MX2010012976A - Moduladores de nf-kb esteroides no hormonales para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents
Moduladores de nf-kb esteroides no hormonales para el tratamiento de enfermedades.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos y métodos que pueden ser útiles como tratamientos de enfermedades neuromusculares tales como distrofia muscular y como inhibidores del factor de transcripción kappa B (NF-KB) para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de desgaste muscular, incluyendo distrofia muscular.
Description
MODULADORES DE NF-?? ESTEROIDES NO HORMONALES
PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES
MEMORIA DESCRIPTIVA
Esta invention se realizó con apoyo del Gobierno de los Estados Unidos bajo el Contracto núm. DOD 05118004 y NIH núm. 1 U54HD053177-0 A1. El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos de esta invención.
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 61/056,715, presentada el 28 de mayo, 2008, cuya divulgación se incorpora como referencia como si se escribiera en la presente en su totalidad.
En la presente, se describen nuevas composiciones y compuestos esferoides no hormonales y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades. También se proporcionan métodos de modulación de la actividad de NF- ? en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades mediadas por el NF-KB.
Las enfermedades de desgaste muscular, tales como las distrofias musculares, son un grupo de enfermedades degenerativas que terminan en un desgaste músculo esquelético progresivo que conduce a la debilidad muscular, una alta incidencia de fractura ósea, dependencia de la silla de ruedas, y en algunos casos, la muerte. De las distrofias musculares, la
distrofia muscular de Duchenne es la más severa y la más ampliamente reconocida. Otra enfermedad de desgaste muscular que muestra síntomas similares, aunque menos severa que la distrofia muscular de Duchenne, es la distrofia muscular de Becker. A pesar de que el gen defectivo de la distrofina que provoca la distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker se conoce desde hace más de 20 años, todavía carece de cura.
Se han identificado muchos factores catabólicos que actúan para destruir los tejidos húesped durante el proceso caquético. Parece que la hipersecreción de las citoquinas inflamatorias, específicamente el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), es una de las causas más probables de caquexia. Específicamente, el TNF-a puede imitar la mayoría de las anormalidades que ocurren en la caquexia tales como la pérdida de peso, anorexia, termogénesis aumentada, cambios en el metabolismo lipídico, resistencia a la insulina, y desgaste muscular.
La atrofia muscular también se puede inducir por la pérdida de la inervación o daño a la inervación del tejido muscular. Las enfermedades tales como la neuropatía crónica y enfermedades neuro motoras pueden provocar daño a la inervación. La lesión física al nervio también puede conducir al daño a la inervación del tejido muscular. Alternativamente, la atrofia muscular puede ser el resultado de condiciones ambientales tales como durante un vuelo espacial o como resultado del envejecimiento o una permanencia prolongada en cama. Bajo estas condiciones ambientales, los músculos no soportan la carga del peso usual, resultando en atrofia muscular a partir del
desuso. Específicamente, durante el desuso muscular, se activan los procesos intracelulares para inducir la proteolisis, principalmente a través de la vía de la ubiquitina proteosoma dependiente de ATP, que regula la vía NF-KB.
Se conoce que el NF- ? media las señales extracelulares responsables de la inducción de genes involucrados en las respuestas pro-inflamatorias. El NF-?? es secuestrado en el citoplasma de la mayoría de las células no estimuladas a través de una interacción no covalente con una de las muchas proteínas conocidas como inhibidores de kappa-beta (IKB) (May & Ghosh, (1997) Semin. Cáncer. Biol. 8, 63-73; May & Ghosh, (1998) Immunol. Today 19, 80-88; Ghosh y otros, (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 225-260). Los estímulos celulares asociados con las respuestas pro-inflamatorias tales como TNF-a activan las quinasas, las que a su vez activan el NF-?? mediante la fosforilación de IKB. Las quinasas que fosforilan las IKB se denominan quinasas IKB (IKK).
La fosforilación dirige las IKB para la posterior ubiquitinación y degradación. Esta degradación de las IKB revela señal de localización nuclear en NF-??, permitiendo la acumulación nuclear de activación, que conduce a la unión del ADN y el control de la expresión del gen específico. La fosforilación de IkB es por lo tanto una etapa importante en la regulación de NF-KB corriente abajo de muchos estímulos, aunque otros mecanismos pueden conducir a la activación del NF-?? funcional.
La identificación y caracterización de las quinasas que fosforilan las I B ha llevado a un mejor entendimiento de' las vías de señalización que involucran la activación de NF-??. Muchos subtipos diferentes de IKK se han identificado hasta ahora. La IKKa se identificó inicialmente como una quinasa IKB inducida por estimulación de TNF-a en células HeLa (DiDonato y otros, (1997) Nature 388, 548-554). Se identificó otro homólogo de la quinasa IKB para IKKa, llamado ???ß, y determinado para ser la quinasa IKB principal inducida a continuación de la estimulación de TNFa (Takeda y otros, (1999) Science 284, 313-316; patente de los Estados Unidos núm. 6,030,834, otorgada a Pots y otros. (2000); patente de los Estados Unidos núm. 5,939,302, otorgada a Woronicz y otros. (1999)). Las IKKa y ???ß tienen una homología total de 52% y un 65% de homología en el dominio quinasa (Zandi y otros, (1997) Cell 91 , 243-252).
Las proteínas quinasas IKB (IKK) fosforilan las IKB en residuos de serina específicos. Específicamente, éstas fosforilan las serinas 32 y 36 de ? ?? (Traenckner y otros, (1995) EMBO J. 14, 2876-2883; DiDonato y otros, (1996) Mol. Cell. Biol. 16, 1295- 304). Se requiere la fosforilación de ambos sitios para dirigir eficientemente ???a para la degradación. Además, la activación de ???a e ???ß usualmente es en respuesta a los agentes de activación de NF- ? incluyendo forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), lipopolisacárido (LPS), interleuquina-1 (IL- ), TNF-a, especies reactivas de oxígeno, y agentes que dañan el ADN. Las IKKa e ???ß mutantes, que son catalíticamente inactivas, se pueden usar para bloquear la estimulación de
vNF-??. Las quinasas ? ? son, por lo tanto, esenciales en la regulación de los procesos de activación de NF-?? corriente abajo de los estímulos inflamatorios. En otras vías, las quinasas ??? pueden no ser importantes.
Las IKKa e ???ß tienen motivos estructurales distintos incluyendo un dominio serina-treonina quinasa amino terminal separado de un dominio hélice-lazo-hélice carboxilo proximal por un dominio de cremayera de leucina. Estas características estructurales son diferentes de otras quinasas, y se piensa que los dominios no catalíticos estén involucrados en las interacciones proteína-proteína. Como tal, las proteínas que se unen a las IKK deben ser capaces de regular la actividad de NF-?? y potencialmente regular los eventos corriente abajo tal como la inducción de NF-??. Por ejemplo, NEMO (Modulador Esencial de NF-??) es una proteína que se ha identificado para unirse a las IKK y facilita la actividad de la quinasa (Yamaoke y otros, (1998) Cell 93,1231-1240; Rothwarf y otros, (1998) Nature 395, 287-300).
Estudios in vivo demostraron que la activación de NF-?? crónica se asocia con enfermedades de desgaste muscular tal como la distrofia muscular de Duchenne, y se ilustra además en US 2007/0225315 (15 de marzo, 2007). Específicamente, el desgaste muscular se previno ampliamente en sujetos que eran heterocigotos para la subunidad p65/RelA de NF-??. Se encontró que una inyección de un péptido inhibidor de la activación de NF-?? inhibe el fenotipo distrófico en sujetos ratones afectados. Sin estar atados a ninguna teoría en particular, parece que se requiere de la activación crónica de NF-?? para los síntomas de desgaste muscular de la
distrofia muscular de Duchenne. Como tal, una terapia basada en un fármaco dirigida a NF- ? puede ser una estrategia efectiva para tratar la distrofia muscular de Duchenne, así como otras formas de enfermedades de desgaste muscular.
En general, las enfermedades de desgaste muscular se pueden tratar de acuerdo con la presente descripción con un modulador de NF-KB directo o indirecto. Los moduladores indirectos de NF-kB incluyen, por ejemplo, los inhibidores de quinasas ??? (IKK) tales como los inhibidores de IKKa inhibidores de ???ß, y los inhibidores que funcionan directamente corriente arriba de las IKK en la vía de señalización tales como los inhibidores de quinasa dependiente de fosfoinosítidos (PDK) y los inhibidores de Akt (también referidos como PKB).
Como de destacó anteriormente, una aproximación adecuada para modular la vía de NF-?? es por la unión a una de las proteínas quinasa IKB (IKK). Al unirse a IKK, la fosforilación de IkB se bloquea y el NF-?? no se puede activar. En una modalidad, los compuestos inhibidores directos de la actividad catalítica de IKK se pueden administrar con los propósitos de bloquear la vía NF-?? e inhibir una enfermedad de desgaste muscular. Específicamente, los inhibidores de IKKa o sus enantiómeros, análogos, profármacos, metabolitos activos, sales, y/o hidratos de éstos pueden administrarse al sujeto con el propósito de inhibir una enfermedad de desgaste muscular.
Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas, algunos de los cuales se encontró que modulan el NF- ?, junto con los métodos de síntesis y uso de los compuestos incluyendo los métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por NF-?? en un paciente por la administración de los compuestos.
En ciertas modalidades de la presente, se describen los compuestos que tienen la Fórmula estructural I:
o una sal de éstos, en donde:
dicha línea discontinua indica un doble enlace opcional;
Ri, R2, R3, y son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, haloalquil inferior, y halógeno;
R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril, dicho alquil inferior, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, cicloalquil, haloalcoxi,
haloalquil, heteroalquil, heteroaril, hidroxi, perhaloalcoxi, y tiol;
R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y alquil inferior, dicho alquil inferior es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, aril, ariloxi, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, hidroxi, y tiol;
R7 y Re son independientemente seleccionados de los grupos consistentes de hidrógeno, d-3 alquil ¡nsustituido, o R7 y Re se pueden tomar juntos para formar oxo o C3-6 cicloalquil saturado; y
R9 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dicho acil y alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquilamino, alquiltio, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, aroil, carbamato, carboxil, ciano, cicloalquil, halógeno, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidrazinil, hidroxi, mercaptil, nitro, oxo, perhaloalcoxi, sulfonato, alquilsulfonil, N-sulfonamido, S-sulfonamido, y tiol.
En modalidades adicionales, R7 y R8 son independientemente seleccionados de los grupos consistentes de hidrógeno, C2-C3 alquil ¡nsustituido, o R7 y R8 se pueden tomar juntos para formar C3.6 cicloalquil saturado; Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dicho acil y alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquilamino, alquiltio, alquinil, amino, aril, ariloxi, aroil, carbamato, ciano,
cicle-alquil, halógeno, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidrazinil, hidroxi, mercaptil, perhaloalcoxi, sulfonato, alquiisulfonil, N-sulfonamido, S-sulfonamido, y tiol: si Ri es hidrógeno, metil, -CH2F, o fluoro, R2, R3, R4, R5, R7, y e son cada uno hidrógeno, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno, formil, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; si R1 es hidrógeno, metil, -CH2F, o fluoro, R¿, R3, R4, R7, y Re son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces R9 no es hidrógeno, formil, C1-C5 alquilacil insustituido, trifluoroacetil, -C(0)-adamantil, o benzoil; si R1 es hidrógeno, metil, fluoro, o cloro, R2, R3, 4, 6, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R5 es metil, entonces Rg no es hidrógeno, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; si dicha línea discontinua indica un doble enlace, R1 , R2, R3, R4, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno metil, entonces Rg no es hidrógeno, acetil, o benzoil; si dicha línea discontinua indica un doble enlace, R-i , R2, R3, R4, R5, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R6 es etil, entonces Rg no es acetil; si dicha línea discontinua no indica un doble enlace, R1 es hidrógeno o fluoro, y R2) R3, R , R5, Re. R7. y e son cada uno hidrógeno, entonces R9 no es hidrógeno o acetil; si R^ R2) R4, R5, R7, y Rs son cada uno hidrógeno, R3 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno, formil, C Cs alquilacil insustituido, o benzoil; y si R1 y R2 son cada uno fluoro, R3, R4, R7, y Re son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces R9 no es acetil.
En modalidades adicionales, R5 es seleccionado del grupo consistente de C2-C8 alquil, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril, dicho
C2-Ca alquil, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heteroaril, hidroxi, perhaloalcoxi, y tiol.
En modalidades adicionales, Ri y R3 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, metil, y fluoro; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R7 y Re son cada uno hidrógeno; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con amino, hidroxil, y carboxil.
En modalidades adicionales, R2 y R4 son cada uno hidrógeno; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R y Ra son cada uno hidrógeno; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con amino, hidroxil, y carboxil.
En modalidades adicionales, R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, metil, y etil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acetil, y -C(0)CH2CH2C02H.
En modalidades adicionales, R5 es seleccionado del grupo consistente de C2-C6 alquil insustituido y fenil; R6 es seleccionado del grupo
consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acetil, y -C(0)CH2CH2C02H.
