FI80595C - Foerfarande foer framstaellning av en vattenhaltig insulinloesning som aer fysikaliskt stabiliserad mot graensytepolymerisation. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en vattenhaltig insulinloesning som aer fysikaliskt stabiliserad mot graensytepolymerisation. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80595C FI80595C FI823702A FI823702A FI80595C FI 80595 C FI80595 C FI 80595C FI 823702 A FI823702 A FI 823702A FI 823702 A FI823702 A FI 823702A FI 80595 C FI80595 C FI 80595C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- solution
- phospholipid
- process according
- range
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
Description
x 80595
Menetelmä vesipitoisen insuliiniliuoksen valmistamiseksi, joka on fysikaalisesti stabiloitu rajapintapolymeroitumista vastaan Tämän keksinnön kohteena on menetelmä vesipitoisen insuliiniliuoksen valmistamiseksi, joka on fysikaalisesti stabiloitu rajapintapolymeroitumista vastaan.
Nestemäiseen väliaineeseen, esim. veteen, liuotettua insuliinia voidaan säilyttää useita vuosia huoneen lämpötilassa, ja valmisteet ovat stabiileja koko tämän ajan. Jos kuitenkin insuliiniliuos kuumennetaan lämpötilaan n. 80°C, insuliini denaturoituu muutamassa minuutissa, mikä johtuu lämpödenatu-roitumisesta tai lämpöpolymeroitumisesta. Jos insuliiniliu-osta ravistetaan muutaman päivän ajan alemmassa lämpötilassa, jossa ei tapahdu lainkaan tai olennaisesti ei lainkaan lämpödenaturoitumista, esim. lämpötilassa 41°C, tapahtuu toisenlaatuinen polymeroituminen, joka tällöin merkitsee epäkovalenttista rajapintapolymeroitumista.
Insuliininvalmistajät, insuliininmyyjät ja potilaat säilyttävät insuliinivalmisteita tavallisesti lämpötilassa n.
5°C, ja ilmeisestikään ei näissä valmisteissa tapahdu mitään rajapintapolymeroitumista, vaikka ne välttämättä joutuvat ravistelun alaisiksi kuljetuksen aikana.
Viime vuosina on yhä enemmän pyritty kehittämään kannettavia tai istutettavia systeemejä insuliinin jatkuvaa infuusiota varten. Insuliinin jatkuvaa antoa varten tarkoitetun laitteen mekaaninen osa käsittää sellaiset perusosat kuin insu-liinisäiliön, pumppaussysteemin ja sopivan katetrin insuliinin antamiseksi potilaalle. Jos insuliiniliuosta syötetään ruiskun avulla, se voi toimia insuliinisäiliönä.
Kun kaupallisesti saatavissa olevia insuliiniliuoksia viedään tällaisiin systeemeihin, on valitettavasti osoittautu- 2 80595 nut, että insuliinissa pyrkii tapahtumaan rajapintapolyme-roitumista kehonlämpötilassa, mikä aiheuttaa sekä mekaanisten osien että syöttökatetrien tukkeutumisen. Tämä insu-liiniliuosten ominaisuus on osoittautunut suureksi esteeksi jatkuvasti toimivan infuusiolaitteiston edelleen kehittämiselle sekä sen kliiniselle käytölle.
On selvää, että insuliiniliuokset mitä tahansa lajia olevassa jatkuvasti toimivassa syöttölaitteistossa joutuvat sellaisten liikkeiden alaisiksi, jotka aiheuttavat rajapintapo-lymeroitumista. Tätä aikaisempien insuliinivalmisteiden yleistä epäkohtaa on laajalti käsitelty kirjallisuudessa, esim. julkaisussa Diabetologia 19 (1980), 1-9.
Tämän ongelman ratkaisemiseksi on ehdotettu sellaisten happamien insuliiniliuosten käyttöä, jotka sisältävät gluta-miinihappoa tai asparagiinihappoa, esim. julkaisussa Diabetes 30 (1981), 83. Insuliini on kuitenkin kemiallisesti epästabiili hapossa, jopa kehonlämpötilaa alemmissa lämpötiloissa. Lisäksi on ehdotettu epäionisia pinta-aktiivisia aineita sisältävien insuliinivalmisteiden käyttöä, esim. DE-patenttihakemusjulkaisussa nso P 2 952 119. Epäioniset pinta-aktiiviset aineet on kuitenkin katsottava haitallisiksi parenteraaliseen käyttöön tarkoitetuissa lääkkeissä.
