PL144987B1 - Method of obtaining cephalosporines - Google Patents
Method of obtaining cephalosporines Download PDFInfo
- Publication number
- PL144987B1 PL144987B1 PL1984249955A PL24995584A PL144987B1 PL 144987 B1 PL144987 B1 PL 144987B1 PL 1984249955 A PL1984249955 A PL 1984249955A PL 24995584 A PL24995584 A PL 24995584A PL 144987 B1 PL144987 B1 PL 144987B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- wzdr
- formula
- compound
- reacted
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- -1 2, 3-diketo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine-1-yl Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 18
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N sulfonmethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(C)S(=O)(=O)CC CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALWAOMWMFHXKC-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 BALWAOMWMFHXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 2-carboxyethyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLYPZWDELZKIOY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYBHEPQCODSCP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)C(=NO)C(N)=O UKYBHEPQCODSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyn* Znanych jest wiele sposo¬ bów wytwarzania cefalosporyn* Wiadomo, ze cefalosporyny /izomer-syn/ o wzorze lf w którym R oznacza grupe C. e-al- 3 kilowe, R oznacza atom wodoru lub grupe C.^ alkilowa, ftalldylowa, dlfenylometylowa, C2-7 acylok6y-ci_5 alkilowa lub °^-C2-5 acyloksybenzylowa a R oznacza grupe 1,2,6-tladia- zyno-l,i-ditleno-2-ylowa, izotiazolidyno-1,l-ditleno-2-ylowa, 2,3-dlketo-l,2,3,4-tetrahy- dropirazyno-1-ylowa, 3f6-dlketo-l,2,3,6-tetrahydropirazyno-l-ylowa, 6-keto-l,6-dihydropl- rydazyno-1-ylowa, 2-keto-l,2-dihydroplrazyno-l-ylowa, 6-keto,1,6-dihydroplryraidyno-l-yIo¬ wa, 2-keto-l,2-dihydropirymidyno-l-ylowa, 1,2,4-triazolo-l-ylowa lub 1,2,3,4-tetrazolo-2- -ylowa, które sa ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawiniklem, takim jak atom chlorowca, grupa C, , alkilowa lub C.g alkilotiolowa, oraz ich sole sa bardzo uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne /japonskie opublikowane opisy patentowe nr 99592/82 i nr 93085/84 oraz japonskie opublikowane zgloszenia patentowe nr 67871/83, nr 113565/83 1 114313/83/, Z tego wzgledu prowadzone sa Intensywne badania nad opracowaniem nowych 1 latwiej¬ szych sposobów wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1 oraz ich soli* Znane sposoby otrzymywa¬ nia opieraja sie miedzy innymi na reakcji N-acylowania pochodnych cefalosporyn, gdzie sro¬ dkami acyluJacymi sa kwasy 1 ich reaktywne pochodney takie jak bezwodnik,chlorek kwasowy* Stosowano równiez do acylowania aktywowane heterocykliczne amidy, takie jak aktywne amidy, z lmldazolem, dwumetylopirazolem lub tetrazolem /opis patentowy RFN 2 905 656/* Jednak w tej dziedzinie dotychczas nie stosowano zwyklych amidów do N-acylowania.Obecnie stwierdzono, ze nowy, prosty amid kwasowy o wzorze 2, w którym R oznacza 2 atom wodoru, grupe C1-5 alkilowa, fenylowa lub pirydyno-4-ylowa, a R ma wyfcej podane zna¬ czenie stanowi doskonaly srodek N-acylujacy w polozeniu 7 pochodnych cefalosporyn* 144 9872 144 987 Tak wiec stwierdzono, ze wartosciowo cefalosporyny /izomer syn/ o wzorze 1 lub Ich sole mozna sposobem wedlug wynalazku latwo otrzymac 1 z wysoka wydajnoscia na drodze re- 1 2 akcji zwiazku /izpnie r syn/ o wzorze 2, w którym H 1 R maja wyzej podane znaczenie ze zwlezklem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe Cj^g-alkllowe* ftalldylowe, difenylorne¬ ty Iowe, C2-7-acylok9y-C1-5 alkilowe luba* -C2-5 •cylokeybenzylowe, a R ma wyzej podane znaczenie4 w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwlezku kompleksowego» po czym ewentual¬ nie wydziela sie grupe chronlece grupe karboksylowe lub przeksztalca produkt w sól* Tak wiec9 przedmiotem wynalazku jest nowy, prosty sposób wytwarzania wartosciowych cefalosporyn /izomer syn/ o wzorze 1 lub jego soli z wysoka czystoscia 1 z wysoka wydaj¬ noscia* Tak wiec, cefalosporyny o wzorze 1 lub ich sole otrzymuje sie latwo z wysoka wydaj¬ noscia na drodze reakcji amidu kwasu lub mono-podstawionego amidu kwasu o wzorze 2, za¬ wierajacego wolna grupe aminowa w polozeniu 2 pierscienia tiazolowego, ze zwiazkiem o wzorze 2, w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego* Jezeli nie zaznaczono inaczej termin "grupa C.g alkilowa" oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla9 np* metylowa, etylowa, n-propyloway izo- propylowa, n-butylowa, lzobutylowa, sec-butylowaf tert-butylowa, pentyIowa* Sole cefalosporyny o wzorze 1 obejmuja sole przy grupach zasadowych 1 kwasowych, które sa dobrze znane w dziedzinie penicylin 1 cefalosporyn* Sole przy grupach zasado¬ wych, np* sole z kwasami mineralnymi, takimi jak solny, bromowodorowy, Jodowodorowy, azotowy, siarkowy ltp*; sole z organicznymi kwasami karboksylowyml, takimi jak szczawio¬ wy, bursztynowy, mrówkowy, trójchlorooctowy, trójfluorooctowy ltp*; sole z kwasami sul¬ fonowymi, takimi jak metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, tolueno-2-sulfo- nowy, tolueno-4-sulfonowy, mezytyleno-sulfonowy /kwas 2,4,6-trójmetylobenzenosulfonowy/ ltp* Sole przy grupach kwasowych obejmuja np* sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sodem, potasem ltp*; sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapnem, magnezem itp*; sole amonowe, sole z zasadami organicznymi zawierajacymi azot, takimi jak trietyloamina, trimetyloamina, anilina, N,N-dimetyloanilina, pirydyna, dwucykloheksyloamlna ltp* Ponizej przedstawiono wykonanie sposobów wedlug wynalazku* Cefalosporyny o wzorze 1 lub ich sole mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego, a nastepnie ewentual¬ nie wydziela sie grupe chroniaca grupe karboksylowa lub przeprowadza produkt w sól* Zwiazek o wzorze 3 mozna latwo otrzymac na drodze konwersji kwasu 7-aminocefalospo¬ ra 11owego w polozeniu 3 w obecnosci kwasu /opublikowane japonskie zgloszenie patentowe nr 99592/82, nr 93085/84 i 98089/84 oraz japonskie opisy patentowe nr 67671/83, nr 113565/83 i 114313/83/, a nastepnie wprowadzenia grupy ochronnej do grupy karboksylowej w polozeniu 4.Jako zwiazek kompleksowy trójfluorku boru w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie np* zwiazek kompleksowy, trójfluorku boru z estrem kwasu karboksylowego, takim jak mrów¬ czan etylu, octan etylu ltp*; z eterem dwualkilowym, takim jak eter dwuetylowy, eter dwuIzopropylowy ltp*; z sulfonalem oraz z nitrylem, takim jak aceton!tryl, propionltryl itp.; a korzystnie zwiazek kompleksowy trójfluorku boru z sulfonalem, acetoni trylem, eterem dwuetylowym oraz octanem etylu* Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku•Ja¬ ko organiczny rozpuszczalnik stosuje sie, np* nitroalkany, takie Jak nltrometan, nitro- etan, nltropropan, itp*; etery takie jak eter dwuetylowy, eter dwulzopropylowy, dioksan, tetranydrofuran, eter dwumetylowy glikolu etylowego, anizol itp*; estry takie jak mrów¬ czan etylu, weglan dwuetylu, octan metylu, octan etylu, szczawian dwuetylu, chlorooctan etylu, octan butylu ltp*; chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloro¬ form, 1,2-dwuchloroetan ltp*; nitryle, takie jak