KR20160015408A - 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제 - Google Patents

질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제 Download PDF

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    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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Abstract

본 발명은 근이영양증과 같은 신경근 질환의 치료로서, 및 근이영양증을 포함하는 근쇠약 질환의 치료 또는 예방을 위한 NF-κB의 억제제로서 유용할 수 있는 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제 {NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE}
본 발명은 계약 제DOD 05118004 및 NIH(미국 국립보건원) 제1U54HD053177-01A1 하에 미국 정부의 지원으로 수행되었다. 미국 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
본원은 2008년 5월 28일에 출원된, 미국 가출원 제61/056,715호의 우선권을 주장하며, 상기의 전체 내용이 참조로써 본 명세서에 포함된다.
신규 비호르몬성 스테로이드 화합물과 조성물 및 이들의 질환 치료용 제약으로서의 적용이 본 명세서에 개시된다. 또한, NF-κB에 의해 매개되는 질환의 치료를 위해 인간 또는 동물 대상에서 NF-κB 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
근육 쇠약 질환(muscular wasting disease), 예를 들어, 근이영양증(muscular dystrophy)은 근육 약화, 높은 골절 발생율, 휠체어 의존, 및 일부 경우 사망을 야기하는 점진적인 골격근 쇠약으로 귀결되는 퇴행성 질환의 군이다. 근이영양증 중에서, 뒤센(Duchenne) 근이영양증이 가장 심각하며 가장 폭넓게 인식된다. 뒤센 근이영양증보다는 덜 심각하지만, 유사한 증상을 나타내는 또 다른 근육 쇠약은 베커(Becker) 근이영양증이다. 뒤센 근이영양증 및 베커 근이영양증 모두를 유발하는 결손 이영양증(dystrophin) 유전자가 20년 넘게 알려져 왔음에도 불구하고, 치유법은 여전히 부족하다.
악액질(cachectic) 과정 동안 숙주 조직을 파괴시키는 작용을 하는 몇 가지 이화 인자(catabolic factor)가 확인되어 왔다. 염증성 사이토카인, 특히 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)의 과다 분비가 악액질의 가장 유력한 원인 중 하나인 것으로 보인다. 구체적으로, TNF-α는 악액질에서 발생하는 대부분의 이상(abnormality), 예를 들어, 체중 감소, 신경성식욕부진(anorexia), 열발생(thermogenesis) 증가, 지질 대사 변화, 인슐린 저항성 및 근육 쇠약을 모방할 수 있다.
근 위축(muscle atrophy)은 또한 근육 조직의 신경지배(innervation)의 감소 또는 신경지배에 대한 손상에 의해 유발될 수 있다. 만성 신경병증 및 운동뉴런 질환(motor neuron disease)과 같은 질환은 신경지배에 대한 손상을 야기할 수 있다. 신경에 대한 물리적 손상은 또한 근육 조직의 신경지배에 대한 손상을 초래할 수 있다. 대신에, 근육 위축은 우주 비행 중과 같은 환경 조건의 결과이거나, 노화나 장기 요양의 결과일 수 있다. 이러한 환경 조건 하에서, 근육은 일반적인 체중 부하를 견디지 못하며, 이는 사용하지 않음으로 인한 근 위축을 초래한다. 구체적으로, 근육을 사용하지 않는 동안에, 주로 ATP 의존성 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 세포내 과정이 활성화되어 단백질 가수분해를 유도하며, 이는 NF-κB 경로를 조절한다.
NF-κB는 염증성(pro-inflammatory) 반응에 관련된 유전자의 유도를 담당하는 세포외 신호를 매개하는 것으로 알려져 있다. NF-κB는 카파-베타의 억제제(IκB)로 알려진 몇가지 단백질 중 하나와 비-공유성 상호작용을 통해 대부분의 비-자극된 세포질에서 격리된다(May & Ghosh, (1997) Semin. Cancer. Biol. 8, 63-73; May & Ghosh, (1998) Immunol. Today 19, 80-88; Ghosh et al., (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 225-260). TNF-α와 같은 염증성 반응과 연관된 세포 자극은 키나아제를 활성화시키며, 이는 결국 IκB를 인산화시킴으로써 NF-κB를 활성화시킨다. IκB를 인산화시키는 키나아제는 IκB 키나아제(IKK)로 불린다.
인산화는 이후의 유비퀴틴화(ubiquitination) 및 분해를 위해 IκB를 표적으로 한다. 이러한 IκB의 분해는 NF-κB 상의 핵 위치 신호를 드러내어 핵 축적이 활성화되게 하며, 이는 DNA의 결합 및 특정 유전자 발현의 조절을 초래한다. 그러므로, 다른 기전이 기능적 NF-κB의 활성화를 야기할 수 있음에도 불구하고, IκB의 인산화는 많은 자극의 NF-κB 하류의 조절에서 중요한 단계이다.
IκB를 인산화시키는 키나아제의 확인 및 특성 평가로 인해 NF-κB 활성화를 포함하는 신호전달 경로가 더 잘 이해되게 되었다. 지금까지 몇가지 상이한 IKK 아류형(subtype)이 확인되었다. IKKα는 HeLa 세포에서 TNF-α 자극에 의해 유도되는 IκB 키나아제로 최초로 확인되었다(DiDonato et al., (1997) Nature 388, 548-554). IKKβ로 명명된, IKKα와 상동인 또 다른 IκB 키나아제가 확인되었고, 이후의 TNFα 자극을 유도하는 주요 IBK 키나아제로 결정되었다(Takeda et al., (1999) Science 284, 313-316; U.S. Pat. No. 6,030,834, issued to Pots et al. (2000); U.S. Pat. No. 5,939,302, issued to Woronicz et al. (1999)). IKKα 및 IKKβ는 52%의 전체 상동성 및 키나아제 도메인에서 65% 상동성을 갖는다(Zandi et al., (1997) Cell 91, 243-252).
IκB 단백질 키나아제(IKK)는 특정 세린 잔기에서 IκB를 인산화시킨다. 구체적으로, 이들은 IκBζ의 세린 32 및 36을 인산화시킨다(Traenckner et al., (1995) EMBO J. 14, 2876-2883; DiDonato et al., (1996) MoI. Cell. Biol. 16, 1295-1304). 두 부위의 인산화는 분해를 위해 IκBα를 효율적으로 표적으로 하는데 요구된다. 더욱이, IκKα 및 IκKβ의 활성화는 일반적으로 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA), 지질다당류(LPS), 인터루킨-1(IL-1), TNF-α, 활성 산소종 및 DNA 손상 물질을 포함하는 NF-κB 활성화제에 대해 반응한다. 촉매적으로 비활성인, 돌연변이 IKKα 및 IKKβ는 NF-κB 자극을 차단하는데 사용될 수 있다. 그러므로 IκB 키나아제는 염증성 자극의 NF-κB 활성화 과정 하류의 조절에 필수적이다. 다른 경로에서, IκB 키나아제는 중요하지 않을 수 있다.
IKKα 및 IKKβ는 류신 지퍼 영역에 의해 카르복실 근위성 헬릭스-루프-헬릭스(helix-loop-helix) 영역으로부터 분리된 아미노 말단 세린-트레오닌 키나아제 영역을 포함하는 별개의 구조적 부분(motif)을 갖는다. 이들 구조적 특징은 다른 키나아제와는 다르며, 상기 비-촉매 영역이 단백질-단백질 상호작용에 관련된 것으로 생각된다. 그와 같이, IKK에 결합하는 단백질은 NF-κB의 활성을 조절하고 잠재적으로 NF-κB의 유도와 같은 하류(downstream) 사건을 조절할 수 있어야 한다. 예를 들어, NEMO(NF-κB Essential Modulator)는 IKK에 결합하여 키나아제 활성을 촉진시키는 것으로 확인된 단백질이다(Yamaoke et al., (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf et al., (1998) Nature 395, 287-300).
생체내 연구는 만성 NF-κB 활성화가 뒤센 근이영양증과 같은 근육 쇠약과 연관된다는 것을 보여왔으며, US 2007/0225315호(2007. 3, 15)에 추가로 설명되어 있다. 구체적으로, 근육 쇠약은 p65/RelA NF-κB 아단위(subunit)에 대해 이질접합체인(heterozygous) 대상에서 주로 예방되었다. NF-κB 활성화 억제제 펩타이드의 주입은 영향을 받은 마우스 대상에서 이영양증 표현형을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 특정 이론에 구속됨이 없이, 뒤센 근이영양증의 근육 쇠약 증상을 위해 NF-κB의 만성 활성화가 요구되는 것으로 보인다. 그와 같이, NF-κB를 표적으로 하는 약물 기반 치료요법은 뒤센 근이영양증 뿐만 아니라 기타 형태의 근육 쇠약 질환을 치료하는 효과적인 전략일 수 있다.
일반적으로, 근육 쇠약 질환은 NF-κB의 직접 또는 간접 조절제를 이용하여 본 내용에 따라 치료될 수 있다. NF-κB의 간접 조절제는, 예를 들어, IKKα 억제제 및 IKKβ 억제제와 같은 IκB 키나아제(IKK)의 억제제, 및 포스포이노시티드(phosphoinositide) 의존성 키나아제(PKD)의 억제제 및 Akt(PKB로도 지칭됨)의 억제제와 같은 신호전달 경로에서 IKK의 상류(upstream)에 직접적으로 작용하는 억제제를 포함한다.
