CS247185B2 - Method of cephalosporine production - Google Patents
Method of cephalosporine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS247185B2 CS247185B2 CS847593A CS759384A CS247185B2 CS 247185 B2 CS247185 B2 CS 247185B2 CS 847593 A CS847593 A CS 847593A CS 759384 A CS759384 A CS 759384A CS 247185 B2 CS247185 B2 CS 247185B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- syn
- reacted
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- -1 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl Chemical group 0.000 claims description 53
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LIKWMDGAWXCECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=C1 NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKYBHEPQCODSCP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)C(=NO)C(N)=O UKYBHEPQCODSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SKNGHROBOKBHGJ-GORDUTHDSA-N (2e)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CO\N=C\C(N)=O SKNGHROBOKBHGJ-GORDUTHDSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALWAOMWMFHXKC-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1.CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 BALWAOMWMFHXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKRDNIULHRLCO-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BVKRDNIULHRLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIUHDKKCPPIGA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-3-oxobutanamide Chemical compound CON=C(C(C)=O)C(N)=O KAIUHDKKCPPIGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LMYVCXSKCQSIEQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=CC2=N1 LMYVCXSKCQSIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWSCLFRWCYCHG-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;trifluoroborane Chemical class FB(F)F.CCOC(C)=O UNWSCLFRWCYCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby cefalosporinu.
Autoři tohoto vynálezu zjistili již dříve, že cefalosporin (syn-isomer) odpovídající obecnému vzorci I
C-CONH
II
(I) (syn-isomer)
3 kde R je Ci_galkylová skupina-, R je atom vodíku nebo Ci_galkylová, difenylmetylová, ftalidylová, 1'-pivaloyloxybenzylová nebo C3_2acyloxy-C|_3alkylová skupina, R4 je 2-/1,2,3,4-tetrazolylová/, 1-/1,2,4-triazolylová/, 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinylová, 3,6dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyridazinylová, 2-oxo-l,2-dihydro pyrazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinylová, 1,2,6-thiadiazin-l,l-dioxid-2-ylová nebo isothiazolidin-l,l-dioxid-2-ylová skupina, která může být substituována nejméně jedním atomem halogenu, nejméně jednou C|_34alkylovou skupinou nebo C3_galkylthioskupinou, přičemž tato heterocyklická skupina je připojena k exometylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, nebo jeho sůl jsou velmi prospěšné jako antibakteriální prostředek a požádali pro něj o patentovou ochranu /zveřejněné japonské patentové přihlášky Kokai čísel 99 592/82 a 93 085/84.
Od té doby prováděli tito autoři rozsáhlý výzkum zaměřený na výrobu cefalosporinu odpovídajícího obecnému vzorci I nebo jeho soli. V důsledku tohoto výzkumu zjistili, že prospěšný cefalosporin /syn-isomer/ odpovídající obecnému vzorci I nebo jeho sůl lze snadno získat ve vysokém výtěžku tím, že se nechá reagovat sloučenina /syn-isomer/ odpovídající obecnému vzorci II
C-CONHR1
II
(II) (syn-isomer) kde R1 je atom vodíku nebo C,_^alkylové, fenylová substituována nitroskupinou, i R2 je C1_5alkylová obecnému vzorci III nebo pyridylová skupina, která může být skupina, se sloučeninou odpovídající
(III) kde je C._(aHylová, difenylmetylová, ftalidylová, 1'-pivaloyloxybenzylová nebo
Cj^acyloxy-C^-salkylová skupina, R4 je 2“/1,2,3,4-tetrlzolylová/, 1-/1,2,4-triazolylová/, 2,3-dioxo-l, 2,3,, 3,6-dioxo-l ,2^3,6-tetrah;^dr<^i^;^:ri(^<^:^:^r^^^;^(^\^<á, 6-oxo-l,6-dihydropyridazinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyrazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyrirnidinylová, 1,2,6-thiadiazin-l,l-dioxid-2-ylová nebo isothiazolidin-1,l-dioxid-2-ylová skupina, která může být substituována nejméně jedním atomem halogenu, jednou C^^alkylovou skupinou nebo Cз_5akkylthioskupinou, přičemž tato heterocyklická skupina je připojena k exometylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, za přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny a pak se popřípadě odstraní skupina chránící karboxyl nebo se produkt převede na sůl.
Úkolem tohoto vynálezu je poskytnout nový způsob pro snadnou výrobu prospěšného cefalosporinu /syn-isomeru/ odpovídajícího obecnému vzorci I nebo jeho soli.
Jiným úkolem tohoto vynálezu je poskytnout nový způsob pro snadnou výrobu prospěšného cefalosporinu /syn-isomeru/ odpovídajícího obecnému vzorci I nebo jeho soli o vysoké čistotě a ve vysokém výtěžku.
Jiné úkoly a výhody vynálezu vyplynou z následujícího popisu.
Vynález bude objasněn podrobně v'dalším textu.
Způsobem podle vynálezu se cefalosporin odpovídající obecnému vzorci I
C-CONH
II
COOR3 (syn-isomer)
3 4 ' kde R , R a R mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl vyrábí tak, odpovídající obecnému vzorci II ze se sloučenina
C-CONHR1
(II) (syn-isomer)
2 kde R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III)
COOR3a kde R3a a R4 mají shora uvedený význam, v přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny a pak se popřípadě odstraní skupina chránící karboxyl nebo se produkt převede na sůl.
To znamená, že se cefalosporin obecného vzorce I nebo jeho sůl snadno získá ve vysokém výtěžku reakcí amidu ' kyseliny nebo monosubstituovaného amidu kyseliny obecného vzorce II, který má volnou aminoskupinu v poloze 2 thiazololového kruhu, se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny.
Vynález bude podrobně objasněn níže.
Pokud není jinak uvedeno, značí v tomto popisu výraz C^^alkyl C^-^al-kylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl nebo podobně. Výraz C[ jaakyl” značí C'_^alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například metyl, etyl, n-propyl, isorpopyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl nebo podobně. Výraz C[_^acyl značí Ci^acylovou skupinu, například formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, pentakarbonyl, cyklohexankarbonyl, benzoyl nebo podobně. Výraz halogenznačí fluor, chlor, brom, jod nebo podobně.
Kromě toho, jsou-li slova jako C-j^acyl, C-j^alkyl a podobně použita v různých výrazech v popisu, mají shora uvedený význam, pokud u nich není uveden jiný význam.
Soli cefalosporinu odpovídajícího obecnému vzorci I zahrnují soli na bazických skupinách a na kyselých skupinách, které jsou velmi dobře známy v oboru penicilinu a cefalosporinu. Soli na bázických skupinách zahrnují například soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a podobně, soli s organickými kyselinami karboxylovýrni, jako se štavelovou kyselinou, jantarovou kyselinou, mravenčí kyselinou, trichloroctovou , kyselinou, trifluoroctovou kyselinou a podobně, soli se sulfonovými kyselinami, jako s metansulfonovou kyselinou, etansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, toluen-2-sulfonovou kyselinou, toluen-4-sulfonovou kyselinou, mesitylensulfonovou kyselinou /2,4,6-trimetylbenzensulfonovou kyselinou/ a podobně.
Soli na kyselých skupinách zahrnují například soli s alkalickými kovy, jako se sodíkem, draslíkem a podobně, soli s kovy alkalických zemin, jako s vápníkem, hořčíkem a podobně, amoniové soli a soli s organickými bázemi obsahujícími dusík jako s trietylaminem, trimetylaminem, anilinem, Ν,Ν-diemtylanilinem, pyridinem, dicyklohexylamihem a podobně.