En modalidades adicionales, R5 es etil.
En modalidades adicionales, dicha línea discontinua indica un doble enlace opcional; R-i, R2, R3, y R son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, haloalquil infenor, y halógeno; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril, dicho alquil inferior, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heteroaril, hidroxi, perhaloalcoxi, y tiol; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y alquil inferior, dicho alquil inferior es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, aril, ariloxi, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, hidroxi, y tiol; R7 y R8 son independientemente seleccionados de los grupos consistentes de hidrógeno, C-i-3 alquil insustituido, o R7 y Re se pueden tomar juntos para formar oxo o C3. 6 cicloalquil saturado; y R9 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dicho acil y alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquilamino, alquiltio, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, aroil, carbamato, carboxil, ciano, cicloalquil, halógeno, haloalcoxi, haloalquil,
heteroalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidrazinil, hidroxi, mercaptil, nitro, oxo, perhaloalcoxi, alquilsulfonil, N-sulfonamido, S-sulfonamido, y tiol; si Ri , R2, R3, R4, R7, y Re son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es -C(0)CH2CH2C02H; si dicha línea discontinua no indica un doble enlace, R1 , R2, R3, R4, R5. R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R6 es hidroxil, entonces R9 no es -C(0)CH2CH2C02H; si dicha línea discontinua indica un doble enlace, R1 es metil, R2, R3, R4, R5, R7, y e son cada uno hidrógeno, y R6 es hidroxil, entonces R9 no es -C(0)CH2CH2C02H; si R1 , R2, R3, R4, R5, R7> y Re son cada uno hidrógeno y R6 es hidroxil, entonces R9 no es hidrógeno o acetil; si dicha línea discontinua no indica un doble enlace, R1 es fluoro, R2, R3, R4, 7> y Re son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno o acetil; y si dicha línea discontinua no indica un doble enlace, R1 es metil, R2, R3, R4, R5, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es acetil.
En modalidades adicionales, R7 y R8 son independientemente seleccionados de los grupos consistentes de hidrógeno, C2-C3 alquil insustituido , o R y R8 se pueden tomar juntos para formar C3-6 cicloalquil saturado; R9 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquilamino, alquiltio, alquinil, amino, aril, ariloxi, aroil, carbamato, ciano, cicloalquil, halógeno, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidrazinil, hidroxi, mercaptil, perhaloalcoxi, alquilsulfonil, N-
sulfonamido, S-sulfonamido, y tiol; si Ri es hidrógeno, metil, -CH2F, o fluoro, R2, R3, R4, R5, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y Re es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno, formil, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; si R1 es hidrógeno, metil, -CH2F, o fluoro, R2, R3, R4, R7, y Re son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno, formil, insustituido C1-C5 alquilacil, trifluoroacetil, -C(0)-adamantil, o benzoil; si R1 es hidrógeno, metil, fluoro, o cloro, R2, R3, R4, 6, R7, y e son cada uno hidrógeno, y R5 es metil, entonces Rg no es hidrógeno, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; si dicha línea discontinua indica un doble enlace, R1 , R2, R3, R4, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno metil, entonces Rg no es hidrógeno, acetil, o benzoil; si dicha línea discontinua indica un doble enlace, R-i , R2, R3, R4, R5, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R6 es etil, entonces Rg no es acetil; si dicha línea discontinua no indica un doble enlace, R es hidrógeno o fluoro, y R2, R3, R4, Rs, R6, R7, y Re son cada uno hidrógeno, entonces Rg no es hidrógeno o acetil; si R1 , R2, R4, R5, R7, y R8 son cada uno hidrógeno, R3 es metil, y R6 es hidroxil, entonces R9 no es hidrógeno, formil, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; y si R-i y R2 son cada uno fluoro, R3, R4, R7, y R8 son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es acetil.
En modalidades adicionales, R5 es seleccionado del grupo consistente de C2-C8 alquil, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril, dicho C2-C8 alquil, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente
de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heteroaril, hidroxi, perhaloalcoxi, y tiol.
En modalidades adicionales, Ri y R3 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, metil, y fluoro; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R7 y Ra son cada uno hidrógeno; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con amino, hidroxil, y carboxil.
En modalidades adicionales, R2 y R4 son cada uno hidrógeno; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R y R8 son cada uno hidrógeno; y R9 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con amino, hidroxil, y carboxil.
En modalidades adicionales, R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, metil, y etil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acetil, y -C(0)CH2CH2C02H.
En modalidades adicionales, R5 es seleccionado del grupo consistente de C2-C6 alquil insustituido y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acetil, y -C(0)CH2CH2C02H.
En modalidades adicionales, R5 es etil.
En modalidades adicionales, dicha línea discontinua indica un doble enlace opcional; R-i, f¾, R3, y son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, haloalquil inferior, y halógeno; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril, dicho alquil inferior, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heteroaril, hidroxi, perhaloalcoxi, y tiol; R& es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y alquil inferior, dicho alquil inferior es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, aril, ariloxi, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, hidroxi, y tiol;R7 y R8 son independientemente seleccionados de los grupos consistentes de hidrógeno, C2-C3 alquil insustituido, o R7 y Rs se pueden tomar juntos para formar 03.5 cicloalquil saturado; R9 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquilamino, alquiltio, alquinil, amino, aril, ariloxi, aroil, carbamato, ciano, cicloalquil, halógeno, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidrazinil, hidroxi, mercaptil, perhaloalcoxi, sulfonato, alquilsulfonil, N-sulfonamido, S-sulfonamido, y tiol; si R1 es hidrógeno, metil, -CH2F, o fluoro,
R2, R3, RA, R5, R7, y R8 son cada uno hidrógeno, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno, formil, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; si R1 es hidrógeno, metil, -CH2F, o fluoro, R2, R3, R4, R7, y Rs son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno, formil, C1-C5 alquilacil insustituido, trifluoroacetil, -C(0)-adamantil, o benzoil; si R1 es hidrógeno, metil, fluoro, o cloro, R2, R3, R4, R6, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R5 es metil, entonces Rg no es hidrógeno, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; si dicha línea discontinua indica un doble enlace, R1 , R2, R3, R4, R7, y Rs son cada uno hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno metil, entonces Rg no es hidrógeno, acetil, o benzoil; si dicha línea discontinua indica un doble enlace, R1 , R2, R3, R4, R5, R7, y Re son cada uno hidrógeno, y R6 es etil, entonces Rg no es acetil; si dicha línea discontinua no indica un doble enlace, R1 es hidrógeno o fluoro, y R2, R3, R4, R5, R6, R7, y Rs son cada uno hidrógeno, entonces Rg no es hidrógeno o acetil; si R-i , R2, R4, Rs, R7, y Rs son cada uno hidrógeno, R3 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es hidrógeno, formil, C1-C5 alquilacil insustituido, o benzoil; y si R1 y R2 son cada uno fluoro, R3, R4, R7, y Rs son cada uno hidrógeno, R5 es metil, y R6 es hidroxil, entonces Rg no es acetil.
En modalidades adicionales, R1 y R3 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, metil, y fluoro; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R y R8 son cada uno hidrógeno; y
Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dicho acil y alquil son opcionalmente sustituidos con amino e hidroxil.
En modalidades adicionales, R?y R4 son cada uno hidrógeno; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R7 y Re son cada uno hidrógeno; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dicho acil y alquil son opcionalmente sustituidos con amino e hidroxil.
En modalidades adicionales, R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, metil, y etil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; y R9 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y acetil.
En modalidades adicionales, dicha línea discontinua indica un doble enlace opcional; R1 , R2, R3, y R son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, haloalquil inferior, y halógeno; Rs es seleccionado del grupo consistente de C2-C8 alquil, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril, dicho C2-C8 alquil, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heteroaril, hidroxi, perhaloalcoxi, y tiol; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y alquil inferior, dicho alquil inferior es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, aril, ariloxi, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, hidroxi, y tiol; R7 y R8 son independientemente seleccionados de los grupos consistentes de hidrógeno, C-i-3 alquil insustituido, o R7 y Re se pueden tomar juntos para formar oxo o C3. 6 cicloalquil saturado; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dicho acil y alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquilamino, alquiltio, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, aroil, carbamato, carboxil, ciano, cicloalquil, halógeno, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidrazinil, hidroxi, mercaptil, nitro, oxo, perhaloalcoxi, sulfonato, alquiisulfonil, N-sulfonamido, S-sulfonamido, y tiol.
En modalidades adicionales, Ri y R3 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, metil, y fluoro; R5 es seleccionado del grupo consistente de C-2-C6 alquil insustituido y fenil; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y R9 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con amino, hidroxil, y carboxil.
En modalidades adicionales, R2 y R4 son cada uno hidrógeno; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dichos acil y alquil son opcionalmente sustituidos con
amino, hidroxil, y carboxil.
En modalidades adicionales, R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y metil; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acetil, y -C(0)CH2CH2C02H.
En modalidades adicionales, R5 es etil.
Ciertos compuestos descritos en la presente pueden poseer una actividad moduladora de NF-?? útil, y se pueden usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección en la cual el NF-?? desempeña un papel activo. De esta forma, en un aspecto amplio, ciertas modalidades también proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos descritos en la presente junto con un portador farmacéuticamente aceptable,, así como los métodos de fabricación y de uso de los compuestos y composiciones. Ciertas modalidades proporcionan métodos para modular el NF-??. Otras modalidades proporcionan métodos para tratar un trastorno mediado por NF-?? en un paciente con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención. También se proporciona el uso de ciertos compuestos descritos en la presente para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la modulación de NF-KB.
En ciertas modalidades, dicha enfermedad mediada por NF-KB es seleccionada del grupo consistente de distrofia muscular, artritis, lesión
cerebral traumática, lesión de la médula espinal, sepsis, enfermedad reumática, cáncer, ateroesclerosis, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, leptospiriosis, enfermedad renal, glaucoma, enfermedad de la retina, envejecimiento, dolor de cabeza, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, desgaste muscular, trastornos catabólicos, obesidad, retardo del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad cardíaca, fallo cardíaco crónico, isquemia/reperfusión, apoplejía, aneurisma cerebral, angina de pecho, enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácido, hipertensión pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Sjogren, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad de los ríñones, enfermedad glomerular, enfermedad de hígado alcohólico, enfermedad del intestino, endometriosis peritoneal, enfermedad de la piel, sinusitis nasal, mesotelioma, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmenti, tuberculosis, asma, enfermedad de Crohn, colitis, alergia ocular, apendicitis, enfermedad de Paget, pancreatitis, periodonitis, endometriosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria de los pulmones, enfermedades inducidas por sílice, apnea del sueño, SIDA, HIV-1 , enfermedades autoinmunes, síndrome antifosfolipídico, lupus, nefritis lúpica, fiebre mediterránea familiar, síndrome de fiebre periódica hereditaria, enfermedades de tensión sicosocial, enfermedades neuropatológicas, polineuropatía amiloidótica familiar, neuropatía inflamatoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica, enfermedad de
Huntington, cataratas, y pérdida de la audición.
En modalidades adicionales, dicha enfermedad mediada por NF-KB es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En modalidades adicionales, dicha enfermedad mediada por NF-KB es el síndrome de Sjogren.
En modalidades adicionales, dicha enfermedad mediada por NF- B es la artritis.
En modalidades adicionales, dicha enfermedad mediada por NF- KB es el desgaste muscular.
En modalidades adicionales, dicha enfermedad de desgaste muscular es la distrofia muscular.
En modalidades adicionales, dicha distrofia muscular es seleccionada del grupo consistente de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular del tipo cinturas, distrofia muscular congénita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, distrofia muscular oculofaringea, distrofia muscular distal, y distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
En modalidades adicionales, dicha distrofia muscular es la distrofia muscular de Duchenne.
Cuando se describen los intervalos de valores, y se usa la notación "de ni a n2", donde ^ y n2 son los números, entonces, a menos que se especifique de otra manera, se pretende que esta notación incluya los números en sí mismos y el intervalo entre éstos. Este intervalo puede ser
integral o continuo entre, e incluyendo, los valores terminales. A modo de ejemplo, el intervalo "de 2 a 6 carbonos" se pretende que incluya dos, tres, cuatro, cinco, y seis carbonos, ya que los carbonos entran en unidades enteras. Compare, a modo de ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 µ? (micromolar)," el cual se pretende que incluya 1 µ?, 3 µ?, y todo en el intermedio con cualquier número de figuras significativas (por ejemplo, 1.255 µ?, 2.1 µ?, 2.9999 µ?, etc.).
El término "aproximadamente", como se usa en la presente, pretende calificar los valores numéricos que éste modifica, denotando tal valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se declare ningún margen de error particular, tal como una desviación estándar para un valor medio dado en un gráfico o tabla de datos, el término "aproximadamente" se entenderá que significa aquel intervalo que abarcaría el valor declarado y el intervalo que sería incluido al redondear por encima o por debajo para esa figura también, tomando en cuenta las figuras significativas.
