JPS63238061A - キノリン誘導体 - Google Patents

キノリン誘導体

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JPS63238061A
JPS63238061A JP6998787A JP6998787A JPS63238061A JP S63238061 A JPS63238061 A JP S63238061A JP 6998787 A JP6998787 A JP 6998787A JP 6998787 A JP6998787 A JP 6998787A JP S63238061 A JPS63238061 A JP S63238061A
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JP
Japan
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formula
group
amino
compound shown
alkyl
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Pending
Application number
JP6998787A
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English (en)
Inventor
Fujiko Konno
富士子 昆野
Hiroko Yoshida
裕子 吉田
Hideaki Matsuda
松田 秀明
Tatsuhiko Katori
香取 達彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な千ノリン誘導体に関し、更に詳細には医
票品として有用な牛ノリン酵導体に関する。
〔従来の技術及びその問題点〕
従来、種々の薬理作用を有するキノリン誘導体が知られ
ているが、このうち6.8−ジ置換キノリン誘導体につ
いては、リン酸ペンタキン、キノサイド等の抗マラリア
剤が知られているにすぎず、それ以外の薬理作用を有す
る6、8−ジ置換キノリン誘導体については未だ報告を
みない。
〔問題点を解決するだめの手段〕
本発明者は、種々の6,8−ゾtii換キノリン誘導体
を合成し、その薬理作用を探索したところ、後述の(I
)式で表わされる新規化合物が強い抗炎症作用、鎮痛作
用及び抗不整脈作用等含有し、関節炎、腰痛、歯−ある
いは心疾患等の諸疾患に対し有用なものであることを見
い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式(I) (式中 R1は水素原子またはアシル基 1(2#′i
アルキル基金示すか、あるいはR1とR2が一緒になっ
て一接する窒素原子と共に、他の異種原子金倉んでもよ
く、また置換基を有していてもよい環を形成する。R3
はニトロ基、アミノ基またはアンルアミノ基金示す) で表わされるキノリン誘導体を提供するものである。
上記(I)式において R1とR1が一緒になって形成
する環としては、例えばモルホリン環、ピペラジン環等
が挙げられ、これらは置換基で置換されていてもよい。
特に、R1とR2が一緒になって形成するピペラジン環
としては、例えば次の式 (式中R4は水素原子、ホルミル基、または置換基を有
していてもよい低級アルキル基を示す) で表わされるものが挙げられる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、例えば次
に示す方法によって製造される。
(1)8−置換−6−ニトロキノリンの製造(Ia) (式中、Xはハロゲノ原子を示し、R1及びR2は前記
と同じ) 8−ハロゲノ−6−ニトロキノリン(II)Kアミノ化
合物〔(ホ)式中R1が水素原子で、R2がアルキル基
;または1ljl(!:R2が一緒になって環を形成す
る場合〕またはアミド化合物〔(ホ)式中R1がアシル
基で、R2がアルキル基の場合〕を反応させて8−置換
−6−ニトロキノリン(Ia) t−製造する。
アミノ化合物を反応させる場合には、反応は、但)1モ
ルに対してに)を1〜10モル使用し、室温ないし使用
溶媒の還流温度にて1〜20時間攪拌するか、または封
管中数時間加熱することによって実施される。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、メトキシエタノール、
エトキシエタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等が使用されるが、原料アミン化合物(ホ)を過剰に
使用して溶媒を兼ねさせることもできる。
アミド化合物を反応させる場合には、反応は、但)とQ
IOをテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化す) I
Jウム等の存在下、室温ないし使用溶媒の還流温度にて
1〜数時間攪拌することによって実施される。
反応終了後、反応混合物から溶媒あるいは過剰のアミン
化合物を減圧留去し、残渣をシリカダルカラムクロマト
グラフィー等で精製すれば(Ia)が得られる。
(1)8−1t換−6−7ミノキノリンの製造(式中 
R1及びHzは前記と同じ) 8−置換−6−ニトロキノリン(Ia)を還元して8−
置換−6−アミノキノリン(Ib)t−製造する。
還元は、接触還元あるいは金属と酸による還元等によっ
て行なわれる。接触還元は、アルコール等の溶媒中、還
元触媒の存在下、水素雰囲気にて室温ないし60℃で攪
拌することによって行なわれる。還元触媒としては、ノ
Qラゾウム炭素、ノ9ラゾウム黒等が使用できる。また
、金属と酸による還元は、金属として鉄、亜鉛、スズま
たは塩化第一スズ等金用い、塩酸等の諏の存在下、室温
ないし100℃で0.5〜5時間反応させることKよっ
て行なわれる。反応終了後、アルカリで中和し、酢酸エ
チル等の溶媒で抽出すると(Ib)が得られる。
仙) 8−置換−6−アシルアミノキノリンの製造 ■ 方法1 (IC)             (Id)(式中、
R5はアシル基、R6はアルキル基、2は脱離基を示す
) 8−アルキルアミノ−6−アミノキノリン(Ic)に塩
基の存在下アシル化剤■を反応させて、6及び8位のア
ミノ基をアシル化して8−fit換−6−アシルアミノ
キノリンを製造する。
■ 方法2 (Ie)          (If)(式中 Byは
アシル基、R・はアルキル基を示すか、またはR7とH
aが一緒になって隣接する窒素原子と共に、他の異種原
子金倉んでもよく、@また置換基を有していてもよい環
