura ambiente, por ejemplo hasta -20 °C o menos.
El pH al que la reaccion de acuerdo con la invencion de los companeros de reaccion se lleva a cabo se ajusta adecuadamente.
El ajuste de pH se lleva a cabo preferentemente por la adicion de una base. Tanto las bases organicas como inorganicas pueden usarse como bases. Preferentemente, se usan bases inorganicas, tales como, por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, o bases organicas, tales como aminas (tales como, por ejemplo, trietilamina (TEA, Net3), N,N-diisoproiletilamina (dietilisopropilamina), Bu4NOH, piperidina, morfolina, piridina y alquilpiridinas (4-dimetilaminopiridina). En particular
preferentemente, se usan NaOH o bases organicas, muy en particular preferentemente trietilamina, y en particular las bases como se menciona en los procesos preferidos de acuerdo con las rutas de sfntesis 1 a 65 como se describe en el presente documento.
El ajuste de pH puede llevarse a cabo opcionalmente por medio de acidos. Pueden usarse como acidos tanto acidos organicos como inorganicos. Preferentemente se usan acidos inorganicos, tales como, por ejemplo, HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4 o acidos organicos, tales como CF3COOH, acido acetico (CF3COOH, AcOH), acido p-toluensulfonico y sales de los mismos. Se usan en particular preferentemente HCl, H2SO4, Acidos organicos, tales como acido acetico (CF3COOH, AcOH).
El ajuste de pH se lleva a cabo en particular preferentemente por medio de los agentes de ajuste de pH usados en los procesos preferidos descritos en el presente documento de acuerdo con las rutas de slntesis 1 a 65.
Un experto en la materia esta en una posicion en este punto para elegir el disolvente mas adecuado y las condiciones, en particular con respecto a temperatura, pH, catalizador y disolvente, para la ruta de slntesis correspondiente o para la etapa de reaccion correspondiente. En cualquier caso, se presentan los parametros como se proporcionan en las rutas de sfntesis 1 a 65 presentadas anteriormente.
La presente divulgacion proporciona tambien de esta manera nuevos productos intermedios de acuerdo con la presente invencion, que son accesibles con los procesos de preparation como se describe en el presente documento, tales como, en particular, los productos intermedios como se describen en los ejemplos a continuation y que son obtenibles a partir de las rutas de slntesis 1 a 65 como se describe anteriormente.
Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que los compuestos proporcionados por la presente divulgacion y representados por la formula estructural general (I), (la) y (Ib) muestran respectivamente una action como un antagonista de hepcidina y son por lo tanto adecuados para su uso como medicamentos para tratar enfermedades mediadas por hepcidina y los slntomas acompanados por estas o asociadas a estas. En particular, los compuestos de acuerdo con la divulgacion son adecuados en uso para el tratamiento de trastornos en el metabolismo del hierro, en particular para el tratamiento de enfermedades por deficiencias de hierro y/o anemias, en particular AEC y Al.
Los medicamentos que contienen los compuestos de formula de estructura general (I), (la) y (Ib) respectivamente son adecuados en este contexto para su uso en medicina humana y veterinaria.
La presente divulgacion proporciona de esta manera nuevos compuestos de acuerdo con la formula estructural general (Ib) as! como los compuestos de formula de estructura general (I), (Ia) y (Ib) respectivamente de acuerdo con la invencion, cada uno con los significados de sustituyentes anteriores, para su uso como medicamentos, en particular para su uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo de hierro.
Los compuestos de acuerdo con la divulgacion son por lo tanto tambien adecuados para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen slntomas de trastornos del metabolismo del hierro, tales como por ejemplo una anemia de deficiencia de hierro, tales como, por ejemplo: cansancio, falta de unidad, falta de concentration, eficiencia cognitiva baja, dificultades para encontrar las palabras correctas, olvido, palidez no natural, irritabilidad, frecuencia cardiaca acelerada (taquicardia), lengua dolorida o hinchada, bazo agrandado, antojos de embarazo (pica), dolores de cabeza, perdida de apetito, susceptibilidad a infecciones aumentada, estados de animo depresivos o padecer AEC o AL.
Los compuestos de acuerdo con la divulgacion son por lo tanto tambien adecuados para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen slntomas de una anemia por deficiencia de hierro.
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La administracion puede tener lugar durante un periodo de tiempo de varios meses hasta que mejora el estado del hierro, reflejado, por ejemplo, por el valor de la hemoglobina, la saturacion de la transferrina y el valor de ferritina del paciente, o hasta que se logra la mejora deseada en un deterioro del estado de salud causado por la anemia por deficiencia de hierro o por AEC o AI.
La preparacion de acuerdo con la divulgacion puede tomarse por ninos, adolescentes y adultos.
Los compuestos de la presente divulgacion pueden usarse tambien adicionalmente en la combinacion con compuestos activos adicionales o medicamentos conocidos en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro y/o con compuestos activos o medicamentos que se administran concomitantemente con agentes para el tratamiento de enfermedades que se asocian a trastornos del metabolismo del hierro, en particular con deficiencia de hierro y/o anemias. Los ejemplos de tales agentes para el tratamiento de trastornos en el metabolismo del hierro y enfermedades adicionales asociadas a la deficiencia de hierro y/o anemias que pueden usarse en combinacion pueden incluir, por ejemplo, compuestos que contienen hierro, tales como por ejemplo sales de hierro, compuestos de complejos de hierro-carbohidrato, tales como compuestos de complejos hierro-maltosa o hierro-dextrina, vitamina D y/o derivados de los mismos.
Los compuestos usados en combinacion con los compuestos de acuerdo con la divulgacion pueden administrarse en este contexto bien oral o parenteralmente, o la administracion de los compuestos de acuerdo con la invencion y de los compuestos usados en combinacion puede tener lugar por combinacion de las posibilidades de administracion mencionadas.
Los compuestos de acuerdo con la divulgacion y las combinaciones de los compuestos de acuerdo con la invencion con compuestos activos adicionales o medicamentos pueden emplearse en el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro, tales como, en particular, enfermedades de deficiencias de hierro y/o anemias, en particular anemias con cancer, anemia inducida por quimioterapia, anemia inducida por inflamacion (AI), anemias con insuficiencia cardiaca congestiva (CHF; fallo cardiaco congestivo), anemia con insuficiencia renal cronica de fase 3-5 (CKD 3-5; enfermedades cronicas del rinon de fase 3-5), anemia inducida por inflamacion cronica (ACD), anemia con artritis reumatica (RA; artritis reumatoide), anemia con lupus eritematoso sistemico (SLE) y anemia con enfermedades intestinales inflamatorias (IBD; enfermedad inflamatoria del intestino) o se usa para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de estas enfermedades.
Los compuestos de acuerdo con la divulgacion y las combinaciones anteriormente mencionadas de los compuestos de acuerdo con la invencion con compuestos activos adicionales o medicamentos pueden emplearse en particular para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro, tales como anemias por deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, anemia latente por deficiencia de hierro en ninos y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro como resultado de anormalidades gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro como resultado de perdidas de sangre, tales como por hemorragias gastrointestinales (por ejemplo, como resultado de ulceras, carcinomas, hemorroides, enfermedades inflamatorias, ingesta de acido salicllico), menstruacion, lesiones, anemia por deficiencia de hierro como resultado de pilosis (esprue), anemia por deficiencia de hierro como resultado de la ingesta reducida de hierro a partir de la dieta, en particular en ninos y adolescentes que comen selectivamente, sistema inmune debil provocado por anemia por deficiencia de hierro, rendimiento cerebral danado provocado por anemia de deficiencia de hierro, sfndrome de pierna inquieta.
El uso de acuerdo con la divulgacion da lugar a una mejora en los valores de hierro, hemoglobina, ferritina y transferrina que, especialmente en adolescentes y ninos, pero tambien en adultos, se acompanan de una mejora en el ensayo de memoria a corto plazo (STM), en el ensayo de memoria a largo plazo (LTM), en el ensayo de matrices progresivas de Raven, en la escala de inteligencia adulta de Wechsler (WAIS) y/o en el coeficiente emocional (Baron EQ-i, ensayo YV; version joven) o a una mejora en los niveles de neutrofilos, niveles de anticuerpos y/o funcion de linfocitos.
La presente divulgacion se refiere adicionalmente a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion y opcionalmente uno o mas compuestos adicionales farmaceuticamente activos y opcionalmente uno o mas vehlculos y/o sustancias auxiliares y/o disolventes farmaceuticamente aceptables.
En este contexto, los vehfculos farmaceuticos, las sustancias auxiliares o disolventes son sustancias convencionales. Las composiciones farmaceuticas mencionadas son adecuadas, por ejemplo, para administracion intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutanea, subcutanea, mucocutanea, oral, rectal, transdermica, topica, intradermica, intragastral o intracutanea, y estan presentes, por ejemplo, en forma de plldoras, comprimidos, comprimidos resistentes al jugo gastrico, comprimidos recubiertos en pellcula, comprimidos en capas, formulaciones de liberacion sostenida para administracion oral, subcutanea o cutanea (en particular como parches), formulacion de deposito, comprimidos recubiertos
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con azucar, supositorios pequenos, geles, unguentos, jarabes, granulos, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcapsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomicas, capsulas resistentes al jugo gastrico, polvos, polvos para inhalacion, formulaciones microcristalinas, pulverizadores para inhalacion, polvos en polvo, gotas, gotas nasales, pulverizadores nasales, aerosoles, ampollas, soluciones, zumos, suspensiones, soluciones de infusion o soluciones de inyeccion, etc.
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la divulgacion y las composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos se administran oral y/o parenteralmente, en particular intravenosamente.
Para esto, los compuestos de acuerdo con la invencion estan preferentemente presentes en composiciones farmaceuticas en forma de plldoras, comprimidos, comprimidos resistentes a jugo gastrico, comprimidos recubiertos en pellcula, comprimidos en capa, formulaciones de liberacion sostenida para administracion oral, formulaciones de deposito, granulos, emulsiones, dispersiones, microcapsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomicas, capsulas, capsulas resistentes a jugo gastrico, polvos, formulaciones microcristalinas, polvos en polvo, gotas, ampollas, soluciones, suspensiones, soluciones de infusion o soluciones de inyeccion.
Los compuestos de acuerdo con la divulgacion pueden administrarse en una composition farmaceutica que puede comprender diversos materiales vehfculos organicos o inorganicos y/o materiales auxiliares tales como se usan convencionalmente para fines farmaceuticos, en particular para formulaciones de medicamentos solidos, tales como, por ejemplo, excipientes (tales como sacarosa, almidon, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato calcico, carbonatos calcicos), aglutinantes (tales como celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arabiga, polietilenglicol, sacarosa, almidon), agentes desintegrantes (tales como almidon, almidon hidrolizado, carboximetilcelulosa, sal calcica de carboximetilcelulosa, hidroxipropil-almidon, almidon de glicol sodico, bicarbonato sodico, fosfato calcico, citrato calcico), lubricantes y agentes de deslizamiento (tales como estearato magnesico, talco, lauril sulfato sodico), un agente saborizante (tal como acido cltrico, mentol, glicina, polvo de naranja), conservantes (tales como benzoato sodico, bisulfito sodico, metilparabeno, propilparabeno), estabilizantes (tales como acido cltrico, citrato sodico, acido acetico y acidos multicarboxllicos de la serie Titriplex, tales como por ejemplo acido dietilentriaminopentaacetico (DTPA)), agentes de suspension (tales como metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio), agentes dispersantes, diluyentes (tales como agua, disolventes organicos), cera de abejas, mantequilla de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco, etc.).
Formulaciones de medicamento llquidas, tales como soluciones, suspensiones y geles, que convencionalmente contienen un vehlculo llquido, tal como agua y/o disolventes organicos farmaceuticamente aceptables. Tales formulaciones llquidas pueden contener tambien adicionalmente agentes de ajuste de pH, emulsionantes o agentes dispersantes, agentes tamponantes, conservantes, agentes humectantes, agentes gelificantes (por ejemplo metilcelulosa), agentes colorantes y/o sustancias aromaticas. Las composiciones pueden ser isotonicas, es decir pueden tener la misma presion osmotica que la sangre. La isotonicidad de la composicion puede ajustarse usando cloruro sodico u otros agentes farmaceuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, dextrosa, maltosa, acido borico, tartrato sodico, propilenglicol u otras sustancias inorganicas u organicas solubles. La viscosidad de las composiciones llquidas puede ajustarse usando un agente espesante farmaceuticamente aceptable, tal como metilcelulosa. Otros agentes espesantes adecuados incluyen, por ejemplo, xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomero y similares. La concentration preferida del agente espesante dependera del agente elegido. Los conservantes farmaceuticamente aceptables pueden usarse para aumentar la vida de la composicion lfquida. El alcohol bencllico puede ser adecuado, aunque puede usarse igualmente un gran numero de conservantes, incluyendo, por ejemplo, parabeno, timerosal, clorobutanol o cloruro de benzalconio.
El compuesto activo puede administrarse, por ejemplo, con una dosis unitaria de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, por ejemplo hasta 1 a 4 veces al dla. Sin embargo, la dosificacion puede aumentarse o reducirse, dependiendo de la edad, el peso, la condition del paciente, la gravedad de la enfermedad o la naturaleza de la administracion.
Una realization preferida se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la divulgacion y de las composiciones de acuerdo con la invencion que comprenden los compuestos de acuerdo con la invencion y de las preparaciones de combination de acuerdo con la invencion que comprenden los compuestos y las composiciones de acuerdo con la invencion para la preparation de un medicamento para administracion oral o parenteral.
La invencion se ilustra con mas detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan meramente a modo de ejemplo y el experto en la materia esta en una position para extender los ejemplos especlficos a compuestos adicionales reivindicados.
Ejemplos
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Se usaron los siguientes materiales:
- Reactivos
- N.° de lote Comentarios
- MDCK-FPN-HaloTag clon 7
- Solucion madre de Hepcidina 100 uM en agua
- Lote n.° 571007 Peptides International
- Ligando HaloTag®TMR
- Lote n.° 257780 Promega, n.° de cat. G8251
- Formador de imagenes de placa confocal Opera
- PerkinElmer
- Placas de vehlculos Perkin Elmer 384 Cell
- n.° de cat. 6007430
- Paraformaldehldo
- Lote n.° 080416 Electron Microscopy Sciences cat. 15710S
- Draq5
- Biostatus, n.° cat.: DR51000
La accion antagonista de hepcidina de los compuestos de sulfonaminoquinolina de la presente invencion se determino por medio del “ensayo de internalizacion de ferroportina” descrito en lo siguiente.
Principio del “ensayo de internalizacion de ferroportina”
Los compuestos organicos de bajo peso molecular contrarrestan las acciones biologicas de hepcidina en su receptor, el exportador de hierro ferroportina (Fpn), se identificaron en base a su capacidad para inhibir la internalizacion inducida por hepcidina de Fpn en celulas vivas. Para este fin, se produjo una llnea celular estable (rinon canino Madin-Darby, MDCK) que expresa constitutivamente ferroportina humana fusionada recombinantemente en su C terminal con una protelna indicadora fluorescente (HaloTag®, Promega Corp.). La internalizacion de Fpn se monitorizo marcando estas celulas con ligandos fluorescentes (HaloTag®-TMR, tetrametilrodamina) que se unen covalentemente en el gen indicador HaloTag fusionado con la Fpn. La formacion de imagen por microscopio de fluorescencia confocal mostro una localizacion en la superficie celular de Fpn en ausencia de hepcidina y la ausencia de tincion de Fpn de superficie en presencia de hepcidina. Los algoritmos de analisis de imagen optimizados se usaron para cerciora la superficie celular y para cuantificar la fluorescencia de membrana correspondiente asociada a la protelna de fusion Fpn-HaloTag. Este ensayo permite un analisis cuantitativo basado en imagenes para evaluar rapidamente compuestos que pueden bloquear la internalizacion de Fpn inducida por hepcidina. Este ensayo es un pendiente in vitro directo del mecanismo de accion in vivo propuesto para candidatos de medicamentos y es adecuado por lo tanto como un ensayo inicial con un alto rendimiento para identificar compuestos que contrarrestan la accion de hepcidina en su receptor ferroportina.
Procedimiento de ensayo detallado
• Se transinocularon 7.500 celulas por pocillo (MDCK-FPN-HaloTag) en 50 ul de medio DMEM (Medio de Eagle modificado de Dulbecco con 10 % de suero bovino fetal (FBS), que contenfa un 1 % de penicilina, 1 % de estreptomicina y 450 ug/ml de G-41 8) en placas de microtitulacion con 384 pocillos (placas vehfculo 384 Cell, Perkin Elmer, n.° de Cat. 6007430), seguido de incubacion durante toda la noche a 37 °C/5 % de CO2.
• El volumen del medio se redujo a 10 ul y se anadieron 10 ul de 5 ul de ligandos HaloTag-TMR (Promega, n.° de cat. 8251) en medio DMEM para tenir la protelna de fusion Fpn-HaloTag.
• 15 min de incubacion a 37 °C/5 % de CO2
• El ligando HaloTag-TMR se retiro y las celulas se lavaron con medio DMEM fresco y el volumen se redujo a 20 ul de medio DMEM.
• Se anadieron 3 ul por pocillo de una solucion del compuesto de ensayo (disuelto en DMSO) (volumen final de 10 ul).
• Se anadieron 7 ul de Hepcidina 3 uM (Peptides International, n.° de cat. PLP-4392-s, solucion madre 100 uM diluida en agua en medio DMEM) por pocillo hasta una concentracion final de hepcidina de 100 nM.
• Las celulas se incubaron durante toda la noche a 37 °C/5 % de CO2.
• Las celulas se fijaron anadiendo paraformaldehldo (PFA, Electron Microscopy Sciences, n.° de cat. 1 571 0-S) directamente a las celulas hasta una concentracion final del 4 %, seguido de incubacion a temperatura ambiente durante 15 - 20 minutos.
• La solucion de PFA se retiro y las celulas se lavaron con PBS (solucion salina tamponada con fosfato), en cada caso quedando 30 ul en la placa.
• Se anadieron 20 ul de Draq5 (Biostatus, n.° de cat. DR 51000) hasta una concentracion final de 2,5 uM
para tenir los nucleos celulares y las placas se sellaron con un sello de placa de aluminio.
• Las placas se analizaron con el Formador de Imagenes de Placa Opera (Formador de imagenes de placa confocal Opera, Perkin Elmer) con 7 imagenes por pocillo; 440 ms de tiempo de exposicion por imagen, 1 uM de altura de punto focal.
5
Analisis de los datos
• Los algoritmos optimizados se usaron para el analisis de imagenes para cerciorar y cuantificar la fluorescencia asociada a la superficie celular como una medida de la localizacion en la superficie celular
10 de Fpn-HaloTag.
• La visualizacion final correspondla al contenido en porcentaje de celulas que mostraban fluorescencia de membrana: los pocillos tratados con 100 nM de hepcidina dieron los valores mas bajos (visualizacion de control negativo = 0 % de inhibicion de la internalizacion de Fpn) y los pocillos que no se trataron con hepcidina dieron como resultado el maximo porcentaje de contenido de las celulas con fluorescencia de
15 membrana (visualizacion de control positivo inhibicion del 100 % de la internalizacion de Fpn).
• En cada placa, el valor medio de los 6 valores de control positivo y 6 negativos se uso para calcular el porcentaje de inhibicion de los compuestos ensayados de acuerdo con la siguiente formula:
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donde:
Rpos valor de visualizacion de control positivo (medio)
Rneg valor de visualizacion de control negativo (medio)
Rcompuesto valor de visualizacion del compuesto investigado
I porcentaje de inhibicion por el compuesto particular
• En estudios de dosis/efecto, se ensayaron series de dilucion (11 concentraciones, etapas de dilucion 1:2) de los compuestos (intervalo de concentracion de 0,04 a 40 uM) y se usaron valores de senal 30 estandarizada de ensayos replicados (media de 6 titulaciones con placas independientes) para ajustar las curvas por un modelo de dosis/efecto convencional robusto con cuatro parametros (aslntota inferior, aslntota superior, CI50, gradiente).
Se obtuvieron los siguientes resultados:
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- Numero de Ejemplo
- Nombre del compuesto Estructura Ferroportina / CI50 juM
- 1
- acido naftalen-1-il-amida 5-bromo-tiofen-2- sulfonico 90 o. I cn s/ 6,8
- 2
- 6,6-dioxido de 5H-6-Tia-4,5-diaza-criseno ” irl HN. AnJ ,o, o' 2,9
- 3
- 6,6-dioxido de 5-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno n*tYsi h3c 0 0 100
N-Quinolin-8-il-bencensulfonamida
4,59
4-Cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
3,2
2-Nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
2,9
4-Metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
100
2-Amino-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
20,8
4-Metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
49,9
10
2-Metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
100
11
2-Cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
4
5
6
7
8
9
8
12
2-Amino-4-metoxi-N-(2-metil-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
100
13
2-Amino-4-metoxi-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
100
14
2-Amino-4-metil-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
0,3
15
2-Amino-N-(2-metil-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
100
16
3-Ciano-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
0,413
17
N-Quinolin-8-il-4-trifluorometil-
bencensulfonamida
18
N-(2-Metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
19
3-Metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
2,09
1
20
3-Cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
0,985
21
3-Metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
1,5
22
6,6-dioxido de 3-Metil-5 H-6-t ia-4,5-diaza-criseno
100
23
N-(6-Metoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
6,4
24
N-(2-Cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
25
N-(5-Cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
1,67
26
N-(7-Metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
27
2-Metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
100
28
N-(6-Cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
29
N-(5-Bromo-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
30
4-Fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
0,92
31
2-Amino-4-fluoro-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
3,94
32
2-Nitro-N-quinolin-8-il-4-tnfluorometil-
bencensulfonamida
100
33
acido quinolin-8-ilamida Piridin-3-sulfonico
3,64
34
4-Metoxi-2-nitro-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
1,81
35
2-Amino-N-quinolin-8-il-4-tnfluorometil-
bencensulfonamida
0,76
36
N-QuinoNn-8-il-2-trifluorometoxi-
bencensulfonamida
2,5
37
2-Ciano-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
0,815
38
N-Quinolin-8-il-3-trifluorometoxi-
bencensulfonamida
1,2
39
metil ester del acido 2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)- benzoico
58,1
40
metil ester del acido 3-(Quinolin-8-ilsulfamoil)- benzoico
1,42
41
2,4-Dicloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
0,989
42
4-Cloro-2-fluoro-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
0,873
43
N-Quinolin-8-il-2-trifluorometil-
bencensulfonamida
0,419
44
N-Quinolin-8-il-3-trifluorometil-
bencensulfonamida
0,72
45
N-(3-Metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
0,61
46
N-fenil(quinolin-8-ilamino)sulfonamida
2,3
47
2,4,6-Tricloro-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
0,857
48
N-[2-(Quinolin-8-
ilsulfamoil)-fenil]-isobutiramida
24,6
49
2,2,2-Trifluoro-N-[2-(quinolin-8-
ilsulfamoil)-fenil]-acetamida
0,307
50
N-[2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida
1,37
51
N-(5,7-Dicloro-quinolin-8-il)-4-metil-
bencensulfonamida
79
52
N-(5,7-Dicloro-quinolin-8-il)-2,4,6-trimetil-
bencensulfonamida
100
53
2-Amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-
trifluorometil-bencensulfonamida
100
54
4-Cloro-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-2-fluoro-
bencensulfonamida
1,38
55
2,2,2-Trifluoro-N-[2-(quinolin-8-ilsulfamoil)-5-
trifluorometilfenil]-acetamida
25
56
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
100
57
4-Cloro-2-fluoro-N-(6-metoxi-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
1,75
58
2,4-Dicloro-N-(6-metoxi-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
100
59
acido (6-metoxi-quinolin-8- il)-amida Piridin-3- sulfonico
2,8
60
acido (5-cloro-quinolin-8- il)-amida Piridin-3- sulfonico
1,78
61
N-[2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-5-trifluorometil-
fenil]-isobutiramida
10
62
3-Cloro-2-fluoro-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
1,71
63
2,6-Dicloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
100
64
2,6-Difluoro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
1,14
65
2-Amino-N-(6-metoxi-quinolin-8-il)-4-
trifluorometil-bencensulfonamida
1
N-[2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-5-
trifluorometilfenilj-acetamida
67
2,3-Dicloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida
7,09
68
3-Cloro-2-metil-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
69
2,4-Dicloro-N-(3-metil-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
100
70
fenil ester del acido Quinolin-8-il-sulfamico
3,25
71
4-Cloro-2-fluoro-N-(3-metil-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
1,3
72
acido (3-metil-quinolin-8- il)-amida Piridin-3- sulfonico
1,39
73
2-Amino-N-(3-metil-quinolin-8-il)-4-
trifluorometil-bencensulfonamida
4
3
74
6,6-di6xido de 9-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
1,56
75
N-(6-Fluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
0,78
76
N-(5,6-Dimetil-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
100
77
N-(6-Metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
2,18
78
6,6-di6xido de 9-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
0,13
79
2-Amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-metil-
bencensulfonamida
1,22
80
2-Amino-N-(6-metoxi-quinolin-8-il)-4-metil-
bencensulfonamida
0,585
81
2-Amino-4-metil-N-(3-metil-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
100
82
N-(5-Cloro-6-fluoro-quinolin-8-
il)-bencensulfonamida
1,5
83
3-Fluoro-2-metil-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
1,5
84
2-Cloro-6-metil-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida
100
85
acido quinolin-8-ilamida Piridin-2-sulfonico
1,89
86
N-(7-Hidroxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
87
N-(4-Metoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
88
acido quinolin-8-ilamida Quinolin-3-sulfonico
2,06
89
acido quinolin-8-ilamida 6-Trifluorometilpiridin-3- sulfonico
3,69
90
N-(5-Metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
1,1
91
N-(5-Trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
1,05
92
N-(6-Trifluorometoxi-quinolin-8-il)-
bencensulfonamida
93
N-(6-Etoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
94
2,6-Difluoro-N-(6-fluoro-quinolin-8-il)-
bencensulfonamida
95
4-Cloro-2-fluoro-N-(6-fluoro-quinolin-8-il)-
bencensulfonamida
0,69
96
Piridin-3-sulfonico acido (6-fluoro-quinolin-8-il- amida
5,87
9
1
97
N-(5,6-Difluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
8
98
N-(5-Fluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
0,988
99
N-(5-Cloro-6-metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
100
N-(7-Cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
101
N-(7-Isopropil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
102
N-(7-Etil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
103
N-(7-Metoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
100
104
6,6-dioxido de 8,9-Dimetil-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
4,02
105
6,6-dioxido de 9-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
1,58
106
6,6-di6xido de 11-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
100
107
6,6-di6xido de 12-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
0,599
108
6,6-di6xido de 12-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
0,99
109
6,6-di6xido de 1-Metoxi-9-trifluorometil-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno
0,979
110
N-(3-cloro-2-metilfenil)[(6-metoxiquinolin-8-
il)amino]sulfonamida
100
111
N-(3-cloro-2-metilfenil)[(5-cloroquinolin-8-
il)amino]sulfonamida
100
112
N-(2,6-difluorofenil)[(6-metoxiquinolin-8-
il)amino]sulfonamida
100
113
3,3-di6xido de 2-Fenil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5- triaza-fenantreno
0,46
3,3-di6xido de 1,4-Dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza- fenantreno
39,5
115
3,3-di6xido de 2-Metil-1-fenil-1,4-dihidro-2H-3-tia- 2,4,5-triaza-fenantreno
0,87
116
acido quinolin-8-ilamida 6-Ciano-piridin-3-sulf6nico
4,26
225
8-Bencensulfonilamino-quinoline-4-carboxilic acido metil ester
50
226
acido (6- fluoro-quinolin-8-il)-amida 6-Trifluorometil- piridin-3-sulf6nico
25
227
acido quinolin-8-ilamida 5-Metil-piridin-2-sulf6nico
0,38
228
acido quinolin-8-ilamida 6-Metil-piridin-2-sulf6nico
15,4
229
acido quinolin-8-ilamida 5-Trifluorometil-piridin-3- sulf6nico
3,98
230
acido quinolin-8-ilamida Pirazin-2-sulf6nico
1,91
231
acido quinolin-8-ilamida Tiazol-2-sulf6nico
4,58
232
acido (6-trifluorometoxi-quinolin-8-il)-amida 6- Trifluorometil-piridin-3-sulf6nico
12,5
233
acido (5- trifluorometil-quinolin-8-il)-amida 6- Trifluorometil-piridin-3-sulf6nico
25
234
acido (5-trifluorometil-quinolin-8-il)-amida Piridin-2- sulf6nico
0,46
235
acido (6-trifluorometoxi-quinolin-8-il)-amida Piridin- 2-sulf6nico
1,09
236
acido (6-fluoro-quinolin-8-il)-amida Piridin-2- sulf6nico
2,37
237
acido (6-trifluorometoxi-quinolin-8-il)-amida Piridin- 3-sulf6nico
3,84
238
acido (6-trifluorometoxi-quinolin-8-il)-amida 6- Ciano-piridin-3-sulf6nico
2,11
239
acido (6-fluoro-quinolin-8-il)-amida 6-Ciano-piridin- 3-sulfonico
3,75
240
acido (5-trifluorometil-quinolin-8-il)-amida 6-Ciano- piridin-3-sulfonico
2,6
305
6,6-dioxido de 1-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
12,5
306
6,6-dioxido de 12-Fluoro-9-tnfluorometil-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno
4,19
307
metil ester del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*- tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxflico
4,18
308
6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-9- carbonitrilo
2,83
309
6,6-dioxido de 1-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
25
310
6,6-dioxido de 9-Cloro-1-trifluorometil-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno
25
311
6,6-dioxido de 12-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
14,1
312
6,6-di6xido de 9-Cloro-12-trifluorometil-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno
8,51
313
6,6-di6xido de 3-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
25
314
6,6-di6xido de 8,12-Dicloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno
25
315
6,6-di6xido de 12-Cloro-8,9-difluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno
25
316
9-Cloro-6,6-d ioxo-5,6-d i hidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-12-carbonitrilo
25
317
6,6-di6xido de 3,9-Dicloro-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
25
318
12,12-di6xido de 11H-12-Tia-1,10,11 -triaza-criseno
6,15
319
metil ester del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6* tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxflico
2,94
321
6,6-di6xido de 12-Cloro-9-metanesulfonil-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno
25
323
6,6-di6xido de 11-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
3,57
324
6,6-di6xido de 12-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
1,39
325
6,6-di6xido de 9-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
0,77
326
6,6-di6xido de 8-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
2,11
327
6,6-di6xido de 9-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
3,2
328
6,6-di6xido de 12-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
0,32
329
6,6-di6xido de 8-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
0,36
330
6,6-di6xido de 8-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
1,62
331
6,6-di6xido de 9-Fluoro-8-metil-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
3,24
332
6,6-di6xido de 8-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
2,34
333
6,6-di6xido de 9-Trifluorometoxi-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
1,17
334
6,6-di6xido de 12-Cloro-9-tnfluorometil-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno
6,25
335
6,6-di6xido de 7-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
3,88
382
3,3-di6xido de 1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro- 2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
0,34
383
3,3-di6xido de 2-MetiM-p-tolil-1,4-dihidro-2H-3-tia- 2,4,5-triaza-fenantreno
0,6
384
3,3-di6xido de 1-(2-Metoxi-fenil)-2-metil-1,4-dihidro- 2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
1,87
385
3,3-di6xido de 2-Metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,4- dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
1,37
386
3,3-di6xido de 2-Metil-1-(6-trifluorometil-pindin-3-il)- 1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
0,96
387
3,3-di6xido de 1-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-metil-1,4- dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
1,6
388
3,3-di6xido de 1-(5-Fluoro-piridin-2-il)-2-metil-1,4- dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
1,57
389
3,3-di6xido de 1-(3-Fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro- 2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
0,72
390
3,3-di6xido de 1 -(4-Metoxi-fenil)-2-metil-1,4-dihidro- 2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
2,24
391
3,3-di6xido de 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4- dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
3,7
392
3,3-di6xido de 1-(3,4-Difluoro-fenil)-2-metil-1,4- dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
0,25
3,3-di6xido de 2-Metil-1-(4-trifluorometoxifenil)-1,4 dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
394
3,3-di6xido de 1-(2,4-Dimetoxifenil)-2-metil-1,4- dihidro- 2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
1,07
395
3,3-di6xido de 1-(4-Fluoro-2-metilfenil)-2-metil-1,4- dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
1,5
396
3,3-di6xido de 1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2-metil- 1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
1,48
398
3,3-di6xido de 1-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dihidro-2H-3- tia-2,4,5-triaza-fenantreno
2,78
399
3,3-di6xido de 9-Bromo-1-(4-fluorofenil)-2-metil- 1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
25
401
3,3-di6xido de 9-Cloro-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4- dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno
12,5
402
1-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-9-il]-
etanona
0,25
403
1-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-9-il]-
etanol
2,37
405
3,3-di6xido de 2-Metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5- triaza-fenantreno
6,5
407
3,3-di6xido de 1 -Metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5- triaza-fenantreno
25
412
3,3-di6xido de 1-Etil-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia- 2,4,5-triaza-fenantreno
2,22
3,3-di6xido de 1,2-Dimetil-1,4-dihidro-2H-3-tia- 2,4,5-triaza- fenantreno
416
{2-[1-(4-Fluoro-fenil)-3,3-dioxo-3,4-dihidro-1H-3A
l6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-2-il]-etil}-dimetil-amina
25
424
acido 2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-3A *6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)- benzoico
5,43
425
N’-[2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro- 3A *6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-bencil]-N,N- dimetiletan-1,2-diamina
7,41
426
[2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A
*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-bencil]-(2-
morfolin-4-il-etil)-amina
8,56
427
3,3-dioxido de 1-(4-Fluoro-3-piperazin-1-ilmetil- fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza- fenantreno
4,49
428
[2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-3A *6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-fenil]-morfolin-4- il-metanona
2,62
429
N-(2-Dimetilaminoetil)-2-fluoro-5-(2-metil- 3,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5- triaza- fenantren-1-il)-benzamida
7,46
490
N-[4-(2-Dimetilamino-etilamino)-quinolin-8-il]-
bencensulfonamida
25
491
N-(4-Dietilamino-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
25
492
N-(4-Dimetilamino-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
25
493
N-(4-Metilamino-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
25
494
6,6- dioxido de 1-Pirazol-1-il-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
3,53
495
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-
il)-dietilamina
25
496
N’-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-1-il)-N,N-dimetil-etan-1,2-diamina
25
497
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-
il)-dimetil-amina
25
498
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-
il)-metilamina
25
499
6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-
ilamine
25
502
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-
il)-dimetilamina
0,91
504
1-(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia- 4,5- diaza-crisen-9-il)-piperidin-4-ol
1,1
505
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-il)-dietil-amina
2,19
506
1-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-
9-il)-pirrolidin-3-ol
2,01
507
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-il)-(2-metoxi-etil)-amina
1,98
508
6,6-dioxido de 12-Cloro-9-(4-metil-piperazin-1-il)- 5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
ND
509
6,6-dioxido de 12-Cloro-9-morfolin-4-il-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno
1,62
510
6,6-dioxido de 12-Cloro-9-piperidin-1-il-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno
ND
511
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
0,62
512
2-(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-
diaza-crisen-9-ilamino)-propan-1,3-diol
13,4
514
6,6-di6xido de 12-Cloro-9-ciclopentiloxi-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno
0,42
515
6,6-di6xido de 12-Cloro-9-etoxi-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno
25
516
6,6-di6xido de 12-Cloro-9-(pirrolidin-3-iloxi)-5H-6- tia-4,5-diaza-criseno
ND
517
6,6-di6xido de 12-Cloro-9-(pipendin-4-iloxi)-5H-6- tia-4,5-diaza-criseno
ND
518
[2-(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-
diaza-crisen-9-iloxi)-etil]-dimetilamina
ND
519
12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-ilamina
3,57
520
acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-9-carboxflico
25
521
amida de acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5- diaza-crisen-9-carboxllico
25
522
metilamida de acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*- tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxflico
13,2
dimetilamida de acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6- dihidro-^*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxflico
526
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
ND
527
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-il)-morfolin-4-il-metanona
2,74
528
acido (2-metoxi-etil)-amida 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxflico
3,9
529
acido (2-dimetilamino-etil)-amida 12-Cloro-6,6- dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9- carboxllico
ND
530
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
25
531
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-9-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona
15
562
[2-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-
crisen-12-iloxi)-etil]-dimetilamina
2,76
532
acido (2-hidroxi-1- hidroximetil-etil)-amida 12-Cloro- 6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9- carboxllico
25
533
ciclopentil ester de acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxflico
0,99
536
piperidin-4-il ester de acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5- diaza-crisen-9-carboxflico
25
537
pirrolidin-3-il ester del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxflico
25
538
metilamida de acido 8-Bencensulfonilamino- quinolin-4-carboxflico
6,24
539
amida de acido 8-Bencensulfonilamino-quinolin-4- carboxllico
10,4
541
dimetilamida de acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6* tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxflico
21
542
metilamida de acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*- tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxflico
4,77
543
amida de acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5- diaza-crisen-1-carboxllico
25
544
(2-piperidin-1-il-etil)-amida de acido 6,6-Dioxo-5,6- dihidro-^*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxflico
545
6,6-dioxido de 12-Bromo-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
12,6
2
554
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-
12-il)-(2-metoxi-etil)-metilamina
0,55
555
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-
12-il)-morfolin-4-il-metanona
25
556
acido (2-dimetilamino-etil)-amida 6,6-Dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-carboxllico
25
557
acido (2-piperidin-1-il-etil)-amida 6,6-Dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-carboxllico
25
560
1-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen- 12-il)-2-morfolin-4-il-etanona
ND
561
1-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen- 12-il)-etanol
25
568
N-(5-Benciloxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida
25
572
6,6-dioxido de 1-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno
100
- Numero de Ejemplo
- Nombre del compuesto Estructura Ferroportina / CI50 UM
- 584
- N-(5-Morfolin-4-il-quinolin-8-il)-bencensulfonamida 0 HN.^Q £ 25
- 589
- 6,6-dioxido de 12-Metoxi-9-trifluorometil-5H-6-tia- 4,5-diaza-criseno J~~\ o' \__/ T\*\ T) 0,96
I. Purificacion por medio de HPLC preparativa y cromatoarafia en columna
Los siguientes ejemplos de preparation se llevaron a cabo de acuerdo con los procesos de preparation de 5 acuerdo con la invention opcionalmente con posterior purificacion por medio de HPLC preparativa y/o por medio de cromatografia en columna en las siguientes condiciones:
I.I HPLC preparativa (condiciones acidas):
Columna:
Caudal:
Disolvente A:
Disolvente B:
Volumen de inyeccion: Temperatura de la columna: Detection:
Waters SunFire Prep C18 OBD (5 um 19 x 100 mm) 26 ml/min
TFA al 0,1 % / agua TFA al 0,1 % / acetonitrilo 100 ul
Temperatura ambiente Dirigido a masa
10 Eluyente:
0 min a 1 min, 90 % de disolvente A + 10 % de disolvente B;
1 minuto a 7,5 min, gradiente constante desde el 90 % de disolvente A + 10 % de disolvente B al 100 % de disolvente B;
7,5 min a 9 min, 100 % de disolvente B;
15 9 min a 9,1 min, gradiente constante desde el 100 % de disolvente B al 90 % de disolvente A + 10 % de
disolvente B;
9,1 min a 10 min, 90 % de disolvente A + 10 % de disolvente B.