위에서 언급한 바와 같이, NF-κB 경로를 조절하기 위한 하나의 적합한 접근방법은 IκB 단백질 키나아제(IKK) 중 하나에 결합하는 것에 의한다. IKK에 결합함으로써, IκB의 인산화가 차단되고 NF-κB는 활성화되지 못한다. 하나의 구체예에서, IKK 촉매 활성의 직접 억제 화합물이 NF-κB 경로를 차단하고 근육 쇠약 질환을 억제하기 위한 목적으로 투여될 수 있다. 구체적으로, IKKα 또는 이들의 거울상이성질체, 이의 유사체, 프로드럭, 활성 대사산물, 염, 및/또는 수화물의 억제제가 근육 쇠약 질환을 억제하기 위한 목적으로 대상에 투여될 수 있다.
일부가 NF-κB를 조절하는 것으로 밝혀진 신규 화합물 및 약제학적 조성물이, 상기 화합물을 합성하는 방법 및 상기 화합물을 투여함으로써 환자에서의 NF-κB 매개성 질환을 치료하는 방법을 포함하는 상기 화합물을 이용하는 방법과 더불어, 발견되어 왔다.
특정 구체예에서, 본 명세서는 구조식 I의 화합물 또는 이의 염을 개시한다:
[구조식 I]
Figure pat00001
[식 중,
상기 점선은 임의의 이중결합을 나타내고;
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 시클로알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 퍼할로알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R6은 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬은 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R7 및 R8은 수소, 비치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R7 및 R8은 함께 옥소 또는 C3-6 포화 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 카바메이트, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 히드라지닐, 히드록시, 머캅틸, 니트로, 옥소, 퍼할로알콕시, 설포네이트, 알킬설포닐, N-설폰아미도, S-설폰아미도, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
추가 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 비치환된 C2-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7 및 R8은 함께 C3-6 포화 시클로알킬을 형성하고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 카바메이트, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 히드라지닐, 히드록시, 머캅틸, 퍼할로알콕시, 설포네이트, 알킬설포닐, N-설폰아미도, S-설폰아미도, 및 티올 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R1 이 수소, 메틸, -CH2F, 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; R1 이 수소, 메틸, -CH2F, 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 트리플루오로아세틸, -C(O)-아다만틸, 또는 벤조일이 아니고; R1 이 수소, 메틸, 플루오로, 또는 클로로이고, R2, R3, R4, R6, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이면, 그때 R9는 수소, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5 및 R6 각각은 메틸이면, 그때 R9는 수소, 아세틸, 또는 벤조일이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 에틸이면, 그때 R9는 아세틸이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내지 않고, R1은 수소 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 각각은 수소이면, 그때 R9는 수소 또는 아세틸이 아니고; R1, R2, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R3은 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; R1 및 R2 각각은 플루오로이고, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 아세틸이 아니다.
추가 구체예에서, R5는 C2-C8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C2-C8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 시클로알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 퍼할로알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R1 및 R3 각각은 수소이고; R2 및 R4 각각은 수소, 메틸, 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 비치환된 저급 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노, 히드록실, 및 카르복실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R2 및 R4 각각은 수소이고; R5는 수소, 비치환된 저급 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노, 히드록실, 및 카르복실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R5는 수소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 수소, 아세틸, 및 -C(O)CH2CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, R5는 비치환된 C2-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 수소, 아세틸, 및 -C(O)CH2CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, R5는 에틸이다.
추가 구체예에서,상기 점선은 임의의 이중결합을 나타내고; R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 시클로알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 퍼할로알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R6은 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬은 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R7 및 R8은 수소, 비치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7 및 R8은 함께 옥소 또는 C3-6 포화 시클로알킬을 형성하고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 카바메이트, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 히드라지닐, 히드록시, 머캅틸, 니트로, 옥소, 퍼할로알콕시, 알킬설포닐, N-설폰아미도, S-설폰아미도, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R1, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 -C(O)CH2CH2CO2H가 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내지 않고, R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 -C(O)CH2CH2CO2H가 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내고, R1은 메틸이고, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 -C(O)CH2CH2CO2H가 아니고; R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각이 수소이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소 또는 아세틸이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내지 않고, R1은 불소이고, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소 또는 아세틸이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내지 않고, R1은 메틸이고, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 아세틸이 아니다.
추가 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 비치환된 C2-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7 및 R8은 함께 C3-6 포화 시클로알킬을 형성하고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 카바메이트, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 히드라지닐, 히드록시, 머캅틸, 퍼할로알콕시, 알킬설포닐, N-설폰아미도, S-설폰아미도, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R1 이 수소, 메틸, -CH2F, 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; R1 이 수소, 메틸, -CH2F, 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 트리플루오로아세틸, -C(O)-아다만틸, 또는 벤조일이 아니고; R1 이 수소, 메틸, 플루오로, 또는 클로로이고, R2, R3, R4, R6, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이면, 그때 R9는 수소, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5 및 R6 각각은 메틸이면, 그때 R9는 수소, 아세틸, 또는 벤조일이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 에틸이면, 그때 R9는 아세틸이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내지 않고, R1은 수소 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 각각은 수소이면, 그때 R9는 수소 또는 아세틸이 아니고; R1, R2, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R3은 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; R1 및 R2 각각은 플루오로이고, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 아세틸이 아니다.
추가 구체예에서, R5는 C2-C8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C2-C8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 시클로알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 퍼할로알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R1 및 R3 각각은 수소이고; R2 및 R4 각각은 수소, 메틸, 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 비치환된 저급 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노, 히드록실, 및 카르복실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R2 및 R4 각각은 수소이고; R5는 수소, 비치환된 저급 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노, 히드록실, 및 카르복실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R5는 수소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 수소, 아세틸, 및 -C(O)CH2CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, R5는 비치환된 C2-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 수소, 아세틸, 및 -C(O)CH2CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, R5는 에틸이다.
추가 구체예에서, 상기 점선은 임의의 이중결합을 나타내고; R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 시클로알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 퍼할로알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R6은 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬은 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R7 및 R8은 수소, 비치환된 C2-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7 및 R8은 함께 C3-6 포화 시클로알킬을 형성하고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알키닐, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 카바메이트, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 히드라지닐, 히드록시, 머캅틸, 퍼할로알콕시, 설포네이트, 알킬설포닐, N-설폰아미도, S-설폰아미도, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R1 이 수소, 메틸, -CH2F, 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; R1 이 수소, 메틸, -CH2F, 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 트리플루오로아세틸, -C(O)-아다만틸, 또는 벤조일이 아니고; R1 이 수소, 메틸, 플루오로, 또는 클로로이고, R2, R3, R4, R6, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이면, 그때 R9는 수소, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5 및 R6 각각은 메틸이면, 그때 R9는 수소, 아세틸, 또는 벤조일이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R6은 에틸이면, 그때 R9는 아세틸이 아니고; 상기 점선이 이중결합을 나타내지 않고, R1은 수소 또는 플루오로이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 각각은 수소이면, 그때 R9는 수소 또는 아세틸이 아니고; R1, R2, R4, R5, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R3은 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 수소, 포르밀, 비치환된 C1-C5 알킬아실, 또는 벤조일이 아니고; R1 및 R2 각각은 플루오로이고, R3, R4, R7, 및 R8 각각은 수소이고, R5는 메틸이고, R6은 히드록실이면, 그때 R9는 아세틸이 아니다.
추가 구체예에서, R1 및 R3 각각은 수소이고; R2 및 R4 각각은 수소, 메틸, 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 비치환된 저급 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노 및 히드록실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R2 및 R4 각각은 수소이고; R5는 수소, 비치환된 저급 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노 및 히드록실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R5는 수소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 수소 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, 상기 점선은 임의의 이중결합을 나타내고; R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, 비치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 C2-C8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C2-C8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 시클로알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 퍼할로알콕시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R6은 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 저급 알킬은 알케닐, 알콕시, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 히드록시, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; R7 및 R8은 수소, 비치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7 및 R8은 함께 옥소 또는 C3-6 포화 시클로알킬을 형성하고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아실, 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 카바메이트, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 히드라지닐, 히드록시, 머캅틸, 니트로, 옥소, 퍼할로알콕시, 설포네이트, 알킬설포닐, N-설폰아미도, S-설폰아미도, 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R1 및 R3 각각은 수소이고; R2 및 R4 각각은 수소, 메틸, 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 비치환된 C2-C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노, 히드록실, 및 카르복실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R2 및 R4 각각은 수소이고; R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8 각각은 수소이고; R9는 수소, 아실, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아실 및 알킬은 아미노, 히드록실, 및 카르복실로 임의 치환된다.
추가 구체예에서, R6은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 수소, 아세틸, 및 -C(O)CH2CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, R5는 에틸이다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 유용한 NF-κB 조절 활성을 가질 수 있으며, NF-κB가 적극적인 역할을 하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 넓은 측면에서, 특정 구체예는 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 상기 화합물 및 조성물의 제조 및 이용 방법을 제공한다. 특정 구체예는 NF-κB를 조절하는 방법을 제공한다. 다른 구체예는 본 발명의 따른 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 NF-κB 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, NF-κB의 조절에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 용도가 제공된다.