Tällaiset hankaluudet vältetään tämän keksinnön avulla, joka koskee menetelmää sellaisten insuliiniliuosten valmistamiseksi, joissa insuliini on olennaisesti vähemmän altis epäkovalenttiseen rajapintapolymeroitumiseen niissä olosuhteissa, jotka vallitsevat jatkuvasti toimivassa insuliinin-syöttölaitteistossa, kuin tavanmukaiset insuliinivalmisteet.
Nyt on yllättävästi todettu, että vesipitoiset insuliiniliuokset stabiloituvat rajapintapolymeroitumista vastaan, kun liuoksessa on läsnä ainakin yksi fosfolipidi, jolla on jäljempänä esitetty yleinen kaava I.
Il 3 80595
Näin ollen keksintö koskee menetelmää vesipitoisen insu-liiniliuoksen valmistamiseksi, joka on fysikaalisesti stabiloitu rajapintapolyraeroitumista vastaan, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että insuliini sekoitetaan fosfolipidin kanssa, jolla on yleinen kaava I
H-CH-OR' CH-OR" (I) H-CH-O-P(O)(OH)-OR"' jossa R' ja R" ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on vety, alkyylikarbonyyli, alkenyylikarbonyyli, alkadienyyli-karbonyyli, alkatrienyylikarbonyyli tai alkatetraenyylikar-bonyyli, sillä ehdolla, etteivät R' ja R" molemmat yhtäaikaa ole vetyatomeja, ja R"' on hydrofiilinen ryhmä, joka on 2-(trimetyyliammonio)etyyli, 2-aminoetyyli, 2-karboksi-2-aminoetyyli, 2,3-dihydroksipropyyli tai 2,3,4,5,6-pentahyd-roksisykloheksyyli, ja veden kanssa sekä mahdollisesti sink-kisuolan, säilöntäaineen, liuoksen isotoniseksi tekevän aineen ja puskuroivan aineen kanssa, jolloin fosfolipidin ja insuliinin välinen painosuhde on alueella 1:5 - 1:10 000 ja fosfolipidin pitoisuus on alueella 10 - 200 pg/ml.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu vesipitoinen insuliiniliuos voi sisältää yhden tai useamman kaavan I mukaisen fosfolipidin ja mahdollisesti jonkin sinkkisuo-lan, jonkin säilöntäaineen, jonkin aineen, joka tekee liuoksen isotoniseksi, jonkin puskurointiaineen sekä muita fysiologisesti hyväksyttäviä aineita, joita tunnetusti käytetään lisäaineina insuliiniliuoksissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen alaryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R' ja R" kumpikin on alkyylikarbonyy li. Toisen edullisen alaryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R"' on 2-(trimetyyliammonio)etyyli, jollaiset yhdisteet ovat tunnettuja lesitiineinä. Lisäksi ovat edullisia kaavan 4 80595 I mukaiset yhdisteet, joissa R' ja R" kumpikin on alkyyli-karbonyyli, joka sisältää 8-16 hiiliatomia tai 12 - 16 hiiliatomia, ja R"' on 2-(trimetyyliammonio)etyyli. Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisimman alaryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R' ja R" kumpikin on oktanoyyli. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R' ja R" kumpikin on oktanoyyli, ovat edullisimpia, koska ne eivät näytä muodostavan liposomeja ja lisäksi koska ne pienillä pitoisuuksilla, esim. alle 160 μ9/ιη1, eivät näytä muodostavan misellejä.
Kaavan I mukaisen fosfolipidin se määrä, joka on tarpeen insuliiniliuoksen stabiloimiseksi, on välillä 10-200 pg/ml, sopivammin välillä 10-100 ug/ml, sopivimmin välillä 25-75 μg/ml ja erikoisen sopivasti välillä 30-50 μg/ml insuliini-liuoksesta. Liuotetun insuliinin pitoisuus keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa liuoksissa on alueella 5-1000 kansainvälistä yksikklä (I.U.) millilitraa kohti tai jopa suurempi.