El término "acil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un carbonil unido a un alquenil, alquil, aril, cicloalquil, heteroaril, heterociclo, o cualquier otra porción donde el átomo unido al carbonil es carbono. Un grupo "acetil" se refiere a un grupo -C(0)CH3. Un grupo "alquilcarbonil" o "alcanoil" se refiere a un grupo alquil unido a la porción molecular madre a través de un grupo carbonil. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilcarbonil y etilcarbonil. Los ejemplos de grupos acil incluyen formil, alcanoil y aroil.
El término "alquenil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a grupo hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada con uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas modalidades, dicho alquenil comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido a dos o más posiciones tal como el etenileno [(-CH=CH-),(-C::C- )]. Los ejemplos de grupos alquenil adecuados incluyen etenil, propenil, 2-metilpropenil, 1 ,4-butadienil y similares. A menos que se especifique de otra manera, el término "alquenil" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil éter, en donde el término alquil es como se define a continuación. Los ejemplos de grupos alquil éter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, y similares.
El término "alquil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil de cadena recta o de cadena ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas modalidades, dicho alquil comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En modalidades adicionales, dicho alquil comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquil pueden ser opcionalmente sustituidos como se definió en la presente. Los ejemplos de grupos alquil incluyen metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, iso-amil, hexil, octil,
noil y similares. El término "alquileno," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada unido en dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se especifique de otra manera, el término "alquil" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil unido a la porción molecular madre a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden ser mono- o dialquilatados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, ?,?-dimetilamino, ?,?-etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenil en el cual un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece a la porción a la cual el grupo alquenil está unido.
El término "alquiltio," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil tioéter (R-S-) en donde el término alquil es como se definió anteriormente y en donde el azufre puede ser simplemente o doblemente oxidado. Los ejemplos de grupos alquil tioéter adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, metanosulfonil, etanosulfinil, y similares.
El término "alquinil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada con uno o más triples enlaces y conteniendo de 2 a 20 átomos de
carbono. En ciertas modalidades, dicho alquinil comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En modalidades adicionales, dicho alquinil comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido en dos posiciones tal como etinileno (-C:::C-, -C=C-). Los ejemplos de grupos alquinil incluyen etinil, propinil, hidroxipropinil, butin-1-¡I, butin-2-il, pentin-1-il, 3-metilbutin-1-il, hexin-2-il, y similares. A menos que se especifique de otra manera, el término "alquinil" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoil/'como se usa en la presente, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe a continuación unido a una porción molecular madre a través de un grupo carbonil, o vice versa. El término "C-amido" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=0)-NR2 con R como se definió en la presente. El término "N-amido" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(=0)NH-, con R como se definió en la presente. El término "acilamino" como se usa en la presente, solo o en combinación, abarca un grupo acil unido a la porción madre a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(0)NH-).
El término "amino," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a— NRR , en donde R y R son independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil, acil, heteroalquil, aril, cicloalquil, heteroaril, y heterocicloalquil, cualquiera de los cuales puede
en sí mismo ser opcionalmente sustituido. Adicionalmente, R y R' puede combinar para formar el heterocicloalquil, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
El término "ahí," como se usa en la presente, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde tales sistemas anulares policíclicos se fusionan juntos. El término "aril" abarca los grupos aromáticos tales como fenil, naftil, antracenil, y fenantril.
El término "arilalquenil" o "aralquenil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo aril unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquenil.
El término "arilalcoxi" o "aralcoxi," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo aril unido a la porción molecular madre a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalquil" o "aralquil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo aril unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquil.
El término "arilalquinil" o "aralquinil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo aril unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquinil.
El término "arilalcanoil" o "aralcanoil" o "aroil,"como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo acil derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con aril tal como benzoil, naptoil, fenilacetil,
3-fenilpropionil (hidrocinnamoil), 4-fenilbutiril, (2-naftil)acetil, 4-clorohidrocinnamoil, y similares.
El término ariloxi como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo aril unido a la porción molecular madre a través de un oxi.
Los términos "benzo" y "benz," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refieren a el grupo divalente C6H4= derivado del benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido a la porción molecular madre del extremo ácido o nitrógeno, y el cual puede ser opcionalmente sustituido como se definió en la presente.
El término "O-carbamil" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(0)NRR', con R y R' como se definió en la presente.
El término "N-carbamil" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(0)NR'-, con R y R' como se definió en la presente.
El término "carbonil," como se usa en la presente, cuando está solo incluye formil [-C(0)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término "carboxil" o "carboxi," como se usa en la presente, se refiere a -C(0)OH o el anión "carboxilato" correspondiente, tal como se ecnuentra en una sal de ácido carboxílico. Un grupo "O-carboxi" se refiere a
un grupo RC(0)0-, donde R es como se definió en la presente. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(0)OR, donde R es como se definió en la presente.
El término "ciano," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término "cicloalquil," o, alternativamente, "carbociclo," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil saturado o parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde cada porción cíclica contiene de 3 a 12 miembros anulares en el átomo de carbono y el cual puede ser opcionalmente un sistema anular benzo fusionado el cual es opcionalmente sustituido como se definió en la presente. En ciertas modalidades, dicho cicloalquil comprenderá de 3 a 7 átomos de carbono. En ciertas modalidades, dicho cicloalquil comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos cicloalquil incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, tetrahidronaptil, indanil, octahidronaftil, 2,3-dihidro-1 H-indenil, adamantil y similares. "Bicíclico" y "tricíclico" como se usa en la presente pretenden incluir ambos sistemas anulares fusionados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno así como el tipo multicíclico (multicentrado) saturado o parcialmente insaturado. El último tipo de isómero se ejemplifica en general por, biciclo[1 ,1 ,1]pentano, camfor, adamantano, y biciclo[3,2,1]octano.
El término "éster," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que une por puente dos porciones
unidas en los átomos de carbono.
El término "éter," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que une por puente dos porciones unidas en los átomos de carbono.
El término "halo," o "halógeno," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a fluoro, cloro, bromo, o yodo.
El término "haloalcoxi," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquil unido a la porción molecular madre a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil con los significados definidos anteriormente en donde uno o más hidrógenos son reemplazados con un halógeno. Específicamente se abarcan los grupos monohaloalquil, dihaloalquil y polihaloalquil. Un grupo monohaloalquil, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo. Los grupos dihalo y polihaloalquil pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes grupos halo. Ejemplos de grupos haloalquil incluyen fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroclorometil, diclorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil y dicloropropil. "Haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquil unido en dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2 -), clorometileno (-CHCI-) y similares.
El término "heteroalquil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a una cadena recta o ramificada estable, o grupo hidrocarburo cíclico, o combinaciones del mismo, completamente saturado o conteniendo de 1 a 3 grados de insaturación, consistente del número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo consistente de O, N, y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. El (Los) heteroátomo(s) O, N y S puede(n) ser colocado(s) en cualquier posición interior del grupo heteroalquil. Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-
El término "heteroaril," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 7 miembros, o un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico fusionado en el cual al menos uno de los anillos fusionados es aromático, el cual contiene al menos un átomo seleccionado del grupo consistente de O, S, y N. En ciertas modalidades, dicho heteroaril comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. El término también abarca grupos policíclicos fusionados en donde los anillos heterocíclicos se fusionan con anillos de aril, en donde los anillos de heteroaril se fusionan con otros anillos de heteroaril, en donde los anillos de heteroaril se fusionan con anillos de heterocicloalquil, o en donde los anillos de heteroaril se fusionan con anillos de cicloalquil. Los ejemplos de grupos heteroaril incluyen pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil,
pirazinil, piridazinil, triazolil, piranil, furil, tienil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, indolil, isoindolil, indolizinil, bencimidazolil, quinolil, isoquinolil, quinoxalinil, quinazolinil, indazolil, benzotriazolil, benzodioxolil, benzopiranil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, benzotienil, cromonil, coumarinil, benzopiranil, tetrahidroquinolinil, tetrazolopiridazinil, tetrahidroisoquinolinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirrolopiridinil y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolil, bencindolil, fenantrolinil, dibenzofuranil, acridinil, fenantridinil, xantenil y similares.
Los términos "heterocicloalquil" e, intercambiablemente,
"heterociclo," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que contiene al menos un heteroátomo como un miembro anular, en donde cada uno de dicho heteroátomo puede ser independientemente seleccionado del grupo consistente de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertas modalidades, dicho hetercicloalquil comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros anulares. En modalidades adicionales, dicho hetercicloalquil comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros anulares. En ciertas modalidades, dicho hetercicloalquil comprenderá de 3 a 8 miembros anulares en cada anillo. En modalidades adicionales, dicho hetercicloalquil comprenderá de 3 a 7 miembros anulares en cada anillo. En aún otras modalidades, dicho hetercicloalquil comprenderá de 5 a 6 miembros anulares en cada anillo.
"Heterocicloalquil" y "heterociclo" se pretende que incluyan sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros anulares nitrógeno terciario, y sistemas anulares benzo fusionados y carbocíclicos fusionados; adicionalmente, ambos términos también incluyen sistemas donde un anillo heterociclo se fusiona a un grupo aril, como se definió en la presente, o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclos incluyen aziridinil, azetidinil, 1 ,3-benzodioxolil, dihidroisoindolil, dihidroisoquinolinil, dihidrocinnolinil, dihidrobenzodioxinil, dihidro[1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridinil, benzotiazolil, dihidroindolil, dihi-d ropiridinil, 1 ,3-dioxanil, 1 ,4-dioxanil, 1 ,3-dioxolanil, isoindolinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil, tetrahidropiridinil, piperidinil, tiomorfolinil, y similares. Los grupos heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos a menos que se prohiba específicamente.
El término "hidrazinil" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un simple enlace, es decir, -N-N-.
El término "hidroxi," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquil.
El término "¡mino," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a =N-
El término "iminohidroxi," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-0- La frase "en la cadena principal" se refiere a la cadena átomos de carbono contigua o adyacente más larga que comienza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente.
El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La frase "cadea lineal de átomos" se refiere a la cadena recta más larga de átomos independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "inferior," como se usa en la presente, solo o en una combinación, donde no se define específicamente otra cosa, significa que contiene de 1 a e incluye, 6 átomos de carbono.
El término "aril inferior," como se usa en la presente, solo o en combinación, significa fenil o naftil, el cual puede ser opcionalmente sustituido como se detalló.
El término "heteroaril inferior," como se usa en la presente, solo o en combinación, significa tanto 1) heteroaril monocíclico que comprende cinco o seis miembros anulares, de los cuales entre uno y cuatro de dichos miembros pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo consistente de O, S, y N, o 2) heteroaril bicíclico, en donde cada uno de los anillos fusionados comprende cinco o seis miembros anulares, comprendiendo entre ellos uno o
cuatro heteroátomos seleccionados del grupo consistente de O, S, y N.
El término "cicloalquil inferior," como se usa en la presente, solo o en combinación, significa un cicloalquil monocíclico que tiene entre tres y seis miembros anulares. Los cicloalquilos inferiores pueden ser insaturados. Los ejemplos de cicloalquil inferior incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, y ciclohexil.
El término "heterocicloalquil inferior," como se usa en la presente, solo o en combinación, significa un heterocicloalquil monocíclico que tiene entre tres y seis miembros anulares, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo consistente de O, S, y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, y morfolinil. Los hetrocicloalquilos inferiores pueden ser insaturados.
El término "amino inferior," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a— NRR , en donde R y R son independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior, y heteroalquil inferior, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. Adicionalmente, el R y R' de un grupo amino inferior puede combinarse para formar un heterocicloalquil de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
El término "mercaptil" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se definió en la presente.
El término "nitro," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos "oxi" o "oxa," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refieren a -0-.
El término "oxo," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a =0.
El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
El término "perhaloalquil" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
Los términos "sulfonato," "ácido sulfónico," y "sulfónico," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refieren al grupo -S03H y su anión como el ácido sulfónico se usa en la formación de la sal.
El término "sulfanil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a -S- El término "sulfinil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonil," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a -S(0)2- El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=0)2NR'-con R y R' como se definió en la presente.
El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=0)2NRR',
con R y R' como se definió en la presente.
Los términos "tía" y "tio," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refieren a un grupo -S- o un éter, en donde the oxígeno se reemplaza con azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, concretamente sulfinil y sulfonil, se incluyen en la definición de tia y tio.
El término "tiol," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonil," como se usa en la presente, cuando está solo incluye tioformil -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término "N-tiocarbamil" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, con R y R'como se definió en la presente.
El término "O-tiocarbamil" se refiere a un grupo -OC(S)NRR', con R y R'como se definió en la presente.
El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
El término "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo
X3CS(0)2NR- con X es un halógeno y R como se definió en la presente.
El término "trihalometanosulfonil" se refiere a un grupo X3CS(0)2- donde X es un halógeno.
El término "trihalometoxi" se refiere a un grupo X3CO- donde X es un halógeno.
El término "sililtrisustituido," como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo silicona sustituido en sus tres valencias con grupos como los enumerados en la presente bajo la definición de amino
sustituido. Los ejemplos incluyen trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, trifenilsilil y similares.