Espectrometro de masas de cuadripolo sencillo Waters Micromass Platform LCZ 20 Modulo de suministro de disolvente Waters 600 Bombas auxiliares Waters 515 Detector UV Waters 2487
Automuestreador y colector de fraction Gilson 215
25 A) HPLC preparativa - Condiciones acidas 1
Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 pm 19 x 100 mm)
Caudal: 20 ml/min
Disolvente A: acido formico al 0,1 % / acetonitrilo 30 Disolvente B: acido formico al 0,1 % / agua Volumen de inyeccion: 1000 pl Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Deteccion: UV @ 215 nm
35 Eluyente: 0 min a 2 min, 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B; 2 min a 2,5 min, gradiente constante del 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B a 90 % de disolvente A + 10 % de disolvente B; 2,5 min a 14,5 min, gradiente constante del 90 % de disolvente A + 10 % de disolvente B a 0 % de disolvente A + 100 % de disolvente B; 14,5 min a 16,5 min, 100 % de disolvente B; 16,6 min a 17 min, constante gradiente del 100 % de disolvente B al 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B; 17 min a 19 min, 95 % de disolvente A + 5 %
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de disolvente B.
Espectrometro de masas de cuadripolo sencillo Waters Micromass Platform LCZ Modulo de suministro de disolvente Waters 600 Bombas auxiliares Waters 515 Detector UV Waters 2487
Automuestreador y colector de fraccion Gilson 215
B) HPLC preparativa - Condiciones acidas 2
Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 pm 19 x 100 mm)
Caudal: 15 ml/min
Disolvente A: acido formico al 0,1 % / agua Disolvente B: acido formico al 0,1 % / acetonitrilo Volumen de inyeccion: 1000 pl Temperatura de la columna: Temperature ambiente Deteccion: Dirigido a masa
Eluyente: 0 min 85 % de disolvente A + 15 % de disolvente B, gradiente constante de 0 min a 8 min a 60 % de disolvente A + 40 % de disolvente B; 8 min a 9 min, gradiente al 100 % de disolvente B; 9 min a 11 min al 100 % de disolvente B; 11,1 min a 11,3 min, gradiente constante al 15 % de disolvente B + 85 % de disolvente A.
Espectrometro de masas de cuadripolo sencillo Waters Micromass Platform LCZ Modulo de suministro de disolvente Waters 600 Bombas auxiliares Waters 515 Detector UV Waters 2487
Automuestreador y colector de fraccion Gilson 215
Columna: Caudal: Disolvente A: Disolvente B: Deteccion:
I.II HPLC preparativa (condiciones neutras):
SunFire C18 100mm x 19 mm, 5 urn (con una columna de guardia Sunfire)
20 ml/min
Agua
Acetonitrilo
Dirigido a UV 215 y 254 nm
Eluyente:
0 min, 40 % de disolvente B + 60 % de disolvente A;
0,1 min a 10 min gradiente constante al 100 % de disolvente B + 0 % de disolvente A, 10 min a 10,5 min 100 % de disolvente B + 0 % de disolvente A;
10,5 min a 10,6 min 40 % de disolvente B + 60 % de disolvente A.
I.III HPLC preparativa (condiciones basicas):
Columna:
Caudal:
Disolvente A:
Disolvente B:
Volumen de inyeccion: Temperatura de la columna: Deteccion:
XBridge Prep C18 OBD (5 um 19 x 100 mm) 20 ml/min
Agua + hidroxido amonico al 0,2 % Acetonitrilo + hidroxido amonico al 0,2 % 1000 ul
Temperatura ambiente Dirigido a UV
Eluyente:
0 min a 2 min, 5 % de disolvente B + 95 % de disolvente A;
2 min a 2,5 min gradiente constante al 10 % de disolvente B + 90 % de disolvente A, 2,5 min a 14,5 min gradiente constante al 100 % de disolvente B;
14.5 min a 16,5 min 100 % de disolvente B;
16.5 a 16,7 min gradiente constante a 5 % B + 95 % A;
16,7 min a 17,2 min 5 % de disolvente B + 95 % de disolvente A.
Modulos Gilson de HPLC semi-prep con detector UV 119 y Software de control Unipoint 5.11
La cromatograffa en gel de sflice ultrarrapida se llevo a cabo en gel de sflice de malla 230-400 o en cartuchos 5 de sflice pre-envasados.
II. HPLC-EM analitica
Columna:
Caudal:
Disolvente A:
Disolvente B:
Volumen de inyeccion: Temperatura de la columna: Longitud de onda de deteccion UV:
10
Eluyente:
II.I Metodo A
Waters Atlantis dC18 (2,1 x 100 mm, columna 3 yum) 0,6 ml/min
Acido formico al 0,1 % / agua Acido formico al 0,1 % / acetonitrilo 3 yUl 40 °C 215 nm
15
20
0 min a 5 min, gradiente constante del 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente B;
5 min a 5,4 min, 100 % de disolvente B;
5,4 min a 5,42 min, gradiente constante del 100 % de disolvente B al 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B;
5,42 min a 7,00 min, 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B
II.II Metodo B
Columna:
Disolvente A:
Disolvente B:
Caudal:
Volumen de inyeccion:
Longitud de onda de deteccion UV:
Waters Atlantis dC18 (2,1 x 50 mm, 3 um) Acido formico al 0,1 % / agua Acido formico al 0,1 % / acetonitrilo 1 ml/min 3 ul
215 nm
Eluyente:
0 a 2,5 min, gradiente constante del 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B a 100 % de disolvente B;
2,5 min a 2,7 min, 100 % de disolvente B;
25 2,71 a 3,0 min, 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B.
Columna:
Caudal:
Disolvente A:
Disolvente B:
Volumen de inyeccion:
Longitud de onda de deteccion UV: Matriz de deteccion de diodos UV o
II.III Metodo C
Waters Atlantis dC18 (50 mm x 30 mm, columna 3 um) 1,2 ml/min
Acido formico al 0,1 % / agua Acido formico al 0,1 % / acetonitrilo 5 ul
215 nm UV
Eluyente:
30
0 min a 3,5 min, gradiente constante del 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B a 100 % de disolvente B;
3,5 min a 3,8 min, 100 % de disolvente B;
3.8 min a 3,9 min, gradiente constante del 100 % de disolvente B a 95 % de disolvente A + 5 % de 35 disolvente B;
3.9 min a 4,5 min, 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B.
II.IV Metodo D
Columna:
Fase Movil A:
Fase Movil B:
Caudal:
Longitud de onda de deteccion UV: (con barrido en la region 210-350 nm) Velocidad de muestreo:
Temperatura de la columna Volumen de inyeccion:
Atlantis dC18 (50 mm x 3 mm, columna 3 yum) Acido formico al 0,1 % / agua Acido formico al 0,1 % / acetonitrilo 0,8 ml/min
Matriz de diodos Spectrum I max 5
35 °C 5 ul
Eluyente:
0 min 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B, 0,2 min 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B;
5 0,2 min a 3,2 min gradiente constante del 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B a 5 % de disolvente
A y 95 % de disolvente B;
5min 5 % de disolvente A y 95 % de disolvente B;
5min a 5,2 min gradiente constante del 5 % de disolvente A y 95 % de disolvente B a 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B;
10 5,5min 95 % de disolvente A y 5 % de disolvente B.
II.V Metodo E
Columna:
Disolvente A:
Disolvente B:
Caudal:
Volumen de inyeccion: Temperatura de la columna Longitud de onda de deteccion UV:
Waters Atlantis dC18 (3,0 x 50 mm, 3 um)
Acido formico al 0,1 % / agua
Acido formico al 0,1 % / acetonitrilo
1,2 ml/min
5 ul
35 °C
215 nm
Eluyente:
15
0 a 6,30 min, gradiente constante del 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B a 100 % de disolvente B;
6,30 min a 6,70 min, 100 % de disolvente B;
6,70 a 6,80 min, gradiente constante del 100 % de disolvente B a 95 % de disolvente A + 5 % de 20 disolvente B; 6,80 a 7,50 min, 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Columna:
Disolvente A:
Disolvente B:
Caudal:
Volumen de inyeccion: Temperatura de la columna Longitud de onda de deteccion UV:
Waters Atlantis dC18 (3,0 x 50 mm, 3 yum)
Acido formico al 0,1 % / agua
Acido formico al 0,1 % / acetonitrilo
1,0 ml/min
5 ul
35 °C
215 nm
Eluyente:
0,00 a 1,00 min, 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B; 1,00 a 6,50 min, gradiente constante del 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B al 5 % de disolvente A + 95 % de disolvente B; 6,50 min a 9,00 min, 5 % de disolvente A + 95 % de disolvente B; 9,00 min a 9,50 min, gradiente constante del 5 % de disolvente A + 95 % de disolvente B a 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B; 9,50 min a 1 0,00 min, 95 % de disolvente A + 5 % de disolvente B
III. Tratamiento con microondas
Las reacciones con microondas se llevaron a cabo usando un aparato microondas focalizado CEM Discover o Explorer.
IV. Desiqnacion de los compuestos
Algunos compuestos se alslan como sales de TFA o HCl, que no se reflejan por el nombre qulmico. Dentro del significado de la presente invencion el nombre qulmico representa el compuesto en forma neutra as! como su sal de TFA o cualquier otra sal, especialmente la sal farmaceuticamente aceptable, si es aplicable.
V. Abreviaturas
- AcOH
- Acido acetico
- Ac.
- Acuoso
- BuLi
- Butil litio
- cat.
- Catalltico
- conc.
- Concentrado
- dba
- dibencilidenacetona
- DCE
- 1,2-Dicloroetano
- DCM
- Diclorometano
- DBU
- 1,8-Diazabicicloundec-7-eno
- DIPEA
- WW-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-Dimetilaminopiridina
- DME
- 1,2-Dimetoxietano
- DMF
- WW-dimetilformamida
- DMF-DMA
- WW-dimetilformamidadimetil acetal
- DMSO
- Dimetil sulfoxido
- dppf
- 1,1-Bisdifenilfosfino ferroceno
- EDC,HCl
- clorhidrato de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- EtOAc
- Acetato de etilo
- EtOH
- Etanol
- h
- Hora u horas
- HOBt
- Hidroxibenzotriazol
- HPLC
- Cromatografla Llquida de Alto Rendimiento
- MeCN
- Acetonitrilo
- MeOH
- Metanol
- min
- Minuto o minutos
- MW
- Peso molecular
- PCC
- Clorocromato de piridinio
- PDC
- Dicromato de piridinio
- Pd-C
- Paladio sobre Carbono
- Py
- Piridina
- sat.
- Saturado
- STAB
- Triacetoxiborohidruro sodico
- TBAF
- Fluoruro de tetrabutilamonio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TBTU Tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
TEA Trietilamina
THF Tetrahidrofurano
TMEDA Tetrametiletilendiamina
X-Phos (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano)
VI. Preparacion de ejemplos de acuerdo con las rutas de sintesis 1 a 65rKni
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparacion de compuestos seleccionados (Compuestos de Ejemplo 1 a 589) de acuerdo con la formula (I) de la presente invention y comprenden ademas metodos para la preparacion de numerosos productos intermedios, que derivan de tales procesos de fabrication.
En este contexto, la numeration de los compuestos de ejemplo e intermedios no se aplica continuamente y de esta manera algunos n.° de compuestos no existen en el presente documento.
En principio, lo mismo se mantiene cierto para la numeracion de los “procedimientos generales” como se describe en las rutas de sintesis de la presente invencion.
El significado de los sustituyentes R1 a R15 (y A o B) por lo que se menciona en la description de las rutas de sintesis 1 a 65 es coherente con el significado como se define en el presente documento. Los Ejemplos 1 a 589 se refieren a realizaciones seleccionadas, con sustituyentes especificos seleccionados de sustituyentes preferidos como se define de acuerdo con la presente invencion.
RUTA 1 (vease anteriormente)
RUTA 2 (vease anteriormente)
Procedimiento General 8: Cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17)
Se anadio pentacloruro de fosforo (3,0 g, 14,6 mmol) a una solution de acido 3-piridinsulfonico (1,5 g, 9,42 mmol) disuelto en tricloruro de fosforilo (2,45 g, 16,0 mmol) y la mezcla se calento a 130 °C durante 3 h en argon. La mezcla se concentro al vacfo, el resto se inactivo sobre hielo y se extrajo con eter. La fase organica se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se concentro al vacio para dar el compuesto del titulo bruto (0,6 g, 36 %) que se uso inmediatamente sin purification.
RUTA 3 (vease anteriormente)
Procedimiento General 9: Cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18)
Se anadio gota a gota una solucion de hipoclorito sodico (conc., 62 ml) a una solucion agitada de piridin-2-tiol (1,0 g, 8,995 mmol) disuelto en in H2SO4 (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 30 min, se anadio agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas se combinaron, se secaron (MgsO4) y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (800 mg, 50 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1H.
RUTA 3a (vease anteriormente)
Procedimiento General 10: Cloruro de 6-cianopiridin-3-sulfonilo (Intermedio 19)
SOCl2 (1,8 ml, 24,8 mmol) se anadio gota a gota a agua helada y se agito durante 18 h a temperatura ambiente. Se anadio CuCl2 (22 mg, 0,22 mmol) a 0 °C y la mezcla se agito durante 15 min. En un matraz separado, se anadio una solucion de NaNO2 (450 mg, 6,52 mmol) en agua (4,5 ml) a una solucion agitada de
5-amino-piridin-2-carbonitrilo (534 mg, 4,5 mmol) en HCl conc. (4,5 ml) a 0 °C, durante 15 min. La solucion de sal de diazonio se anadio gota a gota a la solucion de cloruro de tionilo / CuCl2 a 0 °C y la agitation continuo durante 1 h. La mezcla de reaction se extrajo con DCM y las capas organicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (620 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. La estructura se confirmo por RMN 1H.
Cloruro de 4-ciano-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 217)
De forma similar usando la ruta 3a procedimiento general 10, SOCl2 (2,5 ml, 33,7 mmol), CuCl (30 mg, 0,30 mmol), 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (1 g, 6,13 mmol), NaNO2 (0,61 g, 8,83 mmol) y HCl conc. (6,2 ml) dieron el compuesto del titulo (1,5 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1H.
Cloruro de 5-cloro-4-fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 218)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 3a procedimiento general 10, SOCI2 (2,8 ml, 28,8 mmol) en agua (15 ml), CuCI (26 mg, 0,26 mmol), 5-cloro-4-fluoro-2-nitroanilina (1g, 5,2 mmol), NaNO2 (522 mg, 7,5 mmol) y HCl conc. (10 ml) dio el compuesto del tltulo (1,5 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1H.
Cloruro de 4,5-Difluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 219)
De forma similar usando la ruta 3a procedimiento general 10, SOCl2 (1,15 ml, 15,7 mmol) en agua (6 ml), CuCl (14 mg, 0,14 mmol), 4,5-difluoro-2-nitroanilina (500 mg, 2,8 mmol), NaNO2 (285 mg, 7,5 mmol) y HCl conc. (5 ml) dio el compuesto del tltulo (1,5 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1H.
Cloruro de 4-Fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 220)
De forma similar usando la ruta 3a procedimiento general 10, SOCl2 (51,4 g, 704 mmol) en agua (260 ml), CuCl
(0,65 g, 6,4 mmol), 2-nitro-4-fluoro anilina (20 g, 128 mmol), NaNO2 (12,7 g, 184 mmol) y HCl conc. (200 ml) dio el compuesto del tltulo (25 g, 81 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1H.
Cloruro de 2-Nltro-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo (Intermedio 221)
De forma similar usando la ruta 3a procedimiento general 10, SOCl2 (0,36 ml, 4,95 mmol) en agua frla (2 ml), CuCl (5 mg, 0,05 mmol), 2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina (200 mg, 0,90 mmol), HCl conc. (2ml), NaNO2 (90 mg, 1,3 mmol) en agua (2 ml) dio el compuesto del tltulo (290 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1H.
RUTA 4 (vease anteriormente)
Procedimiento general 11: cloruro de 4-Metil-2-nitrobencen-1-sulfonilo (Intermedio 20)
NaNO2 acuoso (2,0 g, 29,5 mmol) se anadio gota a gota a 4-metil-2-nitroanilina (3,0 g, 19,7 mmol) disuelta en HCl conc. (15 ml) a 0 °C y la mezcla se agito durante 45 min. La mezcla se filtro y el filtrado se anadio a una solucion saturada de gas SO2 en AcOH (10 ml), en presencia de CuCl2 (800 mg, 6,0 mmol) a 50 °C. La reaccion se agito durante 5 h y el precipitado formado se recogio por filtracion, se disolvio en DCM, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (950 mg, 67 %). La estructura se confirmo por RMN 1H.
RUTA 5 (vease anteriormente)
Procedimiento general 12: (2-metil-3-clorofenilo)sulfamato Sodico (Intermedio 21)
Acido clorosulfonico (516 ml, 7,77 mmol) en cloroformo (5 ml) se anadio gota a gota a una solucion de 3- cloro-2-metilanilina (844 ml, 6,98 mmol) y TEA (7,8 ml, 56,54 mmol) en cloroformo (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 90 min, se concentro al vaclo y una solucion of NaOH (848 mg, 21,2 mmol) en agua (10 ml) se anadio y la mezcla se agito durante 30 min a temperature ambiente. La reaccion se concentro al vacfo y se azeotropo con tolueno. El solido obtenido se calento en EtOH (50 ml) a 60 °C durante 15 min, se concentro al vaclo y se anadio EtOAc (50 ml). El solido resultante se recogio por filtracion y el filtrado se dejo estar a temperatura ambiente durante 4 h. Los cristales formado se filtraron, se lavaron con EtOAc y los solidos se combinaron para dar el compuesto del tltulo (1,44 g, 84 %).
MW: 243,65 (sal sodica)
HPLCEM (Metodo C): [m/z] ES-: 219,97
RUTA 6 (vease anteriormente)
Procedimiento general 13: 2-Metil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 22)
Se anadio Paladio sobre carbono (10 %, 50 mg) a una solucion of 2-metil-8-nitroquinolina (500 mg, 2,66 mmol) en EtOH (40 ml) y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 2 h. La mezcla se diluyo con MeOH (40 ml), se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (417 mg, 99 %).
MW: 158,20
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 159
Procedimiento general 14: 6-Metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio Nlquel Raney (60 mg, 20 % en peso) porcion a porcion a una solucion de 6-metoxi-8-nitroquinolina (300 mg, 1,40 mmol) en MeOH (10 ml), en argon. Se anadio Hidrazina hidrato (270 pl, 5,6 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtro a traves de celite y se lavo con MeOH. El filtrado se concentro al vaclo, se re-disolvio en DCM y se lavo con agua. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (250 mg, 100 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 174,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 175 RUTA 7 (vease anteriormente)
Procedimiento general 15: 2-Cloro-8-nltroquinolina (Intermedio 24)
Se anadio lentamente H2SO4 conc. a 2-cloroquinolina (1,0 g, 6,1 3 mmol), seguido de la adicion porcion a porcion de
Nitrato potasico (800 mg, 7,97 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Despues de completarse la reaccion (monitorizado por TLC y HPLCEM), la solucion se vertio lentamente sobre hielo, y el precipitado se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAC (1 7:3) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (450 mg, 38 %).
MW: 208,61
HPLCEM (4,5 min): [m/z]: 209
5-Cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 25)
De forma similar usando la ruta 7 procedimiento general 15, 5-cloroquinolina (1,0 g, 6,13 mmol), nitrato potasico (0,8 g, 7,98 mmol) y H2SO4 (3 ml) dio el compuesto del tltulo (630 mg, 51 %) despues de trituracion a partir de DCM / n-pentano.
MW: 208,61
HPLCEM (4,5 min): [m/z]: 209
Procedimiento general 57: 4-Nitro-benzotiazol (Intermedio 222)
Se anadio KNO3 (1,95 g, 19,3 mmol) porcion a porcion a una solucion enfriada en hielo de 1,3-benzotiazol (2,0 g, 14,8 mmol) en H2SO4 (5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 2 h. La mezcla se vertio sobre hielo y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase organica se lavo con solucion sat. de NaHCO3 y salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con MeOH (15 ml) y se calento en agitacion a 65 °C durante 1 h, al enfriar el precipitado resultante se recogio se filtro y se lavo con MeOH para dar el compuesto del tltulo (500 mg, 38 %).
MW: 180,19
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]:181
2-Cloroquinolin-8-amina (Intermedio 26)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 2-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 24) (100 mg, 0,48 mmol), Nlquel Raney (20 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (96 mg, 1,92 mmol) y MeOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo bruto (70 mg, 82 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 178,62
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 179
5-Cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 5-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 25) (500 mg, 2,40 mmol), Nlquel Raney (100 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (0,5 ml, 9,62 mmol) y MeOH / THF (10 ml, 4:1), dio el compuesto del tltulo (420 mg, 98 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 178,62
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 1 79 RUTA 8 (vease anteriormente)
Procedimiento general 16: 7-Hidroxiqulnolin-8-amina (Intermedio 28)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
producto bruto se purifico por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (1:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (370 mg, 31 %).
MW: 160,18
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 160,95 RUTA 9 (vease anteriormente)
Procedimiento general 17: 8-Metoxi-3-metilquinolina (Intermedio 29)
Metacrolelna (1,86 g, 26,0 mmol) se anadio gota a gota a una solucion agitada de o-ansidina (2,0 g, 16,0 mmol) y Nal (21 mg, 0,14 mmol) en H2SO4 (6 ml) a 110 °C durante 1 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y la agitacion continuo durante 18 h. La reaccion se vertio sobre carbonato sodico, el pH se ajusto con solucion sat. de carbonato sodico a pH=7 y se extrajo con DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH / NH3 (199:1:1) como eluyente para dar el compuesto del tltulo (500 mg, 18 %),
MW: 173,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 174
Procedimiento general 18: 3-Metilquinolin-8-ol (Intermedio 30)
Se anadio HBr al 47 % (10 ml) a 8-metoxi-3-metiloquinolina (Intermedio 29) (500 mg, 2,80 mmol) y se calento a 122 °C durante 18 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el pH se ajusto con solucion de carbonato sodico a pH=7 y se extrajo con DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (150 mg, 83 %).
MW: 159,19
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 160
Procedimiento general 19: 3-Metilquinolin-8-amina (Intermedio 31)
3-metilquinolin-8-ol (Intermedio 30) (150 mg, 0,9 mmol) y sulfito amonico (250 mg, 1,8 mmol) se anadieron a amonlaco acuoso (3 ml) y se calentaron durante 48 h. Despues de enfriar, se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (1 30 mg, 86 %).
MW: 158,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 159 RUTA 10 (vease anteriormente)
Procedimiento general 20: 5-Metil-8-nitroquinolina (Intermedio 32)
Se anadieron 5-metil-2-nitroanilina (1,0 g, 6,57 mmol), glicerol (1,88 g, 20,4 mmol), sal sodica de acido 3- nitrobencensulfonico (1,92 g, 8,54 mmol) a una solucion de H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5) y se calento a 105 °C durante 48 h. Despues de completarse a reaccion (monitorizado por LCMS), la mezcla se enfrio a 45 °C y se vertio lentamente sobre agua helada (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo (950 mg, 77 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 188,19
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 189 8-Nitro-5-(trifluorometil)quinolina (Intermedio 33)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 2-nitro-5-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 4,85 mmol), glicerol (1,4 g, 15,0 mmol) y sal sodica de acido 3-nitrobencensulfonico (1,42 g, 6,31 mmol) dio el compuesto del tltulo (820mg, 80 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. La estructura se confirmo por RMN 1H.
8-Nitro-6-(trifluorometoxi)quinolina (Intermedio 34)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina (1,0 g, 4,50 mmol), glicerol (1,3 g, 13,96 mmol) y sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (1,32 g, 5,85 mmol), dio el compuesto del tltulo (1,1 g, 95 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 258,16
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 259
6-Etoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 35)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 4-etoxi-2-nitroanilina (1,0 g, 5,49 mmol), glicerol (1,6 g, 17,0 mmol) y sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (1,6 g, 7,14 mmol) dio el compuesto del tltulo (900 mg, 75 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 218,21
HPLCEM (Metodo C): [m/z] ES-: 218
6- Fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 36)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 4-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 6,41 mmol), glicerol (1,83 g, 19,9 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (1,8 g, 8,33 mmol) y H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5) dio el compuesto del tltulo (1,04 g, 84 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 192,15
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 193
5.6- Difluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 37)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 4,5-difluoro-2-nitroanilina (200 mg, 1,15 mmol), glicerol (330 mg, 3,56 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (336 mg, 1,49 mmol) y H2SO4 / H2O (1,2 ml, 7:5) dio el compuesto del tltulo (200 mg, 83 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 210,14
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 211
5-Fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 38)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 5-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 6,4 mmol), glicerol (1,83 g, 19,86 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (1,8 g, 8,33 mmol) y H2SO4 / H2O (1,2 ml, 7:5) dio el compuesto del tltulo (500 mg, 60 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 192,15
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 192,99
5-Cloro-6-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 39)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 5-cloro-4-metil-2-nitroanilina (1,0 g, 5,3 mmol), glicerol (1,52 g, 16,6 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (1,55 g, 6,8 mmol) y H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5) dio el compuesto del tltulo (350 mg, 30 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion MW: 222,63
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 223
7- Cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 40)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 3-cloro-2-nitroanilina (1,0 g, 5,8 mmol), glicerol (1,65 g, 18,0 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (1,66 g, 7,5 mmol) y H2SO4 / H2O (1 2 ml, 7:5) dio el compuesto del tltulo (490 mg, 40 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 208,61
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 211
5-Cloro-6-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 41)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 5-cloro-4-fluoro-2-nitroanilina (1,0 g, 5,2 mmol), glicerol (1,5 g, 16,2 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (1,52 g, 6,7 mmol) y H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5) dio el compuesto del tltulo (790 mg, 67 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 226,60
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 227
5.6- Dimetil-8-nitroquinolina (Intermedio 43)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 4,5-dimetil-2-nitroanilina (1,0 g, 6,0 mmol), glicerol (1,0 g, 11,4 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (2,2 g, 9,6 mmol) y H2SO4 / H2O (3 ml, 7:1), se anadieron reactivos adicionales durante 4 dfas, dio el compuesto del tltulo (200 mg, 16 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 202,21
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 203
5-Metilquinolin-8-amina (Intermedio 44)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 32) (950 mg,
5,05 mmol), cloruro de estano (II) (2,87 g, 15,1 mmol) y HCl 6 N (5 gotas) dio el compuesto del tftulo (950 mg, > 100 % bruto) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. La estructura se confirmo por RMN 1H.
5- (Trifluorometil)quinolin-8-amina (Intermedio 45)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 8-nitro-5-(trifluorometil)quinolina (Intermedio 33) (820 mg, 3,39 mmol), cloruro de estano (II) (1,93 g, 10,2 mmol) y HCl 6 N (10 gotas) dio el compuesto del tltulo (615 mg, 85 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 212,18
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 213
6- (Trifluorometoxi)quinolin-8-amina (Intermedio 46)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4la ruta 1 procedimiento general 4, 8-nitro-6- (trifluorometoxi)quinolona (Intermedio 34) (1,1 g, 4,26 mmol), cloruro de estano (II) (2,42 g, 12,8 mmol) y HCl 6 N (13 gotas) dio el compuesto del tltulo (820 mg, 84 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. MW: 228,18
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 229
6-Etoxiquinolin-8-amina (Intermedio 47)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 6-etoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 35) (900 mg, 4,12 mmol), cloruro de estano (II) (2,4 g, 12,4 mmol) y HCl 6 N (10 gotas) dio el compuesto del tftulo (700 mg, 90 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 188,23
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 189
6- Fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 6-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 36) (1,0 g, 5,41 mmol), cloruro de estano (II) (3,08 g, 16,2 mmol) y HCl 6 N (5 gotas) dio el compuesto del tftulo (650 mg, 74 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 162,1 7
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 163
5,6-Difluoroquinolin-8-amina (Intermedio 49)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5,6-difluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 37) (200 mg, 0,95 mmol), cloruro de estano (II) (540 mg, 2,85 mmol) y HCl 6 N (2 gotas) dio el compuesto del tftulo (120 mg, 72 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. La estructura se confirmo por RMN 1H.
5-Fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 50)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 38) (500 mg, 2,60 mmol), cloruro de estano (II) (1,48 mg, 7,80 mmol) y HCl 6 N (4 gotas) dio el compuesto del tftulo (450 mg, > 100 % bruto) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. La estructura se confirmo por RMN 1H.
5-Cloro-6-metilquinolin-8-amina (Intermedio 51)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5-cloro-6-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 39) (300 mg, 1,35 mmol), estano (II) cloruro (760 mg, 4,05 mmol) y 6 N HCl (4 gotas) dio el compuesto del tftulo (160 mg, 62 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con n-hexano / EtOAc (9:1) como el eluyente.
MW: 192,65
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 193
7- Cloroquinolin-8-amina (Intermedio 52)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 7-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 40) (300 mg, 1,4 mmol), cloruro de estano (II) (810 mg, 4,3 mmol) y HCl 6 N (4 gotas) dio el compuesto del tftulo (110 mg, 44 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con n-hexano / EtOAc (19:1) como el eluyente.
MW: 178,62
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 179
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5- Cloro-6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 53)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 5-cloro-6-fluoro-8-nitroquinolina (Intermedio 41) (300 mg, 1,34 mmol), Nfquel Raney (60 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (270 mg, 5,40 mmol) y MeOH (5 ml) dio el compuesto del tltulo (130 mg, 49 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 196,61
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 197
6- Metilquinolin-B-amina (Intermedio 54)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 6-metil-8-nitroquinolina (Intermedio 42) (300 mg,
1.6 mmol), Nlquel Raney (60 mg, 20 % en peso) hidrazina hidrato (0,32 ml, 6,30 mmol) y MeOH (8 ml) dio el compuesto del tltulo (159 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 158,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 159
5,6-Dimetilquinolin-8-amina (Intermedio 55)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 5,6-dimetil-8-nitroquinolina (Intermedio 43) (200 mg, 0,9 mmol), Nlquel Raney (40 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (200 pl, 3,9 mmol) y MeOH (5 ml) dio el compuesto del tltulo (1 20 mg, 77 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 172,23
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 173 RUTA 11 (vease anteriormente)
7- Isopropiloquinolina (Intermedio 56)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 3-isopropiloanilina (1 g, 7,4 mmol), glicerol (2,11 g, 22,9 mmol) y sal sodica del acido 3-nitro bencensulfonico (2,2 g, 9,61 mmol) dio el compuesto del tltulo (1,3 g, 100 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 171,24
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 172
7-Etiloquinolina (Intermedio 57)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 3-etiloanilina (1 g, 8,25 mmol), glicerol (2,35 g,
25.6 mmol), sal sodica del acido 3-nitro bencensulfonico (2,42 g, 10,7 mmol), H2SO4:H2O (3,5 ml:2,5 ml) dio el compuesto del tltulo (1,21 g, 93 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. La estructura se confirmo por RMN 1H.
7-Metoxiquinolina (Intermedio 58)
De forma similar usando la ruta 10 procedimiento general 20, 3-metoxianilina (1,0 g, 8,12 mmol), glicerol (2,32 g, 25,2 mmol), sal sodica del acido 3-nitrobencensulfonico (2,4 g, 10,6 mmol) y H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5) dio el compuesto del tltulo (170 mg, 14 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (1 7:3) como el eluyente.
MW: 159,19
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 160
7-Isopropil-8-nitroquinolina (Intermedio 59)
De forma similar usando la ruta 7 procedimiento general 15, 7-isopropiloquinolina (Intermedio 56) (1,36 g, 7,94 mmol), nitrato potasico (1,04 g, 10,3 mmol) y H2SO4 (4,2 ml) dio el compuesto del tltulo (670 mg, 39 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (9:1 - 22:3) como el eluyente.
MW: 216,24
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 217 7-Etil-8-nitroquinolina (Intermedio 60)
De forma similar usando la ruta 7 procedimiento general 15, 7-etiloquinolina (Intermedio 57) (1,21 g, 7,7 mmol), nitrato potasico (1,01 g, 10,0 mmol) y H2SO4 (3,6 ml) dio el compuesto del tltulo (1 70 mg, 12 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con elucion en gradiente n-hexano / EtOAc (23:2 - 17:3).
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MW: 202,21
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 203 7-Metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 61)
De forma similar usando la ruta 7 procedimiento general 15, 7-metoxiquinolina (Intermedio 58) (400 mg, 2,51 mmol), nitrato potasico (330 mg, 3,26 mmol) y H2SO4 conc. (1,2 ml) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 50 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (3:1) como el eluyente.
MW: 204,19
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 205 7-Isopropiloquinolin-8-amina (Intermedio 62)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 7-isopropil-8-nitroquinolina (Intermedio 59) (670 mg, 3,09 mmol), cloruro de estano (II) (1,8 g, 9,3 mmol) y HCl 6 N (6 gotas) dio el compuesto del tltulo (420 mg, 73 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 186,26
HPLCEM (Metodo C): [m/z]:187 7-Etiloquinolin-8-amina (Intermedio 63)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 7-etil-8-nitroquinolina (Intermedio 60) (170 mg, 0,84 mmol), cloruro de estano (II) (500 mg, 2,52 mmol) y HCl 6 N (2 gotas) dio el compuesto del tltulo (144 mg, 100 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 172,23
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 173 7-Metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 64)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 7-metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 61) (250 mg, 1,22 mmol), cloruro de estano (II) (700 mg, 3,67 mmol) y HCl 6 N (3 gotas) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 71 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 1 74,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 175 RUTA 12 (vease anteriormente)
5-Cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 65)
De forma similar usando la ruta 7 procedimiento general 15, 5-cloroquinolina (1 g, 6,13 mmol), nitrato potasico (800 mg, 7,98 mmol) y H2SO4 (3 ml) y dio el compuesto del tltulo (926 mg, 73 %). La estructura se confirmo por RMN 1H.
Procedimiento general 21: 5-Metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 66)
Se anadio metoxido sodico (571 mg, 1,05 mmol) a una solucion de 5-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 65) (550 mg, 2,64 mmol) en MeOH (15 ml) y se calento a 81 °C durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo, se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo dio el compuesto del tltulo (500 mg, 93 %). La estructura se confirmo por RMN 1H.
5-Metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 67)
De forma similar usando la ruta 2 procedimiento general 4, 5-metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 66) (550 mg, 2,69 mmol), cloruro de estano (II) (1,53 mg, 8,07 mmol) y HCl 6 N (3 gotas) dio el compuesto del tltulo (430 mg, 91 %).
MW: 176,22
HPLCEM (Metodo C): [m/z]:ES-: 175 RUTA 13 (vease anteriormente)
Procedimiento general 22: 4,7-Dicloro-8-nitro-quinolina (Intermedio 68)
Acido nltrico fumante (8 ml) y acido sulfurico concentrado (16 ml) se combinaron cuidadosamente a -10 °C. Se anadio 4,7-dicloroquinolina (5 g, 25 mmol) porcion a porcion a -10 °C y despues de la adicion completa la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y la agitacion continuo durante 18 h. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo y el solido resultante se retiro por filtracion se lavo con agua (100 ml) para dar el
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compuesto del tltuio (5,7g, 94 %). MW:243,05 HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 242,80.
Procedimiento general 23: 7-Cloro-4-metoxi-8-nitro-quinolina (Intermedio 69)
Se anadio metoxido sodico (2,0 g, 37,0 mmol) a una solucion de 4,7-dicloro-8-nitro-quinolina (Intermedio 68) (3,0 g, 12,3 mmol) en MeOH (20 ml) y la reaccion se calento a reflujo durante 24 h. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc (150 ml) y se lavo con agua, se seco (MgsO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con EtOAc / heptano (4:1) para dar el compuesto del tltulo (2,54 g, 83 %).
MW:238,63
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 239
Procedimiento general 24: 7-Cloro-4-metoxi-quinolin-8-iloamina (Intermedio 70)
7-Cloro-4-metoxi-8-nitro-quinolina (Intermedio 69) (261 mg, 1,1 mmol) se trato con 10 % de paladio sobre carbono (11,6 mg, cat) en EtOH (20 ml) en un sistema de reaccion de presion Parr y se coloco en una atmosfera de hidrogeno a 5 Barr de presion agitando durante toda la noche. La presion se libero y el catalizador se retiro por filtracion a traves de celite. El disolvente se retiro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (246 mg, 100 %).
