LU84447A1 - Stabilisierte insulinpraeparate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Stabilisierte insulinpraeparate und verfahren zur herstellung derselben Download PDFInfo
- Publication number
- LU84447A1 LU84447A1 LU84447A LU84447A LU84447A1 LU 84447 A1 LU84447 A1 LU 84447A1 LU 84447 A LU84447 A LU 84447A LU 84447 A LU84447 A LU 84447A LU 84447 A1 LU84447 A1 LU 84447A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- insulin
- solution according
- insulin solution
- solution
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Prioritatsbeansoruchung von Patent a nme1d un aen einge- BL-8 30 6/vdw reicht in Dänemark am 30-10-1961 und am 20-7-1932 unter Nrn. 4786/81 und 3247/82 __
PATENTANMELDUNG
NOVO INDUSTRI A/S
Novo Allé
DK - 2880 BAGSVAERD
Danemark
Stabilisierte Insulinpräparate und Verfahren zur Herstellung derselben j Die vorliegende Erfindung betrifft neue, physika lisch stabilisierte Insulinlösungen und ein Ver- *» 5 fahren zur Herstellung solcher stabilisierter Insulinlösungen .
Insulin, das in einem flüssigen Medium, beispielsweise Wasser, gelöst ist, kann bei Raumtemperatur jahrelang gelagert werden. Die genannten Präparate 10 sind in der genannten Zeitperiode also stabil. Wenn aber eine Insulinlösung auf etwa 80°C erwärmt wird, wird das Insulin innerhalb weniger Minuten denaturiert, ein Vorgang, welcher als Wärmedenaturierung oder Wärmepolymerisation bezeichnet wird. Wenn eine 15 Insulinlösung einige Tage lang bei tieferen Tempe-.» raturen, bei welchen gar keine oder im wesentlich keine Wärmedenaturierung stattfindet, beispielsweise bei 41°C, tritt eine andere Art von Polymerisation in Erscheinung. Diese Art von Polymeri-20 sation wird im folgenden als nicht-kovalente Inter face-Polymerisation bezeichnet werden.
i 'S» • __l - 2 -
Normalerweise werden Insulinpräparate bei Herstellern, in Lagern, Läden und bei Patienten bei ungefähr 5°C aufbewahrt. Bei dieser Temperatur scheint in solchen Präparaten keine Interface-5 Polymerisation aufzutreten, obwohl solche Präparate beim Transport und bei der Verwendung unweigerlich hin und wieder geschüttelt werden.
In den letzten Jahren sind ständig ansteigende Bemühungen festzustellen, um tragbare oder implantier-10 bare Systeme für die kontinuierliche Infusion von Insulin zu entwickeln. Im wesentlichen umfasst der mechanische Teil solcher Systeme einen Insulinbehälter, ein Pumpsystem und einen geeigneten Katheter für die Abgabe des Insulins an den Patienten.
15 Falls die Insulinlösung mittels einer Spritze verabreicht wird, kann die Spritze selbst die Funktion des Insulinreservoirs übernehmen.
Es ist nun unglücklicherweise festgestellt worden, dass wenn Insulin in kommerziell erhältlichen Lö-20 sungen in die obengenannten Abgabesysteme eingefüllt wird, es zu Interface-Polymerisationserscheinungen schon bei Raumtemperatur kommen kann, wodurch sowohl die mechanischen Teile wie auch der Einleitungskatheter verstopft werden können.
- 25 Dieses Charakteristikum von Insulinlösungen stellt erwiesenermassen eine grosse Schwierigkeit hinsichtlich weiterer Entwicklungen von klinischen Anwendungen von kontinuierlichen Infusionsaus-« rüstungen dar.
-V__ ! - 3 -
Es ist klar, dass in allen Arten von kontinuierlichen Abgabevorrichtungen die Insulinlösungen bewegt werden, was eben zur genannten Interface-Polymerisation führen kann. Die allgemeinen Nach-5 teile von Insulinpräparaten gemäss dem Stand der Technik hinsichtlich der genannten Schwierigkeit sind in der Literatur weitgehend dokumentiert, siehe dazu beispielsweise Diabetologia 19, 1980, Seiten 1 bis 9.
10 Um dieses Problem zu lösen, ist vorgeschlagen worden, saure Insulinlösungen zu verwenden, die ' Glutaminsäure oder Asparaginsäure enthalten; siehe dazu Diabetes 30, 1981, Seite 83. Insulin ist jedoch in sauren Lösungen chemisch unstabil, 15 sogar unterhalb Körpertemperaturen. Ebenso ist vorgeschlagen worden, insulinhaltige Formulierungen zu verwenden, welche nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe enthalten, siehe dazu DE-Patentan-meldung Nr. P 2 952 119. Dazu ist aber zu sagen, 20 dass nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe in Medikamente für parenterale Anwendung als unerwünschte Beimischungen betrachtet werden können.
