HUT67273A

HUT67273A - Process for producing pilocarpine derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: HUT67273A
Application number: HU9301569A
Authority: HU
Inventors: Arto Urtti; Esko Pohjala; Tomi Jaervinen; Pekka Peura; Pekka Suhonen; Hannu Hanhijaervi
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1991-11-27
Publication date: 1995-03-28
Also published as: EP0559700A1; CZ282229B6; RU2100352C1; FI905930A; CA2096444A1; JPH06504270A; WO1992009583A1; NO931960L; EP0559700B1; DE69132143T2; SK52393A3; CZ102593A3; NZ240781A; PL168715B1; LV10094A; LT3532B; LV10094B; FI98815B; NO931960D0; JP3094232B2

Description

A találmány tárgya eljárás uj pilokarpinszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállítható uj pilokarpin-prodrug-származékokkal - pontosabban meghatározva: biszpilokarpinsav-észterekkel, vagyis biszpilokarpátokkal - eredményesen lehet kezelni glaukómás betegeket.

A glaukóma kezelésére használt (+)-pilokarpin - vagyis a (3S-ciszj-J-etil-dihidro-H-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2(5H)-furánon - olyan hatóanyag, amely csökkenti a szem belső nyomását azáltal, hogy fokozza a csarnokfolyadék kiáramlását a szemből. A pilokarpinnak a belső szemnyomást csökkentő hatása azon alapszik, hogy összehúzza a sugárizmot, és így kitágítja a belső kamrához tartozó szemzugot, amely fontos szerepet játszik a csarnokfolyadék eltávozásában. Ilyen módon a csarnokfolyadék kiáramlása könnyebbé válik.

Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyezni, hogy a pilokarpin a szemben a belső nyomás csökkentésén kívül más hatást is kifejt. Ha a hatóanyag-koncentráció elég nagy, a pilokarpin nagyobb mértékben húzza össze a sugárizmot. Ennek az a következménye, hogy a szemlencsék a közellátáshoz alkalmazkodnak. A beteg számára tehát nehézzé válik a nagyobb távolságokban levő tárgyak megfigyelése, és ez kényelmetlen érzést vált ki· A pilokarpin kiváltja a szem szivárványhártyájának összehúzódását is, így a szem pupillája jelentős mértékben összeszűkül.

A szemre gyakorolt emlitett hatások mellett - amelyek gyógyászati szempontból feleslegesek, a betegek szempontjából pedig kellemetlenek - a pilokarpin mellékhatásai a szemen kívül is jelentkeznek. Ilyen mellékhatás lehet például a nyálképzés fokozása és

a szivfrekvencia csökkentése.

A zöldhályogban szenvedő betegek a pilokarpint általában helyileg, szemcseppek formájában alkalmazzák. Ezzel az adagolási formával kapcsolatban azonban meg kell jegyezni, hogy az alkalmazott pilokarpinnak csak mintegy 1 %-a abszorbeálódik a szemben, és mintegy 70 %-a a véráramba kerül.

Három fő oka van annak, hogy a pilokarpin csak az említett csekély mértékben abszorbeálódik a szemben:

1) a szemcsepp gyorsan lemosódik a szemfelületről;

2) a pilokarpin a szemhéj belső felületének kötőhártyáján keresztül gyorsan felszívódik a véráramba; és

3) a pilokarpin csak kis mértékben képes áthatolni a szaruhártyán.

A pilokarpin a szaruhártyán keresztüljutva abszorbeálódik a szemben. A szaruhártyában először a szemfelületen levő tömör hámrétegbe szívódik fel, amely nagy mennyiségben tartalmaz sejtmembránlipideket (zsírokat). Ezzel kapcsolatban azonban érdemes megemlíteni, hogy a pilokarpin nem nagyon oldódik zsírokban, ezért csak viszonylag kis mennyiségben hatol be a szaruhártya hámrétegébe. A szaruhártya egyidejűleg tölti be a pilokarpin felszívódását gátló filmnek, valamint egy olyan tárolónak a szerepét, amely a vizes vázanyagon és a szaruhártya hámrétegén keresztül pilokarpin szállít a szem előcsarnokában levő folyadékba. A pilokarpin a csarnokfolyadékból könnyen eljthat arra a helyre, ahol kifejti hatását, vagyis a sugárizomhoz.

