LT3532B - Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation - Google Patents

Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
LT3532B
LT3532B LTIP577A LTIP577A LT3532B LT 3532 B LT3532 B LT 3532B LT IP577 A LTIP577 A LT IP577A LT IP577 A LTIP577 A LT IP577A LT 3532 B LT3532 B LT 3532B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
compound
bispilocarpate
acid
mmol
Prior art date
Application number
LTIP577A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomi Jaervinen
Pekka Peura
Pekka Suhonen
Arto Urtti
Hannu Hanhijaervi
Esko Pohjala
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of LTIP577A publication Critical patent/LTIP577A/xx
Publication of LT3532B publication Critical patent/LT3532B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Šiame išradime aprašomi nauji pilokarpino tipo vaistiniai junginiai, kurie naudingi gydant glaukomą: kalbant konkrečiau, šiame išradime aprašomi bispilokarpino rūgšties esteriai, jų gavimo būdai ir aukščiau minėti nauji junginiai, farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra šie nauji junginiai, ir jų panaudojimas.
(+)-Pilokarpinas, (3S-cis)-3-etildihidro-4-[ (1-metillH-imidazol-5-il)metil] -2-(3H)-furanonas yra vaistas, naudojamas glaukomos gydymui, kuris mažina akispūdį, didindamas kameros skysčių nutekėjimą iš akies. Akispūdį mažinantis pilokarpino efektas remiasi tokiu vaisto poveikiu: sutraukiamas ciliarinis raumuo, dėl to padidėja priešakinės kameros kampas, sąlygojantis kameros skysčių nutekėjimą, ir palengvėja skysčių nutekėjimas.
Akispūdžio sumažinimas, deja, nėra vienintelis pilokarpino poveikis akiai. Esant pakankamai didelei vaisto koncentracijai, padidėja pilokarpino poveikis, sutraukiantis ciliarinį raumenį, ir akies lęšiukas prisitaiko matyti artimus daiktus. Pacientui sunku prisitaikyti matyti tolimesnius daiktus, tai sukelia nepatogumus. Pilokarpinas taip pat sukelia akies rainelės susitraukimą ir be to gerokai sumažėja akies lėlytė. Be šių reiškinių, kurie medicininiu požiūriu nepageidautini ir pacientui nemalonūs, pilokarpinas gali sukelti ir kitus šalutinius efektus, nesusijusius su akimis. Pavyzdžiui, gali padidėti seilėtekis ir atsirasti bradikardija.
Paprastai glaukoma sergantys pacientai vartoja pilokarpiną vietiškai akių lašų pavidalu. Tuomet akis absorbuoja tik apie 1% pilokarpino dozės, o apie 70% pilokarpino patenka į kraują. Tokią menką pilokarpino absorbciją akyje sąlygoja trys faktoriai:
1) lašas greitai nuplaunamas nuo akies paviršiaus
2) greita pilokarpino absorbcija į kraują per akies vidinio paviršiaus konjunktyvą
3) mažas pilokarpino skvarbumas per rageną.
Pilokarpinas absorbuojamas į aki, per rageną. Patekęs į rageną, jis yra pirma absorbuojamas į tankų akies paviršiaus epitelio sluoksnį, kuriame gausu ląstelės membranos lipidų. Tačiau pilokarpinas menkai tirpsta riebaluose, todėl tik maža jo dalis prasiskverbia į ragenos epitelį. Ragenos epitelis vienu metu atlieka plėvelės, ribojančios pilokarpino absorbciją, vaidmenį ir sandėlio, iš kurio tiekiamas pilokarpinas per vandeninę stromą ir ragenos epitelį į priekinės kameros skysčius. Patekęs į kameros skysčius, pilokarpinas lengvai pasiekia veikimo vietą - ciiiarinį raumenį. Pilokarpino poveikio akiai trukmė labai sumažėja dėl jo dalinės konversijos į neaktyvią pilokarpino rūgštį ir dėl greito pilokarpino pašalinimo iš akies, cirkuliuojant kameros skysčiams bei cirkuliuojant kraujui rainelėj e.
Menka absorbcija į vidines akies dalis ir trumpalaikis pilokarpino, skiriamo į akį, poveikis sukelia sunkumus, gydant šiuo preparatu. Siekiant pagerinti ir prailginti vaisto veikimą, pilokarpinas turi būti naudojamas santykinai didelėmis dozėmis. Dėl to atsiranda didelė pilokarpino koncentracija kameros skysčiuose, rainelėje ir ciliariniame raumenyje, kuri sukelia didelį lėlytės susitraukimą ir akis prisitaiko matyti artimus daiktus. Be to, pilokarpino dozės padidinimas yra gana neefektyvus vaisto veikimo prailginimo būdas, nes šio tipo vaistas greitai pašalinamas iš akies, todėl pilokarpino akių lašai skiriami 3-8 kartus per dieną, priklausomai nuo paciento būklės. Toks dažnas akių lašų vartojimas yra nepatogus pacientui dar ir dėl to, kad lašų skyrimas visada susijęs su šalutiniu poveikiu akiai.
Naudojant dideles dozes, padidėja pilokarpino kiekis, absorbuojamas į kraują ir kitų šalutinių efektų pavojus.
Siekiant įveikti aukščiau minėtus trūkumus, susijusius su menka pilokarpino absorbcija, buvo padėta pastangų, kuriant pilokarpino tipo vaistų pirmtakus, kuriuos geriau absorbuoja ragenos epitelis. Norint pagerinti absorbciją, šie dariniai turėtų būti labiau tirpūs riebaluose. Be to, kuo didesnė jų dalis turėtų suskilti ragenos epitelyje ir atpalaiduoti farmaciškai aktyvų pilokarpiną ir neveiklią struktūrine dalį. Skilimo laipsnis ragenoje priklauso nuo darinio buvimo laiko ir nuo jo skilimo greičio ragenos epitelyje. Darinio buvimo laikas epitelyje padidėja, didinant lipcfiliškumą ir mažinant difuzijos koeficientą.
Iki šiol aprašyti dviejų tipų pilokarpino pirmtakų dariniai, skirti vaistiniam naudojimui. JAV patente Nr. 4,061,722 Bodor aprašo pilokarpino darinius - vaistų pirmtakus ketvirtinių amonio junginių pagrindu. Bundgaard ir kt. paraiškoje EP patentui gauti 0 106 541 aprašo pilokarpino rūgšties diesterius, kuriuos naudojant pasiekiama geresnė absorbcija akyje. Minėti pilokarpino rūgšties diesteriai turi kai kurių trūkumų, pavyzdžiui, prastai tirpsta vandenyje ir erzina akį. Be to, diesteriai, lyginant su pačiu pilokarpinu, atpalaiduoja daug nepageidaujamų šalutinių produktų.
Šiame išradime aprašomi nauji bispilokarpino rūgšties esteriai, t. y. bispilokarpatai, kuriuos naudojant galima išvengti aukščiau minėtų trūkumų ar bent juos žymiai sumažinti. Tokie šiame išradime aprašyti vaistų pirmtakai skyla taip pat greitai kaip ir pilokarpinas, jų struktūros lipofiliškumas atitinka Bundgaard ir kt. aprašytų junginių lipofiliškumą, o pilokarpino skvarbumas per rageną nėra mažesnis. Be to, bispilokarpatų dariniai atgabena į rageną vieną struktūrinę dalį, atitinkančią dvi pilokarpino molekules, tuo tarpu Bundgaard ir kt. išradime viena struktūrinė dalis atitinka vieną pilokarpino molekulę. Bispilokarpatų difuzijos koeficientas ragenos epitelyje yra mažesnis bei Bundgaard junginių, o dar nesuskilę bispilokarpatų dariniai ilgiau išlieka ragenos epitelyje. Todėl iki visiško vaisto pirmtako suskilimo praeina daugiau laiko. Be to, nauji šio išradimo junginiai pasižymi geresniu tirpumu ir todėl geriau tinka vaistinių receptūrų ruošimui.
Taigi išradimas leidžia realizuoti lėtą, ilgalaikį vaistų atpalaidavimą iš ragenos į akies vidines dalis ir įmanoma žymiai prailginti pilokarpino veikimą bei sumažinti pikines pilokarpino koncentracijas akyje, o tai yra svarbu, turint omenyje aukščiau minėtus pašalinius efektus.
Nauji šio išradimo pilokarpino vaistiniai pirmtakai, konkrečiai, bispilokarpino rūgšties esteriai, t. y. bispilokarpatai, turi bendrą formulę I
I kurioje
A) Y yra -C(=O)-R, kai R yra vandenilis, Cų-Ckg-alkilas, C2-C18-alkenilas, C2-C18-alkinilas, pakeistas arba nepakeistas C3-C7-cikloalkilas arba C3-C7-cikloalkenilas, pakeistas arba nepakeistas arilas arba žemesnysis alkilarilas, ir W yra radikalas
-O-A-O-Z-Y', kai Y' yra vandenilis arba -C(=O)-R' grupėje, kurioje R' turi R reikšmes, apibrėžtas aukščiatf, be to R' ir R gali turėti tas pačias arba skirtingas reikšmes, A gali būti hidroksiradikalu arba apsaugotu hidroksiradikalu, pakeistas C1-C18-alkilenas, C2-C18-alkenilenas, C2-C18alkinilenas, kurie gali būti pakeisti pakeistais arba nepakeistais C3-C7-cikloalkilu, C3-C7-cikloalkenilu, arilu arba žemesniuoju alkilarilu, arba yra pakeistas arba nepakeistas C3-C7-cikloalkilenas arba C3-C7-cikloalkenilenas arba arilenas, arba A yra aukščiau apibrėžtas alkilenas, alkenilenas arba alkinilenas, turintis savo grandinėje aukščiau apibrėžtus cikloalkileną, cikloalkenileną arba arileną.
ir
-Z-Y' yra
/
CH.
Iii arba
E) W yra-OR, kai R turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, Y yra kai R' turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, tai B turi aukščiau apibrėžtas A reikšmes, ir
-Z’-OR' yra
CH arba
C) W ir Y kartu (~W-Y-) yra kai A ir B turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, o Z turi tą pačią reikšmę kaip grupė -Z-Y', kuri minėta aukščiau, o taip pat minimų junginių druskos, sudarytos su rūgštimis.