Cualquier definición en la presente se puede usar en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento siguiente de cualquier definición es aquel que se une a la porción madre. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquil unido la molécula madre a través de un grupo amido, y el término alcoxialquil representaría un grupo alcoxi unido a la molécula madre a través de un grupo alquil.
Cuando un grupo se define "nulo," significa que dicho grupo está ausente.
El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo antecedente puede ser sustituido o insustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de los siguientes grupos o un conjunto de grupos designados particulares, solos o en combinación: alquil inferior, alquenil inferior, alquinil inferior, alcanoil inferior, heteroalquil inferior, heterocicloalquil inferior, haloalquil inferior, haloalquenil inferior, haloalquinil inferior, perhaloalquil inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquil inferior, fenil, aril, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonil, carboxil, alquil carbonil inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquil amino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior,
perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililtrisustituido, N3, SH, SCH3, C(0)CH3, CO2CH3, C02H, piridinil, tiofeno, furanil, carbamato inferior, y urea inferior. Dos sustituyentes pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado de cinco, seis, o siete miembros consistente de cero a tres heteroátomos, por ejemplo formando metilenodioxi o etilenodioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede ser insustituido (por ejemplo, -CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido en un nivel en cualquier lugar intermedio completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3). Donde los sustituyentes se citen sin calificación como para sustitución, ambas formas, sustituida e insustituida están abarcadas. Donde un sustituyente se califique como "sustituido," la forma sustituida es específicamente pretendida. Adicionalmente, diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para una porción particular pueden definirse como necesarios; en esos casos, la sustitución opcional será como se definió, a menudo inmediatamente a continuación de la frase, "opcionalmente sustituido con."
El término R o el término R', que aparece por sí mismo y sin un número de designación, a menos que se defina de otra manera, se refiere a una porción seleccionada del grupo consistente de hidrógeno, alquil, cicloalquil, heteroalquil, aril, heteroaril y heterocicloalquil, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. Se deberá entender que tales grupos R y R' son opcionalmente sustituidos como se definió en la presente.
Si un grupo R tiene un número de designación o no, cada grupo R, incluyendo R, R' y Rn donde n=(1 , 2, 3, ...n), cada sustituyente, y cada término deberá entenderse que es independiente de cada uno de los otros en términos de selección de un grupo. Cada variable, sustituyente, o término (por ejemplo aril, heterociclo, R, etc.) pudiera aparecer más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada aparición es independiente de la definición en cada otra aparición. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán, además, que algunos grupos se pueden unir a una molécula madre o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde ambos extremos como se escribe. Así, a modo de ejemplo solamente, un grupo asimétrico tal como -C(0)N(R)- se puede unir a la porción madre en el carbono o el nitrógeno.
Los centros asimétricos existen en los compuestos descritos en la presente. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S," dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Deberá entenderse que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluyendo las formas diastereoméricas, enantioméricas, y epiméricas, así como d-isómeros y 1 -isómeros, y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse de manera sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles los cuales contienen centros quirales o por la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido por la separación tal como la conversión a una mezcla de diastereómeros seguido
por la separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiomeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método adecuado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular se encuentran comercialmente disponibles o se pueden hacer y resolver por técnicas conocidas en la técnica. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) así como las mezclas adecuadas de los mismos. Adicionalmente, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautoméricos son proporcionados por esta invención. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enlace" se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, o dos porciones cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de la subestructura más grande. Un enlace puede ser simple, doble, o triple a menos que se especifique de otra manera. Una línea de puntos entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posición.
Se pretende que el término "enfermedades" como se usa en la presente, sea generalmente sinónimo, y se usa intercambiablemente con los términos "trastorno" y "afección" (como en una afección médica), en que todos
reflejan una afección anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que afecta el funcionamiento normal, se manifiesta típicamente por signos y síntomas distintivos, y provoca que el humano o animal tenga una duración o calidad de vida reducida.
El término "enfermedades mediadas por NF-??," se refiere a las enfermedades en las que NF-?? desempeña un papel activo en la patología de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por NF-?? incluyen enfermedades en las que las múltiples vías y/o procesos biológicos, además de los procesos mediados por NF-??, contribuyen a la patología de la enfermedad. Una enfermedad mediada por NF-?? puede ser completamente o parcialmente mediada por la modulación de la actividad o cantidad de NF-KB. En particular, una enfermedad mediada por NF-?? es una en la cual la modulación de NF-?? resulta en algún efecto en las enfermedades subyacentes, por ejemplo, la administración de un modulador de NF-KB resulta en alguna mejora en al menos algunos de los pacientes tratados. El término "enfermedades mediadas por NF-KB" también se refiere a las siguientes enfermedades, a pesar de que los compuestos descritos en la presente ejercen sus efectos a través de vías y/o procesos biológicos distintos de NF- ?: distrofia muscular, artritis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, sepsis, enfermedad reumática, cáncer ateroesclerosis, diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, leptospiriosis enfermedad renal, glaucoma, enfermedad de la retina, envejecimiento, dolor de cabeza, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, desgaste muscular, trastornos
catabólicos, obesidad, retardo del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad cardíaca, fallo cardíaco crónico, isquemia/reperfusión, apoplejía, aneurisma cerebral, angina de pecho, enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácido, hipertensión pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Sjogren, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad de los ríñones, enfermedad glomerular, enfermedad de hígado alcohólico, enfermedad del intestino, endometriosis peritoneal, enfermedad de la piel, sinusitis nasal, mesotelioma, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmenti, tuberculosis, asma, enfermedad de Crohn, colitis, alergia ocular, apendicitis, enfermedad de Paget, pancreatitis, periodonitis, endometriosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria de los pulmones, enfermedades inducidas por sílice, apnea del sueño, AIDS, HIV-1 , enfermedades autoinmunes, síndrome antifosfolipídico, lupus, nefritis lúpica, fiebre mediterránea familiar, síndrome de fiebre periódica hereditaria, enfermedades de tensión sicosocial, enfermedades neuropatológicas, polineuropatía amiloidótica familiar, neuropatía inflamatoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica, enfermedad de Huntington, cataratas, y pérdida de la audición.
El término "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción. Esa administración abarca la co-administración de estos agentes terapéuticos en una manera
sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula simple que tiene una relación fija de ingredientes activos o en cápsulas múltiples, separadas para cada ingrediente activo. Además, esa administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proveerá efectos beneficiosos de la combinación del fármaco al tratar las afecciones o trastornos descritos en la presente.
El modulador de "NF-?? se usa en la presente para referirse a un compuesto que exhibe un EC5o con respecto a la actividad de NF-?? de no más que aproximadamente 100 µ? y más típicamente no más que aproximadamente 50 µ?, como se midió en los ensayos del inhibidor de NF-KB descritos generalmente aquí a continuación. La "EC50" es aquella concentración del modulador que activa o reduce la actividad o aumenta o disminuye la cantidad de una enzima (por ejemplo, (NF-??)) a la mitad del nivel máximo. Se descubrió que ciertos compuestos descritos en la presente exhiben actividad moduladora contra NF- ?. En ciertas modalidades, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto al NF-?? de no más que aproximadamente 10 µ?; en modalidades adicionales, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto al NF-?? de no más que aproximadamente 5 µ ; en aún otras modalidades, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto al NF- ? de no más que aproximadamente 1 µ?; en aún otras modalidades, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto al NF-?? de no más que aproximadamente 200 nM, como se midió en el ensayo NF-KB descrito en la presente.
La frase "terapéuticamente efectiva" pretende calificar la cantidad de ingredientes activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad logará el objetivo dereducir o eliminar dicha enfermedad o trastorno.
El término "terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwitteriónicas, etc.) que son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, y respuesta alérgica, son acordes a una relación riesgo/beneficio razonable, y son efectivas para su uso pretendido.
Como se usa en la presente, se pretende que la referencia al
"tratamiento" de un paciente incluya la profilaxis. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo a los humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, oveja, cerdos, y conejos. Preferentemente, el paciente es un humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos descritos en la presente también pueden existir como profármacos, como se describió en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son formas estructuralmente modificadas del compuesto que rápidamente sufren cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir al compuesto por
métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente a un compuesto cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivos químicos adecuados. Los profármacos son a menudo útiles debido a que, en algunas situaciones, éstos pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o fármaco madre. Éstos pueden, por ejemplo, ser biodisponibles para la administración oral mientras que el fármaco madre no. El profármaco puede tener también solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas sobre el fármaco madre. Una amplia variedad de derivados de profármacos se conocen en la técnica, tales como aquellos que descansan en la activación oxidativa o el clivaje hidrolítico del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero después se hídroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen los derivados peptidil de un compuesto.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La presente invención incluye los compuestos enumerados anteriormente en la forma de sales, incluyendo las sales de adición ácidas. Las sales decuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos. Esas sales de adición ácidas serán normalmente farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Las sales de adición
básicas también se pueden formar y ser farmacéuticamente aceptables. Para un estudio más completo de la preparación y selección de las sales, remitirse a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).
Los términos "sal terapéuticamente aceptable", o "sal", como se usa en la presente, representan las sales o formas zwitteriónicas de los compuestos descritos en la presente los cuales son solubles en agua o aceite, o dispersables y terapéuticamente aceptables como se define en la presente. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o separadamente al reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición ácidas representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, camforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato), y undecanoato. También, los grupos básicos en los compuestos descritos en la presente pueden ser cuaternizados con metil,
etil, propil, y butil cloruros, bromuros, y yoduros; dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos; decil, lauril, miristil, y steril cloruros, bromuros, y yoduros; y bencil y fenotil bromuros. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, azufreico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico. Las sales también se pueden formar por coordinación de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalino térreo. De ahí que, la presente invención contempla las sales de sodio, potasio, magnesio, y calcio de los compuestos descritos en la presente, y similares.
Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos por la reacción de un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secondaria, o terciaria. Los cationes de las sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, /V./V-dimetilanilina, N-metilpiperidina, /V-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, A/./V-dibencilfenotilamina, 1-efenamina, y A/JV-dibenciletilenodiamina. Otras representative aminas orgánicas útiles para la formación de sales de adición básicas incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y
piperazina.
En ciertas modalidades, las sales pueden incluir sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfonato, citrato, tartrato, fosfonato, lactato, piruvato, acetato, succinato, oxalato, fumarato, malato, oxaloacetato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato e isetionato de los compuestos descritos en la presente. Una sal de un compuesto puede prepararse por la reacción del compuesto apropriado en forma de la base libre con el ácido apropriado.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la presente invención se administren como productos químicos puros, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. En correspondencia, en la presente se proporcionan las formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos descritos en la presente, o una o más sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, amidas, o solvatos de éstas, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de éstas y opcionalmente uno o más ingrendientes terapeúticos. El(los) portador(es) deben ser "acceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales al receptor de éstos. La formulación propia depende de la ruta de administración escogida. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, portadores, y excipientes pueden usarse como adecuados y como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden fabricar de cualquier manera conocida en
la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de confites, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapado o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e infraocular) aunque la ruta más adecuada puede depender por ejemplo de la afección y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Típicamente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, profármaco o solvato de ésta ("ingrediente activo") con el portador el cual constituye uno o más ingredientes complementarios. En general, las formulaciones se preparan al asociar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos y después, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos descritos en la presente, adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, pildoras o tabletas conteniendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no
acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen las tabletas, cápsulas de dos piezas hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las tabletas se pueden hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes complementarios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con aglomerantes, diluentes inertes, o agentes lubricantes, activos superficiales o dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o marcadas y se pueden formular de manera de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en la presente. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para esa administración. Las cápsulas de dos piezas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un rellenador tal como la lactosa, aglomerantes tales como los almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos,
parafina líquida, o glicoles de polietileno líquidos. Además, pueden adicionarse los estabilizadores. Los núcleos de los confitesse proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas se pueden usar, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas solventes. Los tintes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o a Iso recubrimientos de los confites para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo.
Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ámpulas o en contenedores de múltiples dosis, con un preservante adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones se pueden presentar en dosis unitaria o contenedores de múltiples dosis, por ejemplo frascos y ámpulas selladas, y se pueden almacenar en forma de polvo o en una condición seca por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril o solución salina, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararsea
partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos los cuales hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas qlas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como etil oleato o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextrana. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Para uso oral o parenteral, los compuestos se pueden formular como preparaciones de nanopartículas. Tales preparaciones de nanopartículas pueden incluir, por ejemplo, encapsulaciones de nanoesferas de compuestos activos, nanopartículas inactivas a las cuales los compuestos activos pueden estar atados, o polvos nanoescalares de los compuestos activos. Las preparaciones de nanopartículas se pueden usar para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos activos, controlar la tasa de liberación
de los compuestos activos, o entregar los compuestos activos en una ubicación particular en el cuerpo. Ver A. Dove, "An Easy Pili to Swallow", Drug Discovery & Development Magazine: 1 1 (1 1 ), noviembre, 2008, pp. 22-24.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, pastillas, o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base saborizada tales como sacarosa y acacia o tragacanto.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao, polietileno glicol, u otros glicéridos.
