SE463973B - Foerfarande foer framstaellning av ett cefalosporin, mellanprodukt foer cefalosporinet samt foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett cefalosporin, mellanprodukt foer cefalosporinet samt foerfarande foer framstaellning av mellanproduktenInfo
- Publication number
- SE463973B SE463973B SE8405043A SE8405043A SE463973B SE 463973 B SE463973 B SE 463973B SE 8405043 A SE8405043 A SE 8405043A SE 8405043 A SE8405043 A SE 8405043A SE 463973 B SE463973 B SE 463973B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- group
- process according
- syn
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
463 973 2 Sedan dess har föreliggande uppfinnare nedlagt omfattande forskning vad gäller förfaranden för framställning av cefalo- sporinet betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav. Som ett resultat har de funnit att det användbara cefalosporinet (syn-isomer) betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav med lätthet kan erhållas i högt utbyte genom att man omsätter en förening (syn-isomer) betecknad med formeln /II/: N 1 H N c-coNHR 2 [II] s n N \\ 2 OR (syn-isomer) vari Rl är en väteatom eller en substituerad eller osubstitue- rad alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp och R2 är en lägre alkylgrupp, med en förening betecknad med formeln /III/: C/-N CH 4 I ZR [III] cooR3a vari R3a är en karboxyl-skyddande grupp och R4 är en substi- tuerad eller osubstituerad heterocyklisk grupp bunden till exometylengruppen i 3-ställning i cefemringen via en kol- kväve-bindning, i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav, varefter man, om så önskas, avlägsnar den karboxyl-skyddande gruppen eller omvandlar produkten till ett salt. 3 i 465 973 Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för lätt framställning av användbart cefalo- sporin (syn-isomer) betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav.
Ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett förfarande för lätt framställning av ett använd- bart cefalosporin (syn-isomer) betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav med hög renhet i högt utbyte.
Andra ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning framgår av följande beskrivning.
Uppfinningen förklaras nedan i detalj.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles ett förfarande för framställning av ett cefalosporin betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav: I N c-coNH:;ï:š” [ 1 H2N-<í E CHZR4 S \\oR2 S cooR3 (syn-isomer) vari R2, R3 och R4 har ovan angiven betydelse, vilket inne- fattar att man omsätter en förening betecknad med formeln /II/: -CONHRI N C HZN-(S LI: [II] \.
OR2 (syn-isomer) 463 973 4 vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, med en förening betecknad med formeln /III/: HZN N [III] 0 cH2R4 coon3a vari R3a och R4 har ovan angiven betydelse, i närvaro av bor- trifluorid eller en komplex förening därav, varefter man, om så önskas, avlägsnar den karboxyl-skyddande gruppen eller om- vandlar produkten till ett salt därav.
Detta innebär att ett cefalosporin betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav med lätthet kan erhållas i högt utbyte genom att man omsätter en syraamid eller en monosubstituerad syraamid, betecknad med formeln /II/, som uppvisar en fri aminogrupp i tiazolringens 2-ställning, med en förening be- tecknad med formeln /III/ i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav.
Mellanprodukten betecknad med formeln /II-a/ /N c-connz H2N “<8 ä; /I I-a/ \_ 2 OR (syn-isomer) vari R2 har ovan angiven betydelse, användes för framställning av cefalosporinderivatet enligt uppfinningen. Mellanprodukten betecknad med formeln /II-a/ framställes genom omsättning av en förening betecknad med formeln /IV-a/: 5 463 973 XCH 2COí-CONHZ N (syn-isomer) /IV-a/ \\ 2 on vari X är en halogenatom och R2 har Ovan angiven betydelse, med tiokarbamid.
Föreliggande uppfinning förklaras ytterligare i detalj nedan.
Såvida intet annat säges avser i denna beskrivning uttrycket "alkyl" en Cl_l4-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl eller lik- nande; uttrycket "alkenyl" avser en C -alkenylgrupp som t.ex. vinyl, allyl, isopropenyl, buteâyl? 2-pentenyl eller liknande; uttrycket "aryl" avser t.ex. fenyl, tolyl, naftyl, indanyl eller liknande; uttrycket “aralkyl" avser exempelvis bensyl, fenetyl, 4-metylbensyl, naftylmetyl eller liknande; uttrycket "acyl" avser en C1_l2-acylgrupp t.ex. formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, pentan- karbonyl, cyklohexankarbonyl, bensoyl, naftoyl, furoyl, tenoyl ller liknande och uttrycket "halogen" avser fluor, klor, brom, joá eller liknande. vidare betyder uttrycket "lägre" 1 till 5 kolatomer.
När ord som t.ex. “alkyl", "alkenyl“, "aryl", "aralkyl“, "acyl", "lägre" och liknande användes i olika termer i före- liggande beskrivning har de samma betydelser som ovan nämnts såvida intet annat säges.
I formeln /II/ är Rl är väteatom eller en substituerad eller osubstituerad alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp. Den heterocykliska gruppen inkluderar särskilt kväve- haltiga 5- eller 6-ledade heterocykliska grupper såsom pyra- zolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidi- nyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl och liknande. Substi- 465 973 tuenten på Rl inkluderar t.ex. en halogenatom, en nitrogrupp, en alkylgrupp, en arylgrupp, en alkoxigrupp, en alkyltio- grupp, en cyanogrupp, en aminogrupp, en alkylaminogrupp, en dialkylaminogrupp, en acylaminogrupp, en acylgrupp, en acyloxi- grupp, en acylalkylgrupp, en karboxylgrupp, en alkoxikarbo- nylgrupp, en alkoxikarbonylalkylgrupp, en karbamoylgrupp, en aminoalkylgrupp, en N-alkylaminoalkylgrupp, en N,N-dialkyl- aminoalkylgrupp, en hydroxialkylgrupp, en hydroxiiminoalkyl- grupp, en alkoxialkylgrupp, en karboxialkylgrupp, en sulfo- alkylgrupp, en sulfogrupp, en sulfamoylalkylgrupp, en sulfa- moylgrupp, en karbamoylalkylgrupp, en karbamoylalkenylgrupp, en N-hydroxikarbamoylalkylgrupp och liknande. Den ovan nämnda alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocykliska gruppen för Rl kan vara substituerad av en eller flera av dessa substituen- ter. Bland dessa substituenter kan karboxylgruppen vara skyddad med en karboxyl-skyddande grupp, som förklaras här- efter avseende R3a och R3.
R3a en karboxyl-skyddande grupp. Den karboxyl-skyddande gruppen är en karboxyl-skyddande grupp och R3 är en väteatom eller inkluderar grupper, vilka konventionellt användes som en kar- boxyl-skyddande grupp i områdena för penicillin och cefalo- sporin. De inkluderar särskilt t.ex. alkyl; ftalidyl; difenyl- metyl; C2_7-acyloxi-Cl_5-alkyl såsom acetoximetyl, pivaloyl- oximetyl, propionyloximetyl, butyryloximetyl, isobutyryloxi- metyl, valeryloximetyl, 1-acetoxietyl, 1-acetoxi-n-propyl, l-pivaloyloxietyl, l-pivaloyloxi-n-propyl, bensoyloximetyl, l-bensoyloxietyl och liknande; a-C2_5-acyloxibensyl såsom a- pivaloyloxibensyl, a-acetoxibensyl och liknande, etc.
Vidare är R4 en substituerad eller osubstituerad heterocyklisk grupp bunden till exometylengruppen vid cefemringens 3-ställ- ning via en kol-kväve-bindning och den heterocykliska gruppen inkluderar t.ex. tetrazolyl, triazolyl, (di- eller tetra- hydro)-pyrazinyl, (di- eller tetra-hydro)pyridazinyl, di- hydropyrimidinyl och fem- eller sex-ledade cykliska grupper 7 463 975 o o Rsfl /\ -N__,w betecknade med formeln vari W är en tvåvärd grupp, t.ex. l,2,6-tiadiazin-l,l-dioxid-2-yl, iso- tiazolidin-l,l-dioxid-2-yl och liknande. Särskilt inkluderar dessa heterocykliska grupper l-(l,2,3,4-tetrazolyl), 2-(l,2,3,4-tetrazolyl), l-(l,2,3-triazolyl), 2-(1,2,3-triazølyl), 1-(1,2,4-triazølyl), 44(1,z,4-triazøiyl), 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahydropyridazinyl, 6-oxo-l,6-dihydro-pyridazinyl, 2-oxo- l,2-dihydropyrazinyl, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo- l,2-dihydropyrimidinyl, l,2,6-tiadiazin-l,l-dioxid-2-yl, iso- tiazolidin-l,1-dioxid-2-yl och liknande.