を形成する。R1及び2は前記と同じ) 8−置換−6−7ミノキノリン(Ie) K塩基の存在
下アシル化剤(へ)を反応させて8−置換一6−アシル
アミノキノリン(If)を製造する。
上記方法■及び■において、アシル化剤としては、アシ
ルノーライド、酸無水物等が、また塩基としてはトリア
ルキルアミン、シアルキルアニリン、ピリシン等が使用
され、反応は室温下1〜30時間行なうことにより実施
される。
尚方法■において、原料(Ie)の8位を換基低級アル
キルの場合には、アフル化剤により、6位のアミノ基だ
けでなく、これらの器基や0)1基も同時にアシル化さ
れるため、アフル化後、水酸化ナトリウム、アンモニア
等のアルカリで加水分解を行なう必要がおる。この加水
分解は、アフル化生成物をエタノール等に溶解し、アル
カリの存在下1〜20時間室温で攪拌することによって
行なわれる。反応後溶媒留去し、酢酸エチル等で抽出し
、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製
すれば(If)が得られる。
かくして得られた本発明のキノリン誘導体(I)は、更
に必要に応じて常法により塩酸塩、臭化水素酸塩等の無
機酸塩、または酢酸塩、クエン[Jt、修酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩とすることができる。
〔作用及び発明の効果〕
斯くの如くして得られた不発明化合物の薬理作用につい
て試験した結果を示す。なお、被検化合物として、後述
の実施例で得られた化合物(第3表に示す)を使用した
(1)抗炎症作用 6週令のウィスター系ラットを一群5匹とし、18時間
絶食した後、被検化合物を0.5優カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム(CMC−Na )  溶液に溶解
又は懸濁し、経口投与した。被検化合物投与60分後に
1%カラゲニン生理食塩水溶液0.1g/i右足随皮下
に注入し、3時間後に定容積(A)を測定し、カラA−
B ゲニン投与前の定容積(B)から浮櫨率(B X100
)を算出した。
別に1優力ラゲニン生理食塩水溶液0.1−を右足帷皮
丁に注入した対照群の浮植率も同様に求め、それぞれの
検体の浮帽抑制率を次式により算出した。
対照群の浮帽率 この結果を第1表に示す。
第1表 以上の結果から明らかなように、本発明化合物(I)は
強い抗炎症作用を有し、抗炎症薬として有用なものであ
る。
(2)抗不整脈作用 5週令のマウス(体重的25r)’i一群6匹とし、0
.01N〜0.I N塩酸に溶解した被検化合物を投与
(ip) 10分後、クロロボルム蒸気を満たした密封
容器に入れ、呼吸停止を確認した後直ちに開胸し、心拍
数を測定した。
心拍数が1〜200回/mi nのものを抗不整脈作用
が陽性と判定した。
この結果を第2表に示す。
第2表 以上のように、本発明のキノリン誘導体(I)は優れた
抗不整脈作用を有し、循環器系用剤として有用である。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて説明する。
実施例1 8−クロル−6−ニトロキノリン1.O2をエトdPV
エタノール15−に溶解し、ビイ2シンエタノール6.
24t−f加え、9時間還流後溶媒留去し、残渣を7リ
カグルカラムクロマトグラフイー(クロロホルム:ヘキ
サン=4:l)で精製し、8−(4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニル)−6−二トロキノリン(
化合物番号1)’tO,5f(収率34.5%)得た。
実施例2 8−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラソニ
ル)−6−二トロ千ノリン(化合物番号1)0.27f
i6規定塩1116艷に溶解し、塩化第一スズ・2水和
物0.63 tを加えて80℃で1時間攪拌した。反応
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチルJg/lを乾燥し、溶媒
留去後、残渣をエーテルで洗浄し、6−アミノ−8−(
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)キ
ノリン(化合物番号2)金0.13 t (収率53.
1%)得た。
実施例3 8−モルホリノ−6−ニトロキノリン(化合物番号3 
) 0.48 tを実施例2と同様に処理して得た6−
アミノ−8−モルホリノキノリンを、ぎリシン4ゴ、無
水酢酸8−に溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒留去
後、残渣管シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム)で精製し、6−7セタミノー8−モルホリノ
キノリン(化合物番号4)を0.20f(収率40%)
得た。
実施例4 6−アセタミノー8−(4=−ホルミル−1−ピペラジ
ニル)キノリン(化合物番号9)0、82 tをエタノ
ール10−に溶解し、10憾水酸化ナトリウム水溶液4
mjt−加え、室温で10時間攪拌した。溶媒留去し、
酢酸エチルで抽出し、乾燥後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム)で精製し、6−アセタミノ
ー8−(1−ピペラジニル)キノリン(化合物番号10
)t”0.3Of(収率40%)得た。
実施例5 実施例1〜4と同様にして第3表に示す化合物を得た。
なお表中には実施例1〜4で得た化合物も併せて示した
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアシル基、R^2はア
    ルキル基を示すか、あるいはR^1とR^2が一緒にな
    って隣接する窒素原子と共に、他の異種原子を含んでも
    よく、また置換基を有していてもよい環を形成する。R
    ^3はニトロ基、アミノ基またはアシルアミノ基を示す
    ) で表わされるキノリン誘導体。 2、( I )式中、▲数式、化学式、表等があります▼
    が次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4は水素原子、ホルミル基、または置換基
    を有していてもよい低級アルキル基を示す) で表わされるものである特許請求の範囲第1項記載のキ
    ノリン誘導体。
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