acetonitryl, propionltryl itp*; ketony, takie jak aceton itp*; sulfonalu, itd., a korzystnie nitroalkany, estry, nitryle, chlo¬ rowcowane weglowodory i sulfonal* W razie potrzeby stosuje sie równiez rozpuszczalniki mieszane skladajace sie z dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników organicznych*144 987 3 Ponadto, zwiazek kompleksowy utworzony z takim rozpuszczalnikiem organicznym 1 trój- fluorkiem boru moze byc równiez uzyty Jako rozpuszczalnik. Zwiazek o wzorze 2 stosuje sie zwykle w Ilosci 0,7-5 moli, a korzystnie 1-3 mole na 1 mol zwiazku o wzorze 3. Trójfluo- rek boru lub Jego zwiazek kompleksowy stosuje sie zazwyczaj w ilosci 1-3 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od -10°C do 50°C w czasie od 10 min do 20 h.W reakcji tej kolejnosc dodawania zwiazku o wzorze 2 13 oraz trojfluorku boru lub zwiazku kompleksowego trojfluorku boru nie Jest krytyczna. Jednakze, korzystnie najpierw zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z trój fluorkiem boru lub jego zwiazkiem komplekso¬ wym, a nastepnie produkt reakcji poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3.Ponadto, korzystnie zwiazek otrzymany w reakcji zwiazku o wzorze 2 z trój fluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym, wydziela sie a nastepnie wydzielony zwiazek podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3. W tym przypadku trój fluorek boru lub jego zwia¬ zek kompleksowy stosuje sie w Ilosci 2 mole lub wiecej, korzystnie 2-3 mole na 1 mol zwiazku o wzorze 2. Zwiazek otrzymany w reakcji zwiazku o wzorze 2 z trójfluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym stosuje sie zwykle w ilosci 1-2 moli /w odniesieniu do zwiazku 2/ na 1 mol zwiazku o wzorze 3.Oprócz tego, nawet gdy zwiazek o wzorze 3 otrzymany podczas wytwarzania zwiazku o wzorze 3 stosuje sie bez wydzielania jako zwiazek wyjsciowy w sposobie wedlug wynalazku, uzycie nizej podanego sposobu pozwala uzyskac korzystne wyniki takie jak w przypadku wy¬ dzielonego zwiazku o wzorze 3 stanowiacego zwiazek wyjsciowy. 2 Zwiazek /izomer syn/ o wzorze 2a, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z trójfluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym, a otrzymany w ten spo¬ sób zwiazek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w temperaturze od -50°C do 0°C w wyzej wymienionym rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem zwiazku przejsciowego /pierwszy etap reakcji/ o wzorze 10, w którym R , R IR maja wyzej podane znaczenie, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie dalszej reakcji w temperaturze od 0°C do 50°C przy wartosci pH 4,5-6,7 w rozpuszczalniku mieszanym skladajacym sie z wody i rozpusz¬ czalnika organicznego /drugi etap reakcji/, przy czym otrzymuje sie cefalosporyne o wzo¬ rze 1 lub jej sól z wysoka czystoscia i wydajnoscia.W ten sposób, nawet gdy jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie niewydzielony zwiazek o wzorze 3 w wyzej opisanej metodzie zapobiega sie rozkladowi przejsciowego zwiazku 1 w pelni osiaga cele wynalazku.Jako zwiazek kompleksowy trojfluorku boru w reakcji tej mozna uzyc te same zwiazki jakie wyzej wymieniono. Stosuje sie równiez wyzej wymienione ilosci zwiazku o wzorze 3, trojfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego oraz zwiazku otrzymanego w reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 2a z trójfluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym.Jako mieszany rozpuszczalnik stosuje sie wode oraz rozpuszczalniki organiczne wy¬ mienione wyzej, a zwlaszcza korzystnie stosuje sie mieszane rozpuszczalniki, które two¬ rza uklad dwuwarstwowy. Jezeli reakcje /drugi etap reakcji/ prowadzi sie w mieszanym rozpuszczalniku stanowiacym wode i rozpuszczalnik organiczny przy wartosci pH 4,5-6,7 w temperaturze od 0°C do 50°C, wówczas wartosc pH kontroluje sie i utrzymuje w powyzszym zakresie przez uzycie zasady i/lub buforu, które sa ogólnie stosowane. W tym przypadku reakcje prowadzi sie korzystnie przy wartosci pil 6,7-6,5. Jezeli reakcje prowadzi sie w zakresie pH 4,5-6,0, wówczas korzystnie wartosc pH reguluje sie w obecnosci soli.Jako zasade w reakcji tej stosuje sie zasady nieorganiczne stosowane zazwyczaj do regulowania wartosci pH, np. weglany metali alkalicznych, takie jak weglan sodu, weglan potasu itp.; wodoroweglany metali alkalicznych, takie jak wodoroweglan sodu, wodoroweglan potasu itp.; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu ltp.; fosforany metali alkalicznych, takie jak dwuwodorofosforan sodu, wodorofosforan dwusodo- dowy, fosforan trójsodowy, dwuwodorofosforan potasu, wodorofosforan dwupotasowy, fosfo¬ ran trójpotasowy; oraz octany metali alkalicznych, takie jak octan sodu, octan potasu ltp* Jako bufory stosuje sie roztwory buforowe, które zazwyczaj stosuje sie do regulowa-4 144 987 nla wartosci pH9 takie Jak roztwory buforowe, zawierajace kwas fosforowy, kwas borny, kwas octowy, trój/hydroksymetylo/-amlnometan itp* Jako sole w reakcji tej stosuje sie so¬ le nieorganiczne, takie Jak chlorek sodu itp* Pierwszy etap reakcji, w którym reakcje prowadzi sie w temperaturze od -50°C do 0°C w rozpuszczalniku organicznym, zazwyczaj konczy sie w czasie 10 minut do 10 h. W tym przypadku Im wyzsza temperatura reakcji tym krótszy czas reakcji iw temperaturze od -5°C do 0°C reakcja konczy sie zazwyczaj w czasie okolo 1 h. Drugi etap reakcji, w którym re¬ akcja Jest prowadzona w temperaturze od 0°C do 50°C, zazwyczaj konczy sie w czasie od 10 minut do 20 h.Cefalosporyny o wzorze 1 lub ich sole otrzymane tym sposobem moga byó wydzielane i oczyszczane konwencjonalnymi sposobami, a nastepnie ewentualnie zwiazek o wzorze 1, w 3 którym R oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa, mozna poddac przeksztalceniu kon- 3 wencjonalna metoda w odpowiadajacy zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub w Jego sól* Wynalazek obejmuje swym zakresem izomery optyczne, zwiazki racemlczne oraz wszyst¬ kie postacie krystaliczne 1 wodziany zwiazków o wzorze 1 lub Ich soli* Zwiazek o wzorze 2 Jest zwiazkiem nowym i stosowanym do wytwarzania wartosciowych cefalosporyn, np.cefa- losporyn o wzorze 1, a obejmuje on solwaty, addukty, postacie krystaliczne 1 wodziany* Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 2 przedstawiono na schemacie i.We wzorach zwla- 1 2 zków wystepujacych na tym schemacie R , R IX maja wyzej podane znaczenie; Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze -OR lub wzorze -SR , w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, a wiazanie av\ oznacza, ze zwiazek moze byó izomerem syn lub anty lub Ich mie¬ szanina* /l/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 6 Zwiazek nitrozowy o wzorze 6 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 5 ze srodkiem nltrozujacynu Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku* Jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalniki obojetne wobec reakcji, takie Jak woda, kwas octowy, benzen, metanol, etanol, tetrawodorofuran itp. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wie¬ cej wymienionych rozpuszczalników* Jako srodki nitrozujace w tej reakcji korzystnie stosuje sie kwas azotawy i jego pochodne, np* halogenki nitrozylu, takie jak chlorek nitrozylu, bromek nitrozylu, itp.; azotyny metali alkalicznych, takie jak azotyn sodu, azotyn potasu itp*; azotyny alkilo¬ we, takie jak azotyn butylu, azotyn pentylu itp* Jezeli jako srodki nitrozujace stosuje sie azotyny metali alkalicznych, wówczas reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci kwasu organicznego lub nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, mrów¬ kowy, octowy itp* Jezeli jako srodek nitrozujacy stosuje sie azotyny alkilu, wówczas ko¬ rzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, takiej jak alkoholan metalu al¬ kalicznego* Reakcja w temperaturze od 0°C do 30°C konczy sie w czasie 10 minut do 10 h. /2/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 7 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 6 ze srodkiem alkilujacym* Reakcje ta prowadzi sie konwencjonalna metoda i zazwyczaj w temperaturze od -20°C do 60°C konczy ja w czasie od 5 min do 10 h.W reakcji mozna stosowac kazdy rozpuszczalnik nie wplywajacy niekorzystnie na jej przebieg, np* etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan, itp*; alkoho¬ le, takie jak metanol, etanol itp*; chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu itp*; estry, takie jak octan etylu, octan butylu, itp*; amidy, takie jak N,N-dwu-metyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid itp*; wode itd* Mozna równiez stoso¬ wac mieszanine dwóch-lub wiecej wymienionych rozpuszczalników* Jako srodki alkilujace w reakcji tej stosuje sie, np* halogenki nizsze alkilowe, takie jak jodek metylu, bromek metylu, jodek etylu, bromek etylu Itp*; siarczan dwune-144 987 5 tylu; siarczan dwuetylu; dwuazometan; dwuazoetan; p-toluenosulfonian metylu itp.Jezeli stosuje sie w reakcji srodek alkilujacy inny niz dwuazometan lub dwuazoetan, wówczas korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej, np. weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan'sodu. weglan potasu itp.; wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego, takiego Jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp.; trójetyloaminy;pirydyny; N,N-dwumetyloaniIiny itp.Zwiazek o wzorze 7 mozna równiez otrzymac przez poddanie zwiazku o wzorze 8 animo¬ waniu znanymi metodami z zastosowaniem amoniaku lub pierwszorzedowej aminy. /3/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 4 Zwiazek o wzorze 4 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 7 ze srodkiem chlorowcujacym* Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku. W reakcji stosuje sie kazdy rozpuszczalnik, który nie wplywa ujemnie na jej przebieg, np. chlorowcowane weglo¬ wodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform itp*; organiczne kwasy karboksylowe, ta¬ kie jak kwas octowy, kwas proplonowy Itp.; etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydro- furan, dioksan itp.; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol itp. ltd. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników.Reakcje w temperaturze 0°C do 50°C konczy sie zazwyczaj w czasie 30 min*do 24 h.Jako srodki chlorowcujace stosuje sie np. halogenki, takie jak bromek, chlorek itp.; ha¬ logenki sulfurylu, takie jak chlorek sulfurylu itp«; kwasy podchlorowcowe lub sole meta¬ li alkalicznych kwasów podchlorowcowych, takie jak kwas podchlorowy, kwas podbromowy, sól sodowa kwasu podchlorowego itp.; N-chlorowcowane zwiazki imidowe, takie jak N-bromo- sukcynlmid, N-chlorosukcyulmld, N-bromoftalimld itp.; zwiazki nadbromków, takie Jak nad- bromek bromowodoroplrydyniowy, nadbromek 2-karboksyetylotrójfenylofosfoniowy itpf ltd; /4/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 2 Zwiazek o wzorze 2 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z tiomocz¬ nikiem* Reakcja prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku* Stosuje sie kazdy rozpuszczalnik nie wplywajacy ujemnie na przebieg reakcji* Jako rozpuszczalniki stosuje sie wode; al¬ kohole, takie jak metanol, etanol itp*; ketony, takie jak aceton itp*; etery takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp; amidy, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N-N-dwumetyloacetamid itp; N-metylo- ©c -plrydon itp* Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników* Niekiedy reakcja postepuje szybciej przez dodanie srodka wiazacego kwas* Jako sro¬ dek wiazacy kwas stosuje sie, np* zasady organiczne lub nieorganiczne, takie jak wodoro¬ tlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, trójetyloamine, pirydyne, N,N- -dwumetyloanillne itp* Reakcje w temperaturze od 0°C do 100°C konczy sie zazwyczaj w czasie 1-48 h, zwla¬ szcza w czasie 1-10 h* Tiomocznik stosuje sie w proporcji od 1 do kilku moli na 1 mol zwiazku o wzorze 1* Jak opisano powyzej izomer syn zwiazku o wzorze 2 mozna selektywnie otrzymac z wy¬ soka wydajnoscia i niskim kosztem* Przedmiot wynalazku jest przedstawiony ponizej w przykladach* Przyklady I 1 II ilu¬ struja wytwarzanie substratów* Przyklad I* /i/ W 35 ml wody rozpuszcza sie 10,1 g acetoacetauldu 1 do o- trzymanego roztworu podczas chlodzenia lodem dodaje sie 6,9 g azotyuu sodu* Nastepnie do wytworzonej mieszaniny wkrapla sie 25 ml 4N kwasu siarkowego podczas mieszania w tempe¬ raturze 0-5°C w czasie 30 min* Po wkropleuiu, mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 30 min, po czym pU doprowadza sie do wartosci 6,0 za pomoca nasy- , conego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu* Po wydzieleniu nierozpuszczalnych substancji, oddestylowuje sie wode pod zmniejszo¬ nym cisnieniem* Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 20 ml octanu etylu i w ten sposób wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie. Otrzymuje sie 8,6 g /wydajnosc 66,2£/ 2-hydroksyimino-3-ketobutyroamidu o temperaturze topnienia 96-97°C.6 144 987 IR /KBr/ cm"1: fCj=Q 1670 NMR /dg-DMSO/ Tl 2,26 /3H, 8, CH3C0-/. 7,46 /1H, bs, wzór ll/f 7,62 /1H, bst wzór 12/, 12,60 /1H, s, =H-CH/* /2/ w 20 ml wody rozpuszcza sie 6,5 g 2-hydroksylniino-3-ketobutyroaiuidu 1 5,6 g bez¬ wodnego weglanu sodu w temperaturze 20 C* Ponadto do wytworzonego roztworu w temperaturze 20-25°C dodaje sie 6,6 g siarczanu dwumetylu 1 wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 2 h. Wytracony osad zbiera sie przez saczenie 1 do osa¬ du dodaje sie 100 ml metanolu, po czym uzyskana mieszanine miesza sie w temperaturze 40- -50°C w czasie 30 min* Po wydzieleniu nierozpuszczalnych substancji, rozpuszczalnik wy¬ dziela sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem* Do otrzymanej pozostalosci doda¬ je sie 20 ml etanolu i wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 5,2 g /wydajnosc72,2%/ * 2-/syn/-metoksylmlno-3-ketobutyroauiidu o temperaturze topnienia 156-157°C* IR/KBr/ cm"1: ^ c=0 1700, 1670 NMR /d6-DMS0/(T: 2,26 /3H, s, ClLjCO-/, 3,96 /3H, s, -0CH3/, 7,46 /1H, bs, wzór ii/, 7,58 /1H, bs, wzór 12/* /3/ W 36 ml tetrahydrofuranu zawiesza sie 7,2 g 2-/syn/-metoksylmino-3-ketobutyroa- midu i do zawiesiny podczas mieszania w temperaturze 40°C dodaje 0,8 g bromu* Po stwier¬ dzeniu wystapienia zabarwienia bromem do zawiesiny w temperaturze 25-30°C podczas miesza¬ nia dodaje sie Jeszcze 7,2 g bromu* Nastepnie zawiesine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 1 h i wydziela rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem* Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 