LU85909A1

LU85909A1 - Nouveau procede pour la production d'une cephalosporine,un produit intermediaire pour la cephalosporine et procede pour la production du produit intermediaire

Info

Publication number: LU85909A1
Application number: LU85909A
Authority: LU
Inventors: Isamu Saikawa; Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Ryuko Takeno; Seishi Morita; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Junichi Yoshida; Kiyoshi Tanaka; Shuntaro Takano
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1985-05-22
Publication date: 1986-01-29
Also published as: FR2564840A1; AR240827A2; RO92777B; PL144987B1; HU192469B; DE3436603A1; NO164772C; IT1199207B; NO844036L; ES8604181A1; SE8405043L; SE502208C2; PT79331A; NZ209725A; BE900770A; NZ219361A; NL8403069A; FI80886C; ATA320884A; DK482184D0

Description

* * i - 1 ’

Nouveau procédé pour la production d'une céphalospo- -rine, un produit intermédiaire pour la céphalosporine et procédé pour la production du produit intermédiaire. La présente invention concerne un nouveau 5'- procédé pour la production d'une céphalosporine, un produit intermédiaire pour la céphalosporine et un procédé pour la production du produit intermédiaire.

Antérieurement, la Demanderesse a trouvé un agent antibactérien très utile, à savoir une 10 céphalosporine (isomère syn) répondant à la formule (I) ou un de ses sels : —n ' .1S. ™ * COOR3 (isomère syn) 2 3 où R représente un groupe alkyle inférieur ; R _ représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- 4 teur du groupe carboxy ; et R représente un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué relié au groupe exométhylène en position 3 du noyau céphem par une liaison carbone-azote ; à cet égard, la Deman-25 deresse a déposé les demandes de brevets japonais publiées mais non examinées n° 99.592/82 et 93.085/84, ainsi que les demandes de brevets japonais n° 67.871/83, 113.555/83 et 114.313/83).

Depuis' lors, la Demanderesse a entrepris 30. des recherches poussées concernant des procédés pour ^ la production de la céphalosporine répondant à la formule (I) ou d'un de ses sels. Suite à ces recherches, elle a trouvé que l'on pouvait obtenir aisément la céphalosporine utile (isomère syn) répondant à 35 la formule (I) ou un de ses sels avec un haut rende- tr ' .. 2 * • » f ·* ment en faisant réagir un composé (isomère sÿn) répondant à la formule (II) /N. ' H2N-/y || C-CONHR-1 (II)

' 5 N

c)R (isomère syn) dans laquelle R1 représente un atome d’hydrogène ou un groupe hétérocyclique, un groupe aryle, un groupe 10 aralkyle ou un groupe alkyle substitué ou non ; tandis 2 que R représente un groupe alkyle inférieur, avec un composé répondant à la formule (III) : h2N— 15 4 aiI>

0 y ^CH2R

C00R3a 3a dans laquelle R est un groupe protecteur du groupe 4 , , carboxy et R représente un groupe heterocyclique 20 substitué ou non relié au groupe exométhylène en position 3 du noyau céphem par une liaison carbone-azote, en présence de trifluorure de bore ou d’un de ses composés complexes, puis en éliminant éventuellement le groupe protecteur du groupe carboxy ou en trans-25 formant le produit en un sel.

Un objet de la présente invention est de fournir un nouveau procédé pour produire aisément une céphalosporine utile (isomère syn) répondant à la formule (I) ou un de ses sels.

30 · Un autre objet de la présente invention est : de fournir un nouveau procédé pour la production aisée d’une céphalosporine utile (isomère syn) répondant à la formule (I) ou d’un de ses sels avec une haute pureté et un haut rendement.

/ f / // 35 ' · ) 4 3

Un autre objet de la présente invention est de fournir un nouveau produit intermédiaire (isomère syn) répondant à la formule (II-A) mentionnée ci-après en vue de l'utiliser dans le procédé - 5 de production mentionné ci-dessus.

Un autre objet encore de la présente invention est de fournir un procédé pour la production du produit intermédiaire répondant à la formule (II-A) % mentionnée ci-après.

10 D'autres objets et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après.

La présente invention est expliquée en détail ci-dessous.

15 Suivant la présente invention, on prévoit - un procédé pour la production d’une céphalosporine répondant à la formule (I) ou d'un de ses sels : /N—Π-C-CONH /S\ WTl ^ 4 20 \S^ N À-N --_CH2R (I)

\ o/ I

OR2 COOR3 (I) (isomère syn) 2 3 4 où R , R et R ont les mêmes significations que 25 celles définies ci-dessus, ce procédé comprenant les étapes consistant à faire réagir un composé répondant à la formule (II) : ,N -C-CONHR1 h2n-V | . (II)

30 \S^ N

>> \ 2

OR

(isomère syn) 1 2 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, / i i " <4 r 4

A

avec un composé répondant à la formule (III) : __

h2n J

X-_ N /1 5 0^ \cH R4 (III)

Qq ^ cooira 3a 4 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, * en présence de trifluorure de bore ou d'un de ses 10 composés complexes, puis éventuellement éliminer le groupe protecteur du groupe carboxy ou transformer le produit en un de ses sels.

En d'autres mots, on obtient aisément une céphalosporine répondant à la formule (I) ou un de 15 ses sels avec un haut rendement en faisant réagir un amide d'acide ou un amide d'acide monosubstitué répondant à la formule (II) comportant.un groupe amino libre en position 2 du noyau thiazole, avec un composé répondant à la formule (III) en présence 20 de trifluorure de bore ou d'un de ses composés complexes .

La présente invention fournit également un nouveau produit intermédiaire répondant à la formule (II-A) pour la production d'une céphalosporine utile : 25 /N--C-CONH

H2N -\ . N

\s^ ^OR2 ( II—A) (isomère syn) - 2 „ ' où R a la même signification que celle définie ci- 30 dessus ; et l'invention fournit également un procédé pour la production du produit intermédiaire répondant à la formule (II-A), ce procédé consistant à faire réagir un composé répondant à la formule (IV-A) : » ï f - ‘ * *

V

« 5 *

XCH COC-CONH

N (IV-A) - 2 OR (isomère syn) dans laquelle X représente un atome d'halogène, tandis 2 5 que R a la meme signification que celle definie ci- dessus, avec de la thiourée.

L'invention sera expliquée plus en détail ci-après.

%

Sauf indication contraire', dans la présente 10 spécification, l'expression "groupe alkyle" désigne un groupe alkyle en C^-C.^ à chaîne droite ou ramifiée, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe v n-butyle, le groupe isobutyle, le groupe sec-butyle, 15 le groupe tert-butyle, le groupe pentyle, le groupe i hexyle, le groupe heptyle, le groupe octyle, le groupe dodécyle ou analogues ; l'expression "groupe alcényle" désigne un groupe alcényle en par exernP^-e* le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe isopro-20 pényle, le groupe butényle, le groupe 2-pentényle ou analogues ; l'expression "groupe aryle" désigne, par exemple, le groupe phényle, le groupe tolyle, le groupe naphtyle, le groupe indanyle ou analogues ; l'expression "groupe aralkyle" désigne, par exemple, 25 le groupe benzyle, le groupe phénéthyle, le groupe 4-méthyl-benzyle, le groupe naphtyl-méthyle ou analogues ; l'expression "groupe acyle" désigne un groupe acyle en par exeiRPle> le groupe formyle, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe n-30 butyryle, le groupe isobutyryle, le groupe valéryle, ~ le groupe pivaloyle, le groupe pentane-carbonyle, le groupe cyclohexane-carbonyle, le groupe benzoyle, le groupe naphtoyle, le groupe furoyle, le groupe ténoyle ou analogues ; tandis que l'expression "atome 35 d'halogène" désigne l'atome de fluor, l'atome de chlore, / / ‘ , » · * t 6 l'atome de brome, l'atome d'iode ou analogues. De même, l’expression "inférieur" désigne la présence de 1 à 5 atomes de carbone.

De plus, lorsqu'on utilise des expressions 5 telles que "groupe alkyle", "groupe alcényle", "groupe aryle", "groupe aralkyle", "groupe acyle", "inférieur" et analogues dans les différents termes utilisés dans la présente spécification, sauf indication contraire, ces expressions ont les mêmes significations que celles 10 mentionnées ci-dessus.

Dans la formule (II), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hétérocyclique, un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un groupe alkyle substitué * ou non. Le groupe hétérocyclique englobe spécifiquement 15 des groupes hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux ï azotés tels que le groupe pyrazolyle, le groupe imida- zolyle, le groupe triazolyle, le groupe tétrazolyle, le groupe pyridyle, le groupe pyrimidinyle, le groupe pyridazinyle, le groupe pyrazinyle, le groupe triazi-20 nyle et analogues. Le substituant de R·*- englobe, par exemple, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un groupe cyano, un groupe amino, un groupe alkylamino, un groupe dialkylamino, un 25 groupe acylamino, un groupe acyle, un groupe acyloxy, un groupe acylalkyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe alcoxycarbonylalkyle, un groupe carbamoyle, un groupe amino-alkyle, un groupe N-alkylamino-alkyle, un groupe N,N-dialkylamino-30 alkyle, un groupe hydroxyalkyle, un groupe hydroxy-imino-alkyle, un groupe alcoxy-alkyle, un groupe carboxy-alkyle, un groupe sulfo-alkyle, un groupe sulfo, un groupe sulfamoylalkyle, un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoylalkyle, un groupe carbamoylalcényle, 35 un groupe N-hydroxy-carbamoylalkyle et analogues.

