JPS63238061A - キノリン誘導体 - Google Patents
キノリン誘導体Info
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- JPS63238061A JPS63238061A JP6998787A JP6998787A JPS63238061A JP S63238061 A JPS63238061 A JP S63238061A JP 6998787 A JP6998787 A JP 6998787A JP 6998787 A JP6998787 A JP 6998787A JP S63238061 A JPS63238061 A JP S63238061A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な千ノリン誘導体に関し、更に詳細には医
票品として有用な牛ノリン酵導体に関する。
票品として有用な牛ノリン酵導体に関する。
従来、種々の薬理作用を有するキノリン誘導体が知られ
ているが、このうち6.8−ジ置換キノリン誘導体につ
いては、リン酸ペンタキン、キノサイド等の抗マラリア
剤が知られているにすぎず、それ以外の薬理作用を有す
る6、8−ジ置換キノリン誘導体については未だ報告を
みない。
ているが、このうち6.8−ジ置換キノリン誘導体につ
いては、リン酸ペンタキン、キノサイド等の抗マラリア
剤が知られているにすぎず、それ以外の薬理作用を有す
る6、8−ジ置換キノリン誘導体については未だ報告を
みない。
本発明者は、種々の6,8−ゾtii換キノリン誘導体
を合成し、その薬理作用を探索したところ、後述の(I
)式で表わされる新規化合物が強い抗炎症作用、鎮痛作
用及び抗不整脈作用等含有し、関節炎、腰痛、歯−ある
いは心疾患等の諸疾患に対し有用なものであることを見
い出し、本発明を完成した。
を合成し、その薬理作用を探索したところ、後述の(I
)式で表わされる新規化合物が強い抗炎症作用、鎮痛作
用及び抗不整脈作用等含有し、関節炎、腰痛、歯−ある
いは心疾患等の諸疾患に対し有用なものであることを見
い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式(I)
(式中 R1は水素原子またはアシル基 1(2#′i
アルキル基金示すか、あるいはR1とR2が一緒になっ
て一接する窒素原子と共に、他の異種原子金倉んでもよ
く、また置換基を有していてもよい環を形成する。R3
はニトロ基、アミノ基またはアンルアミノ基金示す) で表わされるキノリン誘導体を提供するものである。
アルキル基金示すか、あるいはR1とR2が一緒になっ
て一接する窒素原子と共に、他の異種原子金倉んでもよ
く、また置換基を有していてもよい環を形成する。R3
はニトロ基、アミノ基またはアンルアミノ基金示す) で表わされるキノリン誘導体を提供するものである。
上記(I)式において R1とR1が一緒になって形成
する環としては、例えばモルホリン環、ピペラジン環等
が挙げられ、これらは置換基で置換されていてもよい。
する環としては、例えばモルホリン環、ピペラジン環等
が挙げられ、これらは置換基で置換されていてもよい。
特に、R1とR2が一緒になって形成するピペラジン環
としては、例えば次の式 (式中R4は水素原子、ホルミル基、または置換基を有
していてもよい低級アルキル基を示す) で表わされるものが挙げられる。
としては、例えば次の式 (式中R4は水素原子、ホルミル基、または置換基を有
していてもよい低級アルキル基を示す) で表わされるものが挙げられる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、例えば次
に示す方法によって製造される。
に示す方法によって製造される。
(1)8−置換−6−ニトロキノリンの製造(Ia)
(式中、Xはハロゲノ原子を示し、R1及びR2は前記
と同じ) 8−ハロゲノ−6−ニトロキノリン(II)Kアミノ化
合物〔(ホ)式中R1が水素原子で、R2がアルキル基
;または1ljl(!:R2が一緒になって環を形成す
る場合〕またはアミド化合物〔(ホ)式中R1がアシル
基で、R2がアルキル基の場合〕を反応させて8−置換
−6−ニトロキノリン(Ia) t−製造する。
と同じ) 8−ハロゲノ−6−ニトロキノリン(II)Kアミノ化
合物〔(ホ)式中R1が水素原子で、R2がアルキル基
;または1ljl(!:R2が一緒になって環を形成す
る場合〕またはアミド化合物〔(ホ)式中R1がアシル
基で、R2がアルキル基の場合〕を反応させて8−置換
−6−ニトロキノリン(Ia) t−製造する。
アミノ化合物を反応させる場合には、反応は、但)1モ
ルに対してに)を1〜10モル使用し、室温ないし使用
溶媒の還流温度にて1〜20時間攪拌するか、または封