특정 구체예에서, 상기 NF-κB 매개성 질환은 근이영양증, 관절염, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 패혈증, 류마티스성 질환, 암 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 렙토스피라증(leptospiriosis) 신장 질환, 녹내장(glaucoma), 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 심장 비대증(cardiac hypertrophy), 근육 쇠약, 이화 장애(catabolic disorder), 비만, 태아 성장 지연, 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 심장 질환, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥류, 협심증, 폐질환, 낭포성 섬유증, 산 유발 폐 손상, 폐 고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 유리질막병(hyaline membrane disease), 신장병, 사구체 질환, 알콜성 간질환, 장 질환, 복막 자궁내막증(peritoneal endometriosis), 피부 질환, 부비동염(nasal sinusitis), 중피종(mesothelioma), 무한성 외배엽 이형성증-ID(anhidrotic ectodemal dysplasia-ID), 베체트병(behcet's disease), 색소 실조증(incontinentia pigmenti), 결핵, 천식, 크론병(Crohn's disease), 대장염, 안구 알레르기, 맹장염, 파제트병(paget's disease), 췌장염, 치주염, 자궁내막증(endometriosis), 염증성 장질환, 염증성 폐 질환, 실리카 유발 질환, 수면 무호흡증, AIDS, HIV-1, 자가면역질환, 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome), 낭창(lupus), 낭창성 신염, 가족성 지중해열(familial mediterranean fever), 유전성 주기적 열 증후군(hereditary periodic fever syndrome), 사회심리적 스트레스 질환, 신경병리학적 질환, 가족성 아밀로이드 다발신경병증(familial amyloidotic polyneuropathy), 염증성 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅턴병, 백내장 및 난청으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 상기 NF-κB 매개성 질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환이다.
추가의 구체예에서, 상기 NF-κB 매개성 질환은 쇼그렌 증후군이다.
추가의 구체예에서, 상기 NF-κB 매개성 질환은 관절염이다.
추가의 구체예에서, 상기 NF-κB 매개성 질환은 근육 쇠약이다.
추가의 구체예에서, 상기 근육 쇠약 질환은 근이영양증이다.
추가의 구체예에서, 상기 근이영양증은 뒤센(Duchenne) 근이영양증, 베커(Becker) 근이영양증, 지대형(limb girdle) 근이영양증, 선천성 근이영양증, 안면 견갑상완(facioscapulohumeral) 근이영양증, 근강직성(myotonic) 근이영양증, 안인두(oculopharyngeal) 근이영양증, 원위성(distal) 근이영양증, 및 에머리 드라이퍼스(Emery-Dreifuss) 근이영양증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 상기 근이영양증은 뒤센 근이영양증이다.
수치의 범위가 개시되고 표기법 "n1...내지 n2" (여기서 n1 및 n2는 숫자임)가 사용되는 경우, 달리 특정하지 않는한, 이 표기법은 숫자 자체 및 이들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 말단 수치 사이 및 말단 수치를 포함하는, 정수이거나 연속적일 수 있다. 예로서, 범위 "2 내지 6개의 탄소"는 탄소가 정수 단위이므로, 둘, 셋, 넷, 다섯, 및 여섯 개의 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 비교하면, 예로서, 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)"은 1 μM, 3 μM, 및 임의의 수의 유효 숫자 사이에 있는 모든 것(예컨대, 1.255 μM, 2.1 μM , 2.9999 μM 등)을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 한정하는 수치를 수식하고자 의도되며, 오차 내에서 가변적인 수치를 표시한다. 특별한 오차, 예를 들어, 데이터의 도표나 표에 제시된 평균값에 대한 표준 편차가 언급되지 않는 경우, 용어 "약"은 언급된 수치를 포함하는 범위, 및 유효 숫자를 고려하여 또한 상기 숫자에 대해 올림 또는 내림에 의해 포함될 수 있는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아실"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 어떤 다른 잔기에 부착된 카르보닐을 의미하고, 카르보닐에 부착된 원자는 탄소이다. "아세틸" 기란 -C(O)CH3 기를 의미한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기란 카르보닐 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 의미한다. 그와 같은 기의 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
용어 "알케닐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하고, 이 기는 하나 이상의 이중결합을 가지며, 2 내지 20개의 탄소원자를 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 알케닐은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌"이란 탄소-탄소 이중결합 시스템을 의미하고, 이 시스템은 2개 이상의 위치, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)]에서 부착된다. 적합한 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에테르기를 의미하고, 여기서, 용어 알킬은 이하에서 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 특정 구체예에서, 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 포함할 것이다. 추가 구체예에서, 상기 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 용어 "알킬렌"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 메틸렌 (-CH2-)와 같은 2개 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족기를 의미한다. 달리 특정되지 않으면, 용어 "알킬"은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "알킬아미노"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬아미노기는 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 단일- 또는 2-알킬화된 형성기일 수 있다.
용어 "알킬리덴"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 의미하고,여기서, 탄소-탄소 이중결합의 하나의 탄소 원자는 알케닐기가 부착된 잔기에 속한다.
용어 "알킬티오"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 티오에테르 (R-S-) 기를 의미하고, 여기서, 용어 알킬은 상기에서 정의된 바와 같고, 황은 단일 또는 이중 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, iso-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄설피닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미하고, 이 기는 하나 이상의 삼중결합을 가지며, 2 내지 20개의 탄소원자를 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 알키닐은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 알키닐은 2 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌"이란 2개의 위치에서 부착된 탄소-탄소 삼중결합, 예컨대 에티닐렌 (-C:::C-, -C=C-)을 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "아미도" 및 "카르바모일"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 또는 그 반대인, 이하에 기재된 바와 같은 아미노기를 의미한다. 용어 "C-아미도"란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 본 명세서에 정의된 바와 같은 R을 갖는 -C(=O)-NR2 기를 의미한다. 용어 "N-아미도"란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 본 명세서에 정의된 바와 같은 R을 갖는 RC(=O)NH- 기를 의미한다. 용어 "아실아미노"란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-)이다.
용어 "아미노"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NRR'을 의미하고, 여기서, R 및 R'은 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 자체로 임의 치환된다. 추가로, R 및 R'는 조합하여 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 둘 중의 하나는 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카보시클릭 방향족계를 의미하고, 여기서, 그와 같은 폴리시클릭 고리계는 함께 융합된다. 용어 "아릴"은 방향족기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 펜안트릴을 포함한다.
용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알키닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아릴 치환된 알칸 카르복실산으로부터 유도된 아실기, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등을 의미한다.
용어 "아릴옥시"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 옥시를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "벤조" 및 "벤즈"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 벤젠으로부터 유도된 2가 기 C6H4=을 의미한다. 그 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "카바메이트"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 질소 또는 산 말단(acid end)으로부터 모 분자 잔기에 부착될 수 있고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 카르밤산 (-NHCOO-)의 에스테르를 의미한다.
용어 "O-카르바밀"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'을 갖는 -OC(O)NRR' 기를 의미한다.
용어 "N-카르바밀"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여,, 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'을 갖는 ROC(O)NR'- 기를 의미한다.
용어 "카르보닐"은, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 단독으로는 포르밀 [-C(O)H]을 포함하고, 조합해서는 -C(O)- 기이다.
용어 "카르복실" 또는 "카르복시"란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 카르복실산 염에서와 같이 -C(O)OH 또는 대응하는 "카르복실레이트" 음이온을 의미한다. "O-카르복시" 기란 RC(O)O- 기를 의미하고, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. "C-카르복시" 기이란 -C(O)OR 기를 의미하고, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "시아노"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -CN을 의미한다.
용어 "시클로알킬", 또는 대안적으로, "카보사이클"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 의미하고, 여기서, 각 시클릭 잔기는 3 내지 12개의 탄소원자 고리원을 함유하고, 임의로, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의 치환된 벤조 융합 고리계일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함할 것이다. 특정 구체예에서, 상기 시클로알킬은 5 내지 7개의 탄소원자를 포함할 것이다. 그와 같은 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. "바이시클릭" 및 "트리시클릭"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 융합된 고리계, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌 및 멀티시클릭 (multicentered) 포화 또는 부분 불포화 타입 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이성질체의 후자 타입은 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르(camphor), 아다만탄, 및 바이시클로[3,2,1]옥탄을 예로 들 수 있다.
용어 "에스테르"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소원자에서 링크된 2개의 잔기를 브릿지(bridging)하는 카르복시기를 의미한다.
용어 "에테르"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소원자에서 링크된 2개의 잔기를 브릿지(bridging)하는 옥소기를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알콕시"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 할로알킬기를 의미한다.