Die obengenannten Schwierigkeiten werden mittels der vorliegenden Erfindung überwunden. Die Erfin-25 düng schafft neue Präparate von gelöstem Insulin,' in denen das Insulin wesentlich weniger zu nichtkovalenter Interface-Polymerisation neigt und dies unter Bedingungen, wie sie in Ausrüstungen für die kontinuierliche Insulinabgabe herrschen, 30 mit denen bis heute konventionelle Insulinpräpa-l rate verabreicht worden sind.
- 4 -
Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass Insulinlösungen stabilisiert werden eben gegen ' die oben beschriebene Interface-Polymerisation, wenn mindestens ein Phospholipid in der genannten 5 Lösung vorliegt.
Die Phospholipide, die in den erfindungsgemässen Insulinlösungen vorliegen, entsprechen der folgenden Formel (I) H-CH-OR’ 5 10 CH-OR" H-CH-O-P(0)(OH)-OR"1 (I).
In der Formel stehen R' und R", die gleich oder verschieden sein können, je für Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkadienylcarbo-15 nyl, Alkatrienylcarbonyl oder Alkatetraenyl- carbonyl mit der Massgabe, dass nie beide, R' und R", gleichzeitig Wasserstoff sind und R"1 steht für eine hydrophile Gruppe. Beispiele solcher hydrophilen Gruppen sind 2-(Trimethylammonium)äthyl, ' 20 2-Aminoäthyl, 2-Carboxy-2-aminoäthyl, 2,3-
Dihydroxypropyl oder 2,3,4,5,6-Pentahydroxycyclo.-hexyl. Die genannten Gruppen, d.h. Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkadienylcarbonyl, Alkatrienylcarbonyl und Alkatetraenylcarbonyl-Gruppen können 25 von etwa 8 bis 22 C-Atome enthalten; in einer speziellen Ausführungsform dieser Erfindung ent-I halten die genannten Gruppen von etwa 12 bis 22 C-Atome.
* "Ί - 5 -
Dementsprechend betrifft diese Erfindung eine stabilisierte Insulinlösung, die Wasser, gelöstes Insulin und mindestens eines der Phospholipide von Formel (I) enthält. Gegebenenfalls enthalten die 5 Lösungen ein Zinksalz, ein Konservierungsmittel, einen Zusatz, um die Lösung isotonisch zu machen, eine Pufferungssubstanz und weitere physiologisch annehmbare Komponenten, die als Additive in Insulinlösungen oder ähnlichen, bekannt sind.
10 Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der i Formel (I) sind Verbindungen, in denen R' und R" je für Alkylcarbonyl stehen. Eine weitere, bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, in denen R"1 für 2-(Trimethyl-15 ammonium)äthyl steht, wobei solche Verbindungen als Lecithine bekannt sind. Noch eine weitere Bevorzugung liegt vor für Verbindungen der Formel (I), in denen R' und R" je für Alkylcarbonyl mit von ungefähr 8 bis 16 C-Atomen oder mit von ungefähr 20 12 bis 16 C-Atomen und in denen R"' für 2-(Tri- methylammonium)äthyl stehen. Die am meisten bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, in denen R' und R" je für Octanoyl stehen. Erfindungen der Formel (I), 25 in denen R' und R" je für Octanoyl stehen, werden _ bevorzugt, weil sie anscheinend keine Liposome bilden und weiter weil sie, speziell bei tieferen Konzentrationen, beispielsweise unterhalb etwa J 160 ng/ml, anscheinend keine Micellen bilden.
-ΪΓ I**.
i V_ y - 6 -
Bevorzugterweise beträgt die Menge an Phospholipid der Formel (I), die nötig ist, um die Insulinlösung zu stabilisieren, etwa 10 bis 200 pg/ml, noch bevorzugter sind Mengen von 10 bis 100 pg/ml, 5 speziell von etwa 25 bis 75 pg/ml und speziell bevorzugt von etwa 30 bis 50 pg/ml der Insulinlösung. Die Konzentration des gelösten Insulins , in den Lösungen gemäss dieser Erfindung liegt im
Bereich von etwa 5 bis l'OOO internat. Einheiten 10 (I.U.) pro ml oder sogar höher.
Einige der stabilisierten Insulinlösungen, welche gemäss den weiter unten folgenden Beispielen hergestellt werden, können Liposome enthalten. Die genannten Liposome werden aber kaum Insuline ein-15 geschlossen enthalten, da sie sich schon vor der Zugabe von Insulin bilden.
Wenn in den erfindungsgemässen Insulinlösungen Liposome vorliegen, befindet sich das Insulin bevorzugterweise im wesentlichen getrennt von den 20 Liposomen in der Lösung. Der Ausdruck "im wesentlichen" steht hier für vorzugsweise mehr als 90 %, speziell bevorzugterweise für mehr als 99 % an Insulin, welches getrennt von den Liposomen vorliegt.