Algunos compuestos descritos en la presente se pueden administrar tópicamente, o sea, por administración no sistémica. Esta incluye la aplicación de un compuesto descrito en la presente externamente y en la
epidermis o la cavidad bucal y la instilación de ese compuesto en los oídos, ojos y nariz, de manera que el compuesto no entre significativamente al torrente sanguíneo. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración a los ojos, oídos o nariz. El ingrediente activo para la administración tópica puede comprender, por ejemplo, de 0.001% a 10% p/p (por peso) de la formulación. En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede comprender hasta 10% p/p. En otras modalidades, puede comprender menos que 5% p/p. En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede comprender de 2% p/p a 5% p/p. En otras modalidades, puede comprender de 0.1 % a 1 % p/p de la formulación.
Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo bucalmente o sublingualmente, incluyen pildoras que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada tales como sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Para la administración por inhalación, los compuestos pueden ser convenientemente entregados desde un insuflador, envases presurizados nebulizadores u otros medios convenientes de entregar un atomizador de
aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para entergar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden tomar la forma de una composición en polvo seca, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en envases de cápsulas, cartuchos, gelatina o ampollas de las que el polvo se puede administrar con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se enumera a continuación en la presente, o una fracción apropiada de éstas, del ingrediente activo.
Se deberá entender que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tiene relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Los compuestos se pueden administrar oralmente o vía inyección a una dosis de desde 0.1 a 500 mg/kg por día. El intervalo de dosis para los humanos adultos es generalmente de 5 mg a 2 g/día. Las tabletas u
otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que sean efectivos a esas dosis o como un múltiplo del mismo, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, usualmente alrededor de 10 mg a 200 mg.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.
Los compuestos se pueden administrar de varios modos, por ejemplo oralmente, tópicamente, o por inyección. La cantidad precisa del compuesto administrada a un paciente será responsibilidad del médico que lo trata. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación del fármaco, el trastorno preciso que se está tratando, y la gravedad de la indicación o afección que se trata. También, la ruta de administración puede variar dependiendo de la afección y su severidad.
En algunos ejemplos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente (o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de éstas) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente tras recibir uno de los compuestos de la presnete es la hipertensión, entonces puede ser apropriado administraer un
agente anti-hipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente se puede mejorar por la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo, el adyuvante puede solamente tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico total para el paciente es mejorado). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un paciente se puede aumentar por la administración de uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que tiene también beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solamente, en un tratamiento para la diabetes que involucra la administración de uno de los compuestos descritos en la presente, el beneficio terapéutico aumentado puede resultar al proporcionar al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, a pesar de la enfermedad, trastorno o afección que se trata, el beneficio total experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos, o el paciente puede experimentar un efecto sinérgico.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto descrito en la presente) se pueden administrar en cualquier order o incluso simultáneamente. Si se administran simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una forma simple, unificada, o en formas múltiples (a modo de ejemplo solamente, tanto como una pildora única o como dos pildoras separadas).
Uno de los agentes terapéuticos se puede administraradministrar en dosis múltiple, o ambos pueden administrar como dosis múltiples. Si no se administran simultáneos, el tiempo entre las dosis múltiples puede ser de cualquier duración de tiempo en el intervalo de pocos minutos a cuatro semanas.
Así, en otro aspecto, ciertas modalidades proporcionan métodos para tratar los trastornos mediados por NF-?? en un sujeto humano o animal con necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto descrito en la presente efectivo para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno que se conoce en la técnica. En un aspecto relacionado, ciertas modalidades proporcionan composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto descrito en la presente en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por NF-KB.
Las enfermedades específicas a tratarse con los compuestos, composiciones, y métodos descritos en la presente incluyen envejecimiento, dolor de cabeza, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, distrofia muscular, desgaste muscular, trastornos catabólicos, diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, obesidad, retardo del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, enfermedad cardíaca, fallo cardíaco crónico, isquemia/reperfusión, apoplejía, aneurisma cerebral, angina de pecho, enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por
ácido, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad de los ríñones, enfermedad glomerular, enfermedad de hígado alcohólico, leptospiriosis enfermedad renal, enfermedad del intestino, endometriosis peritoneal, enfermedad de la piel, sinusitis nasal, mesotelioma, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmenti, tuberculosis, asma, artritis, enfermedad de Crohn, colitis, alergia ocular, glaucoma, apendicitis, enfermedad de Paget, pancreatitis, periodonitis, endometriosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria de los pulmones, sepsis, enfermedades inducidas por sílice, apnea del sueño, AIDS, HIV-1 , enfermedades autoinmunes, síndrome antifosfolipídico, lupus, nefritis lúpica, fiebre mediterránea familiar, síndrome de fiebre periódica hereditaria, enfermedades de tensión sicosocial, enfermedades neuropatológicas, polineuropatía amiloidótica familiar, neuropatía inflamatoria, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad reumática, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica, enfermedad de Huntington, enfermedad de la retina, cataratas, pérdida de la audición, y cáncer.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, algunos compuestos y formulaciones descritos en la presente se pueden usar también para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Todas las referencias, patentes o solicitudes, de los Estados Unidos o extranjeras, citadas en la solicitud se incorporan en la presente como referencia como si se escribieran en la presente en su totalidad. Donde surga alguna inconsistencia, el material literalmente descrito en la presente controla.
Métodos generales de síntesis para preparar los compuestos
Los siguientes esquemas se pueden usar para llevar a la práctica la presente invención.
ESQUEMA I
Los Ejemplos 4-5, 13, y 18 se pueden sintetizar de acuerdo al Esquema I.
ESQUEMA II
Los Ejemplos 6 y 14-15 se pueden sintetizar de acuerdo al
Esquema II.
ESQUEMA III
Los Ejemplos 7, 12, y 17 se pueden sintetizar de acuerdo al
Esquema III.
Los Ejemplos 9, 11 , y 16 se pueden sintetizar de acuerdo al
Esquema IV.
ESQUEMA V
El Ejemplo 22 se puede sintetizar de acuerdo al Esquema V.
ESQUEMA VI
Los Ejemplos 1-3 se pueden sintetizar de acuerdo al Esquema
ESQUEMA VII
La Preparación 1 se puede sintetizar de acuerdo al Esquema VII.
ESQUEMA VIII
El Ejemplo 8 se puede sintetizar de acuerdo al Esquema VIII. La invención se ilustra además por los siguientes Ejemplos. Todos los nombres IUPAC se generaron al usar CambridgeSoft's ChemDraw
Preparación 1
2-oxo-2-((6S.10R.13S)-6.10.13-trimet¡l-3-oxo-6,7,8, 10,12.13,14,15-octahidro-3H-ciclopentaralfenantren-17-il)etil acetato
2-((6S, 10R, 13S)-17-hidroxi-6, 10, 13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil acetato: (ver Tetrahedron Letters, 2001 , 42 (14): 2639-2642). Alternativamente, metil prednisolona 21 -acetato se disolvió en una mezcla de dimetilformamida y tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo. SO2 se burbujeó en metanosulfonil cloruro y la mezcla se añadió en forma de gotas a la solución que contiene la solución de metil prednisolona 21-acetato. Después el producto del título se puede aislar por tratamiento acuoso estándar.
Etapa 2
(2*R,4'R,6S, 10R, 13S)-2'-acetil-2\6, 10, 13-tetrametil-7,8,10,12,13,14,15,16-???3??(.G?3??G?[??????ß??3[3]???3?^???-17,4'-[1 ,3]dioxano]-3,5'(6H)-diona: 2-((6S, 10R, 13S)-17-hidrox¡-6, 10, 13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12, 13, 14,15,16, 17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil acetato se disolvió en tolueno y se calentó con 1.5 equivalentes de etil ortoacetato y un rastro de piridinio hidrocloruro. El etanol se destiló de la mezcla de reacción para conducirla al completamiento.
Etapa 3
(6S, 10R, 13S)-17-(2-hidroxiacetil)-6, 10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il acetato: La mezcla de reacción de la Etapa 3 se concentró, se disolvió en
tetrahidrofurano, y se trató con ácido clorhídrico diluido. El tratamiento acuoso estándar produjo el compuesto del título.
Etapa 4
2-oxo-2-((6S,1 OR, 13S)-6, 10, 13-trimetil-3-oxo- 6,7,8, 10, 12, 13, 14, 15-octahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etil acetato: (6S, 10R, 13S)-17-(2-hidroxiacetil)-6, 10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il acetato se calentó con 2 equivalentes de carbonato de potasio en dimetil formamida. El tratamiento acuoso estándar produjo el compuesto del título.
EJEMPLO 1
(10S,13S,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil- 6.7.8.10.12.13.14.15.16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
Etapa 1
(10S.13S.17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiaoetil)-10,13-dimetil-6,7,8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona: Comercialmente disponible como acetato de anecortave. El compuesto del título se puede sintetizar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 6, Etapa 2, sustituyendo 2-((10S,13S,17R)-17-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil acetato por 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10, 12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etil acetato.
EJEMPLO 2
(10S.13S,17RM7-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil- 6,7,8.10, 12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
(1 OS, 13S, 17R)-17-hidrox¡-17-(2-hidroxiacet¡l)-10, 13-dimetil-6,7,8,10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-3H-c¡clopenta[a]fenantren-3-ona: El compuesto del título se puede sintetizar de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 3, Etapa 1 y Ejemplo 1 , Etapa 1 , sustituyendo prednisolona acetato por acetato de hidrocortisona.
EJEMPLO 3
2-((10S.13S.17R)-17-hidroxi-10.13-dimetil-3-oxo-2,3.6.7,8.10.12.13.14,15,16.17-dodecahidro-1H-ciclopentara1fenantren-17- il)-2-oxoetil acetato
Etapa 1
2-((1 OS, 13S, 17R)-17-h¡drox¡-10, 13-dimetil-3-oxo-2,3,6J,8 0 2 3 4 5 6,17-dodecah¡dro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-17-¡l)-2-oxoetil acetato: El compuesto del título se puede sintetizar de acetato de hidrocortisona de acuerdo al procedimiento divulgado en EP 0097328. 405 g (1 mol) de acetato de hidrocortisona se añadieron a una mezcla de 2 litros de ?,?-dimetilformamida y 350 mi de piridina, y con agitación a temperatura ambiente, se añadieron 260 g de metanosulfonil cloruro. La mezcla de reacción se calentó, se mantuvo de 80 a 85 °C por 1 hora, y después se enfrió
hasta la temperatura ambiente. Se añadió metanol (7 litros). Los cristales precipitados se separaron por filtración, se lavaron con metanol y agua, y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 4
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidrox¡acetil)-10,13,16-trimetil- 6,7,8,10, 12, 13,14,15,16.17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
Etapa 1
(1 OS, 13S, 16R, 17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10, 13, 16-trimetil-6,7,8,10, 2,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Una solución del producto del Ejemplo 5, Etapa 2 en cloruro de metileno y metanol (1 :3 cloruro de metileno/metanol) se agitó en una atmósfera inerte y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió carbonato de potasio acuoso por jeringuilla. La reacción se agitó a 5°C por 2 horas. Después, la reacción se neutralizó con 1 N HCI y se concentró. Después del particionamiento entre agua y cloruro de
metileno, la solución del producto se secó en sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 5
2-oxo-2-((10S,13S,16R)-10.13,16-trimet¡l-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15.16.17- decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-17-il)etil acetato
Etapa 1
2-((1 OS, 13S, 16R)-10,13,16-trimetil-3-oxo-7,8, 12,13,15,16-hexahidro-3H-ciclopenta[a] fenantren-17(6H,10H,14H)-ilideno)-2-(trimetilsililoxi)etil acetato: (ver K.P. Shephard, US 4,975,536; 4 de diciembre de 1990; Preparación 1 , col. 8) En el reactor de presecado 1 se añadieron 36.64 gramos (100 mmol) de 2-((10S,13S)-10,13-dimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15-octahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil
acetato (producto comercial de Pfizer). El material de partida se disolvió en 200 mi de tetrahidrofurano anhidro y 200 mi de diclorometano anhidro. Se añadió trimetilsilil imidazol, (20.0 mi, 136 mmol). Esta solución se enfrió hasta -50°C en un flujo pequeño de nitrógeno.
En el reactor de presecado 2 se añadió propionato de cobre II
(2.10 gramos, 10.0 mmol), 150 mi de tetrahidrofurano anhidro, y 1 ,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona anhidro. La mezcla se enfrió hasta -50°C y cloruro de metil magnesio (3M, 10.0 mi) se añadió en forma de gotas por aproximadamente 5 minutos. La mezcla se agitó por aproximadamente 10 minutos. El contenido del reactor 2 se transfirió al reactor 1 rápidamente mediante cánula (aproximadamente 30 seg.), y el reactor 2 se enjuagó con 10 mi de tetrahidrofurano anhidro y éste también se canuló en el reactor 1. Se ajustó una bomba con cloruro de metil magnesio (3M, 45.0 mi) y se bombeó al reactor 1 por 45 min (ajuste de la bomba a 1.0 ml/min). El reactor 1 además se agitó a -50°C por 1 hora, después se calentó hasta -30°C toda la noche.