50 ml octanu etylu 1 20 ml wody, po czym wartosc pH doprowadza sie do 6,0 za pomoca nasyconego, wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodu* Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa 20 ml nasyconego, wodnego roz¬ tworu chlorku sodu* Nastepnie warstwe suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, a roz¬ puszczalnik wydziela sie przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem* Do otrzyma¬ nej w ten sposób pozostalosci dodaje sie 20 ml mieszanego rozpuszczalnika skladajacego sie z eteru dwuizoproiylowego i octanu etylu /1:1/* Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 9,2 g /wydajnosc 82,1%/ 4-bromo-2-/syn/-metoksyiroino-3-ketobutyroamidu o temperaturze topnienia 112-113°C* IR/KBr/ cm"1: ^c=0 1715, 1660 NMR /d^DMSO/ 6\ 4,02 /3H, s, -OCHg/, 4,58 /2H, s, BrCHgCO-/, 7,72 /2H, bs, -CONHg/ /4/ W 13,5 ml etanolu zawiesza sie 4,5 g 4-brorno-2-/syn/-metoksyimino-3-ketobuty- roamidu* Do zawiesiny dodaje sie 1,5 g tiomocznika i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 20-30°C w czasie 1 h* Wytworzona krysztaly zbiera sie przez sa¬ czenie, przemywa etanolem, po czym zawiesza w 25 ml wody* Wartosc pH wytworzonej zawie¬ siny doprowadza sie do 6,0 za pomoce nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu* Nastepnie wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie 1 rekrystalizuje z 15 ml mie¬ szanego rozpuszczalnika zawierajacego wode i metanol /l:l/* Otrzymuje sie 2,9 g /wydaj¬ nosc 71,8%/ 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamidu o temperaturze topnie¬ nia 208-209°C.IR /KBr/ cm"1: ^C=Q 1665 NMR /d6-DMS0/ cf: 3,84 /3H, s, -0CH3/, 6,75 /1H, s, wzór 13/, 7,26 /2H, bs, -NH2/t 7,61 /1U, bs, wzór 11/, 7,91 /IM, bs, wzór 12/.W sposób analogiczny otrzymano zwiazki o wzorze 14 przedstawione w tablicy 1*144987 7 Tablica 1 zwiazki o wzorze 14 /syn-izomer/ 1 r1 I 1 -CH2CH3 wzór 17 wzór 18 wzór 19 Temperatura topnienia /°c/ 2 223-225 195-198 249-250 239-242 IR /KBr/ 3 1640 1655 1690 1670 NMR /d6-DMS0/ 4 1 1 * 1 1,08 /3Ht t, J=7Hz, -CHgCl^/, 3 f 18 /2H, m, -C32CH3/J 3,81 /3U, s, -OCH3/, 6,71 /1H, s, wzór 13/, 7,15 /2H, bs, -NH2/, 8,31 /1H, t, J=6Hz, -CONH-/ 3,95 /3H, s, -0CH3/, 6,93 /1H, s, wzór 13/, 7,11- -7,50 /3H, m, wzór 15/, 7,31 /2II, bs, -NH2/, 7,65- -7,88 /2H,-m, wzór 16/, 10,70 /1H, s, -CONH-/ 3,92 /3H, s, -0CH3/, 6,97 /1H, s, wzór l3/f 7,28 /2H, bs, -NH2/f 7,92, 8,27 /4H, ABq, J=9Hz, wzór 20/, 11,28 /1H, s, -CONH-/ 3,84 /3H, s, -0CH3/, 6,88 /1H, s, wzór 13/, 7,20 /2U, bs, -NH2/, 7,32-7,79 /2H, m, wzór 21/, 8,12- -8,65 /2H, m, wzór 22/, 10,95 /1H, bs, -CONH-/ Przyklad II* /l/ W 43 ml metanolu zawierajacego 3,6 g chlorowodoru zawiesza sie 14,4 g 2-/syn/metoksyimino-3-ketobutyroamidu i do wytworzonej zawiesiny wkrapla sie 16,0 g bromu w temperaturze 30°C w czasie ponad 1 h. W tej samej temperaturze zawiesine poddaje sie reakcji w ciagu dalszych 30 min. a nastepnie podczas chlodzenia lodem do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 43 ml 1,4-dioksanu 1 22 ml wody, po czym wartosc pH do¬ prowadza sie wodnym roztworem amoniaku do 3,0-4,0. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 7,6 g tiomocznika i mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 30°C w czasie 2 h,przy czym wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 3,0-5,0 za pomoca amoniaku* Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna chlodzi sie do temperatury 5 C i wartosc pH doprowadza do 6,5 za pomoca a- inoniaku* Otrzymane krysztaly zbiera sie przez saczenie i przemywanie mieszanym rozpusz¬ czalnikiem zawierajacym wode 1 1,4-dioksanu /1:1/* Otrzymuje sie 18,5 g /wydajnosc 64,2%/ adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metok6yimlrioacetamldem o tempera¬ turze topnienia 196-198°C* IR /KBr/ cm"1: ^c=0 1690 NMR /d6-DMS0/ f\ 3,55 /8H, s, wzór 23/, 3,83 /3H, s, -OClLj/, 6,70 /1H, s, wzór 13/, 7,16 /2H, bs, -NH2/, 7,48 /1H, bs, wzór ii/, 7,77 /1H, bs, wzór 12/. /2/ Z mieszanego rozpuszczalnika zawierajacego 18 ml wody i 18 ml metanolu rekry- stallzuje sie 14,4 g adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksylmi- noacetamldem otrzymanym powyzej w czesci /l/ z otrzymaniem 8,6 g /wydajnosc 86,0,%/ 2-/2-amiuotlazol-4-ylo/2-/syn/-metoksylmlnoacetamldu o temperaturze topnienia 208-209°C* Wlasciwosci fizyczne /IR, NMR/ produktu byly identyczne z danymi otrzymanymi dla produktu z przykladu I /4/^ /3/ W temperaturze 40°C w 5 ml metanolu zawiesza sie 1 g adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-amlnotlazol-4-ylo/-2-/syn/-metok6yiminoacetamidem otrzymanego w punkcie /!/ 1 wy-8 144 987 tworzona zawiesine miesza sie w tej samej temperaturze w czasie 1 h* Zawiesine chlodzi sie do temperatury pokojowej9 a otrzymane krysztaly zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 2-/2-amiiiotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamid o temperaturze topnienia 223,5- -225°C z wydajnoscia 89,2%* Wlasciwosci fizyczne produktu /NMR/ byly identyczne z wlasciwosciami produktu z przykladu I /4/* Przyklad III* /i/ Do mieszanego rozpuszczalnika zawierajacego 60 ml sulfo- nalu i 60 ml bezwodnego chlorku metylenu, który zawieral 30,6 g trój fluorku boru dodaje sie 30,0 g 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksylminoacetamidu* Mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie i hf a wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie* Nastepnie krysztaly zawiesza sie w 300 ml octanu etylu i po mieszaniu uzyska¬ nej zawiesiny w czasie 1 h zbiera sie przez saczenie* Po przemyciu dwoma 60 ml porcjami octanu etylu i suszeniu, otrzymuje sie 42,3 g krysztalów* IR /KBr/ cm"1: 1680, 1650, 1620, 1200-1000. /2/ W 41 ml octanu etylu rozpuszcza sie 4,10 g 7-amlno-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetra- zo1-2-y1o/metylo- A -cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu i do roztworu dodaje sie 3,36 g otrzymanych w ozesci /l/ krysztalów, po czym roztwór poddaje sie reakcji w tempe¬ raturze pokojowej w czasie 2 h* Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 41 ml wo¬ dy 1 doprowadza wartosc pH do 4,5 za pomoca wodoroweglanu sodu* Warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa 20 ml wody 1 suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu* Do warstwy or¬ ganicznej dodaje sie 2,4 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego i wytworzona miesza¬ nine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 1 h* Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie i przemywa 5 ml octanu etylu* Otrzy¬ muje sie 7,18 g /wydajnosc 90,5%/ soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-/"2-/2-aminotiazol- -4-ylo/2-/syn/-metoksyiminoacetamldo-7-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A - -cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /z rozkla¬ dem/* IR /KBr/ cm"1: V c=0 1782, 1745, 1680.Przyklad IV* /l/ W 88,8 ml acetonu zawiesza sie 29,6 g kwasu 7-amin0-3-/5- -metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A -cefemo-4-karboksylowego, po czym do wytworzo¬ nej zawiesiny w temperaturze 5°C wkrapla 15,2 g l,8-diazablcyklo^~5,4,0_7-undecenu* Wytworzone mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 5-10°C w czasie 30 min* po czym chlodzi i dodaje