管中数時間加熱することによって実施される。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、メトキシエタノール、
エトキシエタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等が使用されるが、原料アミン化合物(ホ)を過剰に
使用して溶媒を兼ねさせることもできる。
ルに対してに)を1〜10モル使用し、室温ないし使用
溶媒の還流温度にて1〜20時間攪拌するか、または封
管中数時間加熱することによって実施される。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、メトキシエタノール、
エトキシエタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等が使用されるが、原料アミン化合物(ホ)を過剰に
使用して溶媒を兼ねさせることもできる。
アミド化合物を反応させる場合には、反応は、但)とQ
IOをテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化す) I
Jウム等の存在下、室温ないし使用溶媒の還流温度にて
1〜数時間攪拌することによって実施される。
IOをテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化す) I
Jウム等の存在下、室温ないし使用溶媒の還流温度にて
1〜数時間攪拌することによって実施される。
反応終了後、反応混合物から溶媒あるいは過剰のアミン
化合物を減圧留去し、残渣をシリカダルカラムクロマト
グラフィー等で精製すれば(Ia)が得られる。
化合物を減圧留去し、残渣をシリカダルカラムクロマト
グラフィー等で精製すれば(Ia)が得られる。
(1)8−1t換−6−7ミノキノリンの製造(式中
R1及びHzは前記と同じ) 8−置換−6−ニトロキノリン(Ia)を還元して8−
置換−6−アミノキノリン(Ib)t−製造する。
R1及びHzは前記と同じ) 8−置換−6−ニトロキノリン(Ia)を還元して8−
置換−6−アミノキノリン(Ib)t−製造する。
還元は、接触還元あるいは金属と酸による還元等によっ
て行なわれる。接触還元は、アルコール等の溶媒中、還
元触媒の存在下、水素雰囲気にて室温ないし60℃で攪
拌することによって行なわれる。還元触媒としては、ノ
Qラゾウム炭素、ノ9ラゾウム黒等が使用できる。また
、金属と酸による還元は、金属として鉄、亜鉛、スズま
たは塩化第一スズ等金用い、塩酸等の諏の存在下、室温
ないし100℃で0.5〜5時間反応させることKよっ
て行なわれる。反応終了後、アルカリで中和し、酢酸エ
チル等の溶媒で抽出すると(Ib)が得られる。
て行なわれる。接触還元は、アルコール等の溶媒中、還
元触媒の存在下、水素雰囲気にて室温ないし60℃で攪
拌することによって行なわれる。還元触媒としては、ノ
Qラゾウム炭素、ノ9ラゾウム黒等が使用できる。また
、金属と酸による還元は、金属として鉄、亜鉛、スズま
たは塩化第一スズ等金用い、塩酸等の諏の存在下、室温
ないし100℃で0.5〜5時間反応させることKよっ
て行なわれる。反応終了後、アルカリで中和し、酢酸エ
チル等の溶媒で抽出すると(Ib)が得られる。
仙) 8−置換−6−アシルアミノキノリンの製造
■ 方法1
(IC) (Id)(式中、
R5はアシル基、R6はアルキル基、2は脱離基を示す
) 8−アルキルアミノ−6−アミノキノリン(Ic)に塩
基の存在下アシル化剤■を反応させて、6及び8位のア
ミノ基をアシル化して8−fit換−6−アシルアミノ
キノリンを製造する。
R5はアシル基、R6はアルキル基、2は脱離基を示す
) 8−アルキルアミノ−6−アミノキノリン(Ic)に塩
基の存在下アシル化剤■を反応させて、6及び8位のア
ミノ基をアシル化して8−fit換−6−アシルアミノ
キノリンを製造する。
■ 方法2
(Ie) (If)(式中 Byは
アシル基、R・はアルキル基を示すか、またはR7とH
aが一緒になって隣接する窒素原子と共に、他の異種原
子金倉んでもよく、@また置換基を有していてもよい環
を形成する。R1及び2は前記と同じ) 8−置換−6−7ミノキノリン(Ie) K塩基の存在
下アシル化剤(へ)を反応させて8−置換一6−アシル
アミノキノリン(If)を製造する。
アシル基、R・はアルキル基を示すか、またはR7とH
aが一緒になって隣接する窒素原子と共に、他の異種原
子金倉んでもよく、@また置換基を有していてもよい環
を形成する。R1及び2は前記と同じ) 8−置換−6−7ミノキノリン(Ie) K塩基の存在
下アシル化剤(へ)を反応させて8−置換一6−アシル
アミノキノリン(If)を製造する。
上記方法■及び■において、アシル化剤としては、アシ
ルノーライド、酸無水物等が、また塩基としてはトリア
ルキルアミン、シアルキルアニリン、ピリシン等が使用