Se añadió tolueno (11) y la temperatura se llevó hasta 0°C. La mezcla se extrajo con 2 x 500 mi de 5% ácido acético (frío), después con 200 mi de 25% cloruro de sodio. Las fases acuosas se extrajeron nuevamente con 300 mi de tolueno. Los extractos de tolueno combinados se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite viscoso. Produjo -57.8 gramos.
Etapa 2
2-oxo-2-((1 OS, 13S, 16R, 17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decah¡dro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-¡l)etil acetato: El producto crudo de la Etapa 1 se disolvió en etil acetato, y se hizo una suspensión acuosa con 1N HCI acuoso hasta que la hidrólisis se completó. El ácido acuoso se neutralizó con bicarbonato de potasio acuoso, y la fase de etil acetato se secó, se filtró, y se concentró hasta un semi-sólido.
EJEMPLO 6
(10S.13S.16R.17SH 7-(2-hidroxiacetilM 0.13.16-trimetil- 6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
Etapa 1
2-oxo-2-((1 OS, 13S, 16R, 17S)-10,13,16-tr¡metil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etil acetato: Una mezcla de 3.3 g (8.6 mM) de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-thmet¡l-3-oxo-6,7,8, 10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)et¡l acetato, clorotris(trifenilfosf¡na)rodio(l) (Catalizador de Wilkinson, 480 mg, 0.52 mM), trietilsilano (1.4 mi, 1.0 g, 8.8 mM) y cloruro de metileno (15 mi) se calentó hasta 40° C y se agitó hasta que la mayoría del material de partida desapareció, como se determinó por cromatografía de capa fina. La reacción se evaporó al vacio y se cromatografió en gel de sílice de poro fino (600g) en 10-15% etil acetato en cloruro de metileno. Una fracción de 700 mi se recogió, seguida por doce fracciones de 200 mi. Una cantidad de 1.0 g de producto deseado (30% de rendimiento) se obtuvo por evaporación de las fracciones 6-12. (El material de partida se obtuvo de la fracción 13, 0.7 g, 20% de recuperación).
NMR (500 MHz, CDCI3, TMS): -0= 0.68(s, 3H), 0.98(d, 3H,
J=6.5Hz), 1.12(171 , 1 H), 1.33(s, 3H), 1.47(m,1 H), 1.57(m,1 H), 1.69(m,1 H), 1.99(m,1 H), 2.18(s,3H), 2.07-2.29(m,6H), 2.36(d,1 H), 2.50(m,3H), 2.79(m,1 H), 4.48(d,1 H,J=17Hz), 4.73(d,1 H,J=17Hz), 5.50(s,1 H), 5.75(s,1 H).
Etapa 2
(1 OS, 13S, 16R, 17S)-17-(2-hidrox¡acetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Una solución de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimet¡l-3-oxo-2,3,6,7,8, 10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1 H-ciclopenta[a] fenantren-17-il)etil acetato (1.0 g, 2.6 mM) en cloruro de metileno (5 mi) y metanol (15 mi) se colocó en una atmósfera inerte y se enfrió en un baño de hielo. 1 mi de 1 M carbonato de potasio acuoso se añadió por jeringuilla. La reacción se agitó a 5°C por 2 h. Después la reacción se neutralizó con 1 N HCI y se concentró. Después del particionamiento entre agua y cloruro de metileno, la solución del producto se secó en sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. La cristalización de etil acetato produjo una primera cosecha de 0.33 g de producto.
NMR (500 MHz, CDCI3, TMS): =Ü0.67(s, 3H), 1.01(d, 3H, J=7Hz), 1.13(m, 1 H), 1.33(s, 3H), 1.47-1.80(m,3,H), 2.00(m,1H), 2.06-2.24(m,6H), 2.37(d,1 H), 2.45-2.60(m,3H), 2.82(m,1 H), 3.30(m,1 H), 4.20(m,2H), 5.50(d,1 H,J=5Hz), 5.76(s,1 H).
EJEMPLO 7
(10S.13S.16R.17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10.13,16-trimetil- 6,7,8,10,12.13.14.15.16.17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
2-((1 OS, 13S, 16R, 17R)-17-hidrox¡-10,13,16-trimetil-3-oxo- 6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-¡l)-2- oxoetil acetato: (Z)-2-((10S,13S,16R)-10,13,16-trimet¡l-3-oxo-7,8,12,13,15,16- hexah¡dro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17(6H , 10H, 14H)-il¡deno)-2- (trimetilsililoxi)etil acetato se disolvió en cloruro de metileno y la mezcla se enfrió hasta cero grado centígrados. Una solución de ácido m- cloroperbenzóico en cloruro de metileno se añadió en forma de gotas y la mezcla se agitó por 4 horas. La fase orgánica se lavó con ácido acético acuoso y después con bisulfito acuoso. La fase orgánica se concentró y se cromatografió en gel de sílice para producir el compuesto del título.
Etapa 2
(1 OS, 13S,16R, 17R)-17-h¡drox¡-17-(2-hidroxiacet¡l)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10, 12, 13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Preparada de acuerdo al Ejemplo 6, Etapa 2 sustituyendo 2-((1 OS, 13S, 16R, 17R)-17-hidrox¡-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decah¡dro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-¡l)-2-oxoetil acetato por 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimet¡l-3-oxo-2,3,6,7,8, 10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-17-¡l)etil acetato.
EJEMPLO 8
(10S.13S.16S.17RM 7-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13.16-trimetil- 6.7.8.10.12.13.14.15.16,17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
EJEMPLO 9
(10S.13S.16R.17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10.13.16-trimetil- .7,8,10,12.13,14,15,16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
EJEMPLO 10
(10S.13S.16S.17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13.16-trimetil- .7,8.10.12.13.14,15.16, 17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
EJEMPLO 11
(10S.13S.16R.17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10.13-dimetil-16-propil- .7,8.10.12.13,14,15.16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
EJEMPLO 12
(10S,13S,16R,17m-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16-propil- 6.7.8,10.12.13.14.15.16.17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
EJEMPLO 13
(10S.13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16-propil- 6.7,8,10,12,13.14,15.16, 17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
EJEMPLO 14
í 10S.13S.16R.17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16-propil- .7.8.10.12.13.14.15.16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
EJEMPLO 15
f10S.13S.16R.17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10.13-dimetil-16-fenil-.7.8.10.12.13,14.15.16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
EJEMPLO 16
(10S,13S,16S,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16-fenil-.7.8.10.12.13.14.15.16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3í2H)-ona
EJEMPLO 17
(10S.13S.16S.17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10.13-dimetil-16-fenil- 6.7.8.10.12.13.14.15.16,17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
? J.»OH
EJEMPLO 18
(10S.13S.16R.17S)-17-í2-hidroxiacetil)-10.13-dimetil-16-fenil-.10.12,13.14.15.16.17-decahidro-3H-ciclopentara1fenantren-3-ona
EJEMPLO 19
f 10S.13S.16S.17S)-17-f 2-hidroxiacetil)-10.13.16-trimetil-.10.12.13.14.15.16.17-decahidro-3H-c¡clopentara1fenantren-3-ona
EJEMPLO 20
(10S.13S.16S.17S)-17-í2-hidroxiacet¡l)-10.13.16-trimetil-0.12.13.14.15.16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
EJEMPLO 21
2-oxo-2-((10S.13S.16S.17S)-10.13.16-trimetil-3-oxo-.3.6.7.8.10.12.13.14.15.16.17-dodecahidro-1H-ciclopentara1fenantren-17- iDetil acetato
EJEMPLO 22
f 10S.13S.16R.17SM 7-(2-hidroxiacetil)-10,13,16,17 -tetra meti I-,7,8.10.12.13,14.15.16.17-decahidro-1H-ciclopentara1fenantren-3(2H)-ona
Etapa 1
2-oxo-2-((1 OS, 13S, 16R, 17S)-10, 13, 16,17-tetramet¡l-3-oxo- 2,3,6,7,8, 10,12, 13,14, 15,16,17-dodecahidro-1 H-c¡clopenta[a]fenantren-17- ¡l)etil acetato: Una mezcla de 2-((10S,13S)-10,13-dimet¡l-3-oxo- 2,3,6,7,8,10,12, 3,14,15-decahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-17-¡l)-2-oxoetil acetato (150g) y propionato de cobre (1.9M en THF (90ml) se enfrió en un baño de acetona helada. Cloruro de metil magnesio (1.96M en THF, 240ml) se añadió en forma de gotas por 30 min. Después de 1 hora, la reacción se apagó con metil yoduro (100g) en 200ml de THF. Después la mezcla de reacción se particionó con agua y tolueno. La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de éter y hexano para dar el compuesto del título.
Etapa 2
10S, 13S, 16R, 17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16,17-tetrametil- 6,7,8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona: 2- oxo-2-(( 10S , 13S , 16R, 17S)- 10,13,16,17-tetrametil-3-oxo- 2, 3,6,7,8,10,12, 13, 14, 15,16,17-dodecahidro-1 H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etil acetato (144g) se agitó en 1500 mi de metanol y se trató con metóxido
de sodio (25%, 5ml) por 30 minutos. La mezcla se particionó entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio, se secó en sulfato de sodio, y se concentró para dar el compuesto del titulo.
Los siguientes compuestos se pueden preparar, generalmente, usando los métodos descritos anteriormente. Se espera que cuando estos compuestos se preparen tengan una actividad similar a aquellos que se han preparado y probado.
88
??
90
91
La actividad de los compuestos en los Ejemplos 1-5 y 7-8 como moduladores de NF- ? se ilustra en los siguientes ensayos. Se predice que los otros compuestos enumerados anteriormente, los cuales aún no se han preparado y/o probado, tendrán actividad en esos ensayos también.
Ensayo de la actividad biológica
Ensayo de tamizado del inhibidor de NF-kB in vitro
Las células músculo esqueléticas C2C12 establemente transfectadas con un constructo reportero de luciferasa regulado bajo múltiples copias del elemento de respuesta de NF-kB (Panomics, Fremont, CA) se usaron para tamizar los inhibidores de NF-kB. Estas células se mantuvieron a 37°C con 5% CO2 en un incubador de cultivo de tejidos con medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% suero fetal bovino (FBS) (ATCC, Manassas, VA), penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 uVml, y 100 µ/ml higromisina B (Roche, Indianapolis, IN). Los ensayos de tamizado se llevaron a cabo en mioblastos (crecidos en un medio que contiene 10% FBS) en placas de 96 pocilios por duplicado a una concentración celular de 5 x104 células por pocilio en 100ul volumen. Las células se pretrataron con varias concentraciones (0.01 ug/ml a 10 ug/ml) del compuesto por 24hr de duración antes de estimular con factor de necrosis tumoral-a(TNF-a (10 ng/ml) por otras 24hrs. Se incluyó la prednisolona en cada placa probada como un control positivo. Después del completamiento de
la incubación, las células se lavaron dos veces con PBS y se lisaron con tampón de lisis celular para medir la actividad luciferasa (Promega Corp, Madison, Wl) usando el luminómetro Centro LB 960 (Berthold technologies, GmbH & Co, Bad Wildbad, Alemania). Las unidades de luminescencia relativa
con estimulación TNF- en ausencia de fármacos se consideraron como
100% y el dato se representó como % inhibición relativa para la activación de
NF-kB inducida por TNF-a.
TABLA 1
Inhibición de NF-kB dependiente de la dosis en el ensayo de luciferasa de las células músculo esqueléticas C2C12
+ indica 80-100% inhibición
++ indica 60-80% inhibición
+++ indica 40-60% inhibición
++++ indica 20-40% inhibición
* indica p<0.01
La viabilidad celular se ensayó en placas duplicadas por MTT (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difenil tetrazolium bromuro) (Sigma, Saint Louis, Missouri) según los protocolos de los fabricantes. El porcentaje de viabilidad celular se calculó en relación a las células no tratadas. No hubo un decrecimiento significativo en la viabilidad celular (< 80%) para ninguno de los Ejemplos 1-5 y 7-8 a ninguna de las dosis (0.01 , 0.1 , 1 , y 10 ug/ml) probadas.
Inhibición de la translocación nuclear de NF-kB
La inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNF-a se confirmó por un ensayo de inmunofluorescencia para la translocación nuclear. Las células C2C12 crecieron en cubiertas de vidrio y se trataron con TNF-a y el compuesto a concentraciones óptimas como se describió anteriormente. Las células se fijaron con acetona y se tiñeron con un anticuerpo de conejo anti-NF-kB (p60) /Texas red anti-conejo (Santa Cruz Biotech, Inc, Santa Cruz, y CA) y contrateñidas con 4', 6-diamidino-2-fenilindol HCI (DAPI) (Invitrogen, CA) para visualizar los núcleos.