MW:208,65
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 208,95.
Procedimiento general 25: 4-Metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 71)
Se anadio 10 % de paladio sobre carbono (1 25 mg, 1,1 mmol) a una solucion de 7-cloro-4-metoxi-quinolin-8- ilamina (Intermedio 70) (246 mg, 1,1 mmol), y formiato amonico (365 mg, 5,8 mmol) en acido acetico al 50 % (5 ml) y la reaccion se calento a reflujo durante 30 min. Despues de enfriar el disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio
en EtOAc (100ml) y se lavo con solucion sat de bicarbonato sodico, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (1 24 mg, 65 %).
MW:174,20
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 174,95 RUTA 14 (vease anteriormente)
Procedimiento general 26: N-(5-Bromo-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 29)
Se anadio cloruro de bencensulfonilo (72 pl, 0,57 mmol) a una solucion de clorhidrato de 5-bromoquinolin-8- ilamina (84 mg, 0,38 mmol) en piridina (150 pl, 1,89 mmol) y DCM (5 ml) y la mezcla se agito at temperatura ambiente durante 20 h. Se anadio agua (5 ml) y la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El residuo bruto se purifico por trituracion a partir de DMSO / MeOH (1:2) para dar el compuesto del tltulo (60 mg, 44 %). EOAI3334934 VIT-1320 MW: 363,23
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 364
N-(6-Cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 28)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, cloruro de bencensulfonilo (72 pl, 0,57 mmol),
6-cloroquinolin-8-ilamina (67 mg, 0,38 mmol) en piridina (150 pl, 1,89 mmol) dio el compuesto del tltulo (73 mg, 61 %) despues de trituracion a partir de DmsO / MeOH (1:2).
EOAI3334935 VIT-1319 MW: 318,78
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 320
Quinolin-8-ilamida del acido piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 33)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, clorhidrato de cloruro de piridin-3-sulfonilo (0,30 g, 1,39 mmol), 8-aminoquinolina (0,20 g, 1,39 mmol) en piridina (0,56 ml, 6,94 mmol) dio el compuesto del tltulo (70 mg, 18 %) despues de trituracion a partir de MeOH.
EOAI3335060 VIT-1337 MW: 285,32
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 285
Quinolin-8-iloamida del acido Piridin-2-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 85)
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De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (196 mg, 1,107 mmol) dio el compuesto del tltulo (130 mg, 65 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con n-hexano / EtOAc (17:3) como el eluyente. EOAI3344526 VIT-1723 MW: 285,32
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 286
4-Cloro-2-fluoroW-(6-metoxiquinolin-8-il)bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 57)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (60 mg, 0,35 mmol), cloruro de 2-fluoro-4-clorobencensulfonilo (100 mg, 0,45 mmol) dio el compuesto del tltulo (70 mg, 56 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente. EOAI3335730 VIT-1418 MW: 366,79
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 367
2.4- Dicloro-N-(6-metoxiquinolin-8-il)bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 58)
De forma similar usando ruta 14 procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (60 mg, 0,35 mmol), cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo (110 mg, 0,45 mmol) dio el compuesto del tltulo (70 mg, 53 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335731 VIT-1419 MW: 383,25
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 384
(6-Metoxi-quinolin-8-il)-amida del acido Piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 59)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (50 mg, 0,29 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (76 mg, 0,43 mmol) dio el compuesto del tltulo (35 mg, 39 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente. EOAI3335732 VIT-1420 MW: 315,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 316
4-CloroW-(5-cloro-quinolin-8-il)-2-fluoro-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 54)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol), cloruro de 4-cloro-2-fluorobencensulfonilo (96 mg, 0,42 mmol) dio el compuesto del tltulo (35 mg, 35 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335670 VIT-1404 MW: 371,21
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 370,85
2.4- Dicloro-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 56)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol), cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo (103 mg, 0,42 mmol) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 40 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335729 VIT-1417 MW: 387,67
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 388
(5-Cloro-quinolin-8-il)-amida del acido Piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 60)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (74 mg, 0,42 mmol) dio el compuesto del tltulo (38 mg, 43 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335733 VIT-1421 MW:319,77
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 320
N-(7-Hidroxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 86)
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despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (1:1) como el eluyente. EOAI3344338 VIT-1685
MW: 300,34
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 300,95
N-(6-Metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 77)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 6-metilquinolin-8-amina (Intermedio 31) (70 mg, 0,44 mmol), cloruro de bencensulfonilo (0,07 ml, 0,53 mmol) dio el compuesto del tltulo (30 mg, 23 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336593 VIT-1482 MW: 298,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 299
W-(4-Metoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 87)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 4-metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 71) (71 mg, 0,41 mmol), cloruro de bencensulfonilo (79 mg, 0,44 mmol) dio el compuesto del tltulo (22 mg, 17 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3345271 VIT-1733 MW:314,37
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 315.
N-(4-Cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 224)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 4-cloro-quinolin-8-ilamina 464 (228 mg, 1,28 mmol), cloruro de bencensulfonilo (0,2 ml, 1,53 mmol) piridina (0,21 ml, 2,56 mmol) en DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 61 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (999:1) como el eluyente.
MW: 318,78
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 319
Metil ester del acido 8-Bencensulfoniloamino-quinolina-4-carboxllico (Compuesto de Ejemplo 225)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, metil ester del acido 8-Amino-quinolin-4- carboxllico 489 (56 mg, 0,27mmol), cloruro de bencensulfonilo (54 mg, 0,30 mmol) y piridina (5 ml) dio el compuesto del tltulo (61 mg, 64 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / EtoAc (90:10 como el eluyente).
EOAI3349511 VIT-1875 MW: 342,38
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 343
Procedimiento general 27: 4-Cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 5)
Se anadio cloruro de 4-Clorobencensulfonilo (300 mg, 1,38 mmol) a una solucion agitada de 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol) en piridina (2 ml). DMAP (cat.) se anadio y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de que no se observara avance de la reaccion (monitorizado por TLC y LCMS), se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase organica se lavo con una solucion sat. de KHSO4, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se trituro con n-hexano para dar el compuesto del tltulo (270 mg, 61 %).
EOAI3334107 VIT-1247 MW: 318,78
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 318,90
4-Metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 7)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro 4-metoxibencensulfonilo (300 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 58 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH / NH3 (100-100:1:1 gota). EOAI3334109 VIT-1249 MW: 314,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 314,95
4-Metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 9)
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de p-toluensulfonilo (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 60 %) despues de trituracion a partir de n-hexano.
EOAI3334326 VIT-1255
MW: 298,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 299
2-Metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 10)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de o-toluensulfonilo (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tftulo (250 mg, 60 %) despues de trituracion a partir de n-hexano.
EOAI3334327 VIT-1256 MW: 298,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 299
2- Cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 11)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-clorobencensulfonilo (300 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 58 %) despues de trituracion a partir de n-hexano.
EOAI3334328 VIT-1257 MW: 318,78
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 318,9
3- Ciano-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 16)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro
2- cianobencensulfonilo (277 mg, 1,38 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (65 mg, 15 %) despues de la recristalizacion a partir de DCM / n-pentano.
EOAI3334561 VIT-1285 MW: 309,34
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 309,9
N-Quinolin-8-il-4-tnfluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 17)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-trifluorobencensulfonilo (336 mg, 1,38 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (400mg, 82 %) despues de la recristalizacion a partir de DCM / n-pentano.
EOAI3334562 VIT-1286 MW: 352,33
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 353
3- Metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 19)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de m-toluensulfonilo (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 60 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334564 VIT-1288 MW: 298,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 298,95
3-Cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 20)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 3-clorobencensulfonilo (270 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 59 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334565 VIT-1289 MW: 318,78
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 318,9
3-Metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 21)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), 3- metoxibencensulfonilo cloruro (260 mg, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 56 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334566 VIT-1290
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MW: 314,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 314,95
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-metoxibencensulfonilo (280 mg, 1,38 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 58 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334931 VIT-1316 MW:314,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 315
N-Quinolin-8-il-2-tnfluorometoxi-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 36)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2-trifluorometoxibencensulfonilo (200 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 60 %) despues de la purificacion por con elucion DCM.
EOAI3335291 VIT-1349 MW:368,33
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 369
2-Ciano-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 37)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro 2-cianobencensulfonilo (140 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 50 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335292 VIT-1350 MW: 309,34
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 310
N-Quinolin-8-il-3-tnfluorometoxi-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 38)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 3-trifluorometoxibencensulfonilo (200 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 60 despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335293 VIT-1351 MW: 368,33
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 369
Metil ester del acido 2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-benzoico (Compuesto de Ejemplo 39)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), 2- clorosulfonilobenzoato de metilo (160 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (80 mg, 35 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335294 VIT-1352 MW: 342,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 343
Metil ester del acido 3-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-benzoico (Compuesto de Ejemplo 40)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), 3- clorosulfonilobenzoato de metilo (160 mg, 0,69 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 64 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335295 VIT-1353 MW: 342,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 343
2,4-DicloroW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 41)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo (200 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (252 mg, 100 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335305 VIT-1363 MW: 353,22
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 352,85
4-Cloro-2-fluoroW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 42)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 4-cloro-2-fluorobencensulfonilo (200 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tftulo (190 mg, 82 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335306 VIT-1364 MW:336,77
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 336,9
N-Buinolin-8-il-2-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 43)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2-(trifluorometil)sulfonilo (200 mg, 0,81 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (230 mg, 94 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335307 VIT-1365 MW: 352,33
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 352,95
N-Quinolin-8-il-3-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 44)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 3-trifluorometilobencensulfonilo (200 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (244 mg, 100 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335308 VIT-1366 MW: 352,33
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 353
2.4.6- Tricloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 47)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2,4,6-triclorobencensulfonilo (280 mg, 1,03 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (200 mg, 76 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335380 VIT-1371 MW:387,67
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 388
3-Cloro-2-fluoro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 62)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,70 mmol), cloruro de 3-cloro-2-fluorobencensulfonilo (180 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (80 mg, 35 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente seguido de trituracion a partir de EtOAc /n-hexano.
EOAI3335950 VIT-1425 MW: 336,77
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 336,95
2.6- Dicloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 63)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,70 mmol), cloruro de 2,6-diclorobencensulfonilo (190 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 41 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335951 VIT-1426 MW: 353,23
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 352,9
2.6- Difluoro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 64)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,70 mmol), cloruro de 2,6-difluorobencensulfonilo (170 mg, 0,83 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 45 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente seguido de trituracion a partir de EtOAc /n-hexano.
EOAI3335952 VIT-1427 MW: 320,31
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 321
2,3-Dicloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 67)
5
10
15
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40
45
50
55
60
65
de 2,3-diclorobencensulfonilo (190 mg, 0,8 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 63 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336270 VIT-1450 MW: 353,22
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 352,95
3-Cloro-2-metilW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 68)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,7 mmol), cloruro de 2-metil-3-clorobencensulfonilo (180 mg, 0,8 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 65 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EAOI3336271 VIT-1451 MW: 332,81
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 333
3-Fluoro-2-metilW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 83)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 3-fluoro-2-metilobencensulfonilo (210 mg, 1,04 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (1 20 mg, 57 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM eluyente.
EOA13336898 VIT-1500 MW: 316,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 31 7
2-Cloro-6-metilW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 84)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, usando 8-aminoquinolina (100 mg, 0,69 mmol), cloruro de 2-cloro-6-metilbencensulfonilo (230 mg, 1,04 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 48 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336899 VIT-1501 MW: 332,81
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 333
Quinolin-8-ilamida del acido Quinolin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 88)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (57 mg, 0,40 mmol), cloruro de quinolin-3-sulfonilo (10 mg, 0,44 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (28 mg, 21 %). EOAI3343683 VIT-1614 MW: 335,38
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 336
Quinolin-8-ilamida del acido 6-Ciano-piridin-3-sulfinico (Compuesto de Ejemplo 116)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,39 mmol), cloruro de 6-cianopiridin-3-sulfonilo 19 (337 mg, 1,66 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 25 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (4:1) como el eluyente. EOAI3344197 VIT-1657 MW: 310,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 311
Quinolin-8-ilamida del acido 6-Trifluorometil-piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 89)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (200 mg, 1,38 mmol), cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo (0,31 g, 1,25 mmol) y DMAP (cat) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 58 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3346325 VIT-1833 MW: 353,32
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 354
N-(7-Metilquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 26)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 7-metil-8-aminoquinolina (200 mg, 1,26 mmol), cloruro de bencensulfonilo (260 mg, 1 .5 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (250 mg, 67 %) despues de purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334930 VIT-1315 MW: 298,36
5
10
15
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25
30
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40
45
50
55
60
65
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 298,9
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 2-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 22) (200 mg, 1,2 mmol), cloruro de bencensulfonilo (230 mg, 1,2 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 43 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334563 VIT-1287 MW: 298,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 299
N-(6-Metoxiquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 23)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (250 mg, 1,43 mmol), cloruro de bencensulfonilo (220 pl, 1,3 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (260 mg, 57 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334774 VIT-1308 MW: 314,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 315 N-(2-Cloroquinolin-8-il)-bencensulfonamida (24)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 2-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 26) (70 mg, 0,39 mmol), cloruro de bencensulfonilo (83 mg, 0,42 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 88 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334775 VIT-1309 MW: 318,78
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 318,85
N-(5-Cloroquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 25)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (70 mg, 0,39 mmol), cloruro de bencensulfonilo (83 mg, 0,42 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (80 mg, 64 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3334776 VIT-1310 MW: 318,78
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 318,9
N-(3-Metilquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 45)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 3-metilquinolina (Intermedio 31) (130 mg, 0,82 mmol), cloruro de bencensulfonilo (170 mg, 0,9 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 61 %) despues de trituracion a partir de n-hexano.
EOAI3335309 VIT-1367 MW: 298,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 299
2,4-DicloroW-(3-metilquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 69)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (40 mg, 0,25 mmol), cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo (74 mg, 0,30 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (30 mg, 33 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente. EOAI3336272 VIT-1452 MW: 367,25
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 366,95
4-Cloro-2-fluoroW-(3-metilquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 71)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (40 mg, 0,25 mmol), cloruro de 2-fluoro-4-clorobencensulfonilo (70 mg, 0,30 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 50 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336404 VIT-1464
MW: 350,8
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 351
(3-Metil-quinolin-8-il)-amida del acido Piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 72)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (40 mg, 0,25 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (53 mg, 0,30 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tftulo (40 mg, 50 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con gradiente de elucion de DCM / MeOH (1:0 - 99:1).
EOAI3336405 VIT-1465 MW: 299,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 300
N-5-Metilquinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 90)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-metilquinolin-8-amina (Intermedio 44) (150 mg, 0,95 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (200 mg, 1,14 mmol) dio el compuesto del tltulo (80 mg, 28 %) despues de cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3338242 VIT-1580 MW: 298,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 299
N-(5-(Trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 91)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-(trifluorometil)quinolin-8-amina (Intermedio
45) (320 mg, 1,51 mmol), cloruro de bencensulfonilo (320 mg, 1,81 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (21 mg, 4 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / n-hexano (0:1 - 3:2) como el eluyente seguido de recristalizacion a partir de DCM / n-pentano.
EOAI3344021 VIT- 1655 MW: 352,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 353
N-(6-(Trlfluorometoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 92)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-(trifluorometoxi)quinolin-8-amina (Intermedio
46) (150 mg, 0,66 mmol), cloruro de bencensulfonilo (140 mg, 0,79 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (140 mg, 58 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (1 :0- 0:1) como el eluyente.
EOAI3343905 VIT-1648 MW: 368,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 369
N-(6-Etoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 93)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-etoxiquinolin-8-amina (Intermedio 47) (150 mg, 0,8 mmol), cloruro de bencensulfonilo (170 mg, 0,96 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (85 mg, 33 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (1:0 - 0:1) como el eluyente y recristalizacion a partir de DCM / n-pentano.
EOAI3343904 VIT-1647 MW: 328,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 329
N-(6-Fluoro-quinolin-8-il)bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 75)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (60 mg, 0,37 mmol), cloruro de bencensulfonilo (78 mg, 0,44 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 36 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336591 VIT-1480 MW: 302,32
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 303
2,6-DifluoroW-(6-fluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 94)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (140 mg, 0,86 mmol), cloruro de 2,6-difluorobencensulfonilo (220 mg, 1,04 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tftulo (160 mg, 55 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente seguido de recristalizacion con DCM / n-pentano.
EOAI3343714 VIT-1604 MW: 338,30
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 339
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (150 mg, 0,93 mmol), cloruro de 4-cloro-2-fluorobencensulfonilo (250 mg, 1,11 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (140 mg, 43 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / n- hexano (4:1) como el eluyente.
EOAI3343682 VIT-1615 MW: 354,76
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 355
(6-Fluoro-quinolin-8-il)-amida del acido Piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 96)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 48) (100 mg, 0,62 mmol), cloruro de piridin 3-sulfonilo (Intermedio 17) (130 mg, 0,74 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tftulo (60 mg, 32 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con gradiente de elucion n-hexano / DCM (1:0-0:1) seguido de recristalizacion a partir de DCM / n-pentano.
EOAI3343903 VIT-1642 MW: 303,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 304
N-(5,6-Difluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 97)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5,6-difluoroquinolin-8-amina (Intermedio 49) (120 mg, 0,67 mmol), cloruro de bencensulfonilo (141 mg, 0,78 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (73 mg, 35 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOH (1:1) como el eluyente.
EOAI3343715 VIT-1602 MW: 320,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 321
N-(5-Fluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 98)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 50) (150 mg, 0,93 mmol), cloruro de bencensulfonilo (196 mg, 1,11 mmol) y DMAP (cat) dio el compuesto del tltulo (1 70 mg, 61 %) despues de cromatografla en columna con DCM eluyente.
EOAI3338241 VIT-1579 MW: 302,32
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 303
N-(5-Cloro-6-metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 99)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-cloro-6-metilquinolin-8-amina (Intermedio 51) (160 mg, 0,83 mmol), cloruro de bencensulfonilo (1 75 mg, 0,99 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 40 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (1:1), seguido de DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3338240 VIT-1578 MW: 332,81
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 332,95
N-(7-Cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 100)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 7-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 52) (100 mg, 0,56 mmol), cloruro de bencensulfonilo (110 mg, 0,67 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 56 %) despues de trituracion a partir de n-pentano.
EOAI3337853 VIT-1516 MW: 318,78
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 319
N-(5-Cloro-6-fluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 82)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-cloro-6-fluoroquinolin-8-amina (Intermedio 53) (100 mg, 0,51 mmol), cloruro de bencensulfonilo (100 mg, 0,61 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (27 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente seguido de HPLC preparativa (condiciones neutras).
EOAI3336897 VIT-1499
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5,6-dimetilquinolin-8-amina (Intermedio 55) (60 mg, 0,38 mmol), cloruro de bencensulfonilo (72 mg, 0,41 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (10 mg, 10 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336592 VIT-1481 MW: 312,39
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 313
N-(7-Isopropil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 101)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 7-isopropiloquinolin-8-amina (Intermedio 62) (150 mg, 0,81 mmol), cloruro de bencensulfonilo (1 70 mg, 1,0 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (105 mg, 40 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con elucion en gradiente n- hexano / EtOAc (17:3 - 4:1).
EOAI3343688 VIT-1613 MW: 326,41
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 327
N-(7-Etil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 102)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 7-etiloquinolin-8-amina (Intermedio 63) (144 mg, 0,84 mmol), cloruro de bencensulfonilo (1 70 mg, 1,01 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 15 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano/ EtOAc (1 7:3) como el eluyente.
EOAI3343687 VIT-1612
MW: 312,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 313
W-(7-Metoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 103)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 7-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 64) (150 mg, 0,86 mmol), cloruro de bencensulfonilo (130 pl, 1,03 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (90 mg, 33 %) despues de la recristalizacion a partir de DCM / n-pentano.
EOAI3343902 VIT-1649 MW: 314,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 315
(6-Fluoro-quinolin-8-il)-amida del acido 6-Trifluorometil-piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 226)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-ilamina (Intermedio 48) (150 mg, 0,92 mmol), cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo (250 mg, 1,01 mmol) en DCM (2 ml), DMaP (cat), piridina (146 mg, 1,84 mmol) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (90 mg, 26 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
EOAI3356104 VIT-2020 MW: 371,30
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 372,0
5-Metil-piridin-2-sulfonico acido quinolin-8-ilamida (Compuesto de Ejemplo 227)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (40 mg, 0,27 mmol), cloruro de 5-metilpiridin-2-sulfonilo 440 (79 mg, 0,41 mmol), piridina (1,5 ml) DMAP (cat.) y DCM (2 ml) dio el compuesto del tltulo
(21 mg, 25 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (93:7) como el eluyente.
EOAI3348280 VIT-1849
MW: 299,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 300
Quinolin-8-ilamida del acido 6-Metil-piridin-2-sulfonico (228)
5
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de 6-metilpiridin-2-sulfonilo 441 (530 mg, 2,77 mmol), DMAP (cat.), piridina (3 ml) y DCM (2 ml) dio el compuesto del tltulo
(1 15 mg, 22 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
EOAI3348281 VIT-1850
MW: 299,35
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 300
Quinolin-8-ilamida del acido 5-Trifluorometil-piridin-3-sulf6nico (Compuesto de Ejemplo 229)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (70 mg, 0,48 mmol), cloruro de 5-trifluorometil-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 442) (153 mg, 0,63 mmol), DmAp (cat.), piridina (1,5 ml) y DCM (2 ml) dio el compuesto del tltulo (30 mg, 11 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (85:15) como el eluyente.
EOAI3351195 VIT-1939 MW: 353,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 353,98
Quinolin-8-ilamida del acido Pirazin-2-sulf6nico (Compuesto de Ejemplo 230)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (300 mg, 2,08 mmol), cloruro de pirazin-2-sulfonilo 443 (482 mg, 2,7 mmol), piridina (3 ml), DMAP (cat.) y DcM (2 ml) dio el compuesto del tltulo (102 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
EOAI3351196 VIT-1940 MW: 286,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 286,99 Quinolin-8-ilamida del acido Tiazol-2-sulf6nico (231)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (250 mg, 1,73 mmol), cloruro de tiazol-2-sulfonilo (Intermedio 444) (413 mg, 2,25 mmol), piridina (2 ml), DMAP (cat.) y DCM (2 ml) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 15 %), despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtoAc (90:10) como el eluyente.
EOAI3351375 VIT-1951 MW: 290,96
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 291,96
(6-Trifluorometoxi-quinolin-8-il)-amida del acido 6-Trifluorometil-piridin-3-sulf6nico (Compuesto de Ejemplo 232)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-trifluorometoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 46) (75 mg, 0,32 mmol), cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo (96 mg, 0,39 mmol), dMaP (cat.), piridina (0,05 ml, 0,65 mmol) y DCM (2 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 42 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
EOA13356105 VIT-2021 MW: 437,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 438
(5-Trifluorometil-quinolin-8-il)-amida del acido 6-Trifluorometil-piridin-3-sulf6nico (Compuesto de Ejemplo 233)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-trifluorometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 45) (100 mg, 0,47 mmol), cloruro de 6-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo (138 mg, 0,56 mmol), piridina (0,08 ml, 0,94 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (25 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOA13356956 VIT-2035 MW: 421,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 421,9
(5-Trifluorometil-quinolin-8-il)-amida del acido Piridin-2-sulf6nico (Compuesto de Ejemplo 234)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-trifluorometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 45) (125 mg, 0,58 mmol), cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (125 mg, 0,70 mmol), piridina (0,09 ml, 1,17 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (65 mg, 31 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOAI3356957 VIT-2034
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De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-trifluorometoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 46) (110 mg, 0,48 mmol), cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (102 mg, 0,57 mmol), piridina (0,08 ml, 0,96 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 56 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOAI3356958 VIT-2033 MW: 369,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 370
(6-Fluoro-quinolin-8-il)-amida del acido Piridin-2-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 236)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-ilamina (Intermedio48) (125 mg, 0,77 mmol), cloruro de piridin-2-sulfonilo (Intermedio 18) (163 mg, 0,92 mmol), piridina (0,12 ml, 1,54 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 43 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOA13357160 VIT-2054 MW: 303,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 304
Piridin-3-sulfonico acido (6-trifluorometoxi-quinolin-8-il)-amida (Compuesto de Ejemplo 237)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-(trifluorometoxi)quinolin-8-ilamina (Intermedio 46) (110 mg, 0,48 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo (Intermedio 17) (102 mg, 0,57 mmol), piridina (0,08 ml, 0,96 mmol), DMAP (cat.) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 85 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOA13357161 VIT-2056 MW: 369,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 370
(6-Trifluorometoxi-quinolin-8-il)-amida del acido 6-Ciano-piridin-3-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 238)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-(trifluorometoxi)quinolin-8-ilamina (Intermedio 46) (125 mg, 0,54 mmol), cloruro de 6-ciano-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 19) (132 mg, 0,65 mmol), piridina (0,09 ml, 1,09 mmol), DMAP (cat.) y DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (75 mg, 35 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOA13357162 VIT-2057 MW: 394,32
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 394,9
(6-Fluoro-quinolin-8-il)-amida del acido 6-Ciano-piridin-3-sulfonico (239)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-fluoroquinolin-8-ilamina (Intermedio 48) (125 mg, 0,77 mmol), cloruro de 6-ciano-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 19) (187 mg, 0,92 mmol), piridina (121 mg, 1,54 mmol), dMaP (cat.) y DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (67 mg, 26 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOAI3357163 VIT-2055 MW: 328,32
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 329
(5-Trifluorometil-quinolin-8-il)-amida del acido 5-Ciano-piridin-2-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 240)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-(trifluorometil)quinolin-8-ilamina (Intermedio 45) (125 mg, 0,58 mmol), cloruro de 6-ciano-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 19) (142 mg, 0,70 mmol), piridina (0,09 ml, 1,17 mmol), dMaP (cat.) y DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (115 mg, 52 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
EOAI3357164 VIT-2058 MW: 378,32
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 379
N-Quinazolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 241)
5
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15
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De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, quinazolin-8-ilamina (Intermedio 480) (60 mg, 0,41 mmol), cloruro de sulfonil benceno (94 mg, 0,53 mmol), DMAP (cat.) y piridina (1 ml) a 150 °C durante 2,5 h, dio el compuesto del tltulo (30 mg, 54 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3366418 VIT-2354 MW: 285,33
HPLCEM: (Metodo E): [m/z]: 286
Procedimiento general 58: N-[1,5]naftiridin-4-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 242)
Se anadio [1,5]naftiridin-4-ilamina (Intermedio 486) (60 mg, 0,41 mmol) a una suspension de NaH (60 % en aceite mineral; 25 mg, 0,53 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C seguido de una solucion de cloruro de bencensulfonilo (95 mg, 0,53 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. Despues de completarse, la reaccion se inactivo con agua (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (98:2) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (30 mg, 30 %).
EOAI3366688 VIT-2366 MW: 285,33
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 286,30 RUTA 15 (vease anteriormente)
Procedimiento general 28: 2-NitroW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 6)
Se anadio cloruro de 2-Nitrobencensulfonilo (1,15 g, 5,21 mmol) a una solucion agitada de 8-aminoquinolina (500 mg, 3,47 mmol) y TEA (0,72 ml, 5,21 mmol) en DCM (5 ml), a 0 °C, en argon. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 5 h. La mezcla se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua y una solucion sat. de bicarbonato sodico. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (980 mg, 86 %).
EOAI3334108 VIT-1248 MW: 329,33
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 329,95
4-Fluoro-2-nitroW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 30)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (500 mg, 3 mmol) y cloruro de 2-nitro-4-fluorobencensulfonilo (Intermedio 220) (914 mg, 4 mmol) dio el compuesto del tltulo (1,10 g, 91 %). EOAI3335057 VIT-1334 MW: 347,32
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 347,90
2-NitroW-quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 32)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (500 mg, 3 mmol) y cloruro de 2-nitro-4-(trifluorometil)bencen-1-sulfonilo (990 mg, 3 mmol) dio el compuesto del tltulo (1,22 g, 99 %). EOAI3335059 VIT-1336 MW: 397,34
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 397,90
4,5-Dimetil-2-nitroW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 147)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (0,25 g, 1,73 mmol) y cloruro de dimetil-2-nitro-bencensulfonilo (0,47 g, 1,9 mmol) dio el compuesto del tltulo (0,54 g, 80 %).
MW: 357,38
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 358
4-Metoxi-2-nitroW-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 34)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 8-aminoquinolina (220 mg, 2 mmol) y cloruro de
4-metoxi-2-nitrobencen-1-sulfonilo (420 mg, 2 mmol) dio el compuesto del tltulo (406 mg, 74 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con elucion en gradiente heptano / EtOAc (50:50 - 0:100). EOAI3335137 VIT-1344 MW: 359,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 360
5
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15
20
25
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35
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45
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55
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65
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 2-metil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 22) (417 mg, 2,64 mmol) y cloruro de 2-nitrobenzensulfonilo (643 mg, 2,64 mmol) dio el compuesto del tltulo (423 mg, 47 %).
MW: 343,36
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 344
2-Nitro-4-metoxi-N-(2-metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 150)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 2-metil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 22) (500 mg, 3,1 mmol) y cloruro de 4-metoxi-2-nitrobencensulfonilo (826 mg, 3,4 mmol) y DMAP (19 mg, 1,5 mmol) dio el compuesto del tftulo (600 mg, 51 %).
MW: 373,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: ES-:372
4-Metil-2-nitro-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 151)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 28, 8-aminoquinolina (1,89 g 13,0 mmol), cloruro de 2-nitro-4-metilbencensulfonilo (Intermedio 20) (3,1 g, 13,0 mmol) y TEA (2,75 ml, 19,7 mmol) dio el compuesto del tftulo (3,2 g, 71 %) despues de trituracion a partir de pentano.
MW: 343,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 344
N-(6-Metoxiquinolin-8-il)-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 152)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (350 mg, 2,01 mmol) y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (533 mg, 2,41 mmol) dio el compuesto del tftulo (460 mg, 64 %).
MW: 359,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: ES-:358
W-(6-Metoxiquinolin-8-il)-4-metil-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 153)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (120 mg, 0,69 mmol) y cloruro de 4-metil-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 20) (186 mg, 1,03 mmol) dio el compuesto del tftulo (150 mg, 58 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
MW: 373,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 374
N-(6-Metoxiquinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 154)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (150 mg, 0,86 mmol), cloruro de 2-nitro-(4-trifluorometil)bencensulfonilo (373 mg, 0,13 mmol) dio el compuesto del tftulo (200 mg, 54 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente. MW: 427,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 428
N-(5-Cloroquinolin-8-il)-4-metil-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 155)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 5-cloro-8-aminoquinolina (Intermedio 27) (150 mg, 0,84 mmol), cloruro de 2-nitro-4-metilbencensulfonilo (Intermedio 20) (228 mg, 1,26 mmol) dio el compuesto del tftulo (1 70 mg, 54 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
MW: 377,81
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 378
N-(5-Cloroquinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 156)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (50 mg, 0,28 mmol), cloruro de 2-nitro-4-(trifluorometil)bencen-1-sulfonilo (162 mg, 0,56 mmol) dio el compuesto del tftulo (1 20 mg, 50 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente. MW: 431,78
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 432
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-Nitro-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 243)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, quinoxalin-5-ilamina (Intermedio 482) (540 mg, 3,7 mmol), cloruro de 2-nitro-bencensulfonilo (986 mg, 4,46 mmol), piridina (0,9 ml, 7,44 mmol) y DCM (10 ml) dio el compuesto del tftulo (679 mg, 56 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM como el eluyente.
MW: 330,32
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 331
N-(6-Fluoro-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 244)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 6-fluoroquinolin-8-ilamina (Intermedio 48) (320 mg, 1,97 mmol), cloruro de 2-nitro-bencensulfonilo (523 mg, 2,37 mmol), piridina (2 ml) durante 16 h dio el compuesto del tltulo (520 mg, 76 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 347,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 348
N-(5-Fluoro-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 245)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 5-fluoro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 50) (350 mg, 2,0 mmol), cloruro de 2-nitro-bencensulfonilo (575 mg, 2,59 mmol), piridina (0,35 ml, 4,3 mmol) y DCM (12 ml) dio el compuesto del tltulo (470 mg, 63 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 347,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 348
N-(5-Cloro-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 246)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 26, 5-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 27) (380 mg, 2,13 mmol), cloruro de 2-nitrobencen-1-sulfonilo (566 mg, 2,56 mmol), piridina (0,34 ml, 4,26 mmol) y DCM (12 ml) dio el compuesto del tltulo (610 mg, 79 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (1:1) como el eluyente.
MW: 363,77
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 364
4-MetilW-(3-metilquinolin-8-il)-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 157)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 3-metilquinolin-8-amina (Intermedio 31) (80 mg, 0,50 mmol), cloruro de 4-metil-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 20) (140 mg, 0,60 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (145 mg, 80 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 357,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 358
N-(3-Metilquinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 158)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 3-metil-8-aminoquinolina (Intermedio 31) (70 mg, 0,44 mmol), cloruro de 2-nitro-4-(trifluorometan)bencensulfonilo (150 mg, 0,53 mmol) y DMAP (cat.) dio el compuesto del tltulo (1 20 mg, 66 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 411,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 412,50
N-(5-Metilquinolin-8-il)-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 159)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-metilquinolin-8-amina (Intermedio 44) (690 mg, 4,38 mmol) y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (1,15 g, 5,24 mmol) dio el compuesto del tltulo (820 mg, 57 %). La estructura se confirmo por RMN 1H.
W-(5-Metoxiquinolin-8-il)-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 160)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 67) (350 mg, 2,01 mmol) y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (533 mg, 2,41 mmol) dio el compuesto del tltulo (460 mg, 64 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 359,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 360
5
10
15
20
25
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45
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55
60
65
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 4-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 464) (1,5 g, 8,43 mmol), cloruro de 2-nitrobencen-1-sulfonilo (2,43 g, 11,0 mmol), DMAP (cat), piridina (2 ml, 25,28 mmol) en DCM (70 ml) durante 3 h a temperatura ambiente dio el compuesto del tltulo (2,3 g, 74 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 363,78
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 363,92
N-(5-Fluoro-quinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 248)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-fluoro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 50) (280 mg, 1,73 mmol), cloruro de 2-nitro-4-trifluorometibencensulfonilo (0,6 g, 2,07 mmol), DMAP (cat), piridina (0,42 ml, 5,19 mmol) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (420 mg, 59 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (98:2) como el eluyente.
MW: 412,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 415,93
Metil ester del acido 3-Nitro-4-(quinolin-8-ilsulfamoil)-benzoico (Intermedio 249)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (0,60 g, 4,16 mmol), metil ester del acido 4-clorosulfonil-3-nitro-benzoico (Intermedio 438) (1,5 g, 5,41 mmol), DMAP (cat), piridina (6 ml) y DCM (3 ml) dio el compuesto del tltulo (0,65 g, 40 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (80:20) como el eluyente.
MW: 387,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 388
4-Ciano-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 250)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (0,60 g, 4,16 mmol), cloruro de 4-ciano-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 217) (1,33 g, 5,41 mmol), DMAP (cat), piridina (5 ml) y DCM (3 ml) dio el compuesto del tltulo (0,65 g, 46 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n- hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
MW: 354,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 355
2-Nitro-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 251)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 4-trifluorometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 469) (350 mg, 1,65 mmol), cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (474 mg, 12,1 mmol), DMAP (cat), piridina (2 ml) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (400 mg, 60 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (80:20) como el eluyente.