용어 "할로알킬"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬기를 의미하고, 여기서, 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환된다. 구체적으로는 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬기를 포함한다. 모노할로알킬기는, 하나의 예로서, 기 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬기는 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"이란 2개 이상의 위치에서 부착된 할로알킬기를 의미한다. 그 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소기, 또는 이의 조합을 의미하고, 이는 완전히 포화되거나, 1 내지 3개 정도의 불포화를 함유하고, 정해진 수의 탄소원자, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4원화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 어떤 내부 위치에 위치될 수 있다. 2개 이상의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 일관될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 7원의 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합된 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리계를 의미하고, 여기서, 적어도 하나의 융합된 고리는 방향족이고, 이는 O, S, 및 N로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 탄소원자를 포함할 것이다. 용어는 또한 융합된 폴리시클릭기를 포함하고, 여기서, 헤테로시클릭 고리는 아릴 고리와 융합되고, 여기서, 헤테로아릴 고리는 다른 헤테로아릴 고리와 융합되며, 여기서, 헤테로아릴 고리는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되고, 또는 헤테로아릴 고리는 시클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 펜안트로리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 펜안트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬", 및 상호교환적으로, "헤테로사이클"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 각각은 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기를 의미하고, 이 기는 고리원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 여기서, 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리에 3 내지 8개의 고리원을 포함할 것이다. 추가 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리에 3 내지 7개의 고리원을 포함할 것이다. 더욱 추가의 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리에 5 또는 6개의 고리원을 포함할 것이다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클"는 3차 질소 고리원의 N-옥시드, 설폰, 설폭시드, 및 카보시클릭 융합된 및 벤조 융합된 고리계를 포함하는 것으로 의도되고; 추가로, 용어 둘 모두는 또한 계(system)를 포함하고, 여기서, 헤테로사이클 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 아릴기, 또는 추가의 헤테로사이클기에 융합된다. 헤테로사이클기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1]3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클기는, 구체적으로 금지되지 않으면, 임의 치환될 수 있다.
용어 "히드라지닐"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 단일결합에 의해 연결된 2개의 아미노기, 즉, -N-N-을 의미한다.
용어 "히드록시"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -OH를 의미한다.
용어 "히드록시알킬"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 히드록시기를 의미한다.
용어 "이미노"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =N-을 의미한다.
용어 "아미노히드록시"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =N(OH) 및 =N-O-을 의미한다.
구절 "주된 사슬 내에"란 기의, 본 명세서의 식들 중의 어느 하나의 화합물에의 부착 지점에서 개시하는 탄소원자의 가장 긴 근접 또는 인접 사슬을 의미한다.
용어 "이소시아네이토"란 -NCO 기를 의미한다.
용어 "이소티오시아네이토"란 -NCS 기를 의미한다.
구절 "원자의 직쇄"란 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자의 가장 긴 직쇄를 의미한다.
용어 "저급"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 달리 구체적으로 정의되지 않는 경우, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것을 의미한다.
용어 "저급 아릴"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 제공되는 바와 같이 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 "저급 헤테로아릴"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 하기를 의미한다: 1) 5 또는 6개의 고리원을 포함하는 모노시클릭 헤테로아릴, 이들 중, 1 내지 4개의 상기 원은 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자일 수 있음, 또는 2) 바이시클릭 헤테로아릴, 여기서, 각각의 융합된 고리는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리원들 사이에서 포함하는 5 또는 6개의 고리원을 포함한다.
용어 "저급 시클로알킬"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6개의 고리원을 갖는 모노시클릭 시클로알킬을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화일 수 있다. 저급 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "저급 헤테로시클로알킬"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3내지 6개의 고리원을 갖는 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 의미하고, 이들 중, 1 내지 4개는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자일 수 있다. 저급 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화될 수 있다.
용어 "저급 아미노"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NRR'을 의미하고, 여기서 R 및 R'은 수소, 저급 알킬, 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 어떤 것은 이의 치환될 수 있다. 추가로, 저급 아미노기의 R 및 R'는 조합하여 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 어떤 것은 임의 치환될 수 있다.
용어 "머캅틸"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, RS- 기를 의미하고, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "니트로"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NO2을 의미한다.
용어 "옥시" 또는 "옥사"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -O-을 의미한다.
용어 "옥소"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =O을 의미한다.
용어 "퍼할로알콕시"이란 알콕시기를 의미하고, 여기서, 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체된다.
용어 "퍼할로알킬"이란, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 의미하고, 여기서 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 치환된다.
용어 "설포네이트", "설폰산" 및 "설폰"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -SO3H 기를 의미하고, 설폰산으로서 그의 음이온은 염 형태로 사용된다.
용어 "설파닐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S-을 의미한다.
용어 "설피닐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)-을 의미한다.
용어 "설포닐"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)2-을 의미한다.
용어 "N-설폰아미도"란 RS(=O)2NR'- 기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "S-설폰아미도"란 -S(=O)2NRR' 기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "티아" 및 "티오"란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S- 기 또는 에테르를 의미하고, 여기서 산소는 황으로 대체된다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 설피닐 및 설포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
용어 "티올"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -SH 기를 의미한다.
용어 "티오카르보닐"이란, 본 명세서에 사용된 바와 단독으로는 티오포르밀 -C(S)H을 포함하고, 조합으로는 -C(S)- 기를 포함한다.
용어 "N-티오카르바밀"이란 ROC(S)NR'- 기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "O-티오카르바밀"이란 -OC(S)NRR' 기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "티오시아네이토"란 -CNS 기를 의미한다.
용어 "트리할로메탄설폰아미도"란 X3CS(O)2NR- 기를 의미하고, X는 할로겐이고, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
용어 "트리할로메탄설포닐"이란 X3CS(O)2- 기를 의미하고, 여기서, X는 할로겐이다.
용어 "트리할로메톡시"란 X3CO- 기를 의미하고, 여기서, X는 할로겐이다.
용어 "3치환된 실릴"이란, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여 치환된 아미노의 정의 하에서 본 명세서에 열거된 기로 3개의 유리 원자가에서 치환된 실리콘(silicone) 기를 의미한다. 그 예는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등을 포함한다.
본 명세서의 어떤 정의는 복합 구조의 기를 기재하기 위해 어떤 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례적으로, 어떤 그와 같은 정의의 추적 원소는 모 잔기에 부착된 것이다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도는 아미도 기를 통해 모 분자에 부착된 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시기를 나타낸다.
"무존재(null)"일 것으로 정의될 때, 상기 기가 부재인 것을 의미한다.
용어 "임의 치환된"이란, 그 표현 앞의 기가 치환 또는 비치환될 수 있다는 것을 의미한다. 치환될 때, "임의 치환된 " 군의 치환기는 하기 군 또는 특정 지정된 세트의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 3치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카바메이트, 및 저급 우레아. 2개의 치환기는 함께 연결되어 0 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 그 고리는 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시을 형성한다. 임의 치환된 기는 비치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환 (예를 들어, -CF2CF3), 1치환 (예를 들어, -CH2CH2F), 또는 완전 치환 및 1치환 (예를 들어, -CH2CF3) 사이의 어디에서든지 레벨로 치환될 수 있다. 치환기가 치환에 대해 자격없이 열거되는 경우, 치환 및 비치환 형태 모두가 포함된다. 치환기가 "치환된"으로서 자격이 주어지는 경우, 치환된 형태는 분명히 의도된다. 추가로, 특정 잔기에 대한 임의 치환기의 상이한 세트는 필요에 따라 한정될 수 있고; 이 경우에, 임의의 치환은 구절 "로 임의 치환된"에 따라 자주 한정될 것이다.
그 자체로 그리고 숫자 지정 없이 나타나 있는, 용어 R 또는 R'는, 달리 정의하지 않는한, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부분을 지칭하며, 이들 중 일부는 임의로 치환될 수 있다. 그러한 R 및 R' 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. R 기가 숫자 지정을 갖거나 아니하든 간에, n=(l , 2, 3, ...n)인 R, R' 및 Rn을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환체, 및 모든 용어는 기로부터의 선택 면에서 모든 다른 것과 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환체 또는 용어(예컨대, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식이나 일반 구조에서 1회 이상 존재하면, 각 존재시의 정의는 모든 기타 존재시의 정의에 독립적이다. 본 기술분야의 숙련자라면 특정 기가 모 분자에 붙을 수 있다거나, 기재된 어느 말단으로부터 원소의 사슬 내 한 위치를 차지할 수 있음을 추가로 이해할 것이다. 따라서, 단지 예로서, -C(O)N(R)-과 같은 비대칭 기가 모 부분의 탄소나 질소 중 하나에에 붙을 수 있다.
비대칭 중심이 본 명세서에 개시된 화합물 내에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 배열에 따라, 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명은, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라, d-이성질체 및 1-이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는, 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 입체이성질체 각각은 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 합성으로 제조되거나, 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 후, 분리, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물로 전환한 다음, 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상이성질체의 직접 분리 또는 본 기술분야에 알려진 임의의 다른 적절한 방법을 수행하여 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 본 기술분야에 알려진 기술에 의해 제조 및 분리될 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 cis, trans, syn, anti, entgegen(E), 및 zusammen(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변체로 존재할 수 있으며, 모든 호변체 이성질체가 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태에 동등한 것으로 간주된다.
용어 "결합"은 두 개의 원자간의 공유 연결을 지칭하거나, 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하부구조의 일부로 간주될 때 두 개의 부분간의 공유 연결을 지칭한다. 결합은 달리 특정하지 않는한, 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자 도식에서 두 개의 원자 사이에 대시 기호로 이루어진 선은 상기 위치에 추가 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 가리킨다.
본 명세서에 사용된 용어 "질환"은 용어 "장애" 및 "상태"(의학적 상태로서)와 일반적으로 같은 의미를 갖는 것으로 의도되며 상호교환적으로 사용되는데, 상기 용어 모두가 정상적인 기능을 손상시키는 인간이나 동물의 몸 또는 그 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영하고, 통상적으로 징후 및 증상을 구별함으로써 분명해지며, 인간 또는 동물에서 생명의 지속시간 또는 질을 감소시킨다는 점에서 그러하다.