TABLA 2
Comparación de la inhibición de la actividad luciferasa de NF-kB
inducida por TNF-g por compuestos ejemplos e inhibidores de NF-kB
conocidos en mioblastos C2C12
+ indica que el compuesto bloqueó la translocación nuclear de NF-kB inducida por TNF-a
Modelo de distrofia de ratón mdx in vivo
Grupos separados (n=12-14) de ratones mdx se trataron con prednisolona (5mg/kg/día; por vía oral en el alimento), Ejemplo 1 (20 y 40 mg/kg/día; por vía oral en el alimento) y Ejemplo 2 (20 y 40 mg/kg/día; por vía oral en el alimento) por 3 meses. Todos los ratones se sometieron a 30 min de ejercicios de rueda de molino dos veces a la semana duante la duración del tratamiento para desenmascarar el fenotipo leve de la enfermedad del modelo de ratón mdx.
Efecto en el peso corporal (BM)
TABLA 3
El efecto de los compuestos ejemplos en el peso corporal y la. masa del músculo gemelo interno
Masa del músculo gemelo
Tratamiento Peso corporal (g) interno (mg)
No tratado 26.58±1.24 142.2115.83 prednisolona
(5mg/kg) 25.4411.06* 136.2+10.94*
Ejemplo 1 (20mg/kg) 28.18i1.25* 152.2113.53*
Ejemplo 1 (40mg/kg) 27.3±1.56 151.2111.15
Ejemplo 2 (20mg/kg) 27.4412.12 148.5i16.86
Ejemplo 2 (40mg/kg) 27.4211.73 151115.23
indica P<0.05
Efecto en la coordinación motora v la fortaleza in vivo
La coordinación motora y la fortaleza se evaluaron usando la prueba de varilla rotatoria (Ugo Basile, VA, Italia). En resumen, -los ratones se entrenaron en la varilla rotatoria por dos días antes de recoger los datos. Cada sección de aclimatación consistió de cuatro sesiones de entrenamiento, 2 por día y cada sesión duró 120 segundos a una velocidad de 5rpm). Cada prueba consistió en colocar los ratones en la varilla a 10 rpm por 60 segundos (período de estabilización) seguido por una aceleración de 10 rpm a 40 rpm dentro de los primeros 25 segundos hasta que el animal se cae de la varilla o hasta que se alcanzan los 180 segundos. Si los animales se caen durante el período de estabilización, se vuelven a colocar en la varilla para completar la
sesión. El tiempo de prueba total fue de 240 segundos (tiempo de estabilización 60 segundos y tiempo de prueba 180 segundos). Cada prueba se realizó dos veces al día (intervalo de 2 horas entre sesiones) por 3 días consecutivos. La latencia a caerse (segundos) se registró y las seis puntuaciones se promediaron por ratón. El dato promedio se expresó como latencia a caerse (en segundos) para los ratones de cada grupo en 3 grupos de edades. La capacidad de los ratones no tratados de permanecer en la varilla no cambió significativamente con el tiempo.
TABLA 4
Efecto del Ejemplo 1 en la coordinación motora v la fortaleza en la varilla rotatoria
El efecto en las contracciones de fuerza in vitro:
El tendón dístal del músculo extensor digitorum longus (EDL) se amarró de manera segura al brazo de la palanca de un servomotor/transductor de fuerza (modelo 305B, Aurora Scientific, Richmond Híll, ON, Canadá) y el tendón proximal a un pinza para tejidos. Los músculos se estimularon entre dos electrodos de platino. Con estimulación supramaximal del músculo
usando pulsos de estimulación simples de 0.2-ms cuadrados para el EDL, la longitud del músculo se ajustó a la longitud (L0) que resultó en una fuerza de contracción máxima. Con el músculo mantenido en L0 usando las frequencias de estimulación 30, 50, 80, 100, 120 y 150Hz, la fuerza tetánica isometrica máxima (P0) desarrollada durante un tren de pulsos de estimulación de 300 ms se registró para el músculo EDL. La longitud del músculo se midió después con calibradores, y después de la eliminación del músculo del baño se determinó la masa del músculo. Para cada músculo, la longitud de fibra óptima (Lf) se calculó al multiplicar L0por una relación de Lf/L0 previamente determinada de 0.45. El área de la sección transversal de la fibra del músculo total se determinó al dividir la masa húmeda por el producto de Lf y la densidad del músculo esquelético de mamíferos (1.06 mg/mm3). La fuerza isométrica específica (sP0) se determinó al dividir P0 por el área total de la sección transversal del músculo. No hubo diferencia estadísticamente significativa (P<0.05) en la fuerza específica entre los grupos tratados con prednisolona y no tratados.
TABLA 5
Efecto del tratamiento a larzo plazo de prednisolona y compuestos ejemplos in vitro en las contracciones de fuerza del músculo EDL.
* indica P<0.05
Evaluaciones histológicas
La tinción con hematoxilin y eosina del músculo gemelo interno de ratones mdx no tratados muestran una degeneración e inflamación significativa. El músculo esquelético de los ratones tratados del Ejemplo 1 y Ejemplo 2 mostraron una disminución significativa en la inflamación, degeneración, y aumento en la regeneración de fibras musculares en comparación con los ratones mdx tratados con prednisolona y no tratados. La administración continua de la prednisolona pareció aumentar la degeneración y disminuir la regeneración del músculo esquelético distrófico.
Ensayo de unión al receptor glucocorticoide
Para determinar la afinidad de unión al receptor de los compuestos ejemplos para el receptor glucocorticoide (GR), se realizó un ensayo de unión al ligando usando los clones de expresión del ADNc
(Baculovirus) para el receptor glucocorticoide-alfa humano y de ratón. Los extractos de hígado conteniendo diferentes constructos de GR se incubaron con 3H-dexametosona radiomarcada (Amersham Pharmacia Biotech) y el compuesto de prueba en el tampón de ensayo (10 mM Tris-HCI, 1.5 mM EDTA, 10% glicerol, 1 mM ditiotreitol, y 20 mM molibdato de sodio, pH 7.6). La cantidad de radioactividad se midió usando un lector de placas de centelleo. La dexametasona mostró una unión competitiva con 3H-dexametasona a concentraciones micromolares.
TABLA 6
Porcentaje de unión específica de la 3H dexametasona
A partir de la descripción anterior, una persona con conocimientos en la técnica puede fácilmente determinar las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de ésta, puede realizar varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.
Claims (17)
1.- El uso de un compuesto que tiene la Fórmula estructural I: o una sal de éstos, en donde: dicha línea discontinua indica un doble enlace opcional; R-i, R2, R3, y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior insustituido, haloalquil inferior, y halógeno; R5 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquil inferior, ahí, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril, dicho alquil inferior, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, y heteroaril son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, cicloalquil, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heteroaril, hidroxi, perhaloalcoxi, y tiol; R6 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, hidroxil, y alquil inferior, dicho alquil inferior es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquenil, alcoxi, alquil, alquinil, aril, ariloxi, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, hidroxi, y tiol; R7 y R8 son independientemente seleccionados de los grupos consistentes de hidrógeno, Ci-3 alquil insustituido, o R7 y Re se pueden tomar juntos para formar oxo o C3. 6 cicloalquil saturado; y Rg es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, acil, y alquil, dicho acil y alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de acil, alquenil, alcoxi, alquil, alquilamino, alquiltio, alquinil, amido, amino, aril, ariloxi, aroil, carbamato, carboxil, ciano, cicloalquil, halógeno, haloalcoxi, haloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidrazinil, hidroxi, mercaptil, nitro, oxo, perhaloalcoxi, sulfonato, alquilsulfonil, N-sulfonamido, S-sulfonamido, y tiol; en la fabricación de un medicamento para reducir los síntomas de una enfermedad seleccionada del grupo consistente de distrofia muscular, artritis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, sepsis, enfermedad reumática, cáncer ateroesclerosis, diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, leptospiriosis enfermedad renal, glaucoma, enfermedad de la retina, envejecimiento, dolor de cabeza, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, desgaste muscular, trastornos catabólicos, obesidad, retardo del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad cardíaca, fallo cardíaco crónico, isquemia/reperfusión, apoplejía, aneurisma cerebral, angina de pecho, enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácido, hipertensión pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Sjogren, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad de los ríñones, enfermedad glomerular, enfermedad de hígado alcohólico, enfermedad del intestino, endometriosis peritoneal, enfermedad de la piel, sinusitis nasal, mesotelioma, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmenti, tuberculosis, asma, enfermedad de Crohn, colitis, alergia ocular, apendicitis, enfermedad de Paget, pancreatitis, periodonitis, endometriosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria de los pulmones, enfermedades inducidas por sílice, apnea del sueño, AIDS, HIV-1 , enfermedades autoinmunes, síndrome antifosfolipídico, lupus, nefritis lúpica, fiebre mediterránea familiar, síndrome de fiebre periódica hereditaria, enfermedades de tensión sicosocial, enfermedades neuropatológicas, polineuropatía amiloidótica familiar, neuropatía inflamatoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica, enfermedad de Huntington, cataratas, y pérdida de la audición.
2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo consistente de: 104
3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo consistente en distrofia muscular, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrópica, y síndrome de Sjogren.
4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto tiene la fórmula estructural:
5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es distrofia muscular.
6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicha distrofia muscular es distrofia muscular de Duchenne.
7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es asma.
8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es artritis.
10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es lesión cerebral traumática.
11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es lesión de la médula espinal.
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es esclerosis lateral amiotrópica.
13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicha enfermedad es síndrome de Sjogren.
14. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable junto con un compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo consistente.de: 107
15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica comprende una tableta o una cápsula.
16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque dicho compuesto tiene la fórmula estructural:
17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica comprende una tableta o una cápsula.