% 25 Liposome, welche Insulin eingeschlossen enthalten können, sind gemäss dem Stand der Technik bekannt, siehe dazu beispielsweise veröffentlichtes EP-Gesuch Nr. 32 622. Diese Liposome können von den erfindungsgemässen einmal zwecksgemäss unterschie-30 den werden, wie auch aufgrund der Tatsache, dass in den Insulinlösungen gemäss der vorliegenden Er- k 6 ^ findung Insulin höchstens zufällig innerhalb irgend- j) _ - 7 - welchen Liposombläschen vorliegen können. Währenddem die Insulinlösungen gemäss dieser Erfindung für parenterale Verabreichung gedacht sind, liegt die Hauptüberlegung, die zum Einschluss von In-5 sulin in Liposomen geführt hat, in der oralen Verabreichung des Mittels. Ein Zweck des Einschlusses von Insulin in den Liposomen ist es, das Insulin gegen unerwünschten chemischen Angriff zu schützen; beispielsweise gegen die 10 chemische Zersetzung von Insulin im Magen, im
Falle von oraler Verabreichung von Insulin. Die Veröffentlichungen betreffend in Liposomen enthaltenem Insulin betreffen in keiner Weise die physikalische Stabilisierung von Insulinlö-15 sungen gegen Interface-Polymerisierung. In bekannten insulinhaltigen Liposomen liegt zudem das Gewichtsverhältnis zwischen dem Phospholipid und dem Insulin beispielsweise zwischen 1:0,01 bis 1:0,001, währenddem in den erfindungsgemässen 20 Lösungen das genannte Gewichtsverhältnis im Bereich zwischen etwa 1:5 und 1:10*000, bevorzugterweise im Bereich zwischen etwa 1:10 bis 1:1*000 liegt.
Die DE-Offenlegungsschrift Nr. 2 652 636 betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von empfindlichen 25 Proteinen mittels Zugabe von Schutzverbindungen mit ambophilischer Struktur. Im Gegensatz zur vof-liegenden Erfindung wird die Stabilisierung gemäss der genannten DE-Offenlegungsschrift dadurch erreicht, dass das empfindliche Protein schützend 30 umhüllt wird, so dass dessen Kontakt mit dem Wasser verhindert wird. Zudem wird gemäss der Terminologie ! in der genannten DE-Offenlegungsschrift Insulin p » ___ - 8 - nicht als empfindliches Protein aufgefasst.
Ein Ziel dieser Erfindung ist es, Insulin in Kontakt mit Wasser, d.h. in Lösung, zu halten, und es aber zugleich vor Kontakten mit 5 anderen Oberflächen zu schützen.
Die Insulinlösungen gemäss dieser Erfindung enthalten vorzugsweise Insulin, das von Rindern, Schweinen oder von Menschen stammt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die 10 erfindungsgemässe Insulinlösung Zink. Die Menge an zugegebenem Zink sollte aber so ausgewählt werden, dass keine Ausfällung erfolgt. Eine gute Stabilität gegen Interface-Polymerisierung wird in Insulinlösungen dann erreicht, wenn das Ver-15 hältnis zwischen der molaren Konzentration an
Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen, und der molaren Konzentration an Insulin, berechnet als Hexameres, im Bereich von etwa 1,5 bis 4,6, bevorzugterweise von etwa 3 bis 4,5, speziell be-20 vorzugterweise von etwa 3,6 bis 4,3 liegt. Be vorzugte Zinksalze sind lösliche Zinksalze wie Zinkacetat oder Zinkchlorid. Wenn die Insulinlösung gemäss dieser Erfindung Verbindungen enthält, « die mit Zink Komplexe bilden, wie etwa Aminosäuren, 25 beispielsweise Glycin oder Histidin oder Hydroxy-carbonsäuren wie beispielsweise Zitronensäure, • steht nur ein Teil der totalen Zinkmenge zur Ver- t ? fügung des Insulins.
r> - -4...
.jL-- 4 - 9 -
Eine beispielshafte Methode zur Herstellung der erfindungsgemässen Insulinlösungen umfasst das Auflösen von Insulin, beispielsweise kristallines Zinkinsulin oder ein hochgradig gereinigtes 5 Insulin wie das Monocomponent-Insulin gemäss GB-Patent Nr. 1 285 023 in Wasser in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Salzsäure.