A pilokarpin hatástartama a szemben nagymértékben csökken annak következtében, hogy részben inaktív pilokarpinsavvá alakul f

- 4 át, valamint azért, mart a pilokarpin gyorsan eltávozik a szemből a cirkuláló csarnokfolyadékkal és a szivárványhártya véráramával.

A gyógyszeres kezelésnél nehézségeket okoz, hogy a pilokarpin lassan szívódik fel a szem belső részeiben, ugyanakkor a szembe adagolt pilokarpinnak rövid a hatástartama. A gyógyszer hatásának javítása és hat ástartárnának növelése céljából a pilokarpint viszonylag nagy dózisokban kell adagolni. Ennek az a következméiriszben és a sugárizomban, ezért a pupilla erősen összehuzódik, és kis távolságokra romlik a szem alkalmazkodóképessége. Ráadásul a pilokarpindózis növelése viszonylag hatástalan módszer a gyógyszer hatástartárnának növelésére, tekintettel arra, hogy a szemből gyorsan kiürülő tipusu gyógyszerről van szó. így a pilokarpin szemcseppeket - az adott betegtől függően - naponta 3-8-szor kell alkalmazni. A szemcseppek alkalmazása a beteg szempontjából így' gyakran kényelmetlen, különösen abban az esetben, ha a szemcseppek adagolását követően mellékhatások jelentkeznek a szemben. Ha nagy dózisban alkalmazzák a pilokarpint, megnő a véráramban is a mennyisége, és ennek következtében nagyobb lesz egyéb mellékhatások kockázata is.

A pilokarpin gyönge felszivódóképességéből eredő említett hátrányokat olyan pilokarpinszármazékokkal próbálták kiküszöbölni, amelyekből a szervezetben pilokarpin keletkezik, és amelyek a pilokarpinnál jobban abszorbeálódnak a szaruhártya hámrétegében. Ezeknek a származékoknak zsiroldhatóbbaknak kell lenniük a pilokarpinnál, hogy több szívódjék fel belőlük. Ezen túlmenően ezeknek a származékoknak a lehető legteljesebb mértékben le kell bomlaniuk a szaruhártya hámrétegében, hogy felszabadulják belőlük a gyógyászati szempontból hatásos pilokarpin, valamint a hatástalan * «

I molekularész. A szaruhártyában bekövetkező bomlás mértéke egyrészt attól függ, hogy mennyi időt tölt a származék a szaruhártya hámrétegében, másrészt attól, hogy mekkora a hámrétegbeli bomlás sebessége. A származék hámrétegbeli tartózkodási ideje nő a lipofil jelleg erősödésével és a diffúziós együttható csökkenésével.

Napjainkig kétféle pilokarpin-prodrug-származékot fejlesztettek ki. A 4 061 722. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bodor kvaterner ammóniumvegyületeken alapuló prodrugokat ismertet. Bundgaard és munkatársai a 0 106 541. sz. európai szabadalmi bejelentésben olyan pilokarpinsav-diésztereket neveznek meg, amelyekkel növelni lehet a szem által abszorbeált mennyiségeket. Ezeknek a pilokarpinsav-diésztereknek az alkalmazásával azonban együttjárnak bizonyos hátrányok: például az, hogy lebomlásuk tökéletlenül megy végbe a szaruhártyában, és így érintetlenül jut prodrug a csarnokfolyadékba, aminek eredményeként a prodrug alkalmazásával csak csekély javulás érhető el. Magával a hatóanyaggal - vagyis a pilokarpinnal - összehasonlítva az is hátrányt jelent, hogy a diészterekből nagyszámú, nemkívánatos melléktermék szabadul fel.

A találmány olyan, uj bisz(pilokarpinsav-észter)-ekre vagyis biszpilokarpátokra - vonatkozik, amelyeknek alkalmazásával az említett hátrányok nagymértékben kiküszöbölhetők, illetve legalábbis minimálisra csökkenthetők. így a találmány szerinti eljárással előállítható prodrug-származékok legalább olyan gyorsan lebomlanak pilokarpinná és hatástalan molekularésszé, mint a Bundgaard és munkatársai által ismertetett, megfelelően lipo(ugyan?