/ ; 4 ' > ' « η

Les groupes alkyle, aralkyle, aryle ou hétérocycliques mentionnés ci-dessus pour R1 peuvent être substitués * par un ou plusieurs de ces substituants. Parmi ces substituants, le groupe carboxy peut être protégé par 5 un groupe protecteur qui sera expliqué ci-après pour R3a et R3.

3a R est un groupe protecteur du groupe car-boxy et R est un atome d’hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy. Parmi les groupes protec-10 teurs du groupe carboxy, il y a les groupes que l'on emploie habituellement comme groupes protecteurs du groupe carboxy dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines. Ils englobent spécifiquement, * par exemple, les groupes alkyle, le groupe phtalidyle, 15 le groupe diphényl-méthyle, les groupes acyl(en C^~ C^)oxy-alkyle en C^-Cj- tels que le groupe acétoxy-méthyle, le groupe pivaloyloxyméthyle, le groupe pro-pionyloxyméthyle, le groupe butyryloxyméthyle, le groupe isobutyryloxyméthyle, le groupe valéryloxy-20 méthyle, le groupe 1-acétoxyéthyle, le groupe 1-acé-toxy-n-propyle, le groupe 1-pivaloyloxyéthyle, le groupe 1-pivaloyloxy-n-propyle, le groupe benzoyloxy-méthyle, le groupe 1-benzoyloxyéthyle et analogues ; les groupes acyl(en C^-C,-)oxybenzyle tels que le groupe 25 W -pivaloyloxybenzyle, le groupe -acétoxybenzyle et analogues ; etc.

4

De plus, R est un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué relié au groupe exométhy-lène en position 3 du noyau céphem par une liaison 30 carbone-azote et ce groupe hétérocyclique englobe, par exemple, le groupe tétrazolyle, le groupe triazo-lyle, les groupes (di- ou tétra-hydro)-pyrazinyle, les groupes (di- ou tétra-hydro)-pyridazinyle, le groupe dihydropyrimidinyle, ainsi que les groupes 35 cycliques pentagonaux ou hexagonaux répondant à la / / h i 4 \ * 8 Φ Ο, *0 \ / formule S^,.

/ Λ 5 dans laquelle V? représente un groupe bivalent, par exemple, le groupe 1,2,6-thiadiazin-(l,1-dioxyde)-2-yle, le groupe isothiazolidin-(1,l-dioxyde)-2-yle et analogues. Plus spécifiquement, ce groupe hétérocyclique englobe le groupe l-(1,2,3,4-tétrazolyle), 10 Ie groupe 2-(1,2,3,4-tétrazolyle), le groupe 1-(1,2,3-triazolyle), le groupe 2-(l,2,3-trïazolyle),1e groupe 1- (l,2,4-triazolyle), le groupe 4-(l,2,4-triazolyle), le groupe 2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyle, * le groupe 3,6-dioxo-l,2,3,6-tétrahydropyridazinyle, 15 le groupe 6-oxo-l, 6-dihydropyridazinyle, le groupe 2- oxo-l,2-dihydropyrazinyle, le groupe 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinyle, le groupe 2-oxo-l,2-dihydro-pyrimidinyle, le groupe 1,2,6-thiadiazin-(l,1-dioxyde)-2-yle, le groupe isothiazolidin-(l,1-dioxyde)- 20 2-yle et analogues.

Comme substituants du groupe hétérocyclique , 4 prevus pour R , on peut utiliser les substituants qui ont été décrits pour R . Parmi ces substituants, le groupe carboxy peut être protégé avec les groupes 25 protecteurs décrits pour R a et R^.

Les sels de la céphalosporine répondant à la formule (I) englobent les sels des groupes basiques et des groupes acides qui sont habituellement bien connus dans le domaine des pénicillines et des 30 céphalosporines. Parmi les sels des groupes basiques, il y a, par exemple, les sels formés avec des acides minéraux tels que l’acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et analogues ; les sels formés 35 avec des acides carboxyliaues organiques tels que îl V * « - 9 l’acide oxalique, l'acide succinique, l’acide formique, l'acide trichloracétique, l'acide trifluoracéti-que et analogues ; de même que les sels formés avec des-acides sulfoniques tels que l'acide méthane-5' sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide benzène-suif onique , l'acide toluène-2-sulfonique, l'acide toluène-4-sulfonique, l'acide mésïtylène- sulfonique (acide 2,4,6-triméthyl-benzène-sulfonique) et analo- % gués. Les sels des groupe acides englobent, par exem-10 pie, les sels formés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et analogues ; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et analogues ; les sels d'ammonium ; de même que les sels formés avec des bases 15 organiques azotées telles que la triéthylamine, la triméthylamine, l'aniline, la N,N-diméthylaniline, la pyridine, la dicyclohexylamine et analogues.

On décrira ci-après les formes de réalisation des procédés de la présente invention.

20 (a) Procédé pour la production d'une cé phalosporine de formule (I) ou d'un de ses sels.

(i) On peut obtenir la céphalosporine répondant à la formule (I) ou un de ses sels en faisant réagir un composé répondant à la formule (II) avec 25 un composé répondant à la formule (III) en présence de trifluorure de bore ou d'un de ses composés complexes, puis en éliminant éventuellement le groupe ^ protecteur du groupe carboxy ou en transformant le produit en un sel.

30 On obtient aisément le composé répondant à la formule (III) en soumettant l'acide 7-amino-céphalosporanique à une transformation en position 3 en présence d'un acide (demandes de brevets japonais publiées mais non examinées n° 99.592/82, / 35 93.085/84 et 98.089/84, de même que les demandes de / / ‘ ' 10 „ * > brevets japonais n° 67.871/83, 113.565/83 et 114.313/83 et analogues), puis en introduisant un groupe protecteur dans un groupe carboxy en position 4.

Le composé complexe de trifluorure de bore . 5" que l'on utilise suivant la présente invention, englobe, par exemple, les composés complexes de tri-fluorure de bore avec un ester d'acide carboxylique tel que le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle ou analogues ; avec un éther dialkylique tel que l'éther 10 diéthylique, l'éther diisopropylique ou analogues ; avec le sulfolane ; de même qu'avec un nitrile tel que 1'acétonitrile, le propionitrile ou analogues ; sont préférés, un composé complexe de sulfolane, un composé complexe d'acétonitrile, un composé complexe 15 d'éther diéthylique et un composé complexe d'acétate d'éthyle avec le trifluorure de bore.

De même, suivant la présente invention, il est préférable d'effectuer les réactions dans un solvant organique et, parmi les solvants organiques 20 devant être utilisés, il y a, par exemple, les nitro-alcanes tels que le nitrométhane, le nitro-éthane, * ' le nitropropane et analogues, les éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique 25 d'éthylène-glycol, l'anisole et analogues ; les esters tels que le formiate d'éthyle, le carbonate de diéthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'oxalate de diéthyle, le chloracétate d’éthyle, l'acétate de butyle et analogues; les hydrocarbures halogénés 30 tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane et analogues ; les nitriles tels que 1'acétonitrile, le propionitrile et analogues ; les cétones telles que l'acétone et analogues ; le sulfolane ; etc. ; sont préférés,les nitro-alcanes, 35 les esters, les nitriles, les hydrocarbures halogénés // * 11 e et le sulfolane. Eventuellement, on peut egalement utiliser un solvant mixte constitué de deux de ces solvants organiques ou plus. De plus, comme solvant, on peut utiliser un composé complexe formé avec un ' 5 solvant organique de ce type et le trifluorure de bore.

La quantité dans laquelle on doit utiliser le composé répondant à la formule (II), est habituel- % lement de 0,7-5 moles, de préférence, de 1-3 moles 10 par mole du composé répondant à la formule (III).

De même, la quantité dans laquelle on doit utiliser le trifluorure de bore ou son composé complexe, est habituellement de 1-3 moles par mole du composé répondant à la formule (II).

15 La réaction est généralement achevée à une température de -10°C à 50°C en une période de 10 minutes à 20 heures.

Lors de cette réaction, l'ordre d'addition des composés répondant aux formules (II) et (III) , 20 ainsi que du trifluorure de bore (ou un composé complexe de trifluorure de bore) n'est pas critique. Toutefois, il est préférable de faire réagir tout d'abord le composé répondant à la formule (II) avec le trifluorure de bore ou un de ses composés complexes, 25 puis de faire réagir le produit réactionnel avec le composé répondant à la formule (III).