Eine wässrige Lösung eines Konservierungsmittels, beispielsweise Phenol, ein Alkylphenol wie 10 Cresol oder Methyl-p-hydroxybenzoat wird getrennt davon zubereitet. Die zweite Lösung kann gegebenenfalls auch einen Zusatz enthalten, der die Lösung isotonisch macht, Beispiele solcher Zusätze sind Natriumchlorid oder Glycerin. Die 15 Lösung des Konservierungsmittels kann zudem noch eine Pufferungssubstanz enthalten wie Natrium-orthophosphat, Natriumcitrat, Natriumacetat oder TRIS (tris (Hydroxymethyl)aminomethan). Die derart erhaltene Konservierungslösung wird dann, 20 falls erwünscht, zur sauren Insulinlösung gegeben, worauf dann eine Base zugegeben wird, beispielsweise Natriumhydroxydlösung, um den pH-Wert auf Neutralität zu bringen. Im Gebiete dieser Erfindung steht Neutralität für pH-Werte im Be-25 reich von etwa 6,5 bis 8. Das Phospholipid der Formel (I) kann zur Insulinlösung gegeben werden in Form einer Lösung oder einer kolloidalen Lösung, wie sie erhalten wird mittels Auflösen oder Suspension des Phospholipids der Formel (I) in 30 Wasser und, falls nötig, nach einer Ultraschallbehandlung der Suspension vor dem Zumischen zur Insulinlösung. Die Phospholipidlösung kann, falls . { ‘ * - 10 - gewünscht, ebenfalls eine Pufferungssubstanz und ein Konservierungsmittel enthalten. Nach dem Zumischen des Phospholipids wird der pH-Wert des Insulinpräparates wiederum auf Neu-5 tralität gebracht. Abschliessend wird die
Insulinlösung mittels Zugabe eines berechneten Wasservolumens auf die gewünschte Konzentration gebracht, worauf es mittels Filtration sterilisiert wird und dann aseptisch in sterile Violen 10 abgefüllt wird, die anschliessend verschweisst werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Insulinlösungen, welches dadurch gekennzeichnet 15 ist, dass Insulin mit einer Verbindung der
Formel (I) gemischt wird und das gegebenenfalls weiter ein Zinksalz, ein Konservierungsmittel, ein Zusatz, um die Lösung isotonisch zu machen und eine Pufferungssubstanz in Anwesenheit von 20 Wasser zugegeben werden.
Einige Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und die restlichen Verbindungen der Formel (I) können mittels Verfahren hergestellt werden, die analog denjenigen sind, die für die Herstellung 25 der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Weitere Details zur Ausführung der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen gegeben, welche Beispiele jedoch nicht als Begrenzung irgendeiner Art hinsichtlich des Erfindungsumfanges i 30 ' aufzufassen sind.Das Ausgangs-Insulinmaterial, i v 4 ; 1/ - 11 - welches in den Beispielen verwendet worden ist, enthielt etwa 20 bis 35 pg Zink pro mg Stickstoff. Die Bestimmung des Stabilitätsfaktors geschieht gemäss den folgenden Angaben: 5 Um die Stabilität von Insulinlösungen hinsichtlich der Interface-Polymerisation zu bestimmen, werden die genannten Lösungen einem Stabilitätstest unterzogen, welcher unter Einwirkung von Aussenkräften verläuft und der folgendermassen 10 ausgeführt wird:
Violen von 12,5 ml Inhalt mit je 10 ml Testlösung wurden mit einem Gummistopfen geschlossen. Dann wurden sie vertikal auf einer Schüttelplatte angeordnet (Apparat von HETO, Dänemark), welche 15 total im Wasserbad lag, das bei einer Temperatur von 41 + 0,1°C gehalten wurde. Die Plattform wurde horizontal hin- und herbewegt und zwar mit einer Frequenz von 100 Bewegungen pro Minute und einer Amplitude von 50 mm.
20 Die Opalescenz der Testlesungen wurde in regelmässigen Zeitintervallen auf einem "Fischer DRT 1000 Nephelometer" (Apparat von Fischer, Canada) bestimmt. Dabei wurde angenommen, dass Interface-Polymerisierung dann eintrat, wenn die Trübung 25 "mehr als 10 nephelometrischer, Trübungseinheiten (NTU) betrug.
f i I ' - 12 -
Der Stabilitätsfaktor wurde berechnet als das Verhältnis der Zeiten, in denen die Interface-Polymerisation bei erfindungsgemässen Testlösungen eintrat zu denjenigen Zeiten, in 5 denen die genannte Erscheinung in Mischungen ohne Verbindungen der Formel (I) eintrat.
Beispiel 1 500 g semisynthetisches Humaninsulin wurden in 10 ml einer 0,045 N Salzsäurelösung gelöst. Zur 10 Lösung wurden 359 mg Methyl-p-hydroxybenzoat gegeben, welches in 300 ml destilliertem Wasser gelöst war. Zur Mischung wurden dann 476 mg Natrium-acetat-Trihydrat, 2,46 g Natriumchlorid und 4,73 ml einer 0,2 N Natriumhydroxidlösung gegeben, welche 15 zusammen in 15 ml destilliertem Wasser gelöst waren.
Dann wurden 9 mg Dimyristoyl,L-alpha-phosphatidyl-cholin in 10 ml einer Lösung aus 70 mg Natriumchlorid, 13,6 mg Natriumacetat und 10 mg Methyl-p-hydroxybenzoat in destilliertem Wasser suspen-20 diert. Durch die Aufschlämmung wurde dann Stick stoff geleitet, welche Aufschlämmung dabei 2 Stunden lang einer Ultraschallbehandlung in einem Ultraschallbad unterzogen wurde. Die resultierende kolloidale Lösung wurde unter Rühren zur obigen 25 Insulinlösung gegeben. Der pH der Mischung wurde darauf mittels 0,2 N Salzsäurelösung oder mittels 0,2 N Natriumhydroxidlösung auf 7,45 eingestellt * und die Mischung wurde mittels Zugabe von destillier- j tem Wasser auf ein Totalvolumen von 350 ml gebracht.
j· - 13 -
Der Stabilitätsfaktor der sc erhaltenen Insulinlösung lag über 125.