fii jellegű prodrugok, ugyanakkor legalább) olyan mértékben segítik a pilokarpin áthatolását a szaruhártyán. Ezen túlmenően meg kell említeni, hogy biszpilokarpátszármazékok alkalmazása esetén a szaruhártyába két mólekvivalens pilokarpin mellett csak egy mólekvivalens hatástalan vegyület kerül, míg a Bundgaard és munkatársai által javasolt származékok adagolásakor minden egyes pilokarpinmolekulára jut egy hatástalan molekula. A szaruhártya hámrétegében a biszpilokarpátszármazékok diffúziós együtthatója kisebb, mint a Bundgaard-féle származékoké, így a még le nem bomlott biszpilokarpátszármazékok hosszabb időt töltenek a szaruhártya hámrétegében, vagyis a prodrugnak több idő áll rendelkezésére a teljes lebomláshoz. Mindezeken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított új származékoknak nagyobb az oldhatóságuk, ezért könnyebben dolgozhatók fel gyógyászati készítményekké.

A találmány szerinti eljárással előállított származékok alkalmazása esetén így a hatóanyag elnyújtottan, lassan kerül ki a szaruhártyából és jut be a szem belső részeibe. Ennek eredményeként ténylegesen meg lehet hosszabbítani a pilokarpin hatástartamát, és ugyanakkor a szemben csökkenteni lehet a nagy pilokarpin-koncentrációértékeket, aminek nagy a jelentősége a korábban említett mellékhatások csökkentése szempontjából.

Az új pilokarpin-prodrug-származékok, amelyeket a találmány szerinti eljárással elő lehet állítani, biszpilokarpinsav-észterek, vagyis biszpilokarpátok, amelyek (I) általános képletében

A)

- Y jelentése hidrogénatom vagy olyan csoport, amelynek

I alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil csoport vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport; és jelentése -O-A-O-Z—Y', ahol

Y· jelentése hidrogénatom vagy olyan csoport, amelynek -C-R* általános képletében R' jelentésO köre megegyezik R-ével, de R és R* adott jelentései függetlenek egymástól;

— A jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport vagy xililéncsoport és

Z-Y' jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Y' jelentése a már megadott; vagy

B) jelentése

-OR általános képletű csoport, amelyben R jelentése jelentése a már megadott; és

-C-B-C-Z'-OR', ahol — R' jelentése a már megadott;

— B jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, 2-10 szénatomos alkeniléncsoport vagy feniléncsoport; és amelyben R' jelentése a már megadott.

A találmány szerinti eljárással előállíthatók a (I) általános képletű pilokarpinszármazékok savaddíciós sói is, • · ·

- 8 amelyeket szintén lehet hatóanyagként alkalmazni a találmány szerint előállítható gyógyászati készítményekben.

A (I) általános képlet előzőek szerinti értelmezésével kapcsolatban megjegyezzük, hogy

- az 1-10 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 1-8 szénatomos - célszerűen 1-4 szénatomos - rövid szénláncú csoport, például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, hexilcsoport, heptilesöpört, oktilcsoport, nonilcsoport vagy decilcsoport lehet.

A alkiléncsoport jelentéseként ezek a kétértékű csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és célszerűen 1-8 szénatomot tartalmaznak, mint például a metiléncsoport, az etiléncsoport, a propiléncsoport, a butiléncsoport, a pentiléncsoport, a hexiléncsoport, a heptiléncsoport, az oktiléncsoport, a nonilénesöpört és a deciléncsoport.

A (I) általános képletű pilokarpinszármazékok savaddíciós sói előnyös esetben nemmérgező szervetlen vagy szerves savakkal képezett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók. A sóképzéshez megfelelő szervetlen sav lehet például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav. Néhány példa a sóképzéshez felhasználható szerves savakra: ecetsav, propionsav, sztearinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, adipinsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, benzoesav, pamoasav és szulfonsavak, például a mezilsav vagy a tozilsav.

Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a pilokarpinsav dimer és észterszármazékai, vagyis biszpilokarpátok, amelyeknek két főtípusa létezik a (I) általános képlet értelmezésekor említett A) és B) alcsoportoknak megfelelően.

Az A) alcsoportba tartozó biszpilokarpátokat a (I·) általános képlet adja meg, amelyben A, Y és Y' jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott.

A B) alcsoportba tartozó biszpilokarpátokat a (I··) általános képlet adja meg, amelyben B, R és R' jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott.

Különösen előnyösen alkalmazhatók azok a biszpilokarpátok, amelyeknek (I') általános képletében Y és Y' jelentése egyaránt hidrogénatom; ezek közül elsősorban az 0,0-dihidrogén(l,4-l,3- és 1,2-xililén)-biszpilokarpátokat, valamint az O,0'-dihidrogén(l,3-propilén)-biszpilokarpátot emeljük ki.