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IL264561A (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-31 | Lydus Medical Ltd | device for anastomosis |
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Family Cites Families (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US619456A (en) * | 1899-02-14 | Adjustable partition-frame for trunks | ||
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GB843214A (en) | 1955-01-11 | 1960-08-04 | Schering Corp | Improvements in or relating to steroid compounds |
US2957893A (en) * | 1955-01-20 | 1960-10-25 | Schering Corp | delta1, 4, 9(11)-pregnatrienes |
US2776927A (en) * | 1955-12-27 | 1957-01-08 | Pfizer & Co C | Preparation of delta 1, 4-3-keto steroids from delta4 3-keto steroids by protaminobacter |
US3164618A (en) | 1957-07-22 | 1965-01-05 | Schering Corp | Alkylated steroids |
US2838536A (en) * | 1957-11-29 | 1958-06-10 | Upjohn Co | 6-fluoro 9 alpha-halo-delta4-pregnenes and process for preparing same |
GB912379A (en) | 1958-06-19 | 1962-12-05 | Merck & Co Inc | Steroid compounds |
US2894963A (en) * | 1958-06-20 | 1959-07-14 | Scherico Ltd | 9,11-dihalogeno-4-pregnenes and 1,4-pregnadienes |
GB928301A (en) | 1958-06-20 | 1963-06-12 | Scherico Ltd | 9, 11-dihalogeno steroids |
US2980713A (en) * | 1958-09-05 | 1961-04-18 | Merck & Co Inc | 16-methyl-3alpha, 17alpha-dihydroxy steroids of the pregnane series |
US3098086A (en) * | 1959-01-22 | 1963-07-16 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of 11beta-hydroxy-pregnane compounds |
US3009933A (en) * | 1959-06-01 | 1961-11-21 | Schering Corp | Process for the manufacture of 9alpha, 11beta-dihalogenated steroids |
FR1433301A (fr) | 1959-06-12 | 1966-04-01 | Merck & Co Inc | Procédé de préparation de composés de 16alpha-méthyl, 1, 4-prégnadiène |
US3004965A (en) * | 1959-08-07 | 1961-10-17 | Smith Kline French Lab | Process and intermediates for preparing steroidal 17->18 lactones |
GB959378A (en) | 1959-10-12 | 1964-06-03 | Scherico Ltd | 21-substituted 17ª, 21-dioxy steroids and processes for their preparation |
FR1363865A (fr) | 1960-06-16 | 1964-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux stéroïdes polyhydroxylés et obtention de ces composés |
US3053866A (en) * | 1961-03-02 | 1962-09-11 | Merck & Co Inc | Improved steroid dehydrogenation process |
US3127425A (en) * | 1961-05-29 | 1964-03-31 | Schering Corp | 6, 17alpha-disubstituted 9alpha, 11beta-dihalogeno derivatives of a-ring unsaturated pregnane 3, 20-diones |
US3047468A (en) * | 1961-06-06 | 1962-07-31 | American Cyanamid Co | Method of preparing delta1, 4-3-keto steroids of the pregnane series |
US3087938A (en) * | 1961-08-02 | 1963-04-30 | Schering Corp | 17alpha-chloro and 17alpha-bromo-progesterones |
US3284477A (en) | 1963-07-10 | 1966-11-08 | Schering Corp | Diuretic 1, 4, 9(11)-pregnatrienes |
US3463852A (en) * | 1966-01-14 | 1969-08-26 | Schering Corp | Treating allergies with steroids of the pregnane series |
DE1938218C3 (de) * | 1969-07-24 | 1978-10-19 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 9 a,21,21-Trichlor-ll ß-fluor- pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
HU164115B (es) | 1971-05-07 | 1973-12-28 | ||
BE785812A (fr) | 1971-07-05 | 1973-01-04 | Glaxo Lab Ltd | Nouveaux composes steroides |
BE795243A (fr) * | 1972-02-11 | 1973-08-09 | Schering Ag | Procede de preparation de steroides insatures en 16,17 |
GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
FR2244530B1 (es) * | 1973-07-27 | 1977-07-01 | Roussel Uclaf | |
US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
ES445981A1 (es) | 1976-03-11 | 1977-06-01 | Aldo Union Calzada Y Cia S R C | Procedimiento para la preparacion de un compuesto intermedioen la sintesis de 9 alfa-halogeno-16 beta-metil-prednisolo- na. |
GB1544642A (en) | 1976-06-04 | 1979-04-25 | Bristol Myers Co | 9,11-epoxy steroids and synthesis of corticosteroids therefrom |
US4076708A (en) * | 1976-12-22 | 1978-02-28 | Schering Corporation | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby |
DE2748442C3 (de) * | 1977-10-26 | 1981-08-27 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17α-(3-Jodbenzoyloxy)-9α -chlor4-pregnen-3.20-dione, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, 9α -chlor-17α, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und dieses enthaltende Arzneimittel |
US4427591A (en) * | 1980-01-31 | 1984-01-24 | The Upjohn Company | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids |
US4318853A (en) * | 1980-01-31 | 1982-03-09 | The Upjohn Company | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids |
US4444689A (en) * | 1980-01-31 | 1984-04-24 | The Upjohn Company | 17α-Acyloxy-5β-corticoids and 17α-acyloxy-5α-corticoids |
US4336200A (en) * | 1980-01-31 | 1982-06-22 | The Upjohn Company | 17α-Acyloxy-5β-corticoids |
ZA817929B (en) | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
ATE8790T1 (de) * | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
DE3109459A1 (de) * | 1981-03-09 | 1982-09-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden |
EP0097328B1 (en) | 1982-06-21 | 1987-08-26 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Process for preparation of steroids |
DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
DE3322120A1 (de) * | 1982-07-30 | 1984-02-02 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verfahren zur umwandlung von 1,2-gesaettigten 3-ketosteroiden in 1,2-dehydrosteroide |
DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
US5001116A (en) * | 1982-12-20 | 1991-03-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
EP0114589B1 (en) | 1982-12-20 | 1987-09-23 | The President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of angiogenesis |
US4994443A (en) * | 1982-12-20 | 1991-02-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
DE3315722A1 (de) | 1983-04-27 | 1984-10-31 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-steroiden |
DE3401680A1 (de) * | 1984-01-16 | 1985-07-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6(alpha),16ss-dimethylkortikoide |
DE3409554A1 (de) | 1984-03-13 | 1985-09-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide |
US4948533A (en) * | 1984-03-28 | 1990-08-14 | The Upjohn Company | 11a-hydroxy steroid diester |
CA1310009C (en) | 1984-03-28 | 1992-11-10 | John Mark Braughler | Ester prodrugs of steroids |
JPS611699A (ja) * | 1984-06-11 | 1986-01-07 | ジ アツプジヨン カンパニー | 16α‐メチル化法 |
US4990612A (en) * | 1984-06-11 | 1991-02-05 | The Upjohn Company | 16α-methylation process |
US4613463A (en) * | 1984-11-01 | 1986-09-23 | The Upjohn Company | Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid |
EP0263213B1 (en) | 1986-10-09 | 1995-09-06 | The Upjohn Company | C20 Through C26 amino steroids |
WO1987001706A2 (en) | 1985-09-12 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | C20 through c26 amino steroids |
US4975537A (en) * | 1985-10-23 | 1990-12-04 | The Upjohn Company | Δ9(11) -angiostatic steroids |
US4771042A (en) * | 1985-11-25 | 1988-09-13 | The Upjohn Company | Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments |
CN87104859A (zh) | 1986-06-19 | 1988-04-27 | Mba服务有限公司 | 带状电缆传输系统 |
WO1987007895A1 (en) | 1986-06-23 | 1987-12-30 | The Upjohn Company | Androstane-type and cortical aminoesters |
CA1317283C (en) * | 1986-11-05 | 1993-05-04 | Douglas Alan Livingston | Steroidal 17-silyl ethers and process to corticoids and progesterones |
JP2680870B2 (ja) * | 1987-03-12 | 1997-11-19 | ジ・アップジョン・カンパニー | エイ・シンプレックスでのステロイド21‐エステル類の1,2‐脱水素化 |
WO1988007527A1 (en) | 1987-04-03 | 1988-10-06 | The Upjohn Company | Amino-9,10-secosteroids |
US4920216A (en) * | 1987-05-28 | 1990-04-24 | The Trustees Of Columbia In The City Of New York | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates |
US4910192A (en) * | 1987-12-04 | 1990-03-20 | Sri International | Topically active steroidal anti-inflammatory agents |
US4876250A (en) * | 1988-10-31 | 1989-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Methods for controlling ocular hypertension with angiostatic steroids |
US5990099A (en) * | 1988-10-31 | 1999-11-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic agents and methods and compositions for controlling ocular hypertension |
WO1990012577A2 (en) | 1989-04-18 | 1990-11-01 | The Upjohn Company | Topical anti-angiogenic as hair growth inhibitors |
US4975536A (en) | 1989-06-02 | 1990-12-04 | The Upjohn Company | Conversion of a delta16-steroid to a delta17(20)-20-silyl ether |
JPH04506066A (ja) | 1989-06-16 | 1992-10-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類 |
DE69032012T2 (de) * | 1989-08-28 | 1998-05-14 | Alcon Lab Inc | Ophthalmische zubereitung |
US5077104A (en) | 1989-12-21 | 1991-12-31 | Alza Corporation | Nicotine packaging materials |
US6090794A (en) * | 1990-04-19 | 2000-07-18 | The General Hospital Corporation | Inhibition of neurofibrosarcoma growth and angiogenesis |
DK0533703T3 (da) * | 1990-06-11 | 2000-08-14 | Alcon Lab Inc | Anvendelse af steroider til hæmning af angiogenese |
US5972922A (en) * | 1990-06-11 | 1999-10-26 | Alcon Laboratories, Inc. | Steroids which inhibit angiogenesis |
FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
HU226413B1 (en) * | 1991-06-25 | 2008-11-28 | Aventis Pharma Sa | Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them |
FR2678275B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-06-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione leur preparation, leur application a la preparation de sterouides 16-methylene et nouveaux intermediaires. |
WO1993010141A2 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids |
US5770592A (en) * | 1991-11-22 | 1998-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids |
AU3582393A (en) * | 1992-01-28 | 1993-09-01 | Schering Corporation | Novel steroid intermediates and processes for their preparation |
HU212308B (en) | 1992-06-09 | 1996-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same |
FR2692266B1 (fr) | 1992-06-11 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de sterouides 16 alpha-methyles. |
US8178516B2 (en) * | 1992-06-30 | 2012-05-15 | Sylvan Labs, LLC | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases |
US20050090553A1 (en) * | 1992-06-30 | 2005-04-28 | Shapiro Howard K. | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases |
FR2700548B1 (fr) * | 1993-01-20 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés. |
US5686436A (en) | 1993-05-13 | 1997-11-11 | Hiv Diagnostics, Inc. | Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals |
US5646136A (en) | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
EP0778775B1 (en) | 1994-09-01 | 1999-01-20 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Cosolvent parenteral formulation of tirilazad |
US6011012A (en) * | 1995-06-05 | 2000-01-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Human cystatin E |
JP3394849B2 (ja) | 1995-06-07 | 2003-04-07 | ワイケイケイ株式会社 | 紐止め具 |
CZ191398A3 (cs) | 1995-12-20 | 1998-11-11 | Schering Corporation | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů |
FR2747680B1 (fr) * | 1996-04-18 | 1998-07-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides, leur application a titre de medicaments, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
IT1291288B1 (it) | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
US5851812A (en) | 1997-07-01 | 1998-12-22 | Tularik Inc. | IKK-β proteins, nucleic acids and methods |
US6011023A (en) * | 1997-08-27 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids |
DE19739916C2 (de) | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
US6096778A (en) * | 1997-10-07 | 2000-08-01 | Cephalon, Inc. | α-ketoamide multicatalytic protease inhibitors |
US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
US6030834A (en) | 1997-12-30 | 2000-02-29 | Chiron Corporation | Human IKK-beta DNA constructs and cells |
ES2136581B1 (es) * | 1998-05-27 | 2000-09-16 | Uriach & Cia Sa J | Uso de derivados del acido-2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico para la preparacion de medicamentos utiles para inhibir el factor de transcripcion nuclear nf-kb. |
PL193824B1 (pl) | 1998-12-23 | 2007-03-30 | Idea Ag | Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku |
RU2156256C1 (ru) | 1999-12-20 | 2000-09-20 | Андрюшина Валентина Александровна | Способ получения кортикостероидов |
AU2001287574A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-08 | Ingenium Pharmaceuticals Ag | Human g protein-coupled receptor igpcr20, and uses thereof |
DE60114229T2 (de) * | 2000-11-29 | 2006-07-06 | Allergan, Inc., Irvine | Verhinderung von transplantatabstossung im auge |
JP2003081836A (ja) * | 2001-07-03 | 2003-03-19 | Univ Nihon | 低ナトリウム血症改善薬 |
ES2184628B1 (es) * | 2001-07-26 | 2005-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
ITMI20011762A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Cosmo Spa | Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione |
EP1336602A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
US20060089395A1 (en) | 2002-06-10 | 2006-04-27 | Susumu Muto | Nf-kb activation inhibitors |
US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
US7985422B2 (en) * | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
US8569275B2 (en) | 2002-08-28 | 2013-10-29 | Harbor Therapeutics, Inc. | Steroids having 7-oxgen and 17-heteroaryl substitution |
EP2298316A1 (en) | 2002-08-28 | 2011-03-23 | Harbor BioSciences, Inc. | Therapeutic treatment methods |
CN1968932A (zh) | 2004-06-18 | 2007-05-23 | 惠氏公司 | 制备6-烷基-5-芳基磺酰基-二氢菲啶的方法 |
EP1618881A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy |
CN100551929C (zh) | 2005-07-14 | 2009-10-21 | 天津药业研究院有限公司 | Δ9(11)甾体类化合物的制备方法 |
WO2007015757A2 (en) | 2005-07-21 | 2007-02-08 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators |
CN101233119A (zh) | 2005-07-29 | 2008-07-30 | 4Sc股份有限公司 | 新型杂环NF-κB抑制剂 |
CN1907999B (zh) | 2005-08-05 | 2010-04-28 | 天津天药药业股份有限公司 | 甲泼尼龙系列产品9,11-脱酯物生产工艺方法 |
US20070212751A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-09-13 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Microbial method for the 11beta hydroxylation of 9beta, 10alpha-steriods |
US20090099191A1 (en) | 2006-02-02 | 2009-04-16 | Gudkov Andrei V | Inhibition of nf-kb |
CA2646316C (en) | 2006-03-15 | 2016-05-24 | Theralogics, Inc. | Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors |
CN101347438A (zh) | 2007-07-20 | 2009-01-21 | 天津药业研究院有限公司 | 一种减缓眼部新生血管生成的药物 |
CN101353368A (zh) | 2007-07-27 | 2009-01-28 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗肿瘤的孕甾药物 |
CN101397319A (zh) | 2007-09-29 | 2009-04-01 | 天津天药药业股份有限公司 | 倍他米松及其系列产品的制备方法 |
CN101397320A (zh) | 2007-09-29 | 2009-04-01 | 天津天药药业股份有限公司 | 地塞米松及其系列产品的制备方法 |
CN101412742B (zh) | 2007-10-19 | 2013-07-31 | 天津金耀集团有限公司 | 一种抑制血管新生的硝酸酯药物 |
CN101434631B (zh) | 2007-11-16 | 2012-08-08 | 天津金耀集团有限公司 | 一种抑制血管新生的雌甾硝酸酯药物 |
JP2009126852A (ja) | 2007-11-27 | 2009-06-11 | Meiji Milk Prod Co Ltd | ピリミジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物 |
PL2805720T3 (pl) | 2008-05-28 | 2019-11-29 | Reveragen Biopharma Inc | Niehormonalne steroidowe modulatory nf-kb do leczenia choroby |
CN101624414B (zh) | 2008-07-07 | 2013-02-13 | 天津金耀集团有限公司 | 一种抑制血管新生的硝酸酯药物 |
KR101071305B1 (ko) | 2008-10-08 | 2011-10-07 | 국립암센터 | ARH1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 포함하는 NF―κB 억제제 |
CN101759742B (zh) | 2008-11-06 | 2012-07-04 | 天津金耀集团有限公司 | 一种16α-甲基甾体化合物的制备方法 |
US9198921B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-12-01 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
AU2012345930A1 (en) | 2011-11-29 | 2014-05-29 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
-
2009
- 2009-05-28 PL PL14173342T patent/PL2805720T3/pl unknown
- 2009-05-28 EP EP19190325.1A patent/EP3656385A1/en active Pending
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