Som substituenterna på den heterocykliska gruppen för R4 kan de substituenter användas, vilka beskrivits med avseende på l R . Bland dessa substituenter kan karboxylgruppen skydda: med den karboxyl-skyddande gruppen beskriven med avseende pa R3a och R3.
Salterna av cefalosporinet betecknat med formeln /I/ inklu- derar salter vid de basiska grupperna och de sura grupperna, vilka konventionellt är välkända inom områdena för penicillin och cefalosporin. Salterna vid de basiska grupperna inkluderar t.ex. salter med mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror såsom oxalsyra, bärnstensyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande och salterna med sulfonsyror såsom metansulfonsyra, etansulfon- syra, bensensulfonsyra, toluen-2-sulfonsyra, toluen-4-sulfon- syra, mesitylensulfonsyra (2,4,6-trimetylbensensulfonsyra) och liknande. Salterna vid de sura grupperna inkluderar t.ex. salter med alkalimetaller såsom natrium, kalium och liknande; salter med algaliska jordartsmetaller såsom kalcium, magne- sium och liknande; ammoniumsalter jämte salterna med kväve- 465 975 8 haltiga organiska baser såsom trietylamin, trimetylamin, anilin, N,N-dimetylanilin, pyridin, dicyklohexylamin och liknande.
Utföringsformerna av förfarandena enligt föreliggande upp- finning beskrives nedan. (a) Förfarande för framställning av ett cefalosporin med formeln /I/ eller ett salt därav. (i) Cefalosporinet betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav kan erhållas genom att man omsätter en förening beteck- nad med formeln /II/ med en förening betecknad med formeln /III/ i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav, för att sedan, om så önskas, avlägsna den karboxyl- skyddande gruppen eller omvandla produkten till ett salt.
Föreningen betecknad med formeln /III/ erhålles lätt genom att man utsätter 7-aminocefalosporansyra för en 3-ställnings- omvandling i närvaro av en syra (japansk patentansökan Kokai (publicerad) nr. 99 592/82, 93 085/84 och 98 089/84 och japansk patentansökan nr. 67 871/83, ll3 565/83 och ll4 313/83 och liknande) för att sedan införa en skyddande grupp i en karboxylgrupp i 4-ställning.
Den komplexa föreningen av bortrifluorid, som användes i före- liggande uppfinning, inkluderar t.ex. komplexa föreningar av bortrifluorid med en karboxylsyraester såsom etylformiat, etylacetat eller liknande; med en dialkyleter såsom dietyl- eter, diisopropyleter eller liknande; med sulfolan och med en nitril såsom acetonitril, propionitril eller liknande, och man föredrar en sulfolan-komplex förening, en acetonitril- komplex förening, en dietyleter-komplex förening och en etyl- acetat-komplex förening av bortrifluorid.
I föreliggande uppfinning är det också föredraget att genom- föra reaktionerna i ett organiskt lösningsmedel och det orga- niska lösningsmedel, som skall användas, inkluderar exempel- 9 465 973 vis nitroalkaner såsom nitrometan, nitroetan, nitropropan och liknande, etrar såsom dietyleter, diisopropyleter, dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter, anisol och lik- nande; estrar såsom etylformiat, dietylkarbonat, metylacetat, etylacetat, dietyloxalat, etylkloracetat, butylacetat och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloro- form, l,2-dikloretan och liknande; nitriler såsom acetonitril, propionitril och liknande; ketoner såsom aceton och liknande; sulfolan, etc. och nitroalkaner, estrar, nitriler, halogenera- de kolväten och sulfolan föredrages. Om så önskas är det också möjligt att använda ett blandat lösningsmedel av två eller flera av dessa organiska lösningsmedel. Dessutom kan en komplex förening bildad med sådant organiskt lösningsmedel och bortrifluorid användas som lösningsmedel.
Mängden förening betecknad med formeln /II/ som användes utgör vanligen 0,7 - 5 mol, företrädesvis l - 3 mol, per mol före- ning betecknad med formeln /III/. Mängden bortrifluorid eller dess komplexa förening, som skall användas, utgör vanligen l - 3 mol per mol förening betecknad med formeln /II/.
Reaktionen avslutas i allmänhet vid -l0°C till 50°C inom en period av 10 minuter till 20 timmar.
I denna reaktion är sekvensen för tillsats av föreningarna betecknade med formlerna /II/ och /III/ och bortrifluorid (eller en komplex förening av bortrifluorid) inte kritisk.
Det är emellertid föredraget att först omsätta föreningen be- tecknad med formeln /II/ med bortrifluorid eller en komplex förening därav för att sedan omsätta reaktionsprodukten med föreningen betecknad med formeln /III/.
Dessutom är det föredraget att en förening, som erhålles genom att omsätta föreningen betecknad med formeln /II/ med bor- trifluorid eller en komplex förening därav, isoleras, var- efter den isolerade föreningen omsättes med föreningen beteck- nad med formeln /III/. I detta fall utgör den använda mängden bortrifluorid eller dess komplexa förening 2 mol eller mer, företrädesvis 2 - 3 mol, per mol av föreningen betecknad med 463 975 “i l0 “ formeln /II/. Föreningen erhållen vid omsättningen mellan föreningen betecknad med formeln /II/ och bortrifluorid eller en komplex förening därav användes vanligen i en mängd av l - 2 mol (uttryckt som förening betecknad med formeln /II/) per mol förening betecknad med formeln /III/. (ii) Till och med när föreningen betecknad med formeln /III/ erhållen i förfarandet för framställning av föreningen beteck- nad med formeln /III/ användes utan isolering som utgångs- förening i förfarandet enligt föreliggande uppfinning, ger också användningen av följande metod ett gynnsamt resultat, lik- som när man använder en isolerad förening med formeln /III/ som utgångsförening: En förening (syn-isomer) betecknad med formeln /II-a/: N T c-comzz ' HZN % N [II"a-] S \\oR2 (syn-isomer) vari R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med bortri- fluorid eller en komplex förening därav, varvid den så er- hållna föreningen omsättes med föreningen betecknad med for- meln /III/ vid -50oC till OOC i ovan nämnda organiska lös- ningsmedel för att ge en mellanprodukt (första reaktions- steget) K NH I 2 /N Ic-clï-NH S ' N H2N < 11 N\0H cr12n4 s 2 cooR3a on 2 (förmodad struktur) 463 9:73 ll vari R2, R3a och R4 har ovan angiven betydelse, varefter reaktionsblandningen får reagera ytterligare vid OOC till 5o°c vid ett pH av 4,5 till 6,7 1 ett blandat lösningsmedel av vatten och det organiska lösningsmedlet (andra reaktions- steget), varvid ett cefalosporin betecknat med formeln /I/ eller ett salt därav framställes med hög renhet och i högt utbyte.
Till och med då den oisolerade föreningen med formeln /III/ användes som utgångsförening kan sålunda ovanstående metod (ii) hindra mellanprodukten från att sönderdelas och följakt- ligen uppfylla ändamålet med föreliggande uppfinning.
Samma föreningar som nämnts ovan kan användas som komplex- förening av bortrifluorid i denna omsättning. Den använda mängden förening med formeln /III/, mängden bortrifluorid eller dess komplexa förening, som skall användas, och mängden förening erhållen genom att omsätta föreningen med formeln /II-a/ med bortrifluorid eller dess komplexa förening är de ovan nämnda.
Som blandat lösningsmedel av vatten och ett organiskt lös- ningsmedel kan man använda blandade lösningsmedel av vatten och ovan nämnda organiska lösningsmedel, och särskilt före- drages blandade lösningsmedel, vilka bildar ett 2-skikt- system.
När reaktionen (det andra reaktionssteget) genomföres i ett blandat lösningsmedel av vatten och ett organiskt lösnings- medel vid ett pH av 4,5 - 6,7 vid n°c till 5o°c regleras pH- värdet lämpligt och upprätthålles i ovanstående pH-intervall med användning av en sedvanligt nyttjad bas och/eller buffert.