용어 "NF-κB 매개성 질환"은 NF-κB가 질환 병리학에서 적극적인 역할을 하는 질환을 지칭한다. NF-κB 매개성 질환은 NF-κB 매개성 과정 뿐만 아니라 다수의 생물학적 경로 및/또는 과정이 질환 병리학의 원인이 되는 질환을 포함한다. NF-κB 매개성 질환은 NF-κB의 활성 또는 양을 조절함으로써 완전하게 또는 부분적으로 조정될 수 있다. 특히, NF-κB 매개성 질환은 NF-κB의 조절이 기저 질환에 약간의 효과를 미치는 질환, 예컨대 NF-κB 조절제의 투여가 치료받는 환자 중 적어도 일부를 약간 개선시키는 질환이다. 용어 "NF-κB 매개성 질환"은 또한 본 명세서에 개시된 화합물이 NF-κB와 다른 생물학적 경로 및/또는 과정을 통해 효과를 나타냄에도 불구하고, 하기의 질환을 지칭한다: 근이영양증, 관절염, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 패혈증, 류마티스성 질환, 암 죽상동맥경화증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 렙토스피라증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합부위 통증 증후군, 심장 비대증, 근육 쇠약, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 과콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥류, 협심증, 폐질환, 낭포성 섬유증, 산 유발 폐 손상, 폐 고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 쇼그렌 증후군, 유리질막병, 신장병, 사구체 질환, 알콜성 간질환, 장 질환, 복막 자궁내막증, 피부 질환, 부비동염, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 베체트병, 색소 실조증, 결핵, 천식, 크론병, 대장염, 안구 알레르기, 맹장염, 파제트병, 췌장염, 치주염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 실리카 유발 질환, 수면 무호흡증, AIDS, HIV-1, 자가면역질환, 항인지질 증후군, 낭창, 낭창성 신염, 가족성 지중해열, 유전성 주기적 열 증후군, 사회심리적 스트레스 질환, 신경병리학적 질환, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅턴병, 백내장 및 난청.
용어 "병용 요법(combination therapy)"은 본 내용에 기술된 치료적 상태 또는 질환을 치료하기 위하여 둘 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 그러한 투여는, 예를 들어, 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로, 또는 각 활성 성분에 대한 복수의 개별 캡슐로, 실질적으로 동시 방식으로 이들 치료제를 병용 투여하는 것을 포함한다. 나아가, 그러한 투여는 또한 각 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 어느 경우, 상기 치료 계획이 본 명세서에 기술된 상태 또는 질환을 치료하는데 있어 유익한 약물 병용 효과를 제공할 것이다.
NF-κB 조절제는 일반적으로 하기에 기술된 NF-κB 억제제 분석에서 측정된 바와 같이, 약 100 μM 이하 및 보다 전형적으로 약 50 μM 이하의 NF-κB에 대한 EC50을 나타내는 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용된다. "EC50"은 반-최대치(half-maximal level)까지 효소(예컨대, NF-κB)의 활성을 활성화시키거나 감소시키는 또는 효소의 양을 증가시키거나 감소시키는 조절제의 농도이다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 NF-κB에 대한 조절 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 기술된 NF-κB 분석에서 측정된 바와 같이, 특정 구체예에서, 화합물은 약 10 μM 이하의 NF-κB에 대한 EC50을 나타낼 것이며, 추가의 구체예에서 화합물은 약 5 μM 이하의 NF-κB에 대한 EC50을 나타낼 것이며, 또 다른 추가의 구체예에서, 화합물은 약 1 μM 이하의 NF-κB에 대한 EC50을 나타낼 것이며, 또 다른 추가의 구체예에서, 화합물은 약 200 nM 이하의 NF-κB에 대한 EC50을 나타낼 것이다.
문구 "치료적 유효"는 질환 또는 장애의 치료에 사용된 활성 성분의 양을 한정하는 것으로 의도된다. 이 양은 상기 질환 또는 장애를 감소시키거나 제거하는 목적을 달성할 것이다.
용어 "치료학적으로 허용가능한"은, 지나친 독성, 자극 및 알레르기 반응이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인 화합물(또는 염, 프로드럭, 호변체, 양성이온(zwitterion) 형태 등)을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "환자"는 인간을 포함한 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "프로드럭"은 생체내에서 보다 활성화되는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 문헌[Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기술된 바와 같이 또한 프로드럭로도 존재할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물의 프로드럭은 화합물을 제공하는 생리적 조건하에서 쉽게 화학적 변화를 겪는 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 나아가, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생물화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약와 함께 경피 패치 저장고(reservoir)에 놓여질 때 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 프로드럭은, 일부 경우 화합물이나 모 약물보다 더 쉽게 투여할 수 있기 때문에 흔히 유용하다. 예를 들어, 프로드럭은 경구 투여에 의해 생물학적으로 유용할 수 있는 반면, 모 약물을 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 약제학적 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범위한 프로드럭 유도체, 예를 들어 프로드럭의 가수분해 또는 산화적 활성화에 의존하는 유도체가 본 기술분야에 알려져 있다. 프로드럭의 예는, 제한없이, 에스테르("프로드럭")로서 투여되지만 이후 활성 개체(entity)인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 부가적인 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 치료학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 포함하는 염의 형태의 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 모두를 이용하여 형성된 염을 포함한다. 그러한 산 부가 염은 정상적으로 약제학적으로 허용가능할 것이다. 하지만, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 논의가 되고 있는 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 염기 부가 염이 또한 형성될 수 있으며, 약제학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 완벽한 논의를 위해, 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)]을 참조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적으로 허용가능한 염," 또는 "염"은 수용성 또는 유용성(oil-soluble)이거나 분산될 수 있고 본 명세서에 정의된 바와 같이 치료학적으로 허용가능한, 본 명세서에 개시된 화합물의 염 또는 양성이온 형태를 나타낸다. 염은 자유 염기의 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 또는 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트(p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4차화될 수 있다. 치료학적으로 허용가능한 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염은 또한 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온과의 배위(coordination)에 의해 형성될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등을 고려한다.
염기 부가 염은 카르복실기를 적합한 염기, 예를 들어, 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와, 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 제조될 수 있다. 치료학적으로 허용가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 뿐만 아니라 비독성 4차 아민 양이온, 예를 들어, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
특정 구체예에서, 염은 본 명세서에 개시된 화합물의 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설포네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 포스포네이트, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 석시네이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트 및 이세티오네이트 염을 포함할 수 있다. 화합물의 염은 자유 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 가공되지 않은 화학물질로서 투여할 수 있지만, 이를 약제학적 제형으로 제공할 수도 있다. 따라서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 기타 치료 성분과 함께, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 특정 화합물, 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 아마이드 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형이 본 명세서에 제공된다. 담체는 제형의 다른 성분과 양립하고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 관점에서 "허용가능"해야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다. 임의의 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제가 본 기술분야, 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 적합한 것으로서 그리고 이해되는 것으로서 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 알려진 임의의 방식, 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정(dragee)-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의해 제조될 수 있다.
대부분의 적합한 경로가 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 좌우될 수 있음에도 불구하고, 제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수강내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것을 포함할 수 있다. 제형은 단일 투여 형태로 간편하게 제공될 수 있으며, 약제학 분야에서 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아마이드, 프로드럭 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 이루는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체나 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 원하는 제형의 형태로 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 명세서에 개시된 화합물의 제형은 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셋(cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중에 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 유화액 또는 유중유 액체 유화액으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로 제공될 수도 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 조제물은 정제, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 솔비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 임의로 결합제, 비활성 희석제, 또는 윤활제, 표면활성제 또는 분산제와 함께, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 습식된 분말 화합물과 비활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 금이 그어질 수 있으며, 내부 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하기 위하여 제형화될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 상기 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크나 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합된, 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어, 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위하여, 농축 당액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커(lacquer) 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 착색제나 색소가 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합의 특성을 파악하기 위해 정제나 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
화합물은 주사에 의한, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단일 투여 형태, 예컨대, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-투여량 용기 내로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 운반체 중에서 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 제형은 1회용 용기 또는 다회용 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 분말 형태로 또는 동결건조(냉동건조)된 상태로 보관될 수 있고, 이는 사용에 바로 앞서 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 멸균 발열성물질 제거수(pyrogen-free water)만 첨가하면 된다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 운반체는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액을 제조할 수 있게 하는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수도 있다.
경구 또는 비경구 사용의 경우, 화합물은 나노입자 조제물로 제형화될 수 있다. 그러한 나노입자 조제물은, 예를 들어, 활성 화합물의 나노구형 캡슐, 활성 화합물이 고정될 수 있는 비활성 나노입자 또는 활성 화합물의 나노크기 분말을 포함할 수 있다. 나노입자 조제물은 활성 화합물의 생물학적 이용가능성을 증가시키거나, 활성 화합물의 방출 속도를 제어하거나, 활성 화합물을 체내 특정 위치로 전달하는데 사용될 수 있다(A. Dove, "An Easy Pill to Swallow", Drug Discovery & Development Magazine: 11(11), November, 2008, pp. 22-24 참조).
