KR20140009396A - 신규한 설폰아미노퀴놀린 헵시딘 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 헵시딘 길항제, 이들을 포함하는 의약 조성물 및 특히 철결핍 질환 및 빈혈 및 특히 만성 염증성 질환과 연계된 빈혈(ACD: 만성 질환의 빈혈 및 AI: 염증의 빈혈)과 같은 철 대사 장애를 치료하는데 사용되기 위한 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 설폰아미노퀴놀린 헵시딘 길항제{NOVEL SULFONAMINOQUINOLINE HEPCIDIN ANTAGONISTS}
서언:
화학식 (I)의 신규한 헵시딘 길항제, 이들을 포함하는 의약 조성물 및 특히 철결핍 질환 및 빈혈 및 특히 만성 염증성 질환과 연계된 빈혈(ACD: 만성 질환의 빈혈 및 AI: 염증의 빈혈)과 같은 철 대사 장애를 치료하는데 사용되기 위한 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
철은 거의 모든 생물에 있어서 필수적인 미량 원소로서 이러한 맥락에서 성장 및 혈액 생성과 특히 관련이 있다. 철 대사와 관련한 균형은 식품에 결합된 철의 십이지장 흡수 및 오래된 백혈구로부터의 헤모글로빈으로부터의 철의 회수 수준에서 주로 제어되고 있다. 방출된 철은 소장, 특히 특이적인 전달 시스템(DMT-1, 페로포르틴, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체)를 통해 흡수되어, 혈류 내로 전달된 후 혈류에 의해 해당 조직 및 장기 내로 보내진다.
철 원소는 특히 산소 전달, 산소 흡수, 세포 기능, 예컨대 미토콘드리아의 전자 전달 및 마지막으로 총체적인 에너지 대사 관점에서 인체에 있어 극히 중요하다.
인체는 평균적으로 4 내지 5 g의 철을 함유하는데, 철은 효소, 헤모글로빈과 미오글로빈 중에 존재하고 데포(depot)로서 존재하거나 또는 페리틴 및 헤모시데린의 형태로서 철이 보유된다. 이와 같은 철의 절반, 즉 대략 2 g은 적혈구의 헤모글로빈에 결합된 헴(haem) 철로서 존재한다. 이 적혈구들은 수명이 제한적이기 때문에 (75-150일), 새로운 적혈구들이 끊임없이 생성되어야 하고 오래된 것들은 제거되어야만 한다 (1초에 2백만개가 넘는 새로운 적혈구가 생성됨). 이러한 높은 재생 능력은 대식세포에 의해 달성되는데 이들 대식세포들은 식세포 작용에 의해 오래된 적혈구를 흡수하여, 이들을 용해(lyse) 시킴으로써 대식세포에 함유된 철을 재생시켜 철 대사를 가능케한다. 적혈구 생성에 요구되는 철의 1일 필요량은 약 25 mg이며 따라서 대부분 공급가능한 양이다.
성인의 1일 철 요구량은 하루에 0.5 내지 1.5 mg이며 유아 및 임신 중인 여성의 경우 철의 1일 필요량은 2 내지 5 mg이다. 예컨대 피부 및 상피 세포의 탈리에 의한 철의 1일 손실량은 비교적 낮지만, 예컨대 월경 중인 여성에 있어서는 철의 손실량이 증가하게 된다. 혈액 손실은 일반적으로 철 대사를 크게 저하시키는데, 이는 혈액 2 ml 당 약 1 mg의 철이 사라지기 때문이다. 정상적인 철의 1일 손실량은 약 1 mg이며 건강한 성인의 경우 통상적으로 1일 음식 섭취량으로 보충될 수 있다. 철 대사는 철 흡수에 의해 제어되는데, 식품에 존재하는 철의 흡수율은 6 내지 12%이고, 철 결핍의 경우, 흡수율은 최대 25%이다. 흡수율은 철 요구량과 철 저장량의 함수로서 생명체에 의해 제어된다. 이러한 맥락에서, 인간은 2가 철 이온과 3가 철 이온을 모두 이용한다. 철(III) 화합물은 충분히 산성인 pH에서 위장 내에서 쉽게 녹아 흡수될 수 있다. 철의 흡수는 점막 세포에 의해 상부 소장에서 일어난다. 이와 관련하여, 흡수를 위해 먼저 3가의 비헴(non-haem) 철이 소장 세포 막에서 예컨대 페리리덕타제(막 상의 십이지장 시토크롬 b)에 의해 Fe2 +로 환원된 다음, 수송 단백질 DMT1 (2가 금속 트랜스포터 1)에 의해 장 세포 내로 전달될 수 있다. 다른 한편, 헴 철은 세포 막을 경유하여 장세포 내로 불변 상태로 유입된다. 장세포에서 철은 페리틴 중 데포 철로서 저장되거나 또는 트랜스페린에 결합된 수송 단백질인 페로포르틴에 의해 혈액 내로 방출된다. 헵시딘은 이 과정에서 중추적인 역할을 하는데, 이는 헵시딘이 철 흡수의 필수적인 조절 인자이기 때문이다. 페로포르틴에 의해 혈액 내로 운반된 2가 철은 옥시다제(세룰로플라스민, 헤파스틴)에 의해 3가 철로 전환되고, 이것은 다시 트랜스페린에 의해 당해 생물의 적절한 장소로 운반된다 (예컨대: "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117,2004,285-297. 참조).
철 수준의 조절은 헵시딘에 의해 조절 또는 제어된다.
헵시딘은 간에서 생산되는 펩타이드 호르몬이다. 가장 흔한 활성 형태는 25개짜리 아미노산이지만 (예컨대: "Hepcidin, key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation". T. Ganz Blood 102,2003,783-8 참조), 아미노 말단이 단축된 헵시딘-22와 헵시딘-20도 발견된 바 있다. 헵시딘은 소장을 경유한 철 흡수 및 태반을 경유한 철 흡수 그리고 세망내피계로부터의 철의 방출에 작용한다. 체내에서, 헵시딘은 소위 간에서 프로-헵시딘으로부터 합성되는데, 프로-헵시딘은 소위 HAMP 유전자에 의해 코딩된다. 만일 당해 생물체에 철과 산소가 적절히 공급되면, 헵시딘 형성은 증가한다. 소장의 점막 세포 내에서 그리고 대식세포 내에서 헵시딘은 페로포르틴에 결합하는데 보통 이에 의해 철이 세포 내부로부터 나와 혈액 내로 운반된다.
전달 단백질인 페로포르틴은 간, 비장, 신장, 심장, 소장 및 태반에서 형성되어 이들 장소에 위치하며 571개의 아미노산을 포함하는 막 전달 단백질이다. 특히, 페로포르틴은 소장 상피 세포의 기저측막에 위치한다. 이러한 방식으로 결합된 페로포르틴은 혈액 내로 철을 배출한다. 페로포르틴은 철을 Fe2 +로서 전달할 가능성이 매우 높다. 헵시딘이 페로포르틴에 결합하면, 페로포르틴은 세포 내부로 전달 및 분해되어, 그 결과 세포로부터의 철의 방출이 거의 완벽하게 차단된다. 만일 페로포르틴이 헵시딘을 통해 불활성화되면, 점막 세포 내에 저장된 철이 전달되지 못하기 때문에, 대변을 통한 세포의 자연적인 탈리를 통해 소실된다. 그 결과, 헵시딘에 의해 장내에서의 철의 흡수가 저하된다. 다른 한편으로, 만일 혈청내 철 함량이 저하되면, 간의 간세포 내에서의 헵시딘 생산이 감소하여, 헵시딘이 덜 방출되게 되고, 그에 따라 불활성화되는 페로포르틴이 더 적어지게 되며, 그 결과 혈청 내로 전달되는 철의 양이 증가될 수 있다.
또한 페로포르틴은 대식세포도 속해있는 세망내피계(RES) 내에 고도로 위치한다.
헵시딘은 만성 염증과 같이 철 대사가 훼손된 경우 중요한 역할을 하는데, 이는 이러한 염증의 경우 인터류킨-6이 특히 증가하여, 헵시딘 수준의 증가를 유발하기 때문이다. 증가된 헵시딘은 이에 의해 대식세포의 페로포르틴에 결합되고, 그 결과 철의 방출이 차단되어, 종국에는 염증-관련 빈혈(ACD 또는 AI)로 이어지게 된다.
포유동물들은 철을 능동적으로 분비하지 못하기 때문에, 철 대사는 기본적으로 헵시딘에 의해 대식세포, 간세포 및 장세포로부터의 철의 세포 방출을 통해 제어된다.
헵시딘은 따라서 기능성 빈혈에 있어서 중요한 역할을 한다. 이와 관련하여, 철의 저장량 수준이 꽉 찬 경우에도, 적혈구생성을 위한 골수의 철 요구도는 충분히 만족되지 않는다. 그 이유는 헵시딘 농도의 증가에 기인하는 것으로 추정되는데, 헵시딘 농도 증가는 특히 페로포르틴의 차단에 의해 대식세포로부터의 철 전달을 제한하고 그에 따라 식세포작용에 의해 재순환되는 철의 방출량을 크게 저하시키기 때문이다.
헵시딘 조절 메카니즘이 교란될 경우, 따라서 당해 생물의 철 대사에 직접적인 영향이 끼쳐지게 된다. 예를 들어, 만일 예컨대 유전자 결함에 의해 헵시딘 발현이 방지되면, 이로 인해 직접적으로 철이 과부하되게 되는데, 이는 철 저장 질환 헤모크로마토시스라 알려져 있다.
다른 한편으로, 예컨대 염증 경과에 의해, 예컨대 만성 염증에 의해 헵시딘이 과발현되면, 직접적으로 혈청의 철 수준 저하가 야기된다. 병리학적 관점에서 이것은 헤모글로빈의 낮은 함량으로 이어지고, 적혈구 생성 감소로 이어져 종국에는 빈혈로 이어지게 된다.
암종 치료시 화학요법의 이용 기간은 빈혈이 있을 경우 크게 단축될 수 있는데, 이는 사용된 화학요법에 의해 야기된 적혈구 생성 저하 상태가 기존의 빈혈에 의해 더욱 심화되기 때문이다.
빈혈의 또 다른 증상으로는 피로감, 창백함 및 주의력 저하를 들 수 있다. 빈혈의 임상적 증상으로는 저혈청 철함량 (저철혈증: hypoferraemia), 낮은 헤모글로빈 함량, 낮은 헤마토크리트 수준 및 적혈구 수 감소, 망상적혈구 감소 및 가용성 트랜스페린 수용체 증가를 들 수 있다.
철 결핍 증상 또는 철 빈혈은 전통적으로 철을 공급함으로써 치료되고 있다. 이와 관련하여, 철 치환은 철의 경구 경로 또는 정맥 투여에 의해 일어난다. 에리스로포이에틴 및 다른 적혈구생성-자극물질을 빈혈 치료에 사용하여 적혈구 생성을 촉진할 수도 있다.
만성 질환 예컨대 만성 염증성 질환에 의해 야기되는 빈혈은 이러한 통상적인 치료 방법으로는 적절히 치료될 수 없다. 시토카인 특히 염증성 시토카인은 만성 염증 경과에 기초한 빈혈에 있어서 특히 중요한 역할을 한다. 헵시딘의 과발현은 특히 이러한 만성 염증성 질환과 관련하여 발생하며 적혈구 생성에 있어서 철의 이용성을 저하시키는 것으로 알려져 있다.
이로부터 만성 염증성 질환(ACD 및 AI)에 의해 야기되는 빈혈과 같이, 통상적인 철 대체물로 치료될 수 없는 헵시딘이 매개하거나 헵시딘이 야기하는 빈혈의 효과적인 치료법에 대한 필요성이 대두되었다.
빈혈은 무엇보다도 만성 염증성 질환에 기인하는 경우가 많으며 영양결핍 또는 저철분 식단 또는 불균형하거나 저철분 식이 습관에 기인하기도 한다. 무엇보다도 빈혈은 크론씨 병과 같은 질병이나 위절제술로 인한 철분 흡수 저하 또는 부족한 흡수로 인해 일어난다. 철 결핍증은 또한 출혈, 예컨대 부상, 월경으로 인한 출혈과다 또는 헌혈의 결과로 발생할 수도 있다. 성장기의 청소년과 아동 그리고 임산부의 경우 철 필요량이 증가한다는 것이 잘 알려져 있다. 철결핍은 적혈구의 생성을 감소시킬 뿐만 아니라 그에 따라 장기에 대한 산소 공급량도 저하시키기 때문에, 피로감, 창백함 및 집중력 결핍과 같은 전술한 증상을 일으키고 특히 청소년층의 경우 인지능력 발달에 장기적으로 부정적인 영향을 미치며, 따라서, 공지의 전통적인 대체요법에 더해, 효과적인 치료법이 이 분야에서 특히 요구되고 있다.
헵시딘이나 페로포르틴에 결합하는 화합물 및 그에 따라 헵시딘이 페로포르틴에 결합하는 것을 저해하는 화합물들은 따라서 헵시딘에 의한 페로포르틴의 불활성화를 방지하며, 또는 헵시딘이 페로포르틴에 결합된 경우라도 헵시딘-페로포르틴 복합체의 내면화를 방지하여 이러한 방식으로 헵시딘에 의한 페로포르틴의 불활성화를 방지하는 화합물들은 일반적으로 헵시딘 길항제로 부를 수 있다.
이러한 헵시딘 길항제를 이용함으로써, 예컨대 헵시딘 발현을 억제하거나 또는 헵시딘-페로포르틴 상호반응을 차단하거나, 헵시딘의 조절 메카니즘에 직접 작용함으로써 이러한 경로를 통해 조직 대식세포, 간세포 및 점막 세포로부터 전달 단백질 페로포르틴을 통해 혈청 내로의 철 전달 경로의 차단을 방지할 수 있는 가능성이 일반적으로 더 많아지게 된다. 이러한 헵시딘 길항제 또는 페로포르틴 발현 억제제, 억제 물질들은 따라서 빈혈, 특히 만성 염증성 질환에 따른 빈혈의 치료를 위한 의약 조성물 또는 약제를 제조하는데 적합하다. 이러한 물질들은 대식세포에 의해 재순환된 헴 철의 방출 증가에 직접적으로 영향을 미치고 식품으로부터 방출된 철의 장관으로의 흡수를 증가시키기 때문에 이러한 질환 및 결과적인 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 헵시딘 발현의 억제제 또는 이러한 억제 물질 또는 헵시딘 길항제는 따라서 철 대사 질환, 예컨대 철결핍 질환, 빈혈 및 빈혈과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 여기에는 급만성 염증성 질환, 예컨대 골관절 질환, 예컨대 류마티스성 다관절염, 또는 염증성 증후군과 연관된 질환에 의해 야기되는 빈혈 증상도 포함된다. 이러한 물질은 따라서 암, 특히 대장암, 다발성 골수종, 난소암 및 자궁내막암 및 전립선암, CKD 3-5 (만성 신장질환 3-5 단계) CHF (만성 심부전), RA (류마티스성 관절염), SLE (전신 홍반성 루푸스 현상) 및 IBD (염증성 장질환) 치료와 관련하여 특히 유용하게 이용될 수 있다.
종래기술:
헵시딘 길제 또는 철 대사와 관련하여 생화학적 조절 경로를 억제 또는 보조하는 화합물들이 종래기술로부터 이론상 알려져 있다.
예컨대, WO 2008/036933에는 세포에서 인간 HAMP 유전자 발현을 억제하는 작용을 해서, 철 대사 시그널 경로의 매우 초기 단계에서, HAMP 유전자에 의해 코딩되는 헵시딘의 형성을 이미 억제하는 이중가닥 dsRNA가 개시되어 있다. 그 결과, 헵시딘이 덜 형성되어, 헵시딘이 페로포르틴을 충분히 억제하지 못하게 되고, 그에 따라 세포로부터 혈액 내로의 페로포르틴에 의한 철 전달이 방해받지 않고 이루어질 수 있다.
헵시딘 발현 감소를 직접적으로 노리는 또 다른 화합물들이 US 2005/020487에 개시되어 있는데, 이 특허문헌은 HIF-α 안정화 작용을 가짐으로 해서 헵시딘 발현의 저하를 야기시키는 화합물들을 개시하고 있다.
US 2007/004618에 개시된 물질은 헵시딘 mRNA 발현을 직접적으로 억제하는 siRNA이다.
따라서 이들 화합물들 또는 방법들은 모두 헵시딘 형성 전에 철 대사 경로에서 출발하여 그의 일반적인 생성을 하향조절하는 것들이다. 그러나, 이에 더해 종래기술에는 체내에서 이미 형성된 헵시딘과 결합함으로 해서 막전달 단백질 페로포르틴에 대한 그의 결합 활성을 억제하여 헵시딘에 의한 페로포르틴의 불활성화를 더 이상 가능케 하지 않는 물질 및 화합물들도 알려져 있다. 이러한 화합물들은 따라서 소위 헵시딘 길항제라 칭해지며, 특히 이 그룹에서 알려진 헵시딘 항체에 기초하는 것들이다. 이 문헌들은 또한 예컨대 안티센스 RNA 또는 DNA 분자, 리보자임, 및 항헵시딘 항체에 의한, 헵시딘 발현에 미치는 작용에 대한 다양한 메카니즘을 설명하는 종래기술을 통해 알려져 있다. 이러한 메카니즘은, 예컨대, EP 1 392 345에 설명되어 있다.
또한 WO2009/058797은 항헵시딘 항체 및 인간 헵시딘-25에 대한 이들의 특이적 결합 용도 및 그에 따른 저철분 함량 치료, 특히 빈혈 치료에 있어서의 이들의 용도에 대해 개시하고 있다.
뿐만 아니라 헵시딘 길항제로서 작용하고 헵시딘 항체 그룹으로부터 생성되는 추가적인 화합물들이 EP 1 578 254, WO2008/097461, US2006/019339, WO2009/044284 또는 WO2009/027752를 통해 알려져 있다.
이에 더해, 페로포르틴-1에 결합하여, 이러한 수단에 의해 세포로부터 혈청 내로의 철 전달을 돕기 위해 페로포르틴을 활성화시키는 항체들도 알려져 있다. 이러한 페로포르틴-1 항체들은 예컨대 US2007/218055로부터 알려져 있다.
헵시딘 길항제로서 작용할 수 있거나 또는 헵시딘 발현을 억제할 수 있는 공지의 모든 화합물들은 고분자량 화합물이며, 특히 유전자 조작 공정에 의해 저렴하게 얻을 수 있다.
이에 더해, 철 대사에서 어떤 역할을 하며 억제 또는 보조 작용을 할 수 있는 저분자량 화합물들도 알려져 있다.
WO2008/109840은 예컨대 페로포르틴 질환과 같은 철 대사와 관련한 질환을 치료하는데 이용가능한 어떤 트리시클릭 화합물들을 설명하고 있는데, 이 화합물들은 억제 또는 활성화 형태로 DMF-1을 조절하는 작용을 할 수 있다. 이와 관련하여, 이 WO08/109840의 화합물들은 특히 DMT-1 억제제로서 설명되어 있으며, 이에 의하여 이들은 헤모크로마토시스와 같은 철 저장 질환 또는 철 축적량 증가를 나타내는 질환에 바람직하게 사용될 수 있다.
WO2008/121861은 또한 DMT-1 메카니즘을 조절하는 작용을 갖는 저분자량의 화합물들을 개시하고 있다. 이 문헌에서는 특정의 피라졸 및 피롤 화합물들이 개시되어 있으며, 특히 예컨대 페로포르틴 질환에 기초한 철 과부하 질환 등이 언급되어 있다.
US2008/234384는 또한 예컨대 페로포르틴 질환과 같은 철 대사 질환을 치료하는데 있어서 특정한 디아릴 및 디헤테로아릴 화합물을 개시하고 있는데, 이들은 DMT-1 억제제로서의 이들의 작용과 마찬가지로 특히 철 축적량 증가에 기초한 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 그러나, 이 문헌에서 철결핍 증상에 사용가능한 가능한 DMT-1 조절 메카니즘은 매우 개략적으로만 언급되어 있을 뿐이다.
이러한 사정은 DMT-1 조절에 대한 작용을 가짐으로 해서 철 대사에 문제가 있는 질환을 치료하는 것과 관련한 특정한 방향족 및 헤테로방향족 화합물들을 개시하고 있는 WO2008/151288의 경우도 마찬가지이다.
따라서 철 대사에 관여하는 종래기술에 따른 저분자량 화합물들은 DMT-1 조절 메카니즘에 기초한 것들이며 특히 헤모크로마토시스와 같은 철 과부화 증후군 또는 철 축적 질환을 치료하기 위한 제제로서 개시되어 있다.
문헌 "Role of STAT1, NF-kappaB, and C/EBPbeta in the macrophage transcriptional regulation of Hepcidin by mycobacterial infection and IFN-gamma" (Sow Fatoumata B. 등, Journal of Leukocyte Biology, 86 (5), 2009)은 헵시딘 길항제로서 NFkB 억제제를 사용할 것을 개시하고 있지만, 8-설폰아미노퀴놀린 유도체를 사용하는 것에 관하여는 침묵하고 있다.
문헌 "Hepcidin in human iron disorders: Therapeutic implications"(Pietrangelo 등, Journal of Hepatology, 54 (1), 2011)은 빈혈과 같은 철 대사 질환을 치료하기 위한 헵시딘 길항제의 용도를 개시하고 있다. 그럼에도 불구하고, 이 문헌은 이러한 병증에 있어서의 8-설폰아미노퀴놀린 유도체의 용도에 관하여는 침묵하고 있다.
문헌 "헵시딘 - Central-regulator of iron-metabolism" (Atanasiu Valeriu 등, European Journal of Haematology, 78 (1), 2007)에는 헵시딘과 그의 기능이 개괄되어 있다. 그러나, 저분자량 길항제, 특히 설폰아미노퀴놀린 구조와 관련한 용도에 관하여는 아무런 언급도 없다.
설폰아미노퀴놀린을 기초 구조로 하는 몇몇 화합믈들이 예컨대 암 또는 당뇨병 치료 분야, 항말라리아제로서, 항균제로서 또는 메탈로프로테이나제 억제제로서, 키나아제 억제제로서, 또는 포스파타제 억제제 등으로서 사용가능한 것으로 설명되어 왔다. 예컨대, EP 726254는 수소 이온-소듐 안티포터 억제제로서 N-(4-퀴놀릴카르보닐)구아니딘에 관한 것이다. 의약 분야에 8-설폰아미노퀴놀린 유도체를 사용하는 것을 언급하고 있는 또 다른 문헌들로는 예컨대 WO2010/051064　A1, WO2008/074068　A1, US2007/254894　A1 또는 문헌 "Identification of N-(quinolin-8-yl)benzenesulfonamides as agents capable of down-regulating NfkappaB activity within two separate high-throughput screens of NfkappaB activation" (Xie 등, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 18 (1), 2007), "Convenient preparation of N-8-quinolinyl benzenesultams as novel NF-kappaB inhibitors"(Xie 등, Tetrahedron Letters, 49 (14), 2008) 또는 "Synthesis and in vitro evaluation of leishmanicidal and trypanocidal activities of N-퀴놀린-8-일-아릴설폰아미드"(Da Silva 등, Bioorganic & Medical Chemistry, 15 (24), 2007)을 들 수 있다.
WO2008/144011　A1은 자가면역 결핍증 및 염증성 질환 예컨대 무형성 빈혈 (골수에 대한 자가면역 공격), 악성 빈혈 (비타민 B12의 부적절한 흡수에 기인한 빈혈), 전신 홍반성 루푸스 또는 염증성 장질환 등을 의학적으로 치료하는데 선택된 8-설폰아미노퀴놀린 유도체를 사용할 것을 개시하고 있다. 그럼에도 불구하고, 이 문헌은 예컨대 철 결핍 질환 또는 철 빈혈과 같은 철 대사 질환을 치료하는데 있어서 선택된 8-설폰아미노퀴놀린 유도체를 사용하는 것에 관하여는 침묵하고 있다.
뿐만 아니라, WO2009/134973　A1은 예컨대 무형성 빈혈을 치료하는데 있어서 선택된 8-설폰아미노퀴놀린 유도체를 사용하는 것에 관하여 설명하고 있으나, 대사 질환, 특히 결핍 질환 또는 철 빈혈을 치료하는데 있어서 이것을 사용하는 것에 관하여는 침묵하고 있다.
또한, 금속 복합체의 형성에 있어서의 설폰아미노퀴놀린의 용도가 알려져 있으며, 예컨대 철 (III) 복합체가 "Fluorometric determination of iron using 5-(4-methoxyphenylazo)-8-(4-toluenesulfonamido)quinoline" (Zeng Zuotao 및 Jewsbury Roger A., Analyst, 125 (9), 1661-1665, 2000)에 개시되어 있다.
따라서, 설폰아미노퀴놀린의 구조에 기초한 화합물들을 철 대사 질환을 치료하는데 사용하는 것에 관한 용도는 이제까지 알려진 바 없다. 뿐만 아니라, 헵시딘 길항제로서 작용하며 그 결과 철 대사 질환으르 치료하는데 적합한 저분자량 화학 구조는 이제까지 설명된 바 없다.
목적:
본 발명의 목적은 특히 철 결핍 질환 또는 빈혈, 특히 ACD 및 AI를 치료하는데 사용될 수 있고 철 대사에 있어서 특히 헵시딘 길항제로서 작용함으로 해서 길항제 역할을 하여 이를 통해 철 대사에 있어서 헵시딘-페로포르틴 상호반응을 조절하는 작용을 하는 화합물을 제공하는 데 있다. 또한 본 발명의 목적은 특히 저분자량 화합물 군으로부터 선택되고 일반적으로 RNA, DNA 또는 항체와 같이 유전자 조작 프로세스에 의해 수득가능한 길항 또는 헵시딘-억제 화합물보다 간단한 합성 경로에 의해 제조될 수 있는 화합물을 제공하는 데 있다.
발명의 상세한 설명:
본 발명자들은 설폰아미노퀴놀린 군에 속하는 특정 화합물들이 헵시딘 길항제로서 작용한다는 것을 발견하였다.
본 발명은 철 대사 질환을 치료하는데 사용하기 위한 다음 일반 구조식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 카르복실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 니트로,
- 카르복실,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노설포닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 알키닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R7은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 알키닐,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및
R8은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 히드록실,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 알키닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
또는 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 상기한 어느 하나의 정의를 가지며 R6 및 R8 은 함께 다음 구조식의 잔기를 형성한다:
Figure pct00002
식 중
X는 C 또는 N (좋기로는 C);
R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 니트로,
- 카르복실,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노설포닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 알키닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알키닐,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및
R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 니트로,
- 카르복실,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노설포닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 알키닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
본 발명 전반에 걸쳐, 전술한 치환기들은 다음과 같이 정의된다:
본 발명에서 치환기 X는 좋기로는 C이다.
치환되어도 좋은 알킬은 다음의 것들인 것이 바람직하다:
좋기로는 1 내지 8, 더욱 좋기로는 1 내지 6, 특히 좋기로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지상 알킬. 본 발명의 일 구체예에서, 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상 알킬은 또한 좋기로는 1 내지 3 탄소 원자(들)이 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로-유사기들에 의해 치환된 알킬기 등을 포함할 수 있다. 이것은 특히 예컨대 언급된 알킬 래디칼 중 예컨대, 1 이상의 메틸렌기가 NH, O 또는 S에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
치환되어도 좋은 알킬은 또한 좋기로는 3 내지 8, 더욱 좋기로는 5 또는 6, 특히 좋기로는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 포함한다..
상기 정의된 치환되어도 좋은 알킬의 치환기들은 좋기로는 예컨대 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환기들을 포함하는 것이 바람직하다: 하기 정의된 히드록실, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하기 정의된 치환되어도 좋은 아릴옥시, 하기 정의된 치환되어도 좋은 헤테로시클릴옥시, 하기 정의된 카르복실, 치환되어도 좋은 아실, 하기 정의된 치환되어도 좋은 아릴, 하기 정의된 치환되어도 좋은 헤테로시클릴, 하기 정의된 치환되어도 좋은 아미노, 하기 정의된 메르캅토, 하기 정의된 치환되어도 좋은 알킬-, 아릴- 또는 헤테로시클릴설포닐 (R-SO2-).
1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 래디칼로는 다음을 들 수 있다: 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 3-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 4-에틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1-프로필부틸기, n-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 5-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기 등. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 부틸이 바람직하다. C1 내지 C4 알킬, 예컨대, 특히, 메틸 및 에틸 및 i-프로필이 가장 바람직하다.
-O-, -S- 또는 -NH-와 같은 1 이상의 헤테로-유사 기들에 의해 치환된 알킬기의 예들은 1 이상의 메틸렌기가 -O-에 의해 치환되어 에테르기를 형성하는 것이 바람직하며 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 폴리에테르기, 예컨대 폴리(에틸렌옥시)기 역시 알킬의 정의에 포함된다.
3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 래디칼은 좋기로는 다음을 포함한다: 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기. 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 바람직하다. 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 특히 바람직하다.
본 발명에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하며, 좋기로는 불소 또는 염소 또는 브롬인 것이 바람직하다.
1 내지 8개의 탄소 원자를 가지고 할로겐에 의해 치환된 선형 또는 분지형 알킬 래디칼의 예로는 다음을 들 수 있다:
플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 1-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 1-클로로프로필기, 1-브로모프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2-브로모프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 1,2-디플루오로프로필기, 1,2-디클로로프로필기, 1,2-디브로모프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-플루오로부틸기, 2-클로로부틸기, 2-브로모부틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 2-플루오로펜틸기, 2-클로로펜틸기, 2-브로모펜틸기, 5-플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 5-브로모펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 2-플루오로헥실기, 2-클로로헥실기, 2-브로모헥실기, 6-플루오로헥실기, 6-클로로헥실기, 6-브로모헥실기, 퍼플루오로헥실기, 2-플루오로헵틸기, 2-클로로헵틸기, 2-브로모헵틸기, 7-플루오로헵틸기, 7-클로로헵틸기, 7-브로모헵틸기, 퍼플루오로헵틸기, 등. 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 할로겐 치환된 시클로알킬 래디칼의 예로는 다음을 들 수 있다: 2-플루오로시클로펜틸기, 2-클로로시클로펜틸기, 2-브로모시클로펜틸기, 3-플루오로시클로펜틸기, 3-클로로시클로펜틸기, 3-브로모시클로펜틸기, 2-플루오로시클로헥실기, 2-클로로시클로헥실기, 2-브로모시클로헥실기, 3-플루오로시클로헥실기, 3-클로로시클로헥실기, 3-브로모시클로헥실기, 4-플루오로시클로헥실기, 4-클로로시클로헥실기, 4-브로모시클로헥실기, 디-플루오로시클로펜틸기, 디-클로로시클로펜틸기, 디-브로모시클로펜틸기, 디-플루오로시클로헥실기, 디-클로로시클로헥실기, 디-브로모시클로헥실기, 트리-플루오로시클로헥실기, 트리-클로로시클로헥실기, 트리-브로모시클로헥실기 등.
히드록실에 의해 치환된 알킬 래디칼의 예로는 1 내지 3개의 히드록실 래디칼을 함유하는 전술한 알킬 래디칼, 예컨대, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등 2-히드록시에틸이 바람직하다.
알콕시에 의해 치환된 알킬 래디칼의 예로는 1 내지 3개의 알콕시 래디칼을 함유하는 전술한 알킬 래디칼, 예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필 등, 2-메톡시에틸렌 등 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필이 바람직하다.
아릴옥시에 의해 치환된 알킬 래디칼의 예로는 1 내지 3개의 후술하는 아릴옥시 래디칼을 함유하는 전술한 알킬 래디칼을 들 수 있으며, 예컨대 페녹시메틸, 2-페녹시에틸 및 2- 또는 3-페녹시프로필 등 페녹시메틸이 바람직하다.
헤테로시클릴옥시에 의해 치환된 알킬 래디칼의 예로는 1 내지 3개의 후술하는 헤테로시클릴옥시 래디칼을 함유하는 전술한 알킬 래디칼을 들 수 있으며, 예컨대, 피리딘-2-일옥시메틸, -에틸 또는 -프로필, 피리딘-3-일옥시메틸, -에틸 또는 -프로필, 티오펜-2-일옥시메틸, -에틸 또는 -프로필, 티오펜-3-일옥시메틸, -에틸 또는 프로필, 퓨란-2-일옥시메틸, -에틸 또는 -프로필, 퓨란-3-일옥시메틸, -에틸 또는 -프로필 등이 바람직하다.
아실에 의해 치환된 알킬 래디칼의 예로는 1 내지 3개의 후술하는 아실 래디칼을 함유하는 전술한 알킬 래디칼을 들 수 있다.
시클로알킬에 의해 치환된 알킬의 예로는 1 내지 3개, 좋기로는 1개의 (치환되어도 좋음) 시클로알킬기를 함유하는 전술한 알킬 래디칼을 들 수 있으며, 예컨대: 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 2- 또는 3-시클로헥실프로필 등이 바람직하다.
아릴에 의해 치환된 알킬의 예로는 1 내지 3개, 좋기로는 1개의 (치환되어도 좋음) 아릴을 함유하는 전술한 알킬 래디칼을 들 수 있으며, 예컨대, 페닐메틸, 2-페닐에틸, 2- 또는 3-페닐프로필 등, 페닐메틸이 바람직하다.
헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬의 예로는 1 내지 3개, 좋기로는 1개의 (치환되어도 좋음) 후술하는 헤테로시클릴을 함유하는 전술한 알킬 래디칼을 들 수 있으며, 예컨대, 2-피리딘-2-일-에틸, 2-피리딘-3-일-에틸, 피리딘-2-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 2-퓨란-2-일-에틸, 2-퓨란-3-일-에틸, 퓨란-2-일-메틸, 퓨란-3-일-메틸, 2-티오펜-2-일-에틸, 2-티오펜-3-일-에틸, 티오펜-2-일-메틸, 티오펜-3-일-메틸, 이미다졸-1-일-메틸, 이미다졸-2-일-메틸, 2-이미다졸-1-일-에틸, 2-이미다졸-2-일-에틸, 2-모르폴리닐에틸, 예컨대 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴리닐메틸, 예컨대 모르폴린-4-일-메틸, 2-테트라히드로퓨라닐에틸, 예컨대 2-테트라히드로퓨란-2-일-에틸, 테트라히드로퓨라닐메틸, 예컨대 테트라히드로퓨란-2-일-메틸 등을 들 수 있다.
아미노에 의해 치환된 알킬의 예로는 1 내지 3개, 좋기로는 1개의 (치환되어도 좋음) 후술하는 아미노를 함유하는 전술한 알킬 래디칼을 들 수 있으며, 예컨대, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 2- 메틸아미노메틸 (디-메틸아미노메틸), 2-에틸아미노메틸 (디-에틸아미노메틸), 3-에틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸 (디-메틸아미노에틸), 2-에틸아미노에틸 (디-에틸아미노에틸), 3-에틸아미노에틸 등 2- 메틸아미노메틸 (디-메틸아미노메틸)이 바람직하다.
치환되어도 좋은 알콕시로는 치환되어도 좋은 알킬-O기를 들 수 있는데, 여기서 알킬기의 정의는 상기를 참조하면 된다. 바람직한 알콕시기는 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기이며 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, t-헥실옥시기, sec-헥실옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기, 1,1-디메틸부틸옥시기, 2,2-디메틸부틸옥시기, 3,3-디메틸부틸옥시기, 1-에틸-1-메틸프로필옥시기, 및 시클로알킬옥시기, 예컨데 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기. 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기가 바람직하다. 메톡시기, 에톡시기 및 i-프로필옥시기가 특히 바람직하다. 메톡시기가 가장 바람직하다. 또한 치환된 알킬-O기, 특히 디플루오로메톡시 (-ocHF2) 및 트리플루오로메톡시기 (-ocF3) 뿐만 아니라 디-메틸아미노에톡시기 또는 벤질옥시 (페닐-CH2-O-)기도 바람직하다.
치환되어도 좋은 아릴옥시로는 치환되어도 좋은 아릴-O기를 들 수 있으며, 여기서 아릴기의 정의는 후술하는 치환된 아릴의 정의를 참조할 수 있다. 바람직한 아릴옥시기로는 5- 및 6원 아릴기를 들 수 있고, 특히 치환되어도 좋은 페녹시가 바람직하다.
치환되어도 좋은 헤테로시클릴옥시로는 치환되어도 좋은 헤테로시클릴-O기를 들 수 있으며, 여기서 헤테로시클릴의 정의는 후술하는 바와 같다. 바람직한 헤테로시클릴옥시기는 5- 및 6원 헤테로시클릴옥시기이며, 특히 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 티오펜-2-일옥시, 티오펜-3-일옥시, 퓨란-2-일옥시, 퓨란-3-일옥시가 바람직하다.
본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 알케닐은 좋기로는 다음을 포함한다:
2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐, 이들은 좋기로는 1 내지 3개의 같거나 다른 치환기, 예컨대 히드록실, 할로겐 또는 알콕시에 의해 치환될 수도 있다. 이들의 예로는: 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 1-부테닐, 이소프로페닐, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐을 들 수 있다. 비닐 또는 알릴이 바람직하다.
본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 알키닐은 좋기로는 다음을 포함한다:
2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 및 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알키닐, 이들은 좋기로는 1 내지 3개의 같거나 다른 치환기에 의해 치환될 수도 있다. 치환되어도 좋은 알키닐의 정의는 두개 이상의 탄소 원자를 갖는 치환되어도 좋은 알킬과 관련한 상기 정의를 참조할 수 있으며, 여기서 치환되어도 좋은 알킨은 적어도 C≡C 삼중 결합을 갖는 것이다. 이것의 예로는: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 전술한 바와 같은 이들의 치환되어도 좋은 변형체를 들 수 있다. 에티닐 및 치환되어도 좋은 에티닐이 바람직하다.
본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 아릴은 좋기로는 다음을 포함한다:
6 내지 14개의 탄소 원자 (가능한 치환기들의 탄소 원자들은 포함시키지 않음)를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 래디칼로서, 이들은 히드록실, 상기 정의된 할로겐, 니트로, 시아노, 하기 정의되는 바와 같은 치환되어도 좋은 아미노, 메르캅토, 상기 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 알킬, 하기 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 아실, 및 상기 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 알콕시, 하기 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 아릴옥시, 상기 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 헤테로시클릴옥시, 하기 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐, 여기에 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 아릴, 하기 정의된 바와 같은 치환되어도 좋은 헤테로시클릴로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 3개의 치환기들에 의해 치환될 수 있다. 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 래디칼의 예로는, 예컨대: 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐을 들 수 있고, 이들은 같거나 다른 래디칼에 의해 한번 또는 여러번 치환될 수도 있다. 페닐 및 치환되어도 좋은 페닐, 예컨대, 특히, 할로겐-, 니트로, 시아노-, (치환되어도 좋은) 알킬-, (치환되어도 좋은) 알콕시-, (치환되어도 좋은) 알콕시카르보닐- 및 (치환되어도 좋은) 아미노-치환된 페닐이 바람직하다.
알킬에 의해 치환된 아릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 상기한 바와 같이 1 내지 8개, 좋기로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지상 알킬. 바람직한 알킬아릴은 톨루일 (2-, 3- 또는 4-톨루일), 트리메틸페닐 및 트리플루오로메틸벤젠 (벤조트리플루오라이드)이다.
할로겐에 의해 치환된 아릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 상기한 바와 같은 1 이상의 같거나 다른 할로겐에 의해 치환된 상기한 바와 같은 아릴.
방향족 고리계에 3 내지 8개, 좋기로는 6개의 탄소 원자를 갖고 할로겐에 의해 치환된 아릴 래디칼의 예로는 다음을 들 수 있다: 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-브로모페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 2,3-디-플루오로페닐기, 2,3-디-클로로페닐기, 2,3-디-브로모페닐기, 2,4-디-플루오로페닐기, 2,4-디-클로로페닐기, 2,4-디-브로모페닐기, 3,5-디-플루오로페닐기, 3,5-디-클로로페닐기, 3,5-디-브로모페닐기, 2,6-디-플루오로페닐기, 2,6-디-클로로페닐기, 2,6-디-브로모페닐기 등, 2,4,6-트리-플루오로페닐기, 2,4,6-트리-클로로페닐기, 2,4,6-트리-브로모페닐기 등 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 4-클로로페닐, 2-,3-디-클로로페닐, 2-,4-디-클로로페닐, 2-,6-디-클로로페닐, 2-,4-,6-트리-클로로페닐, 3-,4-디-플루오로페닐, 2-,6-디-플루오로페닐, 및 2-,4-,6-트리-플루오로페닐 및 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐 및 2-플루오로-4-클로로페닐이 바람직하다.
니트로기에 의해 치환된 아릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 1 내지 3개의 니트로 래디칼, 예컨대, 좋기로는, 니트로페닐에 의해 치환된 상기 정의된 아릴을 들 수 있고, 특히 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 2-니트로페닐이 바람직하다.
시아노에 의해 치환된 아릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 1 내지 3개의 시아노 래디칼, 예컨대, 좋기로는, 벤조니트릴 (2-, 3- 또는 4-벤조니트릴), 특히 2- 또는 3-벤조니트릴에 의해 치환되는 것이 바람직하다..
히드록실에 의해 치환된 아릴의 바람직한 예는 다음과 같다: 1 내지 3개의 히드록실 래디칼에 의해 치환된 아릴, 예컨대, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2,4-디-히드록시페닐, 2,5-디-히드록시페닐, 2,6-디-히드록시페닐, 3,5-디-히드록시페닐, 3,6-디-히드록시페닐, 2,4,6-트리-히드록시페닐 등 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐 및 2,4-디-히드록시페닐이 바람직하다.
알콕시 또는 치환된 알콕시기에 의해 치환된 아릴기의 바람직한 에는 다음과 같다: 1 내지 3개의 상기한 바와 같은 알콕시 래디칼에 의해 치환된 상기한 바와 같은 아릴, 예컨대, 좋기로는, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-프로필옥시페닐, 3-프로필옥시페닐, 4-프로필옥시페닐, 2-i-프로필옥시페닐, 3-i-프로필옥시페닐, 4-i-프로필옥시페닐, 2,4-디-메톡시페닐 등, 및 2-, 3- 또는 4-디-플루오로메톡시, 2-, 3- 또는 4-트리-플루오로메톡시. 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 2-트리플루오로메톡시, 3-트리플루오로메톡시 및 4-트리플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
알콕시카르보닐에 의해 치환된 아릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 1 내지 3개의 하기 정의되는 바와 같은 알콕시카르보닐 래디칼에 의해 치환되는 상기 정의된 아릴, 예컨대 좋기로는, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-에톡시카르보닐페닐, 3-에톡시카르보닐페닐, 4-에톡시카르보닐페닐 등, 메톡시카르보닐페닐, 특히 2-메톡시카르보닐페닐 및 3-메톡시카르보닐페닐이 바람직하다.
아미노기에 의해 치환된 아릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 하기 정의되는 바와 같은 치환되어도 좋은 아미노기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴. 바람직한 아미노아릴은 아닐리닐 (2-, 3- 또는 4-아닐리닐)이며, 2-아닐리닐 및 3-아닐리닐이 바람직하고, 아실아미노페닐 예컨대 아세틸아미노페닐, 프로피오닐아미노페닐, i-프로피오닐아미노페닐 및 트리플루오로아세틸아미노페닐도 바람직하다.
바람직한 또 다른 예로는 적어도 두개의 다른 치환기에 의해 치환된 아릴기, 예컨대 특히 2-메틸-3-클로로페닐, 2-메틸-3-플루오로페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-니트로-4-플루오로페닐, 2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-니트로-4-메톡시페닐, 4-메틸-2-아닐리닐, 4-트리플루오로메틸-2-아닐리닐, 4-플루오로-2-아닐리닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메톡시-2-아닐리닐, 3-카르복시-4-플루오로페닐, 2-아세틸아미노-4-트리플루오로-메틸페닐, 2-i-프로피오닐아미노-4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로아세틸-아미노-4-트리플루오로메틸페닐, 3-디메틸아미노에틸아미노메틸-4-플루오로-페닐, 3-N-모르폴리노에틸아미노메틸-4-플루오로페닐, 3-피페라진메틸-4-플루오로페닐, 3-N-모르폴리노아세틸-4-플루오로페닐, 3-디메틸아미노-에틸아미노아실-4-플루오로페닐을 들 수 있다.
본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 헤테로시클릴은 다음과 같다: N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3, 좋기로는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 지방족, 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 5- 내지 8원 시클릭 래디칼로서, 좋기로는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수도 있고, 여기서 아릴의 상기 가능한 치환기의 정의는 가능한 치환기들을 참조할 수 있다. 포화 또는 불포화되고, 치환되어도 좋은 5- 또는 6원 및 7원 헤테로시클릭 래디칼이 바람직하며, 예컨대 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로-티오펜-2-일, 테트라히드로-티오펜-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 디아제판-1-일, 디아제판-2-일, 디아제판-3-일, 디아제판-5-일, 등이 여기에 포함되고, 이들은 방향족 고리 등과 융합되어도 좋다. 가장 바람직한 것들은 치환되어도 좋은 헤테로시클릭 래디칼 예컨대 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐이며, 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 좋기로는 아미노-치환된 알킬기, 예컨대 디메틸아미노에틸기에 의해 치환되어도 좋은 것, 즉, 디메틸아미노에틸-피페라진이 바람직하다:
Figure pct00003
본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 헤테로시클릴로는 또한 4 내지 9개의 고리 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 고리 내에 S, O, N로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 헤테로 원자들을 함유하는 헤테로방향족 탄화수소 래디칼을 들 수 있고, 따라서 좋기로는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있는 5 내지 12원 헤테로방향족 래디칼을 형성한다. 바람직한 방향족 헤테로시클릭 래디칼의 예로는 다음을 들 수 있다: 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일, 피리딜 N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐 (티오페닐), 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]퓨릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐. 5- 또는 6원 방향족 헤테로시클릴, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴 및 티에닐, 뿐만 아니라 퀴놀릴도 바람직하다. 가장 바람직한 것은 피라졸릴, 피리디닐, 티에닐 및 퀴놀릴이다.
본 발명에 따른 헤테로시클릴 래디칼은 예컨대 히드록실, 상기 정의된 할로겐, 시아노, 하기 정의된 아미노, 메르캅토, 상기 정의된 알킬, 하기 정의되는 아실, 및 상기 정의된 알콕시, 상기 정의된 아릴옥시, 상기 정의된 헤테로시클릴옥시, 상기 정의된 아릴, 여기에 정의된 헤테로시클릴로부터 선택된 같거나 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 바람직하게 치환될 수 있다.
헤테로시클릴의 바람직한 예는 다음과 같다: 테트라히드로퓨라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 피리디닐, 피리딜 N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐 (티오페닐), 퓨라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]퓨릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐. 5- 또는 6원 방향족 헤테로시클릴, 예컨대 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐 및 티에닐, 뿐 아니라 바이시클릭 방향족 헤테로시클릴 퀴놀릴이 바람직하다. 특히 바람직한 헤테로시클릴로는: 피리디닐을 들 수 있고, 피리딘-2-일:
Figure pct00004
Figure pct00005
알킬에 의해 치환된 헤테로시클릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 상기 정의된 바와 같이 1 내지 8, 좋기로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상 알킬에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴. 바람직한 알킬헤테로시클릴로는 메틸피리디닐, 에틸피리디닐, 메틸티에닐, 에틸티에닐, 메틸퀴놀릴, 에틸퀴놀릴, 트리플루오로메틸피리디닐, 트리플루오로메틸티에닐, 및 트리플루오로메틸퀴놀릴을 들 수 있고, 트리플루오로메틸피리디닐, 특히 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일:
Figure pct00006
할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴기의 예로는 다음을 들 수 있다: 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 같거나 다른 할로겐에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴.
시아노에 의해 치환된 헤테로시클릴기의 예로는 다음을 들 수 있다: 시아노기에 의해 치환된 상기 정의된 헤테로시클릴, 예컨대 좋기로는 6-시아노-피리딘-3-일:
Figure pct00007
할로겐에 의해 치환된 헤테로시클릴기의 바람직한 예는 다음과 같다: 상기 정의된 바와 같은 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴. 바람직한 할로겐-치환된 헤테로시클릴기로는 플루오로피페리디닐, 클로로피페리디닐, 브로모피페리디닐 플루오로피페라지닐, 클로로피페라지닐, 브로모피페라지닐, 플루오로피리디닐, 클로로피리디닐, 브로모피리디닐, 플루오로티에닐, 클로로티에닐, 브로모티에닐 플루오로퀴놀릴, 클로로퀴놀릴, 브로모퀴놀릴, 등을 들 수 있고,
5-브로모-티엔-2-일:
Figure pct00008
히드록실에 의해 치환된 바람직한 헤테로시클릴기의 예로는 다음을 들 수 있다: 1 내지 3개의 히드록실 래디칼에 의해 치환된 상기한 바와 같은 헤테로시클릴, 예컨대, 3-히드록시피리딜, 4-히드록시피리딜 3-히드록시티에닐, 히드록시퀴놀릴 등.
알콕시에 의해 치환된 헤테로시클릴기의 예로는 다음과 같다: 상기 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 알콕시 래디칼에 의해 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 좋기로는 3-알콕시피리딜, 4-알콕시피리딜 3-알콕시티에닐, 알콕시퀴놀릴 등.
아실에 의해 치환된 헤테로시클릴기의 예로는 다음과 같다: 하기 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 아실 래디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴.
이 문단 및 이하에서 치환되어도 좋은 아실로는 다음이 포함된다: 치환되어도 좋은 지방족 아실 (알카노일 = 알킬-CO-, 여기서 알킬기와 관련하여서는 치환되어도 좋은 알킬의 상기 정의를 참조할 수 있다), 치환되어도 좋은 방향족 아실 (아로일 = 아릴-CO-, 여기서 아릴기와 관련하여서는 치환되어도 좋은 아릴의 상기 정의를 참조할 수 있다) 또는 헤테로시클릭 아실 (헤테로시클로일 = 헤테로시클릴-CO-, 여기서 헤테로시클릭기와 관련하여서는 치환되어도 좋은 헤테로시클릴의 상기 정의를 참조할 수 있다). 지방족 아실 (알킬-CO-)이 바람직하다.
이와 관련하여, 치환되어도 좋은 지방족 아실 (알카노일)의 바람직한 예는 다음과 같다: C1 내지 C6 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐 (i-프로피오닐), 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 시클로헥사노일 등. 포르밀, 아세틸 및 이소-프로피오닐이 특히 바람직하다.
치환된 지방족 아실의 예로는 다음을 들 수 있다: 할로겐-치환되어도 좋은 C2 내지 C6 알카노일 및 헤테로시클릴-치환되어도 좋은 C2 내지 C6 알카노일, 여기서 할로겐, 헤테로시클릴 및 C2 내지 C6 알카노일, 예컨대 특히 트리플루오로아세틸 및 모르폴리닐아세틸:
Figure pct00009
에 관한 정의는 상기 내용을 참조할 수 있다.
치환되어도 좋은 방향족 아실 (아로일)로는 특히: C6 내지 C10 아로일, 예컨대 벤조일, 톨루오일, 자일로일, 알콕시벤조일 등을 들 수 있다.
치환되어도 좋은 헤테로시클릭 아실 (헤테로시클로일)의 예로는 특히: C6 내지 C10 헤테로시클로일, 예컨대 퓨라노일, 피리디노일, 예컨대 피리딘-2-오일, 피롤리디노일, 피페리디노일, 테트라히드로퓨라노일을 들 수 있다.
본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 아미노의 예로는: 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디아릴아미노, (N-알킬)(N-아릴)아미노, 모노- 또는 디헤테로시클릴아미노, (N-알킬)(N-헤테로시클릴)아미노, (N-아릴)(N-헤테로시클릴)아미노, 모노- 또는 디아실아미노 등을 들 수 있고, 여기서, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 아실에 대한 정의는 치환되어도 좋은 알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 헤테로시클릴 및 치환되어도 좋은 아실에 해당하는 상기 정의를 참조할 수 있다.
이와 관련하여 모노- 또는 디알킬아미노의 예로는 특히: 1 내지 8, 좋기로는 1 내지 6, 더욱 좋기로는 1 내지 4개의 포화 또는 불포화된 탄소 원자를 가지고 그의 알킬기가 상기와 같이 치환되어도 좋은 직쇄 또는 분지상 모노- 또는 디알킬아미노를 들 수 있고, 특히 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미일 수 있으며 여기서 알킬기는 좋기로는 예컨대 본문에 정의된 바와 같은 하나의 아미노, 알콕시 또는 헤테로시클릴에 의해 치환될 수 있다. 모노- 및 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 및 아미노 치환된 알킬-아미노기 예컨대 디메틸아미노에틸아미노:
Figure pct00010
가 바람직하다.
이와 관련하여 모노- 또는 디아릴아미노로는 특히: 3- 내지 8원, 좋기로는 5- 내지 6원 아릴 래디칼의 전술한 바와 같은 치환되어도 좋은 모노- 또는 디아릴아미노가 바람직하며, 특히 페닐아미노 또는 디페닐아미노를 들 수 있고, 여기서 아릴기는 좋기로는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
(N-알킬)(N-아릴)아미노라 함은 특히 알킬 래디칼 및 아릴 래디칼에 의해 질소 원자가 각각 치환되어 있는 치환된 아미노이다.
모노- 또는 디헤테로시클릴아미노로의 예로는 특히: 3- 내지 8원, 좋기로는 5- 내지 6원 아릴 래디칼의 전술한 바와 같은 치환되어도 좋은 모노- 또는 디헤테로시클릴아미노를 들 수 있다.
(N-알킬)(N-헤테로시클릴)아미노라 함은 특히 알킬 래디칼 및 헤테로시클릴 래디칼에 의해 질소 원자가 각각 치환되어 있는 치환된 아미노이다.
(N-아릴)(N-헤테로시클릴)아미노라 함은 아릴 래디칼 및 헤테로시클릴 래디칼에 의해 질소 원자가 각각 치환되어 있는 치환된 아미노이다.
모노- 또는 디아실아미노의 예로는 특히 상기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 (치환되어도 좋은) 아실 래디칼에 의해 치환되어 있는 치환된 아미노를 들 수 있고, 특히, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 이소-프로피오닐아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등을 들 수 있다.
본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 아미노카르보닐이라 함은 치환되어도 좋은 아미노-CO를 나타내며, 여기서 치환되어도 좋은 아미노의 정의와 관련하여서는 상기 내용을 참조할 수 있다. 치환되어도 좋은 아미노카르보닐은 좋기로는 치환되어도 좋은 카르바모일 (H2NCO-), 예컨대 H2NCO-, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐 (H(알킬)N-CO- 또는 (알킬)2N-CO-), 모노- 또는 디아릴아미노카르보닐 (H(아릴)N-CO- 또는 (아릴)2N-CO-) 또는 모노- 또는 디헤테로시클릴아미노카르보닐 (H(헤테로시클릴)N-CO- 또는 (헤테로시클릴)2N-CO-)을 나타내고, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴에 관한 정의는 전술한 치환되어도 좋은 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴에 관한 정의를 참조할 수 있다. 모노메틸아미노카르보닐 (H(CH3)NCO-), 디메틸아미노카르보닐 ((CH3)2NCO-), 디메틸아미노에틸아미노카르보닐:
Figure pct00011
Figure pct00012
로부터 선택된 아미노카르보닐 (H2NCO-) 및 알킬아미노카르보닐이 특히 바람직하다.
또한 본 발명 전반에 걸쳐 치환되어도 좋은 아미노설포닐은 치환되어도 좋은 아미노-SO2-를 나타내며 여기서 치환되어도 좋은 아미노의 정의는 전술한 정의를 참조할 수 있다. 치환되어도 좋은 설파모일 (H2N-SO2-), 예컨대 설파모일 (H2N-SO2-) 또는 모노- 또는 디알킬아미노설포닐 (알킬)2N-SO2이 바람직하며, 여기서 알킬의 정의는 전술한 치환되어도 좋은 알킬의 정의를 참조할 수 있다.
R이 히드록실기 (-OH 또는 상기 정의된 치환되어도 좋은 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴)인 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R)은 더욱 좋기로는 설폰산 잔기, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐, 톨릴설포닐 또는 벤질설포닐을 나타낸다. 메틸설포닐이 바람직하다.
치환되어도 좋은 알콕시카르보닐 (-(C=O)-O-알킬; 에스테르기)는 치환되어도 좋은 알콕시 (-O-알킬)를 포함하고 (알콕시는 상기 정의한 바와 같음), 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐 등 메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 피페리디닐옥시카르보닐 예컨대 피페리딘-4-일-옥시카르보닐:
Figure pct00013
가 바람직하다.
치환되어도 좋은 아실옥시 (-O-(C=O)-알킬; -O-(C=O)-아릴; -O-(C=O)-헤테로시클릴)는 치환되어도 좋은 아실을 포함하고 여기서 아실은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예 :
치환기 정의:
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 니트로,
- 카르복실,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R7은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및
R8는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 히드록실,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
또는 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 상기한 어느 하나의 의미를 가지며 R6 및 R8 은 함께 다음 구조식의 잔기를 형성한다:
Figure pct00014
여기서
X는 C 또는 N (좋기로는 C)이다;
R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 카르복실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 니트로,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및
R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 카르복실,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 치환기 정의를 갖는다:
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐, 및
- 치환되어도 좋은 알콕시, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R7은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소 및
- 치환되어도 좋은 알킬,
R8는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
또는 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 상기한 어느 하나의 의미를 가지며 R6 및 R8은 함께 다음 구조식의 잔기를 형성한다
Figure pct00015
여기서
R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 카르복실,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 알콕시;
R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 아릴; 및
R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
또한 더욱 바람직한 구체예는 다음에 관계한다:
1. 다음 치환기 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물:
R1은 다음으로부터 선택되고
- 수소,
- 할로겐 및
- 치환되어도 좋은 알킬;
R2는 다음으로부터 선택되며
- 수소 및
- 치환되어도 좋은 알킬;
R3는 다음으로부터 선택되고
- 수소,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 알콕시, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
- 수소 및
- 치환되어도 좋은 알콕시;
R4는 다음으로부터 선택되며
- 수소,
- 할로겐,
- 시아노,
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R5는 다음으로부터 선택되고
- 수소,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 알콕시;
R6는 다음으로부터 선택되며
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 알콕시;
R7는 다음으로부터 선택되고
- 수소 및
- 치환되어도 좋은 알킬; 및
R8은 다음으로부터 선택된다
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
2. 다음 일반식 (Ia)의 화합물,
Figure pct00016
여기서
치환기 R1 내지 R5 및 R7은 선행하는 구체예들에 따른 정의를 가지며
X는 C 또는 N (좋기로는 C)이고; 및
R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 카르복실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 니트로,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
3. 다음의 치환기 정의를 갖는 화학식 (Ia)의 화합물:
R1 내지 R5 및 R7은 선행하는 구체예들 중 어느 하나에 따른 정의를 갖고 및
X는 C 또는 N (좋기로는 C)이며; 및
R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알콕시;
4. 다음 일반식 (Ib)의 화합물,
Figure pct00017
여기서 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 선행하는 구체예들 중 어느 하나에 따른 정의를 가지며 및
R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및
R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 시아노,
- 카르복실,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아실옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 알케닐,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
5. 다음의 치환기 정의를 갖는 화학식 (Ib)의 화합물:
R1 내지 R5 및 R7은 선행하는 구체예들 중 어느 하나에 따른 정의를 가지며 및
R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 아릴; 및
R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
일반식 (I) 또는 (Ia) 또는 (Ib)의 바람직한 구체예에서, 개개의 치환기들 각각은 다음의 정의를 갖는다:
R1은 다음으로부터 선택되고
- 수소,
- 할로겐 및
- 치환되어도 좋은 알킬;
R2는 다음으로부터 선택되며
- 수소 및
- 치환되어도 좋은 알킬;
R3는 다음으로부터 선택되고
- 수소,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
- 치환되어도 좋은 알콕시, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
- 수소 및
- 치환되어도 좋은 알콕시;
R4는 다음으로부터 선택되며
- 수소,
- 할로겐,
- 시아노,
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알킬,
- 치환되어도 좋은 아실,
- 치환되어도 좋은 알콕시, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R5는 다음으로부터 선택되고
- 수소,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 알콕시;
R6는 다음으로부터 선택되며
- 수소,
- 히드록실,
- 할로겐,
- 치환되어도 좋은 알킬, 및
- 치환되어도 좋은 알콕시;
R7은 다음으로부터 선택되고
- 수소 및
- 치환되어도 좋은 알킬; 및
R8은 다음으로부터 선택되며
- 치환되어도 좋은 아미노,
- 치환되어도 좋은 알콕시,
- 치환되어도 좋은 아릴옥시,
- 치환되어도 좋은 아릴, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
R9은 다음으로부터 선택되고
- 수소
- 치환되어도 좋은 알킬, 좋기로는 메틸;
R10은 다음으로부터 선택되며
- 수소,
- 할로겐, 좋기로는 불소 또는 염소
- 치환되어도 좋은 알콕시, 좋기로는 메톡시 및
- 치환되어도 좋은 알킬, 좋기로는 메틸;
R11은 다음으로부터 선택되고
- 수소,
- 할로겐, 좋기로는 불소 및 염소,
- 카르복실,
- 시아노,
- 치환되어도 좋은 알킬, 좋기로는 메틸, 및 트리플루오로메틸, 및 시클로펜틸옥시카르보닐, 및
- 치환되어도 좋은 알콕시, 좋기로는 메톡시, 에톡시, 시클로펜틸옥시, 트리플루오르메톡시, 디메틸아미노에톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시,
- 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐, 좋기로는 메톡시카르보닐, 피롤리딘-3-일-옥시카르보닐, 피페리딘-4-일-옥시카르보닐
- 치환되어도 좋은 아미노카르보닐, 좋기로는 아미노카르보닐, 모노메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노에틸아미노카르보닐, 메톡시에틸아미노카르보닐, 2-히드록시-1-히드록시에틸아미노카르보닐, 3-히드록시-피롤리디닐카르보닐, 4-히드록시-피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 4-메틸-피페라지닐카르보닐,
- 치환되어도 좋은 아미노, 좋기로는 아미노, 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 모노에틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시에틸아미노, 2-히드록시-1-히드록시에틸아미노, 모르폴리닐에틸아미노,
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴, 좋기로는 피롤리딘 (예컨대 3-히드록시-피롤리딘), 피페리딘 (예컨대 4-히드록시피페리딘), 모르폴린, 피페라진 (예컨대 4-메틸-피페라진), 및
- 치환되어도 좋은 설포닐 예컨대 메틸설포닐;
R12은 다음으로부터 선택되고
- 수소; 및
R13은 다음으로부터 선택되며
- 수소,
- 치환되어도 좋은 알킬, 좋기로는 메틸 및 디메틸아미노에틸, 및
- 치환되어도 좋은 아릴, 좋기로는 페닐;
R14 및 R15는 같거나 다르고 각각 다음으로부터 선택된다:
- 수소,
- 치환되어도 좋은 알킬, 좋기로는 메틸 및 에틸, 및
- 치환되어도 좋은 아릴, 좋기로는 페닐로서 이것은 할로겐, 카르복실기, (치환되어도 좋은) 알킬기, (치환되어도 좋은) 아실기, (치환되어도 좋은) 알콕시기, (치환되어도 좋은) 아미노카르보닐기로부터 선택된 1개 이상의 같거나 다른 치환기들에 의해 치환될 수
있는 것이고, 및
- 치환되어도 좋은 헤테로시클릴, 좋기로는 (치환되어도 좋은) 피리딘기.
또한 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15들 중 적어도 하나는 선행하는 구체예들 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물을 다음 표에 나타내었다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028

Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039

본 발명에 따른 일반 구조식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물 각각은 약학적으로 허용가능한 그의 염들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 일반식 (Ib)에 따른 새로운 화합물에 관한 것으로서, 아래에서 치환기 정의는 전술한 구체예들 중 어느 하나에 따른 것이다.
Figure pct00040
좋기로는 이러한 새로운 화합물들은 상기 표에서 다음의 실시예 화합물 Nos.를 갖는 것들이다: 113, 114, 115, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 401, 402, 403, 405, 407, 412, 413, 416, 424, 425, 426, 427, 428, 및 429.
본 발명의 또 다른 측면은 일반식 (Ib)의 새로운 화합물에 관한 것으로 좋기로는 이들 새로운 화합물은 의약으로서 사용가능하며 다음 실시예 화합물 Nos.를 갖는 것들이 바람직하다: 113, 114, 115, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 401, 402, 403, 405, 407, 412, 413, 416, 424, 425, 426, 427, 428, 및 429.
이론적으로, 본 발명에서, 치환기 R1 내지 R15 및 X에 대한 바람직한, 더욱 바람직한 또는 특히 바람직한 개별적인 정의는 상호 호환가능하다. 다시 말해서, 본 발명에서 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물들은 예컨대 그의 치환기 R1 내지 R5 및 R7이 각각 일반적인 의미를 갖고 치환기 R6 및 R8 및 X가 바람직한 의미를 갖거나 또는 치환기 R1 내지 R5 및 R7이 바람직한 의미를 갖고 치환기 R6 및 R8 및 X가 일반적인 의미 등을 갖는 것일 수 있다.
그의 구조에 따라, 만일 비대칭 탄소 원자들이 존재할 경우 본 발명에 따른 화합물들은 입체이성질체 형태 (에난티오머, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 에난티오머, 부분입체이성질체 및 그들의 특정 혼합물의 용도를 포함한다. 에난티오머적으로 순수한 형태는 필요에 따라 통상적인 광학 분할 공정, 예컨대 광학 활성 화합물들과의 반응으로부터 나오는 부분입체이성질체들의 분별 결정화 등의 수단에 의해 얻을 수 있다. 만일 본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태의 용도도 포괄한다.
본 발명에 따른 화합물들은 가능한 다양한 이성질체 형태, 특히 입체이성질체, 예컨대 E 및 Z, syn 및 anti, 및 광학 이성질체 형태로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성질체와 광학 이성질체 및 이들의 여하한 바람직한 혼합물 역시 본 발명에 포괄된다.
일반 구조식 (I)의 본 발명에 따른 화합물들은 이론상 다음의 합성 경로에 설명된 방법에 의해 수득가능하며, 바람직한 공정 변수 및 약어 정의는 이하의 실시예란에 제시된다.
본 명세서에서 "일반 공정(general procedures)"의 번호는 연속적으로 매겨지는 것이 아니므로, 예컨대 일반 공정 nos. 1, 2, 6 및, 7 및 10은 본 명세서에 존재하지 않는다. 이것은 "합성 경로(synthesis routes)"의 경우에도 마찬가지이며 따라서 합성 경로 nos. 23 내지 26은 본 명세서에 존재하지 않는다.
본 명세서에서 치환기 R1 내지 R15는 본 발명에 따른 의미와 일치한다. 선택된 치환기들을 갖는 화합물들을 포함하는 구체예들을 이하에 제시하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
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본 명세서에 도시된 반응 경로들은 그 자체로 공지이며 공지 방식으로 수행가능하다. 약학적으로 허용가능한 염기 또는 산과의 반응에 의해, 대응하는 염들이 수득된다.
다양한 반응 파트너의 반응들이 다양한 용매 중에서 수행될 수 있으며 이와 관련하여 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 대응하는 예로는 따라서 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 디메톡시에탄, 디글라임, 아세토니트릴, 부티로니트릴, THF, 디옥산, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸sulfoxice (DMSO) 등을 들 수 있다. 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 메틸렌 클로라이드가 바람직하며 특히 보 발명의 합성 경로 1 내지 65에 따른 바람직한 공정에 사용되는 용매가 바람직하다.
유기 용매가 물과 섞이는 경우 물과 용매와의 기본적으로 균일한 혼합물에서 반응을 수행하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 반응 파트너와의 반응은 예컨대 실온에서 수행된다. 그러나, 실온보다 높은 온도, 예컨대 80℃ 이하 또는 90℃ 이하, 및 실온 미만의 온도, 예컨대 -20℃ 미만 까지의 온도에서도 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 반응 파트너와의 반응이 수행되는 pH는 적절히 조정가능하다.
pH 조정은 좋기로는 염기 첨가에 의해 행한다. 유기염기와 무기 염기 모두 염기로서 사용할 수 있다. 좋기로는 무기염기 예컨대 LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (예컨대, 좋기로는 트리에틸아민 (TEA, NEt3), N,N-디이소프로필에틸아민 (디에틸이소프로필아민), Bu4NOH, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘 및 알킬피리딘 (4-디메틸아미노피리딘)을 사용하는 것이 좋다. 특히 좋기로는, NaOH 또는 유기 염기, 더욱 특히 좋기로는 트리에틸아민, 및 본 발명의 합성 경로 1 내지 65에 따른 바람직한 공정에서 언급된 염기들을 사용하는 것이 좋다.
pH 조정은 필요에 따라 산을 이용하여 임의로 수행할 수 있다. 유기산 및 무기산 모두를 산으로서 이용할 수 있다. 좋기로는, 무기산, 예컨대, HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, 아세트산 (CH3COOH, AcOH), p-톨루엔설폰산, 및 이들의 염을 이용할 수 있다. HCl, H2SO4, 유기산, 예컨대 아세트산 (CH3COOH, AcOH)이 특히 바람직하게 사용된다.
pH 조정은 특히 좋기로는 합성 경로 1 내지 65에 따른 바람직한 공정에서 사용되는 pH-조정제에 의해 수행되는 것이 바람직하다.
당업자들은 대응하는 합성 경로 또는 대응하는 반응 단계에 따라, 가장 적합한 용매 및 가장 적합한 반응 조건, 특히 온도, pH, 촉매 및 용매를 선택할 것이다. 어떠한 경우에서든, 전술한 합성 경로 1 내지 65에 제공된 변수들이 바람직하다.
따라서 본 발명은 특히 본 발명에 설명된 합성 경로 1 내지 65로부터 수득가능하고 이하의 실시예에 설명된 중간 생성물과 같이, 본 발명의 제조방법으로 접근가능한 신규한 중간 생성물도 제공한다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 본 발명에 의해 제공되고 일반 구조식 (I), (Ia) 및 (Ib)로 각각 표시되는 화합물들이 헵시딘 길항제로서 작용하고 따라서 헵시딘-매개 질환 및 이들 또는 관련된 증상의 치료제로서 사용하기에 적합하다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명의 화합물들은 척 대사, 특히 척 결핍 질환 및/또는 빈혈, 특히 ACD 및 AI와 같은 철 대사 질환을 치료하는데 적합하다.
일반 구조식 (I), (Ia) 및 (Ib) 각각의 화합물을 함유하는 약제들은 인간 및 수의용 약제에 사용하기에 적합하다.
본 발명은 따라서 본 발명에 따른 일반 구조식 (I), (Ia) 및 (Ib) 각각의 화합물 뿐 아니라 일반 구조식 (Ib)에 따른 새로운 화합물을 제공하며, 여기서 특히 철 대사 질환을 치료하는데 사용되는 약제로서 사용가능한 각 치환기의 의미는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물들은 따라서 철 대사 질환, 예컨대 철 결핍 빈혈, 예컨대: 피로, 의욕 저하, 집중력 저하, 인지력 저하, 정확한 단어를 찾는데 있어서의 곤란함, 건망증, 자연스럽지 못한 창백함, 과민성, 심박수 증가 (빈맥), 혀통증 또는 부은 혀, 비장 비대증, 임신성 탐식증 (이상탐식증), 두통, 식욕저하, ACD 또는 AL로 고통받는 우울증, 감염증에 걸린 환자를 치료하는 약제를 제조하는데 적합하다.
본 발명의 화합물들은 따라서 철 결핍 빈혈 증상으로 고통받는 환자들을 치료하기위한 약제를 제조하는데도 적합하다.
투여는 환자의 헤모글로빈 수치, 트랜스페린 포화도 및 페리틴 수치를 참조하거나 또는 원하는 증상 개선이 ACD 또는 AI에 의하거나 철 결핍 빈혈에 기인하는 건강 상태의 훼손시 바람직한 증상 개선이 달성될 때까지, 수개월의 기간 동안 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 아동, 청소년 및 성인이 투여받을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 철 대사 질환 치료용으로 알려진 다른 활성 화합물 또는 약제 및/또는 철 대사, 특히 철 결핍 및/또는 빈혈 증상과 연관이 있는 질환을 치료하기 위한 약제와 함께 동시에 조합적으로 투여될 수도 있다. 철 대사 질환을 치료하기 위한 이러한 약제의 예 및 이들과 조합 사용가능한 철 결핍 및/또는 빈혈과 연관된 질환 치료용 약제들의 예로 예컨대 철 염, 철-탄수화물 복합제 화합물, 예컨대 철-말토스 또는 철-덱스트린 복합체 화합물, 비타민 D 및/또는 이들의 유도체를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들과 조합 사용되는 화합물들은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고 또는 본 발명에 따른 화합물 및 이와 조합 사용되는 화합물은 전술한 가능한 투여 가능성의 조합에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들 및 본 발명에 따른 화합물과 추가적인 활성 화합물 또는 약제들을 철 대사, 특히 철 결핍 질환 및/또는 빈혈, 특히 암 관련 빈혈, 화학요법에 의해 유발된 빈혈, 염증에 의해 유도된 빈혈( AI), 울혈성 심부전 (CHF: 울혈성 심부전), 만성 신부전 3-5기 (CKD 3-5; 만성 신부전 질환 3-5기), 만성 염증에 의해 유도된 빈혈 (ACD), 류마티스성 관절염과 연관된 빈혈 (RA :류마티스성 관절염), 전신성 홍반성 루프스 (SLE: 전신성 홍반성 루푸스 현상)와 관련된 빈혈 및 염증성 장질환 (IBD : 염증성 장질환)과 연관된 빈혈 치료와 관련하여 유용하게 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들과 전술한 본 발명에 따른 화합물과 추가적인 활성 화합물 또는 약제와의 조합은 특히 철 결핍 빈혈, 예컨대 임신 중 여성의 철 결핍 빈혈, 아동 및 청소년기에 있어서의 잠복성 철 결핍 빈혈, 위장 이상의 결과로서의 철 결핍 빈혈, 혈액 손실, 예컨대 위장관 출혈 (예컨대 궤앙, 암종, 치핵, 염증성 질환, 아세틸살릴실산 섭취)로 인한 혈액 손실, 식습관으로부터의 철 흡수 부족의 결과로 인한 철 결핍 빈혈, 특히 편식하는 아동과 청소년기의 빈혈, 철 결핍 빈혈에 의한 면역계 약화, 철 결핍 빈혈에 의해 야기되는 손상된 뇌 기능, 하지불안 증후군을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 용도는 특히 청소년과 아동 또한 성인에서의 철, 헤모글로빈, 페리틴 및 트랜스페린 수치를 단기 메모리 시험(STM: short term memory test) 및 장기 메모리 시험(LTM: long term memory test), 레이븐스 프록레시브 매트릭스 시험, 웩슬러 성인 지능 검사 (WAIS: Wechsler adult intelligence scale) 및/또는 감성계수 (바론 EQ-i, YV 검사; 청소년 버젼) 또는 호중구 수치 개선, 항체 수준 개선 및/또는 림프구 기능의 개선을 유도할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 1종 이상 및 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조 물질 및/또는 용매를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
이와 관련하여, 약학적 담체, 보조 물질 또는 용매들은 통상적인 물질이다. 언급된 의약 조성물은 예컨대 정맥내, 복강내, 근육내, 질내, 볼내, 경피, 피하, 점막내, 경구, 직장, 경피, 국소, 피내, 위장내 또는 피내 투여에 적합하며 예컨대 알약, 정제, 위액에 내성을 갖는 정제, 필름-코팅정, 층상 정제, 지속방출형 경구용 포뮬레이션, 당의정, 소형 좌약, 겔, 연고, 시럽, 과립, 좌약, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로포뮬레이션, 나노포뮬레이션, 리포좀 포뮬레이션, 캡슐, 위액에 내성을 갖는 캡슐, 분말, 흡입용 분말, 미정질 포뮬레이션, 흡입용 스프레이, 더스팅 분말, 점적제, 코용 점적제, 코용 스프레이, 에어로졸, 앰풀, 용액, 쥬스, 현탁제, 인퓨젼 용액 또는 주사용액 등으로 적합하다.
좋기로는, 본 발명에 따른 화합물과 이러한 화합물을 포함하는 의약 조성물은 경구 및/또는 비경구, 특히 정맥 투여하는 것이 바람직하다.
이를 위하여, 본 발명에 따른 화합물들은 알약, 정제, 위액에 내성인 정제, 필름-코팅정, 층상 정제, 경구 투여용 지속방출형 포뮬레이션, 데포 포뮬레이션, 당의정, 과립, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로포뮬레이션, 나노포뮬레이션, 리포좀 포뮬레이션, 캡슐, 위액에 내성을 갖는 캡슐, 분말, 미정질 포뮬레이션, 더스팅 분말, 점적제, 앰풀, 용액, 현탁제, 인퓨젼 용액 또는 주사 용액 형태의 의약 조성물 내에 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물들은 다양한 유기 또는 무기 담체 물질 및/또는 보조 물질 예컨대 의약 목적으로 간편하게 사용되기 위한 물질, 특히 고체 의약 포뮬레이션, 예컨대 부형제 (예컨대 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트), 결합제 (예컨대 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스, 전분), 붕괴제 (예컨대 전분, 가수분해된 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스의 칼슘염, 히드록시프로필-전분, 소듐 글리콜 전분, 소듐 바이카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트), 윤활제 및 활택제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 소듐 라우릴 설페이트), 풍미제 (예컨대 구연산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말), 방부제 (예컨대 소듐 벤조에이트, 소듐 바이설파이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 안정화제 (예컨대 구연산, 소듐 시트레이트, 아세트산, 및 티트리플렉스 시리즈로부터의 멀티카르복실산, 예컨대 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA)), 현탁제 (예컨대 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트), 분산제, 희석제 (예컨대 물, 유기 용매), 밀랍, 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 화이트 페트롤라툼 등을 포함할 수 있는 의약 조성물 내에 존재할 수 있다.
액상 의약 포뮬레이션, 예컨대, 용액, 현탁제, 및 젤은 간편하게 액상 담체, 예컨대 물 및/또는 약학적으로 허용가능한 유기 용매를 함유할 수 있다. 이러한 액상 포뮬레이션은 또한 pH-조절제, 유화제 또는 분산제, 완충제, 보존제, 습윤제, 겔화제(예컨대 메틸셀룰로스), 착색제 및/또는 방향 물질을 함유할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 등장성일 수 있다. 즉, 이들 조성물은 혈액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 이 조성물의 등장성은 염화나트륨 또는 기타 약학적으로 허용가능한 물질, 예컨대, 덱스트로스, 말토스, 붕산, 타르타르산나트륨, 프로필렌 글리콜 또는 기타 무기 또는 유기 가용성 물질을 이용하여 조절할 수 있다. 액상 조성물의 점도는 약학적으로 허용가능한 농후제를 이용하여 조절할 수 있다. 기타 적절한 농후제로는 예컨대 잔탄, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르보머 등을 들 수 있다. 바람직한 농후제의 농도는 선택된 물질에 따라 달라진다. 약학적으로 허용가능한 보존제를 이용하여 액상 조성물의 수명을 연장시킬 수 있다. 예컨대 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 또는 벤잘코늄 클로라이드와 같은 다수의 보존제를 이용할 수 있지만 질 알코올이 적합할 수 있다.
활성 화합물은 예컨대 0.001 mg/kg 내지 mg/kg 체중의 양으로 예컨대 하루 최대 1 내지 4회 투여할 수 있다. 그러나, 이러한 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태, 질병의 위중도 또는 투여 특성에 따라 증감될 수 있다.
바람직한 한가지 구체예는 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물 및 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물을 포함하는 본 발명의 조합 제제의 경구 또는 비경구 투여용 약제를 제조하기 위한 용도이다.
이하에 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다. 제시된 실시예들은 단지 예시를 위하여 제공되는 것으로 당업자들은 특정 실시예를 다른 화합물들로 확장하여 응용할 수 있을 것이다.
실시예
약리작용 연구:
다음의 물질들을 이용하였다:
Figure pct00065
본 발명의 설폰아미노퀴놀린 화합물의 헵시딘-길항 작용을 다음에 설명되는 "페로포르틴 내면화 분석"에 의해 검사하였다.
" 페로포르틴 내면화 분석"의 원리
그 수용체 상에서 헵시딘의 생물학적 작용과 반대로 작용하는 저분자량의 유기 화합물들인 이온 교환 페로포르틴(Fpn)을 살아있는 세포에서 Fpn의 헵시딘-유도형 내면화를 억제하는 그의 능력을 기반으로 동정하였다. 이를 위하여, 그의 C 말단에서 형광 리포트 단백질 (HaloTag
Figure pct00066
, Promega Corp.)과 함께 융합된 형광 리포트 단백질 (HaloTag
Figure pct00067
, Promega Corp.)을 연속적으로 발현하는 안정한 세포주(Madin-Darby 개의 신장, MDCK)를 만들었다. Fpn과 융합된 HaloTag 리포터 유전자와 공유 결합하는 형광 리간드 (HaloTag
Figure pct00068
-TMR, 테트라메틸로다민)로 이들 세포들을 표지함으로써 Fpn의 내면화를 모니터링하였다. 동일초점 형광 현미경에 의한 영상화에 의해 헵시딘 부재시 Fpn의 세포 표면 위치 및 헵시딘 존재시 Fpn 표면 염색 부재가 나타났다. 최적화된 이미지 분석 알고리듬을 이용하여 세포 표면을 확정하고 Fpn-Halotag 융합 단백질과 연관된 대응한 막 형광을 정성분석하였다. 이 분석법에 의해 Fpn의 헵시딘-유도된 내면화를 차단할 수 있는 화합물들을 신속히 평가하기 위한 정량적인 이미지-기반 분석법을 수행하는 것이 가능하다. 이 분석법은 의약 후보로 제안된 생체내 작용 메카니즘의 직접적인 시험관내 펜던트이며 따라서 그의 수용체 페로포르틴 상에서 헵시딘 작용에 반대작용하는 화합물들을 동정하기 위한 고처리량 초기 분석법으로서 적합하다.
자세한 분석방법
● 384 웰 (384 세포 캐리어 플레이트, Perkin Elmer, cat. no. 6007430)이 구비된 마이크로타이터 플레이트에서 웰 (MDCK-FPN-HaloTag) 당 7,500개의 세포들을 50 ㎕의 DMEM 배지 (1 % 페니실린, 1　% 스트렙토마이신 및 450 !g/ml의 G-418을 함유하며, 10% 소태아 혈청(FBS)를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지)에 트랜스접종한 다음 37℃/5 % CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
● Fpn-HaloTag 융합 단백질을 염색하기 위하여 배지 부피를 10 ㎕로 감소시키고 10 ㎕의 5　㎛ HaloTag-TMR 리간드 (Promega, cat. no. G 8251)를 DMEM 배지에 첨가하였다.
● 37℃/5 % CO2 에서 5분간 인큐베이션하였다.
● HaloTag-TMR 리간드를 제거하고 ㅔ포들을 신선한 DMEM 배지로 세척한 다음 부피를 20 ㎕의 DMEM 배지로 감소시켰다.
● 웰 당 테스트 화합물 용액 (용해된 DMSO) 3 ㎕을 첨가하였다 (10 ㎕ 최종 부피).
● 7 ㎕의 43 ㎛ 헵시딘 (Peptides International, cat. no. PLP-4392-s, DMEM 배지 중 물로 희석된 100 ㎛ 스톡 용액)을 웰 당 최종 헵시딘 농도 최대 100 nM가 되도록 첨가하였다.
● 세포들을 37℃/5% CO2에서 밤새 인큐베이션시켰다.
● 세포에 최종 농도 초대 4%로 파라포름알데히드 (PFA, Electron Microscopy Sciences, cat. no. 15710-S)를 첨가하여 세포들을 고정시킨 다음, 실온에서 15-20분간 인큐베이션시켰다.
● PFA 용액을 제거하고 세포들을 PBS (포스페이트-완충염 용액)로 세척하였으며 각 경우 플레이트에 30 ㎕가 잔류하였다.
● 세포 핵 염색을 위해 ㎕의 Draq5 (Biostatus, cat. no. DR 51000)를 최종 농도 최대 2.5 ㎛가 되도록 첨가하고 플레이트를 호일 플레이트로 밀봉하였다.
● 플레이트들을 오페라 플레이트 이미저(Opera Plate Imager: Opera Confocal Plate Imager, Perkin Elmer)로 웰 당 7 이미저; 1회 이미지 당 440 ms 노출시간, 1 ㎛ 초점 높이로 분석하였다.
데이터 분석
● Fpn-HaloTag의 세포 표면 위치 척도로서 세포 표면과 연관된 형광을 검정 및 정량하기 위해 최적화된 알고리듬을 이미지 분석에 이용하였다.
● 최종 디스플레이는 막 형광을 나타낸 세포 함량 백분율에 상응하였다: 100 nM 헵시딘으로 처리된 웰은 최저값 (음성대조군 = Fpn 내면화를 0% 억제)을 나타내었고, 헵시딘으로 처리되지 않은 웰은 막 형광의 세포 함량 백분율이 최대였다 (양성대조군은 Fpn 내면화가 100% 억제를 나타내었다).
● 각각의 플레이트 상에서, 6개의 양성 및 6개의 음성 대조군값의 중앙값(median value)을 이용하여 다음 방정식에 따라 테스트된 화합물들의 억제 백분율을 구하였다:
Figure pct00069
식 중,
Rpos 양성 대조군이 나타낸 값 (중앙값)
Rneg 음성 대조군이 나타낸 값 (중앙값)
R화합물 조사된 화합물이 나타낸 값
I 특정 화합물에 의한 억제 백분율
● 투여량/효과 연구에서, 화합물의 희석 시리즈 (11가지 농도, 1:2 희석 단계) 화합물을 검사하고 (농도 범위 0.04 내지 40　㎛), 4가지 변수 (낮은 점근선, 높은 점근선, IC50, 구배)를 이용하여 복제된 테스트의 표준화 시그널 값 (독립적 플레이트에 대한 평균 6회 적정)을 이용하여 곡선을 피팅하였다.
다음의 결과가 얻어졌다:
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
제조예 :
I. 예비 HPLC 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제
본 발명에 따른 제조 공정에 의해 다음 제조예를 수행하고 임의로 다음 조건 하에서 예비 HPLC 및/또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 후속적으로 정제를 실시하였다.
I.I 예비 HPLC (산성 조건):
컬럼: Waters SunFire Prep C18 OBD (5㎛ 19 x 100mm)
유속: 26ml/분
용매 A: 0.1% TFA / 물
용매 B: 0.1% TFA / 아세토니트릴
주입 용량: 1000㎕
컬럼 온도: 실온
검출: 질량 기준
용리액:
0분 내지 1 분, 90% 용매 A + 10% 용매 B;
1 분 내지 7.5분, 90% 용매 A + 10% 용매 B로부터 100% 용매 B까지 일정 구배;
7.5분 내지 9 분, 100% 용매 B;
9분 내지 9.1 분, 100% 용매 B부터 90% 용매 A + 10% 용매 B까지 일정 구배;
9.1분 내지 10 분, 90% 용매 A + 10% 용매 B.
Waters Micromass Platform LCZ 싱글 쿼드러플 질량 분광광도계
Waters 600 용매 전달 모듈
Waters 515 보조 펌프
Waters 2487 UV 검출기
Gilson 215 자동샘플채취기 및 분획 수집기
A) 예비 HPLC - 산성 조건 1
컬럼: Waters SunFire Prep C18 OBD (5mm 19 x 100mm)
유속: 20ml/분
용매 A: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
용매 B: 0.1% 포름산 / 물
주입 용량: 1000㎕
컬럼 온도: 실온
검출: 215 nm에서 UV
용리액: 0분 내지 2 분, 95% 용매 A + 5% 용매 B; 2 분 내지 2.5 분, 95% 용매 A + 5% 용매 B로부터 90% 용매 A + 10% 용매 B까지 일정 구배; 2.5분 내지 14.5 분, 90% 용매 A + 10% 용매 B로부터 0% 용매 + 100% 용매 B까지 일정 구배; 14.5분 내지 16.5 분, 100% 용매 B; 16.6분 내지 17 분, 100% 용매 B부터 95% 용매 A + 5% 용매 B까지 일정 구배; 17분 내지 19 분, 95% 용매 + 5% 용매 B.
Waters Micromass Platform LCZ 싱글 쿼드러플 질량 분광광도계
Waters 600 용매 전달 모듈
Waters 515 보조 pumps
Waters 2487 UV 검출기
Gilson 215 자동샘플채취기 및 분획 수집기
B) 예비 HPLC - 산성 조건 2
컬럼: Waters SunFire Prep C18 OBD (5mm 19 x 100mm)
유속: 15ml/분
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
주입 용량: 1000㎕
컬럼 온도: 실온
검출: 질량 기준
용리액: 0 분 85% 용매 A + 15% 용매 B, 0분 내지 8분 내지 60% 용매 A + 40% 용매 B; 8분 내지 9 분, 100% 용매 B까지 구배; 9분 내지 11 분 100% 용매 B; 11.1분 내지 11.3 분, 15% 용매 B + 85% 용매 A까지 일정 구배.
Waters Micromass Platform LCZ 싱글 쿼드러플 질량 분광광도계
Waters 600 용매 전달 모듈
Waters 515 보조 펌프
Waters 2487 UV 검출기
Gilson 215 자동샘플채취기 및 분획 수집기
I. II 예비 HPLC (중성 조건):
컬럼: Sunfire C18 100mm x 19 mm, 5μ
(Sunfire 가드 컬럼 이용)
유속: 20ml/분
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
검출: 215 및 254 nm의 UV
용리액:
0 분, 40% 용매 B + 60% 용매 A;
0.1분 내지 10 분 100% 용매 B + 0% 용매 A까지 일정 구배, 10분 내지 10.5 분 100% 용매 B + 0% 용매 A;
10.5분 내지 10.6 분 40% 용매 B + 60% 용매 A.
I. III 예비 HPLC (염기성 조건):
컬럼: XBridge Prep C18 OBD (5㎛ 19 x 100mm)
유속: 20ml/분
용매 A: 물 + 0.2% 암모늄 히드록사이드
용매 B: 아세토니트릴 + 0.2% 암모늄 히드록사이드
주입 용량: 1000㎕
컬럼 온도: 실온
검출: UV 기준
용리액:
0분 내지 2 분, 5% 용매 B + 95% 용매 A;
2분 내지 2.5 분 10% 용매 B + 90% 용매 A까지 일정 구배, 2.5분 내지 14.5 분 100% 용매 B까지 일정 구배;
14.5분 내지 16.5 분 100% 용매 B;
16.5 내지 16.7 분 5% B + 95% A까지 일정 구배;
16.7분 내지 17.2 분 5% 용매 B + 95% 용매 A.
Gilson 반예비 HPLC 모듈 119 UV 검출기 및 5.11 유니포인트 컨트롤 소프트웨어
I. IV 컬럼 크로마토그래피:
실리카 겔 230-400 메쉬 또는 예비충전 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하였다.
II . 분석 HPLC - MS
II .I 방법 A
컬럼: Waters Atlantis dC18 (2.1 x100mm, 3㎛ 컬럼)
유속: 0.6 ml/분
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
주입 용량: 3 ㎕
컬럼 온도: 40oc
UV 검출 파장: 215nm
용리액:
0분 내지 5 분, 95% 용매 + 5% 용매 B부터 100% 용매 B까지 일정 구배;
5분 내지 5.4 분, 100% 용매 B;
5.4분 내지 5.42 분, 100% 용매 B부터 95% 용매 + 5% 용매 B까지 일정 구배;
5.42분 내지 7.00 분, 95% 용매 + 5% 용매 B
II . II 방법 B
컬럼: Waters Atlantis dC18 (2.1 x 50mm, 3㎛)
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
유속: 1 ml/분
주입 용량: 3㎕
UV 검출 파장: 215nm
용리액:
0 내지 2.5 분, 95% 용매 + 5% 용매 B부터 100% 용매 B까지 일정 구배;
2.5분 내지 2.7 분, 100% 용매 B;
2.71 내지 3.0 분, 95% 용매 + 5% 용매 B.
II . III 방법 C
컬럼: Waters Atlantis dC18 (50 mm x 30mm, 3㎛ 컬럼)
유속: 1.2 ml/분
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
주입 용량: 5㎕
UV 검출 파장: 215nm
UV 검출 다이오드 어레이 또는 UV
용리액:
0분 내지 3.5 분, 95% 용매 + 5% 용매 B부터 100% 용매 B까지 일정 구배;
3.5분 내지 3.8 분, 100% 용매 B;
3.8분 내지 3.9 분, 100% 용매 B부터 95% 용매 + 5% 용매 B까지 일정 구배;
3.9분 내지 4.5 분, 95% 용매 + 5% 용매 B.
II . IV 방법 D
컬럼: Atlantis dC18 (50mm x 3 mm; 3 ㎛ 컬럼)
이동상 A: 0.1% 포름산 / 물
이동상 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
유속: 0.8 ml/분.
검출 파장: 다이오드 어레이 스펙트럼 l max
(210-350nm 대역에서 스캔함)
샘플링 비율: 5
컬럼 온도: 35℃
주입 용량: 5 ㎕
용리액:
0 분 95% 용매 + 5% 용매 B, 0.2 분 95% 용매 + 5% 용매 B;
0.2분 내지 3.2 분 95% 용매 + 5% 용매 B부터 5% 용매 및 95% 용매 B까지 일정 구배;
5분 5% 용매 및 95% 용매 B;
5분 내지 5.2 분 5% 용매 및 95% 용매 B부터 95% 용매 + 5% 용매 B까지 일정 구배;
5.5분 95% 용매 및 5% 용매 B.
LCT 또는 LCT Premier, 또는 ZQ 또는 ZMD를 이용한 MS 검사
Waters 2996 광다이오드 어레이 또는 Waters 2787 UV 또는 Waters 2788 UV를 이용한 UV 검사
II .V 방법 E
컬럼: Waters Atlantis dC18 (3.0 x 50mm, 3㎛)
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
유속: 1.2 ml/분
주입 용량: 5 ㎕
컬럼 온도: 35oc
UV 검출 파장: 215nm
용리액:
0 내지 6.30분, 95% 용매 + 5% 용매 B부터 100% 용매 B까지 일정 구배;
6.30분 내지 6.70 분, 100% 용매 B;
6.70 to 6.80 분, 100% 용매 B부터 95% 용매 + 5% 용매 B까지 일정 구배; 6.80 내지 7.50 분, 95% 용매 + 5 % 용매 B.
II . VI 방법 F
컬럼: Waters Atlantis dC18 (3.0 x 50mm, 3㎛)
용매 A: 0.1% 포름산 / 물
용매 B: 0.1% 포름산 / 아세토니트릴
유속: 1.0 ml/분
주입 용량: 5 ㎕
컬럼 온도: 35oc
UV 검출 파장: 215nm
용리액:
0.00 내지 1.00 분, 95% 용매 + 5% 용매 B; 1.00 내지 6.50 분, 95% 용매 + 5% 용매 B부터 5% 용매 + 95% 용매 B까지 일정 구배; 6.50분 내지 9.00 분, 5% 용매 + 95% 용매 B; 9.00분 내지 9.50 분, 5% 용매 +95% 용매 B부터 95% 용매 + 5% 용매 B까지 일정 구배; 9.50분 내지 10.00분, 95% 용매 + 5% 용매 B
III . 전자파 처리
CEM Discover 또는 Explorer 포커스된 전자파 장치를 이용하여 전자파 반응을 수행하였다.
IV . 화합물 표시
화학명이 반영되지 않은 TFA 또는 HCl 염으로서 몇몇 화합물들을 분리하였다. 본 발명에서 화학명은 중성 형태의 화합물 뿐 아니라 그의 TFA 염 또는 기타 여하한 형태의 염, 특히 적용가능한 경우 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
V. 약어
AcOH 아세트산
Aq. 수성
BuLi 부틸 리튬
cat. 촉매
conc. 진한
dba 디벤질리덴아세톤
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DBU 1,8-디아자바이시클로운데-7-센
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈
DMSO 디메틸 설폭사이드
dppf 1,1'-비스디페닐포스피노 페로센
EDC.HCl 1-에틸-3-(3-디메틸l아미노프로필)카르보디아미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간(들)
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고속 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
MW 분자량
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PDC 피리디늄 디크로메이트
Pd-C 탄소상 팔라듐
Py 피리딘
sat. 포화
STAB 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBTU O-(벤조ㅌ리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로퓨란
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
X-Phos (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판)
VI . 합성 경로 1 내지 65에 따른 제조예
다음의 실시예들은 본 발명의 화학식 (I)에 따른 선택된 화합물(실시예 화합물 1 내지 589)의 제조방법 및 이러한 제조방법으로으로부터 유래하는 수많은 중간 생성물의 제조방법을 포괄한다.
이와 관련하여, 실시예 화합물들 및 중간체은 연속적으로 번호를 매긴 것은 아니며 따른 어떤 화합물 nos.는 본 명세서에 존재하지 않는다.
이론적으로, 이것은 본 발명의 합성 경로에서 설명된 "일반 공정"의 번호 매기는 것도 마찬가지이다.
본 발명의 합성 경로 1 내지 65의 설명에서 언급되는 한, 치환기 R1 내지 R15 (및 또는 B)의 의미는 본 발명의 전술한 설명의 정의와 일치한다. 실시예 1 내지 589는 본 발명에 따라 정의된 바와 같은 바람직한 치환기들로부터 선택된 특정 치환기들을 갖는 선택된 구체예에 관한다.
경로 1 (상기 참조)
경로 2 (상기 참조)
일반 공정 8: 피리딘-3- 설포닐 클로라이드 (중간체 17)
오염화인 (3.0 g, 14.6 mmol)을 포스포릴 트리클로라이드 (2.45 g, 16.0 mmol) 중 3-피리딘설폰산 (1.5 g, 9.42 mmol)의 용액에 용해시키고 혼합물을 아르곤 하 130℃에서 3시간 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 얼음으로 급냉한 후 에테르 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고 진공 농축시켜 조질의 표제 화합물 (0.6 g, 36%)을 얻고 이것을 정제 없이 즉시 사용하였다.
경로 3 (상기 참조)
일반 공정 9: 피리딘-2- 설포닐 클로라이드 (중간체 18)
소듐 히드로클로라이트 용액 (진한, 62 ml)을 0℃ H2SO4 (25 ml)에 용해된 피리딘-2-티올 (1.0 g, 8.995 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 물 (15 ml)을 첨가한 다음 혼합물을 DCM로 추출하였다. 유기상을 한데 모아 건조 (MgSO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 50%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
경로 3a (상기 참조)
일반 공정 10: 6- 시아노피리딘 -3- 설포닐 클로라이드 (중간체 19)
Socl2 (1.8 ml, 24.8 mmol)을 빙수에 적가하고 실온에서 18 시간 교반하였다. CuCl2 (22 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 물 (4.5 ml) 중 NaNO2 (450 mg, 6.52 mmol)의 용액을, 0℃에서 진한 HCl (4.5 ml) 중 5-아미노-피리딘-2-카르보니트릴 (534 mg, 4.5 mmol)의 교반 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 디아조늄염 용액을 0℃에서 티오닐 클로라이드 / CuCl2 용액에 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 및 유기상들을 한데 모아 건조하고 (Na2SO4) 진공 농축시켜 표제 화합물 (620 mg)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
4- 시아노 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 217)
경로 3a 일반 공정 10을 이용하여 유사한 방식으로, Socl2 (2.5 ml, 33.7 mmol), CuCl (30 mg, 0.30 mmol), 4-아미노-3-니트로벤조니트릴 (1 g, 6.13 mmol), NaNO2 (0.61 g, 8.83 mmol) 및 진한 HCl (6.2 ml)로부터 표제 화합물 (1.5 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 클로로 -4- 플루오로 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 218)
경로 3a 일반 공정 10을 이용하여 유사한 방식으로, 물 (15 ml) 중 Socl2 (2.8 ml, 28.8 mmol), CuCl (26 mg, 0.26 mmol), 5-클로로-4-플루오로-2-니트로아닐린 (1 g, 5.2 mmol), NaNO2 (522 mg, 7.5 mmol) 및 진한 HCl (10 ml)로부터 표제 화합물 (1.5 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
4,5- 디플루오로 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 219)
경로 3a 일반 공정 10을 이용하여 유사한 방식으로, 물 (6 ml) 중 Socl2 (1.15 ml, 15.7 mmol), CuCl (14 mg, 0.14 mmol), 4, 5- 디플루오로-2니트로아닐린 (500 mg, 2.8 mmol), NaNO2 (285 mg, 7.5 mmol) 및 진한 HCl (5 ml)로부터 표제 화합물 (1.5 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
4- 플루오로 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 220)
경로 3a 일반 공정 10을 이용하여 유사한 방식으로, 물 (260 ml) 중 Socl2 (51.4 g, 704 mmol), CuCl (0.65 g, 6.4 mmol), 2-니트로 4-플루로-아닐린 (20 g, 128 mmol), NaNO2 (12.7 g, 184 mmol) 및 진한 HCl (200 ml)로부터 표제 화합물 (25 g, 81%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2-니트로-4- 트리플루오로메톡시 - 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 221)
경로 3a 일반 공정 10을 이용하여 유사한 방식으로, 냉수(2 ml) 중 Socl2 (0.36 ml, 4.95 mmol), CuCl (5 mg, 0.05 mmol), 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (200 mg, 0.90 mmol), 진한 HCl (2ml), 물 (2 ml) 중 NaNO2 (90 mg, 1.3 mmol)로부터 표제 화합물 (290 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
경로 4 (상기 참조)
일반 공정 11: 4- 메틸 -2-니트로벤젠-1- 설포닐 클로라이드 (중간체 20)
NaNO2 수용액 (2.0 g, 29.5 mmol)을 진한 HCl (15 ml)에 용해된 4-메틸-2-니트로아닐린 (3.0 g, 19.7 mmol)용액에 0℃에서 적가하고 혼합물을 45분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 50℃에서 CuCl2 (800 mg, 6.0 mmol)의 존재 하, AcOH (10 ml) 중 SO2 가스의 포화 용액에 첨가하였다. 반응물을 5 시간 교반하고 형성된 침전물을 여과 수집한 다음 DCM에 용해시키고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (950 mg, 67%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
경로 5 (상기 참조)
일반 공정 12: 소듐 (2- 메틸 -3- 클로로페닐 ) 설파메이트 (중간체 21)
클로로포름 (5 ml) 중 클로로설폰산 (516 ㎕, 7.77 mmol)을 TEA (7.8 ml, 56.54 mmol) 및 클로로포름 (20ml) 중 3-클로로-2-메틸아닐린 (844 ㎕, 6.98 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 90분간 교반하고, 진공 농축한 다음 물 (10 ml) 중 NaOH (848 mg, 21.2 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 톨루엔으로 공비증류시켰다. 얻어진 고체를 EtOH (50 ml) 중에서 60℃에서 15분간 가열하고, 진공 농축시킨 다음 EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과 수집하고 여액을 실온에서 4시간 방치하였다. 형성된 결정을 여과하고 EtOAc로 세척한 다음 고체들을 한데 모아 표제 화합물 (1.44 g, 84%)을 얻었다.
MW: 243.65 (소듐염)
HPLCMS (방법 C): [m/z] ES-: 219.97
경로 6 (상기 참조)
일반 공정 13: 2- 메틸 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 22)
탄소상 팔라듐 (10%, 50 mg)을 EtOH (40 ml) 중 2-메틸-8-니트로퀴놀린 (500 mg, 2.66 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH (40 ml)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물 (417 mg, 99%)을 얻었다.
MW: 158.20
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 159
일반 공정 14: 6- 메톡시퀴놀린 -8-아민 (중간체 23)
아르곤 하에, 라니 니켈 (60 mg, 20%wt)을 MeOH (10 ml) 중 6-메톡시-8-니트로퀴놀린 (300 mg, 1.40 mmol) 용액에 수차례 나누어 첨가하였다. 히드라진 수화물 (270 ml, 5.6 mmol)을 첨가하고 반응물은 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공 농축하고, DCM에 재용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 100%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 174.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 175
경로 7 (상기 참조)
일반 공정 15: 2- 클로로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 24)
진한 H2SO4를 2-클로로퀴놀린 (1.0 g, 6.13 mmol)에 서서히 첨가하고, 이어서 0℃에서 포타슘 니트레이트 (800 mg, 7.97 mmol)을 수차례 나누어 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 반응 완결 후 (TLC 및 HPLCMS로 모니터링함), 용액을 얼음에 서서히 붓고, 침전물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / EtOAC (17:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 38%)을 얻었다.
MW: 208.61
HPLCMS (4.5 분): [m/z]: 209
5- 클로로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 25)
경로 7 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린 (1.0 g, 6.13 mmol), 포타슘 니트레이트 (0.8 g, 7.98 mmol) 및 H2SO4 (3 ml)로부터, DCM / n-펜탄 분쇄 후 표제 화합물 (630 mg, 51%)을 얻었다.
MW: 208.61
HPLCMS (4.5 분): [m/z]: 209
일반 공정 57: 4-니트로- 벤조티아졸 (중간체 222)
온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 KNO3 (1.95 g, 19.3 mmol)를 H2SO4 (5 ml) 중 1,3-벤조티아졸 (2.0 g, 14.8 mmol)의 빙냉 용액에 수차례 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 sat NaHCO3 용액 및 염수로 세척, 건조 (Na2SO4)하고 진공 농축시켰다. 잔사를 MeOH (15 ml)로 희석하고 65℃에서 교반 하에 1 시간 가열하고, 냉각시킨 다음 얻어진 침전물을 여과 수집하여 MeOH로 세척하여 표제 화합물 (500 mg, 38%)을 얻었다.
MW: 180.19
HPLCMS: (방법 C): [m/z]:181
2- 클로로퀴놀린 -8-아민 (중간체 26)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, 2-클로로-8-니트로퀴놀린 (중간체 24) (100 mg, 0.48 mmol), 라니 니켈 (20 mg, 20%wt), 히드라진 수화물 (96 mg, 1.92 mmol) 및 MeOH (10 ml)로부터 조질의 표제 화합물 (70 mg, 82%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 178.62
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 179
5- 클로로퀴놀린 -8-아민 (중간체 27)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-8-니트로퀴놀린 (중간체 25) (500 mg, 2.40 mmol), 라니 니켈 (100 mg, 20%wt), 히드라진 수화물 (0.5 ml, 9.62 mmol) 및 MeOH / THF (10 ml, 4:1)로부터 표제 화합물 (420 mg, 98%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 178.62
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 179
경로 8 (상기 참조)
일반 공정 16: 7- 히드록시퀴놀린 -8-아민 (중간체 28)
7-히드록시퀴놀린 (1.1g, 7.5 mmol ) 및 1-페닐-1-메틸히드라진 (0.92g, 7.5 mmol)을 한데 모아 질소 하 130℃에서 16 시간 가열하였다. 냉각 후 용매를 부분적으로 증발시키고 조질의 생성물을 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 31%)을 얻었다.
MW: 160.18
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 160.95
경로 9 (상기 참조)
일반 공정 17: 8- 메톡시 -3- 메틸퀴놀린 (중간체 29)
메타크롤레인 (1.86 g, 26.0 mmol)을 H2SO4 (6 ml) 중 o-안시딘 (2.0 g, 16.0 mmol) 및 NaI (21 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 110℃에서 1 시간 동안 적가하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 18 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 탄산나트륨에 붓고 포화 탄산나트륨 용액으로 pH=7로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH / NH3 (199:1:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 18%)을 얻었다.
MW: 173.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 174
일반 공정 18: 3- 메틸퀴놀린 -8-올 (중간체 30)
47% HBr (10 ml)을 8-메톡시-3-메틸퀴놀린 (중간체 29) (500 mg, 2.80 mmol)에 첨가하고 122℃에서 18 시간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, pH를 탄산나트륨 용액으로 pH=7로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 진공 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 83%)을 얻었다.
MW: 159.19
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 160
일반 공정 19: 3- 메틸퀴놀린 -8-아민 (중간체 31)
3-메틸퀴놀린-8-올 (중간체 30) (150 mg, 0.9 mmol) 및 암모늄 설파이트(250 mg, 1.8 mmol)를 암모니아 수용액 (3 ml)에 첨가하고 48 시간 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (130 mg, 86%)을 얻었다.
MW: 158.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 159
경로 10 (상기 참조)
일반 공정 20: 5- 메틸 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 32)
5-메틸-2-니트로아닐린 (1.0 g, 6.57 mmol), 글리세롤 (1.88 g, 20.4 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.92 g, 8.54 mmol)을 H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5) 용액에 첨가하고 105℃에서 48 시간 가열하였다. 반응 완결 후 (LCMS로 모니터링함), 혼합물을 45℃로 냉각하고 빙수 (50 ml)에 서서히 첨가한 다음 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 건조하고 (Na2SO4) 진공 농축시켜 표제 화합물 (950 mg, 77%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 188.19
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 189
8-니트로-5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린 (중간체 33)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 2-니트로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 g, 4.85 mmol), 글리세롤 (1.4 g, 15.0 mmol) 및 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.42 g, 6.31 mmol)로부터 표제 화합물 (820mg, 80%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
8-니트로-6-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린 (중간체 34)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.0 g, 4.50 mmol), 글리세롤 (1.3 g, 13.96 mmol) 및 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.32 g, 5.85 mmol)으로부터 표제화합물 (1.1 g, 95%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 258.16
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 259
6- 에톡시 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 35)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 4-에톡시-2-니트로아닐린 (1.0 g, 5.49 mmol), 글리세롤 (1.6 g, 17.0 mmol) 및 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.6 g, 7.14 mmol)로부터 표제 화합물 (900 mg, 75%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 218.21
HPLCMS (방법 C): [m/z] ES-: 218
6- 플루오로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 36)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 4-플루오로-2-니트로아닐린 (1.0 g, 6.41 mmol), 글리세롤 (1.83 g,19.9 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.8 g, 8.33 mmol) 및 H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5)로부터 표제 화합물 (1.04 g, 84%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 192.15
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 193
5,6- 디플루오로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 37)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 (200 mg, 1.15 mmol), 글리세롤 (330 mg, 3.56 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (336 mg, 1.49 mmol) 및 H2SO4 / H2O (1.2 ml, 7:5)로부터, 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (200 mg, 83%)을 얻었다.
MW: 210.14
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 211
5- 플루오로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 38)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-니트로아닐린 (1.0 g, 6.4 mmol), 글리세롤 (1.83 g, 19.86 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.8 g, 8.33 mmol) 및 H2SO4 / H2O (1.2 ml, 7:5)로부터, 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (500 mg, 60%)을 얻었다.
MW: 192.15
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 192.99
5- 클로로 -6- 메틸 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 39)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-4-메틸-2-니트로아닐린 (1.0 g, 5.3 mmol), 글리세롤 (1.52 g, 16.6 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.55 g, 6.8 mmol) 및 H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5)로부터 표제 화합물 (350 mg, 30%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 .
MW: 222.63
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 223
7- 클로로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 40)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 3-클로로-2-니트로아닐린 (1.0 g, 5.8 mmol), 글리세롤 (1.65 g, 18.0 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.66 g, 7.5 mmol) 및 H2SO4 / H2O (12 ml, 7:5)로부터 표제 화합물 (490 mg, 40%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 208.61
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 211
5- 클로로 -6- 플루오로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 41)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-4-플루오로-2-니트로아닐린 (1.0 g, 5.2 mmol), 글리세롤 (1.5 g, 16.2 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (1.52 g, 6.7 mmol) 및 H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5)로부터 표제 화합물 (790 mg, 67%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 226.60
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 227
5,6-디메틸-8- 니트로퀴놀린 (중간체 43)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 4,5-디메틸-2-니트로아닐린 (1.0 g, 6.0 mmol), 글리세롤 (1.0 g, 11.4 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (2.2 g, 9.6 mmol) 및 H2SO4 / H2O (3 ml, 7:1), 추가의 시약을 4일에 걸쳐 첨가하고 이로부터 표제 화합물 (200 mg, 16%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 202.21
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 203
5- 메틸퀴놀린 -8-아민 (중간체 44)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5-메틸-8-니트로퀴놀린 (중간체 32) (950 mg, 5.05 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (2.87 g, 15.1 mmol) 및 6 N HCl (5 방울)로부터 표제 화합물 (950 mg, >100% 조질)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-8-아민 (중간체 45)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로-5-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 33) (820 mg, 3.39 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (1.93 g, 10.2 mmol) 및 6 N HCl (10 방울)로부터 표제 화합물 (615 mg, 85%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 212.18
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 213
6-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린-8-아민 (중간체 46)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀론 (중간체 34) (1.1 g, 4.26 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (2.42 g, 12.8 mmol) 및 6 N HCl (13 방울)로부터 표제 화합물 (820 mg, 84%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 228.18
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 229
6- 에톡시퀴놀린 -8-아민 (중간체 47)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 6-에톡시-8-니트로퀴놀린 (중간체 35) (900 mg, 4.12 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (2.4 g, 12.4 mmol) 및 6 N HCl (10 방울)로부터 표제 화합물 (700 mg, 90%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 188.23
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 189
6- 플루오로퀴놀린 -8-아민 (중간체 48)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로-8-니트로퀴놀린 (중간체 36) (1.0 g, 5.41 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (3.08 g, 16.2 mmol) 및 6N HCl (5 방울)로부터 표제 화합물 (650 mg, 74%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 162.17
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 163
5,6- 디플루오로퀴놀린 -8-아민 (중간체 49)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5,6-디플루오로-8-니트로퀴놀린 (중간체 37) (200 mg, 0.95 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (540 mg, 2.85 mmol) 및 6N HCl (2 방울)로부터 표제 화합물 (120 mg, 72%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 플루오로퀴놀린 -8-아민 (중간체 50)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5-플루오로-8-니트로퀴놀린 (중간체 38) (500 mg, 2.60 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (1.48 mg, 7.80 mmol) 및 6N HCl (4 방울)로부터 표제 화합물 (450 mg, >100% 조질) 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다..
5- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -8-아민 (중간체 51)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-6-메틸-8-니트로퀴놀린 (중간체 39) (300 mg, 1.35 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (760 mg, 4.05 mmol) 및 6N HCl (4 방울)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (160 mg, 62%)를 얻었다.
MW: 192.65
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 193
7- 클로로퀴놀린 -8-아민 (중간체 52)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 7-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 40) (300 mg, 1.4 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (810 mg, 4.3 mmol) 및 6N HCl (4 방울)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (19:1)을 이용하여컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (110 mg, 44%)을 얻었다.
MW: 178.62
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 179
5- 클로로 -6- 플루오로퀴놀린 -8-아민 (중간체 53)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-6-플루오로-8-니트로퀴놀린 (중간체 41) (300 mg, 1.34 mmol), 라니 니켈 (60 mg, 20%wt), 히드라진 수화물 (270 mg, 5.40 mmol) 및 MeOH (5 ml)로부터 표제 화합물 (130 mg, 49%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 196.61
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 197
6- 메틸퀴놀린 -8-아민 (중간체 54)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, 6-메틸-8-니트로퀴놀린 (중간체 42) (300 mg, 1.6 mmol), 라니 니켈 (60 mg, 20%wt) 히드라진 수화물 (0.32 ml, 6.30 mmol) 및 MeOH (8 ml)로부터 표제 화합물 (159 mg) 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 158.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 159
5,6-디메틸퀴놀린-8-아민 (중간체 55)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, 5,6-디메틸-8-니트로퀴놀린 (중간체 43) (200 mg, 0.9 mmol), 라니 니켈 (40 mg, 20 wt), 히드라진 수화물 (200 ml, 3.9 mmol) 및 MeOH (5 ml)로부터 표제 화합물 (120 mg, 77%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 172.23
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 173
경로 11 (상기 참조)
7- 이소프로필퀴놀린 (중간체 56)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 3-이소프로필아닐린 (1 g, 7.4 mmol), 글리세롤 (2.11 g, 22.9 mmol) 및 3-니트로 벤젠설폰산 소듐염 (2.2 g, 9.61 mmol)로부터 표제 화합물 (1.3 g, 100%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 171.24
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 172
7- 에틸퀴놀린 (중간체 57)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 3-에틸아닐린 (1 g, 8.25 mmol), 글리세롤 (2.35 g, 25.6 mmol), 3-니트로 벤젠설폰산 소듐염 (2.42 g, 10.7 mmol), H2SO4:H2O (3.5 ml:2.5 ml)로부터 표제 화합물 (1.21 g, 93%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다..
7- 메톡시퀴놀린 (중간체 58)
경로 10 일반 공정 20을 이용하여 유사한 방식으로, 3-메톡시아닐린 (1.0 g, 8.12 mmol), 글리세롤 (2.32 g, 25.2 mmol), 3-니트로벤젠설폰산 소듐염 (2.4 g, 10.6 mmol) 및 H2SO4 / H2O (6 ml, 7:5)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (17:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (170 mg, 14%)을 얻었다.
MW: 159.19
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 160
7-이소프로필-8- 니트로퀴놀린 (중간체 59)
경로 7 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 7-이소프로필퀴놀린 (중간체 56) (1.36 g, 7.94 mmol), 포타슘 니트레이트 (1.04g, 10.3 mmol) 및 H2SO4 (4.2 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (9:1 - 22:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (670 mg, 39%)을 얻었다.
MW: 216.24
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 217
7-에틸-8- 니트로퀴놀린 (중간체 60)
경로 7 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 7-에틸퀴놀린 (중간체 57) (1.21 g, 7.7 mmol), 포타슘 니트레이트 (1.01 g, 10.0 mmol) 및 H2SO4 (3.6 ml)로부터 n-헥산 / EtOAc (23:2 - 17:3) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (170 mg, 12%)를 얻었다.
MW: 202.21
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 203
7- 메톡시 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 61)
경로 7 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 7-메톡시퀴놀린 (중간체 58) (400 mg, 2.51 mmol), 포타슘 니트레이트 (330 mg, 3.26 mmol) 및 진한 H2SO4 (1.2 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (3:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 50%)을 얻었다.
MW: 204.19
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 205
7- 이소프로필퀴놀린 -8-아민 (중간체 62)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 7-이소프로필-8-니트로퀴놀린 (중간체 59) (670 mg, 3.09 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (1.8 g, 9.3 mmol) 및 6 N HCl (6 방울)로부터 표제 화합물 (420 mg, 73%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 186.26
HPLCMS (방법 C): [m/z]:187
7- 에틸퀴놀린 -8-아민 (중간체 63)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 7-에틸-8-니트로퀴놀린 (중간체 60) (170 mg, 0.84 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (500 mg, 2.52 mmol) 및 6 N HCl (2 방울)로부터 표제 화합물 (144 mg, 100%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 172.23
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 173
7- 메톡시퀴놀린 -8-아민 (중간체 64)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 7-메톡시-8-니트로퀴놀린 (중간체 61) (250 mg, 1.22 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (700 mg, 3.67 mmol) 및 6N HCl (3 방울)로부터 표제 화합물 (150 mg, 71%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 174.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 175
경로 12 (상기 참조)
5- 클로로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 65)
경로 7 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린 (1 g, 6.13 mmol), 포타슘 니트레이트 (800 mg, 7.98 mmol) 및 H2SO4 (3 ml)로부터 표제 화합물 (926 mg, 73%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다..
일반 공정 21: 5- 메톡시 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 66)
소듐 메톡사이드 (571 mg, 1.05 mmol)를 MeOH (15 ml) 중 5-클로로-8-니트로퀴놀린 (중간체 65) (550 mg, 2.64 mmol)의 용액에 첨가하고 81℃에서 2 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축하고, 물을 첨가한 다음 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (500 mg, 93%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다..
5- 메톡시퀴놀린 -8-아민 (중간체 67)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5-메톡시-8-니트로퀴놀린 (중간체 66) (550 mg, 2.69 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (1.53 mg, 8.07 mmol) 및 6 N HCl (3 방울)로부터 표제 화합물 (430 mg, 91%)을 얻었다.
MW: 176.22
HPLCMS (방법 C): [m/z]:ES-: 175
경로 13 (상기 참조)
일반 공정 22: 4,7- 디클로로 -8-니트로-퀴놀린 (중간체 68)
휴밍 휴밍산 (8ml) 및 진한 황산 (16ml)을 -10℃에서 조심스럽게 섞었다. 4, 7-디클로로퀴놀린 (5g, 25 mmol)을 -10℃에서 수차례 나누어 첨가한 다음 첨가 완료 후 혼합물을 실온으로 승온시켜 18 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 얻어진 고체를 물 (100ml)을 이용하여 여과 세척하여 표제 화합물 (5.7g, 94%)을 얻었다.
MW:243.05
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 242.80.
일반 공정 23: 7- 클로로 -4- 메톡시 -8-니트로-퀴놀린 (중간체 69)
소듐 메톡사이드 (2.0 g, 37.0 mmol)를 MeOH (20 ml) 중 4,7-디클로로-8-니트로-퀴놀린 (중간체 68) (3.0 g, 12.3 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 24 시가나 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 제거 하였다. 잔사를 EtOAc (150 ml)에 용해시키고 물로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 EtOAc / 헵탄 (4:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (2.54 g, 83%)을 얻었다.
MW:238.63
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 239
일반 공정 24: 7- 클로로 -4- 메톡시 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 70)
Parr pressure 반응계에서 EtOH (20ml) 중 10% 탄소상 팔라듐 (11.6 mg, cat)으로 7-클로로-4-메톡시-8-니트로-퀴놀린 (중간체 69) (261mg, 1.1 mmol)을 처리하고 5 Barr 압력 하 수소 분위기에서 밤새 교반시켰다. 압력을 방출하고 셀라이트를 통해 촉매를 여과 제거하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물 (246 mg, 100%)을 얻었다.
MW:208.65
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 208.95.
일반 공정 25: 4- 메톡시 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 71)
10% 탄소상 팔라듐 (125 mg, 1.1 mmol)을 50% 아세트산 (5 ml) 중 7-클로로-4-메톡시-퀴놀린-8-일아민 (중간체 70) (246 mg, 1.1 mmol), 및 암모늄 포르메이트 (365 mg, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 30 분간 가열환류시켰다. 냉각 후 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 EtOAc (100ml)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (124mg, 65%)을 얻었다.
MW:174.20
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 174.95
경로 14 (상기 참조)
일반 공정 26: N -(5- 브로모 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 29)
벤젠설포닐 클로라이드 (72 ml, 0.57 mmol)를 피리딘 (150 ml, 1.89 mmol) 및 DCM (5 ml) 중 5-브로모퀴놀린-8-일아민 히드로클로라이드 (84 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 물 (5 ml)을 첨가하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 유기상들을 한데 모아 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 DMSO / MeOH (1:2)로 분쇄하여 표제 화합물 (60 mg, 44%)을 얻었다.
EOAI3334934 VIT -1320
MW: 363.23
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 364
N -(6- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 28)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (150 ml, 1.89 mmol) 중 벤젠설포닐 클로라이드 (72 ml, 0.57 mmol), 6-클로로퀴놀린-8-일아민 (67 mg, 0.38 mmol)로부터, DMSO / MeOH (1:2) 분쇄 후 표제 화합물 (73 mg, 61%)을 얻었다.
EOAI3334935 VIT -1319
MW: 318.78
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 320
피리딘-3- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 33)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (0.56 ml, 6.94 mmol) 중 피리딘-3-설포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (0.30 g, 1.39 mmol), 8-아미노퀴놀린 (0.20 g, 1.39 mmol)로부터, MeOH 분쇄 후, 표제 화합물 (70 mg, 18%)을 얻었다.
EOAI3335060 VIT -1337
MW: 285.32
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 285
피리딘-2- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 85)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 피리딘-2-설포닐 클로라이드 (중간체 18) (196 mg, 1.107 mmol)로부터 용리액으로서 n- 헥산 / EtOAc (17:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (130 mg, 65%)을 얻었다.
EOAI3344526 VIT -1723
MW: 285.32
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 286
4- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일) 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 57)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (60 mg, 0.35 mmol), 2-플루오로-4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.45 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (70 mg, 56%)을 얻었다.
EOAI3335730 VIT -1418
MW: 366.79
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 367
2,4- 디클로로 - N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일) 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 58)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (60 mg, 0.35 mmol), 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (110 mg, 0.45 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (70 mg, 53%)을 얻었다.
EOAI3335731 VIT -1419
MW: 383.25
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 384
피리딘-3- 설폰산 (6- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 59)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (50 mg, 0.29 mmol), 피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 17) (76 mg, 0.43 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (35 mg, 39%)을 얻었다.
EOAI3335732 VIT -1420
MW: 315.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 316
4- 클로로 - N -(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-2- 플루오로 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 54)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 27) (50 mg, 0.28 mmol), 4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (96 mg, 0.42 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (35 mg, 35%)을 얻었다.
EOAI3335670 VIT -1404
MW: 371.21
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 370.85