do niej 24,2 g jodku piwaloiloksymetylu, a nastepnie poddaje reakcji w temperaturze 15-17°C w czasie 20 min* Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 385 min oc¬ tanu etylu w czasie okolo 5 min, po czym dodaje sie 2,37 g pirydyny 1 wytworzona miesza¬ nine miesza sie w czasie 5 min* Wytworzona substancje nierozpuszczalna oddziela sie przez saczenie, a przesacz chlodzi do temperatury -5°C* Do zimnego przecaczu dodaje sie 33,6 g krysztalów otrzymanych w przykladzie III /l/ i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze od -5°C do 0 C w czasie 1 h* /2/ Mieszanine reakcyjna otrzymana w ozesci /i/ wprowadza sie do roztworu otrzyma¬ nego przez dodanie 19,6 g 85% wagowo kwasu fosforowego do 207 ml wody 1 doprowadzenie wartosci pH do 6,5 za pomoca 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu* Wytworzona miesza¬ nine poddaje sie reakcji w temperaturze 25-27 C w czasie 3 h, przy czym wartosc pH utrzy¬ muje sie w zakresie 6,2-6,5 za pomoca 20% wodnego roztworu weglanu potasu* Nastepnie ko¬ lejno wartosc pH doprowadza sie kwasem solnym do 3,0, wydziela nierozpuszczalne substan¬ cje przez saczenie, oddziela warstwe organiczna i przemywa woda* Do otrzymanej warstwy organicznej dodaje sie 21,3 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego 1 miesza w tempe¬ raturze 20-22°C w czasie 1 h* Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa trzema po 44 ml porcjami octanu etylu 1 suszy* Otrzymuje sie 61,9 g /wydajnosc 78,0%/ soli kwasu mezytylenosui/onowego 7-/~2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoaceta- ¦ldo_7-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazol-2-ylo/netylo- A -cefemo-4-karboksylanu piwaloilok-144 987 9 symetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /rozklad/, IR /KBr/ cm"1: $ C=Q 1782, 1745, 1680o Przyklad V, Mieszanine reakcyjna otrzymana w przykladzie IV /l/ wprowadza sie do roztworu otrzymanego przez dodanie 19,6 g &5c/» wagowo kwasu fosforowego oraz 88,8 g chlorku sodu do 266 ml wody i doprowadzenie wartosci pH do 5,6 za pomoca 30# wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu* Wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 25-27°C w czasie 3 h, przy czym wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 4,8-5,0 za pomoca 20% wodnego roztworu weglanu potasu* Nastepnie kolejno wartosc pH doprowadza sie kwasem solnym do 3,0, wydziela nierozpuszczalne substancje przez saczenie, rozdziela warstwe organiczna i przemywa 148 ml wody* Do warstwy organicznej dodaje sie 21,3 g dwuwodzlanu kwasu mezyty- lenosulfonowego i mieszanine miesza sie w temperaturze 20-22°C w czasie 1 h* Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa trzema 44 ml porcjami octanu etylu9 po czym suszy* Otrzymuje sie 61,9 g /wydajnosc 78,0%/ soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-^~2-/2- -aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/ /metylo- A -cefamo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /z rozkladem/* IR /KBr/ cm"1! Vc=0 1782, 1745, 1680* Przyklad VI* /l/ Do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w przykladzie IV /l/ dodaje sie 200 ml wody z lodem i wytworzona mieszanine miesza sie podczas chlodzenia lo¬ dem w czasie 3 min* Warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu* Rozpuszczalnik wydziela sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem* Do po¬ zostalosci dodaje sie 200 ml eteru dwuetylowego i wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie, a nastepnie przemywa eterem dwuetylowym* Otrzymuje sie 59,5 g krysztalów o na¬ stepujacych danych fizycznych: IR /KBr/ cm"1: f QmQ 1780, 1750 TLC Rf: 0,69 Rozpuszczalnik rozwijajacy: benzen: octan etylu: metanol = 10,L0:3 Plytka: Merck TLC nr 5715 /Z/ Do roztworu otrzymanego przez dodanie 19,6 g 85% wagowo kwasu fosforowego do 207 ml wody i doprowadzeniu 30% wodnym roztworem wodorotlenku sodu wartosci pH do 6,5 wprowadza sie roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 59,5 g otrzymanych wyzej w czesci /l/ w 385 ml octanu etylu* Mieszanine utrzymuje sie w zakresie pH 6,2-6,5 za pomoca i 2035 wodnego roztworu weglanu potasu poddaje reakcji w temperaturze 25-27°C w czasie 2 h.Nastepnie kwasem solnym doprowadza sie wartosc pH do 3,0, oddziela przez seczenle nie¬ rozpuszczalne substancje, oddziela warstwe organiczne 1 przemywa 148 min wody* Oo warstwy organicznej dodaje sie 21,3 g dwuwodzlanu kwasu mezytylenosulfonowego i mieszanine miesza sie w temperaturze 20-22°C w czasie 1 h* Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa trzema 44 ml porcjami oc¬ tanu etylu i suszy* Otrzymuje sie 55,5 g soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-/~2-/2-ami- notiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-lf2,3t4-tetrazol-2-ylo/me- tylo-*A -cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /rozklad/* IR /KBr/: cm"1: \?CaK) 1782, 1745, 1680.Przyklad VII* /l/ W 13 ml bezwodnego chlorku metylenu zawiesza sie 6,0 g 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metok3yiminoacetamidu* Do wytworzonej zawiesiny dodaje sie 10,3 ml mieszanego roztworu sulfolanu 1 bezwodnego chlorku metylenu /iii objetoscio¬ wo/ zawierajacego 2,72 g trój fluorku boru w temperaturze 15-20°C 1 w tej temperaturze mieszanine poddaje sie reakcji w czasie 10 min* Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 13 ml bezwodnego chlorku metylenu* zawierajacego 4,10 g 7-amino-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-10 144 987 -2-ylo/-metylo- A -cefemo-4-karboksylanu piwalolloksymetylu i mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 30-35°C w czasie 2,5 h* Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie do 15 ml wody z lodem 1 nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu doprowadza wartosc pH do 5,5* Nastepnie nierozpuszczalne substancje wydziela sie, oddziela warstwe organiczna, przemywa 15 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik wydziela sie przez destylowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 60 ml octanu etylu* Do otrzymanego roztwo¬ ru dodaje sie 2,36 g dwuwodzlanu kwasu mezytylenosulfonowego* Uzyskana mieszanine miesza sie w czasie 30 min i wytracony osad zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 6,37 g /wy¬ dajnosc 80,2%/ soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-/~2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-me- toksyiminoacetamido_7-3-/5-me tylo-i,2,3,4-terazol-2-.ylo/me tylo- A -cefemo-4-karboksyla¬ nu piwalolloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /rozklad/* IR ABr/ cm"1! Vc=0 1782, 1745, 1680* /2/ Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w czesci /l/ i stosujac warunki podane w tablicy 2 otrzymuje sie sól kwasu mezytylenosulfonowego 7-/~2-/2-aminotiazol- -4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo-A - cefemo-4-karboksylanu piwalolloksymetylu* Dane fizyczne /temperatura topnienia, wartosc IR/ produktu byly Identyczne z dany¬ mi otrzymanymi dla produktu z czesci /1/.Tablica 2 Fnt I 1 1* 1 2* 1 3a 1 4* 1 n 2-/2-aminotiazol- -4-ylo/-2-/syn/- -metoksyiminoa- cetamid /g/ 2 4,0 6,0 6,0 6,0 1 1 7-amino-3-/5- -metylo-1,2,3, 4-tetrazol-2- -ylo/-metalo- A 3 ** -cefemo-4- -karboksylan piwalolloksy¬ metylu •/g/ 3 4,1 4,1 4,1 4,1 1 [bf / /l/ / /rozpusz- / czal- / nik*/ 4 2,04/ sulfonal 2,72/ acetonitryl 2,72/ sulfonal + chlorek me¬ tylenu 2,72/octan etylu 1 Rozpuszczal¬ nik reakcji 5 chlorek metylenu acetonitryl ni tronie tan chlorek me¬ tylenu + octan etylu 1 J Tempera¬ tura re¬ akcji /°c/ Czas re¬ akcji A/ 6 30 8 50 5 30 3 30 1 3 Ilosc A produk-/ tu /g// /WydajJ / hosc 1 / /*/ 7 1 5,94/74,8 6,3/79,4 1 6,4/80,6 I 6,4/80,6 1 w Uwaga: Rozpuszczalnik ten odnosi sie do rozpuszczalnika w którym jest rozpuszczo¬ ny BF, lub który tworzy zwiazek kompleksowy z BF, /3/ Postepuje sie w sposób analogiczny do czesci /l/ z tym, ze stosuje sie zamiast 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-netoksyininoacetamidu zwiazki wyjsciowe zestawione w ta¬ blicy 3 otrzymuje sie sól mezytylenosulfonowa 7-^2-/2-aminotlezol-4-ylo/-2-/syn/-inetok- 8yiminoacet8mido7-3-/5-metylo-lf2,3#4-tetrazol-2-ylo/metylo- A 3-cefetno-4-karboksylan piwalloksymetylu, którego dane fizyczne /temperatura topnienia IR/ se Identyczne z dany¬ mi otrzymanymi dla produktu w czesci /!