Pagal aukščiau minėtą bendrą formulę (I)
Cų-Cųg-alkilas yra tiesus arba šakotas, labiau tinka žemesnieji alkilai, turintys 1-10 C atomų, ypač tinka
1- 4 C atomus turintys alkilai, pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas arba butilas, izobutilas, s-butilas arba tret-butilas, arba pentiias, heksilas, heptilas, oktilas, nonilas ir decilas.
Ci~C18-Alkenilai gali būti tiesūs arba šakoti, labiau tinka žemesnieji alkenilai, turintys 2-10 C atomų, ypač tinka 2-4 C atomus turintys alkenilai, pavyzdžiui, etenilas, 1-metiletenilas, 1-propenilas, alilas arba 1-,
2- , arba 3-butenilas, 2-metil-2-propenilas arba 1-, 2-,
3- , arba 4-pentenilas, izopentenilas, 3-metil-2-bute~ nilas, heksenilas, heptenilas, oktenilas, nonenilas ar decenilas. Minėti alkenilai gali būti E- arba Z-formos, gali būti konjuguoti arba nekonjuguoti dienilai, pavyzdžiui, 3,7-dimetil-2,6-oktadienas, trienilai, pavyzdžiui, farnezilas, arba polienilai.
Ci-Cjg-Alkinilai gali būti tiesūs arba šakoti, labiau tinka žemesnieji alkinilai, turintys 2-10 C atomų, ypač tinka 2-4 C atomus turintys alkinilai, pavyzdžiui, etinilas, 1-propinilas, propargilas arba butinilas, taip pat pentinilas, heksinilas, heptinilas, oktinilas, no25 ninilas arba decinilas. Taip pat čia turimi galvoje konjuguoti arba nekonjuguoti di-, tri- ir poliinilai ir alkeninilai.
Cikloalkilai, cikloalkenilai, cikloalkilenai ir ciklo30 alkenilenai turi grandinėje atitinkamai 3-7 C atomus ir gali būti nepakeisti arba pakeisti žemesniaisiais alkilais, kurių tarpe labiau tinka alkilai, turintys 1-4 C atomus.
Arilas reiškia pakeistą arba nepakeistą karbociklinį žiedą, pavyzdžiui, fenilą, arba biciklinę nesočią arba iš dalies sočią žiedinę sistemą, pavyzdžiui, naftilą,
UI
I ΙΕ 1 idenilą, indanilą, tetrahidronaftilą arba bifenilą ir pan. Pakaitais gali būti žemesnieji alkilai, žemesnieji alkoksiradikalai, nitrogrupė arba halogenai, labiau tinka žemesnieji alkilai ir žemesnieji alkoksi5 radikalai, turintys i-4 C atomus.
Monocikliniais arilais ir aralkilais gali būti junginiai, turintys tokią formulę:
kurioje grupės Q nepriklausomai viena nuo kitos gali būti Cx-C4alkilas, C,-C4-alkoksigrupė, halogenas arba nitrogrupė, n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 3, m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 1, D yra tiesus arba šakotas Cj-Cgalkilenas arba konjuguotas ar nekonjuguotas C2-C6-alkenilenas arba -alkinilenas. Halogenu gali. būti chloras, bromas, fluoras arba jodas,
A yra bivalentinis alkilenas, alkenilenas, arba alkinilenas, pavyzdžiui, tiesus arba šakotas bivalentinis radikalas, turintis 1-18 arba 2-18 C atomų atitinkamai, la-biau tinka radikalai, turintys 1-10 arba 2-10 C atomų atitinkamai, pavyzdžiui, metilenas, etilenas, propilenas, butilenas, taip pat pentilenas, heksilenas, heptilenas, oktilenas, nonilenas ir decilenas, bei atitinkamos nesočios bivalentinės grupės, kurių grandinėje gali būti tokie aukščiau apibrėžti pakaitai, kaip cik35 loalkilas, cikloalkeniįas, arilas arba aralkilas, arba kurie gali būti pakeisti apsaugotu arba neapsaugotu hidroksilų. Apsaugota hidroksilo grupė gali būti -OR i
arba -OCOR, kur R yra CJ-Cą-alkilas, arilas arba arilC1-C4-alkilas, kai arilas turi aukščiau apibrėžtas reikšmes.
A gali būti atitinkamai cikloalkilenas arba cikloalkenilenas, pavyzdžiui, ciklopropilenas, ciklobutilenas, ciklopentilenas, cikloheksilenas arba cikloheptilenas, bei atitinkamos nesočios grupės. Čia paminėtos bivalentinės žiedinės sistemos gali sudaryti dalį minėtų alkileninių, alkenileninių ir alkinileninių grupių.
Arilenas kaip toks arba kaip grandinės dalis gali būti pavaizduotas tokia formule:
- (D) m-Ar-(D') m.kurioje bivalentinis Ar turi aukščiau apibrėžtas reikšmes pakeistai arba nepakeistai arilo grupei, D ir D' gali būti tokios pačios arba skirtingos grupės ir turi aukščiau grupei D apibrėžtas reikšmes, tarp jų ypač tinka metilenas ir etilenas, ir m ir m' yra nepriklausomai vienas nuo kito sveiki skaičiai. Labiau tinkami arilenai yra fenilenas ir naftilenas.
Junginių, turinčių formule (I), labiau tinkamos druskos, sudarytos su rūgštimis, yra farmaciniu požiūriu priimtinos druskos su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Tinkamų rūgščių pavyzdžiu gali būti jau minėtos chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, sieros rūgštis, azoto rūgštis, fosforo rūgštis ir pan., bei organinės rūgštys, pavyzdžiui, acto, propiono, stearino, oksalo, malono, gintaro, glutaro, adipino, maleino, fumaro, malo, vyno, citrinos, askorbino, benzoinė, pamoinė arba sulfoninė rūgštis, pavyzdžiui, mezilo arba tozilo rūgštis.
Šio išradimo junginiai yra pilokarpino rūgšties dimerinių esterių dariniai, t. y. bispilokarpatai, kuriuos galima suskirstyti į tris pagrindinius tipus nuo A) iki C) atitinkamai, pagal aukščiau pateiktą bendrą formulę. Bispilokarpatai, atitinkantys pogrupį A), gali būti pavaizduoti formule I':
Bispilokarpatai, atitinkantys pogrupį B), gali būti pavaizduoti formule I:
Bispilokarpatiniai makrolidai, atitinkantys pogrupį C), gali būti pavaizduoti formule I':
Aukščiau pateiktose formulėse I', I, I' simboliai turi aukščiau apibrėžtas reikšmes pagal formulę (I).
Ypač tinkami junginiai, turintys formulę (I*), kurioje Y ir Y’ yra vandenilis, konkrečiai 0,0'-dihidro(1,4-,
1,3-, 1,2-ksililen)- ir (1,3-propilen,bispilokarpatai.
Labiau tinkami diacilbispilokarpatai, turintys formulę (I1), yra 0,0'-dipropionil-, 0,0'-dibutiril- ir Ο,Ο'-diciklopropilkarbonil(1,4-ksililen) bispilokarpatas.
Taip pat tinka 0.0'-dipropionil-(etilen)- ir 0,0'-dipropionil- (2-hidroksi-l,3-propilen)bispilokarpatas bei 0,0’-diciklopropilkarbonil(1,5-pentilen) bispilokarpatas ir -(1,6-heksilen)bispilokarpatas.
Labiau tinkami junginiai, turintys formulę (I), yra (dibenzil)bispilokarpatai, ypač 0,0'-glutaril(dibenzil) bispilokarpatas. Taip pat labai tinkamas yra 0,0'sukcinil(dietil)bispilokarpatas.
Išradime taip pat aprašomas junginių, turinčių formulę (I), gavimo būdas.
Ii III J III.J I
Pagal šiame išradime aprašytą būdą, norint pagaminti
a) junginius, tu.rinčius formulę ii') , pilokarpino rūgšt i s, kuri o s formų i ė
arba- jos druska verkiama junginiu, turinčiu formulę X15 A-Χ*, kai X ir X' nepriklausomai vienas nuo kito yra hidroksilas arba išeinanti grupė, pavyzdžiui, halogenas, aciloksi-, arba alkil- arba arilsulfoniloksigrupė, gaunamas junginys, turintis formule (II)
gali būti paverstas junginiu, kai Y nėra vandenilis, rearūgštimi, kurios formulė yra skiriasi nuo R', su rūgštimi, OOH, arba su šių rūgščių furikjunginį, turintį formulę (I), veikiant rūgštimi.
kuris, jei to reikia, 30 turinčiu formulę (I:), guojant pastarajam su RCOGH, ir po to, jei ϊ kurios formulė yra R'C ciniu dariniu. Po to 35 galima paversti druska, i
b) junginius, turinčius formulę (I), junginys, turintis atitinkamai formulę III arba III'
ir/arba
kai R ir R' turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, veikiamas dikarboksiline rūgštimi, kurios formulė yra IV
O O II II
HO-C-B-C-OH (IV) , kurioje B turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, arba su šios rūgšties bifunkciniais dariniais. Gautas junginys, turintis formulę 1' gali būti paverstas druska, veikiant rūgštimi, arba
c) junginius, turinčius formulę (Γ ), junginys, turintis atitinkamai formulę
Λ-Ο-Ζ-11
III I I kurioje (IV) šios tuve i-
A ir Z turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, veikiamas dikarboksiline rūgštimi, kurios formulė yra (IV)
O O •i u
HO-C-B-C-OH kai B turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, arba su rūgšties bifunkciriiais dariniais. Gautas junginys, rintis formulę (I') gali būti paverstas druska, kiant rūgštimi.