Eräät niistä stabiloiduista insuliiniliuoksista, jotka on valmistettu seuraavien esimerkkien mukaisesti, voivat sisältää liposomeja. On kuitenkin epätodennäköistä, että nämä liposomit sisältävät insuliinia, koska ne ovat muodostuneet ennen insuliinin lisäystä. Jos liposomeja esiintyy keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa insuliiniliuoksissa, on edullista, että insuliini on olennaisesti erillään näistä liposomeista. Tämä maininta tarkoittaa olennaisesti sitä, että sopivasti enemmän kuin 90 %, sopivimmin enemmän kuin 99 % insuliinista on erillään liposomeista.
Tunnetut insuliinia sisältävät liposomit (ks. esim. EP-patenttihakemusta 32 622) eroavat tästä keksinnöstä sekä tarkoituksensa puolesta että sen perusteella, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa
II
5 80595 insuliiniliuoksissa liposomirakkulaan sisältyvän insuliinin esiintyminen on pelkästään satunnaista. Sen sijaan että kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut insuliiniliuokset on tarkoitettu parenteraalista antoa varten, suun kautta tapahtuva anto on pääasiallisena perusteena insuliinin kapseloimiseen liposomeihin. Insuliinia sisältävien liposomien tarkoituksena on suojata insuliinia haitallista kemiallista vaikutusta vastaan, esim. insuliinin kemiallista hajoamista vastaan mahassa, jos insuliinia annetaan suun kautta. Insuliinia sisältäviä liposomeja käsittelevät julkaisut eivät missään suhteessa koskettele insuliiniliuosten fysikaalista stabilointia rajapintakopolymeroitumista vastaan. Tunnetuissa insuliinia sisältävissä liposomeissa on fosfolipidin ja insuliinin välinen painosuhde esim. alueella 1:0,01 - 1:0,001, kun taas keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa insuliiniliuoksissa tämä painosuhde on välillä n. 1:5 - n. 1:10 000, sopivimmin välillä n. 1:10 - n. 1:1000.
Saksalainen hakemusjulkaisu 2 652 636 koskee menetelmää herkkien proteiinien stabiloimiseksi lisäämällä suojaa-via yhdisteitä, joilla on amfofiili rakenne. Päinvastoin kuin tässä keksinnössä stabilointi aikaansaadaan mainitussa hakemusjulkaisussa kapseloimalla herkkä proteiini sen estämiseksi joutumasta kosketuksiin veden kanssa. Lisäksi insuliini mainitussa hakemusjulkaisussa käytetyn terminologian mukaan ei ole katsottava herkäksi proteiiniksi.
Tämän keksinnön eräänä tarkoituksena on pitää insuliini kosketuksissa veden kanssa, ts. liuoksessa, estäen insuliinin joutumasta kosketuksiin muiden rajapintojen kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut insuliini-liuokset sisältävät sopivimmin härkä-, sika- tai ihmisin-suliinia.
Erään edullisen sovellutusmuodon mukaan keksinnön mukaisella 6 80595 menetelmällä valmistetut insuliiniliuokset sisältävät sinkkiä. Sinkin määrä on kuitenkin valittava sellaiseksi, ettei mitään saostumista tapahdu. Hyvä stabiliteetti raja-pintapolymeroi^umista vastaan saavutetaan insuliiniliuok-sissa, joissa suhde insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien moolisen pitoisuuden ja heksameeri-insuliinina lasketun insuliinin moolisen pitoisuuden välillä on alueella n. 1,5 - n. 4,6, sopivammin n. 3 - n. 4,5, sopivimmin n. 3,6 - n. 4,3. Edullisia sinkkisuoloja ovat liukenevat sinkkisuolat, kuten sinkkiasetaatti tai -kloridi. Jos keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut insuliiniliok-set sisältävät sellaisia yhdisteitä, jotka muodostavat komplekseja insuliinin kanssa, kuten aminohappo, esim. gly-siini tai histidiini, tai hydroksikarboksihappo, esim. sitruunahappo, vain osa koko sinkkisisällöstä on insuliinin käytettävissä.