/.144987 11 Tablica 3 |Nr 1 1# [ 2* 1 3* 1 4# Zwiazek wyjsciowy N-etylo-2-/2-arainotiazol-4-ylo/-2-/syn/- metoksyiminoacetamid N-fenylo-2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/- metoksyiminoacetamid N-p-nitrofenylo-2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2- /syn/-metoksyiiainoacetainid N-/pirydyn-4-y /-2-/2-aminotiazol-4-ylo/- 2-/syn/-metoksyiminoacetamid/ Wydajnosc 75,0 80,2 82,0 65,8 Przyklad VIII, /l/ W 13 ml bezwodnego chlorku metylenu zawiesza sie 6,0 g 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamidu.Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 10,3 ml mieszanego roztworu sulfonalu 1 bezwod¬ nego chlorku metylenu /i:i/ objetosciowo/ zawierajacego 2,72 g trójfluorku boru w tempe¬ raturze 15-20°C i w tej samej temperaturze mieszanine poddaje sie reakcji w czasie 10 min* Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 40 ml bezwodnego chlorku metylenu zawierajace¬ go 4,62 g 7-amino-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A -cefemo-4-karboksylanu dwufenylornetylu i mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 30-35°C w czasie 3 h.Nastepnie mieszanine; reakcyjna wprowadza sie do 50 ml wody 1 wodoroweglanem sodu dopro¬ wadza wartosc pH do 5,5. Nastepnie nierozpuszczalne substancje wydziela sie, oddziela warstwe organiczna, przemywa 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu* Rozpuszczalnik wydziela sie przez oddestylowanie, a pozostalosc oczyszcza sie chromatografia kolumnowa /zel krzemionkowy Wako C-200, elu- ent chloroform - metanol/. Otrzymuje sie 4,2 g /wydajnosc 65,1%/ 7-^""2-/2-aminotiazol- -4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo-A - -cefemo-4-karboksylan dwufenylonie tylu o temperaturze topnienia 102-105°C /rozklad/.IR /KBr/ cm"1: tfc=0 1778, 1720, 1660 W tablicy 4 zestawiono otrzymane w sposób analogiczny zwiazki /wzór 24/ wedlug schematu 2.Tablica 4 schemat 2 [ *4 I wzór 25 1 wzór 26 Temperatura topnienia /°c/ 155-15J /rozklad/ 166-167 /rozklad/ [ IR ABr/ 1781, 1725 1672 1780, 1720, 1680, 1640 Wydajnosc /%/ 82,0 80,0 1 /2/ W mieszanym rozpuszczalniku 35 ml kwasu trójfluorooctowego i 10 ml anlzolu roz¬ puszcza sie 6,45 g 7-^2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiroinoacetamido^-3-/5-me- tylo-if2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A -cefemo-4-karboksylanu dwufenylonietylu i wytworzo¬ na mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 1 h. Rozpuszczalnik oddziela sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 do pozostalosci dodaje sie eter dwuetylowy.12 144 987 Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa eterem dwuetylowym i suszy* Otrzymuje sie 5,46 g /wydajnosc 92,1% soli kwasu trójfluorooctowego kwasu 7-/~2-/2-amino- tiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazol-2-ylo/-mety- lo- A -cefemo-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 123-125°C /rozklad/.IR /KBr/ cm"1: J CsQ 1790, 1720 1635.Przykl ad IX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, III, IV, V, 2 VI, VII lub VIII otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 5 /wzór 1, R =H z wydajnos¬ cia 65-85%.Tablica 5 Ir3 1 1 0 -CHgOCOC/CH^ -CH20COC/CH*/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 -CH20C0C/CM3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CM20C0C/CH3/3 1 -CHgOCOC/CH^ 1 1 -GH20COC/CHg/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 l R4 1 2 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 25 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 1 Temperatura topnienia /°c/ 1 3 144-146 /rozklad/ 1 135-137 /rozklad/ 1 127-128 /rozklad/ 130-132 /rozklad/ 118-122 /rozklad/ 145-147 134-137 /rozklad/ 141-142 1 /rozklad/ 156-159 1 151-153 I /rozklad/ 1 IR /KBr/ cnrl'^c=o 1 4 1 1780, 1745,, 1660 | 1785, 1 1745, 1672 1 1^80, 1 1743, 1675 1780, 1 1745, 1665 1760, 1 1745, 1670 1780, 1740, 1675, 1640 1780, 1 1750, 1650 1775, 1 1740, 1650 1775, 1 1740, 1 1670 lt40 1 1780 1 1745, 1660144987 13 Tablica 5 c.d.L 1 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 -CH20COC/CILJ/.3 1 -CHgOCOC/CILj/jj -CH3 * -/ch^cil, wzór 46 wzór 46 wzór 46 wzór 46 wzór 46 1 wzór 46 1 1 2 1 wzór 36 1 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 29 wzór 31 wzór 29 wzór 25 wzór 41 wzór 31 wzór 42 1 wzór 43 1 1 3 1 124-125 /rozklad/ 1 160-164 /rozklad/ 1 139-141 1 /rozklad/ 1 116-118 /rozklad/ I 112-113 1 154 /rozklad/ 139-144 /rozklad/ 127-130 /rozklad/ 145-147 198-201 /rozklad/ 148-150 1 139-141 1 /rozklad/ 1 145-150 1 /rozklad/ 1 1 * 1 1 1780, 1 1745, 1680, 1670 1 1785, 1 1750, 1665 1 1780, 1 1740, 1690 1660 1 1780, 1 1745, 1670 1 1780, 1 1750, 1675 1 1785, 1 1730, 1655 1780, | 1720, 1680, 1640 1780, j 1740, 1675 1780, I 1745, 1670 1780, 1 1740, 1680 1 1640 1780, 1 1740, 1 1680, 1640 1783, 1 1740, 1680, 1 1640 1 1780, 1 1740, 1 1685, 1 1645 1144 987 Tablica 5 c.d. 1 1 I wzór 46 1 wzór 46 wzór 46 wzór 46 wzór 46 x/ 1 wzór 47 x/ Iwzór 48 x/ xx/ 1 -CH^COC^ 1 -CH20C0/CH2/3CH3 wzór 49 Iwzór 50 wzór 9 1 1 2 wzór 44 1 wzór 45 wzór 33 1 wzór 36 wzór 38 wzór 29 wzór 29 wzór 31 wzór 29 wzór 29 wzór 29 1 wzór 29 1 wzór 29 1 1 1 ^ 1 170-172 /rozklad/ 1 153-158 /rozklad/ 1 143-145 /rozklad/ 1 112-116 /rozklad/ 118-121 /rozklad/ 150-160 i /rozklad/ 166-168 /rozklad/ v 200 121-124 /rozklad/ 107-108 1 140-142 1 /rozklad/ 1 153-157 1 /rozklad/ 1 125 1 /rozklad/ 1 1 * 1 nao, 1 1740, 1680, 1640 1 1780, 1 1745, 1675, 1640 1 1780, 1 1740, 1655 1 nao9 1 1740, 1660 1 1780, 1 1740, 1660 1793, 1 1742, 1675 1775, 1 1745, 1665 1780, 1 1680, 1640 1780, 1 1745, 1670 1780, 1 1760, 1670 1785, 1 1745, 1 1675 1785, 1 1745, 1 1680 1780, 1 1740, 1675 i x/ chlorowodór /chlorowodorki otrzymane w znany sposób/ xx/ dlastereorner144 987 15 Zastrzezenia patentowe / 2 1* Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza grupe C. ~-alki- 3 l—b Iowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C 5alkilowa, ftalidylowa, dife nylonietylowa, Co^acyloksy-Cj- alkilowa lub << -Co^acyloksybenzylowa, a R oznacza grupe i,2,6-tia- diazyno-l,l-ditleno-2-ylowa, izotiazolidyno-1,1-ditleno-2-yIowa, 2,3-diketo-l,2,3,4-te- trahydropirazyno-1-ylowa, 3,6-diketo-1,2,3,6-tetrahydropirazyno-1-ylowa, 6-keto-l,6-di- hydropirydazyno-1-ylowa, 2-keto-l,2-dihydropirazyno-l-ylowa, 6-keto-l,6-dihydropirymi- dyno-1-ylowa, 2-keto-i,2-dihydropirymidyno-i-ylowa, 1,2,4-triazolo-l-ylowa lub 1,2,3,4- -tetrazolo-2-ylowa,które sa ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, grupa C..