V následujícím textu budou popsána příkladná provedení způsobu podle vynálezu.
/a/ Způsob výroby cefalosporinu obecného vzorce I nebo jeho soli /i/ Cefalosporin odpovídající obecnému vzorci I nebo jeho sůl lze získat reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III v přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny a následujícím případným odstraněním skupiny chránící karboxyl nebo převedením produktu na sůl.
Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci III lze snadno získat tím, že se 7-aminocefalosporinová kyselina podrobí konverzi v poloze 3 v přítomnosti kyseliny /japonské vyložené patentové přihlášky Kokai čísel 99 592/82, 93 084/84 a 98 089/84/, a pak se do karboxylové skupiny v poloze 4 zavede chránící skupina.
Komplexní sloučenina fluoridu boritého, které se používá při provádění způsobu podle vynálezu, zahrnuje například komplexní sloučeniny fluoridu boritého s esterem karboxylové sloučeniny jako s etylformiátem, etylacetátem nebo podobně, s dialkyléterem jako s dietyléterem, diisopropyléterem nebo podobně, se sulfolanem a s nitrilem jako s acetonitrilem, propionitrilem nebo podobně.
S výhodou se používá sulfolanové komplexní sloučeniny, acetonitrilové komplexní sloučeniny, dietyleterové komplexní sloučeniny a etylacetátové sloučeniny fluoridu boritého.
Dále, při provádění způsobu podle vynálezu je výhodné vést reakce v organickém rozpouštědle. Jako organického rozpouštědla lze použít například nitroalkanů jako nitrometanu, nitroetanu, nitropropanu a podobně, éterů jako dietyléteru, diisopropyléteru, dioxanu, tetrahydrofuranu, etylenglykoldimetyléteru, anisolu a podobně, esterů jako etylformiátu, dietylkarbonátu, metylacetátu, etylacetátu, dietyloxalátu, etylchloracetátu, butylacetátu a podobně, halogenovaných uhlovodíků jako metylenchloridu, chloroformu, 1,2-dichloretanu a podobně, nitrilů jako acetonitrilu, propionitrilu a podobně, ketonů jako acetonu a podobně, sulfolanu atd.
Výhodnými rozpouštědly jsou nitroalkany, estery, nitrily, halogenované uhlovodíky a sulfolan. Popřípadě je možno použít směsi dvou nebo několika těchto organických rozpouštědel. Jako rozpouštědla je též možno použít kompelxní sloučeniny vytvořené z takového organického rozpouštědla a fluoridu boritého.
Obvykle se používá sloučeniny obecného vzorce II v množství 0,7 až 5 mol, s výhodou až 3 mol na mol sloučeniny odpovídající obecnému vzorci III. A množství použitého fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny činí obvykle 1 až 3 mol na mol sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II.
Reakce obvykle proběhne při -1° °C až 50 °C téliem 10 minut až 20 hodin.
Při této reakci není pořadí přidávání sloučenin odpovídajících obecným vzorcům II a III a fluoridu boritého nebo komplexní sloučeniny fluoridu boritého rozhodující. Je však výhodnější nejprve nechat reagovat sloučeninu odpovídající obecnému vzorci II s fluoridem boritým nebo s jeho komplexní sloučeninou a pak nechat reagovat reakční produkt se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III.
Dále, je výhodné izolovat sloučeninu, která se získá reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II s fluoridem boritým nebo jeho komplexní sloučeninou a pak nechat izolovanou sloučeninu reagovat se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III. V tomto případě činí množství použitého fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny 2 nebo více molů, s výhodou 2 až 3 mol na mol sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II. Sloučenina získaná reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II s fluoridem boritým nebo jeho komplexní sloučeninou se obvykle používá v množství 1 až 2 mol /vyjádřeno jako sloučenina obecného vzorce II/ na mol sloučeniny odpovídající obecnému vzorci III.
/ii/ Dále, i když se sloučenina odpovídající obecnému vzorci III získaná při způsobu výroby sloučeniny odpovídající obecnému vzorci III použije bez předchozí izolace jako výchozí látka pro způsob podle vynálezu, dosáhne se použitím následující metody stejně dobrého výsledku jako v případě použití izolované sloučeniny obecného vzorce III jako výchozí látky:
Sloučenina (syn-isomer) odpovídající obecnému vzorci Il-a
(II-a) (syn-isomer) v němž R4 má shora uvedený význam, se nechá reagovat s fluori<iem boritým nebo jeho komplexní sloučeninou a takto získaná sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou odpovídající o o obecnému vzorci III při -50 C až 0 C ve shora uvedeném organickém rozpouštědle, čímž se získá meziprodukt /první reakční stupeň/,
(předpokládaná struktura)
3a 4 · -z ě v němž R, R a R mají shora uvedený význam, a pak se reakční směs nechá dále reagovat při 0 °C ař 50 °C při pH 4,5 až 6,7 ve směsném rozpouštědle sestávajícím z vody a o^aiúclrého rozpouštědla /druhý reakční stupeň/, čímž se připraví cefalosporin odpovídající obecnému vzorci I nebo jeho sůl ve vysokém výtěžku a o vysoké čistotě.
Shora uvedená metoda /ii/ umožňuje tedy i v případě, že se použije neizolované sloučeniny obecného vzorce III jako výchozí látky, zabránit rozkladu meziproduktu a splňuje proto účel vynálezu.
Jako komplexních sloučenin fluoridu boritého lze při této reakci použít stejných sloučenin jako shora uvedeno. Množství použité sloučeniny obecného vzorce III, množství fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny a množství sloučeniny získané reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΙ-a s fluoridem boritým nebo jeho komplexní sloučeninou je jak shora uvedeno.
Jako směsného rozpouštědla sestávajícího z vody a organického rozpouštědla lze použít směsných rozpouštědel sestávajících z vody a ze shora uvedených organických rozpouštědel a zejména směsných rozpouštědel, která tvoří dvouvrstvý systém.
Když se reakce /druhý reakční stupeň/ provádí ve směsném rozpouštědle sestávajícím z vody a z organického rozpouštMla při pH 4,5 až 6,7 při 0 °C až 50 °C, hodnota pH se vhodně reguluje a udržuje ve shora uvedeném rozsahu pH použitím báze nebo/a pufru obvykle používaných. V tomto případě se reakce s výhodou provádí při pH 6,2 až 6,5. Provádí-li se reakce v rozsahu pH 4,5 až 6,0 je výhodné hodnotu pH nastavit v přítomnosti soli. Jako báze se při této reakci použije například anorganické báze obvykle používané pro vyregulování hodnoty pH jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného, uhličitanu c^i^c^í^ťjlného a podobně, uhličitanu alkalického kovu, například kyselého uhličitanu sodného, kyselého uhličitanu draselného a podobně, hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně, fosforečnanu alkalického kovu, například dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnanu sodného, fosforečnanu sodného, dihydrogenfosforečnanu draselného, hydrogenfosforečnanu draselného, fosforečnanu draselného a octanu alkalického kovu, například octanu sodného, octanu draselného a podobně. Jako pufrů lze použít roztoků pufrů obvykle používaných pro vyregulování pH, jako roztoků pufrů s použitím kyseliny fosforečné, kyseliny borité, kyseliny octové, tri/hydroxymetyl/aminometanu nebo podobně.