Eräs tyypillinen keksinnön mukainen menetelmä insuliini-liuosten valmistamiseksi käsittää insuliinin, esim. kiteisen sinkki-insuliinin, esim. hyvin puhdistettua laatua olevan kuten "monokomponenttisen" insuliinin (kts. brittiläistä patenttijulkaisua 1 285 023) liuottamisen veteen hapon, esim. suolahapon läsnäollessa. Erikseen valmistetaan vesi-liuos, joka sisältää jonkin säilöntäaineen, esim. fenolia, alkyylifenolia kuten kresolia tai p-hydroksibentsoehappo-metyyliesteriä ja joka niin haluttaessa sisältää myös jonkin aineen, joka tekee liuoksen isotoniseksi, kuten nat-riumkloridia tai glyserolia. Säilöntäaineliuos voi lisäksi sisältää jonkin puskuroivan aineen kuten natriumortofos-faattia, natriumsitraattia, natriumasetaattia tai yhdistettä TRIS /tris (hydroksimetyyli) aminometaani-7. Valmistettu säilöntäaineliuos kaadetaan sitten, jos niin halutaan, happameen insuliinilluokseen, johon sen jälkeen lisätään jotakin emästä, esim. natriumhydroksidiliuosta liuoksen pH-arvon asettamiseksi neutraaliksi. Tämän keksinnön yhteydessä maininta neutraali tarkoittaa pH-arvoa, joka on välillä n. 6,5 - n. 8. Kaavan I mukainen fosfolipidi voidaan lisätä insuliiniliuokseen joko liuoksena tai kolloidiliuoksena, li 7 80595 jotka on valmistettu liuottamalla tai suspendoimalla kaavan I mukainen fosfolipidi veteen ja, jos on tarpeen, saattamalla mahdollinen suspensio ultraäänikäsittelyn alaiseksi ennen sen sekoittamista insuliiniliuokseen. Fosfolipidiliuos voi niin haluttaessa sisältää puskuroivaa ainetta tai säilöntäainetta. Fosfolipidin sekoittamisen jälkeen voidaan insu-liinivalmisteen pH-arvo säätää neutraaliksi. Saatu insu-liiniliuos täydennetään lopuksi laskettuun tilavuuteen lisäämällä vettä, steriloidaan sen jälkeen suodattamalla, minkä jälkeen se viedään aseptisesti steriileihin lääkepul-loihin, jotka suljetaan.
Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, ja muut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa.
Lisää keksinnön toteutuksen yksityiskohtia esitetään seuraa-vissa esimerkeissä. Ne insuliinilähtöaineet, joita käytettiin esimerkeissä, sisälsivät n. 20 - n. 35 μ9 sinkkiä typen milligrammaa kohti. Stabiliteettikertoimen määritys selitetään seuraavassa.
Insuliiniliuosten stabiliteetin rajapintapolymeroitumista vastaan määrittämiseksi liuokset saatettiin stabiliteetti-kokeiden alaisiksi tehostetuissa olosuhteissa seuraavalla tavalla: 12,5 ml vetoisia lääkepulloja, joista kukin sisälsi 10 ml 8 80595 koetetta, varustettiin kumitulpalla ja asetettiin pystyasennossa ravistuslaitteeseen (toimittaja Heto, Tanska), joka upotettiin kokonaan lämpötilassa 41 + 0,1°C pidettyyn vesihauteeseen. Lääkepulloja kannattava levy saatettiin vaakasuoraan ravistusliikkeeseen, jonka taajuus oli 100 kierr/min ja amplitudi 50 mm.
Koetteiden opaloituminen määritettiin säännöllisin väliajoin laitteessa "Fischer DRT 1000 nephelometer" (toimittaja Fischer, Kanada). Rajapintapolymeroitumisen katsottiin tapahtuneen, kun sameus ylitti arvon 10 NTU (nephelometric turbidity units).
Stabiliteettikerroin laskettiin sen ajan, joka kului ennenkuin koetteessa esiintyi rajapintapolymeroitumista, ja sen vastaavan ajan suhteena, joka saatiin kontrollmäytteellä, joka oli valmistettu samalla tavalla kuin koete, mutta johon ei ollut lisätty kaavan I mukaista yhdistettä.