2,4- 디클로로 - N -(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 56)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 27) (50 mg, 0.28 mmol), 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (103 mg, 0.42 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 40%)을 얻었다.
EOAI3335729 VIT -1417
MW: 387.67
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 388
피리딘-3- 설폰산 (5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 60)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 27) (50 mg, 0.28 mmol), 피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 17) (74 mg, 0.42 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (38 mg, 43%)을 얻었다.
EOAI3335733 VIT -1421
MW: 319.77
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 320
N -(7-히드록시-퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 86)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 8 아미노-7-히드록시퀴놀린 (중간체 28) (250 mg, 1.5 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (303mg, 1.7 mmol)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (21 mg, 5%)을 얻었다.
EOAI3344338 VIT -1685
MW: 300.34
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 300.95
N -(6- 메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 77)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메틸퀴놀린-8-아민 (중간체 31) (70 mg, 0.44 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (0.07 ml, 0.53 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 23%)을 얻었다.
EOAI3336593 VIT -1482
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 299
N -(4- 메톡시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 87)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 4-메톡시-퀴놀린-8-일아민 (중간체 71) (71 mg, 0.41 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (79 mg, 0.44 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (22 mg, 17%)을 얻었다.
EOAI3345271 VIT -1733
MW:314.37
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 315.
N-(4- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 224)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (10 ml) 중 4-클로로-퀴놀린-8-일아민 464 (228 mg, 1.28 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (0.2 ml, 1.53 mmol) 피리딘 (0.21 ml, 2.56 mmol)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 61%)을 얻었다.
MW: 318.78
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 319
8- 벤젠설포닐아미노 -퀴놀린-4- 카르복실산 메틸 에스테르 ( 실시예 화합물 225)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 489 (56 mg, 0.27mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (54 mg, 0.30mmol) 및 피리딘 (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / EtOAc (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (61mg, 64%)을 얻었다.
EOAI3349511 VIT-1875
MW: 342.38
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 343
일반 공정 27: 4- 클로로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 5)
4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (300 mg, 1.38 mmol)을 피리딘 (2 ml) 중 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. DMAP (cat.)를 첨가하고 반응물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응이 더 이상 진전되지 않는 것으로 관찰되면 (TLC 및 LCMS로 모니터링함), 물을 첨가하노 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 sat. KHSO4 용액으로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 n-헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (270 mg, 61%)을 얻었다.
EOAI3334107 VIT -1247
MW: 318.78
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 318.90
4- 메톡시 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 7)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (300 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 DCM / MeOH / NH3 (100-100:1:1 방울)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 58%)을 얻었다.
EOAI3334109 VIT -1249
MW: 314.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 314.95
4- 메틸 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 9)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (260 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 n-헥산을 이용하여 분쇄 후 표제 화합물 (250 mg, 60%)을 얻었다.
EOAI3334326 VIT -1255
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 299
2- 메틸 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 10)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), o-톨루엔설포닐 클로라이드 (260 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 n-헥산을 이용하여 분쇄 후 표제 화합물 (250 mg, 60%)을 얻었다.
EOAI3334327 VIT -1256
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 299
2- 클로로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 11)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (300 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 n-헥산을 이용하여 분쇄 후 표제 화합물 (250 mg, 58%)을 얻었다.
EOAI3334328 VIT -1257
MW: 318.78
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 318.9
3- 시아노 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 16)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 2-시아노벤젠설포닐 클로라이드 (277 mg, 1.38 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 DCM / n-펜탄을 이용하여 재결정한 후 표제 화합물 (65mg, 15%)을 얻었다.
EOAI3334561 VIT -1285
MW: 309.34
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 309.9
N -퀴놀린-8-일-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 17)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 2-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (336 mg, 1.38 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 DCM / n-펜탄을 이용하여 재결정한 후 표제 화합물 (400mg, 82%)을 얻었다.
EOAI3334562 VIT -1286
MW: 352.33
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 353
3- 메틸 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 19)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), m-톨루엔설포닐 클로라이드 (260 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 60%)을 얻었다.
EOAI3334564 VIT -1288
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 298.95
3- 클로로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 20)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (270 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 59%)을 얻었다.
EOAI3334565 VIT -1289
MW: 318.78
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 318.9
3- 메톡시 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 21)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (260 mg, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 56%)을 얻었다.
EOAI3334566 VIT -1290
MW: 314.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 314.95
2- 메톡시 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 27)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (280 mg, 1.38 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 58%)을 얻었다.
EOAI3334931 VIT -1316
MW: 314.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 315
N -퀴놀린-8-일-2- 트리플루오로메톡시 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 36)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.69 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후표제 화합물 (150 mg, 60%)을 얻었다.
EOAI3335291 VIT -1349
MW: 368.33
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 369
2- 시아노 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 37)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 2-시아노벤젠설포닐 클로라이드 (140 mg, 0.69 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (100 mg, 50%)을 얻었다.
EOAI3335292 VIT -1350
MW: 309.34
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 310
N -퀴놀린-8-일-3- 트리플루오로메톡시 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 38)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 3-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.69 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후표제 화합물 (150 mg, 60%)을 얻었다.
EOAI3335293 VIT -1351
MW: 368.33
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 369
2-(퀴놀린-8- 일설파모일 )-벤조산 메틸 에스테르 ( 실시예 화합물 39)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 메틸 2-클로로설포닐벤조에이트 (160 mg, 0.69 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (80 mg, 35%)을 얻었다.
EOAI3335294 VIT -1352
MW: 342.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 343
3-(퀴놀린-8- 일설파모일 )-벤조산 메틸 에스테르 ( 실시예 화합물 40)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 메틸 3-클로로설포닐벤조에이트 (160 mg, 0.69 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (150 mg, 64%)을 얻었다.
EOAI3335295 VIT -1353
MW: 342.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 343
2,4- 디클로로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 41)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.83 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (252 mg, 100%)을 얻었다.
EOAI3335305 VIT -1363
MW: 353.22
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 352.85
4- 클로로 -2- 플루오로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 42)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.83 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (190mg, 82%)을 얻었다.
EOAI3335306 VIT -1364
MW: 336.77
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 336.9
N -퀴놀린-8-일-2- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 43)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 2-(트리플루오로메틸)설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.81 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (230 mg, 94%)을 얻었다.
EOAI3335307 VIT -1365
MW: 352.33
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 352.95
N -퀴놀린-8-일-3- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 44)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.83 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (244 mg, 100%)을 얻었다.
EOAI3335308 VIT -1366
MW: 352.33
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 353
2,4,6- 트리클로로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 47)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 2,4,6 트리클로로벤젠설포닐 클로라이드 (280 mg, 1.03 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (200 mg, 76%)을 얻었다.
EOAI3335380 VIT -1371
MW: 387.67
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 388
3- 클로로 -2- 플루오로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 62)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.70 mmol), 3-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (180 mg, 0.83 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하고 이어서 EtOAc /n-헥산를 이용하여 분쇄하여 정제한 후 표제 화합물 (80 mg, 35%)를 얻었다.
EOAI3335950 VIT -1425
MW: 336.77
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 336.95
2,6- 디클로로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 63)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.70 mmol), 2,6-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (190 mg, 0.83 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (100 mg, 41%)을 얻었다.
EOAI3335951 VIT -1426
MW: 353.23
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 352.9
2,6- 디플루오로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 64)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.70 mmol), 2,6-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (170 mg, 0.83 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하고 이어서 EtOAc /n-헥산를 이용하여 분쇄하여 정제한 후 표제 화합물 (100 mg, 45%)을 얻었다.
EOAI3335952 VIT -1427
MW: 320.31
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 321
2,3- 디클로로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 67)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.7 mmol), 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (190 mg, 0.8 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (150 mg, 63%)을 얻었다.
EOAI3336270 VIT -1450
MW: 353.22
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 352.95
3- 클로로 -2- 메틸 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 68)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.7 mmol), 2-메틸-3-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (180 mg, 0.8 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (150 mg, 65%)을 얻었다.
EAOI3336271 VIT -1451
MW: 332.81
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 333
3- 플루오로 -2- 메틸 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 83)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 3-플루오로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (210 mg, 1.04 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (120 mg, 57%)을 얻었다.
EOAI3336898 VIT -1500
MW: 316.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 317
2- 클로로 -6- 메틸 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 84)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (100 mg, 0.69 mmol), 2-클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (230 mg, 1.04 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (110 mg, 48%)을 얻었다.
EOAI3336899 VIT -1501
MW: 332.81
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 333
퀴놀린-3- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 88)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (57 mg, 0.40 mmol), 퀴놀린-3-설포닐 클로라이드 (10 mg, 0.44 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 표제 화합물 (28 mg, 21%)을 얻었다.
EOAI3343683 VIT -1614
MW: 335.38
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 336
6- 시아노 -피리딘-3- sulfinic acid 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 116)
경로 18 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.39 mmol), 6-시아노피리딘-3-설포닐 클로라이드 19 (337 mg, 1.66 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (4:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (110 mg, 25%)을 얻었다.
EOAI3344197 VIT -1657
MW: 310.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 311
6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 89)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.38 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (0.31 g, 1.25 mmol) 및 DMAP (cat)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 58%)을 얻었다.
EOAI3346325 VIT -1833
MW: 353.32
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 354
N -(7- 메틸퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 26)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 7-메틸-8-아미노퀴놀린 (200 mg, 1.26 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (260 mg, 1.5 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (250 mg, 67%)을 얻었다.
EOAI3334930 VIT -1315
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 298.9
N -(2- 메틸퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 18)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 2-메틸-8-아미노퀴놀린 (중간체 22) (200 mg, 1.2 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (230 mg, 1.2 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (150 mg, 43%)을 얻었다.
EOAI3334563 VIT -1287
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 299
N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 23)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (250 mg, 1.43 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (220 ml, 1.3 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (260 mg, 57%)을 얻었다.
EOAI3334774 VIT -1308
MW: 314.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 315
N -(2- 클로로퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 (24)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 2-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 26) (70 mg, 0.39 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (83 mg, 0.42 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (110 mg, 88%)을 얻었다.
EOAI3334775 VIT -1309
MW: 318.78
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 318.85
N -(5- 클로로퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 25)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 27) (70 mg, 0.39 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (83 mg, 0.42 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (80 mg, 64%)을 얻었다.
EOAI3334776 VIT -1310
MW: 318.78
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 318.9
N -(3- 메틸퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 45)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 3-메틸퀴놀린 (중간체 31) (130 mg, 0.82 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (170 mg, 0.9 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 n-헥산을 이용하여 분쇄 후 표제 화합물 (150 mg, 61%)을 얻었다.
EOAI3335309 VIT -1367
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 299
2,4- 디클로로 - N -(3- 메틸퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 69)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 3-메틸-8-아미노퀴놀린 (중간체 31) (40 mg, 0.25 mmol), 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (74 mg, 0.30 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 33%)을 얻었다.
EOAI3336272 VIT -1452
MW: 367.25
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 366.95
4- 클로로 -2- 플루오로 - N -(3- 메틸퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 71)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 3-메틸-8-아미노퀴놀린 (중간체 31) (40 mg, 0.25 mmol), 2-플루오로-4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (70 mg, 0.30 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 50%)을 얻었다.
EOAI3336404 VIT -1464
MW: 350.8
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 351
피리딘-3- 설폰산 (3- 메틸 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 72)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 3-메틸-8-아미노퀴놀린 (중간체 31) (40 mg, 0.25 mmol), 피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 17) (53 mg, 0.30 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 DCM / MeOH (1:0 - 99:1) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 50%)를 얻었다.
EOAI3336405 VIT -1465
MW: 299.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 300
N -5- 메틸퀴놀린 -8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 90)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-메틸퀴놀린-8-아민 (중간체 44) (150 mg, 0.95 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 1.14 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (80 mg, 28%)을 얻었다.
EOAI3338242 VIT -1580
MW: 298.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 299
N -(5-( 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 91)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-아민 (중간체 45) (320 mg, 1.51 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (320 mg, 1.81 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터, 용리액으로서 DCM / n-헥산 (0:1 - 3:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 이어서 DCM / n-펜탄으로부터 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 4%)를 얻었다.
EOAI3344021 VIT -1655
MW: 352.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 353
N -(6-( 트리플루오로메톡시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 92)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-8-아민 (중간체 46) (150 mg, 0.66 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (140 mg, 0.79 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (1:0-0:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (140 mg, 58%)을 얻었다.
EOAI3343905 VIT -1648
MW: 368.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 369
N -(6- 에톡시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 93)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-에톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 47) (150 mg, 0.8 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (170 mg, 0.96 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터, 용리액으로서 n-헥산 / DCM (1:0 - 0:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 이어서 DCM / n-펜탄으로부터 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 33%)을 얻었다.
EOAI3343904 VIT -1647
MW: 328.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 329
N -(6- 플루오로 -퀴놀린-8-일) 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 75)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-아민 (중간체 48) (60 mg, 0.37 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (78 mg, 0.44 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 36%)을 얻었다.
EOAI3336591 VIT -1480
MW: 302.32
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 303
2,6- 디플루오로 - N -(6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 94)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-아민 (중간체 48) (140 mg, 0.86 mmol), 2,6-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (220 mg, 1.04 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 컬럼 크로마토그래피 정제 후 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제한 다음 DCM / n-펜탄으로 재결정시켜 표제 화합물 (160 mg, 55 %)을 얻었다.
EOAI3343714 VIT -1604
MW: 338.30
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 339
4- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 95)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-아민 (중간체 48) (150 mg, 0.93 mmol), 4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (250 mg, 1.11 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM / n-헥산 (4:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (140 mg, 43%)을 얻었다.
EOAI3343682 VIT -1615
MW: 354.76
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 355
피리딘-3- 설폰산 (6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 96)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-아민 (중간체 48) (100 mg, 0.62 mmol), 피리딘 3-설포닐 클로라이드 (중간체 17) (130 mg, 0.74 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 n-헥산 / DCM (1:0-0:1) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 DCM / n-펜탄으로부터 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 32%)을 얻었다.
EOAI3343903 VIT -1642
MW: 303.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 304
N -(5,6- 디플루오로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 97)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5,6-디플루오로퀴놀린-8-아민 (중간체 49) (120 mg, 0.67 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (141 mg, 0.78 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOH (1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (73 mg, 35%)을 얻었다.
EOAI3343715 VIT -1602
MW: 320.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 321
N -(5- 플루오로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 98)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-플루오로퀴놀린-8-아민 (중간체 50) (150 mg, 0.93 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (196 mg, 1.11 mmol) 및 DMAP (cat)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (170 mg, 61%)을 얻었다.
EOAI3338241 VIT -1579
MW: 302.32
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 303
N -(5- 클로로 -6- 메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 99)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-6-메틸퀴놀린-8-아민 (중간체 51) (160 mg, 0.83 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (175 mg, 0.99 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터, 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (1:1), 이어서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (110 mg, 40%)을 얻었다.
EOAI3338240 VIT -1578
MW: 332.81
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 332.95
N -(7- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 100)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 7-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 52) (100 mg, 0.56 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (110 mg, 0.67 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 n-펜탄을 이용하여 분쇄 후 표제 화합물 (110 mg, 56%)을 얻었다.
EOAI3337853 VIT -1516
MW: 318.78
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 319
N -(5- 클로로 -6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 82)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-6-플루오로퀴놀린-8-아민 (중간체 53) (100 mg, 0.51 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.61 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 예비 HPLC (중성 조건)로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3336897 VIT -1499
MW: 336.77
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 337
N -(5,6-디메틸-퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 76)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5,6-디메틸퀴놀린-8-아민 (중간체 55) (60 mg, 0.38 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (72 mg, 0.41 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (10 mg, 10%)을 얻었다.
EOAI3336592 VIT -1481
MW: 312.39
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 313
N -(7-이소프로필-퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 101)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 7-이소프로필퀴놀린-8-아민 (중간체 62) (150 mg, 0.81 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (170 mg, 1.0 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 n-헥산 / EtOAc (17:3 - 4:1) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (105 mg, 40%)을 얻었다.
EOAI3343688 VIT -1613
MW: 326.41
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 327
N -(7-에틸-퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 102)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 7-에틸퀴놀린-8-아민 (중간체 63) (144 mg, 0.84 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (170 mg, 1.01 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 n-헥산/ EtOAc (17:3)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 15%)을 얻었다.
EOAI3343687 VIT -1612
MW: 312.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 313
N -(7- 메톡시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 103)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 7-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 64) (150 mg, 0.86 mmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (130 ml, 1.03 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터, DCM / n-펜탄을 이용하여 재결정시켜 표제 화합물 (90 mg, 33%)을 얻었다.
EOAI3343902 VIT -1649
MW: 314.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 315
6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 설폰산 (6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 226)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-일아민 (중간체 48) (150 mg, 0.92 mmol), DCM (2 ml) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (250 mg, 1.01 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (146 mg, 1.84 mmol) 및 DCM (5 ml)로부터 표제 화합물 (90 mg, 26%)을, 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)에 의한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 얻었다.
EOAI3356104 VIT -2020
MW: 371.30
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 372.0
5- 메틸 -피리딘-2- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 227)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (40 mg, 0.27 mmol), 5-메틸-피리딘-2-설포닐 클로라이드 440 (79 mg, 0.41 mmol), 피리딘 (1.5 ml) DMAP (cat.) 및 DCM (2 ml)로부터, 표제 화합물 (21 mg, 25%)을 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (93:7)에 의한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 얻었다.
EOAI3348280 VIT -1849
MW: 299.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 300
6- 메틸 -피리딘-2- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 (228)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (250 mg, 1.73 mmol), 6-메틸-피리딘-2-설포닐 클로라이드 441 (530 mg, 2.77 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (3 ml) 및 DCM (2 ml)로부터, 표제 화합물 (115 mg, 22%)을 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 얻었다.
EOAI3348281 VIT -1850
MW: 299.35
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 300
5- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 229)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (70 mg, 0.48 mmol), 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 442) (153 mg, 0.63 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (1.5 ml) 및 DCM (2 ml)로부터, 표제 화합물 (30 mg, 11%)을 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (85:15)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 얻었다.
EOAI3351195 VIT -1939
MW: 353.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 353.98
피라진-2- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 ( 실시예 화합물 230)
경로 18 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (300 mg, 2.08 mmol), 피라진-2-설포닐 클로라이드 443 (482 mg, 2.7 mmol), 피리딘 (3 ml), DMAP (cat.) 및 DCM (2 ml)로부터, 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (102 mg, 13%)을 얻었다.
EOAI3351196 VIT -1940
MW: 286.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 286.99
티아졸-2- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 (231)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (250 mg, 1.73 mmol), 티아졸-2-설포닐 클로라이드 (중간체 444) (413 mg, 2.25 mmol), 피리딘 (2 ml), DMAP (cat.) 및 DCM (2 ml)로부터, 표제 화합물 (110 mg, 15%)을, 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 얻었다.
EOAI3351375 VIT -1951
MW: 290.96
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 291.96
6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 설폰산 (6- 트리플루오로메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 232)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-트리플루오로메톡시-퀴놀린-8-일아민 (중간체 46) (75 mg, 0.32 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (96 mg, 0.39 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (0.05 ml, 0.65 mmol) 및 DCM (2 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 42%)을 얻었다.
EOAI3356105 VIT-2021
MW: 437.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 438
6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 설폰산 (5- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 233)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 45) (100 mg, 0.47 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (138 mg, 0.56 mmol), 피리딘 (0.08 ml, 0.94 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (25 mg, 13%)을 얻었다.
EOAI3356956 VIT-2035
MW: 421.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 421.9
피리딘-2- 설폰산 (5- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 234)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 45) (125 mg, 0.58 mmol), 피리딘-2-설포닐 클로라이드 (중간체 18) (125 mg, 0.70 mmol), 피리딘 (0.09 ml, 1.17 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (65 mg, 31%)을 얻었다.
EOAI3356957 VIT-2034
MW: 353.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 354
피리딘-2- 설폰산 (6- 트리플루오로메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 235)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-트리플루오로메톡시-퀴놀린-8-일아민 (중간체 46) (110 mg, 0.48 mmol), 피리딘-2-설포닐 클로라이드 (중간체 18) (102 mg, 0.57 mmol), 피리딘 (0.08 ml, 0.96 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (100 mg, 56%)을 얻었다.
EOAI3356958 VIT-2033
MW: 369.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 370
피리딘-2- 설폰산 (6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 236)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-일아민 (중간체48) (125 mg, 0.77 mmol), 피리딘-2-설포닐 클로라이드 중간체 18) (163 mg, 0.92 mmol), 피리딘 (0.12 ml, 1.54 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (100 mg, 43%)을 얻었다.
EOAI3357160 VIT-2054
MW: 303.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 304
피리딘-3- 설폰산 (6- 트리플루오로메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 237)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-8-일아민 (중간체 46) (110 mg, 0.48 mmol), 피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 17) (102 mg, 0.57 mmol), 피리딘 (0.08 ml, 0.96 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (150 mg, 85%)을 얻었다.
EOAI3357161 VIT-2056
MW: 369.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 370
6- 시아노 -피리딘-3- 설폰산 (6- 트리플루오로메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 238)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-8-일아민 (중간체 46) (125 mg, 0.54 mmol), 6-시아노-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 19) (132 mg, 0.65 mmol), 피리딘 (0.09 ml, 1.09 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (10 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (75 mg, 35%)을 얻었다.
EOAI3357162 VIT-2057
MW: 394.32
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 394.9
6- 시아노 -피리딘-3- 설폰산 (6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-아미드 (239)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-일아민 (중간체 48) (125 mg, 0.77 mmol), 6-시아노-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 19) (187 mg, 0.92 mmol), 피리딘 (121 mg, 1.54 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (10 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (67 mg, 26%)을 얻었다.
EOAI3357163 VIT-2055
MW: 328.32
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 329
5- 시아노 -피리딘-2- 설폰산 (5- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)-아미드 ( 실시예 화합물 240)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-일아민 (중간체 45) (125 mg, 0.58 mmol), 6-시아노-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 19) (142 mg, 0.70 mmol), 피리딘 (0.09 ml, 1.17 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (10 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (115 mg, 52%)을 얻었다.
EOAI3357164 VIT-2058
MW: 378.32
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 379
N-퀴나졸린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 241)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 150℃에서 2.5 시간 동안 퀴나졸린-8-일아민 (중간체 480) (60 mg, 0.41 mmol), 벤젠 설포닐 클로라이드 (94 mg, 0.53 mmol), DMAP (cat.) 및 피리딘 (1 ml)으로부터, 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 54%)을 얻었다.
EOAI3366418 VIT-2354
MW: 285.33
HPLCMS: (방법 E): [m/z]: 286
일반 공정 58: N-[1,5] 나프티리딘 -4-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 242)
[1,5]나프티리딘-4-일아민 (중간체 486) (60 mg, 0.41 mmol)을 0℃에서 THF (2 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%; 25 mg, 0.53 mmol)의 현탁액에 첨가한 다음 THF (1 ml) 중 벤젠설포닐 클로라이드 (95 mg, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 완결 후 반응을 물 (5 ml)로 중단시키고 수성상을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (98:2)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 30%)을 얻었다.
EOAI3366688 VIT-2366
MW: 285.33
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 286.30
경로 15 (상기 참조)
일반 공정 28: 2-니트로- N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 6)
0℃ 아르곤 하에서, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1.15 g, 5.21 mmol)을 DCM (5 ml) 중 8-아미노퀴놀린 (500 mg, 3.47 mmol) 및 TEA (0.72 ml, 5.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 5 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물과 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (980 mg, 86%)을 얻었다.
EOAI3334108 VIT -1248
MW: 329.33
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 329.95
4- 플루오로 -2-니트로- N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 30)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (500 mg, 3 mmol) 및 2-니트로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 220) (914 mg, 4 mmol)로부터 표제 화합물 (1.10 g, 91%)을 얻었다.
EOAI3335057 VIT -1334
MW: 347.32
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 347.90
2-니트로- N -퀴놀린-8-일-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 32)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (500 mg, 3 mmol) 및 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (990 mg, 3 mmol)로부터 표제 화합물 (1.22 g, 99%)을 얻었다.
EOAI3335059 VIT -1336
MW: 397.34
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 397.90
4,5-디메틸-2-니트로- N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 147)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (0.25 g, 1.73 mmol) 및 디메틸-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (0.47 g, 1.9 mmol)로부터 표제 화합물 (0.54 g, 80%)을 얻었다.
MW: 357.38
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 358
4- 메톡시 -2-니트로- N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 34)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (220 mg, 2 mmol) 및 4-메톡시-2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (420 mg, 2 mmol)로부터 헵탄 / EtOAc (50:50 - 0:100) 구배 용리을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (406 mg, 74%)을 얻었다.
EOAI3335137 VIT -1344
MW: 359.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 360
N -(2- 메틸 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 149)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 2-메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 22) (417 mg, 2.64 mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (643 mg, 2.64 mmol)로부터 표제 화합물 (423 mg, 47%)을 얻었다.
MW: 343.36
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 344
2-니트로-4- 메톡시 - N -(2- 메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 150)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 2-메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 22) (500 mg, 3.1 mmol) 및 4-메톡시-2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (826 mg, 3.4 mmol) 및 DMAP (19 mg, 1.5 mmol)로부터 표제 화합물 (600 mg, 51%)을 얻었다.
MW: 373.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: ES-:372
4- 메틸 -2-니트로- N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 151)
경로 15 일반 공정 28을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (1.89 g 13.0 mmol), 2-니트로-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 20) (3.1 g, 13.0 mmol) 및 TEA (2.75 ml, 19.7 mmol)로부터, 표제 화합물 (3.2 g, 71%)을 펜탄에 의한 분쇄 후에 수득하였다.
MW: 343.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 344
N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)-2- 니트로벤젠설폰아미드 (중간체 152)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (350 mg, 2.01 mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (533 mg, 2.41 mmol)로부터 표제 화합물 (460 mg, 64%)을 얻었다.
MW: 359.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: ES-:358
N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)-4- 메틸 -2- 니트로벤젠설폰아미드 (중간체 153)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (120 mg, 0.69 mmol) 및 4-메틸-2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 20) (186 mg, 1.03 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (150 mg, 58%)을 얻었다.
MW: 373.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 374
N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)-2-니트로-4- 트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 (중간체 154)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (150 mg, 0.86 mmol), 2-니트로-(4-트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (373 mg, 0.13 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (200 mg, 54%)을 얻었다.
MW: 427.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 428
N -(5- 클로로퀴놀린 -8-일)-4- 메틸 -2- 니트로벤젠설폰아미드 (중간체 155)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-8-아미노퀴놀린 (중간체 27) (150 mg, 0.84 mmol), 2-니트로-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 20) (228 mg, 1.26 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (170 mg, 54%)을 얻었다.
MW: 377.81
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 378
N -(5- 클로로퀴놀린 -8-일)-2-니트로-4- 트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 (중간체 156)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 27) (50 mg, 0.28 mmol), 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (162 mg, 0.56 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (120 mg, 50%)을 얻었다.
MW: 431.78
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 432
2-니트로-N-퀴녹살린-5-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 243)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 퀴녹살린-5-일아민 (중간체 482) (540 mg, 3.7 mmol), 2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (986 mg, 4.46 mmol), 피리딘 (0.9 ml, 7.44 mmol) 및 DCM (10 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (679 mg, 56%)을 얻었다.
MW: 330.32
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 331
N-(6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 244)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 6-플루오로퀴놀린-8-일아민 (중간체 48) (320 mg, 1.97 mmol), 2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (523 mg, 2.37 mmol), 피리딘 (2 ml)로부터 16 시간 동안 표제 화합물 (520 mg, 76%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 347.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 348
N-(5- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 245)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-플루오로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 50) (350 mg, 2.0 mmol), 2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (575 mg, 2.59 mmol), 피리딘 (0.35 ml, 4.3 mmol) 및 DCM (12 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (470 mg, 63%)을 얻었다.
MW: 347.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 348
N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 246)
경로 14 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 27) (380 mg, 2.13 mmol), 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (566 mg, 2.56 mmol), 피리딘 (0.34 ml, 4.26 mmol) 및 DCM (12 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (610 mg, 79%)을 얻었다.
MW: 363.77
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 364
4- 메틸 - N -(3- 메틸퀴놀린 -8-일)-2- 니트로벤젠설폰아미드 (중간체 157)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 3-메틸퀴놀린-8-아민 (중간체 31) (80 mg, 0.50 mmol), 4-메틸-2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 20) (140 mg, 0.60 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (145 mg, 80%)을 얻었다.
MW: 357.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 358
N -(3- 메틸퀴놀린 -8-일)-2-니트로-4- 트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 (중간체 158)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 3-메틸-8-아미노퀴놀린 (중간체 31) (70 mg, 0.44 mmol), 2-니트로-4-(트리플루오로메탄)벤젠설포닐 클로라이드 (150 mg, 0.53 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (120 mg, 66%)을 얻었다.
MW: 411.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 412.50
N -(5- 메틸퀴놀린 -8-일)-2- 니트로벤젠설폰아미드 (중간체 159)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-메틸퀴놀린-8-아민 (중간체 44) (690 mg, 4.38 mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1.15 g, 5.24 mmol)로부터 표제 화합물 (820mg, 57%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다..
N -(5- 메톡시퀴놀린 -8-일)-2- 니트로벤젠설폰아미드 (중간체 160)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 67) (350 mg, 2.01 mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (533 mg, 2.41 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (460 mg, 64%)을 얻었다.
MW: 359.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 360
N-(4- 클로로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 247)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 실온에서 3 시간 동안 DCM (70 ml) 중 4-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 464) (1.5 g, 8.43 mmol), 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (2.43 g, 11.0 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (2 ml, 25.28 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (2.3 g, 74%)을 얻었다.
MW: 363.78
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 363.92
N-(5- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 248)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-플루오로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 50) (280 mg, 1.73 mmol), 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드 (0.6 g, 2.07 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (0.42 ml, 5.19 mmol) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (420 mg, 59%)을 얻었다.
MW: 412.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 415.93
3-니트로-4-(퀴놀린-8- 일설파모일 )-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 249)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (0.60 g, 4.16 mmol), 4-클로로설포닐-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 438) (1.5 g, 5.41 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (6 ml) 및 DCM (3 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.65 g, 40%)을 얻었다.
MW: 387.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 388
4- 시아노 -2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 250)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (0.60 g, 4.16 mmol), 4-시아노-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 217) (1.33 g, 5.41 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (5 ml) 및 DCM (3 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.65 g, 46%)을 얻었다.
MW: 354.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 355
2-니트로-N-(4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 251)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 4-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 469) (350 mg, 1.65 mmol), 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (474 mg, 12.1 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (2 ml) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (400 mg, 60%)을 얻었다.
MW: 397.34
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 398
4- 클로로 -2-니트로-N-(4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 252)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 4-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 469) (325 mg, 1.53 mmol), 4-클로로-2-니트로벤젠설포닐클로라이드 (중간체 454) (507 mg, 1.99 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (0.5 ml), 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (400 mg, 60%)을 얻었다.
MW: 431.78
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 432
2-니트로-N-(5- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 253)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (5 ml) 중 5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 45) (260 mg, 1.2 mmol), 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (597 mg, 2.69 mmol), DMAP (cat) 및 피리딘 (0.3 ml, 3.67 mmol) 로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (275 mg, 56%)을 얻었다.
MW: 397.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 398
4- 클로로 -2-니트로-N-(5- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 254)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (7 ml) 중 5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 45) (390 mg, 1.83 mmol), 4-클로로-2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 454) (565 mg, 2.22 mmol), DMAP(cat) 및 피리딘 (0.3 ml, 5.55 mmol)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (370 mg, 46%)을 얻었다.
MW: 431.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 431.9
N-(2- 클로로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 255)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (30 ml) 중 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (800 mg, 3.65 mmol), 2-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 26), 피리딘 (0.67 ml, 0.8 mmol) 및 DMAP (cat.)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (800 mg, 80%)을 얻었다.