A jako soli použité v reakci lze použít anorganické soli, například chloridu sodného a podobně.
První reakční stupej při kterém reakce probíhá při -50 °C až 0 °C v organickém rozpouštědle, je obvykle dokončen za 10 minut až 10 hodin. V tomto případě reakce proběhne v kratší době při vyšší teplotě. při teplot-ě -5 °C až 0 °C je reatoe slcontena obvykle během 1 hodiny. A druhý reakční stupeň, při kterém probíhá reakce při 0 °C až 50 °C\ je obvykle dokončen během 10 minut až 20 hodin. .
Cefalosporin nebo jeho sůl, které se takto získají, se mohou izolovat a vyčistit obvyklým způsobem a pak lze popřípadě sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém RJ značí skupinu chránící karboxyl, snadno obvyklým způsobem převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 značí atom vodíku, nebo na její sůl.
Vynález zahrnuje všechny optické isomery, racemické sloučeniny a všechny krystalické formy a hydráty sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I a jejich soli.
/b/ Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II
Sloučeninu obecného vzorce II lze vyrobit například podle níže znázorněného výrobního procesu.
Sloučenina obecného vzorce II zahrnuje všechny její solváty, adiční sloučeniny, krystalické formy a hydráty.
Výrobní proces
CH^OCH^ONHR1 ‘3’ /V/
V nitoosace
CH3COC-CONHR1
N
Sh /VI/ alkylace
CH,COC-COZ ii N \ o
Ол
H2Nfí1 v
-> CH^COC-CONHH1 // N xok2 /VII/ /syn-isomer/ /syn-isomee/ halogenace
V xch2coc-conhr! N X0R2 /IV/ /syn-šsomer/ /NH2/2C=S uzavření kruhu ,N
2N4
C-CONHR1
II
Ν
OR2 /11/ /syn-isomee/
2 ‘ kde R , R a X mají shora uvedený význam, Z je atom halogenu nebo skupina odpovídající vzorci -OR* nebo -SR1 /kde R1 má sliora uve<dený význam/ a vazbaAAAznačí, že s^učenha múZe být syn- nebo anti-isomerem nebo jejich směsí.
/1/ Výroba sloučeniny obecného vzorce VI
Nitrosloučeninu odpovídající obecnému vzorci VI lze získat reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci V s nitrosačním prostředkem.
Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Lze použít rozpouštědel inertních vůči reakci jako například vody, kyseliny octové, benzenu, metanolu, etanolu, tetrahydrofuranu a podobně. Je též možno použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.
Výhodnými nitrosačními prostředky pro tuto reakci jsou kyselina dusičná riváty, například nitrosylhalogenidy, jako nitrosylchlorid, nitrosylbromid a dusitany alkalických kovů, jako dusitan sodný, dusitan draselný a podobně, a jako butylnitrit, pentylnitrit a podobně. Použije-li se dusitanu alkalického a její depodobně, alkylnitrity, kovu jako nitrosačního prostředku, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti anorganické nebo organické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové a podobně.
Je-li jako nitrosačního prostředku použito alkylnitritu, je výhodné provádět reakci za přítomnosti silné báze, jako alkoxidu alkalického kovu.
Tato reakce proběhne do konce· při 0 °C až 30 °C během 10 idnut až 10 hodin.
/2/ Výroba sloučeniny obecného vzorce VII
Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci VII lze získat reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci VI s alkylačn^m prostředkem.
Tuto reakci je mcréno provádět obvyklou metoclou. °bvykle prot>ěhne do konce při -2° °C až 60 °C za 5 minut: až 10 hodin.
Je možno použít libovolného rozpouštědla, pokud toto neovlivní nepříznivě průběh reakce, například éterů jako dietyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně, alkoholů jako metanolu, etanolu a podobně, halogenovaných uhlovodíku jako chloroformu, metylenchloridu a podobně, esterů jako etylacetátu, butylacetátu a podobně, amidů jako N,N-dimetylformamidu, Ν,Ν-dimetylacetamidu a podobně, vody atd. Je též možno použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.
Jako alkylačního prostředku se při této reakci může použít například nižších alkylhalogenidů jako metylbromidu, etyljodidu, etylbromidu a podobně, dimetylsulfátu, dietylsulfátu, diazometanu, metyl-p-toluensulfonátu a podobně. Je-li při reakci použito jiného alkylačního prostředku než diazometanu nebo diazoetanu, je výhodné provádět reakci za přítomnosti anorganické nebo organické báze, například uhličitanu alkalického kovu jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo podobně, hydroxidu alkalického kovu jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo podobně, trietylaminu, pyridinu, N,N-dimetylanilinu nebo podobně.
Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci VII lze též získat tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII podrobí o sobě známé amidační reakci za použití amoniaku nebo primárního aminu.
/3/ Výroba sloučeniny obecného vzorce IV
Sloučeninu obecného vzorce IV lze získat tím, že se nechá reagovat sloučenina odpovídající obecnému vzorci VII s halogenačním prostředkem.
Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Použije se rozpouštědel, kerá neovlivňují negativně reakci, například halogenovaných uhlovodíku jako metylenchloridu, chloroformu a podobně, organických karboxylových kyselin jako kyseliny octové, kyseliny propionové a podobně, eterů jako dietyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně, alkoholů jako metanolu, etanolu, isopropanolu a podobně, atd. Je možno též použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.
Reakce obvykle proběhne do Iconce při 0 °C až 50 °C za 30 minut až 24 hodi-n.
Jako halogenačního prostředku se použije například halogenů jako bromu, chloru a podobně, sulfurylhalogenidů jako sulfurylchloridu a podobně, kyseliny chlorné, kyseliny bromné, chlornanu sodného a podobně, N-halogenovaných imidových sloučenin jako N-bromsukcinimidu, N-chlorsukcinimidu, N-bromftalimidu a podobně, perbromidových sloučenin jako pyridiumhydrobromid-perbromidu, 2-karboxyetyltrifenylfosfcniumperbrcmidu a podobně atd.
/4/ Výroba sloučeniny obecného vzorce II
Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci II lze získat reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IV s thiomočovinou.
Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Lze použít libovolného rozpouštědla, pokud toto neovlivňuje nepříznivě reakci, například vody, alkoholů jako metanolu, etanolu a podobně, ketonů jako acetonu a podobně, éterů jako dietyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně, amidů jako N,N-dimetylformamidu, Ν,Ν-diemtylacetamidu a podobně, N-metyl- -pyridonu a podobně. Je též možno použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.
Reakce anorganická alkalických někdy probíhá hladce, přidá-li se prostředek, který váže kyselinu, například nebo organická báze jako hydroxidy alkalických kovů, hydrogenuhličitany kovů, trietylamin, pyridin, Ν,Ν-dimetylanilin a podobně.
obvykle proběhne do konce za 1 až 10 hodin.
Reakce při 0 °C až 100 °C za 1 až 48 hodin, nejčastěji
Thiomočoviny lze použít v poměru vzorce IV.
jednoho až několika mol na mol sloučeniny obecného
Jak je shora uvedeno, syn-isomer výtěžku při nízkém nákladu.
/obecný vzorec II/ lze selektivně získat ve vysokém
Vynález bude níže objasněn s odvoláním na referenční příklady a příklady, na které se však neomezuje.