MW: 397,34
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 398
4-Cloro-2-nitro-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 252)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 4-trifluorometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 469) (325 mg, 1,53 mmol), cloruro de 4-cloro-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 454) (507 mg, 1,99 mmol), DMAP (cat.), piridina (0,5 ml), y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (400 mg, 60 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 431,78
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 432
2-Nitro-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 253)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-trifluorometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 45) (260 mg, 1,2 mmol), cloruro de 2-nitrobencen-1-sulfonilo (597 mg, 2,69 mmol), DMAP (cat) y piridina (0,3 ml, 3,67 mmol) en DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (275 mg, 56 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
MW: 397,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 398
4-Cloro-2-nitro-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 254)
5
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DMAP(cat) y piridina (0,3 ml, 5,55 mmol) en DCM (7 ml) dio el compuesto del tltulo (370 mg, 46 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
MW: 431,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 431,9
N-(2-Cloro-quinolin-8-M)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 255)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, cloruro de 2-nitrobencen-1-sulfonilo (800 mg, 3,65 mmol), 2-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 26), piridina (0,67 ml, 0,8 mmol) y DMAP (cat.) en DCM (30 ml) dio el compuesto del tltulo (800 mg, 80 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 363,78
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 363,9
5-Cloro-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-fluoro-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 256)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, usando 5-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 27) (750 mg, 4,2 mmol), cloruro de 5-cloro-4-fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 218) (1,5 g, 5,4 mmol), dMAp (cat), piridina (8 ml) y DCM (15 ml) dio el compuesto del tltulo (210 mg, 12 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 416
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 416,9
N-(5-Cloro-quinolin-8-il)-4,5-difluoro-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 257)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 27) (400 mg, 2,2 mmol), cloruro de 4,5-difluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 219) (750 mg, 2,9 mmol), DMAP (cat.) y piridina (5 ml) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (125 mg, 14 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 399,76
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 400,1
4-Cloro-N-(2-cloro-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 258)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, cloruro de 4-cloro-2-nitrobencen-1-sulfonilo (Intermedio
454) (0,86 g, 3,37 mmol), 2-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 26) (0,5 g, 2,80 mmol), DMAP (cat), piridina (0,68 ml, 8,42 mmol) y DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (0,25 g, 23 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
MW: 398,23
HPLCEM: (Metodo C) : [m/z]: 398
Quinolin-8-ilamida del acido 3-Nitro-piridin-2-sulfonico (Intermedio 259)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (1,3 g, 9,36 mmol), cloruro de
3-nitro-piridin-2-sulfonilo 445 (2,7 g, 12,2 mmol), piridina (2,25 ml, 28,1 mmol), DMAP (cat.) y dCm (100 ml) dio el compuesto del tltulo (1,3 g, 42 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 330,32
LCMS: (Metodo C): [m/z]: 331,2
Metil ester del acido 8-(2-Nitro-bencensulfoniloamino)-quinolin-4-carboxilico (Intermedio 260)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, metil ester del acido 8-amino-quinolin-4- carboxllico (Intermedio 475) (370 mg, 1,38 mmol), cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (530 mg, 2,3 mmol), DMAP (cat.), piridina (0,44 ml, 5,4 mmol) y DCM (15 ml) dio el compuesto del tltulo (500 mg, 70 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
MW: 387,37
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 388
N-BenzoTiazol-4-il-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 261)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (1,7 g, 7,9 mmol), benzotiazol-4-ilamina (Intermedio 222) (1,0 g, 6,6 mmol), DMAP (cat), piridina (2 ml, 24,8 mmol) y DCM (10 ml) a 0 °C durante 5 h, dio el compuesto del tltulo (1,0 g, 45 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5
10
15
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50
55
60
65
MW: 335,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 336
N-(5-Cloro-quinolin-8-il)-4-metanesulfonil-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 262)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 5-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 27) (200 mg, 1,12 mmol), cloruro de 4-metanesulfonil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 439) (456 mg, 1,46 mmol), DMAP (cat.) y piridina (5 ml) dio el compuesto del tltulo (350 mg, 60 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
MW: 441,87
HPLCEM: (Metodo E): [m/z]: 442
4- Cloro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 263)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (420 mg, 2,91 mmol), cloruro de 4-cloro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 454) (1,1 g, 4,37 mmol), piridina (1,5 ml), DMAP (cat.) y DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (280 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con elucion n-hexano / EtOAc (90:10).
MW: 363,78
HPLCEM: (Metodo C):[m/z]: 364
5- Metoxi-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 264)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (950 mg, 6,59 mmol), cloruro de 5-metoxi-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 447) (2,15 g, 8,57 mmol), piridina (4 ml), DMAP (cat.) y DCM (8 ml) dio el compuesto del tltulo (690 mg, 30 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (80:20) como el eluyente.
MW: 359,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 359,90
4-Metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 265)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (1,4 g, 9,72 mmol), cloruro de
4- metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 448) (2,97 g, 12,6 mmol), piridina (7 ml) DMAP (cat.) y DCM (30 ml) dio el compuesto del tltulo (1,5 g, 45 %), despues de la purificacion por cromatografla en columna con n- hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
MW: 343,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 344
5- Metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 266)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (0,350 g, 2,4 mmol), cloruro de 5-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 449) (0,86 g, 3,6 mmol), piridina (1 ml) DMAP (cat) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 12 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (10:90) como el eluyente. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
5-Fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 267)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 8-aminoquinolina (1,6 g, 11,1 mmol), cloruro de
5-fluoro-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 450) (3,4 g, 14,4 mmol), piridina (4,48 ml, 55,5 mmol), DMAP (cat.) y DCM (6 ml) dio el compuesto del tltulo (0,95 g, 25 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
2-Metil-6-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 268)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (1,6 g, 11,1 mmol), cloruro de 2-metil-6-nitrobencensulfonilo (Intermedio 451) (3,5 g, 14,4 mmol), piridina (10 ml), DMAP (cat.) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (1,5 g, 39 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n- hexano / EtOAc (85:1 5) como el eluyente.
MW: 343,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 344
4-Fluoro-5-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 269)
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piridina (5 ml) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (520 mg, 52 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
MW: 361,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 362
2-Nitro-N-quinolin-8-il-5-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 270)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (550 mg, 3,8 mmol), 2-nitro-5- trifluorometil-cloruro de bencensulfonilo (Intermedio 453) (1,43 g, 4,9 mmol), DMAP (cat.), piridina (4 ml) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (490 mg, 32 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
MW: 397,34
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 398,34
2-Nitro-N-quinolin-8-il-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (Intermedio 271)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, 8-aminoqunolina (500 mg, 3,47 mmol), cloruro de 2-nitro-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo (Intermedio 221) (1,4 g, 4,51 mmol), piridina (5 ml), DMAP (cat.) y DCM (3 ml) dio el compuesto del tltulo (500 mg, 35 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
MW: 413,33
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 414
N-(5-Cloro-quinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 272)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 27, cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbencensulfonilo (Intermedio 461) (1,24 g, 4,29 mmol), 5-cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 27) (0,64 g, 3,58 mmol), DMAP (cat.), piridina (0,86 ml, 10,7 mmol) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (700 mg, 45 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 431,78
HPLCEM: (Metodo C):[m/z]: 432,9
4-Cloro-N-(5-ciano-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 273)
De forma similar usando la ruta 14 procedimiento general 58, 8-aminoquinolina-5-carbonitrilo (Intermedio 472) (100 mg, 0,5 mmol), cloruro de 4-cloro-2-nitrobencensulfonilo (Intermedio 454) (166 mg, 0,65 mmol), NaH (60 % dispersion en aceite mineral, 26 mg, 0,65 mmol) y THF (2 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 26 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente.
MW: 388,79
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 389,30
Procedimiento general 29: 2-Amino-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 8)
Se anadio cloruro de estano (II) dihidrato (4,11 g, 18,2 mmol) a una solucion de 2-nitro-W-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 6) (2,0 g, 6,07 mmol) en EtOH (50 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vacfo. El residuo bruto se disolvio en EtOAc (40 ml) y se enfrio en un bano de hielo, la mezcla se basifico con amonlaco acuoso. El precipitado blanco resultante se recogio por filtracion, se lavo con EtOAc y se descarto. Los filtrados organicos combinados organicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo (1,82 g, 53 %).
EOAI3334101 VIT-1250 MW: 299,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 299,95
2-Amino-4-fluoro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 31)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 29, 4-fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 30) (1,1 g, 3,17 mmol) y cloruro de estano (II) dihidrato (4,29 g, 19 mmol) dio el compuesto del tltulo (900 mg, 90 %).
EOAI3335058 VIT-1335 MW: 317,34
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 31 7,95
2-Amino-N-quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 35)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 29, 2-nitro-N-quinolin-8-il-4-trifluorometil-
5
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bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 32) (1,22 g, 3,07 mmol) y cloruro de estano (II) dihidrato (3,46 g, 15,4 mmol) dio el compuesto del tftulo (797 mg, 71 %).
EOAI3335138 VIT-1345 MW: 367,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 368
2-Ammo-4,5-dimetil-N-qumolm-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 164)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 29, 4,5-dimetil-2-nitro-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Intermedio 147) (0,52 g, 1,45 mmol) y cloruro de estano (II) dihidrato (1,37 g, 7,26 mmol) dio el compuesto del tltulo (0,31 g, 66 %).
MW: 327,4
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 328
2-Ammo-4-metoxi-N-quinolm-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 13)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-metoxi-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 34) (600 mg, 1,6 mmol), cloruro de estano (II) (950 mg, 5,0 mmol) y HCl 6 N (2 gotas) dio el compuesto del tltulo (300 mg, 54 %).
EOAI3334330 VIT-1259 MW: 329,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 330
2-Ammo-N-(2-metil-qumolm-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 15)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 29, N-(2-metilquinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 149) (423 mg, 1,23 mmol) y cloruro de estano (II) dihidrato (701 mg, 3,70 mmol) dio el compuesto del tltulo (1 82 mg, 47 %) despues de la purification por cromatografla en columna con elucion en gradiente DCM / MeOH (99:1 - 95:5).
EOAI3334315 VIT-1264 MW: 313,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 313,90
2-Amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-metanesulfonil-bencensulfonamida (Intermedio 274)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 29, N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-metansulfonil-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 262 (350 mg, 0,79 mmol), SnCl2 (399 mg, 4,76 mmol) y EtOH (12 ml) dio el compuesto del tltulo (205 mg, 63 %) despues de trituration a partir de DCM: pentano MW: 411,89
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 412
2-Ammo-4-metoxi-N-(2-metil-qumolm-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 12)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 2-nitro-4-metoxi-N-(2-metil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 150) (550 mg, 1,4 mmol), cloruro de estano (II) (838 mg, 4,4mmol) y HCl 6 N (2 gotas) dio el compuesto del tltulo (350 mg, 70 %).
EOAI3334329 VIT-1258 MW: 343,40
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 344
2-Ammo-4-metil-N-qumolm-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 14)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 151) (3,2 g, 9,3 mmol), cloruro de estano (II) (5,3 g, 2,79 mmol) y HCl 6 N (2 ml) dio el compuesto del tltulo (500 mg, 17 %).
EOAI3334331 VIT-1260 MW: 313,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 313,95
2-Ammo-N-(6-metoxiqumolm-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 169)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(6-metoxiquinolin-8-il)-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 152) (460 mg, 1,17 mmol), cloruro de estano (II) (886 mg, 4,68 mmol) y HCl 6 N (3 gotas) dio el compuesto del tltulo (260 mg, 68 %). La estructura se confirmo por RMN 1H.
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De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(4-cloro-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 246) (2,3 g, 6,32 mmol), SnCh (5,99 g, 31,6 mmol) y HCl 6 N (cat.) en EtOH (30 ml) a 90 °C durante 22 h dio el compuesto del tltulo (1,35 g, 64 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 333,80
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 335,1
2-Amino-N-(5-fluoro-quinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 276)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(5-fluoro-quinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Intermedio 248) (0,42 g, 1,01 mmol), SnCl2 (0,96 g, 5,06 mmol), HCl 6 N (cat.) y EtOH (6 ml) a 85 °C durante 24 h dio el compuesto del tltulo (200 mg, 52 %).
MW: 385,34
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 385,98
Metil ester del acido 3-Amino-4-(quinolin-8-ilsulfamoil)-benzoico (Intermedio 277)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, metil ester del acido 3-nitro-4-(quinolin-8- ilsulfamoil)-benzoico (Intermedio 249) (0,65 g, 1,67 mmol), SnCl2 (1,6 g, 8,3 mmol), 4-5 gotas de HCl conc. y EtOH (15 ml) a 85 °C durante 5 h dio el compuesto del tltulo (0,53 g, 88 %).
MW: 357,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 358
2-Amino-4-ciano-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 278)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-ciano-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 250) (0,63 g, 1,77 mmol), SnCl2 (2,0 g, 10,6 mmol), HCl conc. (5 gotas) y EtOH (15 ml) dio el compuesto del tltulo (0,36 g, 61 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 324,36
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 325
2-Amino-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 279)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 2-nitro-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 251) (0,4 g, 1,0 mmol), SnCl2 (0,76 g, 4,03 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (15 ml) dio el compuesto del tltulo (300 mg, 81 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MW: 367,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 368
2-Amino-4-cloro-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 280)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-cloro-2-nitro-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 252) (365 mg, 0,84 mmol), SnCl2 (637 mg, 3,37 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (15 ml) dio el compuesto del tltulo (340 mg, 100 %).
MW: 401,80
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 401,9
2-Amino-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 281)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 2-nitro-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 253) (275 mg, 0,69 mmol), SnCl2 (526 mg, 3,46 mmol), HCl conc. (5 gotas) y EtOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (230 mg, 90 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 367,0
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]:368
2-Amino-4-cloro-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 282)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-cloro-2-nitro-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 254) (370 mg, 0,86 mmol), SnCl2 (967 mg, 5,15 mmol), HCl conc. (4-5 gotas) y EtOH
(15 ml) dio el compuesto del tltulo (340 mg, 98 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MW: 401,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 411
2-Amino-N-(2-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 283)
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De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(2-cloro-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 255) (0,80 g, 2,2 mmol), SnCl2 (1,7 g, 8,8 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (15 ml) dio el compuesto del tltulo (0,59 g, 80 %) que se uso en las siguientes etapas sin purification adicional.
MW: 333,80
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 334
2-Amino-5-cloro-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-fluoro-bencensulfonamida (Intermedio 284)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5-cloro-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-fluoro-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 285) (210 mg, 5,0 mmol), SnCl2 (382 mg, 2,0 mmol), HCl 6 N (4 gotas) y EtOH (5 ml) durante 30 h a 90 °C dio el compuesto del tltulo (150 mg, 77 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 386,23
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 387
2-Amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4,5-difluoro-bencensulfonamida (Intermedio 285)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4,5-difluoro-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 257) (125 mg, 0,31 mmol), SnCl2 (238 mg, 1,25 mmol), HCl 6 N (3 gotas) y EtOH (3 ml) durante 3,5 h a 85 °C dio el compuesto del tltulo (95 mg, 72 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 369,78
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 370
2-Amino-4-cloro-N-(5-ciano-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 286)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-cloro-N-(5-ciano-quinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 273) (90 mg, 0,2 mmol), SnCl2 (28 mg, 1,3 mmol), HCl 6 N (cat) y EtOH (6 ml) a 85 °C durante 3 h dio el compuesto del tltulo (100 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 358,81
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 359,30
2-Amino-4-cloro-N-(2-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 287)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-cloro-N-(2-cloro-quinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 258) (0,36 g, 0,63 mmol), SnCl2 (0,36 g,1,88 mmol) y EtOH (10 ml) a 90 °C durante 4 h dio el compuesto del tltulo (0,11 g, 46 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,5:0,5) como el eluyente.
MW: 368,24
LCMS: (Metodo C): [m/z]: 369
Metil ester del acido 8-(2-Amino-bencensulfoniloamino)-quinolin-4-carboxilico (Intermedio 288)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, metil ester del acido 8-(2-nitro- bencensulfoniloamino)-quinolin-4-carboxflico (Intermedio 260) (0,62 g, 1,6 mmol), SnCl2 (1,3 g, 6,4 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y MeOH (15 ml) a 80 °C durante 48 h dio el compuesto del tltulo (270 mg, 50 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 357,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 358
2-Amino-N-benzotiazol-4-il-bencensulfonamida (Intermedio 289)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, de N-benzotiazol-4-il-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 261) (375 mg, 1,1 mmol), SnCh (847 mg, 4,5 mmol), HCl 6 N (1,3 ml) y EtOH (4 ml) dio compuesto del tltulo (240 mg, 70,4 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 305,38
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 306,2
2-Amino-N-(6-fluoro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 290)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(6-fluoro-quinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 244) (520 mg, 1,49 mmol), SnCl2 (983 mg, 5,99 mmol), HCl 6 N (3 gotas) y EtOH (10 ml) durante 4 h a 80 °C dio el compuesto del tltulo (410 mg, 86 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
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De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(5-Fluoro-quinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 245) (470 mg, 1,35 mmol), SnCl2 (770 mg, 4,06 mmol), HCl 6 N (6 gotas) y EtOH (10 ml) durante 6 h a 85 °C dio el compuesto del tltulo (350 mg, 82 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional,
MW: 317,34
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 318
2-Amino-4-cloro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 292)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-cloro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 263) (280 mg, 0,77 mmol), SnCl2 (383 mg, 3,08 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (4 ml) durante 6 h a 85 °C dio el compuesto del tftulo (152 mg, 59 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM / MeOH (97:3) como el eluyente.
MW: 333,80
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 334
2-Amino-5-metoxi-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 293)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5-metoxi-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 264) (690 mg, 1,9 mmol), SnCh (1,45 g, 7,68 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (12 ml) a 85 °C
durante 6 h dio el compuesto del tltulo (450 mg, 71 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion
adicional.
MW: 329,38
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 330
2-Amino-4-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 294)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 265) (1,3 g, 3,79 mmol), SnCh (2,87 g, 15,1 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (10 ml) a 85 °C
durante 6 h dio el compuesto del tltulo (540 mg, 45 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion
adicional.
MW: 313,38
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 314
2-Amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 295)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(5-cloro-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 246) (600 mg, 1,64 mmol), SnCh (940 mg, 4,94 mmol), HCl 6 N (5-6 gotas) y EtOH (12 ml) a 80 °C durante 3 h, dio el compuesto del tltulo (375 mg, 55 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 333,79
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 334
2-Amino-5-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 296)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 266) (350 mg, 1,02 mmol), SnCl2 (773 mg, 4,08 mmol), HCl 6 N (5 gotas) y EtOH (5 ml), a 80 °C durante 2 h dio el compuesto del tltulo (160 mg, 50 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (98:2) como el eluyente.
MW: 313,37
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 314
2-Amino-5-fluoro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 297)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 5-fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 267) (0,60 g, 1,72 mmol), SnCl2 (1,31 g, 6,91 mmol), HCl 6 N (6 gotas) y EtOH (7 ml) dio el compuesto del tltulo (610 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 317,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]:318
2-Amino-6-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 298)
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compuesto del tltuio (530 mg, 38 %), despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
MW: 313,18
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 314,18
2-Amino-4-fluoro-5-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 299)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 4-fluoro-5-metil-2-nitro-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Intermedio 269) (520 mg, 1,44 mmol), SnCl2 (1,08 g, 5,76 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (5 ml) dio el compuesto del tltulo despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (98:2) (340 mg, 71 %).
MW: 331,37
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 332,10
2-Amino-N-quinolin-8-il-5-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 300)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 2-nitro-N-quinolin-8-il-5-trifluorometil- bencensulfonamida (Intermedio 270) (490 mg, 1,2 mmol), SnCl2 (936 mg, 4,93 mmol), HCl 6 N (5 gotas) y
EtOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (330 mg, 73 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion
adicional.
MW: 367,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 368,35
2-Amino-N-quinolin-8-il-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (Intermedio 301)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, 2-nitro-N-quinolin-8-il-4-trifluorometoxi- bencensulfonamida (Intermedio 271) (500 mg, 1,21 mmol), SnCl2 (918 mg, 4,84 mmol), HCl 6 N (5 gotas) y
EtOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (350 mg, 75 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion
adicional.
MW: 383,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 384
2-Amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 302)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(5-cloro-quinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Intermedio 272) (0,7 g, 1,62 mmol), SnCl2 (0,92 g, 4,86 mmol) y EtOH (15 ml) dio el compuesto del tltulo (0,6 g, 92 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 401,79
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 403,2
2-Amino-N-(6-metoxi-quinolin-8-il)-4-metil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 80)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, W-(6-metoxiquinolin-8-il)-4-metil-2-nitro- bencensulfonamida (Intermedio 153) (150 mg, 0,40 mmol), Nlquel Raney (30 mg, 20 % en peso) e hidrazina hidrato (64 mg, 1,21 mmol) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 44 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336894 VIT-1496 MW: 343,4
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 344
2-Amino-N-(6-metoxiquinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 65)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, N-(6-metoxiquinolin-8-il)-2-nitro-4-
(trifluorometil)bencensulfonamida (Intermedio 154) (200 mg, 0,47 mmol), Nlquel Raney (40 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (70 ul, 1,41 mmol) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 59 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335956 VIT-1431 MW: 397,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 398
2-Amino-N-(5-cloroquinolin-8-il)-4-metil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 79)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, N-(5-cloroquinolin-8-il)-4-metil-2-
nitrobencensulfonamida
(Intermedio 155) (160 mg, 0,42 mmol), Nlquel Raney (32 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (63 mg, 1,27 mmol) y MeOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 27 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente seguido de recristalizacion a partir de DCM / n-pentano.
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EOAI3336893 VIT-1495
MW: 347,82
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 348
2-AminoW-(5-cloroquinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 53)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, N-(5-cloroquinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Intermedio 156) (120 mg, 0,28 mmol), Nlquel Raney (24 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (40 ul, 0,84 mmol), MeOH (3 ml) dio el compuesto del tltulo (30 mg, 27 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (199:1) como el eluyente.
EOAI3335669 VIT-1403 MW: 401,79
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 401,9
2-Amino-4-metil-N-(3-metilquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 81)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, 4-metil-N-(3-metilquinolin-8-il)-2- nitrobencensulfonamida (Intermedio 157) (100 mg, 0,28 mmol), Nlquel Raney (20 mg, 20 % en peso), hidrazina hidrato (42 mg, 0,84 mmol) y MeOH / THF (4:1, 5 ml) dio el compuesto del tltulo (20 mg, 22 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con elucion en gradiente n-hexano / EtOAc (1:0 - 4:1).
EOAI3336895 VIT-1497
MW: 327,40
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 328
2-AminoW-(3-metilquinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 73)
De forma similar usando la ruta 6 procedimiento general 14, N-(3-Metilquinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Intermedio 158) (60 mg, 0,14 mmol), Nlquel Raney (10 mg, 20 % en peso) e hidrazina hidrato (20 mg, 0,43 mmol) dio el compuesto del tltulo (12 mg, 22 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3336493 VIT-1472 MW: 381,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 382
2-AminoW-(5-metilquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 176)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, N-(5-metilquinolin-8-il)-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 159) (830 mg, 2,42 mmol), cloruro de estano (II) (1,83 g, 9,68 mmol) y HCl 6 N (3 gotas) dio el compuesto del tltulo (430 mg, 58 %).
MW: 313,38
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 314
2-AminoW-(5-metoxiquinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 177)
De forma similar usando la ruta 1 procedimiento general 4, W-(6-metoxiquinolin-8-il)-2-nitrobencensulfonamida (Intermedio 160) (460 mg, 1,17 mmol), cloruro de estano (II) (1,55 mg, 8,15 mmol) y HCl 6 N (3 gotas) dio el compuesto del tltulo (260 mg, 68 %). La estructura se confirmo por RMN 1H.
Procedimiento general 59: quinolin-8-ilamida del acido 3-Amino-piridin-2-sulfonico (Intermedio 303)
Se anadio NH4O sat. (0,49 g, 9,09 mmol) a una solucion de quinolin-8-ilamida del acido 3-nitro-piridin-2- sulfonico (Intermedio 259) (0,3 g, 0,91 mmol) en MeOH:THF(10 ml,1:1) seguido de polvo de cinc (0,48 g, 7,27 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtro a traves de celite y se lavo con THF. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se diluyo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (0,26 g, 95 %)
MW: 300,34
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 301,10
Procedimiento general 60: 2-Amino-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 304)
Se anadio polvo de hierro (455 mg, 8,14 mmol) a una solucion de 2-nitro-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 243) (673 mg, 2,08 mmol) en AcOH (15 ml) y la mezcla se calento a 80 °C durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con EtOAc y la mezcla se filtro a traves de celite. El filtrado se lavo con solucion sat. de NaHCO3, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el
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compuesto del tltuio (440 mg, 72 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 300,34
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 301
Procedimiento general 30: N-[2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-fenilo]-isobutiramida (Compuesto de Ejemplo 48)
Se anadieron cloruro de isobutirilo (42 mg, 0,40 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,83 mmol) a una solucion de 2- amino-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 8) (100 mg, 0,33 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C. La reaccion
se agito a temperature ambiente durante 1 h. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (49:1) como el eluyente para dar el compuesto del tftulo (43 mg, 36 %).
EOAI3335390 VIT-1381 MW: 369,44
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 370
2.2.2- Trifluoro-N-[2-(quinolin-8-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida (Compuesto de Ejemplo 49)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 20, 2-amino-N-(quinolin-8-il)bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 8) (100 mg, 0,33 mmol), DIPEA (100 mg, 0,83 mmol), anhfdrido trifluoroacetico (100 mg, 0,50 mmol) dio el compuesto del tftulo (50 mg, 39 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335391 VIT-1382 MW: 395,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 396
N-[2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida (Compuesto de Ejemplo 50)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 30, 2-amino-N-(quinolin-8-il)bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 8) (100 mg, 0,33 mmol), DIPEA (1 40 ml, 0,83 mmol), anhfdrido acetico (23 ml, 0,49 mmol), THF (3 ml) dio el compuesto del tftulo (20 mg, 18 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH / NH3 (49:1:1) como el eluyente.
EOAI3335392 VIT-1383 MW: 341,38
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 342
N-[2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-5-trifluorometil-fenil]-isobutiramida (Compuesto de Ejemplo 61)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 30, 2-amino-N-(quinolin-8-il)-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 35) (40 mg, 0,11 mmol), cloruro de isobutirilo (11 ul, 0,11 mmol) y DIPEA (47 ul, 0,27 mmol) dio el compuesto del tftulo (20 mg, 43 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / n-hexano (4:1) como el eluyente.
EOAI3335734 VIT-1422 MW: 437,44
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 438
2.2.2- Trifluoro-W-[2-(quinolin-8-ilsulfamoil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida (Compuesto de Ejemplo 55)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 30, 2-amino-W-(quinolin-8-il)-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 35) (100 mg, 0,27 mmol), trifluoroacetico anhfdrido (56 ul, 0,41 mmol) y DIPEA (1 1 9 ul, 0,68 mmol) dio el compuesto del tftulo (66 mg, 41 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3335671 VIT-1406 MW: 463,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 464
N-[2-(Quinolin-8-ilsulfamoil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida (Compuesto de Ejemplo 66)
De forma similar usando la ruta 15 procedimiento general 30, 2-amino-W-(quinolin-8-il)-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 35) (50 mg, 0,14 mmol), cloruro de acetilo (9 ul, 0,14 mmol) y DIPEA (59 ul, 0,34 mmol) dio el compuesto del tftulo (20 mg, 36 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / n-hexano (4:1) como el eluyente.
EOAI3335957 VIT-1432 MW: 409,38
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 410
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RUTA 16 (vease anteriormente)
Procedimiento general 31: 6,6-dioxido de 5H-6-Tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 2)
2-Amino-N-(quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 8) (100 mg, 0,32 mmol) se disolvio en acido acetico (2 ml) y se agito a 10 °C durante 5 min. La solucion se enfrio a -10 °C antes de que se anadiera nitrito de terc-butilo (36 ml, 0,08 mmol) gota a gota, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 10 minutos. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con una solucion sat. de bicarbonato sodico, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con MeOH/DCM/NH3 (1:100:2 gotas) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (50 mg, 53 %).
EOAI3330060 VIT-1085 MW: 282,31
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 283
Procedimiento general 32: 6,6-dioxido de 5-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 3)
Se anadio 6,6-dioxido de 5H-6-Tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 2) (50 mg, 0,18 mmol) a una solucion de NaH (60 % dispersion en aceite mineral; 1 1 mg, 0,27 mmol) disuelto en THF seco (3 ml), en argon, a 0 °C, y la mezcla se agito durante 15 min. se anadio metilyoduro (29 mg, 0,22 mmol) y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y la agitacion continuo durante 12 h. Despues de completarse la reaccion (monitorizado por TLC), el disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (3:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (27 mg, 52 %).
EOAI3333477 VIT-1190
MW: 296,34
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 297
Procedimiento general 33: 6,6-dioxido de 3-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 22)
2-Amino-W-(2-metil-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 15) (164 mg, 0,52 mmol) se suspendio en acetico acido (3 ml) y se enfrio a 10 °C. Se anadio terc-butilnitrito (93 pl. 0,79 mmol) y la reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se inactivo despues con agua (4 ml) y la solucion resultante se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (7 mg, 5 %).
EOAI3334539 VIT-1296 MW: 296,34
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 297
Procedimiento general 34: 6,6-dioxido de 9-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 74)
2-Amino-4-fluoro-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 31) (315 mg, 0,99 mmol) se suspendio en acetico acido (4 ml) y se enfrio a 10 °C. Se anadio Terc-butilnitrito (1 77 ml, 1,49 mmol) y la reaccion se calento a temperatura ambiente durante 10 min. La reaccion se inactivo con agua (5 ml) y la solucion resultante se concentro al vaclo. El residuo bruto se disolvio en acetico acido (2 ml) y se irradio a 120 °C durante 10 min en el microondas Despues de enfriar, la reaccion se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas) para dar el compuesto del tltulo (7 mg, 2 %). EOAI3336487 VIT-1474 MW: 300,31
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 301
Procedimiento general 35: 6,6-dioxido de 9-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 78)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-Amino-N-quinolin-8-il-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 35) (50 mg, 0,14 mmol) se disolvio en acetico acido / THF (1:1; 2 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio Terc-butilnitrito (16,2 ul, 0,14 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h manteniendo la temperatura entre 0 °C - 5 °C. La reaccion se inactivo con agua (3 ml), manteniendo la temperatura entre 0 °C - 5 °C, y la fase organica se extrajo con EtOAc (10 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con bicarbonato sodico sat. y se concentraron al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (11 mg, 23 %)
EOAI3336680 VIT-1486 MW: 350,32
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 350,90
Procedimiento general 36: 6,6-dioxido de 8,9-Dimetil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 104)
2-Amino-4,5-dimetil-W-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 164) (100 mg, 0,31 mmol) se suspendio en acido acetico: THF (1:1) (2 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio Terc-butilnitrito (54 pl, 0,46 mmol) y la reaccion se calento lentamente a 5 °C durante 3 h. La reaccion se inactivo con agua (4 ml) y la solucion resultante se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc (10 ml) y se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (7 mg, 7 %).
EOAI3337848 VIT-1518 MW: 310,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 311
9-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 6,6-dioxido de (Compuesto de Ejemplo 105)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 36, 2-amino-4-metoxi-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 13) (60 mg, 0,18 mmol) y terc-butilnitrito (32 pl, 0,27 mmol) dio el compuesto del tltulo (7 mg, 10 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente seguido de una columna adicional con elucion en gradiente heptano / EtOAC (9:1 - 0:1) y despues HPLC preparativa (condiciones acidas).
EOAI3338092 VIT-1532 MW: 312,34
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 313
6.6- dioxido de 11-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 106)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 31, 2-amino-W-(6-metoxiquinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 169) (100 mg, 0,30 mmol), acido acetico (0,02 ml, 0,32 mmol) y nitrito de terc- butilo (60 mg, 0,61 mmol) dio el compuesto del tltulo (19 mg, 36 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / n-hexano (9:1-1:0) seguido de elucion en gradiente DCM / MeOH (199:1).
EOAI3344425 VIT-1730
MW: 312,34
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 313
6.6- dioxido de 12-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 107)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 31, 2-amino-N-(5-metilquinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 176) (150 mg, 0,48 mmol), nitrito de terc-butilo (0,12 ml, 0,88 mmol), acetico acido (28 ml, 0,48 mmol) y THF (5 ml), a 0 °C durante 2 h despues a temperatura ambiente durante 2 h, dio el compuesto del tltulo (50 mg, 53 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando sllice basificada con TEA con n-hexano / EtOAc (1:1) seguido de elucion en gradiente DCM / MeOH (1:0-199:1). EOAI3344424 VIT-1729 MW: 296,34
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 296,95
6.6- dioxido de 12-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 108)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 31, 2-amino-W-(5-metoxiquinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 177) (200 mg, 0,61 mmol), acido acetico (36 mg, 0,61 mmol), nitrito de terc- butilo (93 mg, 0,91 mmol) dio el compuesto del tltulo (25 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando sllice basificada con TEA con DCM / MeOH (1:0 - 499:1) como el eluyente.
EOAI3346091 VIT-1807
MW: 312,34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 313
Procedimiento general 61: 6,6-dioxido de 1-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 305)
2-Amino-N-(4-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 275) (1,3 g, 3,89 mmol) se disolvio en AcOH (1 3 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 5 min. La solucion se enfrio a -10 °C y se anadio nitrito de t-butilo (0,7 ml, 5,83 mmol) gota a gota y la mezcla se agito a temperatura ambiente 30 min. La mezcla se inactivo con sat. NaHCO3 solucion y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (400 mg, 33 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (90:10) como el eluyente.
EOAI3359236 VIT-2106 MW: 316,77
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 316,91
6.6- dioxido de 12-Fluoro-9-trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 306)
De forma similar usando la ruta 1 6 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-fluoro-quinolin-8-il)-4- trifluorometilbencensulfonamida (Intermedio 276) (200 mg, 0,52 mmol), nitrito de t-butilo (0,09 ml, 0,78 mmol) y AcOH (2 ml) dio el compuesto del tltulo (20 mg, 11 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DcM / MeOH (98:2) como el eluyente.
EOAI3359137 VIT-2094 MW: 368,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 368
Metil ester del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-9-carboxilico (Compuesto de Ejemplo 307)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, metil ester del acido 3-amino-4-(quinolin-8- ilsulfamoil)-benzoico (Intermedio 277) (340 mg, 0,95 mmol), nitrito de t-butilo (0,17 ml, 1,4 mmol), AcOH (3,4 ml) y THF (3,4 ml), dio el compuesto del tltulo (60 mg, 18 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DcM / MeOH (99,8:0,2) como el eluyente.
EOAI3358946 VIT-2078 MW: 340,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 340,96
6.6- Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-9-carbonitrilo (Compuesto de Ejemplo 308)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-4-ciano-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Intermedio 278) (350 mg, 1,08 mmol), nitrito de t-butilo (0,19 ml, 1,62 mmol), AcOH (3,5 ml) y THF (3,5 ml) dio el compuesto del tltulo (15 mg, 4 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3359535 VIT-2119 MW: 307,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 307,98
6.6- dioxido de 1-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 309)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 279) (300 mg, 0,82 mmol), nitrito de t-butilo (0,14 ml, 1,22 mmol) y AcOH (4 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con dCm / MeOH: ac.NH3 (99:1:2 gotas) como el eluyente.
EOAI3360393 VIT-2151 MW: 350
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 351
6.6- dioxido de 9-Cloro-1-trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 310)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-4-cloro-N-(4-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 280) (340 mg, 0,85 mmol), nitrito de t-butilo (0,15 ml, 1,27 mmol), AcOH (4 ml), THF
(4 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 18 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (98:2) como el eluyente.
EOAI3361124 VIT-2178 MW: 384,77
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 384,9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6.6- dioxido de 12-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 311)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 281) (230 mg, 0,63 mmol), t-butilo nitrilo (111 mg, 0,94 mmol) y AcOH:THF (2,3 ml: 2,3 ml) dio el compuesto del tltulo (27 mg, 12 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como el eluyente.
EOAI3360059 VIT-2131 MW: 350,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 350,96
6.6- dioxido de 9-Cloro-12-trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 312)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-4-cloro-N-(5-trifluorometil-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 282) (340 mg, 0,85 mmol), nitrilo de t-butilo (0,15 ml , 1,27 mmol) y AcOH:THF (3,4 ml: 3,4 ml) dio el compuesto del tltulo (28 mg, 9 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,5:0,5) como el eluyente.
EOAI336112 VIT-2177 MW: 384,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 384,9
6.6- dioxido de 3-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 313)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(2-cloro-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 283) (590 mg, 1,77 mmol), nitrito de t-butilo (0,32 ml, 2,65 mmol) y AcOH:THF (5,9 ml: 5,9 ml) dio el compuesto del tltulo (80 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3360060 VIT-2132 MW: 316
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 316,9
6.6- dioxido de 8,12-Dicloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno Compuesto de Ejemplo (314)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4- fluorobencensulfonamida (Intermedio 284) (150 mg, 0,38 mmol), nitrito de t-butilo (0,07 ml, 0,58 mmol) y AcOH:THF (1,5 ml:1,5 ml) dio el compuesto del tltulo (22 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3361828 VIT-2204 MW: 369,20
HPLCEM (Metodo F): [m/z]: 368,96
12-Cloro-8,9-difluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 6,6-dioxido de (Compuesto de Ejemplo 315)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4,5-difluoro- bencensulfonamida (Intermedio 285) (95 mg, 0, 25 mmol), nitrito de t-butilo (0,05 ml, 0,38 mmol), AcOH:THF (1 ml:1 ml) dio el compuesto del tltulo (16 mg, 17 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3362522 VIT-2208 MW: 352,75
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 353
9-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-carbonitrilo (Compuesto de Ejemplo 316)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-4-cloro-N-(5-ciano-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 286) (100 mg, 0,27 mmol), nitrito de t-butilo (0,047 ml, 0,41 mmol) y AcOH: THF (2 ml: 1ml) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 42 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (99,5:0,5) como el eluyente.
EOAI3365877 VIT-2323 MW: 341,78
LCMS: (Metodo F): [m/z]: 342,30
6.6- dioxido de 3,9-Dicloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 317)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
columna con DCM / MeOH (90:10) como el eluyente.
EOAI3361212 VIT-2189 MW: 351,21
HPLCEM: (Metodo F): [m/z]: 350, 352
12,12-dioxido de 11H-12-Tia-1,10,11-triaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 318)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, usando quinolin-8-ilamida del acido 3-amino- piridin-2-sulfonico (Intermedio 303) (180 mg, 0,6 mmol), nitrito de t-butilo (0,11 ml, 0,9 mmol), AcOH (1,8 ml) y THF(1,8 ml) dio el compuesto del tltulo (12 mg, 7 %) despues de la purificacion con HPLC prep (condiciones neutras).
EOAI3362772 VIT-2222 MW: 283,31
HPLCEM: (Metodo E): [m/z]: 284,1
Metil ester del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-1-carboxilico (Compuesto de Ejemplo 319)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, metil ester del acido 8-(2-amino- bencensulfonilamino)-quinolina-4-carboxllico (Intermedio 288) (270 mg, 0,75 mmol), nitrito de t-butilo (0,14 ml, 1,13 mmol), AcOH (2,7 ml) y THF (2,7 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 23 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3355289 VIT-1995 MW: 340,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 341
6.6- dioxido de 7H-6,17-Ditia-7,15-diaza-ciclopenta[a]fenantreno (Compuesto de Ejemplo 320)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-benzoTiazol-4-il-bencensulfonamida (Intermedio 289) (190 mg, 0,62 mmol), nitrito de t-butilo (96 mg, 0,93 mmol), AcOH (1,9 ml) y THF (4 ml) dio el compuesto del tltulo (35 mg, 19,5 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (999:1) como el eluyente.