MW: 363.78
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 363.9
5- 클로로 -N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-4- 플루오로 -2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 256)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 27) (750 mg, 4.2 mmol), 5-클로로-4-플루오로-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 218) (1.5 g, 5.4 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (8 ml) 및 DCM (15 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (210 mg, 12 %)을 얻었다.
MW: 416
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 416.9
N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-4,5- 디플루오로 -2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 257)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 27) (400 mg, 2.2 mmol), 4,5-디플루오로-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 219) (750 mg, 2.9 mmol), DMAP (cat.) 및 피리딘 (5 ml) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (125 mg, 14%)을 얻었다.
MW: 399.76
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 400.1
4- 클로로 -N-(2- 클로로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 258)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 4-클로로-2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 454) (0.86 g, 3.37 mmol), 2-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 26) (0.5 g, 2.80 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (0.68 ml, 8.42 mmol) 및 DCM (10 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.25 g, 23%)을 얻었다.
MW: 398.23
HPLCMS: (방법 C) : [m/z]: 398
3-니트로-피리딘-2- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 (중간체 259)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (1.3 g, 9.36 mmol), 3-니트로-피리딘-2-설포닐 클로라이드 445 (2.7 g, 12.2 mmol), 피리딘 (2.25 ml, 28.1 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (100 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (1.3 g, 42%)을 얻었다.
MW: 330.32
LCMS: (방법 C): [m/z]: 331.2
8-(2-니트로- 벤젠설포닐아미노 )-퀴놀린-4- 카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 260)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 475) (370 mg, 1.38 mmol), 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (530 mg, 2.3 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (0.44 ml, 5.4 mmol) 및 DCM (15 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (500 mg, 70%)을 얻었다.
MW: 387.37
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 388
N- 벤조티아졸 -4-일-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 261)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 0℃에서 5 시간 동안 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1.7 g, 7.9 mmol), 벤조티아졸-4-일아민 (중간체 222) (1.0 g, 6.6 mmol), DMAP (cat), 피리딘 (2 ml, 24.8 mmol) 및 DCM (10 ml)로부터 표제 화합물 (1.0 g, 45%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 335.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 336
N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-4- 메탄설포닐 -2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 262)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 27) (200 mg, 1.12 mmol), 4-메탄설포닐-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 439) (456 mg, 1.46 mmol), DMAP (cat.) 및 피리딘 (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (350 mg, 60%)을 얻었다.
MW: 441.87
HPLCMS: (방법 E): [m/z]: 442
4- 클로로 -2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 263)
경로 18 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (420 mg, 2.91 mmol), 4-클로로-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 454) (1.1 g, 4.37 mmol), 피리딘 (1.5 ml), DMAP (cat.) 및 DCM (10 ml)로부터, n-헥산 / EtOAc (90:10) 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (280 mg, 16%)을 얻었다.
MW: 363.78
HPLCMS: (방법 C):[m/z]: 364
5- 메톡시 -2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 264)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (950 mg, 6.59 mmol), 5-메톡시-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 447) (2.15 g, 8.57 mmol), 피리딘 (4 ml), DMAP (cat.) 및 DCM (8 ml)로부터, 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (690 mg, 30%)을 얻었다.
MW: 359.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 359.90
4- 메틸 -2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 265)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (1.4 g, 9.72 mmol), 4-메틸-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 448) (2.97 g, 12.6 mmol), 피리딘 (7 ml) DMAP (cat.) 및 DCM (30 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (1.5 g, 45%)을 얻었다.
MW: 343.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 344
5- 메틸 -2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 266)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (0.350 g, 2.4 mmol), 5-메틸-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 449) (0.86 g, 3.6 mmol), 피리딘 (1 ml) DMAP (cat) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (10:90)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (100 mg, 12%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 플루오로 -2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 267)
18 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (1.6 g, 11.1 mmol), 5-플루오로-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 450) (3.4 g, 14.4 mmol), 피리딘 (4.48 ml, 55.5 mmol), DMAP (cat.) 및 DCM (6 ml)으로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.95 g, 25%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2- 메틸 -6-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 268)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (1.6 g, 11.1 mmol), 2-메틸-6-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 451) (3.5 g, 14.4 mmol), 피리딘 (10 ml), DMAP (cat.) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (85:15)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (1.5 g, 39%)을 얻었다.
MW: 343.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 344
4- 플루오로 -5- 메틸 -2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 269)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 4-플루오로-5-메틸-2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 452) (1.6 g, 6.3 mmol), 8-아미노퀴놀린 (700 mg, 4.86 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (5 ml) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1) 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (520 mg, 52%)을 얻었다.
MW: 361.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 362
2-니트로-N-퀴놀린-8-일-5- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 270)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (550 mg, 3.8 mmol), 2-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 453) (1.43 g, 4.9 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (4 ml) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10) 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (490 mg, 32%)을 얻었다.
MW: 397.34
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 398.34
2-니트로-N-퀴놀린-8-일-4- 트리플루오로메톡시 - 벤젠설폰아미드 (중간체 271)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린 (500 mg, 3.47 mmol), 2-니트로-4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 221) (1.4 g, 4.51 mmol), 피리딘 (5 ml), DMAP (cat.) 및 DCM (3 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (500 mg, 35%)을 얻었다.
MW: 413.33
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 414
N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 272)
경로 14 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 461) (1.24 g, 4.29 mmol), 5-클로로-퀴놀린-8-일아민 (중간체 27) (0.64 g, 3.58 mmol), DMAP (cat.), 피리딘 (0.86 ml, 10.7 mmol) 및 DCM (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (700 mg, 45%)을 얻었다.
MW: 431.78
HPLCMS: (방법 C):[m/z]: 432.9
4- 클로로 -N-(5- 시아노 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 273)
경로 14 일반 공정 58을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노퀴놀린-5-카르보니트릴 (중간체 472) (100 mg, 0.5 mmol), 4-클로로-2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 454) (166 mg, 0.65 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60% 분산, 26 mg, 0.65 mmol) 및 THF (2 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50) 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 26%)을 얻었다.
MW: 388.79
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 389.30
일반 공정 29: 2-아미노- N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 8)
Tin (II) 클로라이드 디하이드레이트 (4.11 g, 18.2 mmol)을 EtOH (50 ml) 중 2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 6) (2.0 g, 6.07 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 2 시간 당안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 EtOAc (40 ml)에 용해시키고 아이스배쓰에서 냉각시키고, 혼합물을 수성 암모니아로 염기화시켰다. 얻어진 백색 침전물을 여과 수집하고, EtOAc로 세척하고 폐기하였다. 유기층을 한데 모아 유기 여과물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (1.82 g, 53%)을 얻었다.
EOAI3334101 VIT -1250
MW: 299.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 299.95
2-아미노-4- 플루오로 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 31)
경로 15 일반 공정 29과 유사한 방식으로, 4-플루오로-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 30) (1.1 g, 3.17 mmol) 및 주석 (II) 클로라이드 디하이드레이트 (4.29 g, 19 mmol)로부터 표제 화합물 (900 mg, 90%)을 얻었다.
EOAI3335058 VIT -1335
MW: 317.34
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 317.95
2-아미노- N -퀴놀린-8-일-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 35)
경로 15 일반 공정 29와 유사한 방식으로, 2-니트로-N-퀴놀린-8-일-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 32) (1.22 g, 3.07 mmol) 및 주석 (II) 클로라이드 디하이드레이트 (3.46 g, 15.4 mmol)로부터 표제 화합물 (797 mg, 71%)을 수득하였다.
EOAI3335138 VIT -1345
MW: 367.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 368
2-아미노-4,5-디메틸- N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 164)
경로 15 일반 공정 29와 유사한 방식으로, 4,5-디메틸-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 147) (0.52 g, 1.45 mmol) 및 주석 (II) 클로라이드 디하이드레이트 (1.37 g, 7.26 mmol)로부터 표제 화합물 (0.31 g, 66%)을 얻었다.
MW: 327.4
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 328
2-아미노-4- 메톡시 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 13)
경로 1 일반 공정 4와 유사한 방식으로, 4-메톡시-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 34) (600 mg, 1.6 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (950 mg, 5.0 mmol) 및 6N HCl (2 방울)로부터 표제 화합물 (300 mg, 54%)을 얻었다.
EOAI3334330 VIT -1259
MW: 329.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 330
2-아미노- N -(2- 메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 15)
경로 15 일반 공정 29와 유사한 방식으로, N-(2-메틸-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 149) (423 mg, 1.23 mmol) 및 주석 (II) 클로라이드 디하이드레이트 (701 mg, 3.70 mmol)로부터 DCM / MeOH (99:1 - 95:5) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (182 mg, 47%)을 얻었다.
EOAI3334315 VIT -1264
MW: 313.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 313.90
2-아미노-N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-4- 메탄설포닐 - 벤젠설폰아미드 (중간체 274)
경로 15 일반 공정 29와 유사한 방시으로, N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-4-메탄설포닐-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 262 (350 mg, 0.79 mmol), SnCl2 (399 mg, 4.76 mmol) 및 EtOH (12 ml)로부터 DCM: 펜탄 적정 후 표제 화합물 (205 mg, 63%)을 얻었다.
MW: 411.89
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 412
2-아미노-4- 메톡시 - N -(2- 메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 12)
경로 1 일반 공정 4와 유사한 방시으로, 2-니트로-4-메톡시-N-(2-메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 150) (550 mg, 1.4 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (838 mg, 4.4mmol) 및 6N HCl (2 방울)로부터 표제 화합물 (350 mg, 70%)을 얻었다.
EOAI3334329 VIT -1258
MW: 343.40
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 344
2-아미노-4- 메틸 - N -퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 14)
경로 1 일반 공정 4와 유사한 방시으로, 4-메틸-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 151) (3.2 g, 9.3 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (5.3 g, 2.79 mmol) 및 6N HCl (2 ml)로부터 표제 화합물 (500 mg, 17%)을 얻었다.
EOAI3334331 VIT -1260
MW: 313.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 313.95
2-아미노- N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 169)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)-2-니트로벤젠설폰아미드 (중간체 152) (460 mg, 1.17 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (886 mg, 4.68 mmol) 및 6 N HCl (3 방울)로부터 표제 화합물 (260 mg, 68%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2-아미노-N-(4- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 275)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (30 ml) 중 6N HCl (cat.), N-(4-클로로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 246) (2.3 g, 6.32 mmol), 및 SnCl2 (5.99 g, 31.6 mmol)로부터 90℃에서 22 시간 동안 표제 화합물 (1.35 g, 64%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 333.80
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 335.1
2-아미노-N-(5- 플루오로 -퀴놀린-8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 276)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 24 시간 동안 N-(5-플루오로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 248) (0.42 g, 1.01 mmol), SnCl2 (0.96 g, 5.06 mmol), 6N HCl (cat.) 및 EtOH (6 ml)로부터 표제 화합물 (200 mg, 52%)을 얻었다.
MW: 385.34
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 385.98
3-아미노-4-(퀴놀린-8- 일설파모일 )-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 277)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 5 시간 동안 3-니트로-4-(퀴놀린-8-일설파모일)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 249) (0.65 g, 1.67 mmol), SnCl2 (1.6 g, 8.3 mmol), 진한 HCl 4-5 방울 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (0.53 g, 88%)을 얻었다.
MW: 357.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 358
2-아미노-4- 시아노 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 278)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 4-시아노-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 250) (0.63 g, 1.77 mmol), SnCl2 (2.0 g, 10.6 mmol), 진한 HCl (5 방울) 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (0.36 g, 61%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 324.36
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 325
2-아미노-N-(4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 279)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 2-니트로-N-(4-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 251) (0.4 g, 1.0 mmol), SnCl2 (0.76 g, 4.03 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (300 mg, 81%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 367.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 368
2-아미노-4- 클로로 -N-(4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 280)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 4-클로로-2-니트로-N-(4-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 252) (365 mg, 0.84 mmol), SnCl2 (637 mg, 3.37 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (340 mg, 100%)을 얻었다.
MW: 401.80
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 401.9
2-아미노-N-(5- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 281)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 2-니트로-N-(5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 253) (275 mg, 0.69 mmol), SnCl2 (526 mg, 3.46 mmol), 진한HCl (5 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (230 mg, 90%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 367.0
HPLCMS: (방법 C): [m/z]:368
2-아미노-4- 클로로 -N-(5- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 282)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 4-클로로-2-니트로-N-(5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 254) (370 mg, 0.86 mmol), SnCl2 (967 mg, 5.15 mmol), 진한 HCl (4-5 방울) 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (340 mg, 98%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 401.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 411
2-아미노-N-(2- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 283)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, N-(2-클로로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 255) (0.80 g, 2.2 mmol), SnCl2 (1.7 g, 8.8 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (0.59 g, 80%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 333.80
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 334
2-아미노-5- 클로로 -N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-4- 플루오로 - 벤젠설폰아미드 (중간체 284)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 30 시간 동안 5-클로로-N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-4-플루오로-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 285) (210 mg, 5.0 mmol), SnCl2 (382 mg, 2.0 mmol), 6N HCl (4 방울) 및 EtOH (5 ml)로부터, 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (150 mg, 77%)을 얻었다.
MW: 386.23
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 387
2-아미노-N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-4,5- 디플루오로 - 벤젠설폰아미드 (중간체 285)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 3.5 시간 동안, N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-4,5-디플루오로-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 257) (125 mg, 0.31 mmol), SnCl2 (238 mg, 1.25 mmol), 6N HCl (3 방울) 및 EtOH (3 ml)로부터 표제 화합물 (95 mg, 72%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 369.78
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 370
2-아미노-4- 클로로 -N-(5- 시아노 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 286)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 3 시간 동안, 4-클로로-N-(5-시아노-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 273) (90 mg, 0.2 mmol), SnCl2 (28 mg, 1.3 mmol), 6N HCl (cat) 및 EtOH (6 ml)로부터 표제 화합물 (100 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 358.81
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 359.30
2-아미노-4- 클로로 -N-(2- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 287)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 4 시간 동안 4-클로로-N-(2-클로로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 258) (0.36 g, 0.63 mmol), SnCl2 (0.36 g,1.88 mmol) 및 EtOH (10 ml)로부터, 용리액으로서 DCM / MeOH (99.5:0.5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.11 g, 46%)을 얻었다.
MW: 368.24
LCMS: (방법 C): [m/z]: 369
8-(2-아미노- 벤젠설포닐아미노 )-퀴놀린-4- 카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 288)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 48 시간 동안, 8-(2-니트로-벤젠설포닐아미노)-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 260) (0.62 g, 1.6 mmol), SnCl2 (1.3 g, 6.4 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 MeOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (270 mg, 50%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 357.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 358
2-아미노-N- 벤조티아졸 -4-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 289)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, N-벤조티아졸-4-일-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 261) (375 mg, 1.1 mmol), SnCl2 (847 mg, 4.5 mmol), 6N HCl (1.3 ml) 및 EtOH (4 ml)로부터 표제 화합물 (240 mg, 70.4%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 305.38
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 306.2
2-아미노-N-(6- 플루오로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 290)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 4 시간 동안, N-(6-플루오로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 244) (520 mg, 1.49 mmol), SnCl2 (983 mg, 5.99 mmol), 6N HCl (3 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (410 mg, 86%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2-아미노-N-(5- 플루오로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 291)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 6 시간 동안, N-(5-플루오로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 245) (470 mg, 1.35 mmol), SnCl2 (770 mg, 4.06 mmol), 6N HCl (6 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (350 mg, 82%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 317.34
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 318
2-아미노-4- 클로로 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 292)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 6 시간 동안, 4-클로로-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 263) (280 mg, 0.77 mmol), SnCl2 (383 mg, 3.08 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (4 ml)로부터, 용리액으로서 DCM / MeOH (97:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (152 mg, 59%)을 얻었다.
MW: 333.80
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 334
2-아미노-5- 메톡시 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 293)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 6 시간 동안, 5-메톡시-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 264) (690 mg, 1.9 mmol), SnCl2 (1.45 g, 7.68 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (12 ml)로부터 표제 화합물 (450 mg, 71%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 329.38
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 330
2-아미노-4- 메틸 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 294)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 6 시간 동안, 4-메틸-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 265) (1.3 g, 3.79 mmol), SnCl2 (2.87 g, 15.1 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (540 mg, 45%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 313.38
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 314
2-아미노-N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 295)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 3 시간 동안 N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 246) (600 mg, 1.64 mmol), SnCl2 (940 mg, 4.94 mmol), 6N HCl (5-6 방울) 및 EtOH (12 ml)로부터 표제 화합물 (375 mg, 55%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 333.79
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 334
2-아미노-5- 메틸 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 296)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 2 시간 동안, 5-메틸-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 266) (350 mg, 1.02 mmol), SnCl2 (773 mg, 4.08 mmol), 6N HCl (5 방울) 및 EtOH (5 ml)로부터, 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (160 mg, 50%)을 얻었다.
MW: 313.37
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 314
2-아미노-5- 플루오로 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 297)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 267) (0.60 g, 1.72 mmol), SnCl2 (1.31 g, 6.91 mmol), 6N HCl (6 방울) 및 EtOH (7 ml)로부터 표제 화합물 (610 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 317.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]:318
2-아미노-6- 메틸 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 298)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 2-메틸-6-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 268) (1.5 g, 4.3 mmol), SnCl2 (3.3 g, 17.5 mmol), 6N HCl (5 방울) 및 EtOH (15 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (530 mg, 38%)을 얻었다.
MW: 313.18
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 314.18
2-아미노-4- 플루오로 -5- 메틸 -N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 299)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 4-플루오로-5-메틸-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 269) (520 mg, 1.44 mmol), SnCl2 (1.08 g, 5.76 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (5 ml)로부터 DCM / MeOH (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (340 mg, 71%)을 얻었다.
MW: 331.37
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 332.10
2-아미노-N-퀴놀린-8-일-5- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 300)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 2-니트로-N-퀴놀린-8-일-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 270) (490 mg, 1.2 mmol), SnCl2 (936 mg, 4.93 mmol), 6N HCl (5 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (330 mg, 73%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 367.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 368.35
2-아미노-N-퀴놀린-8-일-4- 트리플루오로메톡시 - 벤젠설폰아미드 (중간체 301)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 2-니트로-N-퀴놀린-8-일-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 (중간체 271) (500 mg, 1.21 mmol), SnCl2 (918 mg, 4.84 mmol), 6N HCl (5 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (350 mg, 75%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 383.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 384
2-아미노-N-(5- 클로로 -퀴놀린-8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 302)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 272) (0.7 g, 1.62 mmol), SnCl2 (0.92 g, 4.86 mmol) 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (0.6 g, 92%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 401.79
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 403.2
2-아미노- N -(6- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-4- 메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 80)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)-4-메틸-2-니트로-벤젠설폰아미드 (중간체 153) (150 mg, 0.40 mmol), 라니 니켈 (30 mg, 20%wt) 및 히드라진 수화물 (64 mg, 1.21 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 44%)을 얻었다.
EOAI3336894 VIT -1496
MW: 343.4
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 344
2-아미노- N -(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 65)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (중간체 154) (200 mg, 0.47 mmol), 라니 니켈 (40 mg, 20%wt), 히드라진 수화물 (70 ㎕, 1.41 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (110 mg, 59%)을 얻었다.
EOAI3335956 VIT -1431
MW: 397.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 398
2-아미노- N -(5- 클로로퀴놀린 -8-일)-4- 메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 79)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, N-(5-클로로퀴놀린-8-일)-4-메틸-2-니트로벤젠설폰아미드 (중간체 155) (160 mg, 0.42 mmol), 라니 니켈 (32 mg, 20%wt), 히드라진 수화물 (63 mg, 1.27 mmol) 및 MeOH (10 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 컬럼 크로마토그래피 정제하고 이어서 DCM / n-펜탄으로부터 재결정에 의해 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 27%)을 얻었다.
EOAI3336893 VIT -1495
MW: 347.82
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 348
2-아미노- N -(5- 클로로퀴놀린 -8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 53)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, N-(5-클로로퀴놀린-8-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 (중간체 156) (120 mg, 0.28 mmol), 라니 니켈 (24 mg, 20%wt), 히드라진 수화물 (40 ㎕, 0.84 mmol), MeOH (3 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (199:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 27%)을 얻었다.
EOAI3335669 VIT -1403
MW: 401.79
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 401.9
2-아미노-4- 메틸 - N -(3- 메틸퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 81)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, 4-메틸-N-(3-메틸퀴놀린-8-일)-2-니트로벤젠설폰아미드 (중간체 157) (100 mg, 0.28 mmol), 라니 니켈 (20 mg, 20%wt), 히드라진 수화물 (42 mg, 0.84 mmol) 및 MeOH / THF (4:1, 5 ml)로부터. n-헥산 / EtOAc (1:0 - 4:1) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 22%)을 얻었다.
EOAI3336895 VIT -1497
MW: 327.40
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 328
2-아미노- N -(3- 메틸퀴놀린 -8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 73)
경로 6 일반 공정 14를 이용하여 유사한 방식으로, N-(3-메틸퀴놀린-8-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 (중간체 158) (60 mg, 0.14 mmol), 라니 니켈 (10 mg, 20%wt) 및 히드라진 수화물 (20 mg, 0.43 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (12 mg, 22%)을 얻었다.
EOAI3336493 VIT -1472
MW: 381.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 382
2-아미노- N -(5- 메틸퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 176)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, N-(5-메틸퀴놀린-8-일)-2-니트로벤젠설폰아미드 (중간체 159) (830 mg, 2.42 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (1.83 g, 9.68 mmol) 및 6 N HCl (3 방울)로부터 표제 화합물 (430 mg, 58%)을 얻었다.
MW: 313.38
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 314
2-아미노- N -(5- 메톡시퀴놀린 -8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 177)
경로 1 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)-2-니트로벤젠설폰아미드 (중간체 160) (460 mg, 1.17 mmol), 주석 (II) 클로라이드 (1.55 mg, 8.15 mmol) 및 6N HCl (3 방울)로부터 표제 화합물 (260 mg, 68%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
일반 공정 59: 3-아미노-피리딘-2- 설폰산 퀴놀린-8- 일아미드 (중간체 303)
Sat. NH4Cl (0.49 g, 9.09 mmol)을 MeOH:THF(10 ml,1:1) 중 3-니트로-피리딘-2-설폰산 퀴놀린-8-일아미드 (중간체 259) (0.3 g, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 아연 분말 (0.48 g, 7.27 mmol)을 첨가한 다음 이 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척하였다. 여액을 진공 농축하고 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (0.26 g, 95%)을 얻었다.
MW: 300.34
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 301.10
일반 공정 60: 2-아미노-N-퀴녹살린-5-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 304)
철 분말 (455 mg, 8.14 mmol)을 AcOH (15 ml) 중 2-니트로-N-퀴녹살린-5-일-벤젠설폰아미드 (중간체 243) (673 mg, 2.08 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 sat. NaHCO3 용액으로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (440 mg, 72%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 300.34
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 301
일반 공정 30: N-[2-(퀴놀린-8- 일설파모일 )- 페닐 ]- 이소부티르아미드 ( 실시예 화합물 48)
0℃에서 이소부티릴 클로라이드 (42 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA (100 mg, 0.83 mmol)를 THF (3 ml) 중 2-아미노-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (실시예 화합물 8) (100 mg,0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물로 반응을 중단시키고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (49:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 36%)을 얻었다.
EOAI3335390 VIT -1381
MW: 369.44
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 370
2,2,2- 트리플루오로 -N-[2-(퀴놀린-8- 일설파모일 )- 페닐 ]- 아세트아미드 ( 실시예 화합물 49)
경로 15 일반 공정 20과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(퀴놀린-8-일)벤젠설폰아미드 (실시예 화합물 8) (100 mg, 0.33 mmol), DIPEA (100 mg, 0.83 mmol), 무수 트리플루오로아세트산 (100 mg, 0.50 mmol)로부터, 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (50 mg, 39%)을 얻었다.
EOAI3335391 VIT -1382
MW: 395.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 396
N-[2-(퀴놀린-8- 일설파모일 )- 페닐 ]- 아세트아미드 ( 실시예 화합물 50)
경로 15 일반 공정 30과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(퀴놀린-8-일)벤젠설폰아미드 (실시예 화합물 8) (100 mg, 0.33 mmol), DIPEA (140 ㎕, 0.83 mmol), 무수 아세트산 (23 ㎕, 0.49 mmol), THF (3 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH / NH3 (49:1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 18%)을 얻었다.
EOAI3335392 VIT -1383
MW: 341.38
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 342
N -[2-(퀴놀린-8- 일설파모일 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 이소부티르아미드 (실 시예 화합물 61)
경로 15 일반 공정 30과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 화합물 35) (40 mg, 0.11 mmol), 이소부티릴 클로라이드 (11 ㎕, 0.11 mmol) 및 DIPEA (47 ㎕, 0.27 mmol)로부터 용리액으로서 DCM / n-헥산 (4:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 43%)을 얻었다.
EOAI3335734 VIT -1422
MW: 437.44
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 438
2,2,2- 트리플루오로 - N -[2-(퀴놀린-8- 일설파모일 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]-아세트아미드 ( 실시예 화합물 55)
경로 15 일반 공정 30과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 35) (100 mg, 0.27 mmol), 무수 트리플루오로아세트산 (56 ㎕, 0.41 mmol) 및 DIPEA (119 ㎕, 0.68 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (66 mg, 41%)을 얻었다.
EOAI3335671 VIT -1406
MW: 463.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 464
N-[2-(퀴놀린-8- 일설파모일 )-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아미드 ( 실시예 화합물 66)
경로 15 일반 공정 30과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 35) (50 mg, 0.14 mmol), 아세틸 클로라이드 (9 ㎕, 0.14 mmol) 및 DIPEA (59 ㎕, 0.34 mmol)로부터 용리액으로서 DCM / n-헥산 (4:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 36%)을 얻었다.
EOAI3335957 VIT -1432
MW: 409.38
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 410
경로 16 (상기 참조)
일반 공정 31: 5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 2)
2-아미노-N-(퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 8) (100 mg, 0.32 mmol)를 아세트산 (2 ml)에 용해시키고 10℃에서 5분간 교반하였다. 이 용액을 -10℃로 냉각한 다음 3차-부틸 니트라이트 (36 ml, 0.08 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음 10분간 교반하였다. 반응을 물로 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화용액, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 MeOH/DCM/NH3 (1:100:2 방울)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 53%)을 얻었다.
EOAI3330060 VIT -1085
MW: 282.31
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 283
일반 공정 32: 5- 메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 3)
아르곤 하 0℃에서, 5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 ( 실시예 화합물 2) (50 mg, 0.18 mmol를) 건조 THF (3 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60℃ 분산액;, 11 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 메틸요오다이드 (29 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시킨 다음 12 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 모니터링함), 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (3:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 52%)을 얻었다.
EOAI3333477 VIT -1190
MW: 296.34
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 297
일반 공정 33: 3- 메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 22)
2-아미노-N-(2-메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 15) (164 mg, 0.52 mmol)를 아세트산 (3 ml)에 현탁하고 10℃로 냉각하였다. 3차-부틸니트라이트 (93 ml, 0.79 mmol)를 첨가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 서서히 승온시켰다. 이어서 반응을 물 (4 ml)로 중단하고 얻어진 용액을 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 5%)을 얻었다.
EOAI3334539 VIT -1296
MW: 296.34
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 297
일반 공정 34: 9- 플루오로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 74)
2-아미노-4-플루오로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 31) (315 mg, 0.99 mmol)을 아세트산 (4 ml)에 현탁하고 10℃로 냉각하였다. 3차-부틸니트라이트 (177 ㎕, 1.49 mmol)를 첨가하고 반응물을 10분에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 반응을 물 (5 ml)로 중단하고 얻어진 용액을 진공 농축하였다. 조질으 잔사를 아세트산 (2 ml)으로 용해하고 120℃에서 10분간 마이크로웨이브로 조사하였다. 냉각 후 반응물을 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 예비 HPLC (산성 조건)로 정제하여표제 화합물 (7 mg, 2%)을 얻었다.
EOAI3336487 VIT -1474
MW: 300.31
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 301
일반 공정 35: 9- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 78)
2-아미노-N-퀴놀린-8-일-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 35) (50 mg, 0.14 mmol)을 아세트산 / THF (1:1; 2 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 3차-부틸니트라이트 (16.2 ㎕, 0.14 mmol)를 첨가하고 0℃ - 5℃의 온도로 유지하면서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (3 ml)로 중단하고 온도를 0℃-5℃로 유지하면서 유기상을 EtOAc (10 ml)로 추출하였다. 유기항들을 한데 모아 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 23%)을 얻었다.
EOAI3336680 VIT -1486
MW: 350.32
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 350.90
일반 공정 36: 8,9-디메틸-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 104)
2-아미노-4,5-디메틸-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 164) (100 mg, 0.31 mmol)를 아세트산 : THF (1:1) (2 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 3차-부틸니트라이트 (54 ml, 0.46 mmol)를 첨가하고 반응물을 3시간에 걸쳐 5℃로 서서히 승온시켰다. 반응을 물 (4 ml)로 중단시키고 얻어진 용액을 진공 농축하였다. 잔사를 EtOAc (10ml)에 용해시키고 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 7%)을 얻었다.
EOAI3337848 VIT -1518
MW: 310.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 311
9- 메톡시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 105)
경로 16 일반 공정 36과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-메톡시-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 13) (60 mg, 0.18 mmol) 및 3차-부틸니트라이트 (32 ml, 0.27 mmol)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하고 이어서 추가로 헵탄 / EtOAC (9:1 - 0:1) 구배 용리에 의해 컬럼 크로마토그래피 처리한 다음 예비 HPLC (산성 조건)로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 10%)을 얻었다.
EOAI3338092 VIT -1532
MW: 312.34
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 313
11- 메톡시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 106)
경로 16 일반 공정 31과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(6-메톡시퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 169) (100 mg, 0.30 mmol), 아세트산 (0.02 ml, 0.32 mmol) 및 3차-부틸 니트라이트 (60 mg, 0.61 mmol)로부터 DCM / n-헥산 (9:1-1:0) 및 이어서 DCM / MeOH (199:1) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (19 mg, 36%)을 얻었다.
EOAI3344425 VIT -1730
MW: 312.34
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 313
12- 메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 107)
경로 16 일반 공정 31과 유사한 방식으로, 0℃에서 2시간 이어서 실온에서 2 시간 동안, 2-아미노-N-(5-메틸퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 176) (150 mg, 0.48 mmol), 3차-부틸 니트라이트 (0.12 ml, 0.88 mmol), 아세트산 (28 ml, 0.48 mmol) 및 THF (5 ml)로부터 TEA로 염기화시킨 실리카를 이용하여 n-헥산 / EtOAc (1:1)및 이어서 DCM / MeOH (1:0-199:1) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (50 mg, 53%)을 얻었다.
EOAI3344424 VIT -1729
MW: 296.34
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 296.95
12- 메톡시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 108)
경로 16 일반 공정 31과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-메톡시퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 177) (200 mg, 0.61 mmol), 아세트산 (36 mg, 0.61 mmol), 3차-부틸 니트라이트 (93 mg, 0.91 mmol)로부터 TEA로 염기화시킨 실리카를 이용하여 용리액으로서 DCM / MeOH (1:0 - 499:1)를 이용하여 표제 화합물 (25 mg, 13%)을 얻었다.
EOAI3346091 VIT -1807
MW: 312.34
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 313
일반 공정 61: 1- 클로로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 305)
2-아미노-N-(4-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 275) (1.3 g, 3.89 mmol)를 AcOH (13 ml)에 용해시키고 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고 t-부틸 니트라이트 (0.7 ml, 5.83 mmol)를 적가한 다음 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시키고, 용리액으로서 DCM / MeOH (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후, 표제 화합물 (400 mg, 33%)을 얻었다.
EOAI3359236 VIT-2106
MW: 316.77
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 316.91
12- 플루오로 -9- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 306)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-플루오로-퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 276) (200 mg, 0.52 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.09 ml, 0.78 mmol) 및 AcOH (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 11%)을 얻었다.
EOAI3359137 VIT-2094
MW: 368.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 368
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ * 6 * - 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 메틸 에스테르 ( 실시예 화합물 307)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 3-아미노-4-(퀴놀린-8-일설파모일)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 277) (340 mg, 0.95 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.17 ml, 1.4 mmol), AcOH (3.4 ml) 및 THF (3.4 ml)로부터, 용리액으로서 DCM / MeOH (99.8:0.2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 18%)을 얻었다.
EOAI3358946 VIT-2078
MW: 340.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 340.96
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르보니트릴 ( 실시예 화합물 308)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-시아노-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 278) (350 mg, 1.08 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.19 ml, 1.62 mmol), AcOH (3.5 ml) 및 THF (3.5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (15 mg, 4%)을 얻었다.
EOAI3359535 VIT-2119
MW: 307.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 307.98
1- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 309)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(4-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 279) (300 mg, 0.82 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.14 ml, 1.22 mmol) 및 AcOH (4 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH: aq.NH3 (99:1:2 방울)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3360393 VIT-2151
MW: 350
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 351
9- 클로로 -1- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실 시예 화합물 310)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-클로로-N-(4-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 280) (340 mg, 0.85 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.15 ml,1.27 mmol), AcOH (4 ml), THF (4 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 18%)을 얻었다.
EOAI3361124 VIT-2178
MW: 384.77
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 384.9
12- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 311)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 281) (230 mg, 0.63 mmol), t-부틸 니트릴 (111 mg, 0.94 mmol) 및 AcOH:THF (2.3 ml: 2.3 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.7:0.3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (27 mg, 12%)을 얻었다.
EOAI3360059 VIT-2131
MW: 350.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 350.96
9- 클로로 -12- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실 시예 화합물 312)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-클로로-N-(5-트리플루오로메틸-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 282) (340 mg, 0.85 mmol), t-부틸 니트릴 (0.15 ml , 1.27 mmol) 및 AcOH:THF (3.4 ml: 3.4 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.5:0.5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (28 mg, 9%)을 얻었다.
EOAI336112 VIT-2177
MW: 384.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 384.9
3- 클로로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 313)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(2-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 283) (590 mg, 1.77 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.32 ml, 2.65 mmol) 및 AcOH:THF (5.9 ml: 5.9 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (80 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3360060 VIT-2132
MW: 316
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 316.9
8,12- 디클로로 -9- 플루오로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 실시예 화합물 (314)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-5-클로로-N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-4-플루오로-벤젠설폰아미드 (중간체 284) (150 mg, 0.38 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.07 ml, 0.58 mmol) 및 AcOH:THF (1.5 ml:1.5 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (22 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3361828 VIT-2204
MW: 369.20
HPLCMS (방법 F): [m/z]: 368.96
12- 클로로 -8,9- 디플루오로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 315)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-4,5-디플루오로-벤젠설폰아미드 (중간체 285) (95 mg, 0. 25 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.05 ml, 0.38 mmol), AcOH:THF (1 ml:1 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (16 mg, 17%)을 얻었다.
EOAI3362522 VIT-2208
MW: 352.75
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 353
9- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ * 6 * - 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12- 카르보니트릴 ( 실시예 화합물 316)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-클로로-N-(5-시아노-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 286) (100 mg, 0.27 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.047 ml, 0.41 mmol) 및 AcOH: THF (2 ml: 1ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (99.5:0.5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 42%)을 얻었다.
EOAI3365877 VIT-2323
MW: 341.78
LCMS: (방법 F): [m/z]: 342.30
3,9- 디클로로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 317)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-클로로-N-(2-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 287) (0.1 g, 0.27 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.05 ml, 0.41 mmol) 및 AcOH:THF (1 ml: 2 ml), 용리액으로서 DCM / MeOH (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.04 g, 45%)을 얻었다.
EOAI3361212 VIT-2189
MW: 351.21
HPLCMS: (방법 F): [m/z]: 350, 352
11H-12- 티아 -1,10,11- 트리아자 - 크리센 12,12- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 318)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 3-아미노-피리딘-2-설폰산 퀴놀린-8-일아미드 (중간체 303) (180 mg, 0.6 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.11 ml, 0.9 mmol), AcOH (1.8 ml) 및 THF(1.8 ml)을 이용하여 이들로부터, 예비 HPLC (중성 조건)로 정제 후 표제 화합물 (12 mg, 7%)을 얻었다.
EOAI3362772 VIT-2222
MW: 283.31
HPLCMS: (방법 E): [m/z]: 284.1
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ * 6 * - 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1- 카르복실산 메틸 에스테르 ( 실시예 화합물 319)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 8-(2-아미노-벤젠설포닐아미노)-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 288) (270 mg, 0.75 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.14 ml, 1.13 mmol), AcOH (2.7 ml) 및 THF (2.7 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 23%)을 얻었다.
EOAI3355289 VIT-1995
MW: 340.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 341
7H-6,17- Di티아 -7,15- 디아자 - 시클로펜타[a]페난트렌 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 320)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-벤조티아졸-4-일-벤젠설폰아미드 (중간체 289) (190 mg, 0.62 mmol), t-부틸 니트라이트 (96 mg, 0.93 mmol), AcOH (1.9 ml) 및 THF (4 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (35 mg, 19.5%)을 얻었다.
EOAI3365236 VIT-2288
MW: 288.35
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 289.20
12- 클로로 -9- 메탄설포닐 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 321)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-4-메탄설포닐-벤젠설폰아미드 (중간체 274) (205 mg, 0.5 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.09 ml, 0.75 mmol), AcOH (4 ml) 및 THF (4 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (22 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3363913 VIT-2254
MW: 394.86
HPLCMS: (방법 E): [m/z]: 395.1