De plus, il est préférable d'isoler un com-i posé obtenu en.faisant réagir le composé répondant à la formule (II) avec le trifluorure de bore ou un 30 de ses composés complexes, puis de faire réagir le composé isolé avec le composé répondant à la formule (III). Dans ce cas, la quantité dans laquelle on doit utiliser le trifluorure de bore ou son composé complexe, est de 2 moles ou plus, de préférence, de 35 2-3 moles par mole du composé répondant à la formule * V t 12 4 (II). Le composé obtenu en faisant réagir le composé répondant à la formule (II) avec le trifluorure de ^ bore-ou un de ses composés-complexes-est "habituelle- ' ment utilisé en une quantité de 1-2 moles (en termes _ 5 ' du composé répondant à la formule (II)) par mole du composé répondant à la formule (III).

(ii) De plus, même lorsqu’on utilise le composé répondant à la formule (III), obtenu dans le procédé de préparation du composé ‘ répondant à la 10 formule (III), sans isolation, comme composé de départ du procédé de la présente invention, l’adoption de la méthode décrite ci-après donne un résultat favorable tout comme dans le cas où un composé isolé de formule (III) est le composé de départ ; 15 On fait réagir un composé (isomère syn) répondantvà la formule (lia) : //* j| C-C0NH2 H?N-(' H N ( Il-a) ^0R2 20 (isomère syn) 2 dans laquelle R a la meme signification que celle définie ci-dessus, avec du trifluorure de bore ou un de ses composés complexes, on fait réagir le composé ainsi obtenu avec le composé répondant à la for-25 mule (III) à une température de —50°C à 0°C dans le solvant organique mentionné ci-dessus pour obtenir un produit intermédiaire (première étape réactionnelle) {— NH " „ — î · 2 N-C-C-NH-- 30 H N-( | N OH J JL 4 \β^ xor2 n-^^ch2r4 _ C00R3a (structure présumée) où H2, R3a et R4 ont les mêmes significations que 35 celles définies ci-dessus, puis on soumet le mélange

II

' i v - " 13 - 4 réactionnel à une réaction complémentaire a une température de 0°C à 50°C à un pH de 4,5 à 6,7 dans un solvant mixte constitué d'eau et du solvant organique (deuxième étape réactionnelle), si bien que ' 5‘ l'on obtient une céphalosporine répondant à la for mule (I) ou un de ses sels avec une haute pureté et un haut rendement.

Dès lors, même lorsque le composé non isolé \ de formule (III) est utilisé comme composé de départ, • 10 la méthode (ii) ci-dessus peut empêcher la décomposition du produit intermédiaire et, partant, elle peut réaliser l'objet de la présente Invention.

Comme composés complexes de trifluorure de bore lors de cette réaction, on peut utiliser les 15 mêmes composés que ceux mentionnés ci-dessus. La quantité du composé utilisé de formule (III), la quantité de trifluorure de bore ou de son composé complexe à utiliser, de même que la quantité du composé obtenu en faisant réagir le composé de formule (lia) avec 20 le trifluorure de bore ou son composé complexe sont celles mentionnées ci-dessus.

En ce qui concerne le solvant mixte constitué d'eau et d'un solvant organique, on peut utiliser des solvants mixtes constitués d'eau et des solvants 25 organiques mentionnés ci-dessus ; en particulier, les solvants mixtes formant un système à deux couches sont préférés.

, Lorsque la réaction (deuxième étape réac- i * tionnelle) est effectuée dans un solvant mixte cons-30 titué d'eau et d'un solvant organique,à un pH de 4,5-6,7 et à une température de 0°C à 50°C, le pH est contrôlé de manière appropriée et il est maintenu dans l'intervalle ci-dessus en utilisant une base et/ou un tampon que l'on emploie habituellement. Dans 35 ce cas, de préférence, la réaction est. effectuée a // ' * 14 un pH de 6,2-6,5. Lorsque la réaction est effectuée à un pH se situant dans l’intervalle allant de 4,5 t à 6, il est préférable de regier le pH en presence d'un sel. La base* utilisée dans cette réaction en-5 globe des bases inorganiques que l'on emploie habituel lement pour régler le pH, par exemple, des carbonates de métaux alcalins tels-que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et analogues ; des hydrogéno-carbonates de métaux alcalins tels que l'hydrogéno-1Q carbonate de sodium, 1'hydrogénocarbonate de potassium et analogues ; des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium et analogues ; des phosphates de métaux alcalins tels que le dihydrogénophosphate de sodium, l'hydrogéno-15 phosphate disodique, le phosphate trisodique, le dihydrogénophosphate de potassium, 1’hydrogénophos-phate dipotassique et le phosphate tripotassique ; ainsi que des acétates de métaux alcalins tels que l'acétate de sodium, l'acétate de potassium et analo-20 gués. Le tampon englobe des solutions tampons que l'on emploie habituellement pour le réglage du pH, par exemple, des solutions tampons dans lesquelles on utilise l'acide phosphorique, 1'.acide borique, l'acide acétique, le tris-(hydroxyméthyl)-amino-25 méthane ou analogues. De meme, le sel utilisé dans la réaction englobe des sels inorganiques tels que le chlorure de sodium et analogues.

La première étape réactionnelle au cours · de laquelle la réaction est effectuée à une tempéra-3Ö ture comprise entre -50°C et 0°C dans un solvant organique, est habituellement achevée en une période de 10 minutes à 10 heures. Dans ce cas, la réaction est achevée en une plus courte période étant donné que la température réactionnelle devient plus élevée, 35 tandis que la réaction est habituellement achevée /U.

<4 * 15 endéans environ 1 heure à une température de -5°C à 0°C. De même, la deuxième étape réactionnelle au cours de laquelle la réaction est effectuée à une température de 0°C à 50°C, est habituellement achevée 5 en une période de 10 minutes à 20 heures.

On peut isoler la céphalosporine de formule (I) ou un de ses sels ainsi obtenu et on peut purifier cette céphalosporine ou ce sel par une méthode % classique, après quoi on peut éventuellement transfor-10 mer aisément, de la manière habituelle, le composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe protecteur du groupe carboxy, en un composé correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène, ou en un sel de ce composé.

15 De plus, la présente invention couvre tous les isomères optiques, tous les composés racémiques et toutes les formes cristallines, ainsi que tous les hydrates des composés répondant à la formule (I) ou de leurs sels.

20 (b) Procédé de production du composé de formule (II).

On peut préparer le composé de formule (II), par exemple, conformément au procédé illustré ci-dessous.

Le composé de formule (II) couvre tous ses 25 produits de solvatation, tous ses produits d'addition, •toutes ses formes cristallines et tous ses hydrates.

' K : / ί > 16

Procédé de production CH^OCH^ONHR1 (V) : | Nitrosation CH^COC-CONHR1 (VI )

3 U

5 N

}

OH

H NR1 ψ Alkylation CHoCOC-COZ —-CHoCOC-CONHR1 (VII)

J II 0 II

N N (isomère syn) 10 ^OR2 ^OR2 (VIII) Halogénation (isomère syn) y XCHpCOC—CONHR1 (IV)

Il r N (isomère syn) 15 ^OR2 (nh2)2c=s

Cyclisation ’r /N'—n-C-CONHR1 (II) 20 H„N -// I N (isomère syn) \s^ ^OR2 1 2 Λ où R , R et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; Z représente un atome d'halogène 1 1 ou un groupe répondant à la formule -OR ou -SR 25 (où R a la même signification que celle définie ci-dessus) .

(l) Production du-composé de formule (VI).

On peut obtenir un nitroso-composé répondant à la formule (VI) en faisant réagir un composé répon-30 dant à la formule (V) avec un agent de nitrosation.

K

/ « 17 - ) _ «»

On effectue habituellement la réaction dans un solvant et le solvant utilisé'englobe des solvants inertes vis-à-vis de la réaction, par exemple, l'eau, l'acide acétique, le benzène, le méthanol, l'éthanol, 5** le tétrahydrofuranne et analogues. Ces solvants peuvent être utilisés en mélanges de deux ou plus.

Les agents de nitrosation que l'on utilise de préférence,dans cette réaction, sont l'acide nitreux et ses dérivés, par exemple', les halogénures 10 de nitrosyle tels que le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle et analogues ; les nitrites de métaux alcalins tels que le nitrite de sodium, le nitrite de potassium et analogues,de même que les nitrites d'alkyle tels que le nitrite de butyle, le 15 nitrite de pentyle et analogues. Lorsqu'on utilise un nitrite d'un métal alcalin comme agent de nitrosation, on effectue la réaction, de préférence, en présence d'un acide inorganique ou organique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 20 formique, l'acide acétique ou analogues. Lorsqu'on utilise un nitrite d'alkyle comme agent de nitrosation, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'une base forte telle qu'un alcoxyde d'un métal alcalin.