Aukščiau minėtose reakcijose naudojami funkciniai rūgščių dariniai, labiau tinkami yra halogenidai, anhidridai, alkil- arba arilsulfonatai. Kaip reakcijos terpė naudojami tokie tirpikliai kaip angliavandeniliai, halogeninti angliavandeniliai, eteriai, ketonai ir pan., kurie yra inertiški reagentų atžvilgiu. Tinkami angliavandeniliai yra pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzolas ir alkilinti benzolai, tokie kaip toiuolas ir ksilolas. Tinkami halogeninti angliavandeniliai yra, pavyzdžiui, dichlormetanas, chloroformas ir chlorbenzolas. Iš ketom.; galima paminėti acetoną, etilmetilketoną ir izobutiimetilketoną, iš eterių - dietilo eterį, diizopropilo eterį, dibutilo eterį ir 1,4-dioksaną. Tarp kitų tinkamų tirpiklių paminėtini dimetilsulfoksidas, dimetilformamidas ir acetonitrilas.
Reakcijos temperatūra nėra kritinis parametras, tačiau ji gali kisti, pavyzdžiui, nuo -10JC iki tirpiklio virimo temperatūros. Paprastai naudojama kambario temperatūra .
Reakcijos laikas gali kisti plačiu intervalu ir paprastai yra 12-72 valandos, dažniau - apie 24 valandas. Reakcijose tinka naudoti rūgštį surišančius agentus, pavyzdžiui, šarminius metalus ir žemės šarminių metalų karbonatus arba organines bazes. Tinkami metalų karbonatai yra natrio karbonatas ir kalio karbonatas, o tinkamos organinės bazės yra piridinas ir jo homologai,
4-(dimetilamino)piridinas, chinolinas ir jo homologai, N,N-dimetiianilinas ir trialkilaminai, ypač tinka trietilaminas. Minėtos reakcijos gali vykti homogeniniame tirpale arba heterogeninėje sistemoje,* pavyzdžiui, PTC sąlygomis.
Šio išradimo junginiuose esterinė jungtis gali susidaryti naudojant žinomus vandenį atskeliančius reagentus, pavyzdžiui, karbodiimidus. Kai kuriais atvejais tinka žinomos esterifikacijos reakcijos, katalizuojamos rūgštimi. Farmacinės kompozicijos pagal šį išradimą gaminamos žinomu būdu, naudojant standartinius nešiklius ir kitus žinomus adjuvantus. Nešikliais gali būti, pavyzdžiui, skysčiai, emulsijos arba suspensijos, arba kremai ir tepalai. Kompozicija gali būti taip pat suformuota kaip kieta farmacinė forma, skirta įterpti į akį. Tinkama skyrimo forma yra, pavyzdžiui, akių lašų tirpalas, į kurio sudėtį įeina tinkamos koncentracijos šio išradimo junginys, pavyzdžiui, 0.1-4%, steriliame vandeniniame buferio tirpale, turinčiame tinkamą pH, arba tirpale, kurio pH pakoreguotas rūgštimi arba šarmu. Labiau tinka naudoti šio išradimo junginio vandenyje tirpią rūgšties druską. Akių lašų tirpalas, turintis aukščiau minėtą pageidaujamą koncentraciją, skiriamas lašinti į akį priklausomai nuo paciento būklės, dažniausiai 1-3 kartus per dieną.
I s m ii . i m j
ANALIZĖS ATASKAITA
ANALIZĖS METODAI
Šio išradimo junginiai analizuojami pagal žemiau pateiktus testus. Pilokarpino diesteriai, žinomi iš EP-0 106 541, analizuojami atitinkamais testais, esant toms pačioms sąlygoms, ir lyginami su bispiiokarpatais, aprašytais šiame išradime.
1) Junginių stabilumas
Analizuojamų junginių stabilumas buvo tiriamas hidrolizuojant juos buferiuose. Joninė buferių jėga (μ) buvo 0.5, pH reikšmės 4.2, 6.0z 7.4 ir 9.0, temperatūra 37°C, 50°C, 60°C ir 7Ū°C.
Skilimo puslaikiai T1/2, apskaičiuoti remiantis skilimo konstanta k, kuri nustatoma kiekvienam tiriamam junginiui (T1/2 = 0.693/k; k = 2.303 x kk, kai yra kampinis koeficientas kreivės, iliustruojančios likusio esterio logaritmo priklausomybę nuo laiko) buferiniame tirpale, kurio pH apibrėžta aukščiau, pateikti I Lentelėje (puslankių reikšmės išmatuotos esant 37°C).
I Lentelės duomenys rodo, kad šio išradimo bispilokarpatai stabilesni rūgštiniame tirpale, lyginant su šarminiu, ir nėra mažiau stabilūs už diesterius, aprašytus EP paraiškoje 0 106 541.
Darinių stabilumas saugant juos įvairiomis sąlygomis, gali būti nustatytas išmatavus skilimo konstantas esant įvairioms temperatūroms, ir apskaičiavus skilimo konstantą k, esant pageidaujamai temperatūrai pagal kreivės lygtį, atitinkančią Arenijaus lygtį (1), kai log k yra [ 1/T] funkci j a .
(
I
Ea
Log k = Log A - - x 1/T (1)
2.303 R
Pagal skilimo konstantą (k), gautą esant norimai temperatūrai, gali būti apskaičiuotas saugojimo ant lentynos laikas t10% (t10% = 0.104/k), t.y. laikas, per kurį suskyla 10% vaisto. Pavyzdžiui, galima paminėti, kad 0,0' -dipropionil (1,4-ksililen) bispilokarpatui t10%, esant 4°C, yra beveik 500 dienų.
&
2) Lipofiliškumas
Junginių lipofiliškumas buvo nustatytas matuojant junginių pasiskirstymo koeficientą (P) , esant pH reikšmei 7.40. Matuojama mišinyje, kuris sudarytas iš 1-oktanolio ir fosfatinio buferio, nustatant tiriamo junginio koncentraciją buferio fazėje HPLC metodu. Labai lipofiliškų junginių pasiskirstymo koeficientai buvo matuojami skystinės chromatografijos būdu (HPLC) atvirkštinėje fazėje (RP) pagal išėjimo laikus (Beckmann 116 siurblys ir 166 UV detektorius; Marathon automatinis sampieris).
Tiriamų junginių, pilokarpino rūgšties ir išradime aprašytų bispilokarpatų log P reikšmės ir talpumo faktoriai k', esant 22°C, pateikti Lentelėje I. Iš duomenų matyti, kad išradime aprašyti junginiai yra žymiai lipofiliškesni lyginant su pilokarpinu.
3) Fermentinė hidrolizė
Šiame išradime aprašytų naujų bispilokarpatų ir žinomų pilokarpino rūgšties diesterių fermentinės hidrolizės puslaikis buvo nustatytas plazmos - buferio mišinyje (80% - 20%), esant 37°C. Tiriamų junginių skilimo konstantos (k) , nustatytos iš kreivės, iliustruojančios
a...... ii i n j ii.
likusio diesterio koncentracijos logaritmo priklausomybę nuo laiko, ir puslaikio reikšmės T1/2 pateiktos II Lentelėje.
Iš duomenų matyti, kad tiriamas junginys, veikiamas fermento (esterazės) skyla buferiniame tirpale iki tarpinio O,C ’ -dihidrcbispiiokarpato, kuris spontaniškai suyra, esant pH '/.4, iki pilokarpino. Galima daryti išvadą, kad tarpinis bispilokarpatas turi didelę įtaką pilokarpino susidarymo greičiui. Susidaro beveik visas kiekis pilokarpino, n θ p s. x sant tarpinio junginio galimybių epimerizuotis.
Susidarančio izopilokarpino kiekis svyruoja nuo 0 iki 10%, taip·pat epimerizuojasi ir pilokarpinas, jei hidrolizės laikas yra labai, ilgas.
4) Skvarbumas per rageną
Pilokarpino hidrochlorido ir perspektyviausių (remiantis aukščiau pateiktais testais) vaistų pirmtakų skvarbumas per rageną buvo tiriamas difuzinėje kameroje stebint junginio migraciją iš pateikiančios fazės (epitelio pusės) per rageną į difuzinės kameros priimančią fazę (endotelio pusę).
Tyrimams buvo naudojama triušio akies ragena.
Difuzijos kameros akceptoriaus pusėje imami mėginiai, kuriuose HPLC metodu nustatomos vaisto pirmtako ir atpalaiduoto vaisto koncentracijos. Taip pat sužinomas vaisto pirmtako skilimo greitis ragenoje.
II Lentelėje pateikti skvarbumo koeficientai (Papp, cm/s), kurie apskaičiuoti iš skvarbumo greičio (mikromol/min), jų santykinė standartinė paklaida bei analizių skaičius .
I
II II I
Rezultatai rodo, kad, naudojant abiejų grupių junginius, galima žymiai pagerinti pilokarpino skvarbumą per rageną (Papp = 2.77 cm/s χ 10’6) .
Rezultatai rodo, kad pilokarpino esteriai skyla ragenoje ir susidaro pilokarpinas, ir kad įmanoma, prijungiant pakaitus prie pilokarpino rūgšties, reguliuoti vaisto pirmtako skvarbumą per rageną ir pilokarpino susidarymo greitį.
i
n ii 11 1 ΙΪ .1 ΪΙ..Ι. | LT 35 ** .-· 'i
20
I LENTELĖ
Junginys Puslaikiai įvairiuose buferiuose, esant 37°C Pasiskirstymo koeficientas Talpumo faktorius (22°C)
pH 4.20 6.00 7.40 9.00 log p k!