I detta fall genomföres reaktionen företrädesvis vid ett pH av 6,2 - 6,5. När reaktionen genomföres i ett pH-intervall av 4,5 - 6,0 är det föredraget att justera pH i närvaro av ett salt. Den i denna reaktion använda basen inkluderar oorga- niska baser, vilka sedvanligt användes för justering av ett pH-värde, t.ex. alkalimetallkarbonater såsom natriumkarbonat, 465 973 12 kaliumkarbonat och liknande; alkalimetallvätekarbonater såsom natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat och liknande; alkali- metallhydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid och liknande; alkalimetallfosfater såsom natriumdivätefosfat, dinatriumvätefosfat, trinatriumfosfat, kaliumdivätefosfat, dikaliumvätefosfat, trikaliumfosfat och alkalimetallacetater såsom natriumacetat, kaliumacetat och liknande. Bufferten inkluderar buffertlösningar, vilka sedvanligt användes för pH-justering, såsom buffertlösningar användande fosforsyra, borsyra, ättiksyra, tri(hydroximetyl)aminometan eller lik- nande. Saltet använt i reaktionen inkluderar oorganiska sal- ter såsom natriumklorid och liknande.
Det första reaktionssteget vari reaktionen genomföres vid -50°C till OOC i ett organiskt lösningsmedel avslutas vanligen inom en period av lO minuter till 10 timmar. I detta fall av- slutas reaktionen på kortare tid då reaktionstemperaturen blir högre, och reaktionen är vanligen avslutad inom cirka l timme vid -5oC till OOC. Det andra reaktionssteget vari reaktionen genomföres vid OOC till 50°C avslutas vanligen inom en period av 10 minuter till 20 timmar.
Det så erhållna cefalosporinet med formeln /I/ eller ett salt därav kan isoleras och renas enligt konventionell metod och föreningen med formeln /I/, vari R3 är en karboxyl-skyddande grupp, kan sedan om så önskas lätt omvandlas på vanligt sätt till en motsvarande förening vari R3 är en väteatom eller ett salt därav.
Vidare täcker föreliggande uppfinning samtliga de optiska isomererna, racemiska föreningarna och alla kristallformer och hydrater av föreningarna betecknade med formeln /I/ eller ett salt därav. 13 463 973 (b) Förfarande för framställning av föreningen med formeln /IL/ Föreningen med formeln /II/ kan exempelvis framställas enligt framställningsförfarandet visat nedan.
Föreningen med formeln /II/ omfattar samtliga solvater, adduk- ter, kristallformer och hydrater därav. 463 975 14 Framställningsförfarande l CH3COCH2C0NHR J/Nitrosering CH3CO¶-CONHRI N 3 OH Alkylering HZNRl, A CH3COÉ-COZ ----> CH COC-CONHRI 3 N N \\OR2 \\OR2 [VIII] Halogenering (syn-isomer) . \/ 1 XCHZCO?-CONHR N\ OR2 (NH2)2C=S Ringslutning N C-CONHRI H2N_ OR [V1 [vI] [VII] (syn-isomer) [IV] (syn-isomer) [II] (syn-isomer) 465 973 15 vari R1, R2 och X har ovan angiven betydelse; Z är en halo- genatom eller en grupp betecknad med formeln -ORl eller -SRl (vari Rl har ovan angiven betydelse) och bindningen fwvv betyder att föreningen kan utgöra en syn- eller anti-isomer eller en blandning av dessa. (1) Framställning av föreningen med formeln /VI/ En nitrosoförening betecknad med formeln /VI/ kan erhållas ge- nom att man omsätter en förening betecknad med formeln /V/ med ett nitroseringsmedel.
Reaktionen genomföres vanligen i ett lösningsmedel och det använda lösningsmedlet inkluderar lösningsmedel inerta till reaktionen såsom vatten, ättiksyra, bensen, metanol, etanol, tetrahydrofuran och liknande. Dessa lösningsmedel kan använ- das i blandning av två eller flera.
De föredragna nitroseringsmedlen använda i denna omsättning är salpetersyrlighet och derivat därav, t.ex. nitrosyl- halogenider såsom nitrosylklorid, nitrosylbromid och liknande; alkalimetallnitriter såsom natriumnitrit, kaliumnitrit och liknande och alkylnitriter såsom butylnitrit, pentylnitrit och liknande. När en alkalimetallnitrit användes som nitro- seringsmedel genomföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en oorganisk eller organisk syra såsom saltsyra, svavelsyra, myrsyra, ättiksyra eller liknande. När en alkylnitrit använ- des som nitroseringsmedel är det föredraget att genomföra reaktionen i närvaro av en stark bas såsom en alkalimetall- alkoxid.
Denna reaktion avslutas vid OOC till 30°C inom en period av 10 minuter till 10 timmar. (2) Framställning av föreningen med formeln /VII/ Föreningen betecknad med formeln /VII/ kan erhålles genom att 463 973 16 man omsätter en förening betecknad med formeln /VI/ med ett alkyleringsmedel.
Denna reaktion kan genomföras enligt konventionell metod och avslutas vanligen vid -20°C till 60°C inom en period av 5 minuter till 10 timmar.
Vilket som helst lösningsmedel kan användas så länge som det inte menligt påverkar reaktionen, och det inkluderar exempel- vis etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och lik- nande; alkoholer såsom metanol, etanol och liknande; haloge- nerade kolväten såsom kloroform, metylenklorid och liknande; estrar såsom etylacetat, butylacetat och liknande; amider så- som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; vatten, etc. Dessa lösningsmedel kan också användas i bland- ning om två eller flera.
Alkyleringsmedlet använt i reaktionen inkluderar t.ex. lägre alkylhalogenider såsom metyljodid, metylbromid, etyljodid, etylbromid och liknande; dimetylsulfat; dietylsulfat; diazo- metan; diazoetan; metyl-p-toluensulfonat och liknande. När ett alkyleringsmedel annat än diazometan eller diazoetan an- vändes i reaktionen är det föredraget att åstadkomma reak- tionen i närvaro av en oorganisk eller organisk bas, t.ex. ett alkalimetallkarbonat såsom natriumkarbonat, kaliumkarbo- nat eller liknande; en alkalimetallhydroxid såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid eller liknande; trietylamin; pyridin; N,N-dimetylanilin eller liknande.
Föreningen betecknad med formeln /VII/ kan också erhållas ge- nom att man utsätter föreningen med formeln /VIII/ för en amideringsreaktion känd per se användande amoniak eller en primär amin. (3) Framställning av föreningen med formeln /IV/ Föreningen betecknad med formeln /IV/ kan erhållas genom att 463 973 l7 man omsätter en hórening betecknad med formeln /VII/ med ett halogeneringsmedel.
Omsättningen genomföres vanligen i ett lösningsmedel och det använda lösningsmedlet inkluderar lösningsmedel, vilka inte menligt påverkar reaktionen, t.ex. halogenerade kolväten så- som metylenklorid, kloroform och liknande; organiska karboxyl- syror såsom ättiksyra, propionsyra och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande, etc. Dessa lösningsmedel kan också användas i blandning om två eller flera.
Omsättningen är vanligen avslutad vid OOC till 50°C inom en period av 30 minuter till 24 timmar.
Halogeneringsmedlet, som skall användas, inkluderar t.ex. halogener såsom brom, klor och liknande; sulfurylhalogenider såsom sulfurylklorid och liknande; underhalogensyrligheter eller alkalimetallhypohalogeniter såsom underklorsyrlighet, underbromsyrlighet, natriumhypoklorit och liknande; N-haloge- nerade imidföreningar såsom N-bromsuccinimid, N-klorsuccin- imid, N-bromftalimid och liknande; perbromidföreningar såsom pyridinium-hydrobromid-perbromid, 2-karboxietyltrifenyl- fosfonium-perbromid och liknande. (4) Framställning av föreningen med formeln /II/ Föreningen betecknad med formeln /II/ kan erhållas genom att man omsätter en förening betecknad med formeln /IV/ med tio- karbamid.
Reaktionen genomföres vanli;en i ett lösningsmedel och som detta lösningsmedel kan vilket som helst lösningsmedel använ- das så länge som det inte menligt påverkar reaktionen. Detta inkluderar vatten; alkoholer såsom metanol, etanol och lik-- nande; ketoner såsom aceton och liknande; etrar såsom dietyl- 465 973 18 eter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; amider såsom N,N- dimetylforamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; N-metyl~a- pyridon och liknande. Dessa lösningsmedel kan också användas i blandning om två eller flera.