-alkilowa lub Cj^alkilotiolowa oraz Ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub o grupe C. -alkilowa, fenylowa, p-nitrofenylowa lub pirydyno-4-ylowa, a R ma wyzej poda- 3a ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe C1_5alkilowa, ftalidylowa, dlfenylornetylowa, C^^acyloksy-C.galkilowa lub ci -C2_5acy- loksybenzylowa a R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci trój fluorku boru lub Jego zwiazku kompleksowego 1 ewentualnie wydziela grupe chroniaca grupe karboksylowa i prze¬ prowadza produkt w sól. 2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w 1 2 którym R i R maja znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie najpierw reakcji z trój- fluorkiem boru lub Jego zwiazkiem kompleksowym, a nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w 3a 4 którym R i R maje znaczenie podane w zastrz* 1* 3. Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2, znamienny -tym, ze reakcje prowa¬ dzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego* 4. Sposób wedlug zastrz* 2,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w o którym R ma znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie reakcji z trójfluorkiem boru 3a 4 lub Jego zwiazkiem kompleksowym, nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R IR maja znaczenie podane w zastrz* 1, w temperaturze od -50 C do 0°C w rozpuszczalniku organicznym, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie reakcji w temperaturze od 0°C do 50°C przy wartosci pH 4,5-6,7 w mieszaninie rozpuszczalników zawierajacej wode 1 rozpuszczalnik organiczny, a nastepnie ewentualnie wydziela sie grupe chroniaca grupe karboksylowa i przeprowadza produkt w sól* 5* Sposób wedlug zastrz. 5,znamienny tym, ze wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 4,5-6,7 za pomoca zasady l/lub buforu w obecnosci soli albo zasady l/lub buforu* "/Kra tv^ H2N^sr -C-CONHR 2 o^Y^CH2R4 M2N^5J '0R COOR3 ^OR 1 WZÓR 1 WZÓR 216 144 987 N.H?N— XS^ N C-CONH2 OR2 WZdR 2a H2N ^Cl CH2R^ COOR 3a XCH2COC—CONHR1 II N XOR2 WZÓR 4 CH3COCH2CONHR1 WZÓR 5 nitrozowanie WZCJR 3 CH3COC-CONHR1 WZÓR 6 CH3COC-COZ- H2NR1 N l OH alkilowanie »CH3COC-CONHR1 N XOR2 WZÓR 8 N XOR2 WZtfR 7 chlorowcowanie XCH2COC-CONHR1 ,2 N OR' WZÓR U (NH2)2C=S zamkniecie pierscienia 1 H2N -O C-CONHR' N XOR2 WZdR 2 SCHEMAT 1144 987 17 ¦CHOCO I CH3 WZdR 9 -o WZdR 17 ^Q^N02 WZdR 18 ,N- H2N^J — CON' /* \ H WZÓR 11 WZdR 10 — CON ./ H Nl WZdR 12 9 ^ N WZdR 19 -Sr WZÓR 20 N WZdR 13 N H2N^J ¦C-CONHR1 N \ OCH3 WZÓR U H WZOR 21 WZÓR 15 H H WZdR 22 H J± ^o-W JH ii WZdR 2318 144 987 /N-n—C-CONH2 H2N^srjl XOCH3 (syn-izomer) ci_l9p£ trojfluorek boru COOCH—H© )2 /N-n-C-CONH—r—r^0 H2N^SJ}l oJS^Lt XOCH3 COOCH-f{o))2 -CH2R' WZdR 24- (syn-izomer) SCHEMAT 2 N— ,=n — n: XH3 Cl' WZdR 25 N WZÓR 27 -n; ,N=N ^N: SCH3 WZdR 29 VN=1 WZdR 30 —N N-CH2CH3 WZdR 31 -V O WZdR 32 -N N-C2H5 WZdR 26 — N N: •5CH3 N WZdR 28 CH3 O WZdR 33144 987 19 CH3 CH3\J^N -V o WZÓR 34 HN i -N O WZdR 35 WZdR 36 WZdR 38 0^? CH3 CH3 WZdR 39 O S- CH3 -N CH3 -N N-(CH2)^CH3 WZdR 42 O O ¦N N-(CH2)5CH3 WZÓR 43 WZÓR 40 N O O W -N N-CH3 WZ0R 37 WZdR 41144 987 O O -N N— (CH2)7CH3 WZdR 44 w, WZÓR 48 O O -N N—(CH2)nCH3 WZCfR 45 —CHOCOC(CH3)3 CH2 CH3 WZ0R 49 —CHOCOC(CH3)3 I CH3 WZdR 46 Sr -CH0C0C(CH3)3 6 WZdR 50 WZdR 47 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe / 2 1. * Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza grupe C. ~-alki- 3 l—b Iowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C 5alkilowa, ftalidylowa, dife nylonietylowa, Co^acyloksy-Cj- alkilowa lub << -Co^acyloksybenzylowa, a R oznacza grupe i,2,6-tia- diazyno-l,l-ditleno-2-ylowa, izotiazolidyno-1,1-ditleno-2-yIowa, 2,3-diketo-l,2,3,4-te- trahydropirazyno-1-ylowa, 3,6-diketo-1,2,3,6-tetrahydropirazyno-1-ylowa, 6-keto-l,6-di- hydropirydazyno-1-ylowa, 2-keto-l,2-dihydropirazyno-l-ylowa, 6-keto-l,6-dihydropirymi- dyno-1-ylowa, 2-keto-i,2-dihydropirymidyno-i-ylowa, 1,2,4-triazolo-l-ylowa lub 1,2,3,4- -tetrazolo-2-ylowa,które sa ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, grupa C..-alkilowa lub Cj^alkilotiolowa oraz Ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub o grupe C. -alkilowa, fenylowa, p-nitrofenylowa lub pirydyno-4-ylowa, a R ma wyzej poda- 3a ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe C1_5alkilowa, ftalidylowa, dlfenylornetylowa, C^^acyloksy-C.galkilowa lub ci -C2_5acy- loksybenzylowa a R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci trój fluorku boru lub Jego zwiazku kompleksowego 1 ewentualnie wydziela grupe chroniaca grupe karboksylowa i prze¬ prowadza produkt w sól.
2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w 1 2 którym R i R maja znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie najpierw reakcji z trój- fluorkiem boru lub Jego zwiazkiem kompleksowym, a nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w 3a 4 którym R i R maje znaczenie podane w zastrz* 1*
3. Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2, znamienny -tym, ze reakcje prowa¬ dzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego*
4. Sposób wedlug zastrz* 2,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w o którym R ma znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie reakcji z trójfluorkiem boru 3a 4 lub Jego zwiazkiem kompleksowym, nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R IR maja znaczenie podane w zastrz* 1, w temperaturze od -50 C do 0°C w rozpuszczalniku organicznym, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie reakcji w temperaturze od 0°C do 50°C przy wartosci pH 4,5-6,7 w mieszaninie rozpuszczalników zawierajacej wode 1 rozpuszczalnik organiczny, a nastepnie ewentualnie wydziela sie grupe chroniaca grupe karboksylowa i przeprowadza produkt w sól*
5. * Sposób wedlug zastrz. 5,znamienny tym, ze wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 4,5-6,7 za pomoca zasady l/lub buforu w obecnosci soli albo zasady l/lub buforu* "/Kra tv^ H2N^sr -C-CONHR 2 o^Y^CH2R4 M2N^5J '0R COOR3 ^OR 1 WZÓR 1 WZÓR 216 144 987 N. H?N— XS^ N C-CONH2 OR2 WZdR 2a H2N ^Cl CH2R^ COOR 3a XCH2COC—CONHR1 II N XOR2 WZÓR 4 CH3COCH2CONHR1 WZÓR 5 nitrozowanie WZCJR 3 CH3COC-CONHR1 WZÓR 6 CH3COC-COZ- H2NR1 N l OH alkilowanie »CH3COC-CONHR1 N XOR2 WZÓR 8 N XOR2 WZtfR 7 chlorowcowanie XCH2COC-CONHR1 ,2 N OR' WZÓR U (NH2)2C=S zamkniecie pierscienia 1 H2N -O C-CONHR' N XOR2 WZdR 2 SCHEMAT 1144 987 17 ¦CHOCO I CH3 WZdR 9 -o WZdR 17 ^Q^N02 WZdR 18 ,N- H2N^J — CON' /* \ H WZÓR 11 WZdR 10 — CON ./ H Nl WZdR 12 9 ^ N WZdR 19 -Sr WZÓR 20 N WZdR 13 N H2N^J ¦C-CONHR1 N \ OCH3 WZÓR U H WZOR 21 WZÓR 15 H H WZdR 22 H J± ^o-W JH ii WZdR 2318 144 987 /N-n—C-CONH2 H2N^srjl XOCH3 (syn-izomer) ci_l9p£ trojfluorek boru COOCH—H© )2 /N-n-C-CONH—r—r^0 H2N^SJ}l oJS^Lt XOCH3 COOCH-f{o))2 -CH2R' WZdR 24- (syn-izomer) SCHEMAT 2 N— ,=n — n: XH3 Cl' WZdR 25 N WZÓR 27 -n; ,N=N ^N: SCH3 WZdR 29 VN=1 WZdR 30 —N N-CH2CH3 WZdR 31 -V O WZdR 32 -N N-C2H5 WZdR 26 — N N: •5CH3 N WZdR 28 CH3 O WZdR 33144 987 19 CH3 CH3\J^N -V o WZÓR 34 HN i -N O WZdR 35 WZdR 36 WZdR 38 0^? CH3 CH3 WZdR 39 O S- CH3 -N CH3 -N N-(CH2)^CH3 WZdR 42 O O ¦N N-(CH2)5CH3 WZÓR 43 WZÓR 40 N O O W -N N-CH3 WZ0R 37 WZdR 41144 987 O O -N N— (CH2)7CH3 WZdR 44 w, WZÓR 48 O O -N N—(CH2)nCH3 WZCfR 45 —CHOCOC(CH3)3 CH2 CH3 WZ0R 49 —CHOCOC(CH3)3 I CH3 WZdR 46 Sr -CH0C0C(CH3)3 6 WZdR 50 WZdR 47 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59104759A JPS60248691A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | セファロスポリン類の新規製造法 |