25 La réaction est achevée à une température de 0°C à 30°C en une période de 10 minutes à 10 heures.

(2) Production du composé de formule (VII). ^

On peut obtenir le composé répondant à la formule (Vil) en faisant réagir un composé répondant 30 à la formule (VI) avec un agent d'alkylation. On peut effectuer cette réaction conformément à une méthode classique et elle est habituellement achevée à une température de -20°C à 60°C en une période de 5 minutes à 10 heures.

. J *

1B

On peut utiliser n'importe quel solvant pour autant qu'il n'exerce pas une influence néfaste sur la réaction ; ce solvant englobe, par exemple, des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétra-5 hydrofuranne, le dioxanne et analogues ; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol et analogues ; des hydrocarbures halogénés- tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène et analogues ; des esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et analo-10 gués ; des amides tels que le N,N-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et analogues ; l'eau ; etc.

Ces solvants peuvent également être utilisés en mélanges de deux ou plus.

L'agent d'alkylation utilisé lors de la 15 réaction englobe, par exemple, des halogénures d'al-kyle inférieur tels que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'éthyle et analogues; le sulfate de diméthyle ; le sulfate de diéthyle ; le diazométhane ; le diazoéthane ; le 20 p-toluène-sulfonate de méthyle ; et analogues. Lorsque, au cours de la réaction, on utilise un agent . d'alkylation autre que le diazométhane ou le diazo éthane, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'une base inorganique ou organique, 25 par exemple, un carbonate d'un métal alcalin tel que le carbonate de. sodium, le carbonate de potassium ou analogues ; un hydroxyde d'un métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium ou analogues ; la triéthylamine ; la pyridine ; la 3Ö Ν,Ν-dïméthylaniline ; ou analogues.

On peut également obtenir le composé répondant à la formule (VII) en soumettant le composé de formule (VIII) à une réaction d'amidation connue en soi en utilisant l'ammoniac ou une amine primaire.

// ^ _ t > ' 19 (3) Production du composé de formule (IV).'

On peut obtenir le composé répondant à la formule ..(IV) en faisant .réagir un composé .répondant . à la formule (VII) avec un agent d'halogénation.

, 5 On effectue habituellement la réaction dans un solvant et le solvant utilisé englobe des solvants qui n'exercent pas une influence néfaste sur la réac-. tion, par exemple, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et analo-10 gués ; des acides carboxyliques organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique et analogues ; des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahy-drofuranne, le dioxanne et analogues ; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol et 15 analogues ; etc. Ces solvants peuvent également être r utilisés en mélanges de deux ou plus.

La réaction est habituellement achevée à une température de 0°C à 50°C en une période de 30 minutes à 24 heures.

20 L'agent d'halogénation à utiliser englobe, par exemple, des halogènes tels que le brome, le chlore et analogues ; des halogénures de sulfuryle tels que le chlorure de sulfuryle et analogues ; des acides hypohalogéneux ou des hypohalogénites de métaux al-25 câlins tels que l'acide hypochloreux, l'acide hypo-bromeux, 1'hypochlorite de sodium et analogues ; des composés d'imides N-halogénés tels que le N-bromo-succinimide, le N-chlorosuccinimide, le N-bromophtali-mide et analogues ; des composés de perbromures tels 30 que l'hydrobromure-perbromure de pyridinium, le per-bromure de 2-carboxyéthyl-triphényl-phosphonium et analogues ; etc.

(4) Production du composé de formule (II).

On peut obtenir le composé répondant à la 35 formule (II) en faisant réagir un composé répondant * > ' * 20 (IV) avec la thiourée.

On effectue habituellement la réaction dans un solvant et, comme solvant de ce type, on peut utiliser n'importe quel solvant pour autant qu'il n'exerce , 5' pas une influence néfaste sur la réaction. Ce solvant englobe l'eau ; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol et analogues ; des cétones telles que l'acétone et analogues ; des éthers tels que l'éther diéthy- % lique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues ; 10 des amides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et analogues ; la N-méthyl-&-pyri-done et analogues. Ces solvants peuvent également être utilisés en mélanges de deux ou plus.

" La réaction se déroule parfois régulièrement 15 en ajoutant un agent fixateur d'acide. Parmi les - agents fixateurs d'acides que l'on doit employer, il y a, par exemple, des bases inorganiques ou organiques telles que les hydroxydes de métaux alcalins, les hydrogénocarbonates de métaux alcalins, la trié-20 thylamïne, la pyridine, la Ν,Ν-diméthylaniline et analogues.

La réaction est habituellement achevée à une température de 0°C à 100°C en une période de 1 à 48 heures, de préférence, de 1 à 10 heures.

25 La thiourée peut être utilisée en une pro portion d'une à plusieurs moles par mole du composé de formule (IV).

Comme on l'a décrit ci-dessus, on peut obtenir sélectivement l'isomère syn (formule (II)) avec 30 un haut rendement et à un faible prix.

La présente invention est illustrée ci-après en se référant à des exemples. Toutefois, l'invention n'y est nullement limitée.

•f ' è 21 * EXEMPLE 1 (l) On a dissous 10,1 g d'acéto-acétamide dans 35 ml d'eau et, à la solution obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 6,9 g de nitrite - 5" de sodium, après quoi, au mélange obtenu, on a ajouté goutte à goutte 25 ml d'acide sulfurique 4N tout en agitant à une température de 0°C à 5°C pendent une période de 30 minutes. Au terme de l'addition goutte

H

à goutte, on a soumis le mélange à une réaction à 10 la même température pendant 30 minutes, puis on a réglé le pH à 6 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.

Après avoir éliminé les produits insolubles, on a éliminé· l'eau par distillation sous pression 15 réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 20 ml - d’acétate d'éthyle et, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés pour obtenir 8,6 g (rendement : 66,2%) de 2-hydroxyimino-3-oxobutyramide ayant un point de fusion de 96-97°C.

20 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : V c=o 1670.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (dg-diméthyl-sulfoxyde) valeur é> : 25 2,26 (3H, s, CH„C0-), 7,46 (1H, s large, -C0N ),

H

7,62 (1H, s large, -COÏT ), 12,60 (1H, s, =N-0H).

^ H

(2) Dans 20 ml d'eau, on a dissous 6,5 g 30 de 2-hydroxyimino-3-oxobutyramide et 5,6 g de carbonate de sodium anhydre à 20°C. En outre, à la solution obtenue, on a ajouté 6,6 g de sulfate de diméthyle à une température de 20°C à 25°C et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la même température 35 pendant 2 heures. Par filtration, on a recueilli i 22 ' > * les précipités ainsi formés et, aux précipités, on a ajouté 100 ml de méthanol, après quoi on a agité le mélange obtenu à une température de 40°C à 50°C pendant 30 minutes'. Après avoir éliminé les produits 5'· insolubles, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 20 ml d'éthanol, et, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés pour obtenir 5,2 g (rendement : 72,2%) de 2-(synJ-méthoxyimino-lO 3-oxobutyramide ayant un point de fusion de 156-157°C. Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : V c=Q 1700, 1670

Spectre de résonance magnétique nucléaire (dg-diméthyl-sulfoxyde) valeur S : 15 2,26 (3H, s, CH3C0-), 3,96 (3H, s, -OCHg), 7,46 (1H, s large, -C0N ), 7,58 (1H, s large,

H

-COÏT ).

20 ^ - (3) On a mis 7,2 g de 2-(syn)-méthoxyimino- 3-oxobutyr-amide en suspension dans 36 ml de tétrahydro-furanne et, à la suspension ainsi obtenue, on a ajouté 0,8 g de brome tout en agitant à 40°C. Apr_ès confir-25 mation de la disparition de la couleur due au brome, on a encore ajouté 7,2 g de brome à la suspension tout en agitant à une température de 25°C à 30°C.

Après avoir soumis la suspension à une réaction à la même température pendant une heure, on a éliminé 30' le solvant par distillation sous pression réduite.

Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, puis on a réglé le pH à 6 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On a séparé la couche organique et on l'a 35 lavée avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de h ' · > 23 chlorure de sodium. On a ensuite séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 20 ml 5' d'un solvant mixte constitué d'éther diisopropylique et d’acétate d'éthyle (1:1) et, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés pour obtenir 9,2 g (rendement : 82,1%) de 4-bromo-2-(syn)-méthoxy- % imino-3-oxobutyramide ayant un point' de fusion de 10 112-113°C.

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm“1 : >) c=0 1715, 1660.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthyl-sulfoxyde) valeur cf : 15 4,02 (3H, s, -OCHg), 4,58 (2H, s, BrCHgCO-), 7,72 (2H, s large, -C0NH2).

(4) On a mis 4,5 g de de 4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino-3-oxobutyramide en suspension dans 13,5 ml d'éthanol. A la suspension obtenue, on a ajouté 20 1,5 g de thiourée et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une température de 20°C à 30°C pendant une heure. Par filtration, on a recueilli les cristaux précipités, on les a lavés avec de l'éthanol, puis on les a mis en suspension dans 25 ml d'eau.