Reaktionen förlöper ibland jämnt och likformigt genom till- sats av ett syrabindande medel. Användbart syrabindande medel inkluderar t.ex. oorganiska eller organiska baser såsom alka- limetallhydroxider, alkalimetallvätekarbonater, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin och liknande.
Reaktionen avslutas vanligen vid 0°C till l00°C inom en period av l till 48 timmar, företrädesvis l till 10 timmar.
Tiokarbamiden kan användas i en proportion av en till flera mol per mol förening med formeln /IV/.
Som ovan beskrivits kan syn-isomeren (formeln /II/) Selektivt erhållas i högt utbyte till låg kostnad.
Uppfinningen illustreras nedan med hänvisning till exempel.
Uppfinningen är emellertid inte begränsad till dessa.
Exempel l (l) I 35 ml vatten löstes l0,l g acetoacetamid och 6,9 g natriumnitrit sattes till den resulterande lösningen under iskylning, varefter 25 ml 4 N svavelsyra droppvis sattes till den resulterande blandningen under omrörning vid OOC till SOC över en period av 30 minuter. Efter avslutad droppvis till- sats fick blandningen reagera vid samma temperatur i 30 minu- ter, varefter pH justerades till 6,0 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning.
När de olösliga ämnena avlägsnats borttogs vattnet genom destillation under reducerat tryck. Till den sålunda.erhållna återstoden sattes 20 ml etylacetat och de så erhållna kristal- 463 973 19 lerna uppsamlades genom filtrering för att ge 8,6 g (utbyte 66,2%) 2-hydroxiimino-3-oxobutyramid med smältpunkt 96 - 97oC --1 IR(KBr) cm : vc=o 1670 NMR (ds-DMSO) 3 värde: H 2,26 (3H, %, cH3co-), 7,46 (1H, be, -coN(:" ), H H 7,62 (in, be, -coN(: ), 12,60 (in, e, H =N-OH) (2) I 20 ml vatten löstes 6,5 g 2-hydroxiimino-3-oxobutyr- amid och 5,6 g vattenfritt natriumkarbonat vid ZOOC. Vidare sattes 6,6 g dimetylsulfat till den resulterande lösningen vid 2o°c till 25°c, och den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 2 timmar. De så bildade fäll- ningarna uppsamlades genom filtrering och 100 ml metanol sat- tes till fällningarna, varefter den resulterande blandningen emrördee vid 4o°c till 5o°c i 30 minuter. När de eiöelige ämnena avlägsnats borttogs lösningsmedlet med destillation under reducerat tryck. Till den så erhållna återstoden sattes 20 ml etanol och de därvid bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 5,2 g (utbyte 72,2%) 2-(syn)- metoxiimino-3-oxobutyramid med smältpunkt 156 - l57°C.
IR(KBr) em'1= v 1700, 1670 C=O NMR (ds-DMSO) 6 värde: _ /ë H /H , \\H -CON 465 973 20 (3) I 36 ml tetrahydrofuran suspenderades 7,2 g 2-(syn)- metoxiimino-3-oxobutyramid och 0,8 g brom sattes till suspen- sionen under omrörning vid 40°C. När försvinnandet av färgen orsakad av brom konfirmerats sattes ytterligare 7,2 g brom till suspensionen under ømrörning vid 2s°c ri11 3o°c. När sus- pensionen fått reagera vid samma temperatur under 1 timme av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Till den erhållna återstoden sattes 50 ml etylacetat och 20 ml vatten, och pH justerades därefter till 6,0 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes och tvättades med 20 ml mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning. Det organiska skiktet torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsna- des med destillation under reducerat tryck. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 20 ml av ett blandat lösningsmedel av diisopropyleter-etylacetat (lzl) och de så bildade kristal- lerna uppsamlades genom filtrering för att ge 9,2 g (utbyte 82,l%) 4-brom-2-(syn)-metoxiimino-3-oxobutyramid med smält- punkt 112 - 113°c.
IR(KBr) cm"l= vC=O 1715, 1660 NMR (dö-DMSO) 8 värde: 4,02 (3H, S, -ocH3), 4,58 (2H, s, BrCH2co-), 7,72 (zn, bs, -coNH2) (4) I 13,5 ml etanol suspenderades 4,5 g 4-brom-2-(syn)- metoxiimino-3-oxobutyramid. Till suspensionen sattes 1,5 g tiokarbamid och den resulterande blandningen fick reagera vid ZOOC till 30oC i l timme. De fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med etanol och suspenderades där- efter i 25 ml vatten. Den resulterande suspensionens pH juste- rades till 6,0 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlös- 21 463 í73 ning. Därefter uppsamlades de så bildade kristallerna genom filtrering och omkristalliserades ur 15 ml av ett blandat lösningsmedel vatten-metanol (lzl) för att ge 2,9 g (utbyte 7l,8%) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamid med smältpunkt 208 - 2o9°c.
IR(KBr) cm'l= less Vc=o NMR Ld6-nmso) 6 värde: N 3,84 (3H, S, -ocH3), 6,75 (ln, s, S 1 É ), H 7,26 (zu, bs, -NH2), 7,61 (ln, bs, -con//" ), \*H i /H . H Föreningarna visade i tabell l erhölls på liknande sätt. 22 465 973 ml ^|mzou| .m .mfiv o>~oH .^ .E .mwv ææ\>|m@~> .^~mz| .wa .mmv flm.> _. m|A@@v| .E _mmv cm~>|HH\> mmwfl mmfifmmfl Afimåvl | m m m _^ __ z _w .wav mm~@ _^mmoo-.m .amy mm_m ^|mzou| _Nm@nn _» .mfiv Hm.m ..~mz| _wn _m~v mH~> _. .m/ä\w .w _mH. H>_w .^~muo| .w .mmv ~w.m m N z oqwfl m~N|m- mo mu| .^mmu~mo| .E _m~v æH~m _^mmu~mo| .wmßuw _» .mmv æQ.H OflU u. fiUov .mm "mwHm> w .omzn|wm. mzz > H|su ßxnsm ^umm.mH vpflwsw wcflnwumm MEUO Ûflmâomfllahmv /Z = W i YZNE HMEZOUIO Z H Hflmßmë 463 973 23 .mn .mfiv mm~QH .^ nu ^|mzoo| IEI .a .mwv m@.m|~H.m I W m oßwfi ~«~|mm~ @L@@v| .^ znv .a .mmv m>.>»~m~> .^~mz| .mn .mN. o~.> m m w .A = z .w .wav mm.w ..mmuo| .w .mm. «w\m m m ^|mzou| .w .mflv m~.HH _. l m Qæwfl @m~|m«~ .ummuw .wmm .mwv >~.w .~m.> .^~mz| .mn .wflv wN.> m m .A /w=wz .m .mflv >m.@ .^mmuo| .m .mm. ~m.m Cwcflcuvmmuuomv H .Hflmnmfi 465 973 - 24 Exempel 2 (1) I 43 ml metanol innehållande 3,6 g väteklorid suspen- derades 14,4 g 2-(syn)-metoxiimino-3-oxobutyramid och 16,0 g brom sattes droppvis till den resulterande suspensionen vid 30oC över en period av l timme. Suspensionen fick reagera vid samma temperatur under ytterligare 30 minuter och 43 ml l,4- dioxan och 22 ml vatten sattes därefter till reaktionsbland- ningen under iskylning, varefter pH justerades till 3,0 - 4,0 med vattenhaltig ammoniak. Sedan sattes 7,6 g tiokarbamid till blandningen och blandningen fick reagera vid 3000 i 2 timmar samtidigt som pH hölls i intervallet 3,0 - 5,0 med vatten- haltig ammoniak. Därefter kyldes reaktionsblandningen till 5°C och pH justerades till 6,5 med vattenhaltig ammoniak. De så erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med ett blandat lösningsmedel av vatten-1,4-dioxan (l:l) för att ge 18,5 g (utbyte 64,2%) av 1,4-dioxanaddukten av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamid med smältpunkt 196 - 19s°c. -1 IR(KBr) cm : VC=0 1690 NMR (¿6_DMSQ) 6 värde: H H O H 3:55 (QH, s, _ _ ), 3r83 (3Hr S: ä O H N s! )I S]:H /É bs, -NH ), 7 48 (1H, bs, -con ), 2 I \\H H 7 77 (ln bs -coN// ) I I I 463 973 25 (2) 14,4 g av 1,4-dioxanaddukten av 2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(syn)-metoxiiminoacetamid erhållen i (l) ovan omkristalli- serades ur ett blandat lösningsmedel av l81fl.væfiæn afl1l81fl.neta- nol för att ge 8,6 g (utbyte 86,0%) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoxiiminoacetamid med smältpunkt 208 - 209OC.