Pilokarpinas 0.01171 0.4051
Jungjniai. ii EP 106541
Ri R2 m, · ii i (v 3.1)
acetilas benzilas 7668 34 6 6 547 7 9
propionilas benzi .las 2179 5335 748 94
valerilas benzilas 8537 - 1169 303
benzoilas benzilas 10667 4871 2043 111
acetilas metiicikloheksilas 2195 1663 503 73
prbpionilas ,.T1 __ - 1507 829 154
Šio išradimo junginiai: 21 T1Z2 (min) LT 3532 B
0,0'-dihidro(1,4-ksi- lilen)-bispilokarpatas 2256 137 18 1.9 2.17531 0.8101
0,0'-dihidro(1,3-ksi- lilen)-bispilokarpatas 2930 167 19 1.1 1.99011 0.8291
0,0'-dihidro(1,2-ksi- lilen)-bispilokarpatas 1210 201 25 1.4 2.02521 0.8291
0,0'-dihidro(1,7-hep- tilen)-bispilokarpatas 4909 1792 201 iŠ 2.67431 1.1266
0,0'-dihidro(1,6-hek- silen)-bispilokarpatas 3759 1509 150 14 1.83601 0.8924
0,0'-dihidro(1,5-pen- tilen)-bispilokarpatas 4378 1474 125 14 1.57141 0.7532
0,0'-dihidro(1,4-buti- len)-bispilokarpatas 7206 1136 158 10 1.16271 0.6582
0,0'-dihidro(1,3-propilen)-bispilokarpatas 4040 618 72 4 0.68301 0.6139
T1/2 (vai)
0,0'-diacetil(1,4-ksi- lilen)-bispilokarpatas 3964 1161 274 34 3.04321 1.3987
0,0'-dipropionil(1,4- ksililen)bispilokarpatas 2203 1214 400 47 4.08431 2.3038
0,0'-dibutiril(1,4-ksi- lilen)bispilokarpatas 5993 1114 177 137 5.56042 4.0127
0,0'-divaleril(1,4-ksi- lilen)bispilokarpatas 7 7.01652 7.3861
Ο,Ο'-diciklopropil(1,4ksililen)bispilokarpatas 63323 8445 3545 339 4.20151 2.4684
Ο,Ο'-dibenzoil(1,4-ksi- lilen)bispilokarpatas 8 6.49292 5.9304
ι
III
III
22 LT 3532 B
0,0'-sukcinil(diben- zil)bispilokarpatas 4761 2546 251 28 5.20382 3.4557
0,0'-glutaril(diben- zil)bispilokarpatas 4187 2198 757 43 5.40932 3.7658
0,0'-adipoil(diben- zil)bispilokarpatas 3141 1647 655 70 5.82422 4.4810
0,0'-fumaroil(diben- zil)bispilokarpatas 834 49 6 0.4 5.71372 4.2785
0,0'-tereftaloil(diben- zil)bispilokarpatas 1581 913 55 38 7.00002 7.3354
pasiskirstymo koeficientas nustatytas oktanolio ir buferio mišinyje 2Log P nustatytas pagal lygtį Jog k' =
0.4086
0.182 Log P
I [ .i I
II LENTELĖ
Junginys Skilimo koefi- Skvarbumo Santyki- Bandymų
cientas (k) ir koeficien- nė stan- skaičius
puslaikiai (T1/2) tas Papp dartinė n
plazmoje (80%), (αη/s χ 10'5) paklaida
370C k (min X) (RSD)
TV2 (min) •
Pilokarpinas 0.41 (22.9) 6
Junginiai iš EP 106541
R! acetilas r2 1.17 (14.0) 6
benzilas 0.04353 16
propionilas benzilas 0.10801 6 1.43 (26.8) 6
valerilas benzilas 0.07876 9 1.15 (26.4) 6
oktanoilas benzilas 0.02556 27
benzoilas benzilas 0.03800 18 0.87 (23.8) 5
3-chlorben- zoil benzilas 0.03132 22 0.72 (24.4) 5
acetilas metilcik- loheksilas 0.00967 72
propionilas metilciklo heksilas 0.02957 33 0.13 (29.3)
valerilas metilcikloheksilas 0.02487 28 . benzoilas metilcikloheksilas 0.00599 116
3-chlorben- metilcikzoilas loheksilas 0.00299 231
I Iii .. .. III J BU.
LT 353; 2B
24 ’·
Šio išradimo junginiai:
0,0'-diacetil(1,4-ksililen) -bispilokarpatas 0.07370 9 0.93 (33.2) 6
0,0'-dipropionil(1,4ksililen)bispilokarpatas 0.11837 6 3.05 (14.7) 6
0,0'-dibutiril(1,4-ksililen) bispilokarpatas 0.06149 11 2.15 . (34.0) 9
0,0'-divaieril(1,4-ksililen) bispilokarpatas 0.05734 12 1.82 (34.0) 4
0,0’-diciklopropilkar- bonil (1,4-ksililen)- bispilokarpatas 0.04998 14 1.58 (34.1) 4
0,0'-dibenzoil(1,4-ksililen) bispilokarpatas 0.00737 94
0,0'-sukcinil(diben- zil)bispilokarpatas 0.00368 188
0,0' -glutanl (dibenzil)bispilokarpatas 0.05044 14
0,0'-adipoil(diben- zil)bispilokarpatas 0.02487 28
0,0'-fumaroil(diben- zil)bispilokarpatas 0.00415 167
0,0'-tereftaloil(diben- zil’) bispilokarpatas 0.00322 215
I
5. Išvada
Išradime aprašyti junginiai pasirodė esą stabilūs vandeniniuose tirpaluose ir todėl tinkami akių lašų gamybai. Taip pat parodyta, kad darinių lipofiliškumas, fermentinės hidrolizės greitis, skvarbumas per rageną ir cheminės tarpinių junginių, susidarančių iš šio išradimo junginių, hidrolizės greitis bei pilokarpino susidarymas akyje yra lengvai reguliuojami keičiant pilokarpino rūgšties pakaitus. Akies esteraziniai fermentai inicijuoja bispilokarpatų hidrolizę iki tarpinių junginių, kurie spontaniškai skyla į pilokarpiną.
Lyginant junginius, aprašytus šiame išradime, su junginiais, aprašytais EP paraiškoje 0 106 541, konstatuota, kad šio išradimo junginiai visais atžvilgiais nėra blogesni už žinomus junginius. Didelis šiame išradime aprašytų junginių pranašumas yra tai, kad išradime aprašyti bispilokarpatai iš vienos bispilokarpato molekulės pateikia dvi pilokarpino molekules, dėl to iš vaisto pirmtako atsiranda santykinai mažiau metabolinių produktų, ypač monokarboksilinių rūgščių, aldehidų ir pan., skaičiuojant vienai pilokarpino molekulei. Sumažinus metabolinių produktų kiekį, galima sumažinti akies dirginimą ir skausmą, susijusį su vaisto naudojimu.
Naudojant šio išradimo junginius galima išvengti daugelio trūkumų, būdingų gydymui pilokarpinu (menkas biologinis įsisavinimas, šalutiniai sisteminiai efektai ir šalutiniai efektai akyje, dažnas vartojimas, kurį sunkiai pakelia pacientai). Pasižymėdami geresniu skvarbumu per rageną, šio išradimo junginiai gali būti skiriami gerokai mažesnėmis dozėmis ir mažiau kartų per dieną, todėl sumažėja šalutinis poveikis, pagerėja pacientų tolerancija ir glaukoma sergančių pacientų gydymas vaistais tampa efektyvesnis.
Tolesni pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą, tačiau neapriboja jo apimties.
NAUDOJAMA APARATŪRA
Lydymosi taško nustatymas: Reichert Thermovar aparatas; Lūžio rodiklio nustatymas: 7^tago Illuminator aparatas; pKa nustatymas: darinys titruojarr.as vandens/etanolio mišinyje (50 %/50 %);
Mass-spektrometras; VG 70-25OSE
Testavimo sąlygos bombardavimo elektronais jonizatoriuje:
elektrono energija: 70 eV (jei nenurodyta kitaip) jonizacijos srovė: 500 mikroamperų jonizacijos kameros temperatūra: 150°C pavyzdžio laikiklio temperatūra nuo 30°C iki 150°C per 2-5 minutes skiriamoji galia: 10000;
Mass-spektrometras su terminiu įpurškimu: VG terminis įpurškimas/plazmos įpurškimas
VG Trio-2 quadropole • Siurblys Beckmann 112
Testavimo sąlygos jonizuojant terminiu įpurškimu:
optimizuojamos kasdien;
BMR-spektrometras: Bruker AC 250/Aspect 3000 1H/13 C 5 mm dvigubas mėginys CD3 OD 20 mg/ml cheminiai poslinkiai, m.d. (tetrametilsilanas = O)
Pavyzdys
0,0'-dihidro(1,4-ksililen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y' = H; A = 1,4 -ksililenas)
a) Pilokarpino rūgšties natrio druska
Distiliuotame vandenyje ( 4 ml) tirpinamas pilokarpino hidrochloridas (3.92 g; 16.00 mmol) ir tirpalas atšaldomas iki maždaug 0°C. Į tirpalą per keturis kartus pridedama 18 ml atšaldyto 2M NaOH. Tirpalas paliekamas stovėti vienai valandai esant artimai 0°C temperatūrai. Neutralizavus natrio šarmo perteklių su 5 ml 1 M HCl, tirpalas nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama 60 ml absoliutaus alkoholio ir maišoma 10 minučių esant 60°C. Atšaldoma iki 4°C ir nufiltruojamas neištirpęs NaCl. Filtratas nugarinamas esant sumažintam slėgiui, gaunama 3.93 g natrio pilokarpato - baltos, labai higroskopiškos medžiagos.
b) 0,0'-dihidro(1,4-ksililen)bispilokarpatas
Į tirpalą, kuriame yra 8.00 mmol (1987 mg) pilokarpino rūgšties natrio druskos ir 60 ml dimetilsulfoksido, per valandą sulašinama 3.00 mmol alfa,alfa'-dichlor-p-ksilolo (524 mg), ištirpinto dimetilsulfokside. Tirpalas .maišomas kambario temperatūroje 48-72 valandas ir išpilamas į 100 ml distiliuoto vandens. Mišinys ekstrahuojamas chloroformu (2x100 ml). Sujungti chloroformo ekstraktai plaunami 100 ml distiliuoto vandens, 100 ml 2% natrio bikarbonato tirpalu ir 100 ml distiliuoto vandens. Chloroformo ekstraktai džiovinami virš magnio sulfato ir chloroformas nugarinamas esant sumažintam slėgiui, gautas bispilokarpatas kristalinamas iš chloroformo ir petrolio eterio mišinio, gaunama 770 mg (1.39 mmol) pavadinime nurodyto junginio.
ti
ID
k’ - 0.8101
HPLC-MS (terminis įpurškimasį : m/e (santykinis inte.nsy-
347 (4 6%)
BMR: 5: 7.47 pis 23, 7.39 S 4H, 6.69 pis 2H 3.51 m 4 H, 3.48 s 6 H, 2.65 m 2 H, 2.53 m 2 H
5.09 s 4 H 2.42 m 2H
1.97 m ?H, 1.67 m 4H, 0.S4 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-dihidro(1,3-ksililen)bispilokarpatas (Formulė Τ': Y=Y' - H; A - 1,3-ksililenas)
Junginys susintetintas iš pilokarpino natrio druskos (1287 mg; 5.18 mmol) ir alfa,alfa'-dibrom-m-ksilolo (342 mg; 1,30 mmol) pagal metodiką, aprašytą 1 pav. Gautas bispilokarpatas kristalinamas iš etilo acetato ir.eterio mišinio. Išeiga 380 mg (0.69 mmol).