EOAI3365236 VIT-2288 MW: 288,35
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 289,20
6.6- dioxido de 12-Cloro-9-metansulfonil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 321)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4- metanesulfonilbencensulfonamida (Intermedio 274) (205 mg, 0,5 mmol), nitrito de t-butilo (0,09 ml, 0,75 mmol), AcOH (4 ml) y THF (4 ml) dio el compuesto del tltulo (22 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3363913 VIT-2254 MW: 394,86
HPLCEM: (Metodo E): [m/z]: 395,1
6.6- dioxido de 5H-6-Tia-1,4,5-triaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 322)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-quinoxalin-5-il-bencensulfonamida (Intermedio 304) (440 mg, 1,4 mmol), nitrito de t-butilo (0,27 ml, 2,19 mmol), AcOH (4,5 ml) y THF (4,5 ml) dio el compuesto del tltulo (65 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3348432 VIT-1861 MW: 283,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 284
6.6- dioxido de 11-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 323)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(6-fluoro-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 290) (200 mg, 0,63 mmol), nitrito de t-butilo (0,11 ml, 0,94 mmol), AcOH (2 ml) y THF (2 ml) dio el compuesto del tltulo (35 mg, 19 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3349343 VIT-1876 MW: 300,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 300,98
6.6- dioxido de 12-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 324)
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De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-fluoro-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 291) (350 mg, 1,1 mmol), nitrito de t-butilo (0,2 ml, 1,65 mmol), AcOH (3,5 ml) y THF (3,5 ml) dio el compuesto del tltulo (33 mg, 10 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente seguido de recristalizacion con DCM / pentano. EOAI3349344 VIT-1877 MW: 300,31
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 300,96
6.6- dioxido de 9-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 325)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, usando 2-amino-4-cloro-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Intermedio 292) (150 mg, 0,45 mmol), nitrito de t-butilo (0,08 ml, 0,67 mmol), AcOH (1,5 ml) y THF (1,5 ml) dio el compuesto del tltulo (20 mg, 14 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como el eluyente.
EOAI3350532 VIT-1909 MW: 316,77
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 316,94
6.6- dioxido de 8-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 326)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-5-metoxi-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Intermedio 293) (450 mg, 1,36 mmol), nitrito de t-butilo (0,24 ml, 2,04 mmol), AcOH (4,5 ml) y THF (4,5 ml) dio el compuesto del tltulo (19 mg, 4 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como el eluyente.
EOAI3354630 VIT-1987 MW: 312,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 313
6.6- dioxido de 9-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 327)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-4-metil-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Intermedio 294) (520 mg, 1,67 mmol), nitrito de t-butilo (0,29 ml, 2,5 mmol), AcOH (5,2 ml) y THF (5,2 ml) dio el compuesto del tltulo (20 mg, 5 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,7:0,3) como el eluyente.
EOAI3354631 VIT-1984 MW: 296,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 297
6.6- dioxido de 12-Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 328)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)- bencensulfonamida (Intermedio 295) (370 mg, 1,10 mmol), nitrito de t-butilo (171 mg, 1,66 mmol), AcOH (3,7 ml) y THF (3,7 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 17 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (1:1) como el eluyente.
EOAI3349345 VIT-1878 MW: 316,76
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 317,22
6.6- dioxido de 8-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 329)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-5-metil-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida (Intermedio 296) (160 mg, 0,51 mmol), nitrito de t-butilo (80 mg, 0,76 mmol), AcOH (1,6 ml) y THF (1,6 ml) dio el compuesto del tltulo (20 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (1:1) como el eluyente.
EOAI3350623 VIT-1921 MW: 296,34
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 297
6.6- dioxido de 8-Fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno Compuesto de Ejemplo (330)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-5-fluoro-N-quinolin-8-il-
bencensulfonamida (Intermedio 297) (250 mg, 0,78 mmol), nitrito de t-butilo (121 mg, 1,18 mmol), AcOH (2,5 ml) y THF (2,5 ml) dio el compuesto del tltulo (21 mg, 8 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna (x2) con n-hexano / DCM (50:50) como el eluyente seguido de recristalizacion.
EOAI3351376 VIT-1952
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MW: 300,30
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 301
6.6- dioxido de 9-Fluoro-8-metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 331)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-4-fluoro-5-metil-N-quinolin-8-il- bencensulfonamida (Intermedio 299) (340 mg, 1,03 mmol), nitrito de t-butilo (0,18 ml, 1,54 mmol), AcOH (3,4 ml) y THF (3,4 ml) dio el compuesto del tltulo (50 mg, 15 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (90:10) como el eluyente.
EOAI3356106 VIT-2018 MW: 314,34
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]:315
6.6- dioxido de 8-Trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 332)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-quinolin-8-il-5-trifluorometil- bencensulfonamida (Intermedio 300) (330 mg, 0,9 mmol), nitrito de t-butilo (0,16 ml, 1,3 mmol), AcOH (3,3 ml) y THF (3,3 ml) dio el compuesto del tltulo (25 mg, 7 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,8:0,2) como el eluyente.
EOAI3356107 VIT-2019 MW: 350,32
HPLCEM: (Metodo C):[m/z]: 351
6.6- dioxido de 9-Trifluorometoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 333)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-quinolin-8-il-4-trifluorometoxi- bencensulfonamida (Intermedio 301) (350 mg, 0,91 mmol), nitrito de t-butilo (0,16 ml, 1,37 mmol), AcOH (3,5 ml) y THF (3,5 ml) dio el compuesto del tltulo (27 mg, 8 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99,8:0,2) como el eluyente.
EOAI3356959 VIT-2030 MW 366,32
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 366,94
6.6- dioxido de 12-Cloro-9-trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 334)
De forma similar usando la ruta 16 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-cloro-quinolin-8-il)-4-trifluorometil- bencensulfonamida (Intermedio 302) (350 mg, 0,87 mmol), nitrito de t-butilo (0,16 ml, 1,30 mmol) y AcOH (3,5 ml) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 33 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH / NH3 (99:1:2 gotas) como el eluyente.
EOAI3358948 VIT-2079 MW: 384,79
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 384,9
Procedimiento general 62: 6,6-dioxido de 7-Metil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 335)
2-Amino-6-metil-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 298) (525 mg, 1,6 mmol) se disolvio en AcOH (5,2 ml) y THF (5,2 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 5 min. La solucion se enfrio a -10 °C y se anadio nitrito de t-butilo (0,3 ml, 2,5 mmol) gota a gota y la mezcla se agito a temperatura ambiente para dar el intermedio sal de diazonio (90 mg) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente. La sal de diazonio se calento en MeCN a 80 °C durante 18 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (24 mg, 5 %).
EOAI3355977 VIT-2004 MW: 296,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 297 RUTA 17 (vease anteriormente)
Procedimiento general 37: W-(7-Cloro-4-metoxi-quinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil-
bencensulfonamida (Intermedio 194)
Se anadio cloruro de 2-Nitro-4-(trifluorometil)bencensulfonilo (839 mg, 2,9 mmol) a una solucion de 7-cloro-4- metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 70) (550 mg, 2,6 mmol) en piridina (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc (100 ml), se lavo con solucion sat. de bicarbonato sodico, se seco (MgsO4) y se concentro al vaclo para dar el
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Procedimiento general 38: 2-Amino-W-(7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il)-4-trifluorometil-
bencensulfonamida (Intermedio 195)
Se anadio cloruro estano (II) (2,0 g, 9,0 mmol) a una solucion de N-(7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il)-2-nitro-4- trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 194) (830 mg, 1,8 mmol)) en EtOH (20 ml) y la mezcla se calento a 95 °C durante 2h. Despues de enfriar el disolvente se retiro al vaclo. Se anadio EtOAc (100 ml) y la solucion se enfrio en un bano de hielo mientras se anadio NH3 acuoso hasta que la solucion fue basica, el precipitado blanco formado se filtro y se lavo con EtOAc (100 ml). Los organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo (670 mg, 86 %).
MW:431,82
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 432
Procedimiento general 39: 2-Amino-N-(4-metoxi-quinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 196)
Se anadio paladio sobre carbono al 10 % (82 mg) a una solucion de 2-amino-N-(7-cloro-4-metoxi-quinolin-8- il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 195) (670 mg, 1,5 mmol) y formiato amonico (481 mg, 7,5 mmol) en acido acetico al 50 % (5 ml) y la reaccion se calento a reflujo durante 30 min. Despues de enfriar la mezcla se diluyo con EtOAc (100ml), se lavo con solucion sat de bicarbonato sodico, se seco (MgSO4) se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (98:2) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (604 mg, 100 %).
MW: 397,38
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 398
Procedimiento general 40: 6,6-dioxido de 1-Metoxi-9-trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 109)
Una solucion de 2-amino-N-(4-metoxi-quinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 196) (454 mg, 1,1 mmol) en AcOH / THF (1:1, 10 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio terc-butilnitrito (235 mg, 2,2 mmol). La reaccion se agito a 0-5 °C durante 2 h. La reaccion se inactivo con agua (5 ml) y el disolvente se evaporo parcialmente. El residuo se disolvio en EtOAc (150 ml), se lavo con solucion sat. de bicarbonato sodico, se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con gradiente de elucion DCM / MeOH (1:0 - 99:1) seguido de recristalizacion a partir de IPA / MeCN para dar el compuesto del tltulo (45 mg, 11 %).
EOAI3346046 VIT-1766 MW: 380,35
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 381 RUTA 18 (vease anteriormente)
Procedimiento general 41: fenil ester del acido Quinolin-8-il-sulfamico (Compuesto de Ejemplo 70)
Se anadio acido Clorosulfonico (210 mg, 1,8 mmol) en DCM gota a gota a una solucion de 8-aminoquinolina (250 mg, 1,7 mmol) y TEA (260 mg, 2,6 mmol) en DcM (5 ml) a 0 °C y la mezcla se agito durante 30 min. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante 1 h. Se anadio PCl5 (370 mg, 1,8 mmol) y la mezcla se calento a 50 °C durante 1 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron fenol (310 mg, 3,4 mmol) y TEA (340 mg, 3,4 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM, la fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (4:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (40 mg, 8 %).
EOAI3336273 VIT-1453 MW: 300,33
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 301 RUTA 19 (vease anteriormente)
Procedimiento general 42: N-Fenil(quinolin-8-ilamino)sulfonamida (Compuesto de Ejemplo 46)
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mg, 2,20 mmol) a la reaccion y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadieron anilina (770 mg, 8,3 mmol) y DIPEA (0,72 ml, 4,16 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se lavo con agua, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (70 mg, 11 %).
EOAI3335379 VIT-1370
MW: 299,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 300
N-(3-Cloro-2-metilofenil)[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]sulfonamida (Compuesto de Ejemplo 110)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 42, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (300 mg, 1,7 mmol), acido clorosulfonico (120 pl, 1,8 mmol), PCl5 (370 mg, 1,8 mmol), TEA (360 pl, 2,5 mmol), 3- cloro-2-metiloanilina (810 pl, 6,8 mmol) y DIPEA (600 pl, 3,4 mmol) dio el compuesto del tltulo (1 5 mg, 2 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / n-hexano (1:1) como el eluyente, seguido de recristalizacion a partir de EtOAc / n-hexano y despues una purificacion adicional por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (4:1) como el eluyente.
EOAI3337854 VIT-1517 MW: 377,85
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 378
N-(3-Cloro-2-metilofenil)[(5-cloroquinolin-8-il)amino]sulfonamida (Compuesto de Ejemplo 111)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 42, 5-cloroquinolin-8-amina (Intermedio 27) (155 mg, 1,15 mmol), (2,3-dimetilfenil)sulfamato sodico (Intermedio 21) (300 mg, 1,23 mmol), PCl5 (771 mg, 3,70 mmol), TEA (1,67 ml, 1 2,3 mmol) y tolueno (10 ml) dio el compuesto del tltulo (24 mg, 7 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (1:0 - 17:3) como el eluyente seguido de trituracion a partir de n-pentano.
EAOI3346097 VIT-1806 MW: 382,26
HPLCEM (Metodo C): [m/z] 382
N-(2,6-Difluorofenil)[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]sulfonamida (Compuesto de Ejemplo 112)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 42, 6-metoxiquinolin-8-amina (Intermedio 23) (200 mg, 1,15 mmol), TEA (170 mg, 1,72 mmol), acido clorosulfonico (150 mg, 1,27 mmol), PCl5 (260 mg, 1,72 mmol), DIPEA (300 mg, 2,23 mmol), 2,6-difluoroanilina (600 mg, 4,6 mmol) dio el compuesto del tltulo (15 mg, 4 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (1:0 - 97:3) como el eluyente.
EOAI3343713 VIT-1603
MW: 365,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 366 RUTA 20 (vease anteriormente)
Procedimiento general 43: Dimetil-[(E)-2-(8-nitro-quinolin-7-il)-vinil]-amina (Intermedio 203)
Una solucion de 7-metil-8-nitroquinolina (6 g, 31,9 mmol) y 1,1-dimetoxi-WW-dimetilmetanamina (4,27 ml, 31,9 mmol) en DMF (15 ml) se calento a 140 °C, en nitrogeno, durante 16 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua (1 5 ml) y el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con EtOAc y se seco para dar el compuesto del tltulo (4,4 g, 57 %). El compuesto no pudo detectarse por HPLCEM por lo tanto la estructura se confirmo por RMN 1H.
Procedimiento general 44: 8-Nitro-quinolin-7-carbaldehldo (Intermedio 204)
Se anadio NaIO4 (11,71 g, 54,76 mmol) porcion a porcion a una solucion de dimetil-[(E)-2-(8-nitro-quinolin-7- il)-vinil]-amina (Intermedio 203) (4,44 g, 18,3 mmol) en THF / agua (1:1, 70 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El material insoluble se retiro por filtracion y se lavo con EtOAc (60 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion sat. de bicarbonato sodico, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo (3,24 g, 71 %).
MW: 202,17
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 202,95
Procedimiento general 45: (8-Nitro-quinolin-7-ilmetil)-fenil-amina (Intermedio 205)
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Una solucion de 8-nitro-quinolina-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (500 mg, 2,4 mmol) y anilina (270 ml, 2,9 mmol) en MeOH (20 ml) en una atmosfera de nitrogeno se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio borohidruro sodico (269 mg, 7,1 mmol) y la agitacion continuo a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo y el residuo se diluyo con solucion sat. de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con DCM. Las fases organicas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con elucion en gradiente heptano / EtOAc para dar el compuesto del tltulo (0,48g, 69 %).
MW: 279,29
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 279,95
Procedimiento general 46: 7-Fenilaminometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 206)
Se anadio Paladio sobre carbono (10 %, 36 mg) a una solucion de (8-nitro-quinolin-7-ilmetil)-fenil-amina (Intermedio
205) (478 mg, 1,69 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 4 h. La mezcla se diluyo con MeOH (40 ml), se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (428 mg, 89 %).
MW: 249,31
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 250
Procedimiento general 47: 3,3-dioxido de 2-Fenil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 113)
Una solucion de 7-fenilaminometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 206) (350 mg, 1,4 mmol) y 1-(1H-imidazol-1- sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io;trifluorometansulfonato (762 mg, 2,1 mmol) en MeCN (10 ml) se agito a 0 °C despues se dejo calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo y el residuo bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones basicas) para dar el compuesto del tltulo (18 mg, 4 %).
EOAI3343970 VIT-1622-A MW: 311,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 312 RUTA 21 (vease anteriormente)
Procedimiento general 48: 1-(8-nitro-quinolin-7-il)-met-(E)-ilidenamida del acido 2-metil-propan-2- sulfonico (Intermedio 208)
Se anadio tetra-etoxido de titanio (1,2 ml, 4,95 mmol) a una solucion de 8-nitro-quinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y 2-metilpropan-2-sulfinamida (660 mg, 5,4 mmol) en THF (20 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se calento a reflujo durante 17 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en salmuera (40 ml) agitando rapidamente y se agito durante 30 min. Se anadio EtOAc (40 ml) y la mezcla se filtro a traves de Celite y se lavo con EtOAc (40ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El solido se purifico por cromatografla en columna usando heptano / EtOAc (1:1) para dar el compuesto del tltulo (577 mg, 76 %). The compuesto no pudo detectarse por HPLCEM por lo tanto la estructura se confirmo por RMN 1H.
Procedimiento general 49: (8-nltro-quinolin-7-ilmetil)-amida del acido 2-Metil-propan-2-sulfinico (Intermedio 209)
Una solucion de 1-(8-nitro-quinolin-7-il)-met-(E)-ilidenamida del acido 2-metil-propan-2-sulflnico (Intermedio 208) (400 mg, 1,3 mmol) en MeOH (8 ml) en una atmosfera de nitrogeno se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro sodico (1,24 g, 3,3 mmol) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente agitando durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo y el residuo se diluyo con solucion sat. de bicarbonato sodico (15 ml), se extrajo con EtOAc seguido de 10 % MeOH/DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo (411 mg, 100 %). El material se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 307,37
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 308
Procedimiento general 50: C-(8-Nitro-quinolin-7-il)-metilamina (Intermedio 210)
Una solucion de (8-nitro-quinolin-7-ilmetil)-amida del acido 2-metil-propan-2-sulffnico (Intermedio 209) (402 mg, 1,31 mmol) en MeOH seco (10 ml) en una atmosfera de nitrogeno se enfrio a 0 °C. Se anadio HCl en dioxano (4 M, 1,7 ml, 6,9 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h y se dejo calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo se trituro con eter seco (10 ml). El solido se recogio por filtracion, se lavo con eter seco y se seco a temperatura ambiente para dar el
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compuesto del tltuio como una sal de HCl (1 80 mg, 100 %).
MW: 276,12
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 277
Procedimiento general 51: 7-Aminometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 211)
Se anadio Paladio sobre carbono (5 %, 25 mg) a una solucion de diclorhidrato de C-(8-nitroquinolin-7-il)- metilamina (Intermedio 210) (180 mg, 1,09 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 5 h. La mezcla se diluyo con MeOH (10 ml), se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (5 mg, 31 %).
MW: 173,22
HPLCEM alto pH (Metodo A): [m/z]: 1 74
Procedimiento general 52: 3,3-dioxido de 1,4-Dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 114)
Se agitaron 7-Aminometil-quinolin-8-amina (Intermedio 211) (50 mg, 0,29 mmol) y 1-(1H-imidazol-1-sulfonil)-
3-metil-1H-imidazol-3-io;trifluorometansulfonato (157 mg, 0,43 mmol) en MeCN (5 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones basicas) para dar el compuesto del tftulo (4,5 mg, 6 %).
EOAI3343971 VIT-1621 MW: 235,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 236 RUTA 22 (vease anteriormente)
Procedimiento general 53: Cloruro N-Metilsulfamoilo (Intermedio 213)
Se anadio pentacloruro de fosforo (5,62 g, 27 mmol) porcion a porcion a una solucion de acido metil sulfamico (3,00 g, 27 mmol) en tolueno anhidro (30 ml) en una atmosfera de nitrogeno. La solucion resultante lentamente se calento a 85 °C y se dejo agitar durante 1 h. Despues de enfriar, la reaccion se concentro al vaclo para dar el compuesto del tftulo (2,50 g, 71 %). The compuesto no pudo detectarse por HPLCEM por lo tanto la estructura se confirmo por RMN 1 H.
Procedimiento general 54: (8-Nitro-quinolin-7-il)-fenil-metanol (Intermedio 214)
Una solucion de 8-nitro-quinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (1,14 g, 5,64 mmol) en THF seco (10 ml) se enfrio a 0 °C en un bano de hielo. Se anadio bromo(fenil)magnesio (1 M en THF; 5,64 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La reaccion se inactivo con cloruro amonico sat. (10 ml) y la fase organica resultante se extrajo con EtOAc (20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacfo. El residuo bruto se purifico por cromatograffa en columna con heptano / EtOAc (60:40) como el eluyente, para dar el compuesto del tftulo (1,09 g, 60 %).
MW: 280,28
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 281
Procedimiento general 55: (8-Amino-quinolin-7-il)-fenil-metanol (Intermedio 215)
Se anadio Paladio sobre carbono (10 %, 38 mg) a una solucion de (8-nitro-quinolin-7-il)-fenil-metanol (Intermedio 214) (500 mg, 1,78 mmol) en EtOH (20 ml) y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 1,5 h. La mezcla se diluyo con MeOH (40 ml), se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (443 mg, 99 %).
MW: 250,30
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 251
Procedimiento general 56: 3,3-dioxido de 2-Metil-1-fenil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 115)
Se anadio cloruro de N-Metilsulfamoilo (414 mg, 3,2 mmol) a una suspension de (8-amino-quinolin-7-il)- fenilmetanol (Intermedio 215) (200 mg, 0,8 mmol) en piridina (5 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro al vacfo. El residuo bruto se purifico por cromatograffa en columna, con elucion en gradiente heptano / EtOAc (90:10 - 50:50) para dar el compuesto del tftulo (20 mg, 8 %).
EOAI3348392 VIT-1841
MW: 325,39
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 326
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RUTA 23 (vease anteriormente)
Procedimiento general 63: Bromo[4-(trifluorometil)fenil]magnesio (Intermedio 336)
Se anadio yodo (56,4 mg, 0,22 mmol) a una solucion de magnesio (0,22 g, 0,01 mol) y 1-bromo-4- (trifluorometil)benceno (0,62 ml, 4,44 mmol) en THF (20 ml) en nitrogeno. La mezcla se dejo agitar hasta que la solucion se hizo transparente para dar el compuesto del tftulo (1,11 g, 100 %).
(4-Fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 337)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 54, 8-nitroquinolina-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol), bromo(4-fluorofenil)magnesio (1 M en THF; 2,47 mmol, 2,47 ml) en THF (10 ml) dio el compuesto del tftulo (214 mg, 29 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 298,27
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 298,95 (8-Nitro-quinolin-7-il)-p-tolil-metanol (Intermedio 338)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 54, 8-nitroquinolina-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y bromo(4-metilfenil)magnesio (1 M en THF; 2,47 ml, 2,47 mmol)) en THF (10 ml) dio el compuesto del tftulo (490 mg, 67 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (gradiente 100:0 - 90:10) como el eluyente.
MW: 294,3
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 294,95
2-Metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 339)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 54, 8-nitroquinolina-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y bromo(2-metoxifenil)magnesio (1 M en THF; 2,47 ml, 2,47 mmol) en THF (10 ml) dio el compuesto del tftulo (434 mg, 57 %) despues de la purificacion por trituracion a partir de MeOH.
MW: 310,3
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 311,40
(8-Nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanol (Intermedio 340)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 54, 8-nitroquinolina-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (0,5 g, 2,47 mmol) y bromo[4-(trifluorometil)fenil]magnesio (Intermedio 336) (0,45 M en THF; 8,24 ml, 3,71 mmol) en THF (10 ml) dio el compuesto del tftulo (214 mg, 25 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (70:30) como el eluyente.
MW: 348,28
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 349
Procedimiento general 64: (8-Nitro-quinolin-7-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanol (Intermedio 341)
Se anadio n-BuLi (1,6 M en hexano; 2,77 ml, 4,43 mmol) gota a gota a una solucion de 5-bromo-2- (trifluorometil)piridina (1 g, 4,42 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min antes de anadirse 8-nitroquinolina-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (0,89 g, 4,42 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agito a -78 °C durante 10 min. La mezcla se inactivo con NH4O sat. (5 ml) a -78 °C y se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, x2), la fase organica se lavo con salmuera (20 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (50:50) como el eluyente para dar el compuesto del tftulo (350 mg, 23 %).
MW: 349,26
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 350,30
(3-Fluoro-piridin-4-il)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 342)
De forma similar a la ruta 27 usando el procedimiento general 64, n-BuLi (1,6M en hexano; 3,55 ml, 5,68 mmol), 2- bromo-5-fluoropiridina (1 g, 5,68 mmol) y 8-nitroquinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (1,15 g, 5,68 mmol) en THF (30 ml) dio el compuesto del tftulo (141 mg, 8 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (20:80) como el eluyente.
MW: 299,26
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 300,25
Procedimiento general 65: (5-Fluoro-piridin-2-il)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 343)
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Se anadio n-BuLi (1,6 M en hexano; 5,5 ml, 8,9 mmol) a tolueno anhidro (35 ml) a -78 °C en una atmosfera de N2 seguido de la adicion gota a gota de una solucion de 2-bromo-5-fluoropiridina (1,56 g, 8,9 mmol) en tolueno anhidro (10 ml). La mezcla se agito a -78 °C durante 45 min. La mezcla se anadio a una solucion de
8-nitroquinolin-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (1 g, 5,0 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C durante 10 min. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h adicional. Se anadio una solucion de NH4Cl (10 ml) a -78 °C y la mezcla se calento a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en DCM (50 ml) y la fase organica se lavo con solucion sat. de NaHCO3, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna DCM / MeOH (99:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (700 mg, 46 %).
MW: 299,26
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 299,95
Procedimiento general 66: (3-Fluoro-fenM)-(8-nitro-quinolin-7-M)-metanol (Intermedio 344)
Bromuro de 3-Fluorofenil magnesio (1 M solucion en THF; 0,86 ml, 4,33 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de 8-nitroquinolin-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (0,35 g, 1,73 mmol) en THF seco (5 ml) a -78 °C y la mezcla se agito a -78 °C durante 1 h. La reaccion se inactivo con solucion saturada de NH4O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (0,3 g, 58 %).
MW: 297,28
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 298,28
(4-Metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 345)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (0,3 g, 1,48 mmol), bromuro de 4-metoxi fenil magnesio (solucion 0,5 M en THF; 1,7 ml, 7,40 mmol) y THF seco (5 ml) dio el compuesto del tltulo (0,2 g, 45 %) despues de la purification por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 310,3
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 311,3
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 346)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (0,4 g, 1,9 mmol), bromuro de 3-cloro-4-fluorofenil magnesio (solucion 0,5 M en THF; 3,1 ml, 13,3 mmol) y THF seco (10 ml) dio el compuesto del tltulo (0,2 g, 33 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 332,7
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 333,7
(3,4-Difluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 347)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (0,4 g, 1,9 mmol), bromuro de 3,4-difluorofenil magnesio (solucion 0,5 M en THF; 3,12 ml, 1 3,9 mmol) y ThF seco (10 ml) dio el compuesto del tltulo (0,4 g, 67 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 316,3
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 317,3
(8-Nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanol (Intermedio 348)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitroquinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (0,4 g, 1,9 mmol), bromuro de (4-trifluorometoxi)fenil magnesio (0 solucion, 5 M en THF; 3,10 ml, 1 3,3 mmol) y THF seco (10 ml) dio el compuesto del tltulo (0,2 g, 33 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 348,3
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 349,3
(2,4-Dimetoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 349)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitro-quinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (600 mg, 0,29 mmol), bromuro de 2,4-dimetoxi fenil magnesio (solucion 0,5 M en THF; 41,6ml, 20 mmol) y THF (15 ml) dio el compuesto del tltulo (700 mg, 59 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 340,34
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HPLCEM (Metodo F) [m/z]: 341,30
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitro-quinolina-7-carbaldehldo (Intermedio 204) (700 mg, 3,47 mmol), bromuro de 4-fluoro-2-metilofenil magnesio (solucion 0,5 M en THF; 13,9ml, 6,93 mmol) y THF seco (70 ml) dio el compuesto del tltulo (610 mg, 56 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 312,3
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 313,3
(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 351)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitro-quinolin-7-carbaldehfdo (Intermedio 204) (1,0 g, 4,9 mmol), bromuro de 3-fluoro-4-metoxifenilo magnesio (0,5 M en THF; 2,2 g, 9,9 mmol) y THF (100 ml) a -50 °C durante 1 h dio el compuesto del tltulo (800 mg, 56 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano: DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 328,3
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 329,3
Procedimiento general 67: (4-Fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 352)
Se anadio PDC (404 mg, 1,08 mmol) a una solucion de (4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 337) (214 mg, 0,72 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se calento a 30 °C y se continuo la agitacion durante 18 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se disolvio en tolueno, se filtro y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (160 mg, 75 %).
MW: 296,25
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 296,95 (8-Nitro-quinolin-7-il)-p-tolil-metanona (Intermedio 353)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 67, (8-nitro-quinolin-7-il)-p-tolil-metanol (Intermedio 338) (490 mg, 1,66 mmol) y PDC (939 mg, 2,5 mmol) en DCM (20 ml) dio el compuesto del tltulo (269 mg, 55 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 292,29
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 293,35
(2-Metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 354)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 67, (2-metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 339) (434 mg, 1,4 mmol) y PDC (789 mg, 2,1 mmol) en DCM (20 ml) dio el compuesto del tltulo (296 mg,
69 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 308,29
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 308,95
(8-Nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona (Intermedio 355)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 67, (8-nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometil-fenil)- metanol (Intermedio 340) (214 mg, 0,61 mmol) y PDC (346,74 mg, 0,92 mmol) en DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (140 mg, 66 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 346,26
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 346,95
(8-Nitro-quinolin-7-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (Intermedio 356)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 67, (8-nitro-quinolin-7-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- metanol 341 (350 mg, 1 mmol) y pDc (565,49 mg, 1,5 mmol) en DCM (30 ml) dio el compuesto del tltulo (296 mg, 85 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 347,25
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 347,95
(3-Fluoro-piridin-4-il)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 357)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 67, (3-fluoro-piridin-4-il)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanol (Intermedio 342) (141 mg, 0,47 mmol) y PDC (265 mg, 0,71 mmol) en DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 71 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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MW: 297,24
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 297,90
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 67, (5-fluoro-piridin-2-il)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanol (Intermedio 343) (900 mg, 3,0 mmol) y PDC (1,69 g, 4,5 mmol) en dCm (10 ml) dio el compuesto del tltulo (646 mg, 70 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 297,25
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 297,95
Procedimiento general 68: (3-Fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 359)
Se anadio MnO2 en polvo (0,87 g, 10 mmol) a una solucion de (3-fluorofenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 344) (0,3 g, 1,01 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (0,25 g, 85 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 296,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 297,10
(4-Metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 360)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, (4-metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 345) (0,2 g, 0,65 mmol), MnO2 en polvo (0,87 g, 3,22 mmol) y DcM (20 ml) dio el compuesto del tftulo (0,19 g, 97 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 308,28
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 309,28
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 361)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanol (Intermedio 346) (0,2 g, 1,20 mmol), MnO2 en polvo (1,05 g, 6,33 mmol) y DCM (20 ml) dio el compuesto del tltulo (0,2 g, 50 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 330,7
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 331,7
(3,4-Difluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 362)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, (3,4-difluorofenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 347) (0,4 g, 0,63 mmol), MnO2 en polvo (1,56 g, 6,33 mmol) y DcM (20 ml) dio el compuesto del tltulo (0,4 g, 90 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 314,24
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 315,24
(8-Nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona (Intermedio 363)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, (8-nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)- metanol (Intermedio 348) (0,2 g, 1,20 mmol), MnO2 en polvo (1,05 g, 6,33 mmol) y DCM (20 ml) dio el compuesto del tftulo (0,2 g, 50 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 349,3
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 350,3
(2,4-Dimetoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 364)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, (2,4-dimetoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanol (Intermedio 349) (700 mg, 2,09 mmol), MnO2 (1,78 g, 20 mmol) y DCM (15 ml) dio el compuesto del tltulo (550 mg, 79 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 338,32
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 339,3
Procedimiento general 69: (4-Fluoro-2-metil-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 365)
Se anadio PCC (667 mg, 3,1 mmol) a una solucion de (4-fluoro-2-metilofenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 350) (690 mg, 2,21 mmol) en DCM (700 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (30:70) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo
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(600 mg, 87 %).
MW: 310,29
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 311,3
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 69, (3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanol (Intermedio 351) (700 mg, 2,1 mmol), PCC (640 mg, 2,9 mmol) y DCM (700 ml) dio el compuesto del tltulo (600 mg, 85 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano: DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 326,2
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 327,5
(8-Amino-quinolin-7-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona (Intermedio 367)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona 352 (160 mg, 0,54 mmol) y 10 % Pd-C (12 mg) en THF (10 ml) dio el compuesto del tltulo (1 15 mg, 80 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 266,27
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 267
(8-Amino-quinolin-7-il)-p-tolil-metanona (Intermedio 368)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (8-nitro-quinolin-7-il)-p-tolil-metanona (Intermedio 353) (260 mg, 0,89 mmol) y 10 % Pd-C (12 mg) en THF (15 ml) dio el compuesto del tltulo (180 mg, 77 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 262,31
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 263
(8-Amino-quinolin-7-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona (Intermedio 369)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (2-metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona 354 (296 mg, 0,96 mmol) y 10 % Pd-C (20 mg) en THF (15 ml) dio el compuesto del tltulo (152 mg, 57 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (80:20) como el eluyente.
MW: 278,31
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 279
(8-Amino-quinolin-7-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona (Intermedio 370)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (8-nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometil-fenil)- metanona 355 (140 mg, 0,4 mmol) y 10 % Pd-C (10 mg) en THF (10 ml) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 31 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (80:20) como el eluyente.
MW: 316,28
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 317
(8-Amino-quinolin-7-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (Intermedio 371)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (8-nitro-quinolin-7-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- metanona (Intermedio 356) (296 mg, 0,85 mmol) y 10 % Pd-C (36 mg) en THF (10 ml) dio el compuesto del tltulo (100 mg, 37 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (80:20) como el eluyente.
MW: 317,27
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 317,95
(8-Amino-quinolin-7-il)-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona (Intermedio 372)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (3-fluoro-piridin-4-il)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanona (Intermedio 357) (100 mg, 0,34 mmol) y 10 % Pd-C (20 mg) en tHf (10 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 67 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (70:30) como el eluyente.
MW: 267,26
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 268,05
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De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, 7-[(5-fluoropiridin-2-il)carbonil]-8-nitroquinolina (Intermedio 358) (1,43 g, 4,9 mmol) y 10 % Pd-C (200 mg) en ThF (60 ml) dio el compuesto del tftulo (648mg, 43 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 267,26
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 267,95
(8-Amino-quinolin-7-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona (Intermedio 374)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (3-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 359) (0,25 g, 0,85 mmol) y 10 % Pd-C (30 mg) en tHf (15 ml) dio el compuesto del tltulo (0,11 g, 48 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con hexano / DCM (30:70) como el eluyente. MW: 266,27
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 267,3
(8-Amino-quinolin-7-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona (Intermedio 375)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (4-metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona 360 (200 mg, 0,65 mmol), 10 % Pd-C (25 mg) y THF(10 ml) dio el compuesto del tltulo (105 mg, 60 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con hexano / DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 278,3
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 279,3
(8-Amino-quinolin-7-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanona (Intermedio 376)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanona (Intermedio 361) (150 mg, 0,45 mmol), 10 % Pd-C (20 mg) y THF (10 ml) dio el compuesto del tltulo (90 mg, 66 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con hexano / DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 300,7
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 301,7
(8-Amino-quinolin-7-il)-(3,4-difluoro-fenil)-metanona (Intermedio 377)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (3,4-difluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanona (Intermedio 362) (400 mg, 0,64 mmol) 10 % Pd-C (45 mg) y THF (10 ml) dio el compuesto del tltulo (210 mg, 65 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con hexano / DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 284,3
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 285,3
(8-Amino-quinolin-7-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona (Intermedio 378)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (8-nitro-quinolin-7-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)- metanona (Intermedio 363) (400 mg, 0,45 mmol), 10 % Pd-C (40 mg) y THF (10 ml) dio el compuesto del tltulo (300 mg, 88 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con hexano / DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 320,3
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 320,3
(8-Amino-quinolin-7-il)-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona (Intermedio 379)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (2,4-dimetoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanona (Intermedio 364) (150 mg, 0,44 mmol) 10 % Pd/C (15 mg) en MeOH:THF (3 ml:3 ml) dio el compuesto del tltulo (110 mg, 80 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 309,84
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 310
(8-Amino-quinolin-7-il)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-metanona (Intermedio 380)
De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (4-fluoro-2-metil-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanona (Intermedio 365) (600 mg, 1,94 mmol), 10 % paladio sobre carbono (60 mg) y THF (30 ml) dio el compuesto del tltulo (400 mg, 73 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (30:70) como el eluyente.
MW: 280,3
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 281,3
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De forma similar usando la ruta 22 procedimiento general 55, (3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)- metanona (Intermedio 366) (600 mg, 1,84 mmol), 10 % paladio sobre carbono (60 mg) y THF(10 ml) dio el compuesto del tltulo (400 mg, 80 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (40:60) como el eluyente.
MW: 296,3
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 297,3
Procedimiento general 70: 3,3-dioxido de 1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza- fenantreno (Compuesto de Ejemplo 382)
Se anadio cloruro de N-Metilsulfamoilo (Intermedio 213) (161 mg, 1,24 mmol) a una suspension de (8- aminoquinolin-
7-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona (Intermedio 367) (110 mg, 0,41 mmol) en piridina (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio NaBH4 (16 mg, 0,41 mmol) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 18 h adicionales. La reaccion se inactivo con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera (15 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna heptano / EtOAc (gradiente 80:20 - 50:50) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (20 mg, 14 %).
EOAI3350579 VIT-1895 MW: 343,38
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 344,1 0
3.3- dioxido de 2-Metil-1-p-tolil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 383)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general (Intermedio 70), (8-amino-quinolin-7-il)-p-tolil- metanona (Intermedio 368) (180 mg, 0,69 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (267 mg, 2,06 mmol) y NaBH4 (26 mg, 0,69 mmol) en piridina (10 ml) dio el compuesto del tltulo (1 2 mg, 5 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (80:20 - 50:50) como el eluyente. EOAI3351292 VIT-1934 MW: 339,41
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 340
3.3- dioxido de 1-(2-Metoxi-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 384)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il)-(2-metoxi-fenil)- metanona (Intermedio 369) (152 mg, 0,55 mmol), cloruro N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (212 mg, 1,64 mmol) y NaBH4 (21 mg, 0,55 mmol) en piridina (10 ml) dio el compuesto del tltulo (85 mg, 44 %) despues de trituracion a partir de MeOH.