De fysikaliska egenskaperna (IR, NMR) hos produkten var iden- tiska med de för produkten erhållen i exempel l-(4). (3) 1 g av 1,4-dioxanaddukten av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoxiiminoacetamid erhållen i (l) ovan suspenderades i 5 ml metanol vid 40°C, och den resulterande suspensionen om- rördes vid samma temperatur i 1 timme. Suspensionen kyldes till rumstemperatur och de så erhållna kristallerna uppsamla- des genom filtrering för att ge 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminoacetamid med smältpunkt 223,5 - 225OC (utbyte 89,2%).
Den fysikaliska egenskapen (NMR) hos produkten var identisk med den för produkten erhållen i exempel l-(4).
Exempel 3 (1) Till ett blandat lösningsmedel av 60 ml sulfolan och 60 ml vattenfri metylenklorid, innehållande 30,6 g bortrifluorid, sattes 30,0 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-nstoxihnummcetamnd.
Blandningen fick reagera vid rumstemperatur i l timme och de så bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristal- lerna suspenderades sedan i 300 ml etylacetat och uppsamlades genom filtrering efter det att den resulterande suspensionen omrörts i l timme. De tvättades med två 60 ml portioner av etylacetat och torkades för att ge 42,3 g kristaller. 1R(KBr) cm"1= 1680, 1650, lezo, lzoo-looo (2) I 41 ml etylacetat löstes 4,10 g pivaloyloximetyl-7-amino- 3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem-4-karboxylat 463 973 “ u och 3,36 g av kristallerna erhållna ovan i (l) sattes till lösningen, varefter lösningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar. Därefter sattes 41 ml vatten till reaktionsbland- ningen och pH justerades till 4,5 med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes tvättades med 20 ml vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Därefter sattes 2,4 g mesitylensulfonsyradihydrat till det organiska skiktet och den resulterande blandningen fick reagera vid rumstempera- tur i l timme. De så bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med 5 ml etylacetat för att ge 7,18 g (utbyte 90,5%) av mesitylensulfonsyrasaltet av piva- loyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiimino- acetamido/-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem-4- karbexylat med emältpunkr 218 - 22o°c (eönderdelning). -l IR(KBr) cm : vc=O 1782, 1745, 1680 Exempel 4 (l) I 88,8 ml aceton suspenderades 29,6 g 7-amino-3-(5-metyl- l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra och l5,2 g l,8-diazabicyklo-/5,4,0/-7-undeken sattes sedan dropp- vis till den resulterande suspensionen vid 5oC. När den resul- terande blandningen fått reagera vid 5°C till l0°C i 30 minu- ter, kyldes reaktionsblandningen till OOC och 24,2 g piva- loyloximetyljodid sattes därtill, varefter blandningen fick reagera vid 15°c till 17°c 1 20 minuter. När 385 m1 etyl- acetat droppvis tillförts reaktionsblandningen över en period av cirka 5 minuter sattes 2,37 g pyridin till blandningen och den resulterande blandningen omrördes i 5 minuter. När de så bildade olösliga ämnena avlägsnats genom filtrering kyldes filtratet till -SOC. Till det kalla filtratet sattes 33,6 g av kristallerna erhållna i exempel 3-(ll, och den resulterande blandningen fick reagera vid -5°c till o°c 1 1 timme. (2) Reaktionsblandningen erhâllen ovan (l) infördes i lösnin- gen vilken framställts genom att sätta 19,6 g 85 vikt-%-ig 27 463 973 fosforsyra till 207 ml vatten och justera pH till 6,5 med 30%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Den resulterande blandningen fick reagera via 2s°c till 27°c 1 3 timmar samti- digt som pH hölls i intervallet 6,2 - 6,5 med 20%-ig vatten- haltig kaliumkarbonatlösning. Därefter justerades pH till 3,0 med saltsyra och de olösliga substanserna avlägsnades med filtrering, varefter det organiska skiktet avskildes och tvättades med 148 ml vatten. Till det erhållna organiska skik- tet sattes 21,3 g mesitylensulfonsyradihydrat och blandningen omrördes vid 2o°c till 22°c i 1 timme. De så faiiaa kristal- lerna uppsamlades med filtrering, tvättades med tre 44 ml portioner av etylacetat och torkades därefter för att ge 61,9 g (utbyte 78,0%) av mesitylensulfonsyrasaltet av piva- loyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiimino- acetamido/-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem- 4-karboxylat med smältpunkt 218 - 22000 (sönderdelning). 5 -1 IR¿KBI) cm , nC=O 1782, 1745, 1680 Exemgel 5 Reaktionsblandningen erhållen på samma sätt som i exempel 4-(l) infördes i lösningen, vilken framställts genom att sätta 19,6 g 85 vikt-%-ig fosforsyra och 88,8 g natriumklorid till 266 ml vatten och justera pH till 5,3 med 30%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Den resulterande blandningen fick rea- gera vid 25°c till 27°c 1 3 timmar samtidigt aan pH hölls 1 intervallet 4,8 - 5,0 med 20%-ig vattenhaltig kaliumkarbonat- lösning. Därefter justerades pH till 3,0 med saltsyra och de olösliga substanserna avlägsnades med filtrering, varefter det a'qaniska skiktet-avskildes och tvättades med 148 ml vatten. lill det erhållna organiska skiktet sattes 21,3 g mesitylen- sulfonsyradihydrat och blandningen omrördes vid 20OC till 22OC i l timme. De så fällda kristallerna uppsamlades med filtrering, tvättades med tre 44 ml portioner etylacetat och torkades därefter för att ge 61,9 g (utbyte 78,0%) av mesi- 4es 973 ~ 28 ~ tylensulfonsyrasaltet av pivaloyloximetyl-7-/2-(2-aminotia- zol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-(5-metyl-l,2,3,4- tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem-4-karboxylat med smältpunkt 218 - 2zo°c (sönderaelning).
.IR(KBr) cm'l= vC=O 1782, 1745, 1680 Exemgel 6 (l) Till reaktionsblandningen erhållen på samma sätt som i exempel 4-(l) sattes 200 ml isvatten och den resulterande blandningen omrördes under iskylning i 3 minuter. Det orga- niska skiktet avskildes och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 200 ml dietyl- eter och de sålunda bildade kristallerna uppsamlades med filtrering för att sedan tvättas med dietyleter för att ge 59,5 g kristaller.
De fysikaliska egenskaperna hos de erhållna kristallerna var följande: IR(KBr) cm'l= vC=O 1780, 1750 TLC Rf-värde: 0,69 Utvecklande lösningsmedel: bensen:etylacetatzmetanol = l0:l0:3 Platta: Merck TLC-platta nr 5715 (2) I en lösning, vilken beretts genom att sätta 19,6 g 85 vikt-%-ig fosforsyra till 207 ml vatten och justera pH till 6,5 med 30%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning, in- fördes lösningen bildad genom att lösa 59,5 g av kristallerna erhållna ovan i (l) i 385 ml etylacetat. Samtidigt som bland- ningen hölls vid pH 6,2 - 6,5 med 20%-ig vattenhaltig kalium- W 465 973 karbonatlösning fick blandningen reagera vid 25°C till 27°C i 2 timmar. Därefter justerades pH till 3,0 med saltsyra och de olösliga substanserna avlägsnades med filtrering, varefter det organiska skiktet avskildes och tvättades med 148 ml vatten.
Därefter sattes 21,3 g mesitylensulfonsyradihydrat till det er- hållna organiska skiktet och blandningen omrördes vid 20°C till 22oC i 1 timme. De så fällda kristallerna uppsamlades ge- nom filtrering, tvättades med tre 44 ml portioner av etyl- acetat och torkades för att ge 55,5 g av mesitylensulfonsyra- saltet av pivaloyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminoacetamido/-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)- metyl-A3-cefem-4-karboxylat med smältpunkt 218 - 220OC (sönderdelning).