25 On a réglé le pH de la suspension obtenue à 6 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés et on les a recristallisés ^ .

dans 15 ml d'un solvant mixte constitué d'eau et de 30' méthanol (1:1) pour obtenir 2,9 g (rendement : 71,8%) de 2-( 2-aminothiazol-4-y 1 )-2-( syn) -méthoxyimino-acétamide ayant un point de fusion de 208-209°C.

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) , cm“1 V 1665.

L

i # x_

' * , I

24

Spectre de résonance magnétique nucléaire (dg-diméthyl-sulfoxyde) valeur £ : 3,84 (3H, s, -0CH3), 6,75 (1H, s, JI ), 5

/H

7,26 (2H, s large, -NH0), 7,61 (1H, s large, -CON ), 2 7,91 (1H, s large, -CON ).

10

De la même manière, on a obtenu les composés repris dans le tableau 1.

h h\ . · ) 25

.---V

ο - — co ο - π: 21 2| 21 co i ^ *· ^ w / î>- .^U S glo? s æ- ÇT -P O CO|t-I I \ CO - ' N- C'Q;«h 2 co 2 CO E w * >5 CH ü I - - co - ω MD cm co en ^ o row ü* to CM -2 CMC- pE«H O- 2 cd CO 2 p >> 1^-2 ^ 20 'P ο) x: co.2 l - i th E o -p - X t-ι «—v o O C *0) N) O - CO LD - ω ctiE 2 cm <d ^ X - q) ^ -H C -H tN 2 P Ml o tN no

— Ο Ό 11 O IN 5-i 2 Ol U

ω I -3 I - rö 2 i T—i cô f _ η ïo“ . . 10 g . ο -1 loi , ^ ^ -PE - «J i to t> ω Ι^γ \ ^ QJ ·* — 2| 1 2| K 2 Ό o - - co ........ „ ' 1 S p? 222 2 N 2 2

^ ° P"d . COCMO CM 2 CO CM

O j u (Ü U — ^ O — ω ^ 21 -— E

O / -P MD D J 11 1 / i / o *—i o) co ω I in *-j in I_/ ^ O -2 ω o rH Ο ή ή en F—Λ co 2 a d ns - - - - - -I \ - cm w C > H CO -t/J tN -P CO 2 C/O IN ^ - ·=Λ ö-'-- \ C I 11

D 2 co O 3 O

nn / ^ P—N

W P fH S* t-3 T a ce ··

PQ U U

< ' Ο «H I-!

Et 2 CO C I

cvj Ή H

ne cd O

- » O LD

Ό C ^ -fl- ld

O U CO (O

P b ® tH xH

a cô ïai P t| ^ o tu en w a ω o co ό no o

O

CD ' Ό tO co C cm en

-PO CM tH

C-η | I

- · -h to ro in 0 p cm en

a *Η CM rH

CO

II

-- ? Φ i 26

^ - P

0) ^ ^ | 1 El a: s El -

5 K; ? K*W

O a « ~ B- 2 « o; [o]

. · «; e. s * -f V

S-r - CM'— CM

σ' ^ E en "co E

σ t-j «s CO T—j - PO '— CM C» f» 1 Λ MD H |

R 2 ·> - ^ CO - CM E

> en —v »h co ^ ë ^ CM - CM o

ε CD E - ω E > un O

o -S *Γ ~ . ® 1

C X *^U El I El CO

5 n -rF° ~ V/\/ CO - I eu 2 ,° -G ω [ _ T E 0) CM U)

g* R O a bD rH P

Sd O ^ KevA O p tô “5 1 10 />r\ I CÖ CO «—i S “ ^ s« « Λ.

T1 - El - u) p ωω - m in ^

Cu SZ t<î ; J x a S i * rOiN 5 " £3 2 ïï " 5 ™ lOJ - Ο -ΡΌ . /Χ^Λ in MOI CM 00 ». ΝΤΟ* || \ en w α·α° ω w σ co cm El El - r-i in—' co t> < co ts th o —--- < cio ω o p u d ·η o o m ^ b-, < P, Cti> ^ CP·.

O CHtH ω C i •Q -H E

ce ο ο o

- ω en R

*ô C " . co tn

OP τΗ ,—I

<d >,ra P cô t*; P p — o 0) ID tfl P. ω cd en xi bo

® CM

Ό o ^

C LO CM

-P O O CM , C ο I en -h ω v_^ en eo

n° 2 ^ DJ

E ch cm cm

0 E

MD E

h ® 9 // i - } 27 * EXEMPLE 2 (1) On a mis 14,4 g de 2-(syn)-méthoxy-imino-3-oxobutyrainide en suspension dans 43 ml de méthanol contenant'3,6 g de chlorure d'hydrogène et, 5 à la suspension obtenue, on a ajouté goutte à goutte 16 g de brome à 30°C pendant une période d'une heure.

On a soumis la suspension à la réaction à la même température pendant 30 minutes supplémentaires puis, au mélange réactionnel, on a ajouté -43' ml de 1,4-10 dioxanne et 22 ml d'eau tout en refroidissant à la glace, après quoi on a réglé le pH à 3-4 avec de l'ammoniaque aqueuse. Ensuite, on a ajouté 7,6 g de thiourée au mélange et on a soumis ce dernier à une réaction à 30°C pendant 2 heures tout en maintenant 15 le pH dans l'intervalle de 3-5 avec de l'ammoniaque aqueuse. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à 5°C et on a réglé le pH à 6,5 avec de l'ammoniaque aqueuse. Par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi obtenus et on les a lavés avec un solvant mixte 20 constitué d'eau et de 1,4-dioxanne (1:1) pour obtenir 18,5 g (rendement : .64,2%) du produit d'addition de 1,4-dioxanne du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamide ayant un point de fusion de 196-198°C.

25 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm“1 : V* c=o 1690.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-dimé-thylsulfoxyde) valeur / :

H H

30 hV/o-vV^ 3,55 (8H, s, ), 3,83 (3H, s, -0CH ),

H 'H

6,70 (1H, s, N~jT ), 7,16 (2H, s large, -NHg),

S^^H

/ /

* . J

28 7,48 (1H, s large, -CON ), 7,77 (1H, s' large, -CON ).

\ H

- 5 (2) On a recristallisé 14,4 g du produit d'addition de 1,4-dioxanne du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamide obtenu sub (l) ci-dessus dans un solvant mixte constitué de 18 ml d'eau et de 18 ml de méthanol pour obtenir 8,6 g 10 (rendement : 86%) de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)— méthoxyimino-acétamide ayant un point de fusion de 208-209°C.

Les propriétés physiques (spectre d'absorption des rayons infrarouges, spectre de résonance 15 magnétique nucléaire) du produit étaient identiques à celles du produit obtenu à l'exemple l-(4).

(3) On a mis 1 g du produit d’addition de 1,4-dioxanne du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy-imino-acétamide obtenu sub (1) ci-dessus en suspension 20 dans 5 ml de méthanol à 40°C et on a agité la suspension obtenue à la même température pendant une heure.

On a refroidi la suspension à la température ambiante et, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés pour obtenir le 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-25 méthoxyimino-acétamide ayant un point de fusion de 223,5-225°C (rendement : 89,2%).

La propriété physique (spectre de résonance magnétique nucléaire) du produit était identique à te celle du produit obtenu à l'exemple l-(4).

30 EXEMPLE 3 (l) A un solvant mixte constitué de 60 ml de sulfolane et de 60 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 30,6 g de trifluorure de bore, on a ajouté 30 g de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-35 méthoxyimino-acétamide. On a soumis le mélange à une

Ll 'i * 29 Λ * réaction à la température ambiante pendant une heure et, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés. On a ensuite mis les cristaux en suspension dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on les a recueillis 5 par filtration après avoir agité la suspension obtenue pendant une heure. On les a lavés avec deux portions de 60 ml d'acétate d'éthyle et on les a séchés pour obtenir 42,3 g de cristaux.

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 10 cm-1 : 1680, 1650, 1620, 1200-1000.

(2) On a dissous 4,10 g de 7-amino-3-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-2-yl)-méthyl-Δ -céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle dans 41 ml d'acétate d'éthyle et, à la solution formée, on a ajouté 15 3,36 g des cristaux obtenus sub (l) ci-dessus, après quoi on a soumis la solution à une réaction à la température ambiante pendant 3 heures. Ensuite, on a ajouté 41 ml d'eau au mélange réactionnel et on a réglé le pH à-4,5 avec de 1'hydrogénocarbonate de 20 sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 20 ml d'eau et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. " Ensuite, à la couche organique, on a ajouté 2,4 g d'acide mésitylène-sulfonique à 2 molécules d'eau et on a soumis le mélange obtenu 25 à une réaction à la température ambiante pendant une heure. Par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés et on les a lavés avec 5 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 7,18 g (rendement : 90,5%) du sel d'acide mésitylène-sulfonique du 7-£~2-(2-amino-30 thiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamidoJ-3- (5-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-Δ -céphem- 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218-220°C (décomposition).

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 35 cm-1 : ^ 1782, 1745, 1680.