Esimerkki 1 500 mg puolisynteetistä ihmisinsuliinia liuotettiin 10 ml:aan 0,045 N suolahappoa, ja liuokseen lisättiin 359 mg p-hvdrok-sibentsoehappometyyliesteriä liuotettuna 300 ml:aan tislattua vettä. Edelleen lisättiin 476 mg natriumasetaattitri-hydraattia, 2,46 g natriumkloridia ja 4,73 ml 0,2 N natrium-hydroksidiliuosta liuotettuna 15 ml:aan tislattua vettä.
9 mg dimyristoyyli,L-alfa-fosfatidyylikoliinia suspendoi-tiin 10 ml:aan liuosta, joka sisälsi 70 mg natriumkloridia, 13,6 mg natriumasetaattia ja 10 mg p-hydroksibentsoehappo-metyyliesteriä tislatussa vedessä. Lietteen läpi pulputettiin typpeä, ja lietettä käsiteltiin ultraäänellä ultra-äänikylvyssä 2 tunnin ajan. Muodostunut kolloidinen liuos lisättiin hämmentäen insuliiniliuokseen. pH säädettiin arvoon 7,45 0,2 N suolahapolla tai 0,2 N natriumhydroksidi-liuoksella ja tislattua vettä lisättiin tilavuuteen 350 ml saakka. Saadun insuliiniliuoksen stabiliteettikerroin oli yli 125 .
il 9 80S95
Esimerkki 2 9,65 g sikainsuliinia liuotettiin 400 mlraan 0,02 N suolahappoa, liuokseen lisättiin 5,0 g kiteistä fenolia ja 40 g vedetöntä glyserolia, ja edelleen siihen lisättiin tislattua vettä tilavuuteen 2200 ml saakka. pH säädettiin arvoon 7,45 0,2 N natriumhydroksidiliuoksella. 125 mg distearoyyli,L-alfa-fosfatidyylikoliinia liuotettiin lievästi lämmittäen 2 ml:aan etanolia (96 %), ja liuos ruiskutettiin kanyylin kautta 100 ml:aan tislattua vettä, jonka lämpötila oli 70°C voimakkaasti hämmentäen. Muodostunutta sameaa liuosta käsiteltiin ultraäänellä suuritehoista ultraäänisondia käyttäen 15 min ajan, ja saatu kolloidinen liuos kaadettiin hämmentäen insuliiniliuokseen, johon lisättiin tislattua vettä tilavuuteen 2500 ml saakka. pH säädettiin, mikäli tarpeen, uudelleen arvoon 7,45. Stabiliteettikerroin oli yli 30.
Esimerkit 3-8
Insuliiniliuoksia valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 selostetun menettelyn kanssa, paitsi että fosfolipideinä käytettiin lesitiinejä, joissa hydrofobiset osat, ts, R' ja R" olivat identtiset sekä taulukossa I mainittuja. Tulokset ilmenevät taulukosta I.
Taulukko I
Esimerkki R' ja Insuliini- Stabiliteettiko_ R" laji_ kerroin__ 3 myristoyyli sika- yli 120 4 palmitoyyli sika- 104 5 stearoyyli sika- yli 117 6 lauroyyli ihmis- yli 133 7 myristoyyli ihmis- yli 133 8 palmitoyyli ihmis- 75
Esimerkki 9
Insuliiniliuos valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 selostetun menettelyn kanssa, paitsi että fosfolipidinä käytettiin munalesitiiniä ja insuliinina sikainsuliinia. Stabiliteettikerroin oli 96.
10 80595
Esimerkit 10 - 14
Insuliiniliuoksia valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 selostetun menettelyn kanssa käyttäen sikainsuliinia, jota lisättiin määrässä, joka tuotti taulukossa II mainitun lopullisen pitoisuuden. Myös tulokset ilmenevät taulukosta II.
Taulukko II
Esimerkki Insuliinia, Stabiliteetti- n: o I.U. /ml kerroin_ 10 20 yli 120 11 40 yli 120 12 100 97 13 200 79 14 500 53
Esimerkki 15 1,50 g sikainsuliinia liuotettiin 6,5 ml:aan 0,2 N suolahappoa ja liuokseen lisättiin vettä tilavuuteen 50 ml saakka. 1,0 g p-hydroksibentsoehappometyyliesteriä ja 1,78 g natriumfosfaattia liuotettiin 900 ml:aan tislattua vettä, ja insuliiniliuos lisättiin tähän liuokseen. pH säädettiin arvoon 7,45 0,2 N natriumhydroksidiliuoksella. Kolloidinen dimyristoyyli,L-alfa-fosfatidyylikoliiniliuos, joka oli valmistettu esimerkissä 2 selostetulla tavalla, lisättiin sekä edelleen tislattua vettä tilavuuteen 1000 ml saakka, niin että saavutettiin lopullinen fosfolipidi-pitoisuus 50 ^ug/ml. Stabiliteettikerroin oli yli 30.