IR(KBr) Cm'l. v 1782, 1745, 1680 Exemgel 7 (1) I 13 ml vattenfri metylenklorid suspenderades 6,0 g 2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetæfid. Till den resul- terande suspensionen sattes 10,3 ml av en blandad lösning av sulfolan och vattenfri metylenklorid (lzl beräknat på volymen) innehållande 2,72 g bortrifiuoria via 15°c till 2o°c, och den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 10 minuter. Därefter sattes till blandningen 13 ml vattenfri metylenklorid innehållande 4,l0 g pivaloyloximetyl-7-amino- 3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A;-cefem-4~karboxylat och den resulterande blandningen fick reagera vid 30oC till 35oC i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen infördes sedan i 15 ml isvatten och pH justerades till 5,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. När de olösliga substanserna av- lägsnats avskildes det organiska skiktet, tvättades med 15 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning för att sedan torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och 60 ml etylacetat sattes till den så erhållna återstoden för att 465 973 - 30 bilda en lösning, vilken sedan försattes med 2,36 g mesitylen- sulfonsyradihydrat. Den resulterande blandningen omrördes i 30 minuter och de resulterande fällningarna uppsamlades genom filtrering för att ge 6,37 g (utbyte 80,2%) av mesitylen- sulfonsyrasaltet av pivaloyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetra- zol-2-yl)metyl-A;-cefem-4-karboxylat med smältpunkt 218 - z2o°c (sönaeraelning). 1R(KBr) cm'1= vc=o 1782, 1745, lsso (2) När samma förfarande som ovan i (1) upprepades, med undan- tag för att reaktionsbetingelserna visade i tabell 2 använ- des, erhölls mesitylensulfonsyrasaltet av pivaloyloximetyl- 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-(5- metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem-4-karboxylat.
De fysikaliska egenskaperna (smältpunkt, IR) för produkten var identiska med de för produkten erhållen ovan i (l). 463 973 31 m . mm Uwš @GfiQwnOw NwHmEOx Sw Hm A #mMHH> nwfifiw ßmofl Hm mmm HHm> Hm .. ©H.Q : : . wmšmmflficwofi »um Hmm>m awwwñmmcacmø . _. . :H muuwfi xnšcfl UTNNÜOM Dhßnvw ~ ~ m lfiwwm um w °w\« Q om wiwofix |Hmwm H~« Q.w Q |øwH»»w: \- N wfluofix |GøH>@wA w«@w\«~@ m nmwweoflyflz H _ om + H « °.w m nmfiomfløm \~>- «\@>\m\w m fiflupflz Hfifluflnoumom _ om . _ ouwum. \~>- H.« Q.@ N @_«>\«m\m w øfifiofix nmflowfiøw ~ k om lfiwflwøwä \«o~N a v o w H ^eH@_ m .Hz wpænun wwsoflwxmwm Hwwwammmfiø W^@V wmH>xonHmx|« A. awwwâ lšwwmol <|Hw#wE Uflšæuwæmofiflšfl Amv Aüøv lwmcficmøfi |^H%|m|@ONmM#wM |flNOumE|^Gmwv|m Hsu nwcofluxmwm nw m N H|H>vw& |^H>|«|HoNmHv wxfløoum nmnwmëwu _ 1 lmvnmxmcfišmnß |onflšm|Nv|~ Umcwä :maofluxmwm |H>@wEHx0H>OHm>flm N Hflwßmfi 463 973 ' 32 (3) När samma förfarande som ovan i (l) upprepades, med undan- tag för att utgångsföreningarna visade i tabell 3 användes i stället för 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacet- amiden, erhölls mesitylensulfonsyrasaltet av pivaloyloxi- metyl-7-/2'(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacet- amido/-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem-4- karboxylatet.
De fysikaliska egenskaperna (smältpunkt, IR) hos produkten var identiska med de hos produkten erhållen enligt (1) ovan.
Tabell 3 Utbyte w Utgângsförening (%) rr. 1 N-etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- 75 0 metoxiiminoacetamid ' 2 N-fenyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- 80 2 metoxiiminoacetamid 7 3 N-p-nitrofenyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- 82 0 (syn)-metoxiiminoacetamido 7 4 N-(Pyridin-4-yl)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 65,3 2-(syn)-metoxiiminoacetamid Exempel 8 (1) I 13 ml vattenfri metylenklorid suspenderades 6,0 g 2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamid. Till den resul- terande suspensionen sattes 10,3 ml av en blandad lösning av sulfolan och vattenfri metylenklorid (l:l beräknat på voly- men) innehâllande 2,72 g bortrifluorid vid l5°C till 20°C och 463 973 33 blandningen fick reagera vid samma temperatur i 10 minuter.
Till blandningen sattes därefter 40 ml vattenfri metylenklorid innehållande 4,62 g difenylmetyl-7-amino-3-(5-metyl-l,2,3,4- tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem-4-karboxylat och den resulterande blandningen fick reagera vid 3o°c till 3s°c i 3 timmar. Reak- tionsblandningen infördes i 50 ml vatten, och pH justerades till 5,5 med natriumvätekarbonat. När de olösliga substanserna avlägsnats, avskildes det organiska skiktet, tvättades med 20 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning samt torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den erhållna åter- stoden renades med kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform~metanol) för att ge 4,2 g (utbyte 65,l%) difenylmetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminoacetamido/-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)- metyl-A?-cefem-4-karboxylat med smältpunkt 102 - l05°C (sönderdelning).
Inçxßr) em'1, vC=O 1778, 1720, 1660 Föreningarna visade i tabell 4 erhölls på liknande sätt. 34 463 973 E®YT «m~mu ovwfi o~oæ .oæwfi Amflflnflwwnowfimmv mmmunßflnïl _°m>H ßwflzwwfi ovlß .owßfi o Nßwfi Hu o.Næ .mmßfi Ammflflflmwnwwnßmv ZHHÅFZI _HmßH >mH|mmH _nz\\ OHU . ^Uov M ^HmMvmH Ißfimšm mcflnmnwm Auwäomfllflwmv muoou mmuo ~^^@@Y+|mooou / . _ o z w wflmoøfiwfifißäop z o Z __ %Y|ZNm Å _ _ N w _ _ mZOU| : 2 ^u®E0mfiwn>w_ m Z m mmom/ z w N __ __ Vlzmm mzouno z w Hfiwßflß 463 973 35 (2) I ett blandat lösningsmedel av 35 ml trifluorättiksyra och l0 ml anisol löstes 6,45 g difenylmetyl-7-/2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamido/-3-(5-metyl- 1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem-4-karboxylat och den resulterande blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1 timme. Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under re- ducerat tryck och dietyleter sattes till den så erhållna återstoden. De resulterande kristallerna uppsamlades med filtrering, tvättades noga med dietyleter för att sedan torkas i syfte att ge 5,46 g (utbyte 92,l%) av trifluorättiksyra- saltet av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiimino- acetamido/-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem- 4-karboxylsyra med smältpunkt 123 - 12s°c (sönderdeining). 