Referenční příklad 1 /1/ Ve 35 ml vody bylo rozpuštěno 10,1 g acetoacetamidu a k výslednému roztoku bylo za současného chlazení ledem přidáno 6,9 g dusitanu sodného, načež se k výsledné směsi za s :učasného míchání při 0 °C až 5 °C během 30 minut po kapkách přidalo 25 ml 4N kyseliny sírové. Po dokončeném přidávání kyseliny sírové po kapkách se směs nechala při stejné teplotě reagovat 30 minut a pH se upravilo na hodnotu 6,0 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Po odstranění nerozpuštěných zbytků se odstranila voda destilací za sníženého tlaku.
Ke zbytku takto získanému se přidalo 20 ml etylacetátu a krystaly takto získané se odfiltrovaly, čímž se získalo 8,6 g /výtěžek 66,2 %/ tání 96 až 97 °C.
2-hydroxyimino-3-oxobutyramidu o teplotě
IČ/KBr/ cm 1 : ý c=q 1 670
NMR /dg-DMSO/ Jhodnota:
2,26 /3H, s, CH3CO-/,
7,46 /1И, bs, -CON _ ,
H
7,62 /1И, bs,
12,60 /1И, s,
И
-CON =N-OH/ /, /2/ Ve 20 ml vody bylo rozpuštěno 6,5 g 2-hydroxyimino-3-oxobutyramidu a 5,6 .g dého uhličitanu sodného při 20 °C. Pak se к výsiednému rozt.oku přidalo při 20 °C až 25 °C 6,6 g dimetylsulfátu a výsledná směs se nedala reagovat při stejné teplotě 2 bezvohodiny
Takto vytvořené sraženiny se odfiltrovaly a přidalo se k nim 100 ml metanolu, načež se výsledná směs míchala při 40 °C až 50 °C 30 mi.nut. Po odstranění nerozpustného zbytku se odstranilo rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku se přidalo 20 ml etanolu, načež se vytvořené krystaly odfiltrovaly. Získalo se tak 5,2 g /výtěžek 72,2 %/ 2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu o teplot tání 156 až 157 °C.
| IČ/KBr/ cm 1 : | γ C=O 1 700, 1 670 | |
| NMR /do-DMSO/ £ hodnota: | ||
| 2,26 | /3H, | s, CH3CO-/, |
| 3,96 | /3H, | s, -оен3/, H |
| 7,46 | /1H, | bs, -CON /, H |
| 7,58 | /1H, | bs, -CON / H |
/3/ Ve 36 ml tetrahydrofuranu bylo suspendováno 7,2 g 2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu a k suspenzi se za současného míchání přidalo při teplotě 40 °C 0,8 g bromu. Po zmizení barvy vlivem bromu bylo přidáno dalších 7,2 g bromu k suspenzi za současného míchání při teplotě 25 °C až 30 °C. Suspenze se nechala reagovat při téže teplotě 1 tochnu, načež se odstranilo rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidalo 50 ml etylacetátu a 20 ml vody a pH se pak upravilo nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 6,0.
Organická vrstva se oddělila a promyla 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se pak vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku. Ke zbytku takto získanému se přidalo 20 ml směsi rozpouštědel diisopropyléter-etylacetát /1:1/ a tím vytvořené krystaly se odfiltrovaly. Získalo se 9,2 g /výtěžek 82,1 %/ 4-brorn-2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu o teplotě tání 112 °C až 113 °C.
IČ/KBr/ cml : ψ c=q 1 715, 1 660
NMR /dg-DMSO/ £ hodnota:
4,02 /3H, s, -OCH3/,
4,58 /2H, s, BrCH2CO-/, ‘
7,72 /2H, bs, -CONH2/ /4/ V 13,5 ml etanolu bylo suspendováno 4,5 g 4-brom-2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu. K suspenzi se přidalo 1,5 g thiomočoviny a výsledná směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě 20 °C až 30 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly, promyly etanolem a pak suspendovaly ve 25 ml vody. pH výsledné suspenze se upravilo na hodnotu 6,0 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pak se takto vytvořené krystaly odfiltrovaly . a překrystalovaly z 15 ml rozpouštědlové směsi voda-metanol /1:1/. Získalo se tak 2,9 g /výtěžek 71,8 %/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu o teplotě tání 208 až 209 °C.
IČ/KBr/ cm 1 : c=q 1 665
I
NMR Zdg-DMSO/ C hodnota:
3,84 /3H,
6,75 /1H,
7,26 /2H,
7,61 /1H,
7,91 /1H,
bs, -N^/, bs, -CON '
H /,
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 byly získány podobným způsobem.
's Ήτ)
| <ΰ | ||
| f—1 | C •rl | |
| 2 | c | m |
| 0) | a | |
| Λ | Ю | o |
| Й | CN | |
| flí | o | a |
| rH r-H | u | |
| tH | ΪΛ « | i |
Sloučenina Teplota tání IČ (KBr) NMR (d^-DMSO) d hodnota:
o II
10,95 (1H, bs, -CONH-
| O | CN | |
| UA | XT | |
| CN | CN | |
| >N | >N | |
| fQ | d | |
| U | СЛ | σ> |
| 0 | xT | ГО |
| CN | CN |
Referenční příklad 2 /1/ Ve 43 ml metanolu obsahujícího 3,6 g chlorovodíku se suspendovalo 14,4 g 2-/syn/-metoxyimino-3-oxo-butyramidu. K výsledné suspenzi se během 1 hodiny při teplotě 30 °C přidalo po kapkách 16,0 g bromu. Suspenze se nechala při stejné teplotě reagovat dalších 30 minut a pak se k reakční směsi přidalo za současného chlazení ledem 22 ml vody, načež se pH upravilo vodným roztokem amoniaku na hodnotu 3,0 až 4,0. Pak se ke směsi přidalo 7,6 g thiomočoviny a směs se nechak reagovat 2 hodiny při teplotě 30 °C za současného udržování pH vodným roztokem amoniaku v rozmezí 3,0 až 5,0. Reakční směs se pak ochladila na teplctu 5 °C a jeji. pH se upravHo vodným roztokem amoniak.u na holotu 6,5. Krystaly, které se tím vyloučily, se odfiltrovaly a promyly rozpouštědlovou směsí voda-1,4-dioxan /1:1/. Získalo se tak 18,5 g /výtěžek 64,2 %/ adiční sloučeniny 2-/2-aminotiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu s l,4-dioxanem o teplotě tání 196 až 198 °C.
IČ/KBr/ cm~l : μ C=Q 1 690
NMR /dg-DMSO/ ΰ
3,55 /8H,
3,83 /3H,
N
6,70 /1H, s,
S H /,
| 7,16 | /2H, bs, | -NH2/, | |
| H | |||
| 7,48 | /1H, bs, | -CON |
/,
7,77 /1H, bs,
/2/ 14,4 g adiční sloučeniny 2-/2~aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu s 1,4-dioxanem, získané shora ad /1/, se překrystalovalo z rozpouštědlové směsi 18 ml vody a 18 ml metanolu. Získalo se tak 8,6 g /výtěžek 86,0 %/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacemidu o teplotě tání 208 až 209 °C.
Fyzikální vlastnosti /IČ, NMR/ produktu byly identické s fyzikálními vlastnostmi produktu získaného v příkladu 1-/4/.
/3/ 1 g adiční sloučeniny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu s 1,4-dioxanem, zíísk.ané shora ad /1/, bylo suspendováno v 5 ml metanolu při teplotě 40 °C. Výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při stejné teplotě. Pak se suspenze ochladila na teplotu místnosti a vyloučené krystaly se odfiltrovaly. Získal se tak 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamid o teplotě tání 223,5 °C /vytěžek 89,2 %/.