Esimerkki 16
Insuliiniliuos valmistettiin analogisesti esimerkin 15 kanssa siten, että lopullinen liuos sisälsi 20 I.U. insuliinia millilitraa kohti. Stabiliteettikerroin oli yli 17.
Esimerkki 17
Insuliiniliuos valmistettiin analogisesti esimerkin 15 kanssa siten, että lopullinen insuliinipitoisuus oli 500 I.U./ml ja dimyristoyyli,L-alfa-fosfatidvylikoliinin lopullinen pitoisuus 50 ^ug/ml. Stabiliteettikerroin oli yli 30.
I! n 80595
Esimerkit 18 - 20
Insuliiniliuoksia valmistettiin analogisesti esimerkissä 2 selostetun menettelyn kanssa siten, että dimyristoyyli,L-alfa-fosfatidyylikoliinia käytettiin sellaisessa määrssä, että saavutettiin taulukossa III mainittu lopullinen pitoisuus. Myös tulokset ilmenevät taulukosta III.
Taulukko III
Esimerkki Dimyristoyvliyhdistettä Stabiliteetti- n:o_ _,ug/ml_ kerroin_ 18 1 1,3 19 10 1,8 20 50 yli 33
Esimerkki 21
Dioktanoyyli,L-alfa-fosfatidyylikoliinia liuotettiin tislattuun veteen ja liuosta lisättiin riittävässä määrässä lopullisen pitoisuuden 30 ^ug/ml saavuttamiseksi insuliiniliuok-seen, joka oli valmistettu analogisesti esimerkin 1 mukaisen insuliiniliuoksen kanssa. Stabilointikerroin oli yli 63.
Esimerkki 22 3,65 g puolisynteettistä ihmisinsuliinia ja 2,0 g kiteistä fenolia liuotettiin 100 ml:aan 0,02 N suolahappoa. Liuokseen lisättiin 16 g vedetöntä glyserolia ja 0,3 ml 4 % sinkkiä sisältävää sinkkikloridiliuosta sekä lisäksi tislattua vettä tilavuuteen 900 ml saakka. pH säädettiin arvoon 7,45 0,2 N natriumhydroksidiliuoksella. 50 mg dioktanoyyli,L-alfa-fosfatidyylikoliinia liuotettiin tislattuun veteen ja lisättiin liuokseen. Tislattua vettä lisättiin tilavuuteen 1000 ml saakka. Stabiliteettikerroin oli 65.
Claims (9)
1. Menetelmä vesipitoisen insuliiniliuoksen valmistamiseksi, joka on fysikaalisesti stabiloitu rajapintapolymeroi-tumista vastaan, tunnettu siitä, että insuliini sekoitetaan fosfolipidin kanssa, jolla on yleinen kaava I H-CH-OR' CH-OR" (I) H-CH-O-P(O)(OH)-OR"' jossa R' ja R" ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin on vety, alkyylikarbonyyli, alkenyylikarbonyyli, alkadienyyli-karbonyyli, alkatrienyylikarbonyyli tai alkatetraenyylikar-bonyyli, sillä ehdolla, etteivät R' ja R" molemmat yhtäaikaa ole vetyatomeja, ja R"' on hydrofiilinen ryhmä, joka on 2-(trimetyyliammonio)etyyli, 2-aminoetyyli, 2-karboksi-2-aminoetyyli, 2,3-dihydroksipropyyli tai 2,3,4,5,6-pentahyd-roksisykloheksyyli, ja veden kanssa sekä mahdollisesti sink-kisuolan, säilöntäaineen, liuoksen isotoniseksi tekevän aineen ja puskuroivan aineen kanssa, jolloin fosfolipidin ja insuliinin välinen painosuhde on alueella 1:5 - 1:10 000 ja fosfolipidin pitoisuus on alueella 10 - 200 ug/ml.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliini on olennaisesti erillään mahdollisesti läsnäolevista liposomeista.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R"' merkitsee 2-(trimetyyliammonio)etyyliä .