1R(KBr) em"l= vC=0 1790, 1720-1635 Exemgel 9 Föreningarna visade i tabell 5 erhölls i ett utbyte av 65 - 85% på sätt liknande det i exemplen 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. 466 976 1 - *% Tabell65 N c-coNH S H N H 2 H H R4 N o 2 \ 3 ocH3 cooR (syn-isomer) Förening smält- IR(KBr) kt -1 RB R4 PEÉEC) Cm i VC=O * CHB 1780 -ca ococ(cH ) ,fN 144'146 ' 2 3 3 -N (samknflenm) 1745' 6 \\===N 1660 * I SCH3 1785 -cH2ococ(cH3)3 _N,fN-1 135-137 1745: \ N (sönderdelm) 1572 W ,N=N -N _ 1780 -cH2ococ(cH3)3 :~\N I f27 128 1743: CHB (SOnÖerÖelIL) 16 7 5 N / l _ 1780 -cH2ococ(cH3)3 -N ==1 "3° 132 1745: LN (sonderdelm) - 1665 N 780 ,cH2ococ(cH3)3 -N“/ ==í }18“122 í745: N (sonderdeln . ) l 6 7 0 c1 §_¿° 14 1780, -CH ococ ca _“ _ 5'147 1740 2 ( 3)3 N N cH2cH3 1675: 1640 37 Tabell 5 (fortsättning) '463 973 1700, F/KN 134 137 173%' _ - 16 CH2°C°°(CH3)3 -Nígj (smfiænk0n0 2 1650 CH3 1775 ,cH2ococ(cH3)3 ?%%\ }4l 142 1740: -N (sonderdeln.) 1650 o H 1775, CH3 3 1740, -cn ococ 2 3 3 2 1640 o H _ 1780 -ca2ococ(cH3)3 -k }5l 153 1745: , (sonderdeln . ) 15 6 0 o _ 0_ 1700, 124-125 1745 -cH cc _ ' 20 C(CH3)3 å::>_CH3 (säflefihhm) l53Û: 1670 1785 ,cH2oc0c(cH3>3 -Qcåq f6°'l64 1750: (sonderdeln.) 1665 7 1700, 3»-N 1740, -CHZOCOC (CH3)3 >N_=>- CH3 139-141 1690 CH (sönderdeln.) 2 3 1660 0 å' 116-118 1780' 'CH2°°°C(CH3)3 'N CH3 (sömmflflenh) âšåâ' 455 975 - 38 Tabell 5 (fortsättning) o O R Åt S-FCHB > 17 8 Û , -cH2ococ(cH3>3 _N/” 112-113 1750, \¥____ 1675 * N==N- 1785 -CH3 -NQ: u 154 1730, N (som¶niæln.) 1655 CH3 o o - 1780, 139-144 1720 - cn c -N N-cH cn ' ( 2)3 H3 2 3 (sömàniæln.) 1580' 1540 _ N==N 127-130 1780, cHOc0C(CH3)3 'N<: (sömknfiehm) 1740' CH N CH 1575 3 3 -cHococ(cH ) N ' 1780, ~ 3 3 -N// Zzí 145-147 1745, cH3 N 1570 cl 1780, o 0 1740 'CH°C°°(CH3)3 N CH 198-201 1580' C113 'N 3 (sönaeraelnq 2 1540 -cHococ 148-150 ' CH3 -N fl-CH2CH3 1680 r 1640 fi; w 465 973 Tabell 5 (fortsättning) 0 0 1783 'fH°C°° - N-(CH ) CH (såtænkflnJ 1680 cH3 Q==7 2 4 3 1640' 0 f 1780 'CH°C°C(CH3>3 N N (CH ) CH 145-150 1740, _ _ 2 5 3 (sömkxdehn) 1535' CH3 \=" 1645 0 1780, "CH°C°c(CH3)3 _N N_(CH ) CH 170-172 1740, x 7 2 7 3 (sönderdeln . ) 16 8 0 , CH3 1640 0 _ 1780, CH°C°C(°H3)3 -N N-(cH2)l1cH3 153-158 1745, ' 8:4 1 1675, C33 (som&aiælnJ 1640 cH3 ¶ -cHococ(cH ) N _ 1780 I 3 3 _* 143 145 1740: CH3 (sonderde1n.) 1655 0 0 -cHococ(cH ) _ 1780 l 3 3 - -N H3 ÉÉ2 116 1740, CH3 \-=N (sonderdeln . ) l 6 5 0 -ïnoc0c(cfl3)3 :É>:>t_CH3 118-121 ízigí CH3 2%: (sonderdeln.) l66C cH3 463 973 40 Tabell 5 (fortsättning) N==N -cHococ(cH ) /' _ 1793 I 3 3 -N\\ _150 160 1742: CH N (sonderdeln. ) 1 5 7 5 3 cH3 'k ~ \ o /N=N 1775 /= -N\\ “166-168 1745: N (SOnderdeln. ) l 6 6 5 cH3 - i' -/Û§=o 0 ° 1780, >200 1680 2::> -N N-cH2cH3 1640' å* N=-N / 1780 -N 121-124 ' _CH20C0CH3 \\N (sömmflfæ1nJ âšåâ' CH3 i ' _N/Û=N 1780, -cH2oco(cH2)3cH3 N__l 107-108 1760, 1670 CH3 -cHococ (C113) 3 N___N 1 1785, CH -N 140-142 1745 i 2 \N_ CH (sönderdelm) 1675' cH3 3 ! -cH0coc(cH ) Ft=N 3 3 -N 153-157 åxå: N (sönderdeln. ) 1 5 3 Q 41 463 973 Tabell 5 (fortsättning) ~ 1740, CH (sonderdeln.) 1675 N=N -<|;Hoco-@ _N: 125 1780, N __.
CH3 Anm: * Hydroklorid (hydrokloriderna erhölls på ett kon- ventionellt sätt).
** Diastereomer
Claims (12)
1. l. Förfarande för framställning av ett cefalosporin beteck- nat med formeln /I/ eller ett salt därav: N c-coNH-el::::;l_ 4 áí H 1 cH R H2N 0 1 2 [I] s 3 H N \\ OR2 cooR (syn-isomer) vari R2 är en lägre alkylgrupp; R3 är en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp och R4 är en substituerad eller osubstituerad heterocyklisk grupp fäst till exometylengruppen i cefemringens 3-ställning via en kol-kväve-bindning, vilket innefattar att man omsätter en förening betecknad med formeln /II/: n c-coNHRl HN_ 2 N [II] \2 oR S (syn-isomer) vari Rl är en väteatom eller en substituerad eller osubsti- ,tuerad alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp och R2 har ovan angiven betydelse, med en förening betecknad med gformeln /III/: 43 465 973 HZNf 4 [III] vari R3a är en karboxyl-skyddande grupp och R4 har ovan angi- ven betydelse, i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav, och därefter, om så önskas, avlägsnar den karboxyl-skyddande gruppen eller omvandlar produkten till ett salt.
2. Förfarande enligt patentkrav l, vari Rl är en väteatom.
3. Förfarande enligt patentkrav l, vari Rl är en osubstitue- rad alkylgrupp.
4. Förfarande enligt patentkrav l, vari Rl är en substituerad eller osubstituerad arylgrupp.
5. Förfarande enligt något av patentkraven l till 4, vari man genomför omsättningen i närvaro av ett organiskt lösnings- medel.
6. Förfarande enligt patentkrav l, vari man omsätter en före- gning erhâllen genom att omsätta en förening betecknad med for- lmeln /II/: N IcI-coNHR H2N < N « [n] OR (syn-isomer) 465 973 44 1 och R2 har den i patentkravet l angivna betydelsen, vari R med bortrifluorid eller en komplex förening därav, med en förening betecknad med formeln /III/: f S H N 2 4 [III] N HZR vari R3a och R4 har den i patentkravet l angivna betydelsen.
7. Förfarande enligt patentkrav 6, vari Rl är en väteatom.
8. Förfarande enligt patentkrav 7, vari R4 är 2-(l,2,3,4- tetrazolyl)-, l-(l,2,4-triazolyl)-, 2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl-, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrida- zinyl-, 6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl-, 2-oxo-l,2-dihydro- fpyrazinyl-, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinyl-, 2-oxo-l,2-di- hydropyrimidinyl-, l,2,6-tiadiazin-l,l-dioxid-2-yl- eller isotiazolidin-1,l-dioxid-2-yl-grupp som kan vara substituerad av åtminstone en av halogenatomer, alkylgrupper eller alkyl- tiogrupper.
9. Förfarande enligt något av patentkraven 6 till 8, vari man genomför omsättningen i närvaro av ett organiskt lösnings- medel.
10. Förfarande enligt patentkrav 7, vari man omsätter en före-f Å .ning erhållen genom att omsätta en förening betecknad med I -formeln /II-a/: 45 465 975 N C-CONH HZN å [II-a] M2 S \\bR2 (syn-isomer) vari R2 har den i patentkravet l angivna betydelsen, med bor- trifluorid eller en komplex förening därav, med en förening betecknad med formeln /III/: HZN r S :N%CH2R4 [III] O cooR3a vari R3a och R4 har den patentkravet 1 angivna betydelsen, vid -5000 till OOC i ett organiskt lösningsmedel och därefter vid OOC till 50oC vid ett pH av 4,5 - 6,7 i ett blandat lösnings- medel av vatten och ett organiskt lösningsmedel.