EOAI3352086 VIT-1942 MW: 355,41
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 356,40
3.3- dioxido de 2-Metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 385)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general (Intermedio 70), (8-amino-quinolin-7-il)-(4- trifluorometil-fenil)-metanona (Intermedio 370) (40 mg, 0,13 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (49 mg, 0,38 mmol) y NaBH4 (4,8 mg, 0,13 mmol) en piridina (5 ml) dio el compuesto del tltulo (34 mg, 68 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3358830 VIT-2063 MW: 393,38
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 394,10
3.3- dioxido de 2-Metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 386)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il)-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-metanona (Intermedio 371) (100 mg, 0,32 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (49 mg, 0,38 mmol) y NaBH4 (1 2 mg, 0,315 mmol) en piridina (5 ml) dio el compuesto del tltulo (65 mg, 52 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3360126 VIT-2115 MW: 394,37
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 395,20
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3.3- dioxido de 1-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 387)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il)-(3-fluoro-piridin-4-il)- metanona (Intermedio 372) (60 mg, 0,22 mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (87 mg, 0,67 mmol) y NaBH (8,5 mg, 0,22 mmol) en piridina (5 ml) dio el compuesto del tltulo (24 mg, 31 %).
EOAI3363869 VIT-2128 MW: 344,36
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 345,30
3.3- dioxido de 1-(5-Fluoro-piridin-2-il)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 388)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, 7-[(5-fluoropiridin-2-il)carbonil]-8-aminoquinolina (Intermedio 373) (648mg, 2,4mmol), cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (942 mg, 7,2mmol) y NaBH4 (92 mg, 2,4mmol) en piridina (10 ml) dio el compuesto del tltulo (57mg, 2,2 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas).
EOAI3363829 VIT-2241 MW: 344,37
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 344,95
3.3- dioxido de 1-(3-Fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 389)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il)-(3-fluoro-fenil)-metanona (Intermedio 374) (100 mg, 0,38 mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (146 mg, 1,13 mmol) y NaBH4 (14 mg, 0,38 mmol) en piridina (3 ml) dio el compuesto del tltulo (50 mg, 39 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3362738 VIT-2211 MW: 343,38
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 344
3.3- dioxido de 1-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 390)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il)-(4-metoxi-fenil)- metanona (Intermedio 375) (95 mg, 0,34 mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (133 mg, 1,02 mmol) y NaBH4 (1 3 mg, 0,34 mmol) en piridina (5 ml) dio el compuesto del tltulo (8 mg, 7 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3362737 VIT-2210 MW: 355,41
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 356
3.3- dioxido de 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 391)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- metanona (Intermedio 376) (80 mg, 0,27 mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (103 mg, 0,8 mmol) y NaBH4 (10 mg, 0,27 mmol) en piridina (3 ml) dio el compuesto del tltulo (35 mg, 35 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3363443 VIT-2228 MW: 377,82
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 377,95
3.3- dioxido de 1-(3,4-Difluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 392)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, 7-[(3,4difluorofenil)carbonil]-8-aminoquinolina (Intermedio 377) (100 mg, 0,35 mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo (intermedio 213) (105 mg, 1,0 mmol) y NaBH4 (14mg, 0,34 mmol) en piridina (4 ml) dio el compuesto del tltulo (62 mg, 47 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3363827 VIT-2242 MW: 361,37
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 361,95
5
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2-Metil-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno 3,3-dioxido de
(Compuesto de Ejemplo 393)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, 7[(4-trifluorometoxifenil) carbonil]-8- aminoquinolina (Intermedio 378) (100 mg, 0,31 mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo (Intermedio 213) (105 mg, 1,0 mmol) y NaBH (14mg, 0,34 mmol) en piridina (4 ml) dio el compuesto del tltulo (70 mg, 56 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3363828 VIT-2243 MW: 409,39
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 410
Procedimiento general 71: 3,3-dioxido de 1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza- fenantreno (Compuesto de Ejemplo 394)
Se anadio cloruro de N-metilsulfamilo (Intermedio 213) (504 mg, 3,88 mmol) gota a gota a una solucion de (8- amino-quinolin-7-il)-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona (Intermedio 379) (200 mg, 0,65 mmol) en piridina seca (10 ml) a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 36 h (se anadieron equivalentes adicionales de cloruro metilsulfamilo segun se requirieran despues de 24 h). Despues de completarse la reaccion (monitorizado por LCMS), se anadio (95 mg, 2,58 mmol) NaBH4 y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se inactivo con agua, se concentro al vaclo y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente para dar el compuesto del tftulo (40 mg, 16 %).
EOAI3366421 VIT-2356 MW: 385,44
HPLCEM (Metodo F):[m/z]: 386,4
3.3- dioxido de 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 395)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 71, (8-amino-quinolin-7-il)-(4-fluoro-2-metil-fenil)- metanona (Intermedio 380) (200 mg, 0,71 mmol), Cloruro de N-metilsulfamilo (Intermedio 213) (700 mg, 5,4 mmol), NaBH4 (81 mg, 2,14 mmol) y piridina (6 ml) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 16 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones neutras).
EOAI3366861 VIT-2375 MW: 357,4
HPLCEM (Metodo F) [m/z]: 358,3
3.3- dioxido de 1-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 396)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 71 (8-amino-quinolin-7-il)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- metanona (Intermedio 381) (200 mg, 0,6 mmol), Cloruro de N-metilsulfamilo (Intermedio 213) (260 mg, 2,0 mmol), NaBH4 (76 mg, 2,0 mmol) y piridina (2 ml) dio el compuesto del tltulo (1 30 mg, 52 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (50:50) como el eluyente.
EOAI3366690 VIT-2363 MW: 373,4
HPLCEM (Metodo F) [m/z]: 374,4 RUTA 24 (vease anteriormente)
Procedimiento general 72: 3,3-dioxido de 1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-2H-3-tia-2,4,5- triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 397)
Se anadio Cloruro de N-metilsulfamoilo 213 (729,9 mg, 5,63 mmol) a una solucion de (8-amino-quinolin-7-il)- (4-fluoro-fenil)-metanona 367 (500 mg, 1,88 mmol) en piridina (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio NaBH4 (213 mg, 5,63 mmol) y se continuo la agitacion a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se inactivo por la adicion de agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera (15 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con heptano / EtOAc como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (12 mg, 2 %).
EOAI3356906 VIT-2013 MW: 347,41
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 348,05
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Procedimiento general 73: 3,3-dioxido de 1-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 398)
(8-Amino-quinolin-7-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona 367 (100 mg, 0,38 mmol) y sulfamida (361 mg, 3,76 mmol) en piridina (3 ml) y se calentaron en un microondas a 140 °C durante 2 h. Despues de enfriarse, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en THF anhidro (5 ml). Se anadio LiAlH4 (26 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 18 h. La reaccion se inactivo con agua (5 ml) y el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco. El solido bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (27 mg, 22 %).
EOAI3359191 VIT-2087 MW: 329,35
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 330 RUTA 30 (vease anteriormente)
Procedimiento general 74: 3,3-dioxido de 9-Bromo-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5- triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 399)
Se anadio bromo (7,48 ml, 0,15 mmol) a una solucion de 3,3-dioxido de 1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro- 2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno 382 (50 mg, 0,15 mmol) en dioxano:cloroformo (1:1,4 ml) a 0 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco. El solido resultante se trituro a partir de MeOH para dar el compuesto del tltulo (17 mg, 28 %).
EOAI3360128 VIT-2129 MW: 422,27
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 423,75 RUTA 31 (vease anteriormente)
Procedimiento general 75: (8-Amino-5-cloro-quinolin-7-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona (Intermedio 400)
Se anadio N-Clorosuccinimida (0,12 g, 0,93 mmol) a una solucion de (8-amino-quinolin-7-il)-(4-fluoro-fenil)- metanona 367 (0,25 g, 0,93 mmol) en CCl4 (3 ml) seguido de HCl (cat) y la mezcla se calento a 80 °C durante 4 h. Despues de enfriar, la mezcla se inactivo con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (0,1 g, 43 %).
MW: 300,72
HPLCEM (Metodo D): [m/z]: 300,72
3,3-dioxido de 9-Cloro-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 401)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-5-cloro-quinolin-7-il)-(4-fluoro-fenil)- metanona 400 (105 mg, 0,34mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo 213 (135 mg, 1,0 mmol) y NaBH4 (14mg, 0,34 mmol) en piridina (4 ml) dio el compuesto del tltulo (57 mg, 44 %) despues de la purification por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3362468 VIT-2202 MW: 377,83
HPLCEM (7 min):[m/z]: 377,95, 4,67min.
RUTA 32 (vease anteriormente)
Procedimiento general 76: 1-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-
triazafenanthren-9-il]-etanona (Compuesto de Ejemplo 402)
Se desgasificaron DMF (2,6 ml) y agua (0,6 ml) en un tubo de microondas con N2, 3,3-dioxido de 9-Bromo-1- (4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno 399 (100 mg, 0,27mmol), Pd(OAc)2 (10,6 mg, 0,047mmol), 1,3-bis(difenilophosphino)propano (39 mg, 0,09mmol) y K2CO3 (39 mg, 0,28mmol) y vinileter de n-butilo (154 ml, 1,1mmol). La mezcla se calento en un microondas a 100 °C (200 W, < 250 PSI) durante 40 min. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con THF (5 ml), se acidifico con HCl conc. (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La fase organica se diluyo con DCM (30 ml), y se lavo con HCl solucion a pH= 5-6 (20 ml). La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / EtOAc (95:5) para dar el compuesto del tltulo (1 7mg, 15 %).
EOAI3361317 VIT-2187
5
10
15
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45
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55
60
65
Procedimiento general 77: 1-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-
triazafenanthren-9-il]-etanol (Compuesto de Ejemplo 403)
Se anadio Dimetilamina (2,0M en THF; 65 ul, 0,13 mmol) a una solucion de 1-(6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4,5-diaza-chrysen-12-il)-etanona 402 (50 mg, 0,13mmol) en EtOH (2 ml) seguido de Ti(OiPr)4 (37 ul, 0,13 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH4 (5 mg, 0,13mmol). Despues de 1 h, se anadio NaBH4 adicional (5 mg, 0,13 mmol) a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio NaBH4 adicional (10 mg, 0,26 mmol) a 0 °C y la agitacion continuo a temperatura ambiente 24 h. La reaccion se inactivo con solucion sat. de NH4Cl (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (14 mg, 27 %).
EOAI3362736 VIT-2212 MW: 387,44
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 388,05 RUTA 33 (vease anteriormente)
Procedimiento general 78: 8-Amino-quinolina-7-carbaldehido (Intermedio 404)
8-nitroquinolina-7-carbaldehldo 204 (100 mg, 0,49 mmol), polvo de hierro (0,02 ml, 4,95 mmol) y HCl conc. (2 gotas) se suspendio en una mezcla de EtOH / AcOH / agua (2:2:1) y la mezcla se calento a reflujo durante 15 min y despues se agito a temperatura ambiente durante 25 min. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con solucion sat. de NaHCO3 hasta que el pH se mantuvo neutro. La fase organica se purifico por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (80:20) como el eluyente para producir el compuesto del tltulo (650 mg, 38 %).
MW: 172,18
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 172,95
3,3-dioxido de 2-Metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 405)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, 8-amino-quinolina-7-carbaldehldo (100 mg, 0,58 mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo (226 mg, 1,74 mmol), NaBH4 (22 mg, 0,58 mmol) y piridina (1 ml) dio el compuesto del tltulo (20 mg, 14 %) despues de la purification por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (90:10) como el eluyente.
EOAI3365608 VIT-2304 MW: 249,29
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 250 RUTA 34 (vease anteriormente)
Procedimiento general 79: 3,3-dioxido de 4H-3-Tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Intermedio 406)
8-Amino-quinolina-7-carbaldehldo 404 (100 mg, 0,58 mmol) y sulfamida (558 mg, 5,81 mmol) en piridina (2 ml) se calentaron en un microondas a 140 °C durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se disolvio en DCM y se neutralizo con acido cltrico. El precipitado resultante se recogio por filtration y se seco para dar el compuesto del tltulo (111 mg, 82 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 233,25
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 233,90
Procedimiento general 80: 3,3-dioxido de 1-Metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 407)
Etoxietano - trifluoroborano (1:1; 32,3 ml, 0,26 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de 3,3-dioxido de 4H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno 406 (60 mg, 0,26 mmol) en THF seco (3 ml) en una atmosfera de N2, La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se enfrio a -78 °C. Metil litio (1,6 M en Et2O; 1,61 ml, 2,57 mmol) se anadio gota a gota y la mezcla se agito -78 °C durante 1 h. La reaccion se inactivo con NH4Cl sat (2 ml) a -78 °C y la mezcla se calento a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y el residuo se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (18 mg, 28 %).
EOAI3366613 VIT-2362 MW: 249,29
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 250
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
65
1-(8-Amino-quinolin-7-il)-propan-1-ol (Intermedio 408)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-amino-quinolin-7-carbaldehldo 404 (1 g, 5,83 mmol), bromuro de etil magnesio (3 M en THF; 5,81 ml, 17,44 mmol) y THF (30 ml) dio el compuesto del tftulo (900 mg, 91 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
MW: 202,26
HPLCEM (Metodo F) [m/z]: 203,2 1-(8-Nitro-quinolin-7-il)-etanol (Intermedio 409)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-amino-quinolin-7-carbaldehldo 404 (350 mg, 2,03 mmol), bromuro de metil magnesio (solucion 3 M en THF; 2,03 ml, 6,10 mmol) y THF seco (10 ml) dio el compuesto del tltulo (200 mg, 52 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 188,23
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 189,2
1-(8-Amino-quinolin-7-il)-propan-1-ona (Intermedio 410)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, 1-(8-amino-quinolin-7-il)-propan-1-ol 408 (1,0 g, 4,95 mmol), polvo de MnO2 (4,3 g, 49,5 mmol) y DCM (10 ml) dio el compuesto del tltulo (800 mg, 80 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 200,24
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 201,2 1-(8-Amino-quinolin-7-il)-etanona (Intermedio 411)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, 1-(8-nitro-quinolin-7-il)-etanol 409 (200 mg, 1,06 mmol), MnO2 (925 mg, 10,63 mmol) y DCM (5 ml) dio el compuesto del tltulo (150 mg, 78 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 186,22
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 187,2
3,3-dioxido de 1-Etil-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Compuesto de Ejemplo 412)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 71, 1-(8-amino-quinolin-7-il)-propan-1-ona 410 (300 mg, 1,6 mmol), Cloruro de N-metilsulfamilo 213 (1 g, 7,7 mmol) y NaBH4 (20 mg, 0,54 mmol) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 10 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3366144 VIT-2348 MW: 277,35
HPLCEM (Metodo E) [m/z]: 278,3
1,2-Dimetil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno 3,3-dioxido de (Compuesto de Ejemplo 413)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 71, 1-(8-amino-quinolin-7-il)-etanona 411 (200 mg, 1,07 mmol), Cloruro de N-metilsulfamilo 213 (700 mg, 5,40 mmol), NaBH4 (79 mg, 2,13 mmol) y piridina (10 ml) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con dCm / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3366420 VIT-2355 MW: 263,32
HPLCEM (Metodo E) [m/z]: 264,3 RUTA 36 (vease anteriormente)
(4-Fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 337)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 66, 8-nitro-quinolin-7-carbaldehldo 204 (12 g, 59,4 mmol), bromuro de 4-fluorofenil magnesio (solucion 1 M en THF; 58,2 ml, 297 mmol) y THF seco (50 ml) dio el compuesto del tltulo (10 g, 45 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc como el eluyente.
MW: 297,28
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 298,28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(4-Fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 352)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 68, (4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol 337 (1,6 g, 5,36 mmol), polvo de MnO2 (4,67 g, 53,7 mmol) y DCM (20 ml) dio el compuesto del titulo (7,8 g, 98 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 296,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 297,0
Procedimiento general 81: N-[1-(8-Amino-quinolin-7-il)-1-(4-fluoro-fenil)-met-(E)-iliden]-N’,N’-
dimetiletan-1,2-diamina (Intermedio 414)
Se anadieron N,N dimetiletilendiamina (2,5 ml, 3,37 mmol) y Ti(OEt)4 (1,16 ml, 5,46 mmol) a una solucion de (4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona 352 (400 mg, 1,35 mmol) en DCM/THF(10 ml:40 ml) en una atmosfera de argon y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertio en EtOAc / salmuera y la solucion resultante se filtro a traves de celite. El residuo solido se lavo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (414 mg, 91 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 336,4
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 338,37
Procedimiento general 82: N-[(8-Amino-quinolin-7-il)-(4-fluoro-fenil)-metil]-N’,N’-dimetil-etan-1,2-
diamina (Intermedio 415)
Se anadio NaBH4 (181 mg, 4,9 mmol) a una solucion de N-[1-(8-amino-quinolin-7-il)-1-(4-fluoro-fenil)-met-(E)- iliden]-N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamina 414 (550 mg, 1,63 mmol) en EtOH (12 ml) a 0 °C y la mezcla se calento a 80 °C durante 4 h. Despues de enfriar, la reaccion se inactivo con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna con DCM / MeOH (97:3) para dar el compuesto del titulo (420 mg, 75 %).
MW: 338,4
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 340,40
Procedimiento general 83: {2-[1-(4-Fluoro-fenil)-3,3-dioxo-3,4-dihidro-1H-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-
fenanthren-2-il]-etil}-dimetil-amina (Compuesto de Ejemplo 416)
Se anadio sulfamida (272 mg, 2,84 mmol) a una solucion de N-[(8-amino-quinolin-7-il)-(4-fluoro-fenil)-metil]- N’,N’-dimetil-etan-1,2-diamina 415 (160 mg, 0,47 mmol) en piridina (1,5 ml) y la mezcla se calento a 120 °C durante 1,5 h en un tubo sellado. Despues de enfriar, el disolvente se retiro al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna con DCM / MeOH (98:2) para dar el compuesto del titulo (35 mg, 18 %).
EOAI3366860 VIT-2374 MW: 400,48
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 401,40 RUTA 37 (vease anteriormente)
Procedimiento general 84: 2-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolano (Intermedio 41 7)
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas, equipado con un aparato Dean-Stark, se anadio 5-bromo-2- fluorobenzaldehido (5 g, 24,6 mmol), etan-1,2-diol (4,12 ml, 73,9 mmol), y acido p-toluensulfonico (424 mg, 2,46 mmol). La mezcla resultante se coloco en nitrogeno, se disolvio en tolueno anhidro (100 ml) y se calento a reflujo durante 18 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vacio. El residuo se diluyo con EtOAc (50 ml) y la fase organica se lavo con solucion sat. de NaHCO3 (30 ml), salmuera (30 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna con heptano / EtOAc (95:5) como el eluyente para dar el compuesto del titulo (4,69 g, 77 %). La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Procedimiento general 85 y 86: (3-[1,3]Dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanol (Intermedio 418)
Se suspendio Magnesio (983 mg, 40,5 mmol) en THF anhidro (30 ml). Se anadio 1,2-dibromoetano (0,17 ml, 2,02 mmol) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadio 2-(5-bromo-2-fluoro- fenil)-[1,3]dioxolano 417 (3,2 g, 12,95 mmol) gota a gota y la mezcla se calento a 40 °C durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadio el reactivo de Grignard (0,43 M; 28,6 ml) a una suspension de 8-nitroquinolin-7-carbaldehido 204 (2,5 g, 12,4 mmol) en THF seco (30ml) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se inactivo con NH4Cl sat. (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase organica se lavo con salmuera (10 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
con heptano / EtOAc (50:50) como el eluyente para dar el compuesto del tftulo (3,39 g, 74 %).
MW: 370,33
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 371,30
(3-[1,3]Dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil)-(8-nitro-quinolin-7-il)-metanona (Intermedio 419)
De una forma similar, usando la ruta 27 procedimiento general 67, (3-[1,3]dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil)-(8-nitro- quinolin-7-il)-metanol 418 (3,39 g, 9,15 mmol) y PDC (5,17 g, 13,73 mmol) en DCM (50 ml) dio el compuesto del tftulo (2,65 g, 79 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 368,32
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 369,35
(8-Amino-quinolin-7-il)-(3-[1,3]dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil)-metanona (Intermedio 420)
De una forma similar, usando la ruta 26 procedimiento general 55, (3-[1,3]dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil)-(8-nitro- quinolin-7-il)-metanona 419 (2,65 g, 7,19 mmol) y 10 % Pd-C (153 mg) en THF (80 ml) dio el compuesto del tftulo (1,41 g, 58 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (70:30) como el eluyente.
MW: 338,33
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 339,45
3,3-dioxido de 1-(3-[1,3]Dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno (Intermedio 421)
De forma similar usando la ruta 27 procedimiento general 70, (8-amino-quinolin-7-il)-(3-[1,3]dioxolan-2-il-4- fluorofenil)-metanona 420 (500 mg, 1,48 mmol), Cloruro de N-metilsulfamoilo 213 (574 mg, 4,43 mmol) y NaBH4 (56 mg, 1,48 mmol) en piridina (10 ml) dio el compuesto del tftulo (442 mg, 72 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (50:50) como el eluyente.
MW: 415,44
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 416,85
Procedimiento general 87: 2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-
fenanthren-1-il)-benzaldehfdo (Intermedio 422)
Se anadio HCl 6 M (5 ml) gota a gota a una solucion de 3,3-dioxido de 1-(3-[1,3]dioxolan-2-il-4-fluoro-fenil)-2- metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza-fenantreno 421 (390 mg, 0,94 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 3 h. Despues de enfriar, la mezcla se neutralizo con K2CO3 sat y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera (10 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (95:5) como el eluyente para dar el compuesto del tftulo (1 80 mg, 52 %).
MW: 371,39
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 372,35
Procedimiento general 88: metil ester del acido 2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*- tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzoico (Intermedio 423)
Se anadio AcOH (23,1 ml, 0,4 mmol) gota a gota a una solucion de 2-fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzaldehfdo 422 (50 mg, 0,13 mmol), MnO2 (176 mg, 2,02 mmol), y cianuro sodico (66 mg, 1,35 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtro y el filtrado se diluyo con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml, x2) y DCM (15 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (50 mg, 93 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 401,41
HPLCEM (Metodo B): [m/z]: 402
Procedimiento general 89: acido 2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza- fenantren-1-il)-benzoico (Compuesto de Ejemplo 424)
Se anadio LiOH (10 mg, 0,25 mmol) en agua (0,5 ml) a una solucion de metil ester del acido 2-fluoro-5-(2- metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzoico 423 (50 mg, 0,12 mmol) en THF:MeOH (1:1; 2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentro al vaclo, el residuo se diluyo en la minima cantidad de agua y se acidifico a pH = 3-4 con HCl 2 M. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco. El solido bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tftulo (8 mg, 17 %).
EOAI3362467 VIT-2203
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Procedimiento general 90: N’-[2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza- fenantren-
1-il)-bencil]-N,N-dimetil-etan-1,2-diamina (Compuesto de Ejemplo 425)
Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (40 mg, 0,19 mmol) a una solucion de 2-fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzaldehldo 422 (50 mg, 0,13 mmol) y N,N- dimetiloetan-1,2-diamina (12,9 ul, 0,1 6 mmol) en DCE (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18h. La reaccion se inactivo con solucion sat. de NaHCO3 (1 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase organica se concentro al vaclo. El residuo bruto se trituro a partir de cloroformo / MeOH para dar el compuesto del tltulo (20 mg, 34 %).
EOAI3361314 VIT-2184 MW: 443,54
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 444,15
[2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-bencil]-(2-morfolin-
4-il-etil)-amina (Compuesto de Ejemplo 426)
De forma similar, usando la ruta 37 procedimiento general 90, 2-fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro- 3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzaldehldo 422 (15,9 ml, 0,13 mmol) y triacetoxiborohidruro sodico (40 mg, 0,19 mmol) en DCE (2 ml) dio el compuesto del tltulo (22 mg, 34 %) despues de trituracion a partir de MeOH.
EOAI3361315 VIT-2185 MW: 485,57
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 486,40
3,3-dioxido de 1-(4-Fluoro-3-piperazin-1-ilometil-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-2H-3-tia-2,4,5-triaza- fenantreno (Compuesto de Ejemplo 427)
De forma similar usando la ruta 37 procedimiento general 90, 2-fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro- 3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzaldehldo 422 (50 mg, 0,13 mmol), piperazina (12 mg, 0,13 mmol) y triacetoxiborohidruro sodico (40 mg, 0,19 mmol) en DCE (2 ml) dio el compuesto del tltulo (6 mg, 10 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361316 VIT-2186 MW: 441,52
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 442,10
Procedimiento general 91: [2-Fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-
fenantren-1-il)-fenil]-morfolin-4-il-metanona (Compuesto de Ejemplo 428)
Se anadio TBTU (49,73 mg, 0,15 mmol) a una suspension de acido 2-fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzoico 424 (60 mg, 0,15 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadieron Morfolina (13,6 ul, 0,15 mmol) y DIPEA (25,6 ul, 0,15 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyo con agua (1 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 ml). La fase organica se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico by HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (32 mg, 45 %).
EOAI3362847 VIT-2220 MW: 456,49
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 457,10
N-(2-Dimetiloamino-etil)-2-fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren- 1-il)-benzamida (Compuesto de Ejemplo 429)
De una forma similar, usando la ruta 37 procedimiento general 90, acido 2-fluoro-5-(2-metil-3,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-3A*6*-tia-2,4,5-triaza-fenantren-1-il)-benzoico 424 (60 mg, 0,15 mmol), tBtU (50 mg, 0,15 mmol), N,N-dimetiloetan-1,2-diamina (16,9 ml, 0,15 mmol) y DIPEA (25,6 ul, 0,15 mmol) en DCM (1 ml) dio el compuesto del tltulo (10 mg, 14 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1). EOAI3362848 VIT-2221 MW: 457,52
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 458,05 RUTA 38 (vease anteriormente)
5
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Una solucion de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1 g, 4,65 mmol) en EtOH (13 ml) se anadio a una solucion de bencilmercaptano (0,65 ml, 5,53 mmol), Na2CO3 (0,64 g, 6,1 mmol) y agua (3 ml) y la reaccion se calento a reflujo durante 4 h. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con agua. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con n-hexano y se seco para dar el compuesto del tltulo (2,5 g, 88 %). La estructura se confirmo por RMN 1H.
1- Bencilsulfanil-4-metanesulfonil-2-nitro-benceno (Intermedio 431)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 92, 1-cloro-4-metanesulfonil-2-nitrobenceno (750 mg, 3,19 mmol), bencilmercaptano (450 ml, 3,82 mmol), Na2CO3 (439 mg, 4,14 mmol) y EtOH:agua (25 ml: 18 ml) a 90 °C durante 4 h dio el compuesto del tltulo (950 mg, 92 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1H.
2- Bencilsulfanil-5-metil-piridina (Intermedio 432)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 92, 2-cloro-5-metilo piridina (200 mg, 1,5 mmol), K2CO3 (325 mg, 2,3 mmol), bencilmercaptano (292 mg, 2,3 mmol) y DMSO (1,5 ml) a 150 °C durante 4 h dio el compuesto del tltulo (235 mg, 69 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 215,32
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 216
2- Bencilsulfanil-6-metil-piridina (Intermedio 433)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 92, 2-cloro-6-metilpiridina (1 g, 7,8 mmol), K2CO3 (1,62 g 11,75 mmol), bencilmercaptano (1,46 g 11,8 mmol) y DMSO (7,5 ml) a 150 °C durante 4 h en un tubo sellado dio el compuesto del tltulo (780 mg, 47 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 215,32
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 216,32
3- Bencilsulfanil-5-trifluorometil-piridina (Intermedio 434)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 92, 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,76 mmol), K2CO3 (366 mg, 2,65 mmol), bencilmercaptano (330 mg, 2,65 mmol) y DmSo (3,2 ml) a 150 °C durante 4 h en un tubo sellado dio el compuesto del tltulo (122 mg, 25 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (99:1) como el eluyente.
MW: 269,29
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 269,99 2-Bencilsulfanil-pyrazina (Intermedio 435)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 92, 2-cloropirazina (1 g, 8,73 mmol), K2CO3 (1,80 g
13,1 mmol), bencilmercaptano (1,62 g 13,1 mmol) y DMSO (8 ml) a 150 °C durante 4 h en un tubo sellado dio el compuesto del tltulo (805 mg, 45 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n- hexano / EtOAc (97:3) como el eluyente.
MW: 202,22
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 203 2-Bencilsulfanil-Tiazol (Intermedio 436)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 92, 2-bromoTiazol (700 mg, 4,2 mmol), K2CO3 (884 mg, 6,4 mmol), bencilmercaptano (795 ml 6,4 mmol) en DMSO (6 ml) a 150 °C durante 4 h en un tubo sellado dio el compuesto del tltulo (740 mg, 83 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (98:2) como el eluyente.
MW: 207,32
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 208 2-Bencilsulfanil-3-nitro-piridina (Intermedio 437)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 92, 2-cloro-3-nitropiridina (2 g, 12,7 mmol), Na2CO3 (1,75 g, 16,6 mmol), bencilmercaptano (1,87 g,15,1 mmol) y EtOH (20 ml) a 90 °C durante 4 h dio el compuesto del tltulo (3 g, 96 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
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Gas cloro se burbujeo a traves de una suspension de metil ester del acido 4-bencilsulfanil-3-nitrobenzoico
430 (1,5 g, 82,5 mmol) en AcOH (30 ml) y agua (20 ml) durante 5-6 h a 0 °C. La mezcla se extrajo con DCM y la fase organica se lavo con meta-bisulfato sodico, agua y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (1,65 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Cloruro de 4-Metansulfonil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 439)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 93, 1-bencilsulfanil-4-metansulfonil-2-nitro-benceno
431 (500 mg, 1,54 mmol) en AcOH:agua (2:3, 9 ml) a 0 °C durante 6 h dio el compuesto del tltulo (456 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Cloruro de 5-Metil-piridin-2-sulfonilo (Intermedio 440)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-5-metil-piridina 432 (100 mg, 0,46 mmol) en cloroformo (5 ml) y agua (5 ml) dio el compuesto del tltulo (83 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Cloruro de 6-Metil-piridin-2-sulfonilo (Intermedio 441)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-6-metil-piridina 433 (500 mg, 2,3 mmol) en cloroformo (25 ml) y agua (25 ml) dio el compuesto del tltulo (538 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Cloruro de 5-Trifluorometil-piridin-3-sulfonilo (Intermedio 442)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 93, 3-bencilsulfanil-5-trifluorometil-piridina 434 (120 mg, 0,44 mmol) en cloroformo (5 ml) y agua (5 ml) dio el compuesto del tltulo (155 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Cloruro de Pirazin-2-sulfonilo (Intermedio 443)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-pirazina 435 (600 mg, 2,9 mmol) en cloroformo (30 ml) y agua (30 ml) dio el compuesto del tltulo (580 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Cloruro de Tiazol-2-sulfonilo (Intermedio 444)
De forma similar usando la ruta 38 procedimiento general 93, 2-bencilsulfanil-Tiazol 436 (500 mg, 2,3 mmol) en cloroformo (25 ml) y agua (25 ml) dio el compuesto del tltulo (510 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Procedimiento general 94: cloruro de 3-Nitro-piridin-2-sulfonilo (Intermedio 445)
Se anadieron AcOH (6 ml) y agua (12 ml) a una solucion de 2-bencilsulfanil-3-nitro-piridina 437 (3,0 g, 12,2 mmol) en DCM (42 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Una suspension de 1,3-dicloro-5,5-dimetil-imidazolidin-
2,4-diona (7,20 g, 36,58 mmol) en DCM (24 ml) se anadio porcion a porcion a la solucion en agitacion vigorosa. La mezcla se dejo calentar lentamente a 25 °C y se continuo la agitacion durante 16 h. La mezcla se vertio en una solucion de metabisulfito sodico ac. al 5 % (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml). La fase organica se lavo con agua, solucion sat. de NaHCO3 y salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (2,7 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
RUTA 39 (vease anteriormente)
Procedimiento general 95: acido 4-Cloro-2-nitro-bencensulfonico (Intermedio 446)
Una suspension de Na2SO3 (3,26 g, 25,9 mmol) en EtOH (32 ml) y agua (40 ml) se anadio a una solucion de
5-cloro-2-fluoro nitrobenceno (2,0 g, 11,4 mmol) en EtOH (24 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 16 h. despues de enfriar, la mezcla se acidifico a pH=2 con HCl conc. (2 ml) y el disolvente se retiro al vaclo. El residuo se diluyo con solucion de salmuera (12 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. La solucion se enfrio en un bano de hielo y el precipitado resultante se recogio por filtracion para dar el compuesto del tltulo (1,54 g, 57 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 237,62
HPLCEM (Metodo C): [m-z]: 235,90
5
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20
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35
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50
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65
Acido 5-Metoxi-2-nitro-bencensulfonico (Intermedio 447)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 95, 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno (2 g, 11,7 mmol) en EtOH (24 ml), Na2SO3 (3,34 g, 26,5 mmol) en EtOH:agua (32 ml:40 ml) a 70 °C durante 16 h dio el compuesto del tltulo (2,4 g, 88 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 233,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 231,9
Acido 4-Metil-2-nitro-bencensulfonico (Intermedio 448)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 95, 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno (2,0 g 12,9 mmol) en EtOH (24 ml) y Na2SO3 (3,68 g, 29,2 mmol) en EtOH:agua (32 ml: 40 ml) a 70 °C durante 16 h dio el compuesto del tltulo (6,2 g, como la sal) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 217,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 216
Acido 5-Metil-2-nitro-bencensulfonico (Intermedio 449)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 95, 2-fluoro-4-metil-1-nitrobenceno (2 g, 12,9 mmol) en EtOH (24 ml) y Na2SO3 (2,04 g, 16,0 mmol) en EtOH:agua (40 ml: 32 ml) a 70 °C durante 14 h dio el compuesto del tltulo (7 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 217,20
HPLCEM (Metodo C): [M-H]: 216,0
Acido 5-Fluoro-2-nitro-bencensulfonico (Intermedio 450)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 95, 2,4-difluoronitrobenceno (2,0 g, 12,0 mmol) en EtOH (24 ml) y Na2SO3 (3,6 g. 28 mmol) en EtOH:agua (32 ml: 40 ml) a 70 °C durante 14 h dio el compuesto del tltulo (0,6 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
Acido 2-Metil-6-nltro-bencensulfonico (Intermedio 451)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 95, 2-fluoro-3-nitrotolueno (2,5 g 16,1 mmol) en EtOH (60 ml) y Na2SO3 (4,61g, 36,58 mmol) en EtOH: agua (40 ml: 50 ml) a 70 °C durante 16 h dio el compuesto del tltulo (7,2 g) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 217,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 215,9
Acido 4-Fluoro-5-metil-2-nitro-bencensulfonico (Intermedio 452)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 95, 1,4-difluoro-2-metil-5-nitrobencen (1,2 g, 6,93 mmol) en EtOH (10 ml) y Na2SO3 (1,98 g, 15,7 mmol) en EtOH:agua (40 ml:25ml) a 70 °C durante 16 h dio el compuesto del tltulo (1,2 g, 73 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
MW: 235,19
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 234
Acido 2-Nitro-5-trifluorometil-bencensulfonico (Intermedio 453)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 95, 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benceno (730 mg 3,4 mmol) en EtOH (10 ml) Na2SO3 (1 g, 7,9 mmol) en EtOH:agua (14 ml:15ml) dio el compuesto del tltulo (700 mg, 73 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 271,17
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 270
Procedimiento general 96: cloruro de 4-Cloro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 454)
Se anadio DMF (0,06 ml, cat) a una solucion de acido 4-cloro-2-nitrobencensulfonico (600 mg, 2,5 mmol) en SOCl2 (3,1 ml) y la mezcla se calento a 90 °C durante 3 h. Despues de enfriar, el disolvente se retiro al vacfo. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo repetidamente con cloroformo. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de NaHCO3, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo (560 mg) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
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De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 96, acido 5-metoxi-2-nitro-bencensulf6nico 447 (2,0 g, 8,58 mmol), SOCl2 (9,4 ml) y (0,2 ml) DMF dio el compuesto del tltulo (2,5 g) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. La estructura se confirm6 por RMN 1 H.
Cloruro de 4-Metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 456)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 96, acido 4-metil-2-nitro-bencensulf6nico 448 (6,2 g, forma de sal), SOCl2 (15 ml) y DMF (0,28 ml) dio el compuesto del tftulo (3,10 g) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. La estructura se confirm6 por RMN 1 H.
Cloruro de 5-Metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 457)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 96, acido 5-metil-2-nitrobencensulf6nico 449 (1,8 g, 8,2 mmol), SOCl2 (10 ml) y DMF (0,18 ml) a 90 °C durante 3 h dio el compuesto del tltulo (1,2 g) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. La estructura se confirm6 por RMN 1 H.
Cloruro de 5-Fluoro-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 458)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 96, acido 5-fluoro-2-nitrobencensulf6nico 450 (0,6 g, 2,71 mmol), SOCl2 (3,1 ml) y DMF (0,06 ml) a 90 °C durante 3 h dio el compuesto del tltulo (3,4 g) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. La estructura se confirm6 por RMN 1 H.
Cloruro de 2-Metil-6-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 459)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 96, acido 2-metil-6-nitrobencensulf6nico 451 (7,2 g bruto), SOCl2 (16 ml) y DMF (0,35 ml) a 90 °C durante 3 h dio el compuesto del tftulo (3,5 g) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. La estructura se confirm6 por RMN 1 H.