L.t. - 116-117°C pKa = 6.30 k' = 0.8291
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): [ MT'] piko nėra, 209 (11%), 208 (33%), 96 (44%), 95 (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 555 [M+l] (7%), 417 (7%), 385 (8%), 347 (46%),
267 (9%), 250 (10%), 209 (100%).
BMR: δ: 7.47 pis 2H, 7.44 pis 1H, 7.35 m 3H, 6.70 pis 2H, 5.09 pis 4H, 3.52 m 4H, 3.48 s 6H, 2.66 m 2H, 2.52 m 2H, 2.43 m 2H, 1.97 m 2H, 1.67 m 4H, 0.85 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-dihidro(1,2-ksililen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y' = H; A = 1,2-ksililenas)
Junginys susintetintas iš pilokarpino natrio druskos (1166 mg; 4.70 mmol) ir alfa,alfa'-dibrom-o-ksilolo (310 mg; 1.18 mmol) pagal metodiką, aprašytą 1 pav. Gautas bispilokarpatas kristalinamas iš etilo acetato ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 380 mg (0.69 mmol).
L.t. = 62-64°C pKa = 6.30 k' = 0.8291
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): [ M+'] piko nėra, 208 (12%), 96 (19%), 95 (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 555 [ M+l] (11%), 417 (7%), 385 (8%), 347 (46%), 267 (9%), 250 (14%), 209 (100%).
BMR: δ: 7.47 pis 2H, 7.34 m 4H, 6.70 pis 2H, 5.24 s 4H, 3.52 m 4H, 3.48 s 6H, 2.66 m 2H, 2.53 m 2H, 2,42 m 2H, 1.97 m 2H, 1.67 m 4H, 0.85 t 6H.
s.
Eli ll II IE .1 Ei.
3Q
Pavyzdys
0,0’-dihidro(1,7-heptilen)bispilokarpatas (Formulė I‘: Y=Y’ = K; A - 1,7-heptilenas)
Junginys susintetintas iš pilokarpino natrio druskos (1894 mg; 8.03 mmol) ir i,7-dibromheptano (518 mg; 2.01 mmol) pagal metodiką, aprašytą 1 pav. Gautas bispilokarpatas Kristalinamas iš chloroformo ir pefro1io eterio mišinio. Išeiga 1050 mg (1.S1 mmol).
L.t. = 117-120cC pKa - 6.30 k' = 1.1266
HR-MS spektras: m/e (santykinės intensyvumas): 203 (16%), 9b (2%), 95 (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas): 549 [M+l] (4%), 341 (16%), 267 (7%), 250 (5%),
209 (100%).
BMR: δ: '7.50 pis 2H, 6.73 pis 2K, 4.05 t 4H, 3.59 s 6H,
3.53 m 4H, 2.72 m 2H, 2.50 m 2H, 2.47 m 2H, 1.99 m 2H, 1.68 m 4H, 1.64 plm 8H, 1.37 m 2H, 0.88 t 6H.
Pavyzdys
0,0' -dih.id.rc (1,6-heksilen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y’ = H; k = 1,6-heksilenas)
Junginys susintetintas iš pilokarpino natrio druskos (1353 mg; 5.45 mmol) ir 1,6-dibromheksano (499 mg;
I ι . i
2.04 mmol) pagal metodiką, aprašytą 1 pav. Gautas bispilokarpatas kristalinamas iš chloroformo ir petrolio eterio mišinio.
Išeiga 717 mg (1.34 mmol).
L.t. = 117-118°C pKa =6.30 k' = 0.8924
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): [ M+'] piko nėra, 208 (16%), 96 (24%), 95 (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 535 [M+l] (5%), 327 (26%), 267 (13%), 250 (7%),
209 (100%).
BMR: δ: 7.49 pis 2H, 6.73 pis 2H, 4.05 t 4H, 3.60 s 6H,
3.53 m 4H, 2.72 m 2H, 2.51 m 2H, 2.47 m 2H, 1.99 m 2H, 1.67 m 4H, 1.65 plm 8H, 1.41 m 2H, 0.88 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-dihidro(1,5-pentilen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y' = H; A = 1,5-pentilenas)
Junginys susintetintas iš pilokarpino natrio druskos (1051 mg; 4.23 mmol) ir 1,5-dibrompentano (244 mg; 1.06 mmol) pagal metodiką, aprašytą 1 pav. Gautas bispilokarpatas kristalinamas iš etilo acetato ir petrolio eterio mišinio.
Išeiga 395 mg (0.75 mmol).
III
L.t. = 84-87°C pKa = 6.30 k’ = 0.7532
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 209 (8%),
208 (9%) , 96 (27¾) , 95 (100%) .
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 521 [M+l] (15%), 417 (6%), 353. (9%), 313 (73%),
267 (11%), 2 50 (12%), 209 (100%) .
BMR: δ: 7.50 pis 2H, 6 ..73 ] ols 2H, 4.07 t. 4H, 3.60 s
15 3,55 m 4 H, 2.73 m 2H, 2.5J 2 m 2H, 2.48 m 2H, ”L 3 rn
1.68 m 4 H, 1.64 m 4H, 1.52 m 2 H f 0.89 t 6 H.
Pavyzdys
0,0' -dihid.ro (1,4-butilen) bispilokarpatas (Formulė i': Y~Y'= H; A = 1,4-butilenas)
Junginys susintetintas iš pilokarpino natrio druskos 25 (1069 mg; 4.31 mmol) ir 1,4-dibrombutano (233 mg;
1.08 mmol) pagal metodiką, aprašytą 1 pav. Gautas bispilokarpatas kristalinamas iš chloroformo, eterio ir etilo acetato mišinio. Išeiga 185 mg (0.37 mmol).
L.t. - 127-129°C pKd = 6.35 k'; = 0.6582 ii II .1 I!
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 299 (21%), 267 (11%), 209 (20%), 208 (7%), 139 (49%), 96 (39%), (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensy-
vumas): 507 [M+l] (18%), 417 (6%) , 337 (6%) , 299 (66 %) ,
267 (11 %) , 250 (11%), 209 (10 0%) .
BMR: δ: 7.50 pis 2H, 6.73 pis 2H, 4.08 t 4H, 3.60 s 6H,
3.54 m 4H, 2.73 m 2H, 2.52 m 2H, 2, 47 m 2H, 2.00 m 2H,
1.81 m 4H, 1.64 m 4H, 0.89 t 6H.
Pavyzdys
0,0’-dihidro(1,3-propilen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y’ = H; A = 1,3-propilenas)
Junginys susintetintas iš pilokarpino natrio druskos (1021 mg; 4.11 mmol) ir 1,3-dibrombutano (208 mg; 1.03 mmol) pagal metodiką, aprašytą 1 pav. Gautas bispilokarpatas kristalinamas iš etilo acetato ir eterio mišinio. Išeiga 330 mg (0.70 mmol).
L.t. = 71-73°C pKa =6.40 k’ = 0.6139
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 303 (4%),
209 (46%), 208 (15%), 96 (27%), 95 (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 493 [M+l] (25%), 417 (7%), 323 (9%), 285 (73%), 267 (9%), 250 (10%), 209 (100%).
I
III II Ii m i E
- BMR:0:7.50 pis 2H, 6.72 pis 2ΣΙ, 4.19 t 4H, 3.60 s 6H,
3.54 m 4H, 2.72 m 2H, 2.53 m 2H, 2,49 m 2H, 1.99 m 2H, 2.08 kv 2K, 1.68 m 4H, 0.89 c 6H.
9 Pavyzdys
0,0'-Diacetil(1,4-ksililen)bispilokarpatas (Formulė 1’: Y=Y’ acetilas; A = 1,4 -ksililenas, fumarar dS ) ‘ Į mišinį, kuriame yra 679 mg (1.22 mmol) Ο,Ο'-dihidro (1,4-ksil.ilen)bispilckarparo (žr. 1 pav.) ir 2026 mg kalio karbonato (14.66 rasoi) toluole (150 ml), sulaši15 narna 7 67 mg (9.77 mmol) acet.ilo chlorido per 30-40 valandų. Mišinys maišomas 40-72 valandas. į reakcijos mišinį pridedama 2% natrio bikarbonato tirpalo (150 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Sluoksniai atskiriami ir tolueno fazė du kartus plau20 narna vandeniu (2x150 ml), džiovinama virš kalcio sulfato (30 min) ir nugarinama esant sumažintam slėgiui, gaunamas 0,0'-diacetil (1,4-ksililen)bispilokarpatas (laisva bazė, alyva, 780 mg, 1.22 mmol). Alyva ištirpinama toluene (20 ml) ir pridedamas fumaro rūgšties (425 mg,
3.66 mmol) tirpalas 2-propanolyje (10 mi) . Druska išsodinama petrolio eteriu.
Mišinys paliekamas per naktį, po to 0,0’-diacetil(1,4ksililen)bispilokarpatas nufiltruojamas, gaunama 750 mg (0.76 mmol) furnarato.
n ~ 1.5230 (laisva bazė) d
L.t. = 58-60°C pKa = 6.03
C k’ = 1.3987
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 638 [ M+'] (5%), 565 (3%), 458 (22%), 443 (19%), 387 (24%), 208 (21%), 207 (45%), 96 (20%), 95 (100%).