// > 30 EXEMPLE 4 (1) On a mis 29,6 g d'acide 7-amino-3-(5- 3 méthyl-l,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-Δ -céphem-4-carboxylique en suspension dans 88,8 ml d'acétone et, , 5 ' à la. suspension obtenue, on a ensuite ajouté goutte à goutte 15,2 g de 1,8-diazabicyclo/7 5,4,07-7-undé-cène à 5°C. Après avoir-soumis le mélange obtenu, à une réaction à une température de 5°C à 10°C pendant 30 minutes, on l'a refroidi à O^C et on y a 10 ajouté 24,2 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle, après quoi on a soumis le mélange à une réaction à une température de 15°C à 17°C pendant 20 minutes. Après avoir ajouté goutte à goutte 385 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel au cours d'une période d'envi-15 ron 5 minutes, on a ajouté 2,37 g de pyridine au mélange et on a agité le mélange obtenu pendant 5 minutes. Après avoir éliminé les produits insolubles ainsi formés par filtration, on a refroidi le filtrat à -5°C. Au filtrat refroidi, on a ajouté 33,6 g des 20 cristaux obtenus à 1.'exemple 3-(l) et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une température de -5°C à 0°C pendant une heure.

(2) On a introduit le mélange réactionnel obtenu sub (1) ci-dessus dans la solution que l'on 25 a préparée en ajoutant 19,6 g d’acide phosphorique à 85% en poids à 207 ml d'eau et en réglant le pH à 6,5 avec une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde \ de sodium. On a soumis le mélange obtenu à une réac tion à une température de 25°C à 27°C pendant 3 heures, 30 tout en maintenant le pH dans l'intervalle allant ’> de 6,2 à 6,5 avec une solution aqueuse à 20% de carbo nate de potassium. Ensuite, on a réglé le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique et on a éliminé les produits insolubles par filtration, après quoi on ,35 a séparé la couche organique et on l'a lavée avec

II

3 i i ' t 31 * * 148 ml d'eau. A la couche organique obtenue, on a ajouté 21,3 g d'acide mésitylène-sulfonique à 2 molécules d'eau et on a agité le mélange à une température de 20°C à 22°C pendant une heure. Par filtra-5 tion, on a recueilli les cristaux ainsi précipités, on les a lavés avec trois portions de 44 ml d'acétate d'éthyle, puis on les a .séchés pour obtenir 61,9 g (rendement : 78%) du sel d'acide mésitylène-sulfonique du 7-/72-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)'-méthoxyimino-10 acétamido77-3-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-2-y1)méthyl- Δ3 -céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218-220°C (décomposition).

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : ^ C=Q 1782, 1745, 1680.

* 15 EXEMPLE 5

On a introduit le mélange réactionnel obtenu de la même manière qu'à l'exemple 4-(l) dans la solution que l'on a préparée en ajoutant 19,6 g d'acide phospho-rique à 85% en poids et 88,8 g de chlorure de sodium 20 à 266 ml d'eau et en réglant le pH à 5,3 avec une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. On a soumis le mélange obtenu à une réaction à une température de 25°C à 27°C pendant 3 heures, tout en maintenant le pH dans l'intervalle allant de 4,8 à 5 25 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. Ensuite, on a réglé le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique et on a éliminé les produits insolubles par filtration, après quoi on a séparé la couche organique et on l'a lavée avec 148 ml d'eau. A la couche 30' organique obtenue, on a ajouté 21,3 g d'acide mésitylène-sulfonique à 2 molécules d'eau et on a agité le mélange à une température de 20°C à 22°C pendant une heure. Par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi précipités, on les a lavés avec trois , 35 portions de 44 ml d'acétate d'éthyle, puis on les a * ' 32 Λ séchés pour obtenir 61,9 g (rendement : 78%) du sel d'acide mésitylène-sulfonique du 7-ZT2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-( syn) -mé thoxy imino-acé tamidç>7-3-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-A^-céphem-4-5 carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218-220°C (décomposition).

Spectre.d*absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : V c=o 1782, 1745, 1680.

EXEMPLE 6 10 (l) Au mélange réactionnel obtenu de la même manière qu'à l'exemple 4-(1), on a ajouté 200 ml d’eau glacée et on a agité le mélange obtenu tout en refroidissant à la glace pendant 3 minutes. On a séparé la couche organique et on l'a séchée sur 15 du sulfate de magnésium anhydre, puis on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite.

Au résidu, on a ajouté 200 ml d'éther diéthylique et, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi formés, puis on les a lavés avec de l'éther diéthyli-20 Que pour obtenir 59,5 g de cristaux.

Les propriétés physiques des cristaux obte-nus~étaient les suivantes :

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr.) cm"1 : ^ c=0 1780, 1750.

25 Chromatographie sur couche mince .Valeur Rf : 0,69

Solvant de développement : benzène/acétate d'éthyle/mêthanol = 10:10:3.

Plaque : plaque de chromatographie sur couche 30 mince n° 5715 de "Merck".

(2) Dans la solution que l'on a préparée en ajoutant 19,6 g d'acide phosphorique à 85% en poids à 207 ml d'eau et en réglant le pH à 6,5 avec une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium, on a /35 introduit la solution formée en dissolvant 59,5 g ;JL.

t 33 1 des cristaux obtenus sub (l) ci-dessus dans 385 ml d'acétate d'éthyle. Tout en maintenant le mélange à un pH de 6,2-6,5 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium, on a soumis le mélange 5 à une réaction à une température de 25 DC à 27°C pendant 2 heures. Ensuite, on a réglé le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique et on a éliminé les produits insolubles par filtration, après quoi, on a séparé la couche organique et on l'à lavée avec 10 148 ml d'eau. Ensuite, on a ajouté 21,3 g d'acide mésitylène-sulfonique à 2 molécules d'eau à la couche organique obtenue et on a agité le mélange à une température de 20°C à 22°C pendant une heure. Par i filtration, on a recueilli les cristaux ainsi préci- 15 pités, on les a lavés avec trois portions de 44 ml d'acétate d'éthyle et on les a séchés pour obtenir 55,5 g du sel d'acide mésitylène-sulfonique du 7-/72-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamidoJ- 3-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-A3-céphem-20 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218-220°C (décomposition).

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : ^ c=0 1782, 1745, 1680.

EXEMPLE 7 25 (1) On a mis 6 g de 2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamide en suspension dans 13 ml de chlorure de méthylène anhydre. A la suspension obtenue, on a ajouté 10,3 ml d'une solution mixte de sulfolane et de chlorure de méthylène anhydre 30 (1:1 en volume) contenant 2,72 g de trifluorure de bore, à une température de 15°C à 20°C et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 10 minutes. Ensuite, au mélange, on a ajouté 13 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 4,10- L·“ * " i - - 34 I *

. A

i 3 Δ -céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthÿle et ^ on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une température de 30°C à 35°C pendant 2,5 heures. On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans 15 , 5 ml d’eau glacée et on a réglé le pH à 5,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après avoir éliminé les produits insolubles, on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 15 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de 10 sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle pour former une i solution à laquelle on a ensuite ajouté 2,36 g d'acide 15 mésitylène-sulfonique à 2 molécules d'eau. On a agité le mélange obtenu pendant 30 minutes puis, par filtration, on a recueilli les précipités formés pour obtenir 6,37 g (rendement : 80,2%) du sel d'acide mésitylène-sulfonique du -7-/72-(2-aminothiazol-4-yl)- 20 2-( syn)-méthoxyimino-acétamidoJ7—3-( 5-méthyl—1,2,3,4- 3 tétrazol-2-yl)méthyl- Δ -céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 218-220°C (décomposition).

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 25 cm-1 : V c_Q 1782, 1745, 1680.

(2) Lorsqu'on a répété le même procédé que celui décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que l'on a adopté les conditions réactionnelles indiquées dans le tableau 2, on a obtenu le sel d'acide 3Ö mésitylène-sulfonique du 7-/Γ2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-méthoxyimino-acétamido77-3-(5-méthyl-l, 2,3,4-✓ 3 tétrazol-2-yl)méthyl-Δ -céphem-4-carboxylate de pi-val oyloxyméthyle.

Les propriétés physiques (point de fusion, 35 spectre d'absorption des rayons infrarouges) du produit /L.

i ! t 35 % étaient identiques à celles du produit obtenu sub (l) ci-dessus.

A .