5H-6- 티아 -1,4,5- 트리아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 322)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-퀴녹살린-5-일-벤젠설폰아미드 (중간체 304) (440 mg, 1.4 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.27 ml, 2.19 mmol), AcOH (4.5 ml) 및 THF (4.5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (65 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3348432 VIT-1861
MW: 283.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 284
11- 플루오로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 323)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(6-플루오로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 290) (200 mg, 0.63 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.11 ml, 0.94 mmol), AcOH (2 ml) 및 THF (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (35 mg, 19%)을 얻었다.
EOAI3349343 VIT-1876
MW: 300.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 300.98
12- 플루오로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 324)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-플루오로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 291) (350 mg, 1.1 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.2 ml, 1.65 mmol), AcOH (3.5 ml) 및 THF (3.5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하고 이어서 DCM / 펜탄으로 재결정시킴으로써 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 10%)을 얻었다.
EOAI3349344 VIT-1877
MW: 300.31
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 300.96
9- 클로로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 325)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-클로로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 292) (150 mg, 0.45 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.08 ml, 0.67 mmol), AcOH (1.5 ml) 및 THF (1.5 ml)을 이용하여 이들로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.7:0.3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 14%)을 얻었다.
EOAI3350532 VIT-1909
MW: 316.77
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 316.94
8- 메톡시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 326)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-5-메톡시-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 293) (450 mg, 1.36 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.24 ml, 2.04 mmol), AcOH (4.5 ml) 및 THF (4.5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.7:0.3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (19 mg, 4%)을 얻었다.
EOAI3354630 VIT-1987
MW: 312.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 313
9- 메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 327)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-메틸-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 294) (520 mg, 1.67 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.29 ml, 2.5 mmol), AcOH (5.2 ml) 및 THF (5.2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.7:0.3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 5%)을 ㅇ얻었다.
EOAI3354631 VIT-1984
MW: 296.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 297
12- 클로로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 328)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 (중간체 295) (370 mg, 1.10 mmol), t-부틸 니트라이트 (171 mg, 1.66 mmol), AcOH (3.7 ml) 및 THF (3.7 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 17 %)을 얻었다.
EOAI3349345 VIT-1878
MW: 316.76
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 317.22
8- 메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 329)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-5-메틸-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 296) (160 mg, 0.51 mmol), t-부틸 니트라이트 (80 mg, 0.76 mmol), AcOH (1.6 ml) 및 THF (1.6 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 13%)을 얻었다.
EOAI3350623 VIT-1921
MW: 296.34
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 297
8- 플루오로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 330)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-5-플루오로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 297) (250 mg, 0.78 mmol), t-부틸 니트라이트 (121 mg, 1.18 mmol), AcOH (2.5 ml) 및 THF (2.5 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (50:50)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하고 (x2) 이어서 재결정시킴으로써 ㅈ정제하여 표제 화합물 (21 mg, 8%)을 얻었다.
EOAI3351376 VIT-1952
MW: 300.30
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 301
9- 플루오로 -8- 메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 331)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-4-플루오로-5-메틸-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 299) (340 mg, 1.03 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.18 ml, 1.54 mmol), AcOH (3.4 ml) 및 THF (3.4 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (50 mg, 15%)을 얻었다.
EOAI3356106 VIT-2018
MW: 314.34
HPLCMS: (방법 C): [m/z]:315
8- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 332)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-퀴놀린-8-일-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 300) (330 mg, 0.9 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.16 ml, 1.3 mmol), AcOH (3.3 ml) 및 THF (3.3 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.8:0.2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (25 mg, 7%)을 얻었다.
EOAI3356107 VIT-2019
MW: 350.32
HPLCMS: (방법 C):[m/z]: 351
9- 트리플루오로메톡시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 333)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-퀴놀린-8-일-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 (중간체 301) (350 mg, 0.91 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.16 ml, 1.37 mmol), AcOH (3.5 ml) 및 THF (3.5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.8:0.2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (27 mg, 8%)을 얻었다.
EOAI3356959 VIT-2030
MW 366.32
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 366.94
12- 클로로 -9- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실 시예 화합물 334)
경로 16 일반 공정 61과 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-클로로-퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 302) (350 mg, 0.87 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.16 ml, 1.30 mmol) 및 AcOH (3.5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH / NH3 (99:1:2 방울)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (110 mg, 33%)을 얻었다.
EOAI3358948 VIT-2079
MW: 384.79
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 384.9
일반 공정 62: 7- 메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 335)
2-아미노-6-메틸-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 (중간체 298) (525 mg, 1.6 mmol)을 AcOH (5.2 ml) 및 THF (5.2 ml)에 용해시키고 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고 t-부틸 니트라이트 (0.3 ml, 2.5 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 교반한 다음 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 중간체 디아조늄 염 (90mg)을 얻었다. 이 디아조늄 염을 80℃에서 18 시간 동안 MeCN에서 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 5%)을 얻었다.
EOAI3355977 VIT-2004
MW: 296.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 297
경로 17 (상기 참조)
일반 공정 37: N -(7- 클로로 -4- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 194)
2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (839 mg, 2.9 mmol)을 피리딘(10ml) 중 7-클로로-4-메톡시-퀴놀린-8-일아민 (중간체 70) (550 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 EtOAc (100 ml)에 용해하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (830mg, 69%)을 얻었다.
MW:461.81
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 463
일반 공정 38: 2-아미노- N -(7- 클로로 -4- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 195)
염화주석 (II) (2.0 g, 9.0 mmol)을 EtOH (20 ml) 중 N-(7-클로로-4-메톡시-퀴놀린-8-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 194) (830 mg, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 95℃에서 2 시간 가열하였다 냉각 후 용매를 진공 제거하였다. EtOAc (100 ml)를 첨가하고 용액을 아이스배쓰에서 냉각시키는 한편 용액이 염기성이 될 때가지 NH3 수용액을 첨가한 다음 형성된 백색 침전물을 여과하여 EtOAc (100 ml)로 세척하였다. 유기물질을 한데 모아 염수 (100 ml)로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (670 mg, 86%)을 얻었다.
MW:431.82
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 432
일반 공정 39: 2-아미노- N -(4- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 196)
10% 탄소상 팔라듐 (82 mg)을 50% 아세트산 (5 ml) 중 2-아미노-N-(7-클로로-4-메톡시-퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 195) (670 mg, 1.5 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (481 mg, 7.5 mmol) 용액에 첨가하고 반응물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후 혼합물을 EtOAc (100ml)로 희석하고 중탄산나트륨 포화용액으로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서DCM / MeOH (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (604 mg, 100%)을 얻었다.
MW: 397.38
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 398
일반 공정 40: 1- 메톡시 -9- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6-디 옥사 이드 ( 실시예 화합물 109)
AcOH / THF (1:1, 10 ml) 중 2-아미노-N-(4-메톡시-퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 196) (454 mg, 1.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 3차-부틸니트라이트 (235 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0-5℃에서 2 시간 교반하였다. 반응을 물(5 ml)로 중단하고 용매를 부분적으로 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (150 ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액으로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 DCM / MeOH (1:0 - 99:1) 구배용리를 이용한 컬럼 크로마토그래피 및 iPA / MeCN으로 재결정시켜 정제함으로써 표제 화합물 (45 mg, 11%)을 얻었다.
EOAI3346046 VIT -1766
MW: 380.35
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 381
경로 18 (상기 참조)
일반 공정 41: 퀴놀린-8-일- 설팜산 페닐 에스테르 ( 실시예 화합물 70)
0℃에서 DCM 중 클로로설폰산 (210 mg, 1.8 mmol)을 DCM (5 ml) 중 8-아미노퀴놀린 (250 mg, 1.7 mmol) 및 TEA (260 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 반으울을 실온으로 승온시키고 1 시간 교반하였다. PCl5 (370 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 페놀 (310 mg, 3.4 mmol) 및 TEA (340 mg, 3.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (4:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 8%)을 얻었다.
EOAI3336273 VIT -1453
MW: 300.33
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 301
경로 19 (상기 참조)
일반 공정 42: N - 페닐(퀴놀린-8-일아미노)설폰아미드 ( 실시예 화합물 46)
0℃에서 DCM 중 클로로설폰산 (260 mg, 2.2 mmol)을 건조 DCM 중 8-아미노퀴놀린 (300mg, 2.08 mmol) 및 TEA (310 mg, 3.12 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 1 시간 계속 교반하였다. PCl5 (460 mg, 2.20 mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 1시간 가열 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 아닐린 (770 mg, 8.3 mmol) 및 DIPEA (0.72 ml, 4.16 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응을 물로 중단하고 DCM으로추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 11%)을 얻었다.
EOAI3335379 VIT -1370
MW: 299.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 300
N -(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )[(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)아미노] 설폰아미드 ( 실시예 화합물 110)
경로 19 일반 공정 42와 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (300 mg, 1.7 mmol), 클로로설폰산 (120 ml, 1.8 mmol), PCl5 (370 mg, 1.8 mmol), TEA (360 ml, 2.5 mmol), 3-클로로-2-메틸아닐린 (810 ml, 6.8 mmol) 및 DIPEA (600 ml, 3.4 mmol)로부터, 용리액으로서 DCM / n-헥산 (1:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하고, 이어서 EtOAc / n-헥산으로 재결정하고 다시 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (4:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 (15 mg, 2%)을 얻었다.
EOAI3337854 VIT -1517
MW: 377.85
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 378
N -(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )[(5- 클로로퀴놀린 -8-일)아미노] 설폰아미드 ( 실시예 화합물 111)
경로 19 일반 공정 42와 유사한 방식으로, 5-클로로퀴놀린-8-아민 (중간체 27) (155 mg, 1.15 mmol), 소듐 (2,3-디메틸페닐)설파메이트 (중간체 21) (300 mg, 1.23 mmol), PCl5 (771 mg, 3.70 mmol), TEA (1.67 ml, 12.3 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (1:0 - 17:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하고 n-펜탄으로 분쇄하여 표제 화합물 (24 mg, 7%)을 얻었다.
EAOI3346097 VIT -1806
MW: 382.26
HPLCMS (방법 C): [m/z] 382
N -(2,6- 디플루오로페닐 )[(6- 메톡시퀴놀린 -8-일)아미노] 설폰아미드 ( 실시예 화합물 112)
경로 19 일반 공정 42와 유사한 방식으로, 6-메톡시퀴놀린-8-아민 (중간체 23) (200 mg, 1.15 mmol), TEA (170 mg, 1.72 mmol), 클로로설폰산 (150 mg, 1.27 mmol), PCl5 (260 mg, 1.72 mmol), DIPEA (300 mg, 2.23 mmol), 2,6-디플루오로아닐린 (600 mg, 4.6 mmol)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (1:0 - 97:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (15 mg, 4%)을 얻었다.
EOAI3343713 VIT -1603
MW: 365.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 366
경로 20 (상기 참조)
일반 공정 43: 디메틸-[( E )-2-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-비닐]-아민 (중간체 203)
DMF (15 ml) 중 7-메틸-8-니트로퀴놀린 (6 g, 31.9 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (4.27 ml, 31.9 mmol)의 용액을 질소 하, 140℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온 냉각 후, 물 (15 ml)을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과 수집하고, EtOAc로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (4.4 g, 57%)을 얻었다. 이 화합물은 HPLCMS로 검출되지 않았으므로 그 구조를 1H NMR로 확인하였다.
일반 공정 44: 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204)
NaIO4 (11.71 g, 54.76 mmol)을 THF / 물 (1:1, 70 ml) 중 디메틸-[(E)-2-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-비닐]-아민 (중간체 203) (4.44 g, 18.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고 EtOAc (60 ml)로 세척하였다. 유기상들을 한데 모아 중탄산나트륨 포화용액, 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (3.24 g, 71%)을 얻었다.
MW: 202.17
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 202.95
일반 공정 45: (8-니트로-퀴놀린-7- 일메틸 )- 페닐 -아민 (중간체 205)
질소 분위기 하 MeOH (20 ml) 중 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (500 mg, 2.4 mmol) 및 아닐린 (270 ㎕, 2.9 mmol) 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드 (269 mg, 7.1 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 sat. NaHCO3 용액 (30 ml)으로 희석한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기상들을 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 헵탄 / EtOAc 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.48g, 69%)을 얻었다.
MW: 279.29
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 279.95
일반 공정 46: 7- 페닐아미노메틸 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 206)
탄소상 팔라듐 (10%, 36 mg)을 EtOH (10 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일메틸)-페닐-아민 (중간체 205) (478 mg, 1.69 mmol)에 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH (40 ml)으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 진공 농축하여 표제 화합물 (428 mg, 89%)을 얻었다.
MW: 249.31
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 250
일반 공정 47: 2- 페닐 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3-디 옥사 이드 ( 실시예 화합물 113)
MeCN (10 ml) 중 7-페닐아미노메틸-퀴놀린-8-일아민 (중간체 206) (350 mg, 1.4 mmol) 및 1-(1H-이미다졸-1-설포닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-륨;트리플루오로메탄설포네이트 (762 mg, 2.1 mmol) 용액을 0℃에서 교반한 다음 실온으로 밤새 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 조질의 잔사를 예비 HPLC (염기성 조건)로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 4%)을 얻었다.
EOAI3343970 VIT -1622-A
MW: 311.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 312
경로 21 (상기 참조)
일반 공정 48: 2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 1-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메트 -( E )- 일리덴아미드 (중간체 208)
질소 분위기 하에서 티타늄 테트라-에톡사이드 (1.2 ml, 4.95 mmol)를 THF (20 ml) 중 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.5 g, 2.47 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (660 mg, 5.4 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 격렬히 교반중인 염수 (40ml)로 붓고 30분간 가열하였다. EtOAc (40ml)를 첨가하고 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (40ml)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 고체를 헵탄 / EtOAc (1:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제시켜 표제 화합물 (577 mg, 76%)을 얻었다. 이 화합물은 HPLCMS로 검출되지 않았기 때문에 그 구조를 1H NMR로 확인하였다.
일반 공정 49: 2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 (8-니트로-퀴놀린-7- 일메틸 )-아미드 (중간체 209)
질소 분위기 하에서 MeOH (8 ml) 중 2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메트-(E)-일리덴아미드 (중간체 208) (400 mg, 1.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드 (1.24 g, 3.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 중탄산나트륨 포화용액 (15 ml)으로 희석하고 EtOAc 및 이어서 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (411 mg, 100%)을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
MW: 307.37
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 308
일반 공정 50: C-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메틸아민 (중간체 210)
질소 분위기 하 건조 MeOH (10ml) 중 2-메틸-프로판-2-설핀산 (8-니트로-퀴놀린-7-일메틸)-아미드 (중간체 209) (402 mg, 1.31 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 디옥산 (4M, 1.7 ml, 6.9 mmol) 중 HCl을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온으로 밤새 승온시켰다. 혼합물으르 진공 농축하고 잔사를 건조 에테르(10 ml)로 분쇄하였다. 고체를 여과 수집하고, 건조 에테르로 세척한 다음 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 얻었다 (180 mg, 100%).
MW: 276.12
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 277
일반 공정 51: 7- 아미노메틸 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 211)
탄소상 팔라듐 (5%, 25 mg)을 EtOH (10 ml) 중 C-(8-니트로퀴놀린-7-일)-메틸아민 디히드로클로라이드 (중간체 210) (180 mg, 1.09 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하에 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (10 ml)로 희석하고, 셀라이트로 여과한 다음 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물 (5 mg, 31%)을 얻었다.
MW: 173.22
HPLCMS high pH (방법 A): [m/z]: 174
일반 공정 52: 1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 114)
MeCN (5 ml) 중 7-아미노메틸-퀴놀린-8-아민 (중간체 211) (50 mg, 0.29 mmol) 및 1-(1H-이미다졸-1-설포닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-륨;트리플루오로메탄설포네이트 (157 mg, 0.43 mmol)을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 예비 HPLC (염기성 조건)로 정제하여 표제 화합물 (4.5 mg, 6%)을 얻었다.
EOAI3343971 VIT -1621
MW: 235.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 236
경로 22 (상기 참조)
일반 공정 53: N- 메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213)
오염화인 (5.62 g, 27 mmol)을 질소 분위기 하 무수 톨루엔 (30 ml) 중 메틸 설팜산 (3.00 g, 27 mmol) 용액에 수회 나누어 첨가하였다. 얻어진 용액을 85℃로 서서히 가열하고 1시간 방치하였다. 냉각 후, 반응물을 진공 농축하여 표제 화합물 (2.50 g, 71%)을 얻었다. 이 화합물은 HPLCMS로 검출되지 않았으므로 그 구조를 1H NMR로 확인하였다.
일반 공정 54: (8-니트로-퀴놀린-7-일)- 페닐 -메탄올 (중간체 214)
건조 THF (10ml) 중 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (1.14 g, 5.64 mmol)의 용액을 아이스배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 브로모(페닐)마그네슘 (THF 중 1 M; 5.64 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응을 sat. 암모늄 클로라이드 (10 ml)로 중단하고 얻어진 유기상을 EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (60:40)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.09 g, 60%)을 얻었다.
MW: 280.28
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 281
일반 공정 55: (8-아미노-퀴놀린-7-일)- 페닐 -메탄올 (중간체 215)
탄소상 팔라듐 (10%, 38 mg)을 EtOH (20 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일)-페닐-메탄올 (중간체 214) (500 mg, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (40 ml)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 진공 농축하여 표제 화합물 (443 mg, 99%)을 얻었다.
MW: 250.30
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 251
일반 공정 56: 2- 메틸 -1- 페닐 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 115)
N-메틸설파모일 클로라이드 (414 mg, 3.2 mmol)을 피리딘 (5 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-페닐-메탄올 (중간체 215) (200 mg, 0.8 mmol) 현탁액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 헵탄 / EtOAc (90:10 - 50:50) 구배 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 8%)을 얻었다.
EOAI3348392 VIT -1841
MW: 325.39
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 326
경로 23 (상기 참조)
일반 공정 63: 브로모[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]마그네슘 (중간체 336)
요오드 (56.4 mg, 0.22 mmol)을 질소 하 THF (20 ml) 중 마그네슘 (0.22 g, 0.01 mol) 및 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.62 ml, 4.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액이 맑아질 때까지 이 혼합물을 교반하여 표제 화합물 (1.11 g, 100%)을 얻었다/
(4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 337)
경로 22 일반 공정 54와 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.5 g, 2.47 mmol), 브로모(4-플루오로페닐)마그네슘 (THF 중 1M; 2.47 mmol, 2.47 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (214 mg, 29%)을 얻었다.
MW: 298.27
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 298.95
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-p- 톨릴 -메탄올 (중간체 338)
경로 22 일반 공정 54와 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.5 g, 2.47 mmol) 및 브로모(4-메틸페닐)마그네슘 (THF 중 1M; 2.47 ml, 2.47 mmol)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (100:0 - 90:10 구배)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (490 mg, 67%)을 얻었다.
MW: 294.3
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 294.95
2- 메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 339)
경로 22 일반 공정 54와 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.5 g, 2.47 mmol) 및 브로모(2-메톡시페닐)마그네슘 (THF 중 1M; 2.47 ml, 2.47 mmol)로부터 MeOH로부터 분쇄 정제하여 표제 화합물 (434 mg, 57%)을 얻었다.
MW: 310.3
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 311.40
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-메탄올 (중간체 340)
경로 22 일반 공정 54와 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.5 g, 2.47 mmol) 및 브로모[4-(트리플루오로메틸)페닐]마그네슘 (중간체 336) (THF 중 0.45M; 8.24 ml, 3.71 mmol)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (70:30)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (214 mg, 25%)을 얻었다.
MW: 348.28
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 349
일반 공정 64: (8-니트로-퀴놀린-7-일)-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-메탄올 (중간체 341)
n-BuLi (헥산 중 1.6M; 2.77 ml, 4.43 mmol)을 -78℃에서 THF (5 ml) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1 g, 4.42 mmol) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 THF (10 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.89 g, 4.42 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 sat. NH4Cl (5 ml)로 급냉하고 실온으로 승온시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (50 ml, x2)로 추출하고, 유기상을 염수(20 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (50:50)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 23%)을 얻었다.
MW: 349.26
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 350.30
(3- 플루오로 -피리딘-4-일)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 342)
경로 27 일반 공정 64와 유사한 방식으로, THF (30 ml)로부터 중 n-BuLi (헥산 중 1.6M; 3.55 ml, 5.68 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1 g, 5.68 mmol) 및 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (1.15 g, 5.68 mmol)을 이용하여 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (20:80)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (141 mg, 8%)을 얻었다.
MW: 299.26
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 300.25
일반 공정 65: (5- 플루오로 -피리딘-2-일)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 343)
N2 분위기 하 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 1.6M; 5.5 ml, 8.9 mmol)을 무수 톨루엔(35 ml)에 첨가한 다음 무수 톨루엔 (10 ml) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.56 g, 8.9 mmol) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분간 THF (50 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (1 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 더 교반하였다. NH4Cl 용액 (10 ml)을 -78℃에서 첨가하고 이 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 DCM (50 ml)에 용해시키고 유기상을 sat. NaHCO3 용액으로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 46%)을 얻었다.
MW: 299.26
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 299.95
일반 공정 66: (3- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 344)
3-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M 용액; 0.86 ml, 4.33 mmol)를 -78℃에서 건조 THF (5 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.35 g, 1.73 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 중단하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 58%)을 얻었다.
MW: 297.28
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 298.28
(4- 메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 345)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.3 g, 1.48 mmol), 4-메톡시 페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액; 1.7 ml, 7.40 mmol) 및 건조 THF (5 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.2 g, 45%)을 얻었다.
MW: 310.3
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 311.3
(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 346)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.4 g, 1.9 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액; 3.1 ml, 13.3 mmol) 및 건조 THF (10 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.2 g, 33%)을 얻었다.
MW: 332.7
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 333.7
(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 347)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.4 g, 1.9 mmol), 3,4-디플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액; 3.12 ml, 13.9 mmol) 및 건조 THF (10 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.4 g, 67%)을 얻었다.
MW: 316.3
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 317.3
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-메탄올 (중간체 348)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (0.4 g, 1.9 mmol), (4-트리플루오로메톡시)페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액; 3.10 ml, 13.3 mmol) 및 건조 THF (10 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.2 g, 33%)을 얻었다.
MW: 348.3
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 349.3
(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 349)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (600 mg, 0.29 mmol), 2,4-디메톡시 페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액; 41.6ml, 20 mmol) 및 THF (15 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (700 mg, 59%)을 얻었다.
MW: 340.34
HPLCMS (방법 F) [m/z]: 341.30
(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 350)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (700 mg, 3.47 mmol), 4-플루오로-2-메틸페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M 용액; 13.9ml, 6.93 mmol) 및 건조 THF (70 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (610 mg, 56%)을 얻었다.
MW: 312.3
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 313.3
(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 351)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, -50℃에서 1 시간 동안, 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 204) (1.0 g, 4.9 mmol), 3-플루오로-4-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M; 2.2 g, 9.9 mmol) 및 THF (100 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산: DCM (30:70)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (800 mg, 56%)을 얻었다.
MW: 328.3
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 329.3
일반 공정 67: (4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 352)
PDC (404 mg, 1.08 mmol)을 DCM (10 ml) 중 (4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 337) (214 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃로 가열하고 18 시간 동안 계속 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 톨루엔에 용해시키고, 여과 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (160 mg, 75%)을 얻었다.
MW: 296.25
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 296.95
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-p- 톨릴 - 메탄온 (중간체 353)
경로 27 일반공정 67을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (20 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일)-p-톨릴-메탄올 (중간체 338) (490 mg, 1.66 mmol) 및 PDC (939 mg, 2.5 mmol)로부터 표제 화합물 (269 mg, 55%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 292.29
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 293.35
(2- 메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 354)
경로 27 일반공정 67을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (20 ml) 중 (2-메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 339) (434 mg, 1.4 mmol) 및 PDC (789 mg, 2.1 mmol)로부터 표제 화합물 (296 mg, 69%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 308.29
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 308.95
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 355)
경로 27 일반공정 67을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (10 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (중간체 340) (214 mg, 0.61 mmol) 및 PDC (346.74 mg, 0.92 mmol)로부터 표제 화합물 (140 mg, 66%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 346.26
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 346.95
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 메탄온 (중간체 356)
경로 27 일반공정 67을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (30 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄올 341 (350 mg, 1 mmol) 및 PDC (565.49 mg, 1.5 mmol)로부터 표제 화합물 (296 mg, 85%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 347.25
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 347.95
(3- 플루오로 -피리딘-4-일)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 357)
경로 27 일반공정 67을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (10 ml) 중 (3-플루오로-피리딘-4-일)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 342) (141 mg, 0.47 mmol) 및 PDC (265 mg, 0.71 mmol)로부터 표제 화합물 (100 mg, 71%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 297.24
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 297.90
(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 358)
경로 27 일반공정 67을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (10 ml) 중 (5-플루오로-피리딘-2-일)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 343) (900mg, 3.0mmol) 및 PDC (1.69 g, 4.5mmol)로부터 표제 화합물 (646mg, 70%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 297.25
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 297.95
일반 공정 68: (3- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 359)
MnO2 분말 (0.87 g, 10 mmol)을 DCM (20 ml) 중 (3-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 344) (0.3 g, 1.01 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 농축하여 표제 화합물 (0.25 g, 85%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 296.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 297.10
(4- 메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 360)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, (4-메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 345) (0.2 g, 0.65 mmol), MnO2 분말 (0.87 g, 3.22 mmol) 및 DCM (20 ml)로부터 표제 화합물 (0.19 g, 97%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 308.28
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 309.28
(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 361)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 346) (0.2 g, 1.20 mmol), MnO2 분말 (1.05 g, 6.33 mmol) 및 DCM (20 ml)로부터 표제 화합물 (0.2 g, 50%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 330.7
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 331.7
(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 362)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, (3,4-디플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 347) (0.4 g, 0.63 mmol), MnO2 분말 (1.56 g, 6.33 mmol) 및 DCM (20 ml)로부터 표제 화합물 (0.4 g, 90%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 314.24
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 315.24
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 363)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, (8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄올 (중간체 348) (0.2 g, 1.20 mmol), MnO2 분말 (1.05 g, 6.33 mmol) 및 DCM (20 ml)로부터 표제 화합물 (0.2 g, 50%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 349.3
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 350.3
(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 364)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, (2,4-디메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 349) (700 mg, 2.09 mmol), MnO2 (1.78 g, 20 mmol) 및 DCM (15 ml)로부터 표제 화합물 (550 mg, 79%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 338.32
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 339.3
일반 공정 69: (4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 365)
PCC (667 mg, 3.1 mmol)를 DCM (700 ml) 중 (4-플루오로-2-메틸-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 350) (690 mg, 2.21 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / DCM (30:70)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 87%)을 얻었다.
MW: 310.29
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 311.3
(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 366)
경로 27 일반 공정 69와 유사한 방식으로, (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 351) (700 mg, 2.1 mmol), PCC (640 mg, 2.9 mmol) 및 DCM (700 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산: DCM (30:70)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (600 mg, 85%)을 얻었다.
MW: 326.2
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 327.5
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 367)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 (4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 352 (160 mg, 0.54 mmol) 및 10% Pd-C (12 mg)로부터 표제 화합물 (115 mg, 80%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 266.27
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 267
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-p- 톨릴 - 메탄온 (중간체 368)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (15 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일)-p-톨릴-메탄온 (중간체 353) (260 mg, 0.89 mmol) 및 10% Pd-C (12 mg)로부터 표제 화합물 (180 mg, 77%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 262.31
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 263
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(2- 메톡시 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 369)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (15 ml) (2-메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 354 (296 mg, 0.96 mmol) 및 10% Pd-C (20 mg)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (152 mg, 57%)을 얻었다.
MW: 278.31
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 279
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 370)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 355 (140 mg, 0.4 mmol) 및 10% Pd-C (10 mg)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 31%)을 얻었다.
MW: 316.28
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 317
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 메탄온 (중간체 371)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 (8-니트로-퀴놀린-7-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄온 (중간체 356) (296 mg, 0.85 mmol) 및 10% Pd-C (36 mg)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (80:20) 를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (100 mg, 37%)을 얻었다.
MW: 317.27
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 317.95
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3- 플루오로 -피리딘-4-일)- 메탄온 (중간체 372)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (10 ml) 중 (3-플루오로-피리딘-4-일)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 (중간체 357) (100 mg, 0.34 mmol) 및 10% Pd-C (20 mg)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (70:30)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (60 mg, 67%)을 얻었다.
MW: 267.26
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 268.05
7-[(5- 플루오로피리딘 -2-일)카르보닐]-8- 아미노퀴놀린 (중간체 373)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (60 ml) 중 7-[(5-플루오로피리딘-2-일)카르보닐]-8-니트로퀴놀린 (중간체 358) (1.43 g, 4.9 mmol) 및 10% Pd-C (200 mg)로부터 표제 화합물 (648mg, 43%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 267.26
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 267.95
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 374)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (15 ml) 중 (3-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 (중간체 359) (0.25 g, 0.85 mmol) 및 10% Pd-C (30 mg)로부터 용리액으로서 헥산 / DCM (30:70)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (0.11 g, 48%)을 얻었다.
MW: 266.27
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 267.3
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4- 메톡시 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 375)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, (4-메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 360 (200 mg, 0.65 mmol), 10% Pd-C (25 mg) 및 THF(10 ml)로부터 용리액으로서 헥산 / DCM (30:70) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (105 mg, 60%)을 얻었다.
MW: 278.3
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 279.3
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 376)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 (중간체 361) (150 mg , 0.45 mmol), 10% Pd-C (20 mg) 및 THF (10 ml)로부터 용리액으로서 헥산 / DCM (30:70)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (90 mg, 66%)을 얻었다.
MW: 300.7
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 301.7
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 377)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, (3,4-디플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 (중간체 362) (400 mg, 0.64 mmol) 10% Pd-C (45 mg) 및 THF(10 ml)로부터 용리액으로서 헥산 / DCM (30:70)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (210 mg, 65%) 을 얻었다.
MW: 284.3
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 285.3
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 378)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, (8-니트로-퀴놀린-7-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온 (중간체 363) (400 mg , 0.45 mmol), 10% Pd-C (40 mg) 및 THF (10 ml)로부터 용리액으로서 헥산 / DCM (30:70)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (300 mg, 88%)을 얻었다.
MW: 320.3
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 320.3
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 379)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, MeOH:THF (3 ml:3 ml) 중 (2,4-디메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 (중간체 364) (150 mg, 0.44 mmol) 10% Pd/C (15 mg)로부터 표제 화합물 (110 mg, 80%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 309.84
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 310
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 380)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, (4-플루오로-2-메틸-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 (중간체 365) (600 mg , 1.94 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (60 mg) 및 THF (30 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (30:70) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (400 mg, 73%)을 얻었다.
MW: 280.3
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 281.3
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 381)
경로 22 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 (중간체 366) (600 mg, 1.84 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (60 mg) 및 THF(10 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / DCM (40:60) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (400 mg, 80%)을 얻었다.
MW: 296.3
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 297.3
일반 공정 70: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 382)
N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (161 mg, 1.24 mmol)를 피리딘 (10 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 (중간체 367) (110 mg, 0.41 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. NaBH4 (16 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 18 시간 더 교반하였다. 반응을 물 (20 ml)로 중단하고 수성상을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (15 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (80:20 - 50:50 구배) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 14%)을 얻었다.
EOAI3350579 VIT-1895
MW: 343.38
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 344.10
2- 메틸 -1-p- 톨릴 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 383)
경로 27 일반 공정과 유사한 방식으로 피리딘 (10 ml) 중 (중간체 70), (8-아미노-퀴놀린-7-일)-p-톨릴-메탄온 (중간체 368) (180 mg, 0.69 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (267 mg, 2.06 mmol) 및 NaBH4 (26 mg, 0.69 mmol)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (80:20 - 50:50) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (12 mg, 5%)을 얻었다.
EOAI3351292 VIT-1934
MW: 339.41
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 340
1-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3-디 옥사 이드 ( 실시예 화합물 384)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (10 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온 (중간체 369) (152 mg, 0.55 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (212 mg, 1.64 mmol) 및 NaBH4 (21 mg, 0.55 mmol)로부터 MeOH 분쇄 후 표제 화합물 (85 mg, 44%)을 얻었다.
EOAI3352086 VIT-1942
MW: 355.41
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 356.40
2- 메틸 -1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 385)
경로 27 일반 공정과 유사한 방식으로 피리딘 (5 ml) 중 (중간체 70), (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (중간체 370) (40 mg, 0.13 mmol), N-메틸sulamoyl 클로라이드 (중간체 213) (49 mg, 0.38 mmol) 및 NaBH4 (4.8 mg, 0.13 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1) 정제 후 표제 화합물 (34 mg, 68%)을 얻었다.
EOAI3358830 VIT-2063
MW: 393.38
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 394.10
2- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 386)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (5 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄온 (중간체 371) (100 mg, 0.32 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (49 mg, 0.38 mmol) 및 NaBH4 (12 mg, 0.315 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1) 정제 후 표제 화합물 (65 mg, 52%)을 얻었다.
EOAI3360126 VIT-2115
MW: 394.37
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 395.20
1-(3- 플루오로 -피리딘-4-일)-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 387)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (5 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3-플루오로-피리딘-4-일)-메탄온 (중간체 372) (60 mg, 0.22 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (87 mg, 0.67 mmol) 및 NaBH4 (8.5 mg, 0.22 mmol)로부터 표제 화합물 (24 mg, 31%)을 얻었다.
EOAI3363869 VIT-2128
MW: 344.36
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 345.30
1-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 388)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (10 ml) 중 7-[(5-플루오로피리딘-2-일)카르보닐]-8-아미노퀴놀린 (중간체 373) (648mg, 2.4mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (942 mg, 7.2mmol) 및 NaBH4 (92 mg, 2.4mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건) 정제 후 표제 화합물 (57mg, 2.2%)을 얻었다.
EOAI3363829 VIT-2241
MW: 344.37
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 344.95
1-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 389)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (3 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3-플루오로-페닐)-메탄온 (중간체 374) (100 mg, 0.38 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (146 mg, 1.13 mmol) 및 NaBH4 (14 mg, 0.38 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (50 mg, 39%)을 얻었다.
EOAI3362738 VIT-2211
MW: 343.38
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 344
1-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3-디 옥사 이드 ( 실시예 화합물 390)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (5 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-메톡시-페닐)-메탄온 (중간체 375) (95 mg, 0.34 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (133 mg, 1.02 mmol) 및 NaBH4 (13 mg, 0.34 mmol) 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (8 mg, 7%)을 얻었다.
EOAI3362737 VIT-2210
MW: 355.41
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 356
1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 391)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (3 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 (중간체 376) (80 mg, 0.27 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (103 mg, 0.8 mmol) 및 NaBH4 (10 mg, 0.27 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (35 mg, 35%)을 얻었다.
EOAI3363443 VIT-2228
MW: 377.82
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 377.95
1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 392)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (4 ml) 중 7-[(3, 4디플루오로페닐)카르보닐]-8-아미노퀴놀린 (중간체 377) (100 mg, 0.35 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (105 mg, 1.0 mmol) 및 NaBH4 (14mg, 0.34 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (62 mg, 47%) 을 얻었다.
EOAI3363827 VIT-2242
MW: 361.37
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 361.95
2- 메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 393)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (4 ml) 중 7[(4-트리플루오로메톡시페닐) 카르보닐]-8-아미노퀴놀린 (중간체 378) (100 mg, 0.31 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (중간체 213) (105 mg, 1.0 mmol) 및 NaBH4 (14mg, 0.34 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (70 mg, 56%)을 얻었다.
EOAI3363828 VIT-2243
MW: 409.39
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 410
일반 공정 71: 1-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 394)
N-메틸설파밀 클로라이드 (중간체 213) (504 mg, 3.88 mmol)을 0℃에서 건조 피리딘 (10 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(2,4-디메톡시-페닐)-메탄온 (중간체 379) (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 36 시간 교반하였다 (24 시간 후 필요에 따라 부가적인 당량의 메틸설파밀 클로라이드를 첨가하였다). 반응 완결 후 (LCMS에 의해 모니터링함), NaBH4 (95 mg, 2.58 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응을 물로 중단하고 진공 농축한 다음 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3366421 VIT-2356
MW: 385.44
HPLCMS (방법 F):[m/z]: 386.4
1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 395)
경로 27 일반 공정 71을 이용하여 유사한 방식으로, (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온 (중간체 380) (200 mg, 0.71 mmol), N-메틸설파밀 클로라이드 (중간체 213) (700 mg, 5.4 mmol), NaBH4 (81 mg, 2.14 mmol) 및 피리딘 (6 ml)로부터 예비 HPLC (중성 조건)에 의해 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 16%)을 얻었다.
EOAI3366861 VIT-2375
MW: 357.4
HPLCMS (방법 F) [m/z]: 358.3
1-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 396)
경로 27 일반 공정 71을 이용하여 유사한 방식으로, (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄온 (중간체 381) (200 mg, 0.6 mmol), N-메틸설파밀 클로라이드 (중간체 213) (260 mg, 2.0 mmol), NaBH4 (76 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘 (2 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (50:50)에 의해 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (130 mg, 52%)을 얻었다.