HR-MS = molekulinė masė = 638.32739 (išmatuota)
638.33156 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensy-
vumas): 677 (35%), 661 (21%), 639 [ M+l] (100%), 469
(13%), 431 (50%), 389 (37%), 209 (55%).
BMR: δ: 8 .46 pis 2H, 7.41 s 4H, 7. 19 pis 2H, 6.71 (fum.),
5.15 m 4H, 4.06 m 4H, 3.71 s 6H . 2.71 m 4H, 2.56 m 2H,
2.36 m 2H, 2.00 s 6H, 1.69 m 4H, 0.86 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-Dipropionil(1,4-ksililen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y'= propionilas; A = 1,4-ksililenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš 0,0’-dihidro(1,4-ksililen) bispilokarpato (473 mg; 0.85 mmol) (žr. 1 pav.) ir propionilo chlorido (631 mg; 6.82 mmol) pagal metodiką, aprašytą pav. 9. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, tolueno ir petrolio eterio mišįnio. Išeiga 730 mg (0.72 mmol) .
n =1.5205 (laisva bazė) d
L.t. = 86-89°C pKa =5.80
III I 1HJ i
k’ - 2.3U38
KR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas) : 666 [ M+']
HR-MS = molekulinė masė -- 656.35667 (išmatuota)
666.36296 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) (18%),
BMR: 6:
BMR: δ: 8.39 pis 2K, 7.41 s 4K, 7.15 pis 2H, 6.72 (fum), 5.15 m 4H, 4.07 m 4H, 3.69 s 6R, 2.71 m 4K, 2.55 m 2H, 2.36 m 2K, 2.30 kv 4H, 1.69 m 4H, 1.08 t 6H, 0.86 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-Dibutiril(1,4-ksililen)bispilokarpatas (Formulė T’: Y-Y’= butirilas; A = 1,4 -ksililenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš 0,0’-dihidro(1,4-ksililen)bispilokarpato (431 mg; 0.78 mmol) (žr. 1 pav.) ir butirilo chlorido (663 mg; 6.22 mmol) pagal metodiką, aprašytą pav. 9. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toluolo ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 800 mg (0.77 mmo1) .
n =1.50^0 (laisva bazė) d
L.t. = 90-92°C pKa = 6.00 κ
k' --- 4.0127
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 694 [ M+'] (3%), 486 (26%), 471 (14%), 415 (17%), 209 (15%), 208 (20%), 207 (37%), 96 (26%), 95 (100%).
HR-MS = molekulinė masė = 694.39378 (išmatuota)
694.39415 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas); 732 (77%), 717 (36%), 695 [M+l] (100%), 525
(9%) , 487 (13%), 455 (7%) , 417 (14%), 297 (7%) , 209
(28%) .
BMR: δ :8.51 pis 2H, 7.41 s 4H, 7.21 pis 2H, 6.71
(fum.) , 5.15 m 4H , 4. . 07 m 4H, 3.72 s 6H, 2.72 m 4H,
2.55 m 2H, 2.36 m 2H, 2.27 t 4H, 1.69 m 4H, 1.59 m 4H,
0.91 t 6H, 0.86 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-Divaleril(1,4-ksililen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y'= valerilas; A = 1,4-ksililenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš 0,0’-dihidro(1,4-ksililen) bispilokarpato (395 mg; 0.71 mmol) (žr. 1 pav.) ir butirilo chlorido (685 mg; 5.68 mmol) pagal metodiką, aprašytą 9 pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 567 mg (0.53 mmol) .
n = 1.5080 (laisva bazė) d
L.t. = 84-86°C n u i m i m i pKa = 6.00 k’ = 7.3861
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 722 [ M+j (9%) , 500 (60%), 485 (31%), 429 (41%), 209 (14%), 208 (17%), 207 (34%), 96 (46%), 95 (100%).
HR-MS = molekulinė masė = 722.42308 (išmatuota)
722.42546 (apskaičiuota)
BPLC-MC (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 761 (86%), 745 (33%), 723 [M+l] (100%), 431 (16%), 362 (9%), 209 (35%).
BMR:. δ : 8.35 pis 2H, 7, .41 s 4H, 7.13 pis 2 H, 6.72 (fui a.),
5.15 m 4H, 4 .07 m 4H, 3.69 s 6H, 2.70 m 4H, 2.55 m 2H,
2.36 m 2H, 2 .29 t 4H, 1.69 m 4H, 1.55 m 4H, 1.33 m 4H,
0.91 t 6H, 0 . 8 6 t 6K.
Pavyzdys
0,0'-Diciklopropilkarbonil.(1,4-ksililen)bispilokarpatas (Formule I': Y=Y' = ciklopropilkarbon.ilas; A = 1,4-ksililenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš 0,0’-dihidro(1,4-ksililen) bispi lokarpato (547 mg; 0.99 mmol) (žr. 1 pav.) ir ciklopropilkarbonilo chlorido (788 mg; 7.92 mmol) pagal metodika, aprašytą 9 pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toluolo ir petrolic eterio mišinio. Išeiga 843 mg (0.81 mmol) .
n = 1.5290 (laisva bazė) d
L. t. = 73-75°C
LT 3 pKa = 6.00 k' = 2.4684
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 690 [ M+'] (5%), 484 (36%), 469 (19%), 413 (30%), 209 (7%), 208 (16%), 207 (46%), 96 (30%), 95 (100%).
HR-MS = molekulinė masė = 690.36014 (išmatuota)
690.36286 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 728 (89%), 713 (42%), 691 [M+l] (100%), 623 (12%), 521 (23%), 480 (30%), 453 (32%), 415 (46%), 209 (73%) .
BMR: δ : 8.55 pis 2H, 7.41 s 4H, 7.24 pis 2H, 6.71 (fum.), 5.16 m 4H, 4.08 m 4H, 3.73 s 6H, 2.74 m 4H, 2.57 m 2H, 2.38 m 2H, 1.70 m 4H, 1.69 m 2H, 0.87 t 6H, 0.86 m 8H.
Pavyzdys
0,0’-Dibenzoil(1,4-ksililen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y' = benzoilas; A = 1,4-ksililenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš 0,0'-dihidro(1,4-ksililen) bispilokarpato (486 mg; 0.'88 mmol) (žr. 1 pav.) ir ciklopropilkarbonilo chlorido (990 mg; 7.04 mmol) pagal metodiką, aprašytą 9 pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toluolo ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 464 mg (0.42 mmol).
n = 1.5605 (laisva bazė) d
ι
1. III I ι
S*>.
L.t. = 72-75°C pKa = 5.80 k’ = 5.9304
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 762 [ M+J (1%), 243 (10%), 208 (15%), 207 (38%), 96 (26%), 95 (100%) .
HR-MS = molekulinė mėsė = 762.36774 (išmatuota)
762.36286 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 785 (28%), 763 [ M+l] (100%), 593 (16%), 555 (21%), 489 (7%), 451 (8%), 209 (42%).
BMR: δ : 8.41 pis 2H, 7.93 m 4H, 7.60 m 2H, 7.46 m 4H,
7.32 s 4H, 7.20 pis 2H, 6. .71 (fum.), 5.07 m 4H, 4.32 m
4H, 3.71 s 6H, 2.82 m 4H, 2 . 65 m 2H, 2.53 m 2H, 1.75 m
4H, 0.89 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-Adipoil (dibenzil)bispilokarpatas (Formulė I: R=R'= benzilas; 3 = 1,4-butilenas; fumaratas)
Į tirpalą, kuriame yra 7.78 mmol (1932 mg) pilokarpino rūgšties natrio druskos, kurios sintezė aprašyta 1 pav., ir 60 ml dimetilsulfoksido, per vieną valandą pridedama 7.78 mmol benzilo chlorido (985 mg). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 48-72 valandas ir išpilamas į 100 ml distiliuoto vandens. Mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu (2x100 ml) . Sujungti etilo acetato ekstraktai plaunami 150 ml distiliuoto vandens,
150 ml 2% natrio bikarbonato tirpalo ir 150 ml distiliuoto vandens. Etilo acetato ekstraktai džiovinami virš kalcio sulfato ir etilo acetatas nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pilokarpino rūgšties benzilo esteris. Esteris perkristalinamas iš chloroformo ir petrolio eterio mišinio, gaunama 1125 mg (5.56 mmol) esterio.
L.t. = 101-104°C pKa = 6.50 k’ = 0.7658
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 208 (15%), 96 (45%), 95 (100%) .
HR-MS = molekulinė masė = M+' piko nėra
HPLC-MC (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 317 [ M+l] (51%), 209 (100%).
BMR: δ : 7.47 pis 1H, 7.33 m 5H, 6.69 pis 1H, 5.10 s 2H, 3.52 m 2H, 3.47 s 3H, 2.70 m 1H, 2.52 m 1H, 2.45 m 1H,
1.98 m 1H, 1.70 m 2H, 0.86 t 3H.
Į mišinį, kuriame yra 406 mg (1.28 mmol) pilokarpino rūgšties benzilo esterio ir 553 mg kalio karbonato (3.00 mmol) toluole (40 ml), per maždaug 24 valandas sulašinama adipoilo chlorido (108 mg 0.59 mmol). Mišinys maišomas 48 valandas kambario temperatūroje. į reakcijos mišinį pridedama 2% natrio bikarbonato tirpalo (40 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Sluoksniai atskiriami ir toluolo fazė du kartus plaunama vandeniu (2x50 ml) , džiovinama virš kalcio sulfato (30 min) ir nugarinama esant sumažintam slėgiui, gaunamas 0,0'-adipoil(dibenzil)bispilokarpatas a . u n
II III I II (laisva bazė, alyva, 324 mg, 0.44 mmol). Alyva ištirpinama toluole (15 ml) ir pridedamas fumaro rūgšties (153 mg, 1.32 mmol) tirpalas 2-propanolyj e (5 ml) . Druska išsodinama petrolio eteriu. Mišinys paliekamas per naktį, gaunamas O,O'-adipoil(dibenzil)bispiiokarpato fumaratas (327 mg, 0.30 mmol).
n = 1.5340 (laisva bazė) d
L.t. = 98-100°C pKa = 6.00 k' = 4.4810
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 742 [ M+‘] (5%), 741 (8%), 629 (39%), 625 (52%), 536 (75%), 535 (100%), 459 (69%), 445 (43%), 357 (33%), 299 (45%), 209 (55%), 207 (64%), 95 (69%), 91 (56%).