JP59192635A JPS6172788A (ja) | 1984-09-17 | 1984-09-17 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL249955A1 PL249955A1 (en) | 1985-12-17 |
PL144987B1 true PL144987B1 (en) | 1988-07-30 |
Family
ID=26445155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1984249955A PL144987B1 (en) | 1984-05-25 | 1984-10-09 | Method of obtaining cephalosporines |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4656287A (pl) |
KR (1) | KR870001251B1 (pl) |
AR (1) | AR240827A1 (pl) |
AT (1) | AT386412B (pl) |
BE (1) | BE900770A (pl) |
CA (1) | CA1225391A (pl) |
CH (1) | CH664965A5 (pl) |
CS (1) | CS247185B2 (pl) |
DE (1) | DE3436603A1 (pl) |
DK (1) | DK482184A (pl) |
EG (1) | EG16588A (pl) |
ES (1) | ES8604181A1 (pl) |
FI (1) | FI80886C (pl) |
FR (1) | FR2564840B1 (pl) |
GB (1) | GB2161476B (pl) |
HU (1) | HU192469B (pl) |
IL (1) | IL73234A (pl) |
IT (1) | IT1199207B (pl) |
LU (1) | LU85909A1 (pl) |
NL (1) | NL8403069A (pl) |
NO (1) | NO164772C (pl) |
NZ (2) | NZ219361A (pl) |
PH (2) | PH20486A (pl) |
PL (1) | PL144987B1 (pl) |
PT (1) | PT79331B (pl) |
RO (2) | RO89363A (pl) |
SE (2) | SE463973B (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | 4−ハロゲノ−2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
JPH0717622B2 (ja) * | 1986-06-05 | 1995-03-01 | エーザイ株式会社 | チアジアゾリルアセトアミド誘導体 |
US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
RU2420525C2 (ru) * | 2005-07-11 | 2011-06-10 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Производные оксимов и их получение |
US11589754B2 (en) | 2009-05-20 | 2023-02-28 | Sotera Wireless, Inc. | Blood pressure-monitoring system with alarm/alert system that accounts for patient motion |
US8180440B2 (en) | 2009-05-20 | 2012-05-15 | Sotera Wireless, Inc. | Alarm system that processes both motion and vital signs using specific heuristic rules and thresholds |
US10085657B2 (en) | 2009-06-17 | 2018-10-02 | Sotera Wireless, Inc. | Body-worn pulse oximeter |
CN102093266B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-07-24 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备o-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL39062A (en) | 1971-04-15 | 1975-02-10 | Toyama Chemical Co Ltd | A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series |
JPS5533719B2 (pl) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
US4121026A (en) * | 1973-03-23 | 1978-10-17 | Petrolite Corporation | Copolymers of alpha-olefins and maleic anhydride reacted with amines in the presence of Lewis acids |
DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
FR2461712A1 (fr) * | 1979-07-23 | 1981-02-06 | Hoechst Ag | Procede de preparation de derives de cepheme |
FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
FI75827C (fi) * | 1982-11-17 | 1988-08-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 7-tiazolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
JPH10772A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Minolta Co Ltd | インクジェット記録ヘッド用圧電部材の駆動方法および圧電部材 |
-
1984
- 1984-09-27 GB GB08424417A patent/GB2161476B/en not_active Expired
- 1984-09-28 PH PH31281A patent/PH20486A/en unknown
- 1984-09-28 CA CA000464295A patent/CA1225391A/en not_active Expired
- 1984-10-01 NZ NZ219361A patent/NZ219361A/en unknown
- 1984-10-01 NZ NZ209725A patent/NZ209725A/en unknown
- 1984-10-05 DE DE19843436603 patent/DE3436603A1/de not_active Ceased
- 1984-10-07 EG EG621/84A patent/EG16588A/xx active
- 1984-10-08 CH CH4822/84A patent/CH664965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 BE BE0/213793A patent/BE900770A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 CS CS847593A patent/CS247185B2/cs unknown
- 1984-10-08 IT IT48974/84A patent/IT1199207B/it active
- 1984-10-08 FR FR8415373A patent/FR2564840B1/fr not_active Expired
- 1984-10-09 NO NO844036A patent/NO164772C/no unknown
- 1984-10-09 PT PT79331A patent/PT79331B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 RO RO84115929A patent/RO89363A/ro unknown
- 1984-10-09 SE SE8405043A patent/SE463973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 DK DK482184A patent/DK482184A/da unknown
- 1984-10-09 NL NL8403069A patent/NL8403069A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-10-09 PL PL1984249955A patent/PL144987B1/pl unknown
- 1984-10-09 HU HU843797A patent/HU192469B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 FI FI843959A patent/FI80886C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 AT AT0320884A patent/AT386412B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 RO RO121801A patent/RO92777B/ro unknown
- 1984-10-09 AR AR298215A patent/AR240827A1/es active
- 1984-10-10 KR KR1019840006266A patent/KR870001251B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-14 IL IL73234A patent/IL73234A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-22 LU LU85909A patent/LU85909A1/fr unknown
- 1985-07-11 US US06/753,942 patent/US4656287A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-20 ES ES546296A patent/ES8604181A1/es not_active Expired
- 1985-11-12 PH PH33048A patent/PH21264A/en unknown
-
1986
- 1986-06-24 US US06/879,540 patent/US4736026A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-11-14 SE SE8804101A patent/SE502208C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6350869B1 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
US7250508B2 (en) | Cefdinir intermediate | |
PL144987B1 (en) | Method of obtaining cephalosporines | |
US4754031A (en) | Preparation of cephalosporins | |
MXPA04010627A (es) | Proceso para la preparacion de cefdinir. | |
CS249522B2 (en) | Method of cephalosporine production | |
GB2110688A (en) | A process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
CA2471310C (en) | An improved synthesis of ceftiofur intermediate | |
EP0590681B1 (en) | A process for the preparation of aminothiadiazolylacetyl halide derivatives | |
PL145022B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminacetamide | |
KR870001250B1 (ko) | 세팔로스포린의 중간체의 제조방법 | |
FI82830C (fi) | Ny foerening som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer dess framstaellning. | |
US20240101547A1 (en) | Method for preparing 2-[2-(2-chlorothiazol-5-yl)-2-oxo-ethyl]sulfanyl-6-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-pyrimidin-4-one | |
AT397086B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-aminothiazol-4-4yl)-2-(syn)-alkoxyimino- acetamiden | |
WO2003059914A1 (en) | An improved synthesis of ceftiofur intermediate | |
PL137674B1 (en) | Method of obtaining derivatives of delta 3-cephemocarboxylic acid | |
WO2006008161A1 (en) | Alkanoyl amide solvates of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(acyloxyimino)acetic acid | |
CS247197B2 (cs) | Způsob výroby nového meziproduktu pro cefalosporiny | |
JPH0342278B2 (pl) | ||
PL145915B1 (en) | Method of obtaining cephalosporin | |
NO165293B (no) | Nye cefalosporin-mellomprodukter. | |
JPH0433792B2 (pl) |