앞서 기술된 제형 이외에도, 화합물은 또한 디포(depot) 조제물로 제형화될 수도 있다. 그러한 지속성 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 고분자성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일 중에 에멀젼으로서) 또는 이온교환 수지과 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 사탕형 알약(pastille) 또는 젤의 형태를 취할 수 있다. 그러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 가미된 기제 내에 활성 성분을 함유할 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는, 직장 조성물, 예를 들어, 좌약 또는 정체 관장(retention enema)으로 제형화될 수도 있다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 국소로, 즉 비-전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물이 심하게 혈류로 들어가지 않도록, 본 명세서에 개시된 화합물을 표피나 구강 외부에 도포하는 것 및 그러한 화합물을 귀, 눈 및 코 내로 점적하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제형은, 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 조제물, 예를 들어, 젤, 리니먼트제(liniment), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코로 투여하기에 적합한 점안액을 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은, 예를 들어, 제형의 0.001중량% 내지 10중량% w/w로 포함될 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분은 10% w/w 정도로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 성분은 5% w/w 미만으로 포함될 수 있다. 특정 구체에에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w로 포함될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 성분은 제형의 0.1% 내지 1% w/w로 포함될 수 있다.
입 안, 예를 들어, 구강 또는 설하 국소 투여용 제형은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 가미된 기제 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아과 같은 기제 내에 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약을 포함한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 취입기(insufflator), 분무기 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 기타 편의 수단으로부터 간편하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제(propellant), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 기제, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 플리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 이로부터 상기 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제형은 본 명세서의 하기에 언급된 바와 같이, 활성 성분의 유효량 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 제형이다.
상기에 특히 언급된 성분 이외에도, 상기에 기술된 제형은 논의가 되고 있는 제형의 유형과 관련하여 본 기술분야에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
화합물은 1일당 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 경구적으로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 기타 제공 형태는 편의적으로 상기 투여량에서 효과적인 하나 이상의 화합물의 양 또는 이의 다수를 함유할 수 있으며, 예를 들어, 단위는 5 mg 내지 500 mg, 일반적으로 10 mg 내지 200 mg을 함유한다.
담체 물질과 함께 혼합되어 단일 투여 형태를 생산하는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
화합물은 다양한 방식, 예컨대, 경구적으로, 국소적으로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책무일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용, 치료될 정확한 장애, 및 치료될 징후 또는 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 그 중증도에 따라 달라질 수 있다.
특정 경우, 본 명세서에 기술된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드럭) 중 적어도 하나를 또 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본 명세서의 화합물 중 하나를 투여시 환자가 경험한 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 초기 치료제와 병용하여 항고혈압 제제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본 명세서에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 부형제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 그 자체로 부형제는 단지 최소한의 치료적 이득을 가질 수도 있지만, 다른 치료제와 병용시 환자에 대한 전체적인 치료적 이득이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이득은 본 명세서에 기술된 화합물 중 하나를 치료적 이득도 갖는 (치료 계획도 포함하는) 또 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본 명세서에 기술된 화합물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 치료에서, 치료적 이득은 또한 환자에게 또 다른 당뇨병 치료제를 제공함으로써 증가할 수 있다. 어떤 경우, 치료되는 질환, 장애 또는 상태에 관계없이, 환자가 경험하는 전체적인 이득은 두 가지 치료제의 첨가에 의한 것일 수 있으며, 또는 환자는 상승적 이득을 경험할 수 있다.
어떠한 경우, 복수의 치료제(이들 중 적어도 하나는 본 명세서에 개시된 화합물임)가 임의의 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 복수의 치료제는 1회의 통합된 형태로, 또는 다회 형태로(단지 예로서, 단일 환약 또는 2개의 별개의 환약으로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다회 투여로 제공될 수 있으며, 또는 두 가지가 다회 투여로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다회 투여 사이의 시간은 몇 분 내지 4 주 범위의 임의의 지속 시간일 수 있다.
따라서, 또 다른 실시형태에서, 특정 구체예는 본 기술분야에 알려진 하나의 부가적인 상기 장애 치료용 제제와 병용하여, 대상에서 상기 장애를 감소시키거나 예방하는데 효과적인 본 명세서에 개시된 화합물의 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에서 NF-κB 매개성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련된 실시형태에서, 특정 구체예는 하나 이상의 부가적인 NF-κB 매개성 장애 치료용 제제와 병용하여 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 명세서에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료되는 특정 질환은 노화, 두통, 통증, 복합부위 통증 증후군, 심장 비대증, 근이영양증, 근육 쇠약, 이화 장애, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비만, 태아 성장 지연, 과콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 심장 질환, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥류, 협심증, 폐질환, 낭포성 섬유증, 산 유발 폐 손상, 폐 고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환, 유리질막병, 신장병, 사구체 질환, 알콜성 간질환, 렙토스피라증 신장 질환, 장 질환, 복막 자궁내막증, 피부 질환, 부비동염, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 베체트병, 색소 실조증, 결핵, 천식, 관절염, 크론병, 대장염, 안구 알레르기, 녹내장, 맹장염, 파제트병, 췌장염, 치주염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 염증성 장질환, 패혈증, 실리카 유발 질환, 수면 무호흡증, AIDS, HIV-I, 자가면역질환, 항인지질 증후군, 낭창, 낭창성 신염, 가족성 지중해열, 유전성 주기적 열 증후군, 사회심리적 스트레스 질환, 신경병리학적 질환, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 염증성 신경병증, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 파킨슨병, 다발성 경화증, 류마티스성 질환, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅턴병, 망막 질환, 백내장, 난청 및 암을 포함한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본 명세서에 개시된 특정 화합물 및 제형은 또한 포유동물, 설치류 등을 포함하는, 반려동물, 이색 동물(exotic animal), 가축의 수의학적 치료에 유용할 수도 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
본 출원에 언급된 미국 또는 외국의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원은 전체가 참조로써 본 명세서에 포함된다. 불일치가 발생하는 경우, 문자 그대로 본 명세서에 개시된 내용이 제어한다.
화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법
하기 반응식은 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다.
반응식 I
Figure pat00002
실시예 6-7, 23, 및 28은 반응식 I에 따라 합성될 수 있다.
반응식 Ⅱ
Figure pat00003
실시예 8 및 24-25는 반응식 Ⅱ에 따라 합성될 수 있다.
반응식 Ⅲ
Figure pat00004
실시예 15, 22, 및 27은 반응식 Ⅲ에 따라 합성될 수 있다.
반응식 Ⅳ
Figure pat00005
실시예 19, 21, 및 26은 반응식 Ⅳ에 따라 합성될 수 있다.
반응식 V
Figure pat00006
실시예 32는 반응식 V에 따라 합성될 수 있다.
반응식 Ⅵ
Figure pat00007
실시예 1-3은 반응식 Ⅵ에 따라 합성될 수 있다.
반응식 Ⅶ
Figure pat00008
제조 1은 반응식 Ⅶ에 따라 합성될 수 있다.
반응식 Ⅷ
Figure pat00009
실시예 16은 반응식 Ⅷ에 따라 합성될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 추가 설명된다. 모든 IUPAC 명은 CambridgeSoft's ChemDraw 10.0을 사용하여 산출되었다.
제조 1
2-옥소-2-((6S,10R,13S)-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15-옥타히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트
Figure pat00010
단계 1
Figure pat00011
2-((6S,10R,13S)-17-히드록시-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트: (참조 Tetrahedron Letters, 2001, 42 (14): 2639-2642). 대안적으로, 메틸 프레드니솔론 21-아세테이트를 디메틸포름아미드와 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 이산화황으로 메탄설포닐 클로라이드에 거품을 일으키고, 혼합물을, 메틸 프레드니솔론 21-아세테이트의 용액을 함유하는 용액에 적가했다. 그 다음, 표제 생성물을 표준 수성 워크업으로 분리할 수 있다.
단계 2
Figure pat00012
(2'R,4'R,6S,10R,13S)-2'-아세틸-2',6,10,13-테트라메틸-7,8,10,12,13,14,15,16-옥타히드로스피로[시클로펜타[a]펜안트렌-17,4'-[1]3]디옥산]-3,5'(6H)-디온: 2-((6S,10R,13S)-17-히드록시-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 톨루엔에 용해시키고, 1.5 당량의 에틸 오르토아세테이트 및 극소량의 피리디늄 히드로클로라이드와 함께 가열했다. 에탄올을 반응 혼합물에서 증류 제거하여 반응이 완료되게 했다.
단계 3
Figure pat00013
(6S,10R,13S)-17-(2-히드록시아세틸)-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일 아세테이트: 단계 3으로부터의 반응 혼합물을 농축하고, 테트라히드로푸란에 용해시키고, 희석 염산으로 처리했다. 표준 수성 워크업으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 4
Figure pat00014
2-옥소-2-((6S,10R,13S)-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15-옥타히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트: (6S,10R,13S)-17-(2-히드록시아세틸)-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일 아세테이트를, 디메틸 포름아미드 중 2 당량의 칼륨 카보네이트과 함께 가열했다. 표준 수성 워크업으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
(10S,13S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸 -6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00015
단계 1
Figure pat00016
(10S,13S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온: 아네코르타브(Anecortave) 아세테이트로서 상업적으로 이용가능. 표제 화합물을, 2-((10S,13S,17R)-17-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트 대신에 사용하여 실시예 8, 단계 2의 절차에 따라 합성할 수 있다.
실시예 2
(10S,13S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00017
Figure pat00018

(10S,13S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온: 표제 화합물을 프레드니솔론 아세테이트를 히드로코르티손 아세테이트 대신 사용하여 실시예 3, 단계 1 및 실시예 1, 단계 1의 절차에 따라 합성할 수 있다.