され、反応は室温下1〜30時間行なうことにより実施
される。
ルノーライド、酸無水物等が、また塩基としてはトリア
ルキルアミン、シアルキルアニリン、ピリシン等が使用
され、反応は室温下1〜30時間行なうことにより実施
される。
尚方法■において、原料(Ie)の8位を換基低級アル
キルの場合には、アフル化剤により、6位のアミノ基だ
けでなく、これらの器基や0)1基も同時にアシル化さ
れるため、アフル化後、水酸化ナトリウム、アンモニア
等のアルカリで加水分解を行なう必要がおる。この加水
分解は、アフル化生成物をエタノール等に溶解し、アル
カリの存在下1〜20時間室温で攪拌することによって
行なわれる。反応後溶媒留去し、酢酸エチル等で抽出し
、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製
すれば(If)が得られる。
キルの場合には、アフル化剤により、6位のアミノ基だ
けでなく、これらの器基や0)1基も同時にアシル化さ
れるため、アフル化後、水酸化ナトリウム、アンモニア
等のアルカリで加水分解を行なう必要がおる。この加水
分解は、アフル化生成物をエタノール等に溶解し、アル
カリの存在下1〜20時間室温で攪拌することによって
行なわれる。反応後溶媒留去し、酢酸エチル等で抽出し
、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製
すれば(If)が得られる。
かくして得られた本発明のキノリン誘導体(I)は、更
に必要に応じて常法により塩酸塩、臭化水素酸塩等の無
機酸塩、または酢酸塩、クエン[Jt、修酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩とすることができる。
に必要に応じて常法により塩酸塩、臭化水素酸塩等の無
機酸塩、または酢酸塩、クエン[Jt、修酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩とすることができる。
斯くの如くして得られた不発明化合物の薬理作用につい
て試験した結果を示す。なお、被検化合物として、後述
の実施例で得られた化合物(第3表に示す)を使用した
。
て試験した結果を示す。なお、被検化合物として、後述
の実施例で得られた化合物(第3表に示す)を使用した
。
(1)抗炎症作用
6週令のウィスター系ラットを一群5匹とし、18時間
絶食した後、被検化合物を0.5優カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム(CMC−Na ) 溶液に溶解
又は懸濁し、経口投与した。被検化合物投与60分後に
1%カラゲニン生理食塩水溶液0.1g/i右足随皮下
に注入し、3時間後に定容積(A)を測定し、カラA−
B ゲニン投与前の定容積(B)から浮櫨率(B X100
)を算出した。
絶食した後、被検化合物を0.5優カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム(CMC−Na ) 溶液に溶解
又は懸濁し、経口投与した。被検化合物投与60分後に
1%カラゲニン生理食塩水溶液0.1g/i右足随皮下
に注入し、3時間後に定容積(A)を測定し、カラA−
B ゲニン投与前の定容積(B)から浮櫨率(B X100
)を算出した。
別に1優力ラゲニン生理食塩水溶液0.1−を右足帷皮
丁に注入した対照群の浮植率も同様に求め、それぞれの
検体の浮帽抑制率を次式により算出した。
丁に注入した対照群の浮植率も同様に求め、それぞれの
検体の浮帽抑制率を次式により算出した。
対照群の浮帽率
この結果を第1表に示す。
第1表
以上の結果から明らかなように、本発明化合物(I)は
強い抗炎症作用を有し、抗炎症薬として有用なものであ
る。
強い抗炎症作用を有し、抗炎症薬として有用なものであ
る。
(2)抗不整脈作用
5週令のマウス(体重的25r)’i一群6匹とし、0
.01N〜0.I N塩酸に溶解した被検化合物を投与
(ip) 10分後、クロロボルム蒸気を満たした密封
容器に入れ、呼吸停止を確認した後直ちに開胸し、心拍
数を測定した。
.01N〜0.I N塩酸に溶解した被検化合物を投与
(ip) 10分後、クロロボルム蒸気を満たした密封
容器に入れ、呼吸停止を確認した後直ちに開胸し、心拍
数を測定した。
心拍数が1〜200回/mi nのものを抗不整脈作用
が陽性と判定した。
が陽性と判定した。
この結果を第2表に示す。
第2表
以上のように、本発明のキノリン誘導体(I)は優れた
抗不整脈作用を有し、循環器系用剤として有用である。
抗不整脈作用を有し、循環器系用剤として有用である。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例1
8−クロル−6−ニトロキノリン1.O2をエトdPV
エタノール15−に溶解し、ビイ2シンエタノール6.