Beispiel 2 9,65 g Schweine-Insulin wurden in 400 ml 5 einer 0,02 N Salzsäurelösung gelöst. Dazu wurden dann 5,0 g kristallines Phenol und 40 g wasserfreies Glycerin gegeben. Die Mischung wurde dann mittels destilliertem Wasser auf 2200 ml Volumen gebracht. Der pH der Mischung 10 wurde mittels Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxid lösung auf 7,45 gebracht. Dann wurden 125 mg Distearoyl,L-alpha-phosphatidylcholin unter schwachem Erwärmen in 2 ml 96 %-igem Aethanol gelöst und diese Lösung mittels einer hypo-15 dermischen Spritze in 100 ml destilliertes
Wasser von 70°C eingespritzt. Das Wasser wurde dabei stark gerührt. Die resultierende trübe Lösung wurde dann einer Ultraschallbehandlung unterzogen und zwar mittels einer Hochenergie-20 Ultraschallsonde. Die Behandlung dauerte 15
Minuten. Die resultierende, kolloidale Lösung wurde dann zur oben hergestellten Insulinlösung gegeben. Dies geschah unter Rühren, wobei noch « destilliertes Wasser bis zu einem Totalvolumen 25 von 2500 ml gegeben wurde. Der pH-Wert wurde, falls nötig, wieder auf 7,45 eingestellt. Der Stabilitätsfaktor der erhaltenen Lösung lag f über 30.
«· s
Beispiele 3 bis 8 - 14 -
Es wurden Insulinlösungen hergestellt und zwar mittels analoger Verfahren wie im Beispiel 1, mit der Massgabe, dass die eingesetzten Phospho-5 lipide Lecithine waren, in denen die hydrophoben
Reste, d.h. R1 und R", identisch sind und denjenigen entsprechen, die in der folgenden Tabelle I angegeben sind. Auch die entsprechenden Resultate sind in der folgenden Tabelle I zusammen-10 gestellt.
Tabelle I
Bsp. R' und Insulin Stabilitäts-
Nr. R" Species faktor 3 Myristoyl Schweine- über 120 15 4 Palmitoyl Schweine- 104 5 Stearoyl Schweine- über 117 6 Lauroyl Human- über 133 7 Myristoyl Human- über 133 8 Palmitoyl Human- 75 { ..... Mll.ll.l I I -....................... ' 1---1 ----- ' ......- * Ï ' Λ / / - 15 -
Beispiel 9
Eine Insulinlösung wurde hergestellt mittels eines dem Verfahren aus Beispiel 1 analogen Vorgehens. Das dabei eingesetzte Phospholipid 5 war Eier-Lecithin und das eingesetzte Insulin war Schweine-Insulin. Der Stabilitätsfaktor der Mischung betrug 96.
Beispiele 10 bis 14
Es wurden Insulinlösungen hergestellt gemäss 10 dem Verfahren, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, mit der Massgabe, dass Schweine-Insulin in einer solchen Menge zugegeben wurde, dass die Konzentrationen gemäss der folgenden Tabelle II erhalten wurden. Auch die entsprechenden Stabilitäts-15 resultate sind in der Tabelle II angegeben:
Tabelle II
Bsp. Insulin Stabilitäts-
Nr. I.U. /ml faktor 10 20 über 120 * 20 11 40 über 120 12 100 97 13 200 79 14 500 53 / e f —--—-:- i /
Beispiel 15 - 16 - 1,50 g Schweine-Insulin wurden in 6,5 ml einer 0,2 N Salzsäurelösung gegeben. Die Lösung wurde mittels Wasser auf ein Volumen von 50 ml ge-5 bracht. Daneben wurden 1,0 g Methyl-p-hydroxy-benzoat und 1,78 g Natriumphosphat in 900 ml destilliertem Wasser gelöst; diese zweite Lösung wurde dann zur Insulinlösung gegeben. Der pH der Mischlösung wurde mittels Zugabe von 0,2 N 10 Natriumhydroxidlösung auf 7,45 eingestellt.
Eine kolloidale Dimyristoyl,L-alpha-phosphat-idylcholin-Lösung, wie sie schon im Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde zugegeben und das Ganze wurde dann mittels Zugabe von Wasser auf 15 1000 ml gebracht. So wurde eine Endkonzentration an Phospholipid von 50 jjg/ml erreicht. Der Stabilitätsfaktor der Lösung lag über 30.
Beispiel 16 . Eine Insulinlösung wurde hergestellt analog dem 20 Verfahren aus Beispiel 15, jedoch mit der Mass-gabe, dass die Endkonzentration 20 ml I.ü.
, Insulin pro ml betrug. Der Stabilitätsfaktor betrug über 17.
Beispiel 17 25 Eine Insulinlösung wurde hergestellt in Analogie ' des Vorgehens aus dem Beispiel 15, mit der Massig gäbe, dass die End-Insulinkonzentration 500 I.U. /ml
-jL
- 17 - und die Endkonzentration an Dimyristoyl, L-alpha-phosphatidylcholin 50 jug/'ml betrug.
Der Stabilitätsfaktor dieser Lösung war über 30.