Cloruro de 4-Fluoro-5-metil-2-nitro-bencensulfonilo (Intermedio 460)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 96, acido 4-fluoro-5-metil-2-nitro-bencensulf6nico
452 (1,5 g, 6,38 mmol), SOCl2 (15 ml) y DMF (0,1 ml) dio el compuesto del tltulo (1,6 g, 99 %) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n. La estructura se confirm6 por RMN 1 H.
Cloruro de 2-Nitro-5-trifluorometil-bencensulfonilo (Intermedio 461)
De forma similar usando la ruta 39 procedimiento general 96, acido 2-nitro-5-trifluorometil-bencensulf6nico
453 (700 mg, 2,58 mmol), cloruro de tionilo (7 ml) y (0,1 ml) DMF a 90 °C durante 3 h dio el compuesto del tltulo (730 mg) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. La estructura se confirm6 por RMN 1 H.
RUTA 40 (vease anteriormente)
Procedimiento general X: 4-cloroquinolina (Intermedio 462)
Se anadi6 POCl3 (50 ml) a quinolin-4-ol (5,0 g, 34,9 mmol) y la mezcla se calent6 a 90 °C durante 0,5 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentr6 al vaclo. El residuo se inactiv6 con soluci6n sat. frla de NaHCO3 en enfriamiento y la fase acuosa resultante se extrajo con cloroformo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (5,0 g, 89 %) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
MW: 163,61
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 163,95
4-cloro-8-nitroquinolina (Intermedio 463)
De forma similar usando la ruta 11 procedimiento general 57, 4-cloroquinolina 462 (5,0 g, 30,7 mmol), HNO3 fumante (8,3 ml) y H2SO4 concentrado (16,6 ml) para dar el compuesto del tltulo (2,3 g, 36 %) que se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
MW: 208,61
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 208,95 4-Cloro-quinolin-8-ilamina (Intermedio 464)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MW: 178,62
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 178,95 RUTA 41 (vease anteriormente)
Procedimiento general 98: 4-Trifluorometil-1H-quinolin-2-ona (Intermedio 465)
Anilina (7,0 g, 75,3 mmol) y trifluoro etilacetoacetato (15,4 ml, 105 mmol) se calentaron a 110 °C durante 45 min. El ester en exceso se retiro al vaclo. Se anadio H2SO4 al 75 % y la mezcla se calento a 90 °C durante 45 min. Despues de enfriar, la mezcla se vertio sobre hielo y el precipitado resultante se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo (7,0 g, 44 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 212,15
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 214
Procedimiento general 99: 2-Cloro-4-trifluorometil-quinolina (Intermedio 466)
Se anadio DMF (cat.) a una solucion de 4-trifluorometil-1H-quinolin-2-ona 465 (160 mg, 0,75 mmol) en POCl3 (2 ml) y la mezcla se calento a 90 °C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo y el residuo se vertio en una solucion enfriada en hielo de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tftulo (50 mg, 29 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 231,61
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 231,96
Procedimiento general 100: 4-Trifluorometil-quinolina (Intermedio 467)
Se anadieron Pd (PPh3)2Cl2 (170 mg, 0,24 mmol) y trietilsilano (5,4 ml, 33,9 mmol) a una solucion de 2- cloro-4-trifluorometil-quinolina 466 (5,60 g, 24,2 mmol) en MeCN (3 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 18 h. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatograffa en columna con n-hexano / EtOAc (95:5) para dar el compuesto del tftulo (2,2 g, 47 %).
MW: 197
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 198
8-Nitro-4-trifluorometil-quinolina (Intermedio 468)
De forma similar usando la ruta 11 procedimiento general 57, 4-trifluorometil-quinolina 467 (200 mg, 1,01 mmol) y H2SO4:HNO3 (2:1) dio el compuesto del tftulo (70 mg, 29 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 242,16
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 243 4-Trifluorometil-quinolin-8-ilamina (Intermedio 469)
De forma similar usando la ruta 2 procedimiento general 4, 8-nitro-4-trifluorometil-quinolina 468 (900 mg, 4,13 mmol), SnCl2 (3,12 g, 16,5 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (20 ml) a 85 °C durante 3 h dio el compuesto del tftulo (700 mg,
89 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 212,18
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 213 RUTA 42 (vease anteriormente)
Procedimiento general 101: 5-bromo-8-nitroquinolina (Intermedio 470)
Se anadio KNO3 (1,58 g, 15,6 mmol) porcion a porcion a una solucion de 5-bromoquinolina (2,0 g, 12,0 mmol) H2SO4 conc. (7,5 ml) a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertio sobre hielo y el solido resultante se extrajo en DCM. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (2,8 g, 92 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 253,06
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]:254
Procedimiento general 102: 8-nitroquinolina-5-carbonitrilo (Intermedio 471)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
enfriar, la mezcla se vertio en agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna con n-hexano / EtOAc (96:4) como el eluyente para dar el compuesto del tftulo (230 mg, 63 %).
MW: 199,17
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 200
8-Amino-quinolina-5-carbonitrilo (Intermedio 472)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, 8-nitroquinolin-5-carbonitrilo 471 (350 mg, 1,7 mmol), SnCl2 (1, 3 g, 7,0 mmol), HCl 6 N (4 gotas) y EtOH (10 ml) dio el compuesto del titulo (250 mg, 86 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 169,19
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 170,04 RUTA 43 (vease anteriormente)
Acido 8-Nitro-quinolin-4-carboxilico (Intermedio 473)
De forma similar usando la ruta 11 procedimiento general 15, 4-carboxiloquinolina (3,0 g, 17,3 mmol) en H2SO4conc. (0,75 ml), y HNO3:H2SO4 (6 ml, 12 ml) dio el compuesto del titulo (3 g, 79 %, mezcla de 5- y 8- nitro isomeros) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 218,17
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 219,0
Procedimiento general 100: metil ester del acido 8-Nitro-quinolin-4-carboxilico (Intermedio 474)
Se anadio SOCl2 (10 ml, 137 mmol) lentamente a acido 8-nitro-quinolin-4-carboxilico 473 (3,0 g, 13,8 mmol) en MeOH (40 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 7 h. Despues de enfriar, el disolvente se retiro al vacio y el residuo se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion sat. de NaHCO3 y salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna con n- hexano / EtOAc (95:5) como el eluyente para dar el compuesto del titulo (0,70 g, 22 %).
MW: 232,20
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 233
Metil ester del acido 8-Amino-quinolin-4-carboxilico (Intermedio 475)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, metil ester del acido 8-nitro-quinolin-4- carboxilico 474 (0,5 g, 2,15 mmol), SnCl2 (1,6 g, 8,6 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y MeOH (10 ml) a 70 °C durante 3h dio el compuesto del titulo (370 mg, 65 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 202,21
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 203 RUTA 44 (vease anteriormente)
Procedimiento general 104: 8-Nitro-3H-quinazolin-4-ona (Intermedio 476)
Se anadio Formamida (1 7,1 g, 380 mmol) a una solucion de acido 2-amino-3-nitrobenzoico (2,0 g, 11 mmol) en metoxi etanol (5 ml) y la reaccion se calento a 200 °C en un tubo sellado durante 17 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vacio. El residuo se inactivo con solucion sat. ac. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml, x2). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del titulo (300 mg, 14 %).
MW: 191,15
HPLCEM (Metodo C): [m/z]:191
Procedimiento general 105: 4-Cloro-8-nitro-quinazolina (Intermedio 477)
Se anadio N, N-dimetiloanilina (0,37 ml, 1,23 mmol) gota a gota a una solucion de 8-nitro-3H-quinazolin-4-ona 476 (200 mg, 1,04 mmol) en pOcI3 (1,25 ml, 10,5 mmol) a 0 °C. La mezcla se calento a 65 °C durante 1,5 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vacio. El residuo se inactivo con solucion sat. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml, x2). La fase organica combinada se seco (Na2SO4) y se concentro al vacio. El residuo bruto se purifico por cromatografia en columna con n-hexano / DCM (80:20) para dar el compuesto del titulo (130 mg, 59,63 %).
MW: 209,59
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 210
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Procedimiento general 106: 4-Metil-N’-(8-nitroquinazolln-4-il)bencen-1-sulfonohidrazida (Intermedio 478)
Hidrato de p-Toluen sulfonil hidrazina (390 mg, 2,1 mmol) se anadio a una solucion de 4-cloro-8-nitro- quinazolina 477 (400 mg, 1,91 mmol) en DCM a (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentro al vaclo y se lavo con Et2O para dar el compuesto del tltulo (650 mg, 95 %). MW: 359
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]:360,30
N’-(8-aminoquinazolin-4-il)-4-metilbencen-1-sulfonohidrazida (Intermedio 479)
De forma similar usando la ruta 2 procedimiento general 4, 4-metil-N’-(8-nitroquinazolin-4-il)bencen-1- sulfonohidrazida 478 (100 mg, 0,27 mmol), SnCl2 (310 mg, 1,67 mmol), HCl 6 N (1 gota) y EtOH (3 ml) a 80 °C durante 3 h dio el compuesto del tltulo (60 mg, 65 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 329,38
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 330
Procedimiento general 107: Quinazolin-8-ilamina (Intermedio 480)
Se anadio NaOH 1 N (9 ml) a una solucion de N’-(8-aminoquinazolin-4-il)-4-metilbencen-1-sulfonohidrazida 479 (300 mg, 9,1 mmol) en EtOH (20 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (140 mg, 76 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La estructura se confirmo por RMN 1 H.
RUTA 45 (vease anteriormente)
Procedimiento general 108: 5-Nitroquinoxalina (Intermedio 481)
Se anadio Oxaldehldo (40 % en agua; 1,43 ml, 31,3 mmol) a una solucion de 3-nitro-o-fenilen-diamina (600 mg, 3,9 mmol) en EtOH (15 ml) y la mezcla se calento a 85 °C durante 2 h. El disolvente se retiro al vaclo, el residuo se diluyo en agua y the fase acuosa se extrajo con DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (666 mg, 97 %).
MW: 175,15
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 176 Quinoxalin-5-ilamina (Intermedio 482)
De forma similar usando la ruta 2 procedimiento general 4, 5-nitroquinoxalina 481 (660 mg, 3,76 mmol), SnCl2 (2,14 g, 11,3 mmol), HCl 6 N (6 gotas) y MeOH (15 ml) durante 3 h a 70 °C dio el compuesto del tltulo (540 mg, 98 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 145,17
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 146,0 RUTA 46 (vease anteriormente)
Procedimiento general 109: 1-oxido de [1,5]Naftiridina (Intermedio 483)
Se anadio m-CPBA (1,2 g, 6,91 mmol) en 3 porciones (despues de cada 3 h) a una solucion de 1,5-naftiridina (1,0 g, 7,68 mmol) en DCM seco (60 ml). Despues de completarse la reaccion, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (98:2) como el eluyente para obtener el compuesto del tltulo (0,85 g, 76 %).
MW: 146,15
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 147,10
Procedimiento general 110: 4-Cloro-[1,5]naftiridina (Intermedio 484)
Se anadio POCl3 (8,5 ml) a 1-oxido de [1,5]naftiridina 483 (0,85 g, 5,81 mmol) a 0 °C y la mezcla se calento a 100 °C durante 6 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo, se neutralizo con solucion de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con n- hexano / EtOAc (88:1 2) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (0,35 g, 36 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Procedimiento general 111: (4-Metoxi-bencil)-[1,5]naftiridin-4-il-amina (Intermedio 485)
Se anadio p-Metoxibencilamina (1,45 g, 10,6 mmol) a una solucion de 4-cloro-[1,5]naftiridina 484 (0,35 g, 2,13 mmol) en n-BuOH (9 ml) y la mezcla se calento a 150 °C durante 18 h. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con n-hexano / EtOAc (80:20) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (0,5 g, 89 %).
MW: 265,32
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 266,30
Procedimiento general 112: [1,5]Naftiridin-4-ilamina (Intermedio 486)
Se anadio HBr al 48 % (13 ml) to (4-metoxi-bencil)-[1,5]naftiridin-4-il-amina 485 (0,5 g, 1,88 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se neutralizo con solucion sat. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml). La fase organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH / NH3 Ac. (97:2:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (0,25 g, 90 %).
MW: 145,17
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 146,20 RUTA 47 (vease anteriormente)
4-Carboxi-8-nitroquinolina (Intermedio 487)
De forma similar usando la ruta 11 procedimiento general 15, 4-carboxiquinolina (1,6g, 9,0 mmol) en H2SO4 conc. (3 ml) y HNO3 fumante / H2SO4 conc. (1:1; 6 ml) para dar el compuesto del tltulo y 4-carboxi-5- nitroquinolina (2,1 g, 106 %) que se uso en la siguiente etapa sin purification adicional.
MW: 218,17
HPLCEM (Metodo B):[m/z-ve]: 217
Procedimiento general 113: 4-Carboximetil-8-nitroquinolina (Intermedio 488)
Se anadio SOCl2 (6 ml, 48 mmol) a una solucion de 4-carboxi-8-nitroquinolina 487 (2,1 g, 9,6 mmol, como mezcla de regioisomeros) en DCM (10 ml) y se anadio y la mezcla se calento a reflujo durante 4h. El disolvente se retiro al vaclo y se anadio MeOH (20 ml). El disolvente se retiro de nuevo al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc (150ml) y la fase organica se lavo con solucion sat. de NaHCO3, se seco (MgSO4) se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (3:1) para dar el compuesto del tltulo (656 mg, 29 %).
MW: 232,20
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 232,90
Metil ester del acido 8-Amino-quinolina-4-carboxilico (Intermedio 489)
De e forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, 4-carboximetil-8-nitroquinolina 488 (100 mg, 0,43 mmol), SnCl2 (485 mg, 2,1 mmol), y EtOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (56 mg, 62 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 202,21
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 202,95 RUTA 48 (vease anteriormente)
Procedimiento general 114: N-[4-(2-Dimetiloamino-etiloamino)-quinolln-8-il]-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 490)
Se anadieron N,N-dimetiletilendiamina (0,10 ml, 0,95 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) a una solucion de N-(4-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida 224 (100 mg, 0,32 mmol) en n-butanol (1 ml) y la reaction se calento en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (97:3) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (40 mg, 34 %).
EOAI3351374 VIT-1953 MW: 370,48
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 371,1
N-(4-Dietilamino-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 491)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 114, N-(4-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida 224 (100 mg, 0,32 mmol), dietil amina (0,097 ml, 0,94 mmol), DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) y n-butanol (1 ml) dio el compuesto del tltulo (30 mg, 27 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (1 gota NH3) (97:3) como el eluyente.
EOAI3352365 VIT-1966 MW: 355,46
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 356,1
N-(4-Dimetilamino-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 492)
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 114, N-(4-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida 224 (80 mg, 0,250 mmol) y dimetil amina (2 M en THF; 1,25 ml, 2,50 mmol) dio el compuesto del tltulo (19 mg, 23 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (1 gota NH3) (98:2) como el eluyente seguido de recristalizacion a partir de MeOH / DCM.
EOAI3355979 VIT-2005 MW: 327,41
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 328
N-(4-Metilamino-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 493)
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 114, N-(4-cloro-quinolin-8-il)-bencensulfonamida 224 (80 mg, 0,25 mmol), metil amina (2M en THF; 1,23 ml, 2,50 mmol) a 100 °C durante 48 h dio el compuesto del tltulo (10 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (1 gota NH3) (98:2) como el eluyente seguido de recristalizacion a partir de MeOH / DCM. EOAI3356960 VIT-2031 MW: 313,38
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 314 RUTA 49 (vease anteriormente)
Procedimiento general 115: 6,6-dioxido de 1-Pirazol-1-il-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 494)
Se anadio KOtBu (76 mg, 0,68 mmol) a una solucion de pirazol (51 mg, 0,76 mmol) en DMSO (1 ml) a 0 °C en un tubo sellado y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Se anadio 6,6-dioxido de 1- Cloro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 305 (80 mg, 0,252 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante 4 h. Despues de enfriar, la mezcla se vertio sobre hielo y la fase acuosa se extrajo con iPA: cloroformo (30:70). La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (98:2) para dar el compuesto del tltulo (25 mg, 29 %).
EOAI3358945 VIT-2077 MW: 348,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 349,01
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-il)-dietil-amina (Compuesto de Ejemplo 495)
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 114, 6,6-dioxido de 1-cloro-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno 305 (85 mg, 0,27 mmol), dietil amina (0,14 ml, 1,34 mmol), DIPEA (0,093 ml, 0,53 mmol) y n-butanol (1 ml) dio el compuesto del tltulo (25 mg, 26 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3354628 VIT-1990 MW: 353,45
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 354
N’-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-il)-N,N-dimetil-etan-1,2-diamina (Compuesto de Ejemplo 496)
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 114, 6,6-dioxido de 1-cloro-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno 305 (75 mg, 0,23 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,08 ml, 0,71 mmol), DIPEA (0,09 ml, 0,53 mmol) y n-BuOH (1 ml) dio el compuesto del tltulo (23 mg, 26 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (999:1) como el eluyente.
EOAI3354629 VIT-1988 MW: 368,46
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 369,1
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-il)-dimetil-amina (Compuesto de Ejemplo 497)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 114, 6,6-dioxido de 1-cloro-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno 305 (90 mg, 0,28 mmol), dimetil amina (2 M en THF; 0,13 g, 2,84 mmol) dio el compuesto del tltulo (25 mg, 27 %) despues de lavar el producto precipitado con Et2O.
EOAI3355291 VIT-1997 MW: 325,39
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 326
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-il)-metil-amina (Compuesto de Ejemplo 498)
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 1 14, 6,6-dioxido de 1-cloro-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno 305 (90 mg, 0,28 mmol), metil amina (2 M en THF; 1,42 ml, 2,84 mmol) dio el compuesto del tftulo (30 mg, 34 %) despues de lavar el producto precipitado con Et2O.
EOAI3355292 VIT-1996 MW: 311,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 312
6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-ilamina (Compuesto de Ejemplo 499)
De forma similar usando la ruta 48 procedimiento general 1 14, 6,6-dioxido de 1-cloro-5H-6-tia-4,5-diaza- criseno 305 (90 mg, 0,28 mmol), NH3 7 M en MeOH (5 ml) dio el compuesto del tftulo (17 mg, 20 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna eluyendo con cloroformo / MeOH (98:2:1 gota NH3), EOAI3358603 VIT-2067 MW: 297,332
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 297,99 RUTA 50 (vease anteriormente)
Procedimiento general 116: 4-Dimetilamino-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 500)
4-Fluoro-2-nitro-N-quinolin-8-il-bencensulfonamida 145 (0,13 g, 0,36 mmol) se disolvio en dimetil amina (2 M en THF; 1,77 ml, 3,59 mmol) y la mezcla se calento a 90 °C en un tubo sellado durante 5 h. Despues de enfriar, se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tftulo (0,13 g, 97 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 372,09
HPLCEM (Metodo C) [m/z]: 373
2-Amino-4-dimetiloamino-N-quniolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 501)
De forma similar usando la ruta 2 procedimiento general 4, 4-dimetiloamino-2-nitro-N-quinolin-8- ilbencensulfonamida 500 (140 mg, 0,37 mmol), SnCl2 (210 mg, 1,12 mmol), HCl 6 N (1 ml) y EtOH (5 ml) a 80 °C durante 6 h dio el compuesto del tftulo (95 mg, 74 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 342,42
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]: 343,2
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-dimetil-amina (Compuesto de Ejemplo 502)
De forma similar usando la ruta 20 procedimiento general 61, 2-amino-4-dimetiloamino-N-quinolin-8-il bencensulfonamida 501 (0,1 g, 0,32 mmol), nitrito de t-butilo (0,057 ml, 0,48 mmol) y AcOH:THF (1,1 ml: 1,1 ml) para dar el compuesto del tftulo despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) EOAI3361123 VIT-2201 MW: 325,39
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 325,95 RUTA 51 (vease anteriormente)
Procedimiento general 117: 6,6-dioxido de 12-Cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Intermedio 503)
Se anadio 1,3-dimetil-5,5-dimetilhidantoina (0,73 g, 36,7 mmol) a una solucion de 6,6-dioxido de 9-fluoro-5H-
6-tia-4,5-diazacriseno 1 87 (1,0 g, 33,3 mmol) en cloroformo (40 ml) y la reaccion se calento a 70 °C hasta que se consumio el material de partica (CLEM). Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en EtOAc y la fase organica se lavo con metabisulfato sodico, agua y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacfo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en
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columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (0,8 g, 69 %).
MW: 334
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 335,20
Procedimiento general 118: 1-(12-Cloro-6,6-dloxo-5,6-dlhidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-piperldin-4- ol (Compuesto de Ejemplo 504)
6.6- dioxido de 12-Cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol), 4-hidroxi piperidina (121 mg, 1,2 mmol) y NMP (2 ml) se calentaron en microondas a 180 °C durante 4 h. Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua helada y el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (60 mg, 48 %).
EOAI3364583 VIT-2267 MW: 415
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 416,1
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6IA*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-dietil-amina (Compuesto de Ejemplo
505)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 1 2-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol), dietil amina (87 mg, 1,2 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tltulo (30 mg, 26 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna DCM / MeOH (98:2) como el eluyente.
EOAI3365395 VIT-2299 MW: 387
HPLCEM (Metodo F): [m/z]: 388,4
11-(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-pirrolidin-3-ol (Compuesto de Ejemplo
506)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (150 mg, 0,4 mmol) y 3-pirrolidinol (156 mg, 1,8 mmol) dio el compuesto del tltulo (22 mg, 16 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3366007 VIT-2341 MW: 367,43
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 368,3
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-(2-metoxi-etil)-amina (Compuesto de
Ejemplo 507)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (120 mg, 0,36 mmol), 2-metoxietilamina (67 mg, 0,9 mmol) y NMP (7 ml) dio el compuesto del tltulo (60 mg, 43 %) despues de lavar el solido resultante con pentano.
EOAI3363430 VIT-2229 MW: 389,86
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 390,1
6.6- dioxido de 12-Cloro-9-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 508)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol), 1-metil piperazina (59 mg, 0,6 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tltulo (35 mg, 28 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando DCM / MeOH (99,5:0,5) como el eluyente.
EOAI3363589 VIT-2247 MW: 414,92
HPLCEM (Metodo F): [m/z]: 415,1
6.6- dioxido de 12-Cloro-9-morfolin-4-il-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 509)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (100 mg, 0,3 mmol), morfolina (0,052 ml, 0,6 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tltulo (50 mg, 41 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando cloroformo / MeOH (99,5:0,5) como el eluyente,
EOAI3363590 VIT-2248
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6.6- dioxido de 12-Cloro-9-piperidin-1-il-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 510)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (200 mg, 0,6 mmol), piperidina (195 mg, 2,3 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tftulo (50 mg, 21 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando DCM / MeOH (99,5:0,5) como el eluyente.
EOAI3364585 VIT-2265 MW: 399,90
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 400,1
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (Compuesto
de Ejemplo 511)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (200 mg, 0,59 mmol), 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina (280 mg, 2,3 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tftulo (80 mg, 30 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando DCM / MeOH (99,5:0,5) como el eluyente.
EOAI3364586 VIT-2266 MW: 444,94
HPLCEM (Metodo F): [m/z]: 445,2
2-(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-ilamino)-propan-1,3-diol (Compuesto de
Ejemplo
512)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (200 mg, 0,59 mmol), serinol (217 mg, 2,3 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tftulo (25 mg, 54 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando DCM / MeOH:aq.NH3 (99,5:0,5:1 gota) como el eluyente.
EOAI3365971 VIT-2331 MW: 405,86
HPLCEM (Metodo E): [m/z]:406,4
Bencil-(12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-amina (Intermedio 513)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 118, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (400 mg, 1,19 mmol), bencil amina (510 mg, 4,7 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tftulo (218 mg, 42 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna usando DCM / MeOH (95:5) como el eluyente.
MW: 421,91
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 422,3
Procedimiento general 119: 6,6-dioxido de 12-Cloro-9-ciclopentiloxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 514)
Se anadio NaH (60 % en aceite mineral; 53 mg, 1,34 mmol) a una solucion de ciclopentanol (1 1 5 mg, 1,34 mmol) en NMP (3 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Se anadio 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5-diazacriseno 503 (150 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se calento a 180 °C en un microondas durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua helada y se neutralizo usando una solucion sat ac. de KHSO4. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco. El solido bruto se purifico por cromatografla en columna con n-hexano / DCM (30:70) como el eluyente para dar el compuesto del tftulo (23 mg, 20 %).
EOAI3365514 VIT-2309 MW: 400,89
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 401,40
6.6- dioxido de 12-Cloro-9-etoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 515)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 119, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (0,3 g, 0,89 mmol), EtOH (0,12 g, 2,6 mmol), NaH (60 % en aceite mineral; 0,1 g, 2,6 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tftulo (30 mg, 9 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente,
EOAI3365513 VIT-2381
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6.6- dioxido de 12-Cloro-9-(pirrolidin-3-iloxi)-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 516)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 1 19, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (0,2 g, 0,6 mmol), 1-boc-3-pirrolidinol (0,45 g, 2,3 mmol), NaH (60 % en aceite mineral; 57 mg, 2,3 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tltulo (33 mg, 14 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 2). La desproteccion Boc ocurrio in situ durante el calentamiento. EOAI3366416 VIT-2357 MW: 401,87
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 402,3
6.6- dioxido de 12-Cloro-9-(piperidin-4-ilooxi)-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 517)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 119, 6,6-dioxido de 1 2-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (0,15 g, 0,5 mmol), 1 -Boc-piperidinol (0,36 g, 0,5 mmol), NaH (60 % en aceite mineral; 43 mg, 1,8 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tltulo (37 mg, 20 %) despues de la purificacion por cromatograffa en columna con DCM / Me-OH(98:2) como el eluyente. La desproteccion Boc ocurrio in situ. EOAI3366689 VIT-2364 MW: 415,90
HPLCEM (Metodo C): [M/Z]: 416,4
[2-(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-iloxi)-etil]-dimetil-amina (Compuesto de Ejemplo 518)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 1 19, 6,6-dioxido de 12-cloro-9-fluoro-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 503 (200 mg, 0,59 mmol), N,N-dimetil etanolamina (210 mg, 2,3 mmol), NaH (60 % en aceite mineral; 71 mg,
1,79 mmol) y NMP (2 ml) dio el compuesto del tltulo (30 mg, 13 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con elucion DCM / MeOH (98:2).
EOAI3365881 VIT-2330 MW: 403,89
HPLCEM (Metodo F): [M/Z]: 404,4 RUTA 52 (vease anteriormente)
Procedimiento general 120: 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-ilamina
(Compuesto de Ejemplo 519)
Una solucion de bencil-(12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diazacrisen-9-il)-amina 513 (218 mg, 0,52 mmol) en HBr ac. al 48 % (5 ml) se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 3 h. Despues de enfriar, la mezcla se neutralizo con solucion sat. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (50 mg, 77 %). EOAI3365515 VIT-2353 MW: 331,78
HPLCEM (Metodo A): [m/z]: 331,95 RUTA 53 (vease anteriormente)
Procedimiento general 121: acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diazacriseno-9-carboxilico (Compuesto de Ejemplo 520)
Se anadio LiOH (9 mg, 0,21 mmol) a una solucion de metil ester del acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*b*-tia-4,5- diaza-crisen-9-carboxllico 307 (33 mg, 0,097 mmol) en MeOH (2 ml) y la mezcla se calento a 65 °C durante 18 h. Despues de enfriar, el pH se ajusto a 7-8 con HCl metanolico. La mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (90:10) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (28 mg, 90 %).
EOAI3359233 VIT-2105 MW: 326,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 326,96
Procedimiento general 122: amida del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9- carboxllico (Compuesto de Ejemplo 521)
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Una solucion de metil ester del acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-9-carboxllico 307 (50 mg, 0,15 mmol) en NH3 7 M en MeOH (5 ml) se calento a 90 °C en un tubo sellado durante 36 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (95:5) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (8 mg, 17 %).
EOAI3360495 VIT-2162 MW: 325,35
HPLCEM: (Metodo C): [m/z]:325,95
Metilamida del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxilico (Compuesto de Ejemplo 522)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 1 22, metil ester del acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro- 6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-9-carboxllico 307 (20 mg, 0,058 mmol), metilamina (33 % en EtOH; 4 ml, 0,58 mmol) a 100 °C dio el compuesto del tltulo (16 mg 84 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3359141 VIT-2095 MW: 339,01
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 340 RUTA 54 (vease anteriormente)
Metil ester del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxllico (Intermedio 523)
De forma similar usando la ruta 51 procedimiento general 117, metil ester del acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro- 6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-9-carboxllico 307 (1,1 g, 3,2 mmol), 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantiona (765 mg, 3,8 mmol) en cloroformo (40 ml), dio el compuesto del tltulo (1,6 g, 57 %) despues de lavar con MeOH/DCM.
MW: 374,81
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 375
Acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxllico (Intermedio 524)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 121, metil ester del acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5-diazacriseno-9-carboxllico 523 (0,85 g, 2,2 mmol), LiOH (190 mg, 4,5 mmol), MeOH:H2O:THF (10 ml: 3
ml: 2 ml) dio el compuesto del tltulo (0,74 g, 89 %) despues de lavar con MeOH.
MW: 360,78
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 361
Procedimiento general 123: dimetilamida del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-9-carboxilico (Compuesto de Ejemplo 525)
Se anadio Dimetil amina (0,2 M en THF, 2,77 ml, 0,69 mmol) a una solucion de acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6- dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-9-carboxllico 524 (100 mg, 0,27 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol) y TEA (0,12 ml, 0,83 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 2 h. La mezcla se diluyo con agua y DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (95:5) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (45 mg, 42 %).
EOAI3365105 VIT-2278 MW: 387,3
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 388,31
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(Compuesto de Ejemplo 526)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4,5-diazacriseno-9-carboxflico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 1-metil piperazina (0,06 ml,0,55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 ml, 0,83 mmol) y DmF (1 ml) dio el compuesto del tltulo (25 mg, 20 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (95:5) como el eluyente.
EOAI3364584 VIT-2270 MW: 442,93
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 443,1
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De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diazacriseno-9-carboxllico 524 (100 mg, 0,27 mmol), morfolina (0,05 ml, 0,55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 ml, 0,83 mmol) y DMF (1 ml) dio el compuesto del tftulo (55 mg, 46 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (97:3) como el eluyente.
EOAI3365102 VIT-2279 MW: 429,89
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 430,33
Acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxflico (2-metoxi-etil)-amida
(Compuesto de Ejemplo 528)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diazacriseno-9-carboxllico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 2-metoxietilamina (0,05 ml, 0,55 mmol), EDC. HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 ml, 0,83 mmol) y DmF (1 ml) dio el compuesto del tltulo (50 mg, 43 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (98:2) como el eluyente.
EOAI3365103 VIT-2281 MW: 417,3
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 418,31
(2-dimetiloaminoetil)-amida del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-
carboxflico (Compuesto de Ejemplo 529)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diazacriseno-9-carboxllico 524 (100 mg, 0,27 mmol), N,N dimetiletilendiamina (0,06 ml, 0,55 mmol), EDC.HCl (80
mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 ml, 0,83 mmol) y DMF (1 ml) dio el compuesto del tftulo (60 mg, 50 %) despues de trituracion a partir de MeOH,
EOAI3365104 VIT-2280 MW: 430,4
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 431,38
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona (Compuesto de Ejemplo 530)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diazacriseno-9-carboxllico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 4-hidroxi piperidina (56 mg, 0,55 mmol), EDC. HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 ml, 0,83 mmol) y DMF (1 ml) dio el compuesto del tftulo (30 mg, 24 %) despues de purificacion en columna con DCM / MeOH (95:5) como el eluyente. EOAI3365511 VIT-2365
MW: 443,9
HPLCEM (Metodo E): [m/z]: 444,3
(12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6lambda*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-il)-(3-hidroxi-pyrrolidin-1-il)-metanona (Compuesto de Ejemplo 531)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diazacriseno-9-carboxflico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 3-pirrolidinol (50 mg, 0,55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0,41 mmol),
HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,1 2 ml, 0,11 mmol) y DMF (1 ml) dio el compuesto del tftulo (52 mg, 43 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (98:2) como el eluyente. EOAI3365512 VIT-2345 MW: 429,89
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 430,3
(2-hidroxi-1-hidroximetiloetil)-amida del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-
9-carboxflico (Compuesto de Ejemplo 532)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 1 23, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diaza-crisen-9-carboxflico 524 (100 mg, 0,27 mmol), serinol (50 mg, 0,55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), Tea (0,1 2 ml, 0,11 mmol) y dMf (1 ml) dio el compuesto del tftulo (40 mg, 33 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (90:10) como el eluyente.
EOAI3365878 VIT-2324
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ciclopentil ester del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-criseno-9-carboxllico (Compuesto de Ejemplo 533)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 1 23, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diaza-criseno-9-carboxflico 524 (150 mg, 0,41 mmol), ciclopentanol (0,19 ml, 2,0 mmol), EDC.HCl (88 mg, 0,45 mmol), DMAP (6 mg, 0,04 mmol) y DMF (1 ml) dio el compuesto del tltulo (50mg, 28 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
EOAI3365235 VIT-2289 MW: 428,90
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 429,36
1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il ester del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-9-carboxllico (Intermedio 534)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 1 23, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-
4.5- diaza-crisen-9-carboxflico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 1-Boc-4-piperidinol (0,11 g, 0,55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), TEA (0,12 ml, 0,11 mmol) y DMF (1 ml) dio el compuesto del tftulo (70 mg, 46 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 544,03
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 544,4
1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il ester del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-9-carboxilico (Intermedio 535)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A‘6*-tia-
4.5- diazacrisen-9-carboxllico 524 (100 mg, 0,27 mmol), 1-Boc-3-pirrolidinol (0,11 g, 0,55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol) y DMF (1 ml) dio el compuesto del tltulo (70 mg, 47 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 530,0
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 530,4 RUTA 55 (vease anteriormente)
Procedimiento general 124: piperidin-4-il ester del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5- diaza-crisen-9-carboxllico (Compuesto de Ejemplo 536)
Una solucion de 1 -terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il ester del acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5- diaza-crisen-9-carboxllico 534 (70 mg, 0,12 mmol) en HCl 4 M en dioxano (3 ml) se agito a temperature ambiente durante 1 2 h. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se lavo con MeOH para dar el compuesto del tltulo (27 mg, 47 %).
EOAI3365879 VIT-2332 MW: 442,30
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 444,3
Pirrolidin-3-il ester del acido 12-Cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-9-carboxllico (Compuesto de Ejemplo 537)
De forma similar usando la ruta 55 procedimiento general 124, 1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il ester del acido 12-cloro-6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A‘6*-tia-4,5-diazacrisen-9-carboxllico (70 mg, 0,13 mmol) y HCl 4 M en dioxano (3 ml) dio el compuesto del tltulo (41 mg, 73 %) despues de lavar con MeOH.
EOAI3365880 VIT-2325 MW: 429,89
HPLCEM (Metodo C):[m/z]: 430,3 RUTA 56 (vease anteriormente)
Metilamida del acido 8-Bencensulfonilamino-quinolin-4-carboxllico (Compuesto de Ejemplo 538)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 1 22, metil ester del acido 8-bencensulfonilamino- quinolin-4-carboxflico 225 (50 mg, 0,15 mmol) y metil amina (33 % en EtOH, 3 ml) dio el compuesto del tltulo (23 mg, 50 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (95:5) como el eluyente.
EOAI3357158 VIT-2053
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Amida del acido 8-Bencensulfonilamino-quinolin-4-carboxMico (Compuesto de Ejemplo 539)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 1 22, metil ester del acido 8-bencensulfonilamino- quinolin-4-carboxllico 225 (25 mg, 0,073 mmol) y NH3 en MeOH (7M; 3 ml) dio el compuesto del tltulo (13 mg, 50 %) despues de la purificacion por recristalizacion a partir del DCM.
EOAI3355290 VIT-2001 MW: 327,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 328,30 RUTA 57 (vease anteriormente)
Acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxilico (Intermedio 540)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 121, metil ester del acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro- 6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxllico 319 (114 mg, 0,33 mmol), LiOH (28 mg, 0,66 mmol) y MeOH (3 ml) dio el compuesto del tltulo (150 mg, bruto) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 326,33
HPLCEM (Metodo C): [m/z]:325
Dimetilamida del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxnico (Compuesto de Ejemplo 541)
De forma similar usando la ruta 54 procedimiento general 123, acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-1-carboxflico 540 (75 mg, 0,23 mmol), dimetil amina (2 M en THF; 0,15 ml, 0,92 mmol), EDC.HCl (57 mg, 0,29 mmol), HOBt (34 mg, 0,25 mmol), DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) y DMF (3,5 ml) a temperatura ambiente durante 48 h dio el compuesto del tltulo (21 mg, 26 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente.
EOAI3359536 VIT-2118 MW: 353,40
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 354,2
Metilamida del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxnico (Compuesto de Ejemplo 542)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 122, metil ester del acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro- 6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxllico 319 (45 mg, 0,10 mmol) y metilo amina (33 % en EtOH; 3 ml) a 80 °C durante 16 h dio el compuesto del tltulo (22 mg, 50 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (97:2) como el eluyente.
EOAI3358598 VIT-2064 MW: 339,38
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 339,98
Amida del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxnico (Compuesto de Ejemplo 543)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 122, metil ester del acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro- 6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxllico 319 (45 mg, 0,10 mmol) y NH3 en MeOH (7M; 3 ml) a 80 °C durante 24 h dio el compuesto del tltulo (25 mg, 59 %) despues de la recristalizacion a partir de MeOH / DCM / pentano.