HR-MS = molekulinė masė = 742.390380 (išmatuota)
742.394150 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 780 (75%), 765 (28%), 743 [M+l] (100%), 480 (8%), 445 (10%), 317 (23%), 209 (26%).
BMR: δ : 8.36 pis 2H, 7.35 m 10H, 7.14 pis 2H, 6.72 (fum.),
5.14 m 4H, 4.07 m 4H, 3.65 s 6H, 2.68 m 4H, 2.54 m 2H, 2.34 m 2H, 2.30 t 4H, 1.69 m 4H, 1.59 t 4H, 0.87 t 6H.
Pavyzdys
0,0' -Glutar.il (dibenzil)bispilokarpatas (Formulė I: R=R’=benzilas; B = 1,3-propilenas; fumaratas)
I
Junginys buvo susintetintas iš pilokarpino rūgšties benzilo esterio (633 mg; 2.00 mmol) ir glutarilo chlorido (135 mg; 0.80 mmol) pagal metodiką, aprašytą 15 pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toluolo ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 477 mg (0.44 mmol).
n =1.5330 (laisva bazė) d
L.t. = 55-58°C ρΚΛ = 6.00 k' = 3.7658
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 728 [M'j (0.15%), 419 (8%;, 343 (16%), 209 (12%), 208 (14%), 207 (45%), 96 (31%), 95 (76%), 91 (100%).
HR-MS = molekulinė masė = 728.3734740 (išmatuota)
728.3785152 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas): 729 [M+l] (36%), 431 (45%), 317 (35%), 209 (100%).
BMR: δ : 8.47 pis 2H, 7.35 m 10H, 7.20 pis 2H, 6.71 (fum),
5.14 m 4H, 4.07 m 4H, 3.67 s 6H, 2.68 m 4H, 2.54 m 2H, 2.34 t 4H, 2.32 m 2H, 1.84 m 2H, 1.69 m 4H, 0.87 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-Sukcinil (dibenzil)bispilokarpatas (Formulė I: R=R' = benzilas; B = etilenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš pilokarpino rūgšties benzilo esterio (633 mg; 2.00 mmol) ir sukcinilo chlorido (124 mg; 0.80 mmol) pagal metodiką, aprašytą 15 pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toluolo ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 402 mg (0.38 mmol).
n = 1.5360 (laisva bazė) d
L.t. = 65-67°C pKa =6.00 .10 k' = 3.4557
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 714 [ M+'] (1%), 537 (10%), 415 (9%), 329 (11%), 208 (10%), 207 (31%), 96 (23%), 95 (94%), 91 (100%).
HR-MS = molekulinė masė = 714.3668980 (išmatuota)
714.3628652 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensy20 vumas): 751 (10%), 715 [ M+l] (47%), 417 (32%), 317 (57%),
209 (100%) .
BMR: δ : 8.44 pis 2H, 7.35 m 10H, 7.17 pis 2H, 6.71 (fum.),
5.14 m 4H, 4.09 m 4H, 3.65 s 6H, 2.68 m 4H, 2.58 s 4H,
2.53 m 2H, 2.32 m 2H, 1.69 m 4H, 0.86 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-Fumaroil (dibenzil)bispilokarpatas (Formulė I : R=R' = benzilas; B = etenilenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš pilokarpino rūgšties 35 benzilo esterio (633 mg; 2.00 mmol) ir fumaroilo chlorido (122 mg; 0.80 mmol) pagal metodiką, aprašytą
E
I II U I pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 112 mg (0.11 mmol).
n = 1.5415 (laisva bazė) d
L.t. = 64-66°C ' pKa = 6.05 k’ = 4.2785
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 712 [ M+‘] (0.4%), 411 (41%), 407 (34%), 318 (56%), 317 (96%), 299 (39%), 209 (67%), 207 (40%), 96 (47%), 95 (100%), 91 (62%).
HR-MS = molekulinė masė = 712.3462220 (išmatuota), 20 ev
712.3472151 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 750 (40%), 733 (20%), 713 [M+l] (100%), 450 (15%), 413 (32%), 317 (96%), 209 (42%).
Pavyzdys
0,0'-Tereftaloil (dibenzil)bispilokarpatas (Formulė I: R=R'= benzilas; B = p-fenilenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš pilokarpino rūgšties benzilo esterio (633 mg; 2.00 mmol) ir tereftaloilo chlorido (162 mg; 0.80 mmol) pagal metodiką, aprašytą 15 pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 370 mg (0.33 mmol).
n = 1.5510 (laisva bazė) d
Jii
I! III I I!..).. )
L.t. = 130-133°C pKa = 6.00 k' = 7.3354
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas); 762 [ M+'j (1%), 208 (46%), 96 (36%), 95 (100%), 91 (70%).
HR-MS = molekulinė masė = 762.3563840 (išmatuota)
762.3628652 (apskaičiuota)
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 763 [M+l] (82%), 465 (52%), 317 (97%), 267
23%), 209 (100%) .
BMR: δ : 8.46 pis 2H, 8.05 s 4H, 7.32 m 10H, 7.24 pis 2H, 6.72 (fum.), 5.10 m 4H, 4.37 m 4H, 3.70 s 6H, 2.83 m 4H, 2.66 m 2H, 2.54 m 2H, 1.75 m 4H, 0.91 t 6H.
Pavyzdys
0,0'-Diciklopropilkarbonil (1,6-heksilen)bispilokarpatas (Formulė I'; Y=Y' = ciklopropilkarbonilas; A = 1,6-heksilenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš 0,0'-dihidro(1,6-heksilen) bispilokarpato (žr. 5 pav.) (600 mg; 1.12 mmol) ir ciklopropilkarbonilo chlorido (766 mg; 7.33 mmol) pagal metodiką, aprašytą 9 pav. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 620 mg (0.61 mmol).
n = 1.5020 (laisva bazė) d = 60-63°C (fumaratas)
L. t.
II II I.
pKa = 6.00 (laisva bazė)
HR-MS spektras; m/e (santykinis intensyvumas): 670 ( M+J (2%), 464 (13%), 449 (10%), 337 (10%), 209 (10%), 207 (21%), 96 (53%), 95 (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensy-
vumas) : 671 [ M+l] (100%) .
BMR: δ 8.53 pis 2H, 7.24 pis 2H, 6.72 (fum.), 4 .12 plm
8H, 3.81 s 6H, 2.77 m 4H, 2.52 m 2H, 2.38 m 2H, 1.70 m
8H, 1.61 m 2H, 1.45 m 4H, 0.91 m 6H, 0.90 m 8H.
Fermentinė hidrolizė 80% plazmoje (pH 7.40 ir 37°C) :
t1/2 = 15 min
Cheminė hidrolizė (50°C):pH 7.40: t1/2 = 664 t
pH 6.00: t1/2 = 3405 t
pH 4.20: t1/2 = 3221 t
Log (P) = 0.880 (pH = 5.0)
Pavyzdys
0,0'-Diciklopropilkarbonil (1,5-pentilen)bispilokarpatas (Formulė I': Y=Y' = ciklopropilkarbonilas; A = 1,5 -pentilenas; fumaratas)
Junginys buvo susintetintas iš 0,0' -dihidro(1,5-pentilen) bispilokarpato (žr. 6 pav.) (424 mg; 0.82 mmol) ir ciklopropilkarbonilo chlorido (682 mg; 6.52 mmol) pagal metodiką, aprašytą pav. 9. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 230 mg (0.23 mmol).
II III 1 1
L.t. = 56-59°C (fumaratas)
HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 656 f M+'] (3%), 450 (39%), 435 (23%), 379 (13%), 363 (13%), 209 (15%), 207 (29%), 96 (50%), 95 (100%).
HPLC-MS (terminis įpurškimas): m/e (santykinis intensyvumas) : 657 ( M+l] (92%) .
BMR: δ : 8.34 pis 2H, 7.15 pis 2H, 6.71 (fum.), 4.12 plm 8H, 3.77 s 6H, 2.77 m 4H, 2.51 m 2H, 2.38 m 2H, 1.71 m 8H, 1.61 m 2H, 1.48 m 4H, 0.91 m 6H, 0.88 m 8H.
Fermentinė hidrolizė 80% plazmoje (pH 7.40 ir 37°C) : tj/2 = 13 min
Cheminė hidrolizė (50cC) : pH 7.40: t]./2 = 553 t
PH 6.00: ti/2 = 2368 t
pH 4.20: 11/2 = 4624 t
Log (P) = 0.401 (pH - 5.0)

Claims (6)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai, turintys bendrą formulę kurioje
    A) Y yra vandenilis, vandenilis arba -C-R, kurioje R yra Ci~C18-alkilas, C2-C18-alkenilas, C2-C18-alkinilas, pasirinktinai pakeistas arba nepakeistas C3-C7cikloalkilas arba C3-C7-cikloalkenilas, pasirinktinai pakeistas arba nepakeistas arilas arba žemesnysis alkilarilas, ir W yra radikalas
    O-A-O-Z-Y' .kuriame
    O fl kai Y’ yra vandenilis arba -C-R’ radikalas, kuriame R’ turi R reikšmes, apibrėžtas aukščiau, be to R' ir R gali turėti tas pačias arba skirtingas reikšmes, A gali būti pasirinktinai hidroksiradikalu arba apsaugotu hidroksiradikalu pakeistas C^-C^-alkilenas, C2-C18-alkenilenas arba C2-C18-alkinilenas, kurie gali būti pasirinktinai pakeisti pakeistais arba nepakeistais C3-C7II III I 1.1.,1,,1 i f p.