24t−f加え、9時間還流後溶媒留去し、残渣を7リ
カグルカラムクロマトグラフイー(クロロホルム:ヘキ
サン=4:l)で精製し、8−(4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニル)−6−二トロキノリン(
化合物番号1)’tO,5f(収率34.5%)得た。
エタノール15−に溶解し、ビイ2シンエタノール6.
24t−f加え、9時間還流後溶媒留去し、残渣を7リ
カグルカラムクロマトグラフイー(クロロホルム:ヘキ
サン=4:l)で精製し、8−(4−(2−ヒドロキシ
エチル)−1−ピペラジニル)−6−二トロキノリン(
化合物番号1)’tO,5f(収率34.5%)得た。
実施例2
8−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラソニ
ル)−6−二トロ千ノリン(化合物番号1)0.27f
i6規定塩1116艷に溶解し、塩化第一スズ・2水和
物0.63 tを加えて80℃で1時間攪拌した。反応
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチルJg/lを乾燥し、溶媒
留去後、残渣をエーテルで洗浄し、6−アミノ−8−(
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)キ
ノリン(化合物番号2)金0.13 t (収率53.
1%)得た。
ル)−6−二トロ千ノリン(化合物番号1)0.27f
i6規定塩1116艷に溶解し、塩化第一スズ・2水和
物0.63 tを加えて80℃で1時間攪拌した。反応
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチルJg/lを乾燥し、溶媒
留去後、残渣をエーテルで洗浄し、6−アミノ−8−(
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)キ
ノリン(化合物番号2)金0.13 t (収率53.
1%)得た。
実施例3
8−モルホリノ−6−ニトロキノリン(化合物番号3
) 0.48 tを実施例2と同様に処理して得た6−
アミノ−8−モルホリノキノリンを、ぎリシン4ゴ、無
水酢酸8−に溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒留去
後、残渣管シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム)で精製し、6−7セタミノー8−モルホリノ
キノリン(化合物番号4)を0.20f(収率40%)
得た。
) 0.48 tを実施例2と同様に処理して得た6−
アミノ−8−モルホリノキノリンを、ぎリシン4ゴ、無
水酢酸8−に溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒留去
後、残渣管シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム)で精製し、6−7セタミノー8−モルホリノ
キノリン(化合物番号4)を0.20f(収率40%)
得た。
実施例4
6−アセタミノー8−(4=−ホルミル−1−ピペラジ
ニル)キノリン(化合物番号9)0、82 tをエタノ
ール10−に溶解し、10憾水酸化ナトリウム水溶液4
mjt−加え、室温で10時間攪拌した。溶媒留去し、
酢酸エチルで抽出し、乾燥後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム)で精製し、6−アセタミノ
ー8−(1−ピペラジニル)キノリン(化合物番号10
)t”0.3Of(収率40%)得た。
ニル)キノリン(化合物番号9)0、82 tをエタノ
ール10−に溶解し、10憾水酸化ナトリウム水溶液4
mjt−加え、室温で10時間攪拌した。溶媒留去し、
酢酸エチルで抽出し、乾燥後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム)で精製し、6−アセタミノ
ー8−(1−ピペラジニル)キノリン(化合物番号10
)t”0.3Of(収率40%)得た。
実施例5
実施例1〜4と同様にして第3表に示す化合物を得た。
なお表中には実施例1〜4で得た化合物も併せて示した
。
。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子またはアシル基、R^2はア
ルキル基を示すか、あるいはR^1とR^2が一緒にな
って隣接する窒素原子と共に、他の異種原子を含んでも
よく、また置換基を有していてもよい環を形成する。R
^3はニトロ基、アミノ基またはアシルアミノ基を示す
) で表わされるキノリン誘導体。 2、( I )式中、▲数式、化学式、表等があります▼
が次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4は水素原子、ホルミル基、または置換基
を有していてもよい低級アルキル基を示す) で表わされるものである特許請求の範囲第1項記載のキ
ノリン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6998787A JPS63238061A (ja) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | キノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6998787A JPS63238061A (ja) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | キノリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63238061A true JPS63238061A (ja) | 1988-10-04 |
Family
ID=13418529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6998787A Pending JPS63238061A (ja) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | キノリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63238061A (ja) |
-
1987
- 1987-03-24 JP JP6998787A patent/JPS63238061A/ja active Pending
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