! { ï * f 36 ΪΓΤ — ~~~-1-

-H \ -P

'05 D \ c CO

So \ g ^ ® ® 'S

|ä~\ ^ s g § a 3r%~ °i <1 Ί ^ 8 \ in ID LD l£> r I o ω o ι-i tô ω o ^ ’ω 'S ^ q -p ë o m · 'h S® Q m o co o co ^ n ™ TO 3 Q.O'— o. r cr t te tu ω 'Ο ω -h 3 e-< q eh -p o ____ ω --------3 .-i ., 0) Q) §

I 3 s « I

SS §3, g 1 2¾.¾¾ » > O oii ° H οέ + -ρί 0 * O »S 7Î if, 'Q> -P r—I P '0 v(D m “2 51 ÿ g fif Si fe” ·♦' _______ \ σ ^ \ C . <D 2 \ 3 -H I g*

CM \ ,Ο C rH Q) OJ

\ * <h Ο Ο Ό 1-1 \ -P Ή -P lu (1) .n

5b0\ç 3 Ό) >H mq m S

\ CO W ü D MO) m r-l S

W \ > ro ω + 5 ,-ι -p >, iS

J co \ 7} S \ ω \ u >> \ cô jî ^ ÇQ tu, \ O O OJr-jCNJ OJZ CM -P -P - j_, S CQ \W ~ I> yl t> rlJJ f"Q) 'Q> r S *\ CM ^ m C s(l) - o - te E-1 __Λ__CM -P (M_G E__CM CÖ ό ® '111 o .¾ 8 £3 *

- . B

I CM CM CO O +3 p 1 xH ,—1 ^ 7 7 E Cm Ο I Ο I 1 5,^ , B, Γτ

CrHWrHEm!<fat ^ *-i r-t tH .¾1¾

Isltfisr" - * - i rl 113511¾ -o g

-=-------I O

I rS

i n >H 0) àa Ί o 8 iScigg^· °- °~ q I £4J M- CD ID CD *

Vri'-'-PO ..

I. -C r-i <m g wî3>>Efli eu 3 __S__x-j__CM CO J§ * 4 37 (3) Lorsqu’on a répété le même procédé que celui décrit sub (l) ci-dessus, avec cette exception que l’on a utilisé les composés de départ indiqués dans le tableau 3 en lieu et place du 2-(2-aminothia-- 5 ' zol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamide, on a obtenu le sel d’acide mésitylène-sulfoniaue du 7-/T2-(2— aminothiazol—4-yl)-2-(syn)-méthoxyïmino-acétamido_7- o 3- (5-mêthyl-l,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-Δ -céphem- % 4- carboxylate de pivaloyloxyméthyle. ' 10 Les propriétés physiques (point de fusion, spectre d’absorption des rayons infrarouges) du produit étaient identiques à celles du produit obtenu sub (1) ci-dessus.

TABLEAU 3 £ 15 ____ .N° Composé de départ Rendement __;__(%) 1 N-éthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 75,0 (syn)-méthoxyimino-acétamide 20--- 2 N-phényl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 80,2 (syn)-mé thoxyimino-acé tami de 3 N-p-nitrophényl-2-(2-aminothiazol-4- 82,0 yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamide 25 4 N-(pyridin-4-yl)-2-(2-aminothiazol- 65,8 4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamide EXEMPLE 8 30 - (1) On a mis 6 g de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamide en suspension dans 13 ml de chlorure de méthylène anhydre. A la suspension obtenue, on a ajouté 10,3 ml d’une solution 35 mixte de sulfolane et de chlorure de méthylène anhydre // ' i ! ' 38

A

(1:1 en volume) contenant 2,72 g de trifluorure de bore, à une température de 15°C à 20°C et on a soumis le mélange à une réaction à la même température pendant 10 minutes. Au mélange, on a ensuite ajouté - 5 40 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 4,62 g de 7-amino-3-(5-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-A -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une % température de 30°C à 35°C pendant 3'heures. On a 10 introduit le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on a réglé le pH à 5,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. Après avoir éliminé les produits insolubles, on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec - 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de é- 15 sodium et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie en colonne (gel de silice "C-200" de "Wako" ; éluant : chloroforme/méthanol) pour obtenir 20 4,2 g (rendement : 65,1%) du 7-/7 2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamido 77-3-(5-méthyl- 3 l,2,3,4-tétrazol-2-yl)méthyl-Δ -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 102-105°C (décomposition).

25 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : ^ c=0 1778, 1720, 1660.

De la même manière, on a obtenu les composés indiqués dans le tableau 4.

«

CM

^ Q D · .

=" Θ /-ï 4 \_§ \ / ° i ]- 2 _1 - 2 \\ >>

, \' LO

o " ~~~ : 0

s co U -U

22 <-0 c O O E 0

Ο ο O E O O

! / ω 0 0=2' Ή Ό CX CM o

' C--- CO CO

0 K -__:__ ^ o Y0 t.

Ό CQ

c5

O

2 -H CO

O CM 4-5 0 · .

CO 2 2 D- bO

2 0 fn D

2 0 O O

£, O / CO k

o / X> CÖ O

I / I CÖ f-i II

_^°=2: - <H O ·—t LT) CM O O O O

^ 0 V C CD CM IN CO -CM CD ^

U N IN CD IN 1^ CD CD

3 ° J1 H H H *-C ,-1 t-1 ,-1 < 2) P-ι CO -· W =\ -P c 21 \ - ·- CD O Ot—ï

Q 2 en r Ό 0 rN I

< v\ J? £> D. CÖ E

t-ι co £) io u ο I 0 D _____

I P U

2 '0 o ^ 1 I

™ ε P - o -H -A

3- o iH O W 0 ω «h 0 — ο o Ή Ό S a IN (2

^5-1. C in E CD E

+3 -PO T-i O ^ ; riO"

CM C -H I O c ICC

^ ·η ω in vq) o cd '0 o

O D en TJ -H 1 CD Ό -H

2 <Η — 4J - T-C — 4-5 ®---A-

CM JP

2 ^ - 2 o ™

o- I 2 O O

/—( 8 . \ » / Λ ο I 2 'y ^ \ r° '' i y V-/ ï I §· i s g * _

2 O CM T

IL· V t 40 (2) Dans un solvant mixte constitué de * 35 ml d'acide trifluoracétique et de 10 ml d'anisole, on a dissous 6,45 g du 7-/72-(2-aminothiazol-4-yl)- 2- (syn)-mé thoxyimino-acé tami do_7 -3-(5-méthyl-1,2,3,4- 5 têtrazol-2-yl)méthyl- Δ -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant une heure. On a éliminé le solvant par distillation * sous pression réduite et on a ajouté de l'éther 10 diéthylique au résidu ainsi obtenu. Par filtration, on a recueilli les cristaux formés, on les a lavés convenablement avec de l'éther diéthylique, puis on les a séchés pour obtenir 5,46 g (rendement : 92,1%) du sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-/7 2-(2- *- 15 aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-acétamido77_ 3- (5-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-2-yl)-méthyl- ^-céphem- 4- carboxylique ayant un point de fusion de 123-125°C (décomposition).

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 20 cm-1 : ^ C=Q 1790, 1720-1635.

EXEMPLE 9

De la même manière que celle décrite à l'exemple 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, on a obtenu les composés indiqués dans le tableau 5 avec un rendement 25 de 65-85%.

. K

:/ 1 ir\ ' , ' > 41

A

* TABLEAU 5

*r- S

^^ \

/ N-C-CONH I

// I 4

H0R-(' N J_N /J—CH„R

2 \ JJ \ 2 - 5 OCH„U J „

COOR

(isomère syn)

Composé Point xîe Spectre ^ fusion d1 absorption (°C) des rayons infrarouges (KBr) cm ^ : . . *3 ^ « , 3.5 ---- y=-r™3 -CH20C0C(CH3)3 -N 144-146 1780 ; \ — U (déconpo- 1745 sition) 1660 20----

: * ita" SCHL

/ 3 -CH20C0C(CH3)3 -N 135-137 1785

Vz=zN (déconpo- 1745 sition) 1672 25 -:----

yN— N

-CH20C0C(CH3)3 -U 127-128 1780 — (déconpo- 1743 - CHg sition) 1675 m 30 --- /N=l -CH20C0C(CH3)3 -N 130-132 1780 \ — jj (déconpo- 1745 sition) 1655 U - 35 ---- 42 , TABLEAU 5 (suite) r"'· /N=j -CH20C0C(CH3)3 -N 118-122 1780 5 \— U (décomoosition) 1745

Cl 1670 0 ^0 ^ ^ ' 1780 10 -CH20C0C(CH3)3 -N N-CH2CH3 145-147 1740 1675 1640 . 1780 15 j N 1750 t -CH20C0C(CH3)3 -N IJ 134-137 1680

Jj (décomposition) ^ 0 1650 20 CHg .141-142 1775 -CH20C0C(CH3)3 N j (décomposition) 1740 -N Ί 1650 Ύ 25__0___ ch3 -CH20C0C(CH3)3 T N 156-159 1740 : _N JJ 1670 30 'n ? ^ ___0_1640 ____" r\ 43 - TABLEAU 5 (suite) %' _ ^ 0

A

5 · -CH2OCOC(CH3)3 HN j 151-153 1780 -N J (décomposition) 1745 j] - 1660 __0__ o 10 ^ \ -CH20C0C(CH3)3 -N M—CH3 124-125 1780 \- N (décomposition) 1745 1680 __;___1670 15 0 : -CH20C0C(CH3)3 -N y 160-164 1785 \-N (décomposition) 1750 ___-___1665 20 0 ^ N · ' 1780 -ch2ococ(ch3)3 -n y—ch3 139-141 1740 \-/ (décomposition) 1690 «3 ? 25 ___ 1660 0 0 N. t_