    L 1 O w cikloalkilu, C3-C7-cikloalkenil.u, arba arilu arba žemesniuoju alkilarilu, arba A yra pasirinktinai pakeistas
    C3-C7-cik~ aukščiau arba alkinilenas, a r i b rė ž tu s cikloarba nepakeistas C3-C7-cikloalkilenas arba loalkilenas arba arilenas, arba A yra apibrėžtas alkilenas, alkenilenas turintis savo grandinėje aukščiau aikileną, cikioaikenileną arba arileną, ir
    -Z-Y' yri
    0 =.iį
    C-.it /
    CK.
    arba
    B) W yra -OR, kuriame R turi aukščiau apibrėžtas j'eikšmes, Y yra grupė
    0 0 H H
    -C-B-C-Z'-OR', kurioje R' turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, o B turi aukščiau apibrėžtas A reikšmes, ir
    -Z'-OR' yra ch3 arba
    C) W ir Y kartu (-W-Y-) yra
    O O
    II II
    -O-A-O-Z-C-B-Ckurioje A ir B turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, o Z turi tą pačią reikšmę kaip grupė -Z-Y', kuri minėta aukščiau, o taip pat minimų junginių druskos, sudarytos su rūgštimis.
  2. 2. Bispilokarpino darinys pagal 'skiriantis (ksililen)bispilokarpatas, ypač karpatas.
    1 punktą, besituo, kad tai yra (1,4-ksililen)bispilo
  3. 3. Bispilokarpino darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tai yra 0,0’-dipropionil-, 0, 0'-dibutiril- arba 0,0’-diciklopropilkarbonil (1,4ksililen)bispilokarpatas.
  4. 4. Bispilokarpino darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tai yra « U II I III J Ii UI. | | T R
    ΏΜΗ έ 'L* &OB teso^ (dibenzil)bispilokarpatas, ypač 0,0’-glutaril-(dibenzil) bispilokarpatas.
  5. 5. Junginių, turinčių formulę I pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
    a) siekiant pagaminti junginį, kurio formulė yra I’, kurioje Λ turi reikšmes, minėtas 1 punkte,
    20 pilokarpino rūgštis, kurios formulė yra arba jos druska reaguoja su junginiu, kurio formulė yra 30 Χ-Α-Χ’, kai X ir X’ nepriklausomai vienas nuo kito yra hidroksilas, arba paliekanti grupė, pavyzdžiui, halogenas, aciloksigrupė, arba alkil- arba arilsulfoniloksigrupė, siekiant pagaminti junginį, kurio formulė yra (II)
    B kuris, jei to pageidaujama, paverčiamas junginiu, kurio formulė yra I’, kai Y negali būti vandenilis, reaguojant šiam junginiui su rūgštimi, kurios formulė yra RCOOH, kai R turi skirtingas nuo R' reikšmes, po to su rūgštimi, kurios formulė yra R'COOH, arba su šių rūgščių funkciniu dariniu, ir junginys, kurio formulė I, gali būti paverstas druska, reaguojant jam su rūgštimi, arba
    b) siekiant pagaminti junginį, kurio formulė yra I, junginys, turintis atitinkamai formulę III arba III
    s.
    1 III 1 I b4 ir/arba kuriose R ir R’ reikšmės apibrėžtos aukščiau, su dikarboksiline rūgštimi, kurios formulė yra reaguoja
    IV o o N H HO-C-B-C-OH TV, kurioje B reikšmės apibrėžtos aukščiau,· arba su šių rūgščių bifunkciniu dariniu, ir gautas junginys, kurio formulė i' , gali būti paverstas druska, reaguojant jam su rūgštimi, arba
    c) siekiant pagaminti junginį, kurio formulė yra I’, !1
    J II ί I kurioje A ir Z reikšmės apibrėžtos aukščiau, reaguoja su dikarboksiline rūgštimi, kurios formulė yra IV
    O O
    II I!
    HO-C-B-C-OH IV, kurioje B reikšmės apibrėžtos aukščiau, arba su šių rūgščių bifunkciniu dariniu, ir gautas junginys, kurio formulė I', gali būti paverstas druska, reaguojant jam su rūgštimi.
  6. 6. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje esanti veiklioji medžiaga turi (I) formulės junginį, apibrėžtą 1 punkte.
LTIP577A 1990-11-30 1993-05-28 Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation LT3532B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI905930A FI98815C (fi) 1990-11-30 1990-11-30 Menetelmä uusien, farmakologisesti käyttökelpoisten bispilokarpiinihapon esterijohdannaisten valmistamiseksi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP577A LTIP577A (en) 1994-12-27
LT3532B true LT3532B (en) 1995-11-27

Family

ID=8531500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP577A LT3532B (en) 1990-11-30 1993-05-28 Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0559700B1 (lt)
JP (1) JP3094232B2 (lt)
KR (1) KR930703264A (lt)
AT (1) ATE192144T1 (lt)
AU (1) AU664958B2 (lt)
CA (1) CA2096444A1 (lt)
CZ (1) CZ282229B6 (lt)
DE (1) DE69132143T2 (lt)
EE (1) EE9400143A (lt)
FI (1) FI98815C (lt)
HU (1) HUT67273A (lt)
LT (1) LT3532B (lt)
LV (1) LV10094B (lt)
NO (1) NO304228B1 (lt)
NZ (1) NZ240781A (lt)
PL (2) PL168715B1 (lt)
RU (1) RU2100352C1 (lt)
SK (1) SK52393A3 (lt)
WO (1) WO1992009583A1 (lt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0642501A1 (en) * 1992-05-29 1995-03-15 Leiras Oy Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation
GB9310965D0 (en) * 1993-05-27 1993-07-14 Ucb Sa 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides
AU6973094A (en) * 1993-06-24 1995-01-17 Leiras Oy Composition for ophthalmic use
SE501482C2 (sv) 1993-06-24 1995-02-27 Leiras Oy Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning
SE9302201D0 (sv) 1993-06-24 1993-06-24 Leiras Oy Composition for ophthalmic use
DE4334135A1 (de) * 1993-10-07 1995-04-13 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pilocarpin-Derivaten

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061722A (en) 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
EP0106541A2 (en) 1982-09-17 1984-04-25 Hans Bundgaard Pilocarpine prodrugs

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061722A (en) 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
EP0106541A2 (en) 1982-09-17 1984-04-25 Hans Bundgaard Pilocarpine prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
FI905930A0 (fi) 1990-11-30
FI905930A (fi) 1992-05-31
ATE192144T1 (de) 2000-05-15
NO931960D0 (no) 1993-05-28
KR930703264A (ko) 1993-11-29
SK52393A3 (en) 1994-01-12
EP0559700A1 (en) 1993-09-15
PL168715B1 (pl) 1996-03-29
WO1992009583A1 (en) 1992-06-11
DE69132143T2 (de) 2000-12-14
AU664958B2 (en) 1995-12-07
FI98815C (fi) 1997-08-25
EP0559700B1 (en) 2000-04-26
JP3094232B2 (ja) 2000-10-03
LV10094A (lv) 1994-05-10
AU8939891A (en) 1992-06-25
LTIP577A (en) 1994-12-27
NO931960L (no) 1993-05-28
JPH06504270A (ja) 1994-05-19
HU9301569D0 (en) 1993-09-28
CZ102593A3 (en) 1994-04-13
NZ240781A (en) 1993-12-23
CA2096444A1 (en) 1992-05-31
NO304228B1 (no) 1998-11-16
CZ282229B6 (cs) 1997-06-11
HUT67273A (en) 1995-03-28
RU2100352C1 (ru) 1997-12-27
FI98815B (fi) 1997-05-15
PL167773B1 (pl) 1995-11-30
EE9400143A (et) 1995-12-15
LV10094B (en) 1995-02-20
DE69132143D1 (de) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3884934A1 (en) Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US10898591B2 (en) Compositions and methods for assessing eye vasculature
ES2280978T3 (es) Derivados nitrooxi de fluvastatina, de cerivastatina, de atorvastatina, y de rosuvastatina utilizados como agentes reductores del colesterol con actividad anti-inflamatoria, anti-trombotica y antioxidante.
US8299060B2 (en) Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid
JPH0326183B2 (lt)
LT3532B (en) Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation
NO178968B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater
JPH0149704B2 (lt)
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR900006124B1 (ko) Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법
US5436350A (en) Bispilocarpic acid ester derivatives and process for their preparation
LT3081B (en) Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation
JP2003321459A (ja) 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体
LV10257B (en) Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation
FI98911C (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten pilokarpiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR810000762B1 (ko) 신규크산틴유도체의 제조방법
CN113710320A (zh) 硫辛酸前药
JPH01261382A (ja) アルキレンジアミン誘導体
FR2940288A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
SI8612249A8 (sl) Postopek za pripravo azoniaspironortropanolestrov
BRPI0910391A2 (pt) Compostos moduladores do receptor prostaciclina (pgi2), forma cristalina dos referidos compostos, composição farmacêutica, usos dos mesmos e processo para preparação da referida composição
JPS63238061A (ja) キノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TK9A Rectifications: patents

Free format text: 5. JUNGINIU, TURINCIU FORMULE I PAGAL 1 PUNKTA, GAVIMO BUDAS, B E S I S K I R I A N T I S TUO, KADA) SIEKIANT PAGAMINTI JUNGINI, KURIO FORMULE YRA I , (I ),KURIOJE A TURI REIKSMES, MINETAS 1 PUNKTE,PILOKARPINO RUGSTIS, KURIOS FORMULE YRAARBA JOS DRUSKA REAGUOJA SU JUNGINIU, KURIO FORMULE YRA X-A-X , KAI X IR X NEPRIKLAUSOMAI VIENAS NUO KITO YRA HIDROKSILAS, ARBA PALIEKANTI GRUPE, PAVYZDZIUI, HALOGENAS, ACILOKSIGRUPE, ARBA ALKIL- ARBA ARILSULFONILOKSIGRUPE, SIEKIANT PAGAMINTI JUNGINI, KURIO FORMULE YRA (II) (II),KURIS, JEI TO PAGEIDA

PC9A Transfer of patents

Free format text: SANTEN OY,NIITTYHAANKATU 20, FIN-33720 TAMPERE,FI,971017

MM9A Lapsed patents

Effective date: 19990528