실시예 3
2-((10S,13S,17R)-17-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트
Figure pat00019
단계 1
Figure pat00020
2-((10S,13S,17R)-17-히드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트: 표제 화합물을 EP 0097328에 기재된 절차에 따라 히드로코르티손 아세테이트로부터 합성할 수 있다. 405 g (1 mol)의 히드로코르티손 아세테이트를 2리터의 N,N-디메틸포름아미드 및 350 ml의 피리딘의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 교반하면서, 260 g의메탄설포닐 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하고, 80 내지 85 ℃에서 1시간 동안 유지하고, 그 다음, 실온으로 냉각했다. 메탄올 (7 리터)를 첨가했다. 침전된 결정을 여과로 분리하고, 메탄올 및 물로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00021
단계 1
Figure pat00022
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온: 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 (1:3 메틸렌 클로라이드/메탄올) 중 실시예 7, 단계 2로부터의 생성물의 용액을 불활성 분위기 하에서 교반하고 빙욕에서 냉각시켰다. 수성 칼륨 카보네이를 주사기로 첨가했다. 반응물을 5℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응물을 1N HCl로 중화시키고, 농축했다. 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에서 분할한 후, 생성물 용액을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
2-옥소-2-((10S,13S,16R)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트
Figure pat00023
단계 1
Figure pat00024
2-((10S,13S,16R)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-7,8,12,13,15,16-헥사히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17(6H,10H,14H)-일리덴)-2-(트리메틸실릴옥시)에틸 아세테이트: (참조 K.P. Shephard, US 4,975,536; Dec. 4, 1990; 제조 1, col. 8). 미리건조된 반응기 1에 36.64 그램 (100 mmole)의 2-((10S,13S)-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15-옥타히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (Pfizer의 상업적 제품)을 첨가했다. 개시물질을 200 ml의 무수 테트라히드로푸란 및 200 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리메틸실릴 이미다졸, (20.0 ml, 136 mmole)을 첨가했다. 이 용액을 작은 질소 흐름 하에서 -50℃로 냉각시켰다.
미리건조된 반응기 2에 구리 Ⅱ 프로피오네이트 (2.10 그램, 10.0 mmole), 150 ml의 무수 테트라히드로푸란, 및 무수 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논을 첨가했다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 메틸 마그네슘 클로라이드 (3M, 10.0 ml)를 대략 5분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 대략 10분 동안 교반했다. 반응기 2의 내용물을 캐뉼라(cannula)를 통해 빨리 (대략 30 sec.) 반응기 1로 옮기고, 반응기 2를 10 ml의 무수 테트라히드로푸란으로 헹구고, 이를 반응기 1에 캐뉼라를 통해 옮겼다. 펌프를 메틸 마그네슘 클로라이드 (3M, 45.0 ml)과 함께 설정하고, 45분에 걸쳐 반응기로 펌핑했다 (펌프 세팅, 1.0 ml/min). 반응기 1을 -50℃에서 1시간 동안 추가 교반하고, 그 다음, -30℃로 밤새 따뜻하게 했다.
톨루엔 (1 L)를 첨가하고, 온도를 0℃로 되게 했다. 혼합물을 2×500 ml의 5% 아세트산 (차가운 것), 그 다음, 200 ml의 25% 나트륨 클로라이드로 추출했다. 수성상을 300 ml의 톨루엔으로 역추출했다. 조합된 톨루엔 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 점성 오일을 얻었다. 수율 - 57.8 그램.
단계 2
Figure pat00025
2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트: 단계 1로부터의 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 가수분해가 완료될 때까지 수성 1N HCl로 슬러리화했다. 수성 산을 수성 중탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 반고형물을 얻었다.
실시예 8
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00026
단계 1
Figure pat00027
2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트: 3.3 g (8.6 mM)의 2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트, 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) (Wilkinson 촉매, 480 mg, 0.52 mM), 트리에틸실란 (1.4 mL, 1.0 g, 8.8 mM) 및 메틸렌 클로라이드 (15 ml)의 혼합물을 40℃로 따뜻하게 하고, 박층 크로마토그래피로 측정되는 바와 같이 대부분의 개시물질이 없어질 때까지 교반했다. 반응물을 진공에서 증발시키고, 메틸렌 클로라이드 중 10-15% 에틸 아세테이트 중 미세 실리카겔 (600g) 상에서 크로마토그래피를 수행했다. 하나의 분획의 700 mL, 그 다음, 20개의 200 mL 분획을 수집했다. 1.0 g 양의 목적 생성물 (30% 수율)을, 분획 6-12의 증발로 얻었다. (개시물질을 분획 13으로부터 얻었다, 0.7 g, 20% 회수율). NMR (500 MHz, CDCl3, TMS): δ 0.68(s, 3H), 0.98(d, 3H, J=6.5Hz), 1.12(m, 1H), 1.33(s, 3H), 1.47(m,1H), 1.57(m,1H), 1.69(m,1H), 1.99(m,1H), 2.18(s,3H), 2.07-2.29(m,6H), 2.36(d,1H), 2.50(m,3H), 2.79(m,1H), 4.48(d,1H,J=17Hz), 4.73(d,1H,J=17Hz), 5.50(s,1H), 5.75(s,1H).
단계 2
Figure pat00028
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온: 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 메탄올 (15 ml) 중 2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트 (1.0 g, 2.6 mM)의 용액을 불활성 분위기 하에서 위치시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 1 mL의 1 M 수성 칼륨 카보네이트를 주사기로 첨가했다. 반응물을 5℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응물을 1N HCl로 중화시키고, 농축했다. 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에서 분할한 후, 생성물 용액을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 제1 수확물 0.33 g 생성물을 얻었다. NMR (500 MHz, CDCl3, TMS): δ 0.67(s, 3H), 1.01(d, 3H, J=7Hz), 1.13(m, 1H), 1.33(s, 3H), 1.47-1.80(m,3,H), 2.00(m,1H), 2.06-2.24(m,6H), 2.37(d,1H), 2.45-2.60(m,3H), 2.82(m,1H), 3.30(m,1H), 4.20(m,2H), 5.50(d,1H,J=5Hz), 5.76(s,1H).
실시예 15
(10S,13S,16R,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00029
단계 1
Figure pat00030
2-((10S,13S,16R,17R)-17-히드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트: (Z)-2-((10S,13S,16R)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-7,8,12,13,15,16-헥사히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17(6H,10H,14H)-일리덴)-2-(트리메틸실릴옥시)에틸 아세테이트를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 m-클로로퍼벤조산의 용액을 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 유기 상을 수성 아세트산, 그 다음, 수성 바이설파이트로 세정했다. 유기 상을 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2
Figure pat00031
(10S,13S,16R,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온: 2-((10S,13S,16R,17R)-17-히드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트 대신에 사용하여 실시예 8, 단계 2에 따라 제조했다.
실시예 16
(10S,13S,16S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00032
실시예 19
(10S,13S,16R,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00033
실시예 20
(10S,13S,16S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00034
실시예 21
(10S,13S,16R,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-프로필 -6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00035
실시예 22
(10S,13S,16R,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-프로필-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00036
실시예 23
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-프로필-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00037
실시예 24
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-프로필-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00038
실시예 25
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-페닐-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00039
실시예 26
(10S,13S,16S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-페닐-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00040
실시예 27
(10S,13S,16S,17R)-17-히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-페닐-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00041
실시예 28
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13-디메틸-16-페닐-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00042
실시예 29
(10S,13S,16S,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-3H-시클로펜타[a]펜안트렌-3-온
Figure pat00043
실시예 30
(10S,13S,16S,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00044
실시예 31
2-옥소-2-((10S,13S,16S,17S)-10,13,16-트리메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트
Figure pat00045
실시예 32
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16,17-테트라메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온
Figure pat00046
단계 1
Figure pat00047
2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16,17-테트라메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트: THF (90ml) 중 2-((10S,13S)-10,13-디메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (150g) 및 구리 프로피오네이트 (THF 중 1.9M, 90 ml)의 혼합물을 차가운 아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.96M, 240ml)를 30분 동안 적가했다. 1시간 후, 반응물을 200ml THF 중 메틸 아이오다이드 (100g)로 급랭시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 및 톨루엔으로 분할했다. 분리된 유기 상을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2
Figure pat00048
10S,13S,16R,17S)-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16,17-테트라메틸-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-3(2H)-온: 2-옥소-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16,17-테트라메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]펜안트렌-17-일)에틸 아세테이트 (144g)을 1500 ml 메탄올에서 교반시키고, 나트륨 메톡시드 (25%, 5ml)로 30분 동안 처리했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 중탄산나트륨 사이에서 분할했다. 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물은 상기에 기재된 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 이들 화합물은, 제조될 때, 제조되었고 시험되었을 것들과 유사한 활성을 가질 것이라고 기대된다.
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
NF-κB 조절인자로서 실시예 1-7 및 15-16의 화합물의 활성은 하기 검정에서 실증된다. 아직 제조되고/되거나 시험되지 않은 상기 열거된 다른 화합물은 또한 이들 검정에서 활성을 갖는 것으로 기재된다.