5 Beispiele 18 bis 20
Es wurden Insulinlösungen hergestellt in Analogie mit dem Verfahren aus Beispiel 2, mit der Massgabe, dass soviel Dimyristoyl,L-alpha-phosphatidylcholin eingesetzt wurde, um 10 die Endkonzentration gemäss der folgenden Ta- belle V zu erreichen. Auch die entsprechenden
Stabilitätswerte sind in der Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
15 Bsp. Dimyristoyl-Verbindung Stabilitäts-
Nr. fjg/ml faktor 18 1 1,3 19 10 1,8 20 50 über 33 « 20 Beispiel 21
Es wurde Dioctanoyl,L-alpha-phosphatidylcholin in destilliertem Wasser aufgelöst und wurde dann in einer solchen Menge einer Insulinlösung, die in Analogie zu den Angaben im Beispiel 1 erhalten 25 j worden war, zugegeben, dass eine Endkonzentration - Æ .1 - 18 - von 30 pg/ml erhalten wurde. Der Stabilitätsfaktor war höher als 63.
Beispiel 22 3,65 g semisynthetisches Human-Insulin wurden 5 in 100 ml einer 0,02 N Salzsäurelösung gelöst.
Zur Lösung wurden dann 2,0 g kristallines Phenol gegeben. Anschliessend wurden der Lösung 16 g wasserfreies Glycerin und 0,3 ml einer Zinkchloridlösung, welche 4 % Zink enthielt, 10 zugegeben. Mit destilliertem Wasser wurde nun auf ein Volumen von 900 ml aufgefüllt. Der pH der Lösung wurde mittels Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxid auf 7,45 eingestellt. Dann wurden 50 mg Dioctanoyl,L-alpha-phosphatidylcholin in 15 destilliertem Wasser gelöst und zur ersten Lösung gegeben. Das Ganze wurde nun mittels Zugabe von destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1000 ml gebracht. Der Stabilitätsfaktor dieser i» ( Lösung betrug 65.
»
"'S
_ -J
V S
Claims (25)
1. Physikalisch stabilisierte Insulinlösung, die gegebenenfalls Zink, ein Konservierungsmittel, einen Zusatz, um die Lösung isotonisch zu machen “ 5 und eine Pufferungssubstanz enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie stabilisierende Mengen an einem Phospholipid der Formel (I) enthält H-CH-OR’ CH-OR" (I) ,
2-Aminoäthyl, 2-Carboxy-2-aminoätnyl, 2,3-t Dihydroxypropyl oder 2,3,4,5,6-Pentahydroxy- cyclohexyl ist. -i, * I___ - 20 -
2. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 1, dadurch « gekennzeichnet, dass die hydrophile Gruppe in 20 der Formel (I) 2- (Trimethylamirioniurc) äthyl,
3. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Insulin im wesentlichen getrennt von allen Liposomen vorliegt.
4. Insulinlösung gemäss irgendeinem der vorange henden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R' und/oder R" als Alkylcarbonyl, Alkenyl-. carbonyl, Alkadienylcarbonyl, Alkatrienylcarbo- nyl und Alkatetraenylcarbonyl-Gruppen vorliegen, 10 welche von etwa 8 bis etwa 22 C-Atomen enthal ten.
5. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Gruppen von etwa 12 bis etwa 22 C-Atome enthalten.
6. Insulinlösung gemäss irgendeinem der vorangenen- den Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" je für Alkylcarbonyl stehen.
7. Insulinlösung gemäss irgendeinem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, 20 dass R"' für 2-(Trimethylammonium)äthyl steht.
8. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" je für Alkylcarbonyl stehen mit je von etwa 8 bis etwa 16 C-Atomen.
9. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" je für Alkylcarbonyl stehen mit von etwa 12 bis etwa 16 . I 73? C-Atomen. "" : *’ - 21 -
10. Insulinlösung gemäss irgendeinem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" je für Octanoyl stehen.
10 H-CH-O-P(0)(OH)-OR"' in der R' und R", die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkadienylcarbonyl, Alkatrienyl-carbonyl oder Alkatetraenylcarbonyl, mit der Mass-15 gäbe, dass R' und R” nie gleichzeitig Wasser stoff sind,und in der R"' für eine hydrophile Gruppe steht.
11. Insulinlösung gemäss irgendeinem der voran gehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Phospho-* lipids der Formel (I) in der Lösung im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 200 pg/ml liegt.
12. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Phospholipid zwischen etwa 10 und etwa 100 pg/ml liegt.
13. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 12, 15 dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Phospholipid zwischen etwa 25 und etwa 75 pg/ml liegt.
14. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration 20 zwischen etwa 30 und etwa 50 pg/ml liegt.
15. Insulinlösung gemäss irgendeinem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem Phospholipid der Formel (I) und dem Insulin im Bereich 25. zwischen ungefähr 1:5 bis ungefähr 1:10'000 / liegt. - **> - 22 -
16. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 1:10 bis etwa lrl'OOO liegt.