A (I·) általános képletű diacil-biszpilokarpátok közül előnyösen alkalmazható az Ο,Ο'-dipropionil-biszpilokarpát, az 0,0'-dibutiril-biszpilokarpát, valamint az 0,0'-diciklopropil-karbonil-(1,4-xililén)-biszpilokarpát.

Előnyösen alkalmazható továbbá az 0,O'-dipropionil-(etilén) - és az 0,0'-dipropionil-(2-hidroxi-l,3-propilén)-biszpilokarpát, valamint az O,0'-(diciklopropil-karbonil)-(1,5-pentilén)-biszpilokarpát és az O,0'-(diciklopropil-karbonil)(1,6-hexilén)-biszpilokarpát.

A (!’’) általános képletű vegyületek közül a dibenzil-

··· ♦ ·

- 10 biszpilokarpátokat előnyös alkalmazni, közülük is elsősorban az Ο,Ο'-glutaril-dibenzil-biszpilokarpátot. Az 0,O'-szukcinildietil-biszpilokarpát is az előnyösen alkalmazható vegyületek közé tartozik.

A találmány szerinti eljárással úgy állíthatjuk elő a (I) általános képletű vegyületeket, hogy

a) (I') általános képletű pilokarpinszármazékok előállítása esetén (1) képletű pilokarpinsavat vagy annak sóját (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk át X-A-X' általános képletű vegyületekkel - X és X' jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport vagy valamilyen kilépőcsoport, illetve kilépőatom, például acil-oxi-csoport, alkil-szulfoniloxicsoport, aril-szulfonil-oxi-csoport vagy halogénatom -, majd a keletkezett (II) általános képletű vegyületeket - kívánt esetben - olyan (I¹) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, amelyek Y szubsztituense hidrogénatomtól eltérő, mégpedig olyan módon, hogy reagáltatjuk őket az R' szubsztituenstől eltérő R csoportot tartalmazó, RCO2H általános képletű savakkal, majd ezt követően R'CC^H általános képletű savakkal vagy ezeknek a savaknak funkcionális származékaival, és ezután - adott esetben - az így előállított (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sókká alakítjuk át; vagy

b) (I'') általános képletű pilokarpinszármazékok előállítása esetén (III) vagy (III') általános képletű vegyületeket - a (III), illetve a (III') általános képletben R, illetve R'

I «·· jelentése a már megadott - olyan dikarbonsavakkal reagáltatunk, amelyeknek (IV) általános képletében B jelentése a már megadott; azzal a megjegyzéssel, hogy a (IV) általános képletű dikarbonsavak helyett alkalmazhatjuk azok bifunkcionális savszármazékait is; majd az így keletkezett (I*¹) általános képletű vegyületeket - adott esetben - savaddíciós sókká alakítjuk át.

Az ismertetett eljárásváltozatok megvalósításához felhasználható funkcionális savszármazékok célszerűen savhalogenidek, savanhidridek vagy a savak aril- és alkil-szulfonátjai. A reakciókat a reagáló anyagok szempontjából inért reakcióközegekben játszatjuk le, amelyek oldószerek - például szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek és ketonok - lehetnek. Erre a célra alkalmas szénhidrogének például az aromás szénhidrogének, így a benzol és az alkilbenzolok, közöttük a toluol és a xilol. A reakcióközegként alkalmazható halogénezett szénhidrogének közé tartozik például a diklórmetán, a kloroform és a klór-benzol. A felhasználható ketonok közül az acetont, az etil-metil-ketont és az izobutil-metilketont, az éterek közül pedig a dietil-étert, a diizopropilétert, a dibutil-étert és az 1,4-dioxánt említjük meg. Egyéb oldószerek « · ·

I is alkalmazhatók reakcióközegként, igy a dimetil-szulfoxid, a dimetil-formamid és az acetonitril.