Fyzikální vlastnosti /NMR/ produktu byly identické s fyzikálními vlastnostmi produktu získaného v referenčním příkladu 1-/4/.
Příklad 1 /1/ K rozpouštědlové směsi 60 ml sulfonanu a 60 ml bezvodého metylenchloridu, která obsahovala 30,6 g fluoridu boritého, se přidalo 30,0 g 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu. Směs se nechala reagovat 1 hodinu při teploto místnosti .1 vy .1 . oiti krystaly se odfiltrovaly. Pak se krystaly suspendovaly ve 300 ml etylarčtát u. vysl-disi suspenze se míchala 1 hodinu a krystaly se znovu odfiltrovaly.
Promyly se dvěmi dávkami po krystalu.
ml etylacetátu, načež se vysušily. Získalo se 42,3 g
IČ/KBr/ cm 1 : 1 680, 1 650, 1
620, 1 200 až 1 000 rozpustilo 4,10 g pivaloyloxymetyl { 7-amino-3-5-metyl. K roztoku se přidalo 3,36 g krystalů získaných shora ad /1/, načež se roztok nechal reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidalo 41 ml vody a pH se upravilo na hodnotu 4,5 hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se oddělila, promyla 20 ml vody a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Pak se k organické vrstvě přidalo 2,4 g dihydrátu mesitylensulfonové kyseliny a výsledná směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrovaly, promyly 5 ml etylacetátu a získalo se 7,18 g /výtěžek 90,5 %/ soli pivaloyloxymetyl £ 7- [’-/2-aminothiazol-4-yl/-2“/syn/-metoxyiminoacetamid(| -Ι-^-ιηθ^1“1,2,3,4-tetrazol-2-y1/metyl -a'“-cfem-4~karboxylátuy s mešR^ensidfonovou tyseHnou o teplotě tání 218 až 220 П /2/ Ve 41 'ml etylacetátu se
-1,2,3, ^tetrazo^^yVrnety^A^cefem^-kartoxyHéítu}.
--c °C /rozklad/.
IČ/KBr/ cml :v c=0 1 782, 1 745, 1 680
Příklad ml acetonu bylo suspendováno 29,6 g 7-amíno-3-/5-rnety1-1,2,3,4-tetrazol-2-y/me ty ОД 3-cefem-4-karboxylové kyseliny. K výsledné suspenzi se při teplotě 5 °C pak po kapkách přidalo 15,2 g 1,8cdíazabícykko- [5,4, OJ^-undecenu. Reakční směs se nechala reagovat 30 mwut při tepOh 5 °C až 10 °C, pak se ocWadUa na teptotu 0 ° se k ní 24,2 g pívaloylcxyettlljodidu, načež se směs nechala reagovat 20 15 °C až 17 °C. Poté se k reakční směsi jjHdab po kapkách během 5 mkut a nakonec se ke směsi přidalo 2,37 g pyridinu a výsledná směs se míchala yání pHtom vyhořených sraženin byl fUtrát ochkzen na -5 °< se přidalo 33,6 g krystalů získaných v dinu při teplotě /1/ V 88,8
.. * 3
-5 °C až 0 °C.
směs získaná shora ad kyseliny fosforečné k
C a přOaO minut při teplotě З85 ml etylacetátu 5 minut. Po odfiltroK ochozenému Hkrátu hoC.
příkladu 1 a výsledná směs se nechala regovat /2/ Reakční
19,6 g 85% hmot, rozt^em hydroxidu sodného. Výsledná směs se nechak reagovat: 3 hodiny při teplotě 25 /1/ se vnesla do roztoku, který byl připraven 207 ml vody a upravením pH na hodnotu 6,5 30% přidáním vodným i °C za současného udržování pH v rozmezí 6,2 až 6,5 20% Vodným roztokem uhličitanu draselného.
Pak se pH upravilo kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3,0 a nerozpustné podíly se odfiltrovaly, načež se organická vrstva oddělila a promyla 148 ml vody. K získané organické vrstvě se přidalo 21,3 g dihydrátu mesitylensulfonové kyseliny a směs se míchala 1 hodinu při teplotě 20 °C až 22 °C. Tím vysrážené krystaly se odfiltrovaly, promyly třemi. d<ávkami po 44 ml etylacetátu a pak vysušily. Získalo se tak 61,9 g /výtěžek 78 %/ soli pivaloyloxymetyl 7-Q2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyin^i^ňc^c^c^e^t^a^n^i^d^c^] -3-/5-met.yl-l, 2,3,4-tetrazol-2-yl^l/^ettllZ^--cefem-4-karboxylátu J s mesitykeňsukfoncvou kyselinou o teplotě tání 218 až 220 °C /rozklad/.
IČ/KBr/ cm 1 :v c=0 1 782, 1 745, 1 680
Příklad
Reakční směs získaná stejným způsobem jako v příkladu 2-/1/ se vnesla do roztoku, který byl připraven přidáním 19,6 g 85% hmot, kyseliny fosforečné a 88,8 g chloridu sodného k 266 ml vody a nastavením pH 30% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 5,3. Výsltdnά směs se nechala 3 hcdínl pn tepOtě 25 °C až 27 °C za současného udržoval pH 20% vodným roztokem uhličitanu draselného v rozmezí 4,8 až 5,0. Pak se pH nastavilo kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3,0 a nerozpustné podíly se odfiltrovaly, načež se organická vrstva oddělila a promyla 148 ml vody.
K získané organické vrstvě se přidalo 21,3 g dihydrátu mešitylensulfonové kyseliny a směs se míchala 1 hodnu při teplotě 20 °C až 22 °C. Tím vysrážené krystaly se odfiltrovaly, promyly třemi dávkami po 44 ml etylacetátu a pak vysuŠily. Získalo se 61,9 g /výtěžeJc 78,0 %/ soli pivaloyloxymetyl { 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamido]-3-/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl/mety1-A^-cefem-4-karboxvlátu^ s mesitylensulfonovou kyselinou o teplotě tání 218 až 220 °C /rozklad/.
iC/KBr/ cm“l : v C=Q 1 782, 1 745, 1 680
Příklad 4 /1/ K reakční směsi získané stejným způsobem jako v příkladu 2-/1/ bylo přidáno 200 ml ledové vody a výsledná směs se míchala 3 minuty za současného chlazení ledem. Organická vrstva se oddělila a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidalo 200 ml dietyléteru a tím vytvořené krystaly se odfiltrovaly a promyly dietyléterem. Získalo se 59,5 g krystalů.