EOAI3358599 VIT-2065 MW: 325,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 325,95
(2-piperidin-1-il-etil)-amida del acido 6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1-carboxnico (Compuesto de Ejemplo 544)
De forma similar usando la ruta 53 procedimiento general 123, acido 6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza- crisen-1-carboxllico 540 (55 mg, 0,16 mmol), 1-2(aminoetil)piperidina (0,053 ml, 0,35mmol), EDC.HCl (42 mg, 0,21 mmol), HOBt (25 mg, 0,18 mmol), DiPeA (0,086 ml, 0,5 mmol) y DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 2 h dio el compuesto del tltulo (15 mg, 21 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con cloroformo / MeOH (95:5) como el eluyente seguido de HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3360202 VIT-2173
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MW: 436,54
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 437,10 RUTA 58 (vease anteriormente)
Procedimiento general 125: 6,6-dioxido de 12-Bromo-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 545)
Se anadio Bromo (170 ml, 3,30 mmol) gota a gota a una solucion de 6,6-dioxido de 5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 184 (467 mg, 1,65 mmol) en 1,4-dioxano / cloroformo (1:1, 124 ml) a 0 °C. Despues de 2 h, se anadio cloroformo (30 ml) y el precipitado resultante se recogio por filtracion. El solido se trituro a partir de MeOH para dar el compuesto del tltulo (385 mg, 64 %).
EOAI3360272 VIT-2139 MW: 360,80
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 360,95 / 362,90
Procedimiento general 126: N’-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-N,N-dimetil-etan-
1,2-diamina (Compuesto de Ejemplo 546)
Se desgasifico tolueno durante 15 min. Tolueno (2 ml) y N*1*,N*1*-dimetil-etan-1,2-diamina (33 ml, 0,42 mmol) se anadio a una mezcla de Pd2(dba)3 (3 mg, 3,0 mmol), X-Phos (7 mg, 14,0 pmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), en nitrogeno. Despues de calentar durante 18 h a 90 °C, la mezcla se re-trato con N*1*,N*1*-dimetil-etan-1,2-diamina (33 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3,0 mmol), X-Phos (7 mg, 14,0 mmol) y NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol) dos veces al dla hasta que el material de partida fue menos del 30 % por analisis CLEM. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con MeOH y se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en MeOH (2 ml), se filtro y se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (1 2 mg, 12 %).
EOAI3360688 VIT-2159 MW: 368,45
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 369,00
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (Compuesto de
Ejemplo 547)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 1 26, 2-morfolin-4-il-etilamina (55 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo- 5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 ml) dio el compuesto del tltulo (25 mg, 22 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3360689 VIT-2160 MW: 410,49
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 411,05
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A,*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-(2-metoxi-etil)-amina (Compuesto de Ejemplo 548)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 1 26, 2-metoxi-etilamina (37 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo- 5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 ml) dio el compuesto del tltulo (12 mg, 10 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361416 VIT-2191 MW: 355,41
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 355,95
6,6-dioxido de 12-Morfolin-4-il-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 549)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 1 26, morfolina (37 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 pmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 ml) dio el compuesto del tltulo (28 mg, 28 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361311 VIT-2182 MW: 367,42
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 367,95
{2-[4-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-piperazin-1-il]-etil}-dimetil-amina (Compuesto de Ejemplo 550)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 1 26, dimetil-(2-piperazin-1-il-etil)-amina (66 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 pmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5-diazacriseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 ml) dio el compuesto del tltulo (11 mg, 9 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361312 VIT-2183 MW: 437,56
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 438,10
6,6-dioxido de 12-Piperidin-1-il-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 551)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 126, piperidina (41 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 pmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5- diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 ml) dio el compuesto del tltulo (19 mg, 19 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361417 VIT-2192 MW: 365,45
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 365,95
N-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-N,N’,N’-trimetil-etan-1,2-diamina (Compuesto
de Ejemplo 552)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 126, N,N,N’-trimetil-etan-1,2-diamina (43 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 pmol), X-Phos (7 mg, 14 pmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12- bromo-5H-6-tia-4,5-diazacriseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 ml) dio el compuesto del tltulo (19 mg, 19 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361418 VIT-2193 MW: 382,48
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 383,05
Procedimiento general 127: 6,6-dioxido de 12-Pirrolidin-1-il-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 553)
Se desgasifico tolueno durante 15 min. Tolueno (2 ml) y pirrolidina (30 ml, 0,42 mmol) se anadieron a una mezcla de Pd2(dba)3 (25 mg, 28 pmol), X-Phos (66 mg, 0,14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 12-bromo- 5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 6,6-dioxido de 545 (100 mg, 0,28 mmol), en nitrogeno y la mezcla se calento a 90 °C durante 18 h. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con MeOH (3 ml), se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (33 mg, 34 %).
EOAI3366361 VIT-2343 MW: 351,42
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 351,95
(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-(2-metoxi-etil)-metil-amina (Compuesto de
Ejemplo 554)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 127, (2-metoxi-etil)-metil-amina (45 ml, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 28 pmol), X-Phos (66 mg, 0,14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0,69 mmol), 6,6-dioxido de 12- bromo-5H-6-tia-4,5-diazacriseno 545 (100 mg, 0,28 mmol) y tolueno (2 ml) dio el compuesto del tltulo (10 mg, 10 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3366362 VIT-2344 MW: 369,44
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 370,10
Procedimiento general 128: (6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-morfolin-4-il-
metanona (Compuesto de Ejemplo 555)
Se anadio Morfolina a una suspension de 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5-diazacriseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), paladiciclo de Hermann (13 mg, 14 pmol), Mo(CO)6 (73 mg, 0,28 mmol), DBU (126 mg, 0,83 mmol) y THF (2 ml) en un recipiente para microondas. El recipiente se sello en aire y la mezcla se calento en el microondas a 150 °C durante 15 min. Despues de enfriar, la mezcla se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con MeOH (2 ml), se filtro y el filtrado se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (6 mg, 6 %).
EOAI3362739 VIT-2214 MW: 395,43
HPLCEM (Metodo A):[m/z]:396,05
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6.6- Dioxo-5,6-dihidro-6 A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-carboxilico acido (2dimetilamino-etil)-amida
(Compuesto de Ejemplo 556)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 1 28, N*1 *,N*1 *-dimetil-etan-1,2-diamina (73 mg, 0,83 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), Paladaciclo de Hermann (13 mg, 14 pmol, Mo(CO)6 (73 mg, 0,28 mmol), DBU (126 mg, 0,83 mmol) y THF (2 ml) dio el compuesto del tftulo (43 mg, 39 %).
EOAI3362740 VIT-2215 MW: 396,46
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 397,10
6.6- Dioxo-5,6-dihidro-6 A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-carboxilico acido (2-piperidin-1-il-etil)-amida
(Compuesto de Ejemplo 557)
De forma similar usando la ruta 58 procedimiento general 128, 2-piperidin-1 -il-etilamina (106 mg, 0,83 mmol),
6.6- dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), Paladaciclo de Hermann (13 mg, 14 pmol, Mo(CO)6 (73 mg, 0,28 mmol), DBU (126 mg, 0,83 mmol) y tHf (2 ml) dio el compuesto del tltulo (42 mg, 35 %).
EOAI3362741 VIT-2216 MW: 436,53
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 437,10 RUTA 59 (vease anteriormente)
Procedimiento general 129: 1-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6 A*6*-tia-4,5-diazacrisen-12-il)-etanona
(Intermedio 558)
Una solucion de DMF / H2O (4:1) se desgasifico durante 15 min. Se anadieron DMF / H2O (4:1, 6 ml) y 1-
viniloxi-butano (0,59 ml, 4,53 mmol) a una mezcla de Pd(OAc)2 (6 mg, 26 pmol), 1,3-
bis(difenilfosfino)propano (24 mg, 57 mmol) K2CO3 (150 mg, 1,01 mmol), 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-
4,5-diaza-criseno 545 (370 mg, 0,91 mmol), en nitrogeno. La mezcla se calento a 90 °C durante 2,5 h en el microondas. Despues de enfriar, la reaccion se diluyo con THF (2 ml) y 1 M HCl (2 ml) y la mezcla se agito durante 18 h. La mezcla se diluyo ademas con EtOAc (10 ml) y se lavo con agua (10 ml, x 3). El precipitado
formado durante el tratamiento se recogio por filtracion de las fases organicas y acuosas y se descubrio que
era el compuesto del tltulo (140 mg, 40 %). La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo se trituro a partir de MeOH para dar el compuesto del tltulo (90 mg, 24 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 324,35
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 324,90
Procedimiento general 130: 2-Bromo-1-(6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-12-il)-etanona (Intermedio 559)
Se anadieron Bromo (22 pl, 0,43 mmol) y HBr (33 % solucion en AcOH; 1,1 ml) a una suspension de 1-(6,6- dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diaza-crisen-1 2-il)-etanona 558 (140 mg, 0,43 mmol) en AcOH (1,1 ml). La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h y se continuo la agitacion a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyo con agua (5 ml) y el solido resultante se recogio por filtracion para dar el compuesto del tltulo (162 mg, 41 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 403,25
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 402,95 / 404,75
Procedimiento general 131: 1-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diazacrisen-12-il)-2-morfolin-4-il-
etanona (Compuesto de Ejemplo 560)
Se anadio Morfolina (104 mg, 1,19 mmol) a una suspension de 2-bromo-1-(6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5- diaza-crisen-12-il)-etanona 559 (160 mg, 0,40 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se concentro al vaclo y el residuo se diluyo con solucion sat. de NaHCO3 (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (7 mg, 4 %).
EOAI3364709 VIT-2264 MW: 409,46
HPLCEM (alto pH*):[m/z]: 410,10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio NaBH4 (7 mg, 0,18 mmol) a una solucion agitada de 1-(6,6-dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5- diazacrisen-12-il)-etanona 558(30 mg, 92 mmol) en EtOH (1 ml) a 0 °C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se re-trato con NaBH4 (7 mg, 0,18 mmol) y se continuo la agitacion durante 18 h adicionales. La mezcla se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (2 mg, 7 %).
EOAI3362849 VIT-2219 MW: 326,37
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 327,00 RUTA 60 (vease anteriormente)
Procedimiento general 133: [2-(6,6-Dioxo-5,6-dihidro-6A*6*-tia-4,5-diazacrisen-12-ilooxi)-etil]-dimetil- amine
(Compuesto de Ejemplo 562)
Se desgasifico tolueno durante 15 min. Tolueno (1 ml) y 2-dimetiloaminoetanol (56 pl, 0,55 mmol) se anadieron a una mezcla de 6,6-dioxido de 12-bromo-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 545 (100 mg, 0,28 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 14 pmol), di-terc-butil-(2’,4’,6’-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (9 mg, 22 mmol) y Cs2CO3 (135 mg, 0,42 mmol), en nitrogeno. Despues de calentar a 90 °C durante 18 h, la reaccion se re-trato con Pd(OAc)2 (3,1 mg, 14 pmol), di-terc-butil-(2’,4’,6’-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (9,4 mg, 22 mmol) y Cs2CO3 (135 mg, 0,42 mmol). La reaccion se calento durante 18 h adicionales. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con MeOH y se concentro al vaclo. El residuo bruto se disolvio en MeOH (2 ml), se filtro y se purifico por HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (12 mg, 12 %).
EOAI3365970 VIT-2314 MW: 369,44
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 370,05 RUTA 61 (vease anteriormente)
Procedimiento general 134: 8-Nitro-quinolin-5-ol (Intermedio 563)
Se anadio KOH (2,69 g, 47,9 mmol) a una solucion de 5-cloro-8-nitro-quinolina 27 (1,0 g, 4,79 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (30 ml) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio en la nevera durante 18 h y los cristales resultantes se recogieron por filtracion y se secaron para dar el compuesto del tltulo (616 mg, 68 %).
MW: 190,16
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 191,15
Procedimiento general 135: 5-Benciloxi-8-nitro-quinolina (Intermedio 564)
Se anadieron Bromometil-benceno (424 ul, 3,57 mmol) y K2CO3 (493 mg, 3,57 mmol) a una solucion de 8- nitro-quinolin-5-ol 563 (566 mg, 2,98 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se calento a 90 °C durante 6 h. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con agua (25 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vaclo para dar el compuesto del tltulo (572 mg, 69 %) que se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. MW: 280,29
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 281,40
5-Benciloxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 565)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, 5-benciloxi-8-nitro-quinolina 564 (572 mg, 2,04 mmol), SnCl2 (1,84 g, 8,16 mmol), y EtOH (15 ml) dio el compuesto del tltulo (336 mg, 66 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 250,30
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 251,40
N-(5-Benciloxi-quinolin-8-il)-2-nltro-bencensulfonamida (Intermedio 566)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 26, 5-benciloxi-quinolin-8-ilamina 565 (336 mg, 1,34 mmol), 2-nitrocloruro de bencensulfonilo (357 mg, 1,61 mmol), y piridina (3 ml) dio el compuesto del tltulo (519 mg, 89 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 435,45
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 436,35
5
10
15
20
25
30
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50
55
60
65
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, N-(5-benciloxi-quinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida 566 (519 mg, 1,19 mmol), SnCl2 (1,08 g, 4,77 mmol), y EtOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (417 mg, 86 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 405,47
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 406,35
N-(5-Benciloxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 568)
De forma similar usando la ruta 20 procedimiento general 36, 2-amino-N-(5-benciloxi-quinolin-8-il)- bencensulfonamida 567 (417 mg, 1,03 mmol), nitrito de t-butilo (209 ul, 1,75 mmol), AcOH (4 ml) y THF (10 ml) dio el compuesto del tltulo (22 mg, 5 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361313 VIT-2181 MW: 390,46
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 391,05 RUTA 62 (vease anteriormente)
N-(7-Cloro-4-metoxi-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 569)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 26, 8-amino-7-cloro-4-metoxiquinolina 70 (550 mg,
2.6 mmol), 2-nitrobencensulfonilcloruro (642 mg, 2,9 mmol) en piridina (10 ml) dio el compuesto del tltulo (580 mg, 55 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 393,81
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 393,90
2-Amino-N-(7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 570)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, N-(7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida 569 (580 mg, 1,4 mmol), SnCl2 (1,66 g, 7,3 mmol) en EtOH (20 ml) dio el compuesto del tltulo (470 mg, 92 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 363,83
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 363,90
Procedimiento general 136: 2-Amino-N-(4-metoxi-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 571)
Se anadio Pd-C al 10 % (97 mg) a una solucion de 2-amino-N-(7-cloro-4-metoxi-quinolin-8-il)- bencensulfonamida 570 (470 mg, 1,8 mmol), formiato amonico (571 mg, 9,2 mmol) en 50 % AcOH (10 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 15 h. Despues de enfriar, el disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc (100 ml) y la fase organica se lavo con solucion sat. de NaHCO3 (50 ml), se seco (MgSO4) se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna DCM / MeOH (99:1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (191 mg, 32 %).
MW: 329,38
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 330,30
Procedimiento general 137: 6,6-dioxido de 1-Metoxi-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno (Compuesto de Ejemplo 572)
Se anadio Nitrito de t-butilo (120 pl, 1,1 mmol) a una solucion de 2-amino-N-(4-metoxi-quinolin-8- il)bencensulfonamida 571 (254 mg, 0,77 mmol) en AcOH / THF (1:1; 10 ml) a 0 °C y la mezcla se agito a 5 °C durante 2 h. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna con DCM / MeOH (99:1) como el eluyente seguido de HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (16 mg, 6 %). EOAI3349155 VIT-1855 MW: 312,35
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 313 RUTA 63 (vease anteriormente)
Procedimiento general 138: 7-Cloroquinolina (Intermedio 573)
4.7 Dicloroquinolina (10 g, 50 mmol) en THF (100 ml) se desgasifico con N2 durante 5 min. PdCl2dppf (1,2 g, 2 mmol), TMEDA (9,97 g, 86 mmol), y NaBH4 (3,24 g, 86 mmol) se anadieron y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Se anadio Salmuera (20 ml) gota a gota y el disolvente se retiro al vaclo. El residuo disuelto en EtOAc (200 ml), se seco (MgSO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico
5
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65
por cromatografla en columna con heptano / EtOAC (gradiente 4:1 - 1 :1) como el eluyente para dar el compuesto del tltulo (5,4g, 65 %).
MW: 163,61
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 163,90
8-Nitro-7-cloroquinolina (Intermedio 40)
De forma similar usando la ruta 11 procedimiento general 15, 7-cloro quinolina 573 (3,5 g, 21 fumante / H2SO4 conc. (4,5 ml:9 ml) dio el compuesto del tltulo 1,24 g, 78 %) despues de la cromatografla en columna con heptano / EtOAc (2:1) como el eluyente.
MW: 208,61
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 208,85
Procedimiento general 139: (8-Nitro-quinolin-7-il)-fenil-amina (Intermedio 574)
Se anadio anilina (2 ml, 21 mmol) a una solucion de 8-nitro-7-cloroquinolina 40 (200 mg, 0,96 mmol) en piridina (1 ml) y la mezcla se calento en a microondas a 170 °C en nitrogeno durante 3 h. El residuo se disolvio en EtOAc (50 ml) y la fase organica se lavo con sat. NaHCO3 (30 ml) y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (230 mg, 89 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 265,27
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 266,25
(8-Nitro-quinolin-7-il)-4-Trifluorometil-bencilamina (Intermedio 575)
De forma similar usando la ruta 63 procedimiento general 139, 8-nitro-7-cloroquinolina 40 (800 mg, 4,0 mmol), 4-trifluorometilbencilamina (1,34 ml, 8,0 mmol) y piridina (1 ml) dio el compuesto del tltulo (437mg, 15 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con heptano / EtOAc (2:1) como el eluyente.
MW: 347,30
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 348 N*7*-Fenil-quinolin-7,8-diamina (Intermedio 576)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, (8-nitro-quinolin-7-il)-fenil-amina 574 (100 mg, 0,37 mmol), SnCl2 (425 mg, 1,8 mmol) y EtOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (56 mg, 62 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 235,29
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 236
N*7*-(4-Trifluorometil-bencil)-quinolina-7,8diamina (Intermedio 577)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, (8-nitro-quinolin-7-il)-fenil-amina 575 (437 mg, 1,26 mmol), SnCl2 (425 mg, 1,8 mmol) y EtOH (10 ml) dio el compuesto del tltulo (332 mg, 83 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 317,32
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 318,05
Procedimiento general 140: 2,2-dioxido de Fenil-1,3-dihidro-2-tia-1,3,9-triaza-ciclopenta[a]naftaleno (Compuesto de Ejemplo 578)
Se anadio Sulfamida (34 mg, 0,35 mmol) a una solucion de N*7*-feniloquinolina-7,8-diamina 576 (56 mg, 0,23 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla se calento en un microondas a 115 °C durante 2 h. Despues de enfriar, el disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en EtOAc (50 ml) y la fase organica se lavo con solucion sat. de NaHCO3 (30 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro al vaclo. El residuo bruto se purifico por cromatografla en columna DCM / MeOH / TEA (gradiente 98:2:0,5 -90:10:0,5) seguido de HPLC preparativa (condiciones acidas 1) para dar el compuesto del tltulo (12,3 mg, 17 %).
EOAI3352800 VIT-1975 MW: 297,34
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 297,95
2,2-dioxido de 3-(4-Trifluorometil-bencil)-1,3-dihidro-2-tia-1,3,9-triaza-ciclopenta[a]naftaleno (Compuesto de Ejemplo 579)
De forma similar usando la ruta 63 procedimiento general 140, N*7*-(4-trifluorometil-bencil)-quinolin-7,8- diamina 577 (334 mg, 1,0 mmol), sulfamida (154 mg, 1,5 mmol) y piridina (5ml) dio el compuesto del tltulo (48 mg, 12 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3355148 VIT-1982
mmol) y HNO3 purificacion por
5
10
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MW: 379,36
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 380 RUTA 64 (vease anteriormente)
Procedimiento general 141: 5-Morfolin-4-il-8-nitro-quinolina (Intermedio 580)
Se anadio Morfolina (251,6 ml, 2,88 mmol) a una solucion de 5-cloro-8-nitro-quinolina 27 (200 mg, 0,96 mmol) en DMSO (2 ml) y la mezcla se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 18 h. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con agua (10 ml) y el precipitado resultante se recogio por filtracion. El solido se seco al vaclo para dar el compuesto del tltulo (200 mg, 81 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 259,26
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 260,35
5-Morfolin-4-il-quinolin-8-ilamina (Intermedio 581)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, 5-morfolin-4-il-8-nitro-quinolina 580 (200 mg, 0,77 mmol), SnCl2 (696 mg, 3,09 mmol) y EtOH (5 ml) dio el compuesto del tltulo (154 mg, 87 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 229,28
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 230,35
N-(5-Morfolin-4-il-quinolin-8-il)-2-nitro-bencensulfonamida (Intermedio 582)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 26, 5-morfolin-4-il-quinolin-8-ilamina 581 (154 mg, 0,67 mmol), cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (148,86 mg, 0,67 mmol), y piridina (1 ml) dio el compuesto del tltulo (21 6 mg, 78 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM / MeOH (gradiente 100 % - 98:2) como el eluyente.
MW: 414,44
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 414,95
2-Amino-N-(5-morfolin-4-il-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Intermedio 583)
De forma similar usando la ruta 19 procedimiento general 29, N-(5-morfolin-4-il-quinolin-8-il)-2-nitro- bencensulfonamida 582 (216 mg, 0,52 mmol), SnCl2 (470 mg, 2,09 mmol), y EtOH (5 ml) dio el compuesto del tltulo (151 mg, 75 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 384,45
HPLCEM (Metodo B):[m/z]: 385,35
N-(5-Morfolin-4-il-quinolin-8-il)-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 584)
De forma similar usando la ruta 20 procedimiento general 36, 2-amino-N-(5-morfolin-4-il-quinolin-8-il)- bencensulfonamida 583 (150 mg, 0,39 mmol), nitrito de terc-butilo (79,53 ml, 0,66 mmol), AcOH (1,5 ml) y THF (3 ml) dio el compuesto del tltulo (10 mg, 7 %) despues de la purificacion por HPLC preparativa (condiciones acidas 1).
EOAI3361152 VIT-2174 MW: 369,44
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 370,05 RUTA 65 (vease anteriormente)
Procedimiento general 142: 5-metoxi-8-nitroquinolina (Intermedio 585)
Se anadio NaOMe (570 mg, 10,5 mmol) a una solucion de 5-cloro-8-nitroquinolina 27 (550 mg, 2,64 mmol) en MeOH (15 ml) y la mezcla se calento a 80 °C durante 2 h. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se diluyo con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase organica se lavo con salmuera y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo (500 mg, 93 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 204,19
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 205
5-Metoxi-quinolin-8-ilamina (Intermedio 586)
5
10
15
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25
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35
40
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50
55
60
65
compuesto del tltuio (430 mg, 91 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 174,20
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 175
N-(5-Metoxi-quinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 587)
De forma similar usando la ruta 18 procedimiento general 27, 5-metoxi-quinolin-8-ilamina 586 (280 mg, 1,6 mmol), 2-nitro-4-(trifluorometil) cloruro de bencensulfonilo (600 mg, 2,0 mmol), piridina (0,39 ml, 4,8 mmol) DMAP (cat.) y DCM (15 ml) dio el compuesto del tltulo (500 mg, 73 %) despues de la purificacion por cromatografla en columna con DCM como el eluyente.
MW: 427,36
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 428
2-Amino-N-(5-metoxi-quinolin-8-il)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (Intermedio 588)
De forma similar usando la ruta 2 procedimiento general 4 N-(5-metoxi-quinolin-8-il)-2-nitro-4-trifluorometil- bencensulfonamida 587 (500 mg, 1,17 mmol), SnCl2 (0,9 g, 4,6 mmol), HCl 6 N (2 gotas) y EtOH (10 ml) a 85 °C durante 48 h dio el compuesto del tltulo (440 mg, 92 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
MW: 397,38
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 398
12-Metoxi-9-trifluorometil-5H-6-tia-4,5-diaza-criseno 6,6-dioxido de (Compuesto de Ejemplo 589)
De forma similar usando la ruta 20 procedimiento general 61, 2-amino-N-(5-metoxi-quinolin-8-il)-4- trifluorometil-bencensulfonamida 588 (440 mg, 1,1 mmol), nitrito de t-butilo (0,2 ml, 1,6 mmol), AcOH (4,4 ml) y THF (4,4 ml) dio el compuesto del tltulo (19 mg, 5 %) despues de la HPLC preparativa (condiciones neutras).
EOAI3359234 VIT-2104 MW: 380,35
HPLCEM (Metodo C): [m/z]: 381 Compuestos Comerciales
Naftalen-1-il-amida del acido 5-Bromo-tiofen-2-sulfonico (Compuesto de Ejemplo 1)
VIT-1008
MW:
Proveedor: Chembridge
N-Quinolin-8-il-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 4) EOAI3333821 VIT-1228
MW: 284,33 Proveedor: Chembridge HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 284,9
N-(5,7-Dicloro-quinolin-8-il)-4-metil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 51)
EOAI3335553 VIT-1392
MW: 367,25 Proveedor: Chembridge HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 368
N-(5,7-Dicloro-quinolin-8-il)-2,4,6-trimetil-bencensulfonamida (Compuesto de Ejemplo 52)
EOAI3335554 VIT-1393
MW: 395,30 Proveedor: Chembridge HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 396
N-Quinolin-8-il-bencensulfonamida (Intermedio 217)
EOAI3333821 VIT-1228 MW: 284,33 Proveedor: Chembridge
HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 284,9
4-Cloro-N-quinolin-8-il-benzamida (Intermedio 218)
5 EOAI3334004 VIT-1232
MW: 282,72 Proveedor: Enamine HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 283
10 N-(5,7-Dicloro-quinolin-8-il)-4-metil-bencensulfonamida (Intermedio 219)
EOAI3335553 VIT-1392 MW: 367,25 Proveedor: Chembridge 15 HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 368
N-(5,7-Dicloro-quinolin-8-il)-2,4,6-trimetil-bencensulfonamida (Intermedio 220)
EOAI3335554 VIT-1393 20 MW: 395,30
Proveedor: Chembridge HPLCEM (Metodo A):[m/z]: 396
Claims (9)
- 510152025303540455055
- R3 R4
- r!
- R
- VR
- R- 0 0
en la queR1 se selecciona de- hidrogeno,- halogeno y- alquilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en:o hidroxilo, o halogeno, o ciano, o alcoxi,o ariloxi, como se define a continuacion, o heterocicliloxi, como se define a continuacion, o carboxilo,o acilo, como se define a continuacion, o arilo, como se define a continuacion, o heterociclilo, como se define a continuacion, o amino, como se define a continuacion, o mercapto,o alquil-, aril- o heterociclilsulfonil (R-SO2-) siendo R alquilo como se define anteriormente o siendo R arilo o heterociclilo, cada uno como se define a continuacion;R2 se selecciona de- hidrogeno y- alquilo como se define anteriormente;R3 se selecciona de- hidrogeno,- halogeno,- aminocarbonilo, en el que el grupo amino puede estar sustituido como se define a continuacion,- amino, que puede estar sustituido con uno o dos seleccionados de alquilo, como se define anteriormente, arilo, heterociclilo y acilo, cada uno como se define anteriormente, para incluiro amino,o mono- o dialquilamino,o mono- o diarilamino,o (N-alquil)(N-aril)amino, o mono- o diheterociclilamino, o (N-alquil)(N-heterociclil)amino, o (N-aril)(N-heterociclil)amino,- mono- o diacilamino,- alquilo como se define anteriormente,- alcoxicarbonilo (-(C=O)-O-alquilo), con alquilo como se define anteriormente,- alcoxi, con alquilo como se define anteriormente y- heterociclilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes como se define para arilo a51015202530354045continuacion;R4 se selecciona de- hidrogeno,- halogeno,- ciano,- aminocarbonilo, como se define anteriormente,- amino, como se define anteriormente,- alquilo, como se define anteriormente,- acilo, incluyendo acilo alifatico (alcanoilo = alquil-CO-), con alquilo como se define anteriormente, acilo aromatico (aroilo = aril-CO-) con arilo como se define a continuacion, y acilo heteroclclico (heterocicloilo = heterociclil-CO-), con heterociclilo como se define anteriormente,- alcoxi, como se define anteriormente y- heterociclilo, como se define anteriormente;R5 se selecciona de- hidrogeno,- halogeno,- alquilo, como se define anteriormente y- alcoxi, como se define anteriormente; yR7 se selecciona de- hidrogeno y- alquilo, como se define anteriormente;y en la que R6 y R8 forman juntos un resto de formulaimagen1 formando compuestos de acuerdo con la formula general (la)imagen2 en la que X es C o N;9 10 11 12R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:- hidrogeno,- hidroxilo,- carboxilo,- halogeno,- ciano,- nitro,- amino, como se define anteriormente,- alquilo, como se define anteriormente,510152025303540455055- acilo, como se define anteriormente- alcoxicarbonilo, como se define anteriormente- aciloxi (-O-(C=O)-alquilo; -O-(C=O)-arilo; -O-(C=O)-heterociclilo) con acilo, como se defineanteriormente,- alcoxi, como se define anteriormente,- ariloxi (aril-O), con arilo como se define opcionalmente,- arilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes seleccionados deo hidroxilo, o halogeno, o nitro o ciano, o amino, o mercapto, o alquilo, o acilo, o alcoxi, o ariloxi, o heterocicliloxi, o alcoxicarbonilo, o arilo yo heterociclilo, cada uno como se define en el presente documento, y- heterociclilo, como se define anteriormente;y formando compuestos de acuerdo con la formula general (Ib)imagen3 en la que13R se selecciona del grupo que consiste en:- hidrogeno,- sulfonilo (-SO2R) siendo R hidroxilo (-OH), alquilo, arilo o heterociclilo, cada uno como se defineanteriormente,- alquilo, como se define anteriormente,- acilo, como se define anteriormente,- alcoxicarbonilo, como se define anteriormente,- arilo, como se define anteriormente y- heterociclilo, como se define anteriormente; yR14 y R15 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:- hidrogeno,- hidroxilo,- halogeno,- ciano,- carboxilo,- amino, como se define anteriormente,- alquilo, como se define anteriormente,- acilo, como se define anteriormente,- alcoxicarbonilo, como se define anteriormente,- aciloxi, como se define anteriormente,- alcoxi, como se define anteriormente,- ariloxi, como se define anteriormente,- alquenilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes identicos o diferentes, seleccionados dehidroxilo, halogeno y alcoxi, como se define anteriormente,5101520253035- arilo, como se define anteriormente y- heterociclilo, como se define anteriormente;o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;para su uso en el tratamiento de enfermedades por deficiencias de hierro. - 2. Compuestos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en los queg 1 10 11 1 12 1R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:- hidrogeno,- halogeno,- ciano,- alquilo,- alcoxi, cada uno como se define en la reivindicacion 1; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
- 3. Compuestos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en los queR13 se selecciona del grupo que consiste en:- hidrogeno,- alquilo y- arilo, cada uno como se define en la reivindicacion 1; yg 10 11 12R , R , R y R son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en:- hidrogeno,- halogeno,- ciano,- alquilo,- alcoxi, cada uno como se define en la reivindicacion 1; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
- 4. Compuestos para usar de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionados deCompuesto de EjemploCompuesto de Ejemplo
imagen4 imagen5 22imagen6 7478imagen7 104imagen8 231g4105imagen9 106imagen10 107imagen11 108109imagen12 113imagen13 114imagen14 115305imagen15 306imagen16 307imagen17 308imagen18 309imagen19 310311imagen20 312imagen21 313imagen22 314imagen23 315imagen24 316317imagen25 318319imagen26 321imagen27 323imagen28 324imagen29 325imagen30 326imagen31 327imagen32 328imagen33 329imagen34 330331imagen35 332333imagen36 334335imagen37 382383imagen38 384385imagen39 386imagen40 387imagen41 388imagen42 389imagen43 390imagen44 391imagen45 392393imagen46 394imagen47 395imagen48 396imagen49 398imagen50 399imagen51 401imagen52 402403imagen53 405imagen54 407imagen55 412imagen56 413imagen57 416424imagen58 425426imagen59 427428imagen60 429imagen61 494495imagen62 - Compuesto de Ejemplo
- Compuesto de Ejemplo
- 496
- CH, i J ,I\L H3C > ^NH C^X) o' o 497 h3c.n,ch3 H^O O' "o
- 498
- H3C'NH o *0 499 nh2 O’ 0
- 502
- 9H3 irrYN'CH3 O' 0 504 Cl At°h ^VVyNn^ hn.qAJ 0 "o
- 505
- Cl r^A rCH3 hn^AJ h O 0 506 OOaN/nO'°h N iYYv HN AJ '/V 0 0
- 507
- Cl rXY'S im |d ° •f<S 0 0 508 Cl r^Y|l kVrr"^ hn.qA^ •l \> O 0
- 509
- Cl drS kN'SAr?YN'^J o o 510 Cl Odrr-0 o%
- 511
- Cl H hn,sAX 0 0 512 Cl f^rAi %ii^iAr'Ny^oh hn'SAJ A //\' 0 0
514imagen63 515imagen64 516imagen65 517518imagen66 519520imagen67 521imagen68 522imagen69 525526imagen70 527528imagen71 529530imagen72 531imagen73 - Compuesto de Ejemplo
- Compuesto de Ejemplo
- 562
- CH, i 3 HN J*JJ //\N O O 532 Cl jyS j? f0H J^vS^yana-°h HlL-U " // \' 0 0
- 533
- Cl o6_ix> n o A 0 0 536 Cl YYY 0 r^NH TTi^0^ HN'S^ o' 'o
- 537
- Cl fjeS o r"\ L 1 JL ~ JL JL ,nh nTYT0 HN'S^ o" 0 541 CH, i 3 ^v0 l'«Vri HN.sr^J o' 'o
- 542
- CH, 1 3 HN^° N HN,sXj o' 'o 543 H2Ny° hn.sAJ o' 0
- 544
- O °^NH O' 'o 545 Br rrJ HN AJ o\
- 546
- CH, 1 3 HN CH3 IL 2 2 N irl o''s*o 547 o hn-^n^I HN AJJ o"\
- 548
- hn'~^'°'ch3 1 2^ 22^ N T^rJl HN'oAJ 0 0 549 O N HN J^J d'-o
550imagen74 551imagen75 552imagen76 553imagen77 554imagen78 555imagen79 556imagen80 557imagen81 560imagen82 561imagen83 572imagen84 589imagen85 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.510152025303540 - 5. Compuestos para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en los que las enfermedades por deficiencias de hierro se seleccionan del grupo que comprende anemias por deficiencia de hierro, en particular anemias en el caso de cancer, anemia desencadenada por quimioterapia, anemia desencadenada por inflamacion (AI), anemias en el caso de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF; fallo cardiaco congestivo), anemia en el caso de insuficiencia renal cronica de fase 3-5 (CKD 3-5; enfermedades cronicas de rinon de fase 3-5), anemia desencadenada por inflamacion cronica (ACD), anemia en el caso de artritis reumatoide (RA), anemia en el caso de lupus eritematoso sistemico (SLE) y anemia en el caso de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD).
- 6. Composiciones para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 5, que comprenden uno o mas de los compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o mas vehfculos farmaceuticos y/o sustancias auxiliares y/o disolventes.
- 7. Preparacion combinada para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 5, que comprende uno o mas de los compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 o 5 o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6 y al menos un compuesto adicional farmaceuticamente activo, que es un compuesto para el tratamiento de enfermedades por deficiencia de hierro y los slntomas asociados a las mismas y que se selecciona del grupo que consiste en compuestos que contienen hierro, compuestos de complejo hierro- carbohidrato y/o vitamina D.
- 8. Preparacion combinada de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que los compuestos que contienen hierro se seleccionan de sales de hierro y/o en la que los compuestos de complejo hierro-carbohidrato se seleccionan de compuestos de complejo hierro-maltosa y hierro-dextrina.
- 9. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, composicion de acuerdo con la reivindicacion 6 y preparaciones combinadas de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, para su uso como un medicamento para administracion oral o parenteral para el tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 5.
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| EP3728194A4 (en) * | 2017-12-20 | 2021-06-09 | Otago Innovation Limited | QUINOLEIN SULFONAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
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| CN113717080A (zh) * | 2021-10-09 | 2021-11-30 | 西安瑞联新材料股份有限公司 | 一种4-氯-2-氰基苯磺酰氯的合成方法 |
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Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1025618C (zh) * | 1988-12-26 | 1994-08-10 | 日高弘义 | 异喹啉磺酰胺衍生物的制备方法 |
| US5627193A (en) | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| US7166448B1 (en) | 1999-05-10 | 2007-01-23 | Children's Medical Center Corproation | Ferroportin1 nucleic acids and proteins |
| AU2002321105A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-16 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of hepcidin for preparing a medicament for treating disorders of iron homeostasis |
| RU2359268C2 (ru) | 2002-11-19 | 2009-06-20 | ДиАрДжи ИНТЕРНЭШНЛ, ИНК. | Способ диагностики заболеваний путем скрининга тканей, крови или жидкостей организма животных или человека на предмет обнаружения нефизиологических уровней гепсидина и его терапевтическое применение |
| US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| US7723063B2 (en) | 2004-04-28 | 2010-05-25 | Intrinsic Lifesciences | Methods for measuring levels of bioactive human hepcidin |
| US7534764B2 (en) | 2005-06-29 | 2009-05-19 | The Regents Of The University Of California | Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin |
| US20070254894A1 (en) * | 2006-01-10 | 2007-11-01 | Kane John L Jr | Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation |
| EP2066687A4 (en) | 2006-09-21 | 2010-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF HAMP GENE |
| WO2008074068A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Prana Biotechnology Limited | Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents |
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| CL2008000666A1 (es) | 2007-03-07 | 2008-06-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de triciclos sustituidos, inhibidores del transportador de metales divalentes-1; y uso para tratar una enfermedad asociada con un trastorno del hierro. |
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| US20100093611A1 (en) * | 2007-05-16 | 2010-04-15 | Horrigan Stephen K | Compounds and methods for treating or preventing autoimmune diseases |
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