XS N

-CH20C0C(CH3)3 -/ H6-118 1780 ___\ ·— / (déconposition) 1745 ·* 30' CH3 1670 0. 0 \t y S-CH3 112-113 1780 -CH20G0C(CH3)3 -N 1750 35 \_ 1675 /1 / ) > 44 " TABLEAU 5 (suite) k-r'

j N—N

-CHg * -N 154 1785 - 5 ^ (décorposition) 1730 X CH3 1655 ° 0 / ^Y 139-144 1780 10 -(CHg^CHg -N N-CH^CH^ ( décomposition) 1720 1680 ____1640

^N~N

-CH0C0C(CH„)o -N 127-130 1780

' I O O V

15 CH_ U — (déconposition) 1740 d \ 5 CH3 1675

/N

-CH0C0C(CH3)3 -N 145-147 1780 20 ^ N 1745 J Cl 1670 ^ ^ _ 1780 25 -CH0C0C(CHo)o -N N-CH. 198-201 1740 i ο ο V / 3 CH^ · '-' (décorposition) 1680 l _______1640 0 0 * 30 ^ 1780 -CH0C0C(CH„)„ -N N-CH0CH0 148-150 1740 , 3 3 */23 CH3 \r=J 1680 1640 45 TABLEAU 5 (suite) b* ' 0 0 'M: . 5 · -ŒOCOC(CHL) -N lMCH0)XHQ 139-141 1783

, O O y / d A O

CHg \-/ (déconposition) 1740 1680 ___1640 0\ 0 10 y \ 1780 -CH0C0C(CHo)o -N N-(CH0)CH„ 145-150 1740 , 3 3 , 2 5 3 CHg ^ \ / (déccxrposition) 1685 ____1645 α Ό 15 J ^. 1780 « -CH0C0C(CH3)3 -N N-(CH2)7CH3 170-172 1740 CHg \-/ (déccxrposition) 1680 ____1640 0 0 20 ) ^ 1780 -CH0C0C(CHo)„ -N N-(0Ho) CH„ 153-158 1745

, O O y / d. 11 O

Œ3 \ —~ / (déccxrposition) 1675 ____1640 CH„

25 /-L

-CH0C0C(CHo)„ . Π 143-145 1780

• ^ ^ | I

CH3 (déccxrposition) 1740

Il 1655 __b__.__ V 30 ·. °\ ' y λ 1780 -Cri0C0C(CH3)3 -N Y- CH3 112-116 1740 CHg . Y- N (déccxrposition) 1650 ' f ' 46 * * TABLEAU 5 (suite) r-

~ VÎT

5 -CHOCOC(CH3)3 -N y—CH3 118-121 1780 CHg \-N (décomposition) 1740 // · 1650 ®3 10 * -CHOCOC(CH ) -N 150-160 1793 , Ö 3 \ CH3 N — (décomposition) 1742 TH3 1675

’ 15 _^0 * / — N

>. \ -N 166-168 1775 ) \ N- (décomposition) 1745 (O ) 1665 20 /0 * 0 0 )-\ -N N-CH„CH„ > 200 1780 (ο) M W ( 1680 1640 25 : —~N ' -CHo0C0CH_ -N 121-124 1780 ά ά \ - U.:— (décomposition) 1745 » 30 CH 1670

O

'y

N ~ N

/ -QL0C0 ( 0Ho ) „CH„ -N 107-108 1780 d. c. O G \ N — 1760 35 THg’ 1670 // -^- * 47 * TABLEAU 5 (suite)

V

* -CHOCOC(CH„) .N — N

i o O /.

CH0 -N 140-142 1785 5 CH^ K— (déconposition) 1745 CH3 1675 è-cnococCcHgJg /N= „ -N 153-157 1785 ^ (déconposition) 1745 Œ3 1680

/ \ N~N

15 -CH0C0 <o> -N I . 125 1780 ' CH \ / — (déconposition) 1740 0 \ CH3 1675

Remarque : * Chlorhydrate (les chlorhydrates ont été 20 obtenus de la manière habituelle) ** Diastéréoisomère.

/k h I / x & ‘ ÿ t

Claims

20 H2N -ζ N ^OR2 (II) (isomère syn) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hétérocyclique, un groupe aryle, un groupe 25 aralkyle ou un groupe alkyle substitué ou non subs- 2 titué ; tandis que R a la même signification que celle indiquée ci-dessus, avec un composé répondant à la formule (III) : " . · __^ S \

30 H2N T 1™2R4 0 Î C00R3a (III) 3a dans laquelle R représente un groupe protecteur A 35 du groupe carboxy .; et R a la meme signification . -A /1/ S . > 49 que celle définie ci-dessus, en présence dè trifluo- Λ. rure de bore ou d'un de ses composés complexes, puis éventuellement éliminer le groupe protecteur du groupe carboxy ou transformer le produit en un sel.
2. Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un groupe alkyle non * substitué.
4. Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que R^ représente un groupe aryle substitué ou non substitué.
5. Procédé selon l'une quelconque des s revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue y 15 la réaction en présence d'un solvant organique.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (II) : /N- C-CONHR1

20 H9N -( N (II) \ S--- l)R^ (isomère syn) 1 2 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 1, avec 25 du trifluorure de bore ou un de ses composés complexes, est mis à réagir avec un composé répondant à la formule (III) : « __ λ H2N\ 4 (III) ~ 30 A-N /J_CH R* K J o C00R3a 3a 4 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que celles définies dans la revendication 1* ί / ' \ ' ' t · 50 jÿ
7. Procédé selon la revendication 6, £•^1 - caractérisé.en ce que R représente un atome d'hydro gène.
8. Procédé selon la revendication 7, carac-térisé en ce que R^ représente un groupe 2-(1,2,3,4-tétrazolyle), un groupe 1-(1,2,4-triazolyle)', un groupe 2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazinyle, un groupe 3,6-dioxo-l,2,3,6-tétrahydropyridazinyle, un groupe 6-oxo-l,6-dihydropyridazinyle, un groupe 2-oxo-l,2- 10 dihydropyrazinyle, un groupe 6-oxo-l,6-dihydropyrimi- dinyle, un groupe 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinyle, un groupe l,2,6-thiadiazin-(l,l-dioxyde)-2-yle ou un groupe isothîazolidin-(l,1-dioxyde)-2-yle qui peut * être substitué par au moins un atome d'halogène, un * 15 groupe alkyle ou un groupe alkylthio. -v
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique.
10 OR* (IV-A) (isomère syn) dans laquelle X représente un atome d'halogène, tandis 2 Λ que R a la même signification que celle définie ci-_ dessus, avec la thiourée en présence d'un solvant.

10. Procédé selon la revendication 7, carac-20 térisé en ce qu'un composé obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (Il-a) : N- C-CONHp H2N-fl | N ^OR2 (Il-a) 25 (isomère syn) 2 dans laquelle R a la meme signification que celle définie dans la revendication 1, avec du trifluorure de bore ou un de ses composés complexes, est mis à ÎC réagir avec un composé répondant à la formule (III) : ? 30 ' _/ s\ ^i-N Λ-CH2R" (III) 0. y C00R3a 3a A 35 dans laquelle R et R ont les mêmes significations ^ ) 51 ^ que celles définies dans la revendication 1, à une Γ- température de -50°C à 0°C dans un solvant organique, puis à une température de 0°C à 50°C à un pH de 4,5-6,7 dans un solvant mixte constitué d'eau et d'un 5 solvant organique.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R^ représente un groupe 2-(1,2,3,4-tétrazolyle), un groupe l-(l,2,4-triazolyle), N un groupe 2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahÿdropyrazinyle, 10 un groupe 3,6-dioxo-l, 2,3,6-tétrahydropyridazinyle, un groupe 6-oxo-l ,6-dihydropyridazinyle, un groupe 2-oxo-l,2-dihydropyridazinyle, un groupe 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinyle, un groupe 2-oxo-l,2-dihydropyri-^ midinyle, un groupe 1,2,6-thiadiazin-(l,1-dioxyde)- 15 2-yle ou un groupe isothiazolidin-(l,l-dioxyde)-2-yle qui peut être substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alkyle ou un groupe alkylthio.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisé en ce qu'on 20 règle le pH du mélange réactionnel à 4,5-6,7 avec une base et/ou un tampon en présence d'un sel, ou avec une base et/ou un tampon.
13. Composé répondant à la formule (II-A) : <N -C-C0NH„ (II-A) I N N*2 (isomère syn) 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle infère rieur. **-- 30
14. Procédé pour la production d'un composé ^ répondant à la formule (II-A) : h, V ' J 52 ~ /N--C-CONHp * ( II—A) c v s \ S OR* (isomère syn) 2 , 5 dans laquelle R représente un groupe alkyle infe rieur, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (IV-A) : XCH„COC-CONHp ‘-U ' N
15. Procédé selon la revendication 14, -'-J. caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 0°C à 100°C.