Fyzikální vlastnosti získaných krystalů byly následující:
iC/KBr/ cm“l :v c=o 1 780, 1 750 chromatografie na tenké vrstvě: Rf hodnota: 0,69 vyvíjecí rozpouštědlo:benzen:etylacetát:metanol = 10:10:3, destička: Merckova destička pro chromatografií na tenké vrstvě číslo 5 715 /2/ Do roztoku, který byl připraven přidáním 19,6 g 85% hmot, kyseliny fosforečné do 207 ml vody a jehož pH bylo upraveno na hodnotu 6,5 30% roztokem hydroxidu sodného ve vodě, byl vnesen roztok vytvořený rozpuštěním 59,5 g krystalů získaných shora ad /1/ v 385 ml etylacetátu. Směs se nechal reagovat 2 hodiny při teplotě 25 °C až 27 °C po dobu 2 hodin za současného udržování pH na hodnotě 6,2 až 6,5 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Pak se pH upravilo kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3,0 a nerozpustné podíly se odfiltrovaly, načež se organická vrstva oddělila a promyla 148 ml vody. K získané organické vrstvě míchal 1 hodinu se třemi dávk.ami f 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-me ^Vmetyl-A^-cefem-^-karboxy^tuJ 220 °C /rozklac^/.
se pak přidalo 21,3 g dihydrátu mesitylensulfonové kyseliny a směs se při teplotě 20 °C až 22 °C. Tím vysrážené krystaly se odfiltrovaly. promyly po 44 ml etylacetátu a vysusily. Získalo se 55,5 g soU pivaloyloxymetyl^7toxyimi-noacetamidoj -3-/5-metyl-l ,2,3, 4-tetrazol-2s mesitylsulfonovou IkyseHnou o teplotě tání 218 až
IČ/KBr/ cml :v c=o 1 782, 1 745, 1 680
Příklad 5 /1/ V 13 ml bezvodého metylenchloridu bylo suspendováno 6,0 g 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2/syn/-metoxyiminoacetamiciu. K výsledné suspenzi bylo přidáno 10,3 ml rozpouštědlové směsi sulfonanu a bezvodého metylenchloridu /objemový poměr 1:1/ obsahující 2,72 g fluoridu boritého při teplotě 15 °C až 20 °C a výsadná směs se nechal reagovat při téže teplotě 10 minut. Pak se ke směsi přidalo 13 ml bezvodého metylenchloridu obsahujícího 4,10 g pivaloyloxymetyl {7-amino-3-/5-metyl-l.2.3.4-tetrazo 1-2-y l/rnetyllA^-cefem^-karboxy^tu J a výsledná směs se nechaL· reagovat ·2,5 horHn při teplotě 30 °C až 35 °C. Reakční směs se pak vnesla do 15 ml ledové vody a pH se nastavilo nasyceným vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného na hodnotu 5,5. Po odstranění nerozpustných podílů se organická vrstva oddělila, promyla 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku a ke zbytku takto získanému se přidalo 60 ml etylacetátu, aby se vytvořil roztok, ke kterému se přidalo 2,36 g dihydrátu mesitylensulfonové kyseliny.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Výsledná směs se míchala 30 minut a vytvořená sraženina se odfiltrovala. Získalo se 6,37 g /výtěžek 80,2 %/ soli pivaloyloxymetyl (^7-^2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamido] -3-/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-y1/mety1-A((-cefem-4-kkrroxylátá t s mesitylensulfonovou kyselinou o teplotě tání 218 až 220 °C /rozklacl/.
IČ/KBr/ cml : v c=Q 1 782, 1 745, 1 680 /2/ Když se opakoval stejný postup jako shora ad /1/ s tím rozdílem, že se použilo reakčních podimínek uvedených v ta^ce 2, získala se sH ^va^^ox^et^ ^7-^2-/2-aimnotMazo^^^/^^s^^metox^minoacetamido) - 3-/5-ιώθ^1-1,2,3, --tetrazol-2-yl/metyl- Д3-cefeIn---krrOoxytátu} s mesitylensulfonovou kyselinou.
Fyzikální vlastnosti /teplota tání, IČ/ produktu byly identické s fyzikálními vlastnostmi produktu získaného shora ad /1/.
Pozn. Tímto rozpouštědlem je míněno rozpouštědlo, ve kteréip je rozpuštěno BF- nebo které tvoří komplexní sloučeninu s BF-,
Severografla, n. p„ MOST
Cena 2,40 Kčs /3/ Když se opakoval stejný postup jako shora ad 1 s tím rozdílem, že místo 2-/2-aminothiazol-4-yí/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu se použilo výchozích sloučenin uvedených v tabulce 3, získala se sůl pivaloyloxymetyl ^7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidoj -3-/5-mety1-1,2,3,4-tetrazol-2-yl/metyl-Z\ 3-cefem-4-karboxylátus mesitylensulfonovou kyselinou.
Fyzikální vlastnosti /teplota tání, IČ/ produktu byly identické s fyzikálními vlastnostmi produktu získaného shora ad /1/.
Tabulka 3
| Číslo | Výchozí sloučenina | Výtěžek |
| 1 | N-etyl-2-/2-aminothiazol-4-y1/-2-/syn/- -metoxviminoacetamid | 75,0 |
| 2 | N-fenyl-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/- -metoxyiminoacetamid | 80,2 |
| 3 | N-p-nitrofenyl-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2- -/syn/-metoxyiminoacetamid | 82,0 |
| 4 | N-/pyridin-4-yl/-2-/2-aminothiazol-4-yl/- -2-/syn/-metoxyiminoacetamid | 65,8 |
Příklad 6 /1/ Ve 13 ml bezvodého metylenchloridu bylo suspendováno 6,0 g 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu. К výsledné suspenzi se přidalo 10,3 ml smíšeného roztoku sulfolanu a bezvodého metylenchloridu /objemový poměr 1:1/, obsahujícího 2,72 g fluoridu boritého, při teplotě 15 °C až 20 °C a směs se nechala reagovat 10 minut při stejné teplotě. Ke směsi se pak přidalo 40 ml bezvodého metylenchloridu obsahujícího 4,62 g difenylmetyl {7-amino-3-/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl/metyl-Z\ 3-cefem-4-karboxylátu^ a výsledná směs se nechala reagovat 3 hodiny při teplotě 30 °C až 35 °C. Reakční směs se pak vnesla do 50 ml vody a pH se upravilo hydrogenuhličitaném sodným na hodnotu 5,5. Po odstranění nerozpustných podílů se organick · vrstva oddělila, promyla 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií /Wako Silica Gel C-200, eluent: chloroform-metanol/. Získalo se 4,2 g /výtěžek 65,1 %/ difenylmetyl { 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamido]— 3 —/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl/metyl-Д3-cefem-4-karboxylátu} o teplotě tání 102 až 105 °C /rozklad/.
| IČ/КВг/ cm 3: v | c=0 1 778, 1 720, 1 660 |
| Sloučeniny | uvedené v tabulce 4 byly získány podobným způsobem. |
о о со сз о о Q со ГЧ 00 ГТ
Г- 40 40
л íú /2/ V rozpouštědlové směsi 35 ml trifluoroctové kyseliny a 10 ml anisolu bylo rozpuštěno 6,45 g difenylmetyl 7-[2-/2-aminothiazol-4-y//22-/snn/_mexoxynminoacetaitido] -3-/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl/metyllA3-cefem-4-karboxylátuJ o výsledná směs se necha Уо reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku o k takto získonému zbytku se přidal dietyléter. Výsledné krystaly se odfiytrovaly, prom-l- dobře dietyléterem o pok se v-sušíI-. Získalo se 5,46 g soli 7-[22-22Omiinthioсnl/4-yl--2--/-i--Iеetnx-iеiioocetomidq] -3-/5-metyy-y ,2^, ^ЬвЬтагс^-^-^У/те^^Д J 2cefem-42karboxylové ky/eliny s trifluoroctovou ^sehnou o teplotě tání 123 ož 124 °C /rozklad/.
iC/KBr/ cm-1 c=0 1 790, 1 720 ož 1 635
Příklad uvedené v tabulce 5 byly získány ve výtěžku 65 až
Sloučeniny jako v příklodech 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.