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' ja R" kumpikin merkitsevät alkyylikarbonyy-liä, joka sisältää 8-16 hiiliatomia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' ja R" kumpikin merkitsevät alkyylikarbonyy-liä, joka sisältää 12 - 16 hiiliatomia. I! !3 80595
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' ja R" kumpikin merkitsevät okta-noyyliä.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen fosfolipidin pitoisuus kyseessä olevassa liuoksessa on alueella 10 -100 ug/ml.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen fosfolipidin ja insuliinin välinen painosuhde on alueella 1:10 - 1:1000.
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliinin käytettävissä olevien sinkki-ionien moolisen pitoisuuden ja heksameerisenä insuliinina lasketun insuliinin moolisen pitoisuuden välinen suhde on alueella 1,5 - 4,6.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK478681 | 1981-10-30 | ||
| DK478681 | 1981-10-30 | ||
| DK324782 | 1982-07-20 | ||
| DK324782 | 1982-07-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823702A0 FI823702A0 (fi) | 1982-10-29 |
| FI823702L FI823702L (fi) | 1983-05-01 |
| FI80595B FI80595B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80595C true FI80595C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=26066963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823702A FI80595C (fi) | 1981-10-30 | 1982-10-29 | Foerfarande foer framstaellning av en vattenhaltig insulinloesning som aer fysikaliskt stabiliserad mot graensytepolymerisation. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614730A (fi) |
| AT (1) | AT382079B (fi) |
| AU (1) | AU549593B2 (fi) |
| BE (1) | BE894885A (fi) |
| CA (1) | CA1198673A (fi) |
| CH (1) | CH649922A5 (fi) |
| DE (1) | DE3240177A1 (fi) |
| ES (1) | ES516963A0 (fi) |
| FI (1) | FI80595C (fi) |
| FR (1) | FR2515517B1 (fi) |
| GB (1) | GB2107985B (fi) |
| GR (1) | GR77360B (fi) |
| IE (1) | IE54029B1 (fi) |
| IT (1) | IT1153315B (fi) |
| LU (1) | LU84447A1 (fi) |
| NL (1) | NL193099C (fi) |
| NO (1) | NO168086C (fi) |
| NZ (1) | NZ202328A (fi) |
| PT (1) | PT75766B (fi) |
| SE (1) | SE460576B (fi) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604376A (en) * | 1982-04-21 | 1986-08-05 | Research Corporation | Enteric compounds and complexes |
| US4914084A (en) * | 1984-05-09 | 1990-04-03 | Synthetic Blood Corporation | Composition and method for introducing heme, hemoproteins, and/or heme-hemoprotein complexes into the body |
| WO1985005029A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Medaphore Inc. | Oral insulin and a method of making the same |
| DE3443877A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| FR2605449B1 (fr) * | 1986-10-17 | 1988-12-02 | Thomson Cgr | Bloc magnetique a aimantation ajustable pour la production d'un champ magnetique permanent dans une zone d'interet |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| NZ228285A (en) * | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
| US5725871A (en) * | 1989-08-18 | 1998-03-10 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| AU663683B2 (en) * | 1990-04-17 | 1995-10-19 | Analytical Control Systems, Inc. | Coagulation assays and reagents |
| DE4208552A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Liedtke Pharmed Gmbh | Topische arzneiformen mit insulin |
| WO1995024183A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
| US6290987B1 (en) | 1998-09-27 | 2001-09-18 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids |
| US6849263B2 (en) * | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| US6451286B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| US6436367B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-08-20 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
| US6271200B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
| EP1506230B1 (en) | 2002-05-07 | 2011-01-19 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| HUE032287T2 (en) | 2008-03-18 | 2017-09-28 | Novo Nordisk As | Protease-stabilized, acylated insulin analogues |
| PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
| JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｇｌｐ−１アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
| TR201809460T4 (tr) | 2009-11-13 | 2018-07-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim. |
| US20130338064A1 (en) | 2010-07-14 | 2013-12-19 | Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Insulin-lipid complex,preparation method therefor, and preparation thereof |
| JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用 |
| US8668937B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-11 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| CA2970200A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| TWI700092B (zh) | 2016-12-16 | 2020-08-01 | 丹麥商諾佛．儂迪克股份有限公司 | 含胰島素醫藥組成物 |