17. Insulinlösung gemäss irgendeinem der voran gehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Zink enthält.
18. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis 10 zwischen der molaren Konzentration an Zink ionen, das dem Insulin zur Verfügung steht, und der molaren Konzentration von Insulin, , berechnet als Hexamerinsulin, im Bereich von etwa 1,5 bis etwa 4,6 liegt.
19. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 18, da durch gekennzeichnet, dass das genannte Verhältnis im Bereich von etwa 3 bis etwa 4,5 liegt.
20. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 19, da- 20 durch gekennzeichnet, dass das genannte Ver hältnis im Bereich von etwa 3,6 bis etwa 4,3 liegt. «»
21. Verfahren zur Herstellung einer Insulinlösung gemäss irgendeinem der vorangehenden Patent- 25 ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass In sulin mit einer Verbindung der Formel (I) I gemäss Patentanspruch 1 gemischt wird, wobei zusätzlich ein Zinksalz, ein Konservierungs- .. - 23 - J mittel, ein Zusatz, um die Lösung isotonisch zu machen und eine Pufferungssubstanz in Anwesenheit von Wasser, zugegeben werden können.
22. Verfahren gemäss Patentanspruch 21, dadurch 5 gekennzeichnet, dass die Mischung einer Ultra schallbehandlung unterworfen wird, bevor das Insulin zugegeben wird.
23. Verfahren zur Stabilisierung einer Insulinlösung, welche gegebenenfalls ein Konservierungs- 10 mittel, einen Zusatz, um die Lösung isotonisch zu machen und eine Pufferungssubstanz enthält, dadurch gekennzeichnet, dass dazu ein Phospholipid der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1, bevorzugterweise in einer wässrigen Lösung, 15 welche, falls gewünscht, einer Ultraschallbe handlung unterzogen worden ist, gegeben wird.
24. Insulinlösung gemäss den Beispielen 1 bis 22.
25. Jedes neue Merkmal oder Kombination von Merkmalen gemäss dieser Beschreibung. } ? %
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK478681 | 1981-10-30 | ||
| DK478681 | 1981-10-30 | ||
| DK324782 | 1982-07-20 | ||
| DK324782 | 1982-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU84447A1 true LU84447A1 (fr) | 1983-06-13 |
Family
ID=26066963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU84447A LU84447A1 (fr) | 1981-10-30 | 1982-10-29 | Stabilisierte insulinpraeparate und verfahren zur herstellung derselben |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614730A (de) |
| AT (1) | AT382079B (de) |
| AU (1) | AU549593B2 (de) |
| BE (1) | BE894885A (de) |
| CA (1) | CA1198673A (de) |
| CH (1) | CH649922A5 (de) |
| DE (1) | DE3240177A1 (de) |
| ES (1) | ES8403025A1 (de) |
| FI (1) | FI80595C (de) |
| FR (1) | FR2515517B1 (de) |
| GB (1) | GB2107985B (de) |
| GR (1) | GR77360B (de) |
| IE (1) | IE54029B1 (de) |
| IT (1) | IT1153315B (de) |
| LU (1) | LU84447A1 (de) |
| NL (1) | NL193099C (de) |
| NO (1) | NO168086C (de) |
| NZ (1) | NZ202328A (de) |
| PT (1) | PT75766B (de) |
| SE (1) | SE460576B (de) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604376A (en) * | 1982-04-21 | 1986-08-05 | Research Corporation | Enteric compounds and complexes |
| US4914084A (en) * | 1984-05-09 | 1990-04-03 | Synthetic Blood Corporation | Composition and method for introducing heme, hemoproteins, and/or heme-hemoprotein complexes into the body |
| WO1985005029A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Medaphore Inc. | Oral insulin and a method of making the same |
| DE3443877A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| FR2605449B1 (fr) * | 1986-10-17 | 1988-12-02 | Thomson Cgr | Bloc magnetique a aimantation ajustable pour la production d'un champ magnetique permanent dans une zone d'interet |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| NZ228285A (en) * | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
| US5725871A (en) * | 1989-08-18 | 1998-03-10 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| ATE140034T1 (de) * | 1990-04-17 | 1996-07-15 | Analytical Control Syst Inc | Koagulationsassays und reagenzien |
| DE4208552A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Liedtke Pharmed Gmbh | Topische arzneiformen mit insulin |
| EP1462096B1 (de) | 1994-03-07 | 2008-12-10 | Nektar Therapeutics | Verfahren und Zusammensetzung für die pulmonale Darreichung von Insulin |
| US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
| US6290987B1 (en) | 1998-09-27 | 2001-09-18 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| US6451286B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| US6271200B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles |
| US6849263B2 (en) * | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| US6436367B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-08-20 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
| AU2003236201A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
| US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| MX2010009850A (es) | 2008-03-18 | 2010-09-30 | Novo Nordisk As | Analogos de insulina acilados y etabilizados contra proteasas. |
| MX344293B (es) | 2008-10-17 | 2016-12-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion de una insulina y un agonista de glp-1. |
| PT2498802E (pt) | 2009-11-13 | 2015-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
| BR112012011403B8 (pt) | 2009-11-13 | 2021-05-25 | Sanofi Aventis Deutschland | composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma |
| CN104001159B (zh) * | 2010-07-14 | 2016-08-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种胰岛素的脂质复合物及其制备方法和制剂 |
| RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