EOAI3366690 VIT-2363
MW: 373.4
HPLCMS (방법 F) [m/z]: 374.4
경로 24 (상기 참조)
일반 공정 72: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4,5,6,7,8- 헥사히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 397)
N-메틸설파모일 클로라이드 213 (729.9 mg, 5.63 mmol)을 피리딘 (20 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 367 (500 mg, 1.88 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. NaBH4 (213 mg, 5.63 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 물 (20 ml) 첨가에 의해 중단하고 수성상을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수(15 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 헵탄 / EtOAc를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 2%)을 얻었다.
EOAI3356906 VIT-2013
MW: 347.41
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 348.05
경로 29 (상기 참조)
일반 공정 73: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 398)
피리딘 (3 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 367 (100 mg, 0.38 mmol) 및 설파미드 (361 mg, 3.76 mmol)을 140℃에서 2시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 무수 THF (5 ml)에 용해시켰다. LiAlH4 (26 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응을 물 (5 ml)로 중단시키고 얻어진 침전물을 여과 수집한 다음 건조시켰다. 조질의 고체를 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 22%)을 얻었다.
EOAI3359191 VIT-2087
MW: 329.35
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 330
경로 30 (상기 참조)
일반 공정 74: 9- 브로모 -1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 399)
0℃에서 브롬 (7.48 ㎕, 0.15 mmol)을 디옥산:클로로포름 (1:1, 4 ml) 중 1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,4-디히드로-2H-3-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3-디옥사이드 382 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 수집하고 건조하였다. 얻어진 고체를 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물 (17 mg, 28%)을 얻었다.
EOAI3360128 VIT-2129
MW: 422.27
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 423.75
경로 31 (상기 참조)
일반 공정 75: (8-아미노-5- 클로로 -퀴놀린-7-일)-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 400)
N-클로로숙신이미드 (0.12 g, 0.93 mmol)를 CCl4 (3 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 367 (0.25 g, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 HCl (cat)를 첨가한 다음 혼합물을 80℃에서 4 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 급냉하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.1 g, 43%)을 얻었다.
MW: 300.72
HPLCMS (방법 D): [m/z]: 300.72
9- 클로로 -1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 401)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (4 ml) 중 (8-아미노-5-클로로-퀴놀린-7-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 400 (105 mg, 0.34mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 213 (135 mg, 1.0 mmol) 및 NaBH4 (14mg, 0.34 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (57 mg, 44%)을 얻었다.
EOAI3362468 VIT-2202
MW: 377.83
HPLCMS (7 분):[m/z]: 377.95, 4.67min.
경로 32 (상기 참조)
일반 공정 76: 1-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*- 티아 -2,4,5- 트리아자페난트렌 -9-일]- 에탄온 ( 실시예 화합물 402)
마이크로웨이브에서 DMF (2.6 ml) 및 물 (0.6 ml)을 N2로 탈기시켰다. 9-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,4-디히드로-2H-3-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3-디옥사이드 399 (100 mg, 0.27mmol), Pd(OAc)2 (10.6 mg, 0.047mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (39 mg, 0.09mmol) 및 K2CO3 (39 mg, 0.28mmol) 및 n-부틸 비닐에테르 (154 ㎕, 1.1mmol). 이 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃로(200 W, < 250 PSi) 40분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 THF (5 ml)로 희석하고, 진한 HCl (1 ml)로 산성화시킨 다음 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 유기상을 DCM (30 ml)으로 희석하고, pH=5-6 (20 ml)로 HCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 DCM / EtOAc (95:5)으로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (17mg, 15%)을 얻었다.
EOAI3361317 VIT-2187
MW: 385.42
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 386
일반 공정 77: 1-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*- 티아 -2,4,5- 트리아자페난트렌 -9-일]-에탄올 ( 실시예 화합물 403)
디메틸아민 (THF 중 2.0M; 65 ㎕, 0.13mmol)을 EtOH (2 ml) 중 1-(6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-12-일)-에탄온 402 (50 mg, 0.13mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 Ti(OiPr)4 (37 ㎕, 0.13mmol)을 첨가한 다음 이 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 NaBH4 (5 mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 부가적인 NaBH4 (5 mg, 0.13mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 추가의 NaBH4 (10mg, 0.26mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 sat. NH4Cl 용액 (5 ml)으로 중단하고 수성상을 DCM으로 추출 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의해 정제한 후 표제 화합물(14mg, 27%)을 얻었다.
EOAI3362736 VIT-2212
MW: 387.44
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 388.05
경로 33 (상기 참조)
일반 공정 78: 8-아미노-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (중간체 404)
8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 204 (100 mg, 0.49 mmol), 철 분말 (0.02 ml, 4.95 mmol) 및 진한 HCl (2 방울)을 EtOH / AcOH / 물 (2:2:1) 의 혼합물에 현탁시키고 혼합물을 15분 간 가열 환류시킨 다음 실온에서 25분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 pH가 중성으로 유지될 때까지 sat. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 38%)을 얻었다.
MW: 172.18
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 172.95
2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 (실 시예 화합물 405)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노-퀴놀린-7-카르브알데하이드 (100 mg, 0.58 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 (226 mg, 1.74 mmol), NaBH4 (22 mg, 0.58 mmol) 및 피리딘 (1 ml)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (90:10) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (20 mg, 14%) 을 얻었다.
EOAI3365608 VIT-2304
MW: 249.29
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 250
경로 34 (상기 참조)
일반 공정 79: 4H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 (중간체 406)
피리딘 (2 ml) 중 8-아미노-퀴놀린-7-카르브알데하이드 404 (100 mg, 0.58 mmol) 및 설파미드 (558 mg, 5.81 mmol)을 마이크로웨이브에서 140℃로 2시간 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 DCM에 용해시키고 시트르산으로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (111 mg, 82%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 233.25
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 233.90
일반 공정 80: 1- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3-디 옥사 이드 ( 실시예 화합물 407)
N2 분위기 하, 에톡시에탄 - 트리플루오로보란 (1:1; 32.3 ㎕, 0.26 mmol)을 건조 THF (3 ml) 중 4H-3-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3-디옥사이드 406 (60 mg, 0.26 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 메틸리튬 (Et2O 중 1.6M; 1.61 ml, 2.57 mmol)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응을 -78℃에서 sat NH4Cl (2ml)로 중단하고 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 잔사를 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 28%)을 얻었다.
EOAI3366613 VIT-2362
MW: 249.29
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 250
경로 35 (상기 참조)
1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)-프로판-1-올 (중간체 408)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노-퀴놀린-7-카르브알데하이드 404 (1 g, 5.83 mmol), 에틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M; 5.81 ml, 17.44 mmol) 및 THF (30 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (900 mg, 91%)을 얻었다.
MW: 202.26
HPLCMS (방법 F) [m/z]: 203.2
1-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-에탄올 (중간체 409)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-아미노-퀴놀린-7-카르브알데하이드 404 (350 mg, 2.03 mmol), 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3M 용액: 2.03 ml, 6.10 mmol) 및 건조 THF (10 ml)로부터 표제 화합물 (200 mg, 52%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 188.23
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 189.2
1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)-프로판-1-온 (중간체 410)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, 1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)-프로판-1-올 408 (1.0 g, 4.95 mmol), MnO2 분말 (4.3 g, 49.5 mmol) 및 DCM (10 ml)로부터 표제 화합물 (800 mg, 80%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 200.24
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 201.2
1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)- 에탄온 (중간체 411)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, 1-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-에탄올 409 (200 mg, 1.06 mmol), MnO2 (925 mg, 10.63 mmol) 및 DCM (5 ml)로부터 표제 화합물 (150 mg, 78%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 186.22
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 187.2
1-에틸-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 412)
경로 27 일반 공정 71을 이용하여 유사한 방식으로, 1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)-프로판-1-온 410 (300 mg, 1.6 mmol), N-메틸설파밀 클로라이드 213 (1 g, 7.7 mmol) 및 NaBH4 (20 mg, 0.54 mmol)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 10%)을 얻었다.
EOAI3366144 VIT-2348
MW: 277.35
HPLCMS (방법 E) [m/z]: 278.3
1,2-디메틸-1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 413)
경로 27 일반 공정 71을 이용하여 유사한 방식으로, 1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)-에탄온 411 (200 mg, 1.07 mmol), N-메틸설파밀 클로라이드 213 (700 mg, 5.40 mmol), NaBH4 (79 mg, 2.13 mmol) 및 피리딘 (10 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 13%)을 얻었다.
EOAI3366420 VIT-2355
MW: 263.32
HPLCMS (방법 E) [m/z]: 264.3
경로 36 (상기 참조)
(4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 337)
경로 27 일반공정 66을 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로-퀴놀린-7-카르브알데하이드 204 (12 g, 59.4 mmol), 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M 용액; 58.2 ml, 297 mmol) 및 건조 THF (50 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (10 g, 45%)을 얻었다.
MW: 297.28
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 298.28
(4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 352)
경로 27 일반공정 68을 이용하여 유사한 방식으로, (4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 337 (1.6 g, 5.36 mmol), MnO2 분말 (4.67 g, 53.7 mmol) 및 DCM (20 ml)로부터 표제 화합물 (7.8 g, 98%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 296.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 297.0
일반 공정 81: N-[1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메트 -(E)-일리덴]- N' , N' -디메틸-에탄-1,2- 디아민 (중간체 414)
아르곤 분위기 하에서 N,N 디메틸에틸렌디아민 (2.5 ml, 3.37 mmol) 및 Ti(OEt)4 (1.16 ml, 5.46 mmol)을 DCM/THF(10 ml:40 ml) 중 (4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 352 (400 mg, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc / 염수에 붓고 얻어진 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체 잔사를 EtOAc로 세척하였다. 유기상들을 한데 모아 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (414 mg, 91%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 336.4
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 338.37
일반 공정 82: N-[(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]- N' , N' -디메틸-에탄-1,2- 디아민 (중간체 415)
0℃에서 NaBH4 (181 mg, 4.9 mmol)를 EtOH (12 ml) 중 N-[1-(8-아미노-퀴놀린-7-일)-1-(4-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 414 (550 mg, 1.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 4시간 가열하였다. 냉각 후 반응을 물로 중단시키고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 DCM / MeOH (97:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 75%)을 얻었다.
MW: 338.4
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 340.40
일반 공정 83: {2-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3,3- 디옥소 -3,4- 디히드로 -1H-3λ*6*-티아-2,4,5- 트리아자 -페난트렌-2-일]-에틸}-디메틸-아민 ( 실시예 화합물 416)
설파미드 (272 mg, 2.84 mmol)를 피리딘 (1.5 ml) 중 N-[(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(4-플루오로-페닐)-메틸]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 415 (160 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 120℃에서 1.5 시간 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 제거하였다. 조질의 잔사를 DCM / MeOH (98:2)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 18%)을 얻었다.
EOAI3366860 VIT-2374
MW: 400.48
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 401.40
경로 37 (상기 참조)
일반 공정 84: 2-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-[1,3] 디옥솔란 (중간체 417)
Dean-Stark 장치가 구비된 3구 둥근바닥 플라스크에 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (5 g, 24.6 mmol), 에탄-1,2-디올 (4.12 ml, 73.9 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 (424 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 하에 놓고 무수 톨루엔 (100 ml)을 첨가하고 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 (50 ml) 및 유기상을 sat. NaHCO3 용액 (30 ml), 염수 (30 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (95:5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (4.69 g, 77%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
일반 공정 85 및 86: (3-[1,3] 디옥솔란 -2-일-4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 (중간체 418)
마그네슘 (983 mg, 40.5 mmol)을 무수 THF (30 ml)에 현탁시켰다. 1,2-디브로모에탄 (0.17 ml, 2.02 mmol)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,3]디옥솔란 417 (3.2 g, 12.95 mmol)을 적가하고 혼합물을 40℃에서 2시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (0.43M; 28.6 ml)을 0℃ 질소 분위기 하에서 건조 THF (30 ml) 중 8-니트로퀴놀린-7-카르브알데하이드 204 (2.5 g, 12.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl (10 ml)로 급냉하고 수성상을 EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (10 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (50:50)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.39 g, 74%)을 얻었다.
MW: 370.33
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 371.30
(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일-4- 플루오로 - 페닐 )-(8-니트로-퀴놀린-7-일)- 메탄온 (중간체 419)
경로 27 일반 공정 67을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (50 ml) 중 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄올 418 (3.39 g, 9.15 mmol) 및 PDC (5.17 g, 13.73 mmol)로부터 표제 화합물 (2.65 g, 79%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 368.32
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 369.35
(8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일-4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온 (중간체 420)
경로 26 일반 공정 55를 이용하여 유사한 방식으로, THF (80 ml) 중 (3-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로-페닐)-(8-니트로-퀴놀린-7-일)-메탄온 419 (2.65 g, 7.19 mmol) 및 10% Pd-C (153 mg)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (70:30)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (1.41 g, 58%)을 얻었다.
MW: 338.33
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 339.45
1-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일-4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3- 디옥사이드 (중간체 421)
경로 27 일반 공정 70을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (10 ml) 중 (8-아미노-퀴놀린-7-일)-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로-페닐)-메탄온 420 (500 mg, 1.48 mmol), N-메틸설파모일 클로라이드 213 (574 mg, 4.43 mmol) 및 NaBH4 (56 mg, 1.48 mmol)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (50:50) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (442 mg, 72%) 을 얻었다.
MW: 415.44
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 416.85
일반 공정 87: 2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*-티아-2,4,5- 트리아자 -페난트렌-1-일)- 벤즈알데히드 (중간체 422)
6 M HCl (5 ml)을 THF (10 ml) 중 1-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,4-디히드로-2H-3-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3-디옥사이드 421 (390 mg, 0.94 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3시간 가열하였다.냉각 후, 혼합물을 포화 K2CO3로 중화하고 수성상을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (10 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제시켜 표제 화합물 (180 mg, 52%)을 얻었다.
MW: 371.39
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 372.35
일반 공정 88: 2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*-티아-2,4,5- 트리아자 -페난트렌-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 423)
AcOH (23.1 ㎕, 0.4 mmol)를 MeOH (10 ml) 중 2-플루오로-5-(2-메틸-3,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-3λ*6*-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤즈알데히드 422 (50 mg, 0.13 mmol), MnO2 (176 mg, 2.02 mmol), 및 소듐 시아나이드 (66 mg, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 물 (10 ml)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (15 ml, x2) 및 DCM (15 ml)로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 진공 농축하여 표제 화합물 (50 mg, 93%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 401.41
HPLCMS (방법 B): [m/z]: 402
일반 공정 89: 2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*-티아-2,4,5- 트리아자 -페난트렌-1-일)-벤조산 ( 실시예 화합물 424)
물 (0.5 ml) 중 LiOH (10 mg, 0.25 mmol)를 THF:MeOH (1:1; 2 ml) 중 2-플루오로-5-(2-메틸-3,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-3λ*6*-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 423 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 최소량의 물로 희석한 다음 2 M HCl로 pH = 3-4로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과 수집하고 건조시켰다. 조질의 고체를 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 17%)을 얻었다.
EOAI3362467 VIT-2203
MW: 387.39
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 387.95
일반 공정 90: N' -[2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌-1-일)-벤질]-N,N-디메틸-에탄-1,2- 디아민 ( 실시예 화합물 425)
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (40 mg, 0.19 mmol)를 DCE (2 ml) 중 2-플루오로-5-(2-메틸-3,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-3λ*6*-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤즈알데히드 422 (50 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (12.9 ㎕, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응을 sat. NaHCO3 용액 (1 ml)로 중단하고 혼합물을 EtOAc (5 ml)로 추출하였다. 유기상을 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 클로로포름 / MeOH으로 분쇄하여 표제 화합물 (20 mg, 34%)을 얻었다.
EOAI3361314 VIT-2184
MW: 443.54
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 444.15
[2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*- 티아 -2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤질]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 ( 실시예 화합물 426)
경로 37 일반 공정 90을 이용하여 유사한 방식으로, DCE (2 ml) 중 2-플루오로-5-(2-메틸-3,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-3λ*6*-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤즈알데히드 422 (15.9 ㎕, 0.13 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (40 mg, 0.19 mmol)로부터, MeOH로부터 분쇄 후 표제 화합물 (22 mg, 34%)을 얻었다.
EOAI3361315 VIT-2185
MW: 485.57
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 486.40
1-(4- 플루오로 -3-피페라진-1- 일메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -1,4- 디히드로 -2H-3- 티아 -2,4,5-트리아자-페난트렌 3,3- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 427)
경로 37 일반 공정 90을 이용하여 유사한 방식으로, DCE (2 ml) 중 2-플루오로-5-(2-메틸-3,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-3λ*6*-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤즈알데히드 422 (50 mg, 0.13 mmol), 피페라진 (12 mg, 0.13 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (40 mg, 0.19 mmol)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (6 mg, 10%)을 얻었다..
EOAI3361316 VIT-2186
MW: 441.52
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 442.10
일반 공정 91: [2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌-1-일)- 페닐 ]-모르폴린-4-일- 메탄온 ( 실시예 화합물 428)
TBTU (49.73 mg, 0.15 mmol)를 DCM (1 ml) 중 2-플루오로-5-(2-메틸-3,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-3λ*6*-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤조산 424 (60 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 모르폴린 (13.6 ㎕, 0.15 mmol) 및 DIPEA (25.6 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 물 (1 ml)로 희석하고 이 혼합물을 DCM (3 ml)으로 추출하였다. 유기상을 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 45%)을 얻었다.
EOAI3362847 VIT-2220
MW: 456.49
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 457.10
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -3,3- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -3λ*6*- 티아 -2,4,5- 트리아자 -페난트렌-1-일)- 벤즈아미드 ( 실시예 화합물 429)
경로 37 일반 공정 90을 이용하여 유사한 방식으로, DCM (1 ml) 중 2-플루오로-5-(2-메틸-3,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-3λ*6*-티아-2,4,5-트리아자-페난트렌-1-일)-벤조산 424 (60 mg, 0.15 mmol), TBTU (50 mg, 0.15 mmol), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (16.9 ㎕, 0.15 mmol) 및 DIPEA (25.6 ㎕, 0.15 mmol)로부터 표제 화합물 (10 mg, 14%) 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후.
EOAI3362848 VIT-2221
MW: 457.52
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 458.05
경로 38 (상기 참조)
일반 공정 92: 4- 벤질설파닐 -3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 430)
EtOH (13 ml) 중 메틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트 (1 g, 4.65 mmol)의 용액을 벤질머캅탄 (0.65 ml, 5.53 mmol), Na2CO3 (0.64 g, 6.1 mmol) 및 물 (3 ml) 용액에 첨가하고 반응물을 4 시간 동안 가열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 n- 헥산으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (2.5 g, 88%)을 얻었다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
1- 벤질설파닐 -4- 메탄설포닐 -2-니트로-벤젠 (중간체 431)
경로 38 일반 공정 92를 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 4시간 동안 1-클로로-4-메탄설포닐-2-니트로벤젠 (750 mg, 3.19 mmol), 벤질머캅탄 (450 ml, 3.82 mmol), Na2CO3 (439 mg, 4.14 mmol) 및 EtOH:물 (25 ml: 18 ml)로부터 표제 화합물 (950 mg, 92%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2- 벤질설파닐 -5- 메틸 -피리딘 (중간체 432)
경로 38 일반 공정 92를 이용하여 유사한 방식으로, 150℃에서 4 시간 동안 2-클로로-5-메틸 피리딘 (200 mg, 1.5 mmol), K2CO3 (325 mg, 2.3 mmol), 벤질머캅탄 (292 mg, 2.3 mmol) 및 DMSO (1.5 ml)로부터 표제 화합물 (235 mg, 69%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 215.32
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 216
2- 벤질설파닐 -6- 메틸 -피리딘 (중간체 433)
경로 38 일반 공정 92를 이용하여 유사한 방식으로, 150℃에서 4 시간 동안 밀봉 튜브내에서 2-클로로-6-메틸피리딘 (1 g, 7.8 mmol), K2CO3 (1.62 g 11.75 mmol), 벤질머캅탄 (1.46 g 11.8 mmol) 및 DMSO (7.5 ml)로부터 표제 화합물 (780 mg, 47%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 215.32
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 216.32
3- 벤질설파닐 -5- 트리플루오로메틸 -피리딘 (중간체 434)
경로 38 일반 공정 92를 이용하여 유사한 방식으로, 150℃에서 4 시간 동안 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (400 mg, 1.76 mmol), K2CO3 (366 mg, 2.65 mmol), 벤질머캅탄 (330 mg, 2.65 mmol) 및 DMSO (3.2 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (99:1) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (122 mg, 25 %)을 얻었다.
MW: 269.29
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 269.99
2- 벤질설파닐 -피라진 (중간체 435)
경로 38 일반 공정 92를 이용하여 유사한 방식으로, 150℃에서 4 시간 동안 밀봉 튜브 내에서 -클로로피라진 (1 g, 8.73 mmol), K2CO3 (1.80 g 13.1 mmol), 벤질머캅탄 (1.62 g 13.1 mmol) 및 DMSO (8 ml)로부터 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (97:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (805 mg, 45%)을 얻었다.
MW: 202.22
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 203
2- 벤질설파닐 -티아졸 (중간체 436)
경로 38 일반 공정 92를 이용하여 유사한 방식으로, 150℃에서 4 시간 동안 밀봉 튜브 내에서 DMSO (6 ml) 중 2-브로모티아졸 (700 mg, 4.2 mmol), K2CO3 (884 mg, 6.4 mmol), 벤질머캅탄 (795 ml 6.4 mmol)로부터, 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (740 mg, 83%)을 얻었다.
MW: 207.32
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 208
2- 벤질설파닐 -3-니트로-피리딘 (중간체 437)
경로 38 일반 공정 92를 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 4 시간 동안 2-클로로-3-니트로-피리딘(2 g, 12.7 mmol), Na2CO3 (1.75 g, 16.6 mmol), 벤질머캅탄 (1.87 g,15.1 mmol) 및 EtOH (20 ml)로부터 표제 화합물 (3 g, 96%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
일반 공정 93: 4- 클로로설포닐 -3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 438)
염소 가스를 AcOH (30 ml) 및 물 (20 ml) 중 4-벤질설파닐-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 430 (1.5 g, 82.5 mmol) 현탁액을 통해 0℃에서 5-6 시간 동안 버블링시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기상을 소듐 메타-바이설페이트, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (1.65 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
4- 메탄설포닐 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 439)
경로 38 일반 공정 93을 이용하여 유사한 방식으로, 0℃에서 6 시간 동안 AcOH:물 (2:3, 9 ml) 중 1-벤질설파닐-4-메탄설포닐-2-니트로-벤젠 431 (500 mg, 1.54 mmol)로부터 표제 화합물 (456 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 메틸 -피리딘-2- 설포닐 클로라이드 (중간체 440)
경로 38 일반 공정 93을 이용하여 유사한 방식으로, 클로로포름 (5 ml) 및 물 (5 ml) 중 2-벤질설파닐-5-메틸-피리딘 432 (100 mg, 0.46 mmol)로부터 표제 화합물 (83 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
6- 메틸 -피리딘-2- 설포닐 클로라이드 (중간체 441)
경로 38 일반 공정 93을 이용하여 유사한 방식으로, 클로로포름 (25 ml) 및 물 (25 ml) 중 2-벤질설파닐-6-메틸-피리딘 433 (500 mg, 2.3 mmol)로부터 표제 화합물 (538 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 트리플루오로메틸 -피리딘-3- 설포닐 클로라이드 (중간체 442)
경로 38 일반 공정 93을 이용하여 유사한 방식으로, 클로로포름 (5 ml) 및 물 (5 ml) 중 3-벤질설파닐-5-트리플루오로메틸-피리딘 434 (120 mg, 0.44 mmol)로부터 표제 화합물 (155 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
피라진-2- 설포닐 클로라이드 (중간체 443)
경로 38 일반 공정 93을 이용하여 유사한 방식으로, 클로로포름 (30 ml) 및 물 (30 ml) 중 2-벤질설파닐-피라진 435 (600 mg, 2.9 mmol)로부터 표제 화합물 (580 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
티아졸-2- 설포닐 클로라이드 (중간체 444)
경로 38 일반 공정 93을 이용하여 유사한 방식으로, 클로로포름 (25 ml) 및 물 (25 ml) 중 2-벤질설파닐-티아졸 436 (500 mg, 2.3 mmol)로부터 표제 화합물 (510 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
일반 공정 94: 3-니트로-피리딘-2- 설포닐 클로라이드 (중간체 445)
AcOH (6 ml) 및 물 (12 ml)을 DCM (42 ml) 중 2-벤질설파닐-3-니트로-피리딘 437 (3.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. DCM (24 ml) 중 1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (7.20 g, 36.58 mmol)의 현탁액을 격렬히 교반되는 용액에 수차례로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 서서히 승온시키고 16 시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 5% aq. 소듐 메타바이설파이트 용액 (50 ml)에 첨가하고 수성상을 DCM (100 ml)으로 세척하였다. 유기상을 물, sat. NaHCO3 용액 및 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 진공 농축시켜 표제 화합물 (2.7 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
경로 39 (상기 참조)
일반 공정 95: 4- 클로로 -2-니트로- 벤젠설폰산 (중간체 446)
EtOH (32 ml) 및 물 (40 ml) 중 Na2SO3 (3.26 g, 25.9 mmol)의 현탁액을 EtOH (24 ml) 중 5-클로로-2-플루오로 니트로벤젠 (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진한 HCl(2 ml)로 pH=2가 되도록 산성화시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 염수 용액 (12 ml)으로 희석하고 혼합물을 2 시간 동안 가열환류하였다. 용액을 아이스배쓰에서 냉각하고 얻어진 침전물을 여과 수집하여 표제 화합물 (1.54 g, 57%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 237.62
HPLCMS (방법 C): [m-z]: 235.90
5- 메톡시 -2-니트로- 벤젠설폰산 (중간체 447)
경로 39 일반 공정 95를 이용하여 유사한 방식으로, 70℃에서 16 시간 동안 EtOH (24 ml) 중 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로벤젠 (2 g, 11.7 mmol), EtOH:물 (32 ml:40 ml) 중 Na2SO3 (3.34 g, 26.5 mmol)로부터 표제 화합물 (2.4 g, 88%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 233.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 231.9
4- 메틸 -2-니트로- 벤젠설폰산 (중간체 448)
경로 39 일반 공정 95를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (24 ml) 중 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (2.0 g 12.9 mmol) 및 EtOH:물 (32 ml: 40 ml) 중 Na2SO3 (3.68 g, 29.2 mmol)로부터 70℃에서 16 시간 동안 표제 화합물 (6.2 g, 염으로서)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 217.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 216
5- 메틸 -2-니트로- 벤젠설폰산 (중간체 449)
경로 39 일반 공정 95를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (24 ml) 중 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠 (2 g, 12.9 mmol) 및 EtOH:물 (40 ml: 32 ml) 중 Na2SO3 (2.04 g, 16.0 mmol)로부터 70℃에서 14 시간 동안 표제 화합물 (7 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 217.20
HPLCMS (방법 C): [M-H]: 216.0
5- 플루오로 -2-니트로- 벤젠설폰산 (중간체 450)
경로 39 일반 공정 95를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (24 ml) 중 2,4-디플루오로니트로벤젠 (2.0 g, 12.0 mmol) 및 EtOH:물 (32 ml: 40 ml) 중 Na2SO3 (3.6 g, 28 mmol)을 이용하여 70℃에서 14 시간 동안 표제 화합물 (0.6 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2- 메틸 -6-니트로- 벤젠설폰산 (중간체 451)
경로 39 일반 공정 95를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (60 ml) 중 2-플루오로-3-니트로톨루엔 (2.5 g 16.1 mmol) 및 EtOH: 물 (40 ml: 50 ml) 중 Na2SO3 (4.61g, 36.58 mmol)을 이용하여 70℃에서 16 시간 동안 표제 화합물 (7.2 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 217.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 215.9
4- 플루오로 -5- 메틸 -2-니트로- 벤젠설폰산 (중간체 452)
경로 39 일반 공정 95를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (10 ml) 중 1,4-디플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠 (1.2 g, 6.93 mmol) 및 EtOH:물 (40 ml:25ml) 중 Na2SO3 (1.98 g, 15.7 mmol)을 이용하여 70℃에서 16 시간 동안 표제 화합물 (1.2 g, 73%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MW: 235.19
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 234
2-니트로-5- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰산 (중간체 453)
경로 39 일반 공정 95를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (10 ml) 중 2-플루오로-1-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (730 mg 3.4 mmol) 및 EtOH:물 (14 ml:15ml) 중 Na2SO3 (1g, 7.9 mmol) 로부터 표제 화합물 (700 mg, 73%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 271.17
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 270
일반 공정 96: 4- 클로로 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 454)
DMF (0.06 ml, cat)를 Socl2 (3.1 ml) 중 4-클로로-2-니트로-벤젠설폰산 (600 mg, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 90℃에서 3 시간 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고 클로로포름으로 반복 추출하였다. 유기층들을 한데 모아 포화 NaHCO3 용액으로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (560 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 메톡시 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 455)
경로 39 일반 공정 96을 이용하여 유사한 방식으로, 5-메톡시-2-니트로-벤젠설폰산 447 (2.0 g, 8.58 mmol), Socl2 (9.4 ml) 및 (0.2 ml) DMF로부터 표제 화합물 (2.5 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
4- 메틸 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 456)
경로 39 일반 공정 96을 이용하여 유사한 방식으로, 4-메틸-2-니트로-벤젠설폰산 448 (6.2 g, Salt form), Socl2 (15 ml) 및 DMF (0.28 ml)로부터 표제 화합물 (3.10 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 메틸 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 457)
경로 39 일반 공정 96을 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 3 시간 동안 5-메틸-2-니트로-벤젠설폰산 449 (1.8 g, 8.2 mmol), Socl2 (10 ml) 및 DMF (0.18 ml)로부터 표제 화합물 (1.2 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
5- 플루오로 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 458)
경로 39 일반 공정 96을 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 3 시간 동안 5-플루오로-2-니트로-벤젠설폰산 450 (0.6 g, 2.71 mmol), Socl2 (3.1 ml) 및 DMF (0.06 ml)로부터 표제 화합물 (3.4 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2- 메틸 -6-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 459)
경로 39 일반 공정 96을 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 3 시간 동안 2-메틸-6-니트로-벤젠설폰산 451 (7.2 g 조질), Socl2 (16 ml) 및 DMF (0.35 ml)로부터 표제 화합물 (3.5 g)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
4- 플루오로 -5- 메틸 -2-니트로- 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 460)
경로 39 일반 공정 96을 이용하여 유사한 방식으로, 4-플루오로-5-메틸-2-니트로-벤젠설폰산 452 (1.5 g, 6.38 mmol), Socl2 (15 ml) 및 DMF (0.1 ml)로부터 표제 화합물 (1.6 g, 99%)을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
2-니트로-5- 트리플루오로메틸 - 벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 461)
경로 39 일반 공정 96을 이용하여 유사한 방식으로, 90℃에서 3 시간 동안 2-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰산 453 (700 mg, 2.58 mmol), 티오닐 클로라이드 (7 ml) 및 (0.1 ml) DMF로부터 표제 화합물 (730 mg)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
경로 40 (상기 참조)
일반 공정 X: 4- 클로로퀴놀린 (중간체 462)
Pocl3 (50 ml)을 퀴놀린-4-올 (5.0 g, 34.9 mmol)에 첨가하고 혼합물을 90℃d서0.5 시간 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 냉각 하에 잔사를 차가운 sat. NaHCO3 용액으로 농축하고 얻어진 수성상을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 물로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (5.0 g, 89%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 163.61
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 163.95
4- 클로로 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 463)
경로 11 일반 공정 57을 이용하여 유사한 방식으로, 4-클로로퀴놀린 462 (5.0 g, 30.7 mmol), 휴밍(휴밍) HNO3 (8.3 ml) 및 농축 H2SO4 (16.6 ml)로부터 표제 화합물 (2.3 g, 36%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 208.61
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 208.95
4- 클로로 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 464)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 4-클로로-8-니트로퀴놀린 463 (3.3 g, 15.8 mmol), SnCl2 (15 g, 79.1 mmol), 진한 HCl (cat.) 및 MeOH (100 ml)로부터 표제 화합물 (2.3 g, 36%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 178.62
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 178.95
경로 41 (상기 참조)
일반 공정 98: 4- 트리플루오로메틸 -1H-퀴놀린-2-온 (중간체 465)
아닐린 (7.0 g, 75.3 mmol) 및 트리플루오로 에틸아세토아세테이트 (15.4 ml, 105 mmol)를 110℃에서 45분간 가열하였다. 과량의 에스테르를 진공 제거하였다. 75% H2SO4를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 45분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음에 붓고 얻어진 침전물을 여과 수집하여 표제 화합물 (7.0 g, 44%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 212.15
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 214
일반 공정 99: 2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린 (중간체 466)
DMF (cat.)를 Pocl3 (2 ml) 중 4-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-2-온 465 (160 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 90℃에서 1시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 빙냉시킨 NaHCO3 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 29%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 231.61
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 231.96
일반 공정 100: 4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린 (중간체 467)
Pd (PPh3)2Cl2 (170 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸실란 (5.4 ml, 33.9 mmol)을 MeCN (3 ml) 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸-퀴놀린 466 (5.60 g, 24.2 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70℃에서 18 시간 가열하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질의 잔사를 n-헥산 / EtOAc (95:5) 를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 47%)을 얻었다.
MW: 197
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 198
8-니트로-4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린 (중간체 468)
경로 11 일반 공정 57을 이용하여 유사한 방식으로, 4-트리플루오로메틸-퀴놀린 467 (200 mg, 1.01 mmol) 및 H2SO4:HNO3 (2:1)로부터 표제 화합물 (70 mg, 29%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 242.16
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 243
4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 469)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 3 시간 동안 8-니트로-4-트리플루오로메틸-퀴놀린 468 (900 mg, 4.13 mmol), SnCl2 (3.12 g, 16.5 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (20 ml)로부터 표제 화합물 (700 mg, 89%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 212.18
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 213
경로 42 (상기 참조)
일반 공정 101: 5- 브로모 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 470)
KNO3 (1.58 g, 15.6 mmol)를 0℃에서 5-브로모퀴놀린 (2.0 g, 12.0 mmol) 진한 H2SO4 (7.5 ml)용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 이 혼합물을 얼음에 붓고 얻어진 고체를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g, 92%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 253.06
HPLCMS: (방법 C): [m/z]:254
일반 공정 102: 8- 니트로퀴놀린 -5- 카르보니트릴 (중간체 471)
Zn(CN)2 (739 mg, 6.3 mmol), DIPEA (0.41 ml, 2.37 mmol), X-phos (225 mg, 0.47 mmol) 및 Pd2 (dba)2 (90 mg, 0.16 mmol)를 DMF (4 ml) 중 탈기된 (아르곤을 이용함) 5-브로모-8-니트로퀴놀린 470 (400 mg, 1.58 mmol)용액에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브로 20분간 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 물에 붓고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (96:4)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제함으로써 표제 화합물 (230 mg, 63%)을 얻었다.
MW: 199.17
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 200
8-아미노-퀴놀린-5- 카르보니트릴 (중간체 472)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로퀴놀린-5-카르보니트릴 471 (350 mg, 1.7 mmol), SnCl2 (1. 3 g, 7.0 mmol), 6N HCl (4 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (250 mg, 86%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 169.19
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 170.04
경로 43 (상기 참조)
8-니트로-퀴놀린-4- 카르복실산 (중간체 473)
경로 11 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 진한 H2SO4 (0.75 ml) 중 4-카르복실퀴놀린 (3.0 g, 17.3 mmol), 및 HNO3:H2SO4 (6 ml, 12 ml)로부터 표제 화합물 (3 g, 79%, 5- 및 8-니트로 이성질체의 혼합물)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 218.17
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 219.0
일반 공정 100: 8-니트로-퀴놀린-4- 카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 474)
Socl2 (10 ml, 137 mmol)을 MeOH (40 ml) 중 8-니트로-퀴놀린-4-카르복실산 473 (3.0 g, 13.8 mmol)에 서서히 첨가하고 및 이 혼합물을 70℃에서 7 시간 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 제거하고 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 sat. NaHCO3 용액 및 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (95:5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (0.70 g, 22%)을 얻었다.
MW: 232.20
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 233
8-아미노-퀴놀린-4- 카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 475)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, 70℃에서 3 시간 동안 8-니트로-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 474 (0.5 g, 2.15 mmol), SnCl2 (1.6 g, 8.6 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 MeOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (370 mg, 65%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 202.21
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 203
경로 44 (상기 참조)
일반 공정 104: 8-니트로-3H- 퀴나졸린 -4-온 (중간체 476)
포름아미드 (17.1 g, 380 mmol)을 메톡시 에탄올 (5 ml) 중 2-아미노-3-니트로벤조산 (2.0 g, 11 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 200℃에서 밀봉 튜브 내에서 17 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고 수성상을 EtOAc (100 ml, x2)로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 건조하고 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 14%)을 얻었다.
MW: 191.15
HPLCMS (방법 C): [m/z]:191
일반 공정 105: 4- 클로로 -8-니트로- 퀴나졸린 (중간체 477)
N, N-디메틸아닐린 (0.37 ml, 1.23 mmol)을 0℃에서 Pocl3 (1.25 ml, 10.5 mmol) 중 8-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 476 (200 mg, 1.04 mmol)이 용액에 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 1.5 시간 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 sat. NaHCO3 용액으로 급냉하고 수성상을 EtOAc (25 ml, x2)로 추출하였다. 유기상들을 한데 모아 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 n-헥산 / DCM ll(80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 59.63%)을 얻었다.
MW: 209.59
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 210
일반 공정 106: 4- 메틸 - N' -(8- 니트로퀴나졸린 -4-일)벤젠-1- 설포노히드라지드 (중간체 478)
p-톨루엔 설포닐 히드라진 수화물 (390 mg, 2.1 mmol)을 DCM (10 ml) 중4-클로로-8-니트로-퀴나졸린 477 (400 mg, 1.91 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 Et2O로 세척하여 표제 화합물 (650 mg, 95%)을 얻었다.
MW: 359
HPLCMS: (방법 C): [m/z]:360.30
N' -(8- 아미노퀴나졸린 -4-일)-4-메틸벤젠-1- 설포노히드라지드 (중간체 479)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 3 시간 동안 4-메틸-N'-(8-니트로퀴나졸린-4-일)벤젠-1-설포노히드라지드 478 (100 mg, 0.27 mmol), SnCl2 (310 mg, 1.67 mmol), 6N HCl (1 방울) 및 EtOH (3 ml)로부터 표제 화합물 (60 mg, 65%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 329.38
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 330
일반 공정 107: 퀴나졸린 -8- 일아민 (중간체 480)
1N NaOH (9 ml)을 EtOH (20 ml) 중 N'-(8-아미노퀴나졸린-4-일)-4-메틸벤젠-1-설포노히드라지드 479 (300 mg, 9.1 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 물(10 ml)로 희석하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4), 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (140 mg, 76%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 구조를 1H NMR로 확인하였다.
경로 45 (상기 참조)
일반 공정 108: 5-니트로퀴녹살린 (중간체 481)
옥사알데히드 (물 중 40%; 1.43 ml, 31.3 mmol)를 EtOH (15 ml) 중 3-니트로-o-페닐렌-디아민 (600 mg, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 85℃에서 2시간 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 물로 희석하고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (666 mg, 97%)을 얻었다.
MW: 175.15
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 176
퀴녹살린 -5- 일아민 (중간체 482)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5-니트로퀴녹살린 481 (660 mg, 3.76 mmol), SnCl2 (2.14 g, 11.3 mmol), 6N HCl (6 방울) 및 MeOH (15 ml)로부터 70℃에서 3 시간 동안 표제 화합물 (540 mg, 98%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 145.17
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 146.0
경로 46 (상기 참조)
일반 공정 109: [1,5] 나프티리딘 1- 옥사이드 (중간체 483)
m-CPBA (1.2 g, 6.91 mmol)을 DCM (60 ml) 중 1,5-나프티리딘 (1.0 g, 7.68 mmol)의 용액에 3차례로 나누어 (3시간 간격으로) 첨가하였다. 반응 완결 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (98:2)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (0.85 g, 76%)을 얻었다.
MW: 146.15
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 147.10
일반 공정 110: 4- 클로로 -[1,5] 나프티리딘 (중간체 484)
Pocl3 (8.5 ml)를 0℃에서 [1,5]나프티리딘 1-옥사이드 483 (0.85 g, 5.81 mmol)에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 6 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축하고 NaHCO3 용액으로 중화한 다음 수성상을 EtOAc (40 ml)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (88:12)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (0.35 g, 36%)을 얻었다.
MW: 164.60
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 165.10
일반 공정 111: (4- 메톡시 -벤질)-[1,5] 나프티리딘 -4-일-아민 (중간체 485)
p-메톡시벤질아민 (1.45 g, 10.6 mmol)을 n-BuOH (9 ml) 중 4-클로로-[1,5]나프티리딘 484 (0.35 g, 2.13 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 150℃에서 18 시간 가열하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / EtOAc (80:20)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 89%)을 얻었다.
MW: 265.32
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 266.30
일반 공정 112: [1,5] 나프티리딘 -4- 일아민 (중간체 486)
48% HBr (13 ml)을 (4-메톡시-벤질)-[1,5]나프티리딘-4-일-아민 485 (0.5 g, 1.88 mmol)에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2 시간 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 sat. NaHCO3 용액으로 중화시키고 수성상을 EtOAc (80 ml)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH / Aq. NH3 (97:2:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 90%)을 얻었다.
MW: 145.17
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 146.20
경로 47 (상기 참조)
4- 카르복시 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 487)
경로 11 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 진한 H2SO4 (3 ml) 중 4-카르복시퀴놀린 (1.6g, 9.0 mmol) 및 휴밍 HNO3 / 진한 H2SO4 (1:1; 6 ml)로부터 표제 화합물 및 4-카르복시-5-니트로퀴놀린 (2.1 g, 106%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 218.17
HPLCMS (방법 B):[m/z-ve]: 217
일반 공정 113: 4- 카르복시메틸 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 488)
Socl2 (6 ml, 48 mmol)를 DCM (10 ml) 중 4-카르복시-8-니트로퀴놀린 487 (2.1 g, 9.6 mmol, 레지오이성질체의 혼합물로서)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 4 시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 진공 제거하고 MeOH (20 ml)를 첨가하였다. 용매를 다시 진공 제거하였다. 잔사를 EtOAc (150ml)에 용해시키고 유기상을 sat. NaHCO3 용액으로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 헵탄 / EtOAc (3:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (656 mg, 29%)을 얻었다.
MW: 232.20
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 232.90
8-아미노-퀴놀린-4- 카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 489)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, 4-카르복시메틸-8-니트로퀴놀린 488 (100 mg, 0.43 mmol), SnCl2 (485 mg, 2.1 mmol), 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (56 mg, 62%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 202.21
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 202.95
경로 48 (상기 참조)
일반 공정 114: N-[4-(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-퀴놀린-8-일]- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 490)
N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.10 ml, 0.95 mmol) 및 DIPEA (0.11 ml, 0.63 mmol)을 n-부탄올 (1 ml) 중 N-(4-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 224 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16 시간 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (97:3)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 34%)을 얻었다.
EOAI3351374 VIT-1953
MW: 370.48
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 371.1
N-(4- 디에틸아미노 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 491)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, N-(4-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 224 (100 mg, 0.32 mmol), 디에틸 아민 (0.097 ml, 0.94 mmol), DIPEA (0.11 ml, 0.63 mmol) 및 n-부탄올 (1 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (1 방울 NH3) (97:3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 27%)을 얻었다.
EOAI3352365 VIT-1966
MW: 355.46
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 356.1
N-(4-디메틸아미노-퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 492)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, N-(4-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 224 (80 mg, 0.250 mmol) 및 디메틸 아민 (THF 중 2M; 1.25 ml, 2.50 mmol)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (1 방울 NH3) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 처리한 다음 이어서 MeOH / DCM로부터 재결정하여 정제시킴으로써 표제 화합물 (19 mg, 23%)을 얻었다.
EOAI3355979 VIT-2005
MW: 327.41
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 328
N-(4- 메틸아미노 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 493)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, 100℃에서 48 시간 동안 N-(4-클로로-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 224 (80 mg, 0.25 mmol), 메틸 아민 (THF 중 2M; 1.23 ml, 2.50 mmol)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (1 방울 NH3) (98:2) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 MeOH / DCM으로부터 재결정에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 13 %)을 얻었다.
EOAI3356960 VIT-2031
MW: 313.38
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 314
경로 49 (상기 참조)
일반 공정 115: 1- 피라졸 -1-일-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실 시예 화합물 494)
KOtBu (76 mg, 0.68 mmol) 0℃에서 밀봉된 튜브 내에서 DMSO (1 ml) 중 피라졸 (51 mg, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 1-클로로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 305 (80 mg, 0.252 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 4 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음에 붓고 수성상을 iPA: 클로로포름 (30:70)으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 클로로포름 / MeOH (98:2)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 29%)을 얻었다.