A reakcióhőmérséklet nem kritikus paraméter, értéke például -10 °C és az oldószer forráspontja között lehet. A reakcióidő tág határértékek között változhat: általában 12-72 óra, rendszerint mintegy 24 óra. A reakciók lejátszatásakor célszerű savmegkötő anyagot - például alkálifém-karbonátokat, alkáliföldfém-karbonátokat vagy szerves bázisokat - alkalmazni. Az alkalmas alkálifém-karbonátok közé tartozik a nátrium-karbonát és a kálium-karbonát. A megfelelő szerves bázisok közül a piridint és homológ vegyületeit, a 4-(dimetil-amino)-piridint, a kinolint és homológ vegyületeit, az Ν,Ν-dimetil-anilint és a trialkil-aminokat, azok közül is elsősorban a trietil-amint emeljük ki. A reakciókat le lehet játszatni mind homogén oldatokban, mind heterogén fázisrendszerekben, például PTC-körülmények között.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek észterkötéseit ismert vizkihasitó reagensekkel - például karbodiimiddel - lehet kialakítani. Bizonyos esetekben számításba jöhetnek az ismert, savval katalizált észterezési reakciók is.

A (I) általános képletű pilokarpinszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket ismert módon, a gyógyszerek formálásához szokásosan alkalmazott vivőanyagok és más segédanyagok felhasználásával állítjuk elő a találmány szerint. A vivőanyagok például folyadékok, szuszpenziók, emulziók, krémek vagy kenőcsök lehetnek. A készítményeket ki lehet szerelni szemboli alkalmazásra szánt szilárd alakban is. Megfelelően alkalmazhatók például szemcseppként olyan oldatok, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű pilokarpinszármazékokat megfelelő koncentrációban - például 0,1-4 m%-ban - tártálI mázzák - célszerűen vizoldható savaddiciós só formájában - olyan steril, vizes oldatban, amelynek a pH-ját pufferadalékokkal vagy savval, illetve bázissal megfelelő értékre állítottuk be. A hatóanyagokat kívánt koncentrációban tartalmazó szemcseppeket a betegtől függően naponta 1-5 alkalommal juttatjuk be a szembe_o

AZ ELŐÁLLÍTOTT VEGYÜLETEK VIZSGÁLATA

VIZSGÁLATI MÓDSZEREK

A találmány szerinti eljárással előállított pilokarpinszármazékokat a következő tesztekkel vizsgáltuk. A 0 106 541· sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett pilokarpin-diésztereket is bevizsgáltuk azonos körülmények között az adott vizsgálati módszerekkel, és a kapott eredményeket a találmány szerinti eljárással előállított biszpilokarpátok esetében mért adatokhoz hasonlítottuk.

1) A vegyületek stabilitása-

A tesztelt vegyületek stabilitását pufferolt közegben végzett hidrolizálással vizsgáltuk. A pufferek ionerőssége (^u) 0,5 volt. A hidrolizálást különböző pH-értékeken (4,2; 6,0; 7,4 és 9,0), valamint hőmérsékleteken (57 °C, 50 °C, 60 °C és 70 °C) hajtottuk végre.

Az egyes vizsgált vegyületek különböző pH-értékü pufferoldatokbanι 57 °C-on meghatározott Τ_χ/₂ felezési időit az I, táblázatban adjuk meg. Ezeket a felezési időket a k bomlási állandóból számítottuk ki a következő összefüggések alapján:

^Tl/2 ^{= 0,695 k ÓS} k = 2,505 x kk, ahol kk a visszamaradó észter idő függvényében felvett koncentrá

· ·

cióváltozását logaritmikus léptékben ábrázoló pontsor meredeksége.

Az I. táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított biszpilokarpátok savas közegben stabilabbak, mint lúgosban, és stabilitásuk legalább olyan jó, mint a 0 106 541· sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett diésztereké.

Az egyes származékok különböző körülmények közötti tárolási stabilitását úgy lehet felbecsülni, hogy különböző hőmérsékleteken meghatározzuk a bomlási állandókat, majd a kívánt hőmérsékletre a k bomlási állandót kiszámítjuk a

lóg k = lóg A

2,505 R

Arrhenius-egyenletnek megfelelő pontsor egyenletéből, ahol lóg k 1/T függvényében van megadva.

A k bomlási állandóból a kívánt hőmérsékletre ki lehet szá-

ja azt az időt, amelynek elteltével a hatóanyag 10 %-a elbomlik.