11. ll. Förfarande enligt patentkrav 10, vari R4 är 2-(1,2,3,4- tetrazolyl)-, l-(l,2,4-triazolyl)-, 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra- hydropyrazinyl-, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl-, 6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl-, 2-oxo-1,2-dihydropyridazinyl-, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinyl-, 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinyl-, l,2,6-tiadiazin-l,l-dioxid-2-yl- eller isotiazolidon-l,l- dioxid-2-yl-grupp, som kan vara substituerad med åtminstone -en av halogenatomer, alkylgrupper eller alkyltiogrupper.
12. Förfarande enligt patentkrav 10 eller ll, vari man regle- rar pH hos reaktionsblandningen till 4,5 - 6,7 med en bas och/ eller en buffert i närvaro av ett salt eller med en bas och/ eller en buffert.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59104759A JPS60248691A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | セファロスポリン類の新規製造法 |
| JP59192635A JPS6172788A (ja) | 1984-09-17 | 1984-09-17 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8405043D0 SE8405043D0 (sv) | 1984-10-09 |
| SE8405043L SE8405043L (sv) | 1985-11-26 |
| SE463973B true SE463973B (sv) | 1991-02-18 |
Family
ID=26445155
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8405043A SE463973B (sv) | 1984-05-25 | 1984-10-09 | Foerfarande foer framstaellning av ett cefalosporin, mellanprodukt foer cefalosporinet samt foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten |
| SE8804101A SE502208C2 (sv) | 1984-05-25 | 1988-11-14 | Mellanprodukt för cefalosporin samt förfarande för framställning därav |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8804101A SE502208C2 (sv) | 1984-05-25 | 1988-11-14 | Mellanprodukt för cefalosporin samt förfarande för framställning därav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4656287A (sv) |
| KR (1) | KR870001251B1 (sv) |
| AR (1) | AR240827A1 (sv) |
| AT (1) | AT386412B (sv) |
| BE (1) | BE900770A (sv) |
| CA (1) | CA1225391A (sv) |
| CH (1) | CH664965A5 (sv) |
| CS (1) | CS247185B2 (sv) |
| DE (1) | DE3436603A1 (sv) |
| DK (1) | DK482184A (sv) |
| EG (1) | EG16588A (sv) |
| ES (1) | ES8604181A1 (sv) |
| FI (1) | FI80886C (sv) |
| FR (1) | FR2564840B1 (sv) |
| GB (1) | GB2161476B (sv) |
| HU (1) | HU192469B (sv) |
| IL (1) | IL73234A (sv) |
| IT (1) | IT1199207B (sv) |
| LU (1) | LU85909A1 (sv) |
| NL (1) | NL8403069A (sv) |
| NO (1) | NO164772C (sv) |
| NZ (2) | NZ219361A (sv) |
| PH (2) | PH20486A (sv) |
| PL (1) | PL144987B1 (sv) |
| PT (1) | PT79331B (sv) |
| RO (2) | RO89363A (sv) |
| SE (2) | SE463973B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| JPH0717622B2 (ja) * | 1986-06-05 | 1995-03-01 | エーザイ株式会社 | チアジアゾリルアセトアミド誘導体 |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| NZ564743A (en) | 2005-07-11 | 2010-03-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | An oxime derivative as a glucokinase activating agent and preparations thereof |
| US11589754B2 (en) | 2009-05-20 | 2023-02-28 | Sotera Wireless, Inc. | Blood pressure-monitoring system with alarm/alert system that accounts for patient motion |
| US8956294B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-02-17 | Sotera Wireless, Inc. | Body-worn system for continuously monitoring a patients BP, HR, SpO2, RR, temperature, and motion; also describes specific monitors for apnea, ASY, VTAC, VFIB, and ‘bed sore’ index |
| US10085657B2 (en) | 2009-06-17 | 2018-10-02 | Sotera Wireless, Inc. | Body-worn pulse oximeter |
| CN102093266B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-07-24 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备o-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL39062A (en) | 1971-04-15 | 1975-02-10 | Toyama Chemical Co Ltd | A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series |
| JPS5533719B2 (sv) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4121026A (en) * | 1973-03-23 | 1978-10-17 | Petrolite Corporation | Copolymers of alpha-olefins and maleic anhydride reacted with amines in the presence of Lewis acids |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2461712A1 (fr) * | 1979-07-23 | 1981-02-06 | Hoechst Ag | Procede de preparation de derives de cepheme |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FI75827C (sv) * | 1982-11-17 | 1988-08-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Förfarande för framställning av ett nytt terapeutiskt användbart 7-tia zolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i förfarandet användbar mel lanprodukt |
| JPH10772A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Minolta Co Ltd | インクジェット記録ヘッド用圧電部材の駆動方法および圧電部材 |
-
1984
- 1984-09-27 GB GB08424417A patent/GB2161476B/en not_active Expired
- 1984-09-28 PH PH31281A patent/PH20486A/en unknown
- 1984-09-28 CA CA000464295A patent/CA1225391A/en not_active Expired
- 1984-10-01 NZ NZ219361A patent/NZ219361A/en unknown
- 1984-10-01 NZ NZ209725A patent/NZ209725A/en unknown
- 1984-10-05 DE DE19843436603 patent/DE3436603A1/de not_active Ceased
- 1984-10-07 EG EG621/84A patent/EG16588A/xx active
- 1984-10-08 IT IT48974/84A patent/IT1199207B/it active
- 1984-10-08 CS CS847593A patent/CS247185B2/cs unknown
- 1984-10-08 CH CH4822/84A patent/CH664965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 FR FR8415373A patent/FR2564840B1/fr not_active Expired
- 1984-10-08 BE BE0/213793A patent/BE900770A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 SE SE8405043A patent/SE463973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 PL PL1984249955A patent/PL144987B1/pl unknown
- 1984-10-09 FI FI843959A patent/FI80886C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 PT PT79331A patent/PT79331B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 DK DK482184A patent/DK482184A/da unknown
- 1984-10-09 HU HU843797A patent/HU192469B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 NO NO844036A patent/NO164772C/no unknown
- 1984-10-09 RO RO84115929A patent/RO89363A/ro unknown
- 1984-10-09 RO RO121801A patent/RO92777B/ro unknown
- 1984-10-09 NL NL8403069A patent/NL8403069A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-10-09 AT AT0320884A patent/AT386412B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 AR AR298215A patent/AR240827A1/es active
- 1984-10-10 KR KR1019840006266A patent/KR870001251B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-14 IL IL73234A patent/IL73234A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-22 LU LU85909A patent/LU85909A1/fr unknown
- 1985-07-11 US US06/753,942 patent/US4656287A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-20 ES ES546296A patent/ES8604181A1/es not_active Expired
- 1985-11-12 PH PH33048A patent/PH21264A/en unknown
-
1986
- 1986-06-24 US US06/879,540 patent/US4736026A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-11-14 SE SE8804101A patent/SE502208C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU183009B (en) | Process for producing 2-oximino-acetic acid derivatives substituted with thiazolyl-4-ring at the 2 position | |
| SE463973B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av ett cefalosporin, mellanprodukt foer cefalosporinet samt foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
| SE463421B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner | |
| JPH0316351B2 (sv) | ||
| EP1268488B1 (en) | A process for preparing cephalosporin derivatives using new thiazole compound | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| JPS6341914B2 (sv) | ||
| US5665888A (en) | Protected aminothiazolylacetic acid derivatives | |
| KR870001250B1 (ko) | 세팔로스포린의 중간체의 제조방법 | |
| JPH026757B2 (sv) | ||
| JPH0662635B2 (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| FI82830C (sv) | 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)alkoxi-iminoacetamid och förfarande för dess framställning | |
| JPS6172788A (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| CS247197B2 (cs) | Způsob výroby nového meziproduktu pro cefalosporiny | |
| JPS6141918B2 (sv) | ||
| NO165293B (no) | Nye cefalosporin-mellomprodukter. | |
| JPS60199894A (ja) | セファロスポリン類の新規製造法 | |
| JPH0433792B2 (sv) | ||
| JPS63239277A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 | |
| JPH029029B2 (sv) | ||
| PL145915B1 (en) | Method of obtaining cephalosporin | |
| GB1580190A (en) | 2 - lower - alkyl - 7 - substituted - 2 or 3 - cephem - 4 - carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8405043-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8405043-4 Format of ref document f/p: F |