% podobným způsobem
Tabulka 5
Sloučenino ♦
-C^OCOC(CH3)3 *
-CH2OCOC(CH3)3
Teploto tání (°C)
144 ož 146 /rozklad/
135 ož 137 /rozklad/ íC(KBr) cm'1;v c=O
780,
745,
660
-CH2OCOC(CH3)3
-CH2OCOC(CH3)3
127 ož 128 /rozklad/
130 ož 132 /rozklad/
-CH2OCOC(CH3)3
118 ož 122 /rozklad/
-CH2OCOC(CH3)3
O O 'cl
-N__N-CH2CH3
145 ož 147
785,
745,
672
780,
743 ,
675
780
745
665
780,
745,
670
780
740
675
640 pokračováxií
Tabulka
Sloučenina R3
-ch2ococ(ch3)
-ch2ococ(ch3)3
-CH2OCOC(CH3)3
-CH2OCOC(CH3)3
-CH2OCOC(CH3)3
-CH2OCOC(CH3)3
-CH2OCOC(CH3)3
-CH2OCOC(CH3>3
CH3
CH3
Teplota tání (°C)
134 až 137 /rozklad/
141 až 142 /rozklad/
156 až 159
151 až 153 /rozklad/
124 až 125 /rozklad/
160 až 164 /rozklad/
139 až 141 /rozklad/
116 až 118 /rozklad/
IČ(KBr)
780
750
680 l
650
775,
740,
650
775,
740 ,
670 ?
640
780
745
660
780,
745,
680
670
785,
750,
665
780
740,
690 ?
660
780,
745,
670
Tabulka 5 pokračování
| Sloučenina | Teplota tání | iC(KBr) | |||
| R3 | R4 | (°C) | cm’1: c=o | ||
| O | |||||
| Oj | |||||
| -CH2OCOC(CH3)3 | /θ—i | pCH3 | 112 až 113 | 1 | 780, |
| -N_J | 1 | 750, | |||
| 1 | 675 |
| 154 | 1 | 785 |
| /rozklad/ | 1 | 780 |
| 1 | 655 |
-(сн2)3сн3
| -N__N-CH2CH3 | 139 až 144 /rozklad/ | 1 780 1 720 1 680 1 640 |
HOCOC(CH3)3
CH
| -N | 127 až 130 | 1 780 |
| /rozklad/ | 1 740 | |
| CH3 | 1 675 |
-CHOCOC (CH.) _
I 3 3 CH3
145 až 147
Cl
780,
745,
670
-CHOCOC(CH3)3
-CHOCOC(CH.).
I 3 3
-CHOCOC (CH.) -J
I -5 J
CH
198 až 201 /rozklad/
O O
M — N N-CHnCHo 2 3
148 až 150
139 až 141 /rozklad/
780 ,
740,
680
640 •1 780 ,
740,
680 ,
640
783,
740,
680,
640
Tabulka pokračování
Sloučenina
R3
-(jlHOCOCÍCHg) 3 CH3
| Teplota tání | iC(KBr) | |
| R4 | (°C) | -1 СГП ·* V Q-.Q |
| O 0 | ||
| M , , | 145 až 150 | í 780, |
| -N^-íCHjgC^ | /rozklad/ | 1 740, |
685,
645
-CHOCOC (CHJ Ό к
170 až 172 /rozklad/
780,
740 ,
680,
640.
-^HOCOC(CH3) 3 CHg o o w
-N^4CH2hlCH 3
153 až 158 /rozklad/
780,
745,
675,
640 ^НОСОС(СН3)3 CH3
| 143 až 145 | 1 780, |
| /rozklad/ | 1 740, |
| 1 655 |
-CHOCOC(CHg) 3 CH3
-CHOCOC(CHQ), l ·
CHg
| 112 až 116 | 1 | 780 |
| /rozklad/ | 1 | 740 |
| 1 | 660 |
118 až 121 1 780, /rozklad/ 1 740,
660
O
| 150 až 160 | 1 793 |
| /rozklad/ | 1 742 |
| 1 675 |
166 až 168 1 775, /rozklad/ 1 745,
665
Tabulka pokračování
Sloučenina
—N
Teplota tání ( °C) >200
IČ(KBr) cm v c=o
780,
680,
640
-CH2OCOCH3 .N=N
U
CH3
| 121 až 124 | 1 | 780 |
| /rozklad/ | 1 | 745 |
| 1 | 670 |
-C^OCOÍC^) 3CH.3
CH3
107 až 108 1 780,
760,
670
-CHOCOC(CH3>3
CH„
I 2
CH2
| 140 až 142 | 1 | 785 |
| /rozklad/ | 1 | 745 |
| 1 | 675 |
153 až 157 1 785, /rozklad/ 1 745,
680
| 125 | 1 | 780 |
| /rozklad/ | 1 | 740 |
| 1 | 675 |
Poznámka: * Hydrochlorid (Hydroohloridy byly připraveny obvyklým způsobem)
Claims (10)
1. Způsob výroby cefalosporinu obocnébo vzorce I (syn-isomer)
7 3 kde R i je C± _5alkylová skupina, R je atom vodíku nebo C^oalkylová, difenylme tylová, ftalidylová, 1'-pivaloyloxybenzylová nebo C|_7acyloxy-C^1_5alkylová skupina, R je 2-/1,2,3,4-tetrazolylová/, 1-/1,2,4-triazolylová/, 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinylová,
3,6-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrazinylová, 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyridazinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyrazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinylová, 1,2,6-thiadiazin-l,l-dioxid-2-ylová nebo isothiazolidin-1,l-dioxid-2-ylová skupina, která může být substituována nejméně jedním atomem halogenu, jednou C^^alkylovou skupinou nebo C1_15alkylthioskupinc^u, přičemž tato heterocyklická skupina je připojena k exometylové. skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat v libovolném pořadí sloučenina odpovídající obecnému vzorci III
N
C-CONHR1
II (II) (syn-isomer) kde R1 je atom vodíku nebo C^j-alkylová, fenylová nebo pyr^olová skupina, která může být substituovaná nitroskupinou, a R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III
CH2R4
COOR3a (III)
3a kde R je C^^a^ylová, dHenyl.metyl.ovci, ftalidylová, 1'-pivaloyloxybenzylová netto C^.acyloxy-C3_aalkylová skupina a R4 má shora uvedený význam, v přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny a pak se popřípadě odstraní skupina chránící karboxyl nebo se produkt převede na sůl.
2. Způsob podle vodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina odpo-
1 2 vídající obecnému vzorci II, ve kterém R je atom vodíku a R má význam uvedený v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina odpo-
1 2 vídající obecnému vzorci II, ve kterém R je Ca_jalkylová skupina a R' má význam' uvedený v bodu 1.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina odpovídající obecnému vzorci. 1^ kde r1 je fenylová skupi.na, která může být substituována nitroskupinou.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí'v přítomnosti organického rozpouštědla.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sloučenina připravená reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II
C-CONHR1
II (II)
N (syn-isomer)
1 2 kde R a R mají význam uvedený v bodu 1, s fluoridem boritým nebo s jeho komplexní sloučeninou se nechá reagovat se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III h2N~] í'Sj . ch2r4 0 I
COOR3a (III) kde R3a a R4 mají význam uvedený v bodu 1.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina připravená
1 2 reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II, kde R je atom vodíku a R má význam uvedený v bodu 1.