| CN103547258B (zh) | 2011-03-17 | 2017-10-20 | 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 | 局部一氧化氮系统及其使用方法 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| US9408893B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| LT3229828T (lt) | 2014-12-12 | 2023-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulino glargino/liksisenatido fiksuoto santykio kompozicija |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| AU2017378102B2 (en) | 2016-12-16 | 2022-10-13 | Novo Nordisk A/S | Insulin containing pharmaceutical compositions |
| US20200197357A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Compositions and methods of lipophilic drugs |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2563070A (en) * | 1947-12-19 | 1951-08-07 | Chicago Medical School | Antidiabetic |
| GB1285023A (en) * | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US3758683A (en) * | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| JPS50116028A (de) * | 1974-02-26 | 1975-09-11 | ||
| JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| DE2652636A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-05-24 | Hans Uwe Dr Rer Nat Wolf | Verfahren zur stabilisierung von proteinen und verwandten verbindungen waehrend ihrer reinigung, isolierung und lagerung |
| CH621479A5 (de) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| CH624011A5 (de) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
| DE2952119A1 (de) * | 1979-12-22 | 1981-07-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gegen denaturierung bestaendige, waessrige protein-loesungen |
| EP0032622B1 (de) * | 1979-12-20 | 1985-08-14 | Dennis Chapman | Polymerisationsfähige Phospholipide und deren Polymere, Verfahren zu deren Herstellung, Verfahren zu deren Verwendung für die Bildung von Überzugschichten auf Substraten und zum Bilden von Liposomen und die daraus entstehenden Liposomzusammensetzungen und Substrate mit Überzugschichten |
-
1982
- 1982-10-12 NL NL8203944A patent/NL193099C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 AT AT0392482A patent/AT382079B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 AU AU89861/82A patent/AU549593B2/en not_active Ceased
- 1982-10-29 FI FI823702A patent/FI80595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 FR FR8218199A patent/FR2515517B1/fr not_active Expired
- 1982-10-29 DE DE19823240177 patent/DE3240177A1/de active Granted
- 1982-10-29 LU LU84447A patent/LU84447A1/de unknown
- 1982-10-29 SE SE8206168A patent/SE460576B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 CH CH6319/82A patent/CH649922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 BE BE6/47736A patent/BE894885A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 IE IE2602/82A patent/IE54029B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 PT PT75766A patent/PT75766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 NZ NZ202328A patent/NZ202328A/en unknown
- 1982-10-29 GB GB08230978A patent/GB2107985B/en not_active Expired
- 1982-10-29 IT IT23990/82A patent/IT1153315B/it active
- 1982-10-29 NO NO823603A patent/NO168086C/no unknown
- 1982-10-29 CA CA000414508A patent/CA1198673A/en not_active Expired
- 1982-10-29 GR GR69673A patent/GR77360B/el unknown
- 1982-10-29 ES ES516963A patent/ES8403025A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-31 US US06/635,485 patent/US4614730A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU84447A1 (fr) | Stabilisierte insulinpraeparate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3303860C2 (de) | ||
| EP0357978B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
| DE602005002495T2 (de) | Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat | |
| DE69734742T2 (de) | Arzneizusammensetzungen enthaltend Ascomycinderivate | |
| DE69834956T2 (de) | Stabile Insulinformulierungen | |
| DE69728783T2 (de) | Verbesserte arzneimittel | |
| DE69827357T2 (de) | Menschliches Wachstumshormon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE2415101A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE60114249T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit 2-(4-isobutylphenyl) propionsäure | |
| DE60116483T2 (de) | Gelartige pharmazeutische zusammensetzung zur subcutanen anwendung enthaltend bisphosphonsäuren oder deren salze | |
| WO2005058365A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung enthaltend einen antikörper gegen den egf-rezeptor | |
| DE1720120A1 (de) | Injizierbare Zusatzmittel,Verfahren ihrer Herstellung und Verwendung und neue medizinische Zusammensetzungen,die dieses Zusatzmittel enthalten | |
| EP1206244B1 (de) | Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon | |
| EP0166971B1 (de) | Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
| DE69831223T9 (de) | Gefriergetrocknete zusammensetzung des menschlichen,morphogenen knochenproteins mp52 | |
| EP0187361A2 (de) | Präparate mit verzögerter Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung sowie entprechende Mittel zur Human- bzw. veterinärmedizinischen Anwendung | |
| WO2000056325A2 (de) | Ibuprofen-lösung | |
| DE2546474A1 (de) | Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung | |
| WO1993003745A1 (de) | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut verträglichen arzneimitteln für infusions- oder injektionszwecke | |
| DE602004012731T2 (de) | Zubereitungen mit verzögerter freigabe enthaltend zink, und herstellung derselben | |
| DE60005188T2 (de) | Grf-haltige lyophilisierte arzneizusammensetzungen | |
| DE960579C (de) | Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates | |
| EP0656777B1 (de) | Spritzfertige azosemid-injektionslösungen |