EOAI3358945 VIT-2077
MW: 348.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 349.01
(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1-일)- 디에틸 -아민 ( 실시예 화합물 495)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, 1-클로로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 305 (85 mg, 0.27 mmol), 디에틸 아민 (0.14 ml, 1.34 mmol), DIPEA (0.093 ml, 0.53 mmol) 및 n-부탄올 (1 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (99:1) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (25 mg, 26%)을 얻었다.
EOAI3354628 VIT-1990
MW: 353.45
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 354
N' -(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2- 디아민 ( 실시예 화합물 496)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, 1-클로로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 305 (75 mg, 0.23 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.08 ml, 0.71 mmol), DIPEA (0.09 ml, 0.53 mmol) 및 n-BuOH (1 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (23 mg, 26%)을 얻었다.
EOAI3354629 VIT-1988
MW: 368.46
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 369.1
(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1-일)-디메틸-아민 ( 실시예 화합물 497)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, 1-클로로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 305 (90 mg, 0.28 mmol), 디메틸 아민 (THF 중 2M; 0.13 g, 2.84 mmol)로부터, Et2O로 침전된 생성물을 세척한 후 표제 화합물 (25 mg, 27%)을 얻었다.
EOAI3355291 VIT-1997
MW: 325.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 326
(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1-일)- 메틸 -아민 (실 시예 화합물 498)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, 1-클로로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 305 (90 mg, 0.28 mmol), 메틸 아민 (THF 중 2M; 1.42 ml, 2.84 mmol)로부터 Et2O로 침전된 생성물을 세척한 후 표제 화합물 (30 mg, 34%)을 얻었다.
EOAI3355292 VIT-1996
MW: 311.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 312
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1- 일아민 ( 실시예 화합물 499)
경로 48 일반 공정 114를 이용하여 유사한 방식으로, MeOH (5 ml) 중 1-클로로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 305(90 mg, 0.28 mmol), 7M NH3 로부터 클로로포름 / MeOH (98:2:1 방울 NH3)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (17 mg, 20%) 을 얻었다.
EOAI3358603 VIT-2067
MW: 297.332
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 297.99
경로 50 (상기 참조)
일반 공정 116: 4-디메틸아미노-2-니트로-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 500)
4-플루오로-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 145 (0.13 g, 0.36 mmol)을 디메틸 아민 (THF 중 2M; 1.77 ml, 3.59 mmol)에 용해시키고 이 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 90℃에서 5 시간 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (0.13 g, 97%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 372.09
HPLCMS (방법 C) [m/z]: 373
2-아미노-4-디메틸아미노-N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 501)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 6 시간 동안 4-디메틸아미노-2-니트로-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 500 (140 mg, 0.37 mmol), SnCl2 (210 mg, 1.12 mmol), 6N HCl (1 ml) 및 EtOH (5 ml)로부터 표제 화합물 (95 mg, 74%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 342.42
HPLCMS: (방법 C): [m/z]: 343.2
(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-디메틸-아민 ( 실시예 화합물 502)
경로 20 일반 공정 61을 이용하여 유사한 방식으로, 2-아미노-4-디메틸아미노-N-퀴놀린-8-일-벤젠설폰아미드 501 (0.11 g, 0.32 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.057 ml, 0.48 mmol) 및 AcOH:THF (1.1 ml: 1.1 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물을 얻었다.
EOAI3361123 VIT-2201
MW: 325.39
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 325.95
경로 51 (상기 참조)
일반 공정 117: 12- 클로로 -9- 플루오로 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (중간체 503)
1,3-디메틸-5,5-디메틸히단토인 (0.73 g, 36.7 mmol)을 클로로포름 (40 ml) 중 9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 187 (1.0 g, 33.3 mmol)의 용액에 첨가하고 출발 물질이 소비될 때까지 70℃에서 반응물을 가열하였다 (LCMS). 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 유기상을 소듐 메타바이설페이트, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 69%)을 얻었다.
MW: 334
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 335.20
일반 공정 118: 1-(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-피페리딘-4-올 ( 실시예 화합물 504)
12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (100 mg, 0.3 mmol), 4-히드록시 피페리딘 (121 mg, 1.2 mmol) 및 NMP (2 ml)을 마이크로웨이브에서 180℃로 4 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고 얻어진 침전물을 여과 수집하여 건조시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 48%)을 얻었다.
EOAI3364583 VIT-2267
MW: 415
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 416.1
(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-디에틸-아민 ( 실시예 화합물 505)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (100 mg, 0.3 mmol), 디에틸 아민 (87 mg, 1.2 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (98:2) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 26%)을 얻었다.
EOAI3365395 VIT-2299
MW: 387
HPLCMS (방법 F): [m/z]: 388.4
11-(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)- 피롤리딘 -3-올 ( 실시예 화합물 506)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (150 mg, 0.4 mmol) 및 3-피롤리디놀 (156 mg, 1.8 mmol)로부터 표제 화합물 (22 mg, 16%) 컬럼 크로마토그래피 정제 후 with DCM / MeOH (99:1) 용리액으로서.
EOAI3366007 VIT-2341
MW: 367.43
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 368.3
(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-(2-메톡시-에틸)-아민 ( 실시예 화합물 507)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (120 mg, 0.36 mmol), 2-메톡시에틸아민 (67 mg, 0.9 mmol) 및 NMP (7 ml)로부터, 펜탄으로 얻어진 고체를 세척한 후 표제 화합물 (60 mg, 43%)을 얻었다.
EOAI3363430 VIT-2229
MW: 389.86
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 390.1
12- 클로로 -9-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 508)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (100 mg, 0.3 mmol), 1-메틸 피페라진 (59 mg, 0.6 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터, 용리액으로서 DCM / MeOH (99.5:0.5) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (35 mg, 28%)을 얻었다.
EOAI3363589 VIT-2247
MW: 414.92
HPLCMS (방법 F): [m/z]: 415.1
12- 클로로 -9-모르폴린-4-일-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실 시예 화합물 509)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (100 mg, 0.3 mmol), 모르폴린 (0.052 ml, 0.6 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (99.5:0.5) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (50 mg, 41%)을 얻었다.
EOAI3363590 VIT-2248
MW: 401.87
HPLCMS (방법 F): [m/z]: 402.1
12- 클로로 -9-피페리딘-1-일-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실 시예 화합물 510)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (200 mg, 0.6 mmol), 피페리딘 (195 mg, 2.3 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.5:0.5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (50 mg, 21%)을 얻었다.
EOAI3364585 VIT-2265
MW: 399.90
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 400.1
(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 ( 실시예 화합물 511)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (200 mg, 0.59 mmol), 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민 (280 mg, 2.3 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99.5:0.5) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (80 mg, 30%) 을 얻었다.
EOAI3364586 VIT-2266
MW: 444.94
HPLCMS (방법 F): [m/z]: 445.2
2-(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 일아미노 )-프로판-1,3- 디올 ( 실시예 화합물 512)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (200 mg, 0.59 mmol), 세리놀 (217 mg, 2.3 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH:aq.NH3 (99.5:0.5:1 방울)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (25 mg, 54%)을 얻었다.
EOAI3365971 VIT-2331
MW: 405.86
HPLCMS (방법 E): [m/z]:406.4
벤질-(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-아민 (중간체 513)
경로 51 일반 공정 118을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (400 mg, 1.19 mmol), 벤질 아민 (510 mg, 4.7 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (95:5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (218 mg, 42%)을 얻었다.
MW: 421.91
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 422.3
일반 공정 119: 12- 클로로 -9- 시클로펜틸옥시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실시예 화합물 514)
NaH (미네랄 오일 중 60%; 53 mg, 1.34 mmol)를 NMP (3 ml) 중시클로펜탄올 (115 mg, 1.34 mmol)용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (150 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 2 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고 KHSO4 포화수용액으로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과 수집 및 건조시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서 n-헥산 / DCM (30:70) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 20%)을 얻었다.
EOAI3365514 VIT-2309
MW: 400.89
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 401.40
12- 클로로 -9- 에톡시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 515)
경로 51 일반 공정 119를 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (0.3 g, 0.89 mmol), EtOH (0.12 g, 2.6 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60%; 0.1 g, 2.6 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 9%)을 얻었다.
EOAI3365513 VIT-2381
MW: 360.82
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 361.3
12- 클로로 -9-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 516)
경로 51 일반 공정 119를 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (0.2 g, 0.6 mmol), 1-boc-3-피롤리디놀 (0.45 g, 2.3 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60%; 57 mg, 2.3 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 2)으로 정제 후 표제 화합물 (33 mg, 14 %)을 얻었다. 가열이 일어나는 동안 Boc 탈보호가 in situ 발생하였다.
EOAI3366416 VIT-2357
MW: 401.87
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 402.3
12- 클로로 -9-(피페리딘-4- 일옥시 )-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 517)
경로 51 일반 공정 119를 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (0.15 g, 0.5 mmol), 1-Boc-피페리디놀 (0.36 g, 0.5 mmol), NaH (미네랄 오일 중 60%; 43 mg, 1.8 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH(98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (37 mg, 20%)을 얻었다. Boc 탈보호가 in situ로 일어났다.
EOAI3366689 VIT-2364
MW: 415.90
HPLCMS (방법 C): [M/Z]: 416.4
[2-(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 ( 실시예 화합물 518)
경로 51 일반 공정 119를 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-9-플루오로-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 503 (200 mg, 0.59 mmol), N,N-디메틸 에탄올아민 (210 mg, 2.3 mmol) , NaH (미네랄 오일 중 60%; 71 mg, 1.79 mmol) 및 NMP (2 ml)로부터 DCM / MeOH (98:2) 용리를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 13%)을 얻었다.
EOAI3365881 VIT-2330
MW: 403.89
HPLCMS (방법 F): [M/Z]: 404.4
경로 52 (상기 참조)
일반 공정 120: 12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 -크 리센 -9- 일아민 ( 실시예 화합물 519)
48% aq. HBr (5 ml) 중의 벤질-(12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-일)-아민 513 (218 mg, 0.52 mmol) 용액을 밀봉 튜브 내에서 100℃로 3 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 sat. NaHCO3 용액으로 중화시키고 수성상을 EtOAc로 포화시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 77%)을 얻었다.
EOAI3365515 VIT-2353
MW: 331.78
HPLCMS (방법 A): [m/z]: 331.95
경로 53 (상기 참조)
일반 공정 121: 6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-카르복실산 ( 실시예 화합물 520)
LiOH (9 mg, 0.21 mmol)를 MeOH (2 ml) 중 6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 메틸 에스테르 307 (33 mg, 0.097 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 65℃에서 18 시간 가열하였다. 냉각 후, pH를 메탄올성 HCl로 조절하였다. 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서DCM / MeOH (90:10)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 90%)을 얻었다.
EOAI3359233 VIT-2105
MW: 326.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 326.96
일반 공정 122: 6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-카르복실산 아미드 ( 실시예 화합물 521)
MeOH (5 ml) 중 7M NH3 중 6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 메틸 에스테르 307 (50 mg , 0.15 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 중에서 90℃로 36시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제한 후 표제 화합물 (8 mg, 17%)을 얻었다.
EOAI3360495 VIT-2162
MW: 325.35
HPLCMS: (방법 C): [m/z]:325.95
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 메틸아미드 ( 실시예 화합물 522)
경로 53 일반 공정 122를 이용하여 유사한 방식으로, 100℃에서 6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 메틸 에스테르 307 (20 mg, 0.058 mmol), 메틸아민 (EtOH 중 33% ; 4 ml, 0.58 mmol)으로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (16 mg 84%)를 얻었다.
EOAI3359141 VIT-2095
MW: 339.01
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 340
경로 54 (상기 참조)
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 523)
경로 51 일반 공정 117을 이용하여 유사한 방식으로, 클로로포름 (40 ml) 중 6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 메틸 에스테르 307 (1.1 g, 3.2 mmol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단티온 (765 mg, 3.8 mmol)로부터 MeOH / DCM를 이용하여 세척 후, 표제 화합물 (1.6 g, 57%)을 얻었다.
MW: 374.81
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 375
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 (중간체 524)
경로 53 일반 공정 121을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 메틸 에스테르 523 (0.85 g, 2.2 mmol), LiOH (190 mg, 4.5 mmol), MeOH:H2O:THF (10 ml: 3 ml: 2 ml )로부터, MeOH 세척 후 표제 화합물 (0.74 g, 89%)을 얻었다.
MW: 360.78
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 361
일반 공정 123: 12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 -크 리센 -9- 카르복실산 디메틸아미드 ( 실시예 화합물 525)
디메틸 아민 (THF 중 0.2M, 2.77 ml, 0.69 mmol)을 DMF (1 ml) 중 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol) 및 TEA (0.12 ml, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (95:5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 42%)을 얻었다.
EOAI3365105 VIT-2278
MW: 387.3
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 388.31
(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)- 메탄온 ( 실시예 화합물 526)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 1-메틸 피페라진 (0.06 ml,0.55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), TEA (0.12 ml, 0.83 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (25 mg, 20%)을 얻었다.
EOAI3364584 VIT-2270
MW: 442.93
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 443.1
(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-모르폴린-4-일- 메탄온 ( 실시예 화합물 527)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 모르폴린 (0.05 ml, 0.55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), TEA (0.12 ml, 0.83 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (97:3)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (55 mg, 46%)를 얻었다.
EOAI3365102 VIT-2279
MW: 429.89
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 430.33
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 (2- 메톡시 -에틸)-아미드 ( 실시예 화합물 528)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 2-메톡시에틸아민 (0.05 ml, 0.55 mmol), EDC. HCl (80 mg, 0.41mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), TEA (0.12 ml, 0.83 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (98:2)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (50 mg, 43%)를 얻었다.
EOAI3365103 VIT-2281
MW: 417.3
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 418.31
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 ( 실시예 화합물 529)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), N,N 디메틸에틸렌디아민 (0.06 ml, 0.55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41 mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), TEA (0.12 ml, 0.83 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 MeOH로부터 분쇄 후 표제 화합물 (60 mg, 50%)을 얻었다.
EOAI3365104 VIT-2280
MW: 430.4
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 431.38
(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-(4-히드록시-피페리딘-1-일)- 메탄온 ( 실시예 화합물 530)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 4-히드록시 피페리딘 (56 mg, 0.55 mmol), EDC. HCl (80 mg, 0.41mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), TEA (0.12 ml, 0.83 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (30 mg, 24%)을 얻었다.
EOAI3365511 VIT-2365
MW: 443.9
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 444.3
(12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9-일)-(3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)- 메탄온 ( 실시예 화합물 531)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 3-피롤리디놀 (50 mg, 0.55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), TEA (0.12 ml, 0.11 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (98:2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (52 mg, 43%)을 얻었다.
EOAI3365512 VIT-2345
MW: 429.89
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 430.3
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸 -에틸)-아미드 ( 실시예 화합물 532)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 세리놀 (50 mg, 0.55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41mmol), HOBt (56 mg, 0.41mmol), TEA (0.12 ml, 0.11 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (90:10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (40 mg, 33%)을 얻었다.
EOAI3365878 VIT-2324
MW: 433.3
HPLCMS (방법 E): [m/z]: 434.3
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 시클로펜틸 에스테르 ( 실시예 화합물 533)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (150 mg, 0.41 mmol), 시클로펜탄올 (0.19 ml, 2.0 mmol), EDC.HCl (88 mg, 0.45 mmol), DMAP (6 mg, 0.04 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (50mg, 28%)을 얻었다.
EOAI3365235 VIT-2289
MW: 428.90
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 429.36
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 1-3차- 부톡시카르보닐 -피페리딘-4-일 에스테르 (중간체 534)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 1-Boc-4-피페리디놀 (0.11 g, 0.55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41 mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), TEA (0.12 ml, 0.11 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (70 mg, 46%)을 얻었다.
MW: 544.03
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 544.4
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 1-3차- 부톡시카르보닐 - 피롤리딘 -3-일 에스테르 (중간체 535)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 524 (100 mg, 0.27 mmol), 1-Boc-3-피롤리디놀 (0.11 g, 0.55 mmol), EDC.HCl (80 mg, 0.41 mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol) 및 DMF (1 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (70 mg, 47%)을 얻었다.
MW: 530.0
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 530.4
경로 55 (상기 참조)
일반 공정 124: 12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 -크 리센 -9- 카르복실산 피페리딘-4-일 에스테르 ( 실시예 화합물 536)
4M HCl 중 디옥산 (3 ml) 중 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 1-3차-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일 에스테르 534 (70 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 MeOH로 세척하여 표제 화합물 (27 mg, 47%)을 얻었다.
EOAI3365879 VIT-2332
MW: 442.30
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 444.3
12- 클로로 -6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -9- 카르복실산 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 실시예 화합물 537)
경로 55 일반 공정 124를 이용하여 유사한 방식으로, 디옥산 (3 ml) 중 12-클로로-6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-9-카르복실산 1-3차-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일 에스테르 (70 mg, 0.13 mmol) 및 4M HCl로부터 MeOH 세척 후 표제 화합물 (41 mg,73%)을 얻었다.
EOAI3365880 VIT-2325
MW: 429.89
HPLCMS (방법 C):[m/z]: 430.3
경로 56 (상기 참조)
8- 벤젠설포닐아미노 -퀴놀린-4- 카르복실산 메틸아미드 ( 실시예 화합물 538)
경로 53 일반 공정 122를 이용하여 유사한 방식으로, 8-벤젠설포닐아미노-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 225 (50 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 아민 (EtOH 중 33%, 3 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (23 mg, 50%)을 얻었다.
EOAI3357158 VIT-2053
MW: 341.39
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 342
8- 벤젠설포닐아미노 -퀴놀린-4- 카르복실산 아미드 ( 실시예 화합물 539)
경로 53 일반 공정 122를 이용하여 유사한 방식으로, MeOH (7M; 3 ml) 중 8-벤젠설포닐아미노-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 225 (25 mg, 0.073 mmol) 및 NH3로부터 표제 화합물 (13 mg, 50%)을 DCM을 이용한 재결정 정제 후 얻었다.
EOAI3355290 VIT-2001
MW: 327.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 328.30
경로 57 (상기 참조)
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1- 카르복실산 (중간체 540)
경로 53 일반 공정 121을 이용하여 유사한 방식으로, 6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-1-카르복실산 메틸 에스테르 319 (114 mg, 0.33 mmol), LiOH (28 mg, 0.66 mmol) 및 MeOH (3 ml)로부터 표제 화합물 (150 mg, 조질)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 326.33
HPLCMS (방법 C): [m/z]:325
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1- 카르복실산 디메틸아미드 ( 실시예 화합물 541)
경로 54 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 실온에서 48 시간 동안6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-1-카르복실산 540 (75 mg, 0.23 mmol), 디메틸 아민 (THF 중 2M; 0.15 ml, 0.92 mmol), EDC.HCl (57 mg, 0.29 mmol), HOBt (34 mg, 0.25 mmol), DIPEA (0.12 ml, 0.69 mmol) 및 DMF (3.5 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (21 mg, 26%)을 얻었다.
EOAI3359536 VIT-2118
MW: 353.40
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 354.2
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1- 카르복실산 메틸아미드 ( 실시예 화합물 542)
경로 53 일반 공정 122를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 16 시간 동안 6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-1-카르복실산 메틸 에스테르 319 (45 mg, 0.10 mmol) 및 메틸 아민 (EtOH 중 33%; 3 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (97:2)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (22 mg, 50%)을 얻었다.
EOAI3358598 VIT-2064
MW: 339.38
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 339.98
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1- 카르복실산 아미드 ( 실시예 화합물 543)
경로 53 일반 공정 122를 이용하여 유사한 방식으로, 80℃에서 24 시간 동안 MeOH (7M; 3 ml) 중 6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-1-카르복실산 메틸 에스테르 319 (45 mg, 0.10 mmol) 및 NH3로부터 표제 화합물 (25 mg, 59%)을 MeOH / DCM / 펜탄으로부터의 재결정 후 얻었다.
EOAI3358599 VIT-2065
MW: 325.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 325.95
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -1- 카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 ( 실시예 화합물 544)
경로 53 일반 공정 123을 이용하여 유사한 방식으로, 실온에서 12시간 동안6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-1-카르복실산 540 (55 mg, 0.16 mmol), 1-2(아미노에틸)피페리딘 (0.053 ml, 0.35mmol), EDC.HCl (42 mg, 0.21 mmol), HOBt (25 mg, 0.18 mmol), DIPEA (0.086 ml, 0.5 mmol) 및 DMF (3 ml)로부터, 용리액으로서 클로로포름 / MeOH (95:5)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 정제 및 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (15 mg, 21%)을 얻었다.
EOAI3360202 VIT-2173
MW: 436.54
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 437.10
경로 58 (상기 참조)
일반 공정 125: 12- 브로모 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 545)
0℃에서 브롬 (170 ml, 3.30 mmol)을1,4-디옥산 / 클로로포름 (1:1, 124 ml) 중 5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 184 (467 mg, 1.65 mmol)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 클로로포름 (30 ml)을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과 수집하였다. 고체를 MeOH로부터 분쇄하여 표제 화합물 (385 mg, 64%)을 얻었다.
EOAI3360272 VIT-2139
MW: 360.80
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 360.95 / 362.90
일반 공정 126: N' -(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로-6λ*6*-티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-N,N-디메틸-에탄-1,2- 디아민 ( 실시예 화합물 546)
톨루엔을 15분간 탈기시켰다. 톨루엔 (2 ml) 및 N*1*,N*1*-디메틸-에탄-1,2-디아민 (33 ml, 0.42 mmol)을 질소 하에 Pd2(dba)3 (3 mg, 3.0 mmol), X-Phos (7 mg, 14.0 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 90℃에서 18시간동안 가열한 후, LCMS 분석에 의해 출발물질이 30% 미만이 될 때까지, 혼합물을 하루 2회, N*1*,N*1*-디메틸-에탄-1,2-디아민 (33 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3.0 mmol), X-Phos (7 mg, 14.0 mmol) 및 NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol)로 처리하였다. 냉각 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고 진공농축시켰다. 잔사를 MeOH (2 ml)에 용해시키고, 여과 및 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 12%)을 얻었다.
EOAI3360688 VIT-2159
MW: 368.45
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 369.00
(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로-6λ*6*-티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 ( 실시예 화합물 547)
경로 58 일반 공정 126을 이용하여 유사한 방식으로, 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (55 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (25 mg, 22%)을 얻었다.
EOAI3360689 VIT-2160
MW: 410.49
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 411.05
(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로-6λ*6*-티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-(2- 메톡시 -에틸)-아민 ( 실시예 화합물 548)
경로 58 일반 공정 126을 이용하여 유사한 방식으로, 2-메톡시-에틸아민 (37 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (12 mg, 10%)을 얻었다.
EOAI3361416 VIT-2191
MW: 355.41
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 355.95
12-모르폴린-4-일-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 549)
경로 58 일반 공정 126을 이용하여 유사한 방식으로, 모르폴린 (37 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (28 mg, 28%)을 얻었다.
EOAI3361311 VIT-2182
MW: 367.42
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 367.95
{2-[4-(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로-6λ*6*-티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-피페라진-1-일]-에틸}-디메틸-아민 ( 실시예 화합물 550)
경로 58 일반 공정 126을 이용하여 유사한 방식으로, 디메틸-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민 (66 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (11 mg, 9%)을 얻었다.
EOAI3361312 VIT-2183
MW: 437.56
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 438.10
12-피페리딘-1-일-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 551)
경로 58 일반 공정 126을 이용하여 유사한 방식으로, 피페리딘 (41 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (19 mg, 19%)을 얻었다.
EOAI3361417 VIT-2192
MW: 365.45
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 365.95
N-(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로-6λ*6*-티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-N, N' , N' -트리메틸-에탄-1,2- 디아민 ( 실시예 화합물 552)
경로 58 일반 공정 126을 이용하여 유사한 방식으로, N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (43 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3 mmol), X-Phos (7 mg, 14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (19 mg, 19%)을 얻었다.
EOAI3361418 VIT-2193
MW: 382.48
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 383.05
일반 공정 127: 12- 피롤리딘 -1-일-5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 553)
톨루엔을 15분간 탈기시켰다. 톨루엔 (2 ml) 및 피롤리딘 (30 ml, 0.42 mmol)을 질소 하에 Pd2(dba)3 (25 mg, 28 mmol), X-Phos (66 mg, 0.14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 90℃에서 18 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 MeOH (3 ml)로 희석, 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 34%)을 얻었다.
EOAI3366361 VIT-2343
MW: 351.42
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 351.95
(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아민 ( 실시예 화합물 554)
경로 58 일반 공정 127을 이용하여 유사한 방식으로, (2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (45 ml, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 28 mmol), X-Phos (66 mg, 0.14 mmol), NaOtBu (67 mg, 0.69 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (10 mg, 10%)을 얻었다.
EOAI3366362 VIT-2344
MW: 369.44
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 370.10
일반 공정 128: (6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-모르폴린-4-일- 메탄온 ( 실시예 화합물 555)
모르폴린을 마이크로웨이브 용기 중의 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol), Hermann' palladacycle (13 mg, 14 mmol), Mo(CO)6 (73 mg, 0.28 mmol), DBU (126 mg, 0.83 mmol) 및 THF (2 ml)의 현탁액에 첨가하였다. 이 용기를 공기 하에 밀봉하고 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분간 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 MeOH (2 ml)로 희석, 여과하고 여액을 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 6%)을 얻었다.
EOAI3362739 VIT-2214
MW: 395.43
HPLCMS (방법 A):[m/z]:396.05
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12- 카르복실산 ( 2디메틸아미노 -에틸)-아미드 ( 실시예 화합물 556)
경로 58 일반 공정 128을 이용하여 유사한 방식으로, N*1*,N*1*-디메틸-에탄-1,2-디아민 (73 mg, 0.83 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol), Hermann's palladacycle (13 mg, 14 mmol, Mo(CO)6 (73 mg, 0.28 mmol), DBU (126 mg, 0.83 mmol) 및 THF (2 ml)로부터 표제 화합물 (43 mg, 39%)을 얻었다.
EOAI3362740 VIT-2215
MW: 396.46
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 397.10
6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12- 카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 ( 실시예 화합물 557)
경로 58 일반 공정 128을 이용하여 유사한 방식으로, 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (106 mg, 0.83 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol), Hermann's palladacycle (13 mg, 14 mmol, Mo(CO)6 (73 mg, 0.28 mmol), DBU (126 mg, 0.83 mmol) 및 THF (2 ml)로부터 표제 화합물 (42 mg, 35%)을 얻었다.
EOAI3362741 VIT-2216
MW: 436.53
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 437.10
경로 59 (상기 참조)
일반 공정 129: 1-(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)- 에탄온 (중간체 558)
DMF / H2O (4:1) 용액을 15분간 탈기시켰다. DMF / H2O (4:1, 6 ml) 및 1-비닐옥시-부탄 (0.59 ml, 4.53 mmol)을 질소 하에 Pd(OAc)2 (6 mg, 26 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (24 mg, 57 mmol) K2CO3 (150 mg, 1.01 mmol), 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (370 mg, 0.91 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 마이크로웨이브에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 THF (2 ml) 및 1M HCl (2 ml)로 희석하고 혼합물을 18 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 ml)로 더 희석하고 물 (10 ml, x 3)로 세척하였다. 워크-업 동안 형성된 침전물을 유기상 및 무기상 수집에 여과에 의해 수집하자 표제 화합물(140 mg, 40%)인 것으로 밝혀졌다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 MeOH로부터 분쇄하여 표제 화합물 (90 mg, 24%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 324.35
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 324.90
일반 공정 130: 2- 브로모 -1-(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)- 에탄온 (중간체 559)
브롬 (22 ml, 0.43 mmol) 및 HBr (AcOH 중 33% 용액; 1.1 ml)을 AcOH (1.1 ml)중 1-(6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-12-일)-에탄온 558 (140 mg, 0.43 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 실온에서 16 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물 (5 ml)로 희석하고 얻어진 고체를 여과 수집하여 표제 화합물 (162 mg, 41%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 403.25
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 402.95 / 404.75
일반 공정 131: 1-(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-2-모르폴린-4-일- 에탄온 ( 실시예 화합물 560)
모르폴린 (104 mg, 1.19 mmol)을 THF (2 ml) 중 2-브로모-1-(6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-12-일)-에탄온 559 (160 mg, 0.40 mmol)의 현탁액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 잔사를 sat. NaHCO3 용액 (3 ml)로 희석하고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 4%)을 얻었다.
EOAI3364709 VIT-2264
MW: 409.46
HPLCMS (높은 pH*):[m/z]: 410.10
일반 공정 132: 1-(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로-6λ*6*-티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12-일)-에탄올 ( 실시예 화합물 561)
NaBH4 (7 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 EtOH (1 ml) 중 1-(6,6-디옥소-5,6-디히드로-6λ*6*-티아-4,5-디아자-크리센-12-일)-에탄온 558(30 mg, 92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물을 NaBH4 (7 mg, 0.18 mmol)로 재처리하고 18 시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축시켰다. 조질의 잔사를 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 7%)을 얻었다.
EOAI3362849 VIT-2219
MW: 326.37
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 327.00
경로 60 (상기 참조)
일반 공정 133: [2-(6,6- 디옥소 -5,6- 디히드로 -6λ*6*- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 -12- 일옥시 )-에틸]-디메틸-아민 ( 실시예 화합물 562)
톨루엔을 15분간 탈기시켰다. 톨루엔 (1 ml) 및 2-디메틸아미노-에탄올 (56 ml, 0.55 mmol)을 질소 하 12-브로모-5H-6-티아-4,5-디아자-크리센 6,6-디옥사이드 545 (100 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 14 mmol), 디-3차-부틸-(2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판 (9 mg, 22 mmol) 및 Cs2CO3 (135 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 90℃에서 18 시간 가열한 후, 반응물을 Pd(OAc)2 (3.1 mg, 14 mmol), 디-3차-부틸-(2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판 (9.4 mg, 22 mmol) 및 Cs2CO3 (135 mg, 0.42 mmol)로 재처리하였다. 반응물을 다시 18 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 MeOH로 희석 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 MeOH (2 ml)에서 용해, 여과 및 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 12%)을 얻었다.
EOAI3365970 VIT-2314
MW: 369.44
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 370.05
경로 61 (상기 참조)
일반 공정 134: 8-니트로-퀴놀린-5-올 (중간체 563)
KOH (2.69 g, 47.9 mmol)를 EtOH (20 ml) 및 물 (30 ml) 중의 5-클로로-8-니트로-퀴놀린 27 (1.0 g, 4.79 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉장고에서 18 시간 냉각시키고 얻어진 결정을 여과 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (616 mg, 68%)을 얻었다.
MW: 190.16
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 191.15
일반 공정 135: 5- 벤질옥시 -8-니트로-퀴놀린 (중간체 564)
브로모메틸-벤젠 (424 ㎕, 3.57 mmol) 및 K2CO3 (493 mg, 3.57 mmol)을 DMF (5 ml) 중 8-니트로-퀴놀린-5-올 563 (566 mg, 2.98 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 90℃에서 6 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (25 ml)로 희석하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수 (25 ml)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (572 mg, 69%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 280.29
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 281.40
5- 벤질옥시 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 565)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, 5-벤질옥시-8-니트로-퀴놀린 564 (572 mg, 2.04 mmol), SnCl2 (1.84 g, 8.16 mmol), 및 EtOH (15 ml)로부터 표제 화합물 (336 mg, 66%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 250.30
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 251.40
N-(5- 벤질옥시 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 566)
경로 18 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-벤질옥시-퀴놀린-8-일아민 565 (336 mg, 1.34 mmol), 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (357 mg, 1.61 mmol), 및 피리딘 (3 ml)로부터 표제 화합물 (519 mg, 89%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 435.45
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 436.35
2-아미노-N-(5- 벤질옥시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 567)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, N-(5-벤질옥시-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 566 (519 mg, 1.19 mmol), SnCl2 (1.08 g, 4.77 mmol), 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (417 mg, 86%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 405.47
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 406.35
N-(5- 벤질옥시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 568)
경로 20 일반 공정 36을 이용하여 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-벤질옥시-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 567 (417 mg, 1.03 mmol), t-부틸 니트라이트 (209 ㎕, 1.75 mmol), AcOH (4 ml) 및 THF (10 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (22 mg, 5%)을 얻었다.
EOAI3361313 VIT-2181
MW: 390.46
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 391.05
경로 62 (상기 참조)
N-(7- 클로로 -4- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 569)
경로 18 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 피리딘 (10 ml) 중 8-아미노-7-클로로-4-메톡시퀴놀린 70 (550 mg, 2.6 mmol), 2-니트로벤젠설포닐클로라이드 (642 mg, 2.9 mmol)로부터 표제 화합물 (580 mg, 55%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 393.81
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 393.90
2-아미노-N-(7- 클로로 -4- 메톡시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 570)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, EtOH (20 ml) 중 N-(7-클로로-4-메톡시-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 569 (580 mg, 1.4 mmol), SnCl2 (1.66 g, 7.3 mmol)로부터 표제 화합물 (470 mg, 92%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 363.83
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 363.90
일반 공정 136: 2-아미노-N-(4- 메톡시 -퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 571)
10% Pd-C (97 mg)을 50% AcOH (10 ml) 중 2-아미노-N-(7-클로로-4-메톡시-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 570 (470 mg, 1.8 mmol), 암모늄 포르메이트 (571 mg, 9.2 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70℃에서 15 시간 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 EtOAc (100 ml)에 용해시키고 유기상을 sat. NaHCO3 용액 (50 ml)로 세척, 건조 (MgSO4) 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (191 mg, 32%)을 얻었다.
MW: 329.38
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 330.30
일반 공정 137: 1- 메톡시 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 572)
t-부틸 니트라이트 (120 ㎕, 1.1 mmol)을 0℃에서 AcOH / THF (1:1; 10 ml) 중 2-아미노-N-(4-메톡시-퀴놀린-8-일)벤젠설폰아미드 571 (254 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 5℃에서 2시간 교반하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 DCM / MeOH (99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하고 이어서 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 6%)을 얻었다.
EOAI3349155 VIT-1855
MW: 312.35
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 313
경로 63 (상기 참조)
일반 공정 138: 7- 클로로퀴놀린 (중간체 573)
THF (100 ml) 중 4,7 디클로로퀴놀린 (10 g, 50 mmol)을 N2를 이용하여 5분간 탈기시켰다. PdCl2dppf (1.2 g, 2 mmol), TMEDA (9.97 g, 86 mmol), 및 NaBH4 (3.24 g, 86 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 염수 (20 ml)를 적가하고 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 EtOAc (200 ml)에 용해시키고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 용리액으로서 헵탄 / EtOAC (4:1 - 1:1 구배)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 (5.4g, 65%)을 얻었다.
MW: 163.61
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 163.90
8-니트로-7- 클로로퀴놀린 (중간체 40)
경로 11 일반 공정 15를 이용하여 유사한 방식으로, 7-클로로 퀴놀린 573 (3.5 g, 21mmol) 및 휴밍 HNO3 / 진한 H2SO4 (4.5 ml:9 ml)로부터, 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (2:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 1.24 g, 78%)을 얻었다.
MW: 208.61
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 208.85
일반 공정 139: (8-니트로-퀴놀린-7-일)- 페닐 -아민 (중간체 574)
아닐린 (2 ml, 21 mmol)을 피리딘 (1 ml) 중 8-니트로-7-클로로퀴놀린 40 (200 mg, 0.96mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 질소 하 170℃에서 3 시간 마이크로웨이브로 가열하였다. 잔사를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고 유기상을 sat. NaHCO3 (30 ml)로 세척 및 진공 농축시켜 표제 화합물 (230mg, 89%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 265.27
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 266.25
(8-니트로-퀴놀린-7-일)-4- 트리플루오로메틸 -벤질아민 (중간체 575)
경로 63 일반 공정 139를 이용하여 유사한 방식으로, 8-니트로-7-클로로퀴놀린 40 (800 mg, 4.0 mmol), 4-트리플루오로메틸벤질아민 (1.34 ml, 8.0 mmol) 및 피리딘 (1 ml)로부터 용리액으로서 헵탄 / EtOAc (2:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (437mg, 15%)를 얻었다.
MW: 347.30
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 348
N*7*- 페닐 -퀴놀린-7,8- 디아민 (중간체 576)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, (8-니트로-퀴놀린-7-일)-페닐-아민 574 (100 mg, 0.37 mmol), SnCl2 (425 mg, 1.8 mmol) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (56 mg, 62%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 235.29
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 236
N*7*-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-퀴놀린-7, 8디아민 (중간체 577)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, (8-니트로-퀴놀린-7-일)-페닐-아민 575 (437 mg, 1.26 mmol), SnCl2 (425 mg, 1.8 mmol) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (332 mg, 83%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 317.32
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 318.05
일반 공정 140: 페닐 -1,3- 디히드로 -2- 티아 -1,3,9- 트리아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 2,2- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 578)
설파미드 (34 mg, 0.35 mmol)를 피리딘 (2 ml) 중 N*7*-페닐-퀴놀린-7,8-디아민 576 (56 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 115℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진고오 제거하였다. 잔사를 EtOAc (50 ml)에 용해시키고 유기상을 sat. NaHCO3 용액 (30 ml)으로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 조질의 잔사를 컬럼 크로마토그래피 DCM / MeOH / TEA (98:2:0.5 -90:10:0.5 구배) 및 이어서 예비 HPLC (산성 조건 1)로 정제하여 표제 화합물 (12.3 mg, 17%)을 얻었다.
EOAI3352800 VIT-1975
MW: 297.34
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 297.95
3-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-1,3- 디히드로 -2- 티아 -1,3,9- 트리아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 2,2- 디옥사이드 ( 실시예 화합물 579)
경로 63 일반 공정 140을 이용하여 유사한 방식으로, N*7*-(4-트리플루오로메틸-벤질)-퀴놀린-7,8-디아민 577 (334 mg, 1.0 mmol), 설파미드 (154 mg, 1.5 mmol) 및 피리딘 (5ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (48 mg, 12%)을 얻었다.
EOAI3355148 VIT-1982
MW: 379.36
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 380
경로 64 (상기 참조)
일반 공정 141: 5-모르폴린-4-일-8-니트로-퀴놀린 (중간체 580)
모르폴린 (251.6 ㎕, 2.88 mmol)을 DMSO (2 ml) 중 5-클로로-8-니트로-퀴놀린 27 (200 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100℃에서 18 시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고 얻어진 침전물을 여과 수집하였다. 고체를 진공 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 81%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 259.26
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 260.35
5-모르폴린-4-일-퀴놀린-8- 일아민 (중간체 581)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, 5-모르폴린-4-일-8-니트로-퀴놀린 580 (200 mg, 0.77 mmol), SnCl2 (696 mg, 3.09 mmol) 및 EtOH (5 ml)로부터 표제 화합물 (154 mg, 87%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 229.28
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 230.35
N-(5-모르폴린-4-일-퀴놀린-8-일)-2-니트로- 벤젠설폰아미드 (중간체 582)
경로 18 일반 공정 26을 이용하여 유사한 방식으로, 5-모르폴린-4-일-퀴놀린-8-일아민 581 (154 mg, 0.67 mmol), 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (148.86 mg, 0.67 mmol), 및 피리딘 (1 ml)로부터 용리액으로서 DCM / MeOH (100% - 98:2 구배)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (216 mg, 78%)을 얻었다.
MW: 414.44
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 414.95
2-아미노-N-(5-모르폴린-4-일-퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 (중간체 583)
경로 19 일반 공정 29를 이용하여 유사한 방식으로, N-(5-모르폴린-4-일-퀴놀린-8-일)-2-니트로-벤젠설폰아미드 582 (216 mg, 0.52 mmol), SnCl2 (470 mg, 2.09 mmol), 및 EtOH (5 ml)로부터 표제 화합물 (151 mg, 75%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 384.45
HPLCMS (방법 B):[m/z]: 385.35
N-(5-모르폴린-4-일-퀴놀린-8-일)- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 584)
경로 20 일반 공정 36을 이용하여 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-모르폴린-4-일-퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드 583 (150 mg, 0.39 mmol), 3차-부틸 니트라이트 (79.53 ㎕, 0.66 mmol), AcOH (1.5 ml) 및 THF (3 ml)로부터 예비 HPLC (산성 조건 1)에 의한 정제 후 표제 화합물 (10 mg, 7%)을 얻었다.
EOAI3361152 VIT-2174
MW: 369.44
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 370.05
경로 65 (상기 참조)
일반 공정 142: 5- 메톡시 -8- 니트로퀴놀린 (중간체 585)
NaOMe (570 mg, 10.5 mmol)를 MeOH (15 ml) 중 5-클로로-8-니트로퀴놀린 27 (550 mg, 2.64 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2 시간 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 물로 희석하고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을염수로 세척하고 진공 농축시켜 표제 화합물 (500 mg, 93%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 204.19
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 205
5- 메톡시 -퀴놀린-8- 일아민 (중간체 586)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 5-메톡시-8-니트로퀴놀린 585 (550 mg, 2.69 mmol), SnCl2 (1.53 g, 8.08 mmol), 6N HCl (3 방울) 및 MeOH (15 ml)를 이용하여 70℃에서 1.3 시간 4 시간 동안 표제 화합물 (430 mg, 91%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 174.20
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 175
N-(5- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 587)
경로 18 일반 공정 27을 이용하여 유사한 방식으로, 5-메톡시-퀴놀린-8-일아민 586 (280 mg, 1.6 mmol), 2-니트로-4-(트리플루오로메틸) 벤젠설포닐 클로라이드 (600 mg, 2.0 mmol), 피리딘 (0.39 ml, 4.8 mmol) DMAP (cat.) 및 DCM (15 ml)로부터 용리액으로서 DCM을 이용하여 컬럼 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 (500 mg, 73%)을 얻었다.
MW: 427.36
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 428
2-아미노-N-(5- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 588)
경로 2 일반 공정 4를 이용하여 유사한 방식으로, 85℃에서 4 시간 동안 N-(5-메톡시-퀴놀린-8-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 587 (500 mg, 1.17 mmol), SnCl2 (0.9 g, 4.6 mmol), 6N HCl (2 방울) 및 EtOH (10 ml)로부터 표제 화합물 (440 mg, 92%)을 얻고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MW: 397.38
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 398
12- 메톡시 -9- 트리플루오로메틸 -5H-6- 티아 -4,5- 디아자 - 크리센 6,6- 디옥사이드 (실 시예 화합물 589)
경로 20 일반 공정 61을 이용하여 유사한 방식으로, 2-아미노-N-(5-메톡시-퀴놀린-8-일)-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 588 (440 mg, 1.1 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.2 ml, 1.6 mmol), AcOH (4.4 ml) 및 THF (4.4 ml)로부터, 예비 HPLC (중성 조건) 정제 후 표제 화합물 (19 mg, 5%)을 얻었다.
EOAI3359234 VIT-2104
MW: 380.35
HPLCMS (방법 C): [m/z]: 381
시판 화합물 ( Commercial compounds )
5- 브로모 -티오펜-2- 설폰산 나프탈렌-1-일-아미드 ( 실시예 화합물 1)
VIT-1008
MW:
공급자:Chembridge
N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 4)
EOAI3333821 VIT -1228
MW: 284.33
공급자: Chembridge
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 284.9
N -(5,7- 디클로로 -퀴놀린-8-일)-4- 메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 51)
EOAI3335553 VIT -1392
MW: 367.25
공급자: Chembridge
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 368
N -(5,7- 디클로로 -퀴놀린-8-일)-2,4,6- 트리메틸 - 벤젠설폰아미드 ( 실시예 화합물 52)
EOAI3335554 VIT -1393
MW: 395.30
공급자: Chembridge
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 396
N-퀴놀린-8-일- 벤젠설폰아미드 (중간체 217)
EOAI3333821 VIT-1228
MW: 284.33
공급자: Chembridge
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 284.9
4- 클로로 -N-퀴놀린-8-일- 벤즈아미드 (중간체 218)
EOAI3334004 VIT-1232
MW: 282.72
공급자: Enamine
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 283
N-(5,7- 디클로로 -퀴놀린-8-일)-4- 메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 219)
EOAI3335553 VIT-1392
MW: 367.25
공급자: Chembridge
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 368
N-(5,7- 디클로로 -퀴놀린-8-일)-2,4,6- 트리메틸 - 벤젠설폰아미드 (중간체 220)
EOAI3335554 VIT-1393
MW: 395.30
공급자: Chembridge
HPLCMS (방법 A):[m/z]: 396