8. Způsob podle bodů 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti organického rozpouštědla.
9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že sloučenina připravená reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Il-a
C-CONH,
II 2
N
OR2 (Il-a) (syn-isomer) kde R2 má význam uvedený v bodu 1, s fluoridem boritým nebo jeho komplexní sloučeninou se nechá reagovat se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III
COORJa kde R3 a R4 mají význam uvedený v bodu 1, při -50 až 0 °C v organickém rozpouštědle a pak při 0 až 50 °C při pH 4,5 až 6,7 v rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla.
10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že pH reakční směsi se upraví na hodnotu 4,5 až 6,7 baží nebo/a pufrem v přítomnosti soli nebo bází nebo/a pufrem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853551A CS247197B2 (cs) | 1984-05-25 | 1985-05-17 | Způsob výroby nového meziproduktu pro cefalosporiny |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59104759A JPS60248691A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | セファロスポリン類の新規製造法 |
| JP59192635A JPS6172788A (ja) | 1984-09-17 | 1984-09-17 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247185B2 true CS247185B2 (en) | 1986-12-18 |
Family
ID=26445155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847593A CS247185B2 (en) | 1984-05-25 | 1984-10-08 | Method of cephalosporine production |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4656287A (cs) |
| KR (1) | KR870001251B1 (cs) |
| AR (1) | AR240827A1 (cs) |
| AT (1) | AT386412B (cs) |
| BE (1) | BE900770A (cs) |
| CA (1) | CA1225391A (cs) |
| CH (1) | CH664965A5 (cs) |
| CS (1) | CS247185B2 (cs) |
| DE (1) | DE3436603A1 (cs) |
| DK (1) | DK482184A (cs) |
| EG (1) | EG16588A (cs) |
| ES (1) | ES8604181A1 (cs) |
| FI (1) | FI80886C (cs) |
| FR (1) | FR2564840B1 (cs) |
| GB (1) | GB2161476B (cs) |
| HU (1) | HU192469B (cs) |
| IL (1) | IL73234A (cs) |
| IT (1) | IT1199207B (cs) |
| LU (1) | LU85909A1 (cs) |
| NL (1) | NL8403069A (cs) |
| NO (1) | NO164772C (cs) |
| NZ (2) | NZ219361A (cs) |
| PH (2) | PH20486A (cs) |
| PL (1) | PL144987B1 (cs) |
| PT (1) | PT79331B (cs) |
| RO (2) | RO92777B (cs) |
| SE (2) | SE463973B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| JPH0717622B2 (ja) * | 1986-06-05 | 1995-03-01 | エーザイ株式会社 | チアジアゾリルアセトアミド誘導体 |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| GB9216759D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Finpael Spa | Process for the production of 7-amino thiazolyl cephalosporins |
| MX2008000560A (es) * | 2005-07-11 | 2008-03-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Un derivado de oxima y sus preparaciones. |
| US8475370B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-07-02 | Sotera Wireless, Inc. | Method for measuring patient motion, activity level, and posture along with PTT-based blood pressure |
| US8909330B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-12-09 | Sotera Wireless, Inc. | Body-worn device and associated system for alarms/alerts based on vital signs and motion |
| US9775529B2 (en) | 2009-06-17 | 2017-10-03 | Sotera Wireless, Inc. | Body-worn pulse oximeter |
| CN102093266B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-07-24 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备o-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL39062A (en) | 1971-04-15 | 1975-02-10 | Toyama Chemical Co Ltd | A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series |
| JPS5533719B2 (cs) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4121026A (en) * | 1973-03-23 | 1978-10-17 | Petrolite Corporation | Copolymers of alpha-olefins and maleic anhydride reacted with amines in the presence of Lewis acids |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2461712A1 (fr) * | 1979-07-23 | 1981-02-06 | Hoechst Ag | Procede de preparation de derives de cepheme |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FI75827C (fi) * | 1982-11-17 | 1988-08-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 7-tiazolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
| JPH10772A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Minolta Co Ltd | インクジェット記録ヘッド用圧電部材の駆動方法および圧電部材 |
-
1984
- 1984-09-27 GB GB08424417A patent/GB2161476B/en not_active Expired
- 1984-09-28 PH PH31281A patent/PH20486A/en unknown
- 1984-09-28 CA CA000464295A patent/CA1225391A/en not_active Expired
- 1984-10-01 NZ NZ219361A patent/NZ219361A/en unknown
- 1984-10-01 NZ NZ209725A patent/NZ209725A/en unknown
- 1984-10-05 DE DE19843436603 patent/DE3436603A1/de not_active Ceased
- 1984-10-07 EG EG621/84A patent/EG16588A/xx active
- 1984-10-08 CH CH4822/84A patent/CH664965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 BE BE0/213793A patent/BE900770A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 IT IT48974/84A patent/IT1199207B/it active
- 1984-10-08 FR FR8415373A patent/FR2564840B1/fr not_active Expired
- 1984-10-08 CS CS847593A patent/CS247185B2/cs unknown
- 1984-10-09 RO RO121801A patent/RO92777B/ro unknown
- 1984-10-09 RO RO84115929A patent/RO89363A/ro unknown
- 1984-10-09 AR AR298215A patent/AR240827A1/es active
- 1984-10-09 AT AT0320884A patent/AT386412B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 PT PT79331A patent/PT79331B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 HU HU843797A patent/HU192469B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 NL NL8403069A patent/NL8403069A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-10-09 PL PL1984249955A patent/PL144987B1/pl unknown
- 1984-10-09 SE SE8405043A patent/SE463973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 FI FI843959A patent/FI80886C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 NO NO844036A patent/NO164772C/no unknown
- 1984-10-09 DK DK482184A patent/DK482184A/da unknown
- 1984-10-10 KR KR1019840006266A patent/KR870001251B1/ko not_active Expired
- 1984-10-14 IL IL73234A patent/IL73234A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-22 LU LU85909A patent/LU85909A1/fr unknown
- 1985-07-11 US US06/753,942 patent/US4656287A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-20 ES ES546296A patent/ES8604181A1/es not_active Expired
- 1985-11-12 PH PH33048A patent/PH21264A/en unknown
-
1986
- 1986-06-24 US US06/879,540 patent/US4736026A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-11-14 SE SE8804101A patent/SE502208C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS247185B2 (en) | Method of cephalosporine production | |
| US7405294B2 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| CS249522B2 (en) | Method of cephalosporine production | |
| EP0533047B1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
| US6277996B1 (en) | Thiazole compound and a process thereof | |
| CZ278092A3 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotic | |
| US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| US6448393B1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| JP2002520321A (ja) | ２−アミノ−４−クロロ−１，３，５−トリアジンの製造方法 | |
| CS247197B2 (cs) | Způsob výroby nového meziproduktu pro cefalosporiny | |
| PL145022B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminacetamide | |
| KR870001250B1 (ko) | 세팔로스포린의 중간체의 제조방법 | |
| US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof | |
| US20240101547A1 (en) | Method for preparing 2-[2-(2-chlorothiazol-5-yl)-2-oxo-ethyl]sulfanyl-6-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-pyrimidin-4-one | |
| CS224639B2 (en) | Method for producing 3,6-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazine-5-one | |
| US20070105830A1 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| MX2007006676A (es) | Metodo para la produccion de oxazoles por condensacion de aldehidos aromaticos con a-cetoximas para dar n-oxidos y posterior reaccion de los mismos con derivados de acido activados. | |
| JPH0342278B2 (cs) | ||
| JP4201511B2 (ja) | （ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の製造方法 | |
| NO165293B (no) | Nye cefalosporin-mellomprodukter. | |
| JPH0433792B2 (cs) | ||
| PL145915B1 (en) | Method of obtaining cephalosporin |