생물학적 활성 분석
시험관내 NF-κB 억제제 스크리닝 분석
다수의 복제된 NF-κB 반응 요소 하에 조절되는 루시퍼라아제 리포터 컨스트럭트로 안정적으로 형질감염된 C2C12 골격근 세포(Panomics, Fremont, CA)를 사용하여 NF-κB 억제제를 탐색하였다. 이들 세포를 10% 우태아혈청(FBS)(ATCC, Manassas, VA), 페니실린 100 U/ml, 스트렙토마이신 100 μg/ml, 및 100 μg/ml 히그로마이신 B(Roche, Indianapolis, IN)를 함유하는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle medium)가 있는 조직 배양기에서 5% CO2로 37℃에서 유지시켰다. 100 μL 부피로 웰당 5×lO4 세포의 세포 농도로 듀플리케이트 96 웰 플레이트 내에서 (10% FBS를 함유하는 배지에서 성장한) 근아세포에서 스크리닝 분석을 수행하였다. 세포를 24시간 동안 다양한 농도(0.01 ug/ml 내지 10 ug/ml)의 화합물로 전처리하고, 다른 24시간 동안 종양 괴사 인자-α(TNF-α)(10 ng/ml)로 자극시켰다. 시험된 모든 플레이트 내에 양성 대조군으로서 프레드니솔론을 포함시켰다. 배양 완료 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고 세포 용해 완충액으로 용해시켜 센트로 엘비 960 발광분석기(Centro LB 960 luminometer, Berthold technologies, GmbH & Co, Bad Wildbad, Germany)로 루시퍼라아제 활성(Promega Corp, Madison, WI)을 측정하였다. 약물이 존재하지 않을 때의 TNF-α 자극을 갖는 상대적 발광 단위를 100%로 간주하고 데이터를 TNF-α 유도된 NF-κB 활성화에 대한 억제율 %로 나타내었다.
표 1 - C2C12 골격근 세포 루시퍼라아제 분석에서의 NF-κB의 용량 의존적 억제
Figure pat00055
세포 생존도를 제조사의 프로토콜에 따라 MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드)(Sigma, Saint Louis, Missouri)에 의하여 듀플리케이트 플레이트에서 분석하였다. 세포 생존도 백분율은 처리하지 않은 세포에 대비하여 계산하였다. 실시예 1-7 및 15-16 중 어느 것의 경우에도, 시험된 임의의 용량(0.01, 0.1, 1 및 10 ug/mL)에서 세포 생존도의 유의적인 감소(< 80%)는 없었다.
NF-κB 핵내 이동의 억제
핵내 이동 면역형광 분석에 의해 TNF-α 유도된 NF-κB 활성화의 억제를 확인하였다. C2C12 세포를 커버 슬립 상에서 성장시키고, TNF-α 및 상기 기술된 최적 농도의 화합물로 처리하였다. 세포를 아세톤으로 고정시키고, 토끼 항-NF-κB(p60) 항체/항-토끼 텍사스 레드(anti-rabbit Texas red)(Santa Cruz Biotech, Inc, Santa Cruz, and CA)로 염색하고, 4',6-디아미디노-2-페닐인돌 HCl(DAPI)(Invitrogen, CA)로 대비염색하여 핵을 시각화하였다.
표 2 - C2C12 근아세포에서 실시예 화합물 및 공지된 NF-κB 억제제에 의한 TNF-α 유도된 NF-κB 루시퍼라아제 활성의 억제 비교
Figure pat00056
생체내 이영양증 mdx 마우스 모델
각각의 mdx 마우스 군 (n=12-14)에 3개월 동안 프레드니솔론(5mg/kg/일; 먹이로 경구 복용), 실시예 1(20 및 40 mg/kg/일; 먹이로 경구 복용) 및 실시예 2(20 및 40 mg/kg/일; 먹이로 경구 복용)을 처리하였다. 모든 마우스를 처리 시간 동안 격주로 30분간 트레드밀(treadmill) 운동을 하도록 하여 mdx 마우스 모델의 약한 질환 표현형이 드러나게 하였다.
체중에 대한 효과(BM)
표 3 - 실시예 화합물의 체중 및 비복근 근육량에 대한 효과
Figure pat00057
생체내 운동 협응 및 강도에 대한 효과
운동 협응 및 강도를 회전봉(Rota-rod)(Ugo Basile, VA, Italy) 시험을 이용하여 분석하였다. 요약하면, 마우스를 데이터 수집 전에 이틀 동안 회전봉 위에서 훈련시켰다. 각 적응 기간은 1일당 2회씩 4번의 훈련 기간으로 구성하였고, 각 기간은 5 rpm의 속도에서 120초간 지속시켰다. 각 시험은 마우스를 60초 동안 10 rpm에서 봉 위에 두고 나서(안정화 기간), 동물이 봉에서 떨어질 때까지 또는 180초에 도달할 때까지 초기 25초 내에 10 rpm에서 40 rpm으로 가속화하는 것으로 구성하였다. 동물이 안정화 기간 중 떨어지는 경우, 이들을 다시 봉 위로 올려 기간을 완료하였다. 총 시험 시간은 240초(60초 안정화 시간 및 180초 시험 시간)였다. 각 시험은 3일 연속으로 1일당 2회(기간 사이에 2시간 간격) 수행하였다. 떨어지는 잠복시간(초)을 기록하고 마우스 당 6가지의 모든 스코어를 평균하였다. 평균 데이터를 3가지 연령 군에서 각 군 마우스에 대하여 떨어지는 잠복시간(초)으로 나타내었다. 처리하지 않은 마우스가 봉 위에 머무는 능력은 시간에 따라 현저하게 변하지는 않았다.
표 4 - 실시예 1의 회전봉 상에서의 협응 운동 및 강도에 대한 효과
Figure pat00058
시험관내 수축력에 대한 효과:
장지신근(extensor digitorum longus, EDL) 근육의 원위성 힘줄을 서보모터/힘 측정기(servomotor/force transducer (model 305B, Aurora Scientific, Richmond Hill, ON, Canada)의 레버 암(lever arm)에 견고히 묶고, 근위성 힘줄을 조직 클램프에 견고히 묶었다. 근육을 두 개의 백금 전극 사이에서 자극시켰다. EDL에 대하여 단일 0.2-ms 스퀘어 자극 펄스를 이용한 근육의 최대상자극(supramaximal stimulation)을 이용하여, 근육 길이를 최대 연축력(maximum twitch force)을 야기하는 길이(Lo)로 조정하였다. 30, 50, 80, 100, 120 및 150Hz의 자극 주파수를 이용하여 근육을 L0에 유지한 채, 300 ms 자극 펄스 훈련 동안에 발생한 최대 힘(Po)을 EDL 근육에 대해 기록하였다. 그리고 나서, 근육 길이를 캘리퍼스로 측정하고, 수조로부터 근육을 제거한 후 근육량을 결정하였다. 각 근육의 경우, L0에 이전에 결정된 Lf/Lo 비율인 0.45를 곱하여 최적 섬유 길이(Lf)를 계산하였다. 총 근육 섬유 단면적은 습식 중량을 Lf의 생성물 및 포유동물 골결근(1.06 mg/mm3)으로 나누어 결정하였다. 최대 정적 수축 비력(sPo)은 Po를 총 근육 섬유 단면적으로 나누어 결정하였다. 무처리 군 및 프레드니솔론 군 간에 비력에서의 통계학적으로 유의적인(P<0.05) 차이는 없었다.
표 5 - 프레드니솔론 및 실시예 화합물의 장기 치료가 시험관내 EDL 근 수축력에 미치는 효과
Figure pat00059
조직학적 평가
무처리 mdx 마우스의 비장근의 헤마톡실린 및 에오신 염색 결과는 유의적인 변성 및 염증을 보여준다. 실시예 1 및 실시예 2로 처리된 마우스의 골격근은, 무처리 및 프레드니솔론으로 처리한 mdx 마우스와 비해, 염증, 변성에서의 유의적인 감소, 및 근육 섬유의 재생 증가를 나타내었다. 프레드니솔론의 지속적인 투여는 변성을 증가시키고 이영양증 골격근의 재생을 감소시키는 것으로 나타났다.
글루코코르티코이드 수용체 결합 분석
실시예 화합물의 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 수용체 결합 친화도를 결정하기 위하여, 인간 및 마우스 글루코코르티코이드 수용체-알파에 대한 cDNA 발현 클론(배큘로바이러스)을 이용하여 리간드 결합 분석을 수행하였다. 상이한 GR 컨스트럭트를 함유하고 있는 간 추출물을 분석 완충액(10 mM 트리스-HCl, 1.5 mM EDTA, 10% 글리세롤, 1 mM 디티오트레이톨, 및 20 mM 나트륨 몰리브데이트, pH 7.6) 중에서 방사선표지된 3H-덱사메트손(Amersham Pharmacia Biotech) 및 시험 화합물과 함께 배양하였다. 방사선량은 섬광 플레이트 리더를 이용하여 측정하였다. 덱사메타손은 마이크로몰 농도에서 3H-덱사메타손과 경쟁적 결합을 나타내었다.
표 6 - 3H 덱사메타손 특이적 결합의 백분율
Figure pat00060
전술한 설명으로부터, 당업자라면 본 발명의 본질적 특징을 용이하게 알아낼 수 있으며, 본 발명의 진정한 의미 및 범주에서 벗어남이 없이 다양한 용법 및 조건에 적용하기 위하여 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 구조식으로 표시되는 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 천식 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질환의 증상을 감소시키기 위한 약제학적 조성물:
    Figure pat00061
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 질환이 천식인 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 질환이 다발성 경화증인 약제학적 조성물.
KR1020167002530A 2008-05-28 2009-05-28 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제 KR101701404B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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