Claims (17)

  1. 철 대사 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 다음 일반 구조식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00101

    식 중
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 니트로,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노설포닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 알키닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    R7은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 알키닐,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및

    R8은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 히드록실,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 알키닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
    또는 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 상기한 어느 하나의 정의를 가지며 R6 및 R8 은 함께 다음 구조식의 잔기를 형성한다:
    Figure pct00102

    식 중
    X는 C 또는 N;

    R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 니트로,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노설포닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 알키닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 알키닐,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및

    R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 니트로,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노설포닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 알키닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  2. 제1항에 있어서, 다음의 치환기 정의를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 니트로,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    R7는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및

    R8는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 히드록실,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
    또는 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 상기한 정의 중 어느 한가지 정의를 가지며 R6 및 R8 은 함꼐 다음 화학식의 잔기를 형성한다
    Figure pct00103

    식 중
    X는 C 또는 N이고;
    R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 카르복실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 니트로,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및

    R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음의 치환기 정의를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬, 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 알콕시, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    R7는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소 및
    - 치환되어도 좋은 알킬,

    R8는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    또는 여기서 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 전술한 정의들 중 어느 하나의 정의를 가지며 R6 및 R8은 함께 다음 구조의 잔기를 형성한다:
    Figure pct00104

    식 중
    X는 C 또는 N;

    R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 카르복실,
    - 할로겐,
    - 치환되어도 좋은 알킬, 및
    - 치환되어도 좋은 알콕시;

    R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 알킬, 및
    - 치환되어도 좋은 아릴; 및

    R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아릴 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  4. 제1항 내지 제3항 중 하나 이상의 항에 있어서, 다음의 치환기 정의를 가진 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    R1은 다음으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 할로겐 및
    - 치환되어도 좋은 알킬;

    R2는 다음으로부터 선택된다:
    - 수소 및
    - 치환되어도 좋은 알킬;

    R3는 다음으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 할로겐,
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 알콕시, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;;

    R4는 다음으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    R5는 다음으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 할로겐,
    - 치환되어도 좋은 알킬, 및
    - 치환되어도 좋은 알콕시;

    R6는 다음으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 치환되어도 좋은 알킬, 및
    - 치환되어도 좋은 알콕시;

    R7은 다음으로부터 선택된다:
    - 수소 및
    - 치환되어도 좋은 알킬; 및

    R8은 다음으로부터 선택된다:
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  5. 제1항 내지 제3항 중 하나 이상의 항에 있어서, 다음 일반 구조식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00105

    식 중, 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 선행하는 청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같고, 여기서
    X는 C 또는 N이며;

    R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 카르복실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 니트로,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  6. 제5항에 있어서, 다음의 치환기 정의를 가진 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    R9, R10, R11 및 R12는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 할로겐,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 알콕시.
  7. 제1항 내지 제3항 중 하나 이상의 항에 있어서, 다음 일반 구조식 (Ib)를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00106

    식 중 치환기 R1 내지 R5 및 R7은 선행하는 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같고, 여기서

    R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및

    R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;
  8. 제7항에 있어서 다음의 치환기 정의를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 알킬, 및
    - 치환되어도 좋은 아릴; 및

    R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아릴 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  9. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 제4항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 하나 이상의 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128
  11. 제1항 내지 제10항 중 하나 이상의 항에 있어서, 철 결핍 질환 및/또는 빈혈, 특히 암의 경우의 빈혈, 화학요법에 의해 촉발되는 빈혈, 염증에 의해 촉발되는 빈혈 (AI), 울혈성 심부전 (CHF: 울혈성 심부전 심부전)의 경우의 빈혈, 만성 신부전 3-5기 (CKD 3-5: 만성 신장질환 3-5 단계)에서의 빈혈, 만성 염증에 의해 촉발되는 빈혈 (ACD), RA (류마티스성 관절염)의 경우의 빈혈, 전신 홍반성 루푸스 현상 (SLE)의 경우의 빈혈 및 염증성 장질환 (IBD)의 경우의 빈혈을 치료하는데 사용되기 위한 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 하나 이상의 항에 기재된 1종 이상의 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조 물질 및/또는 용매를 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 하나 이상의 항에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 제12항에 기재된 조성물 및 철 대사 질환 및 이와 연관된 증상을 치료하기 위한 화합물, 좋기로는 철-함유 화합물인 적어도 1종의 약학적으로 활성인 추가의 화합물을 포함하는 복합 제제.
  14. 경구 또는 비경구 투여용 약제로서 사용되기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항 기재된 화합물, 제12항에 기재된 조성물 및 제13항에 기재된 복합 제제.
  15. 다음 일반 구조식 (Ib)를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure pct00129

    식 중
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 니트로,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 아미노카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노설포닐,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 알키닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴;

    R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 설포닐 (-SO2R),
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴; 및

    R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 히드록실,
    - 할로겐,
    - 시아노,
    - 카르복실,
    - 치환되어도 좋은 아미노,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아실,
    - 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐,
    - 치환되어도 좋은 아실옥시,
    - 치환되어도 좋은 알콕시,
    - 치환되어도 좋은 아릴옥시,
    - 치환되어도 좋은 알케닐,
    - 치환되어도 좋은 아릴, 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  16. 제15항에 있어서, 다음의 치환기 정의를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    R13는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 알킬, 및
    - 치환되어도 좋은 아릴; 및

    R14 및 R15는 같거나 다르며 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    - 수소,
    - 치환되어도 좋은 알킬,
    - 치환되어도 좋은 아릴 및
    - 치환되어도 좋은 헤테로시클릴.
  17. 제15항 및 제16항에 있어서 약제로서 사용되기 위한 것인 화합물.
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