| EP3654942A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-05-27 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Pharmaceutical film compositions for delivery of lipophilic compounds into and/or across the skin |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2563070A (en) * | 1947-12-19 | 1951-08-07 | Chicago Medical School | Antidiabetic |
| GB1285023A (en) * | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US3758683A (en) * | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| JPS50116028A (fi) * | 1974-02-26 | 1975-09-11 | ||
| JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| DE2652636A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-05-24 | Hans Uwe Dr Rer Nat Wolf | Verfahren zur stabilisierung von proteinen und verwandten verbindungen waehrend ihrer reinigung, isolierung und lagerung |
| CH624011A5 (fi) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| CH621479A5 (fi) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
| DE2952119A1 (de) * | 1979-12-22 | 1981-07-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gegen denaturierung bestaendige, waessrige protein-loesungen |
| EP0032622B1 (en) * | 1979-12-20 | 1985-08-14 | Dennis Chapman | Polymerisable phospholipids and polymers thereof, methods for their preparation, methods for their use in coating substrates and forming liposomes and the resulting coated substrates and liposome compositions |
-
1982
- 1982-10-12 NL NL8203944A patent/NL193099C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 AT AT0392482A patent/AT382079B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 AU AU89861/82A patent/AU549593B2/en not_active Ceased
- 1982-10-29 CA CA000414508A patent/CA1198673A/en not_active Expired
- 1982-10-29 NO NO823603A patent/NO168086C/no unknown
- 1982-10-29 ES ES516963A patent/ES516963A0/es active Granted
- 1982-10-29 DE DE19823240177 patent/DE3240177A1/de active Granted
- 1982-10-29 LU LU84447A patent/LU84447A1/de unknown
- 1982-10-29 PT PT75766A patent/PT75766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 FR FR8218199A patent/FR2515517B1/fr not_active Expired
- 1982-10-29 IE IE2602/82A patent/IE54029B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 BE BE6/47736A patent/BE894885A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 NZ NZ202328A patent/NZ202328A/en unknown
- 1982-10-29 GR GR69673A patent/GR77360B/el unknown
- 1982-10-29 IT IT23990/82A patent/IT1153315B/it active
- 1982-10-29 GB GB08230978A patent/GB2107985B/en not_active Expired
- 1982-10-29 CH CH6319/82A patent/CH649922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 FI FI823702A patent/FI80595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 SE SE8206168A patent/SE460576B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-31 US US06/635,485 patent/US4614730A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vattenhaltig insulinloesning som aer fysikaliskt stabiliserad mot graensytepolymerisation. | |
| Thurow et al. | Stabilisation of dissolved proteins against denaturation at hydrophobie interfaces | |
| FI78616C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. | |
| FI70671B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en mot denaturering bestaendig proteinloesning | |
| EP0591392B1 (en) | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins | |
| EP0620740B1 (en) | Injectable lecithin gel | |
| US7037516B2 (en) | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin | |
| MX2008001129A (es) | Remocion de peroxido a partir de un vehiculo de suministro de farmaco. | |
| WO1994008599A1 (en) | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery | |
| EP0140255B1 (en) | Sustained-release injections | |
| WO1994008599A9 (en) | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery | |
| JPS6038398A (ja) | 安定な蛋白質水性溶液 | |
| FI80596B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en mot mekaniska belastningar stabiliserad vattenhaltig insulinberedning och anvaendning av ett fysiologiskt godtagbart fortjockningsmedel och en aktiv substans foer stabilisering av vattenhaltiga insulinpreparat. | |
| JPH0366291B2 (fi) | ||
| US7048938B2 (en) | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin | |
| DK152832B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en vandig insulinoploesning, der er fysisk stabiliseret mod graensefladepolymerisation | |
| CN101659701B (zh) | 人生长激素晶体和制备它们的方法 | |
| JP2002338599A (ja) | 血中滞留性が向上した生理活性タンパク質およびその調製方法 | |
| EP0427998A2 (en) | A pharmaceutical composition for rectal administration of calcitonin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO INDUSTRI A/S |