Példaként megemlítjük, hogy az Ο,Ο’-ΰίρΓορίοηΐΙ-ζΙ,Η—χίϋΙόη)

-biszpilokarpát t_1Q^-ideje 4 °C-on majdnem 500 nap

2) Lipofil jelleg

A vegyületek lipofil jellegét úgy határoztuk meg, hogy 7>40-es pH-értéken mértük a P megoszlási tényezőket. A mérések egy részét oktanol és pufferoldat elegyében hajtottuk végre olyan módon, hogy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) meghatároztuk a vizsgált vegyület koncentrációját a puffer-fázisban. Erősen lipofil jellegű vegyületek esetében azonban a megoszlási tényezőket fordított fázisú (RP) folyadékkromatográfiás (LC) módszerrel határoztuk meg a retenciós idők alapján (Beckmann 116 szivattyú és 166 ultraibolya detektor, valamint Marathon automata mintaadagoló).

Az I. táblázatban megadjuk 22 °C-ra a tesztelt vegyületek - vagyis a pilokarpin és a találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű biszpilokarpátok - lóg P-értékeit és k* kapacitástényezőit. Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sokkal lipofilebbek a pilokarpinnál.

3) Enzimes hidrolízis

A találmány szerinti eljárással előállított, uj biszpilokarpátok és ismert pilokarpinsav-diészterek enzimes hiclrolizálására vonatkozó felezési időket plazmát és pufferoldatot 80:20 tömegarányban tartalmazó, 7,4—es pH-ju elegyben határoztuk meg 37 °Con. A tesztelt vegyületek k bomlási állandóit - amelyeket a viszszamaradó diészter idő függvényében felvett, logaritmikusán ábrázolt koncentrációgörbéjéből határoztunk meg -, valamint a felezési időket a II. táblázatban szerepeltetjük.

Az eredményekből látható, hogy egy észteráz enzim hatására pufferoldatokban a vizsgált stabil vegyületek bomlással átalakulnak OjO’-dihidrogén-biszpilokarpát-intermedierré, amely 7,4-0-es pH-értéken spontán módon pilokarpinné alakul át, ugyancsak bomlás révén. Ebből az következik, hogy a biszpilokarpát-intermedier jelentős mértékben befolyásolja a pilokarpin keletkezési sebességét. A pilokarpinképződés csaknem teljesen független volt az intermedier esetleges epimerizálódásától. A keletkezett izopilokarpin mennyisége 0-10 % volt, minthogy a képződött pilokarpin is epimerizálódott, ha túl hosszú ideig tartott a hidrolizálás.

-1^-

4) A szaruhártya áteresztőképessége

Pilokarpin-hidrokloridra és az előző vizsgálatok során legígéretesebbnek talált prodrug-származókokra mértük a nyulszem szaruhártyájának áteresztőképességét diffúziós kamrában, ahol a vizsgált vegyület a diffúziós kamra kibocsátófázisából (hámrétegi oldal) a szaruhártyán keresztül vándorolt át a diffúziós kamra fogadófázisába (belhám-oldal)·

A diffúziós kamra fogadófázisából vett mintákat nagyteljesítményű vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel analizáltuk. Az analízis során meghatároztuk a prodrugkoncentrációt, valamint a felszabadult hatóanyag koncentrációját, igy meg tudtuk állapítani a prodrug szaruhártyabeli bomlási sebességét.

Az áteresztőképesség! tényezőket (Papp, cm/s) - amelyeket a permeabilitási sebességből (/Umol/perc) számítottuk ki a deviációs átlag (RSD) és a vizsgálatok számának figyelembevételével a II. táblázatban adjuk meg.

A táblázat eredményeiből látható, hogy a pilokarpinra vonatkozó áteresztőképességet jelentős mértékben meg lehet növelni a két csoportba sorolható vegyületekkel. Az adatokból az is kitűnik, hogy a szaruhártyában lebomló pilokarpin-észterekből pilokarpin keletkezik, és hogy a pilokarpinsavhoz kapcsolódott csoportokkal szabályozni lehet a szaruhártya prodrug-áteresztőképességét, valamint a pilokarpinképződés sebességét.

• · · ·

- 20 -Ρ Φ Ν -tó (—I £ •Ρ

Η

υ

ο

OJ

1 φ 'Φ -Ρ «Ο

•Η Ν

24

γ-{

Ο φ

rf

Φ κΩ

Ο

a α

4

Φ 'Φ

W Ρ

Ο

•Η Φ '0 r-4 ίθ

γ4

tq ν

Ο-

Φ φ

00

r4

ο >5

ο

ι-4

οο α

γ4

Ο

φ 'Φ

.·

2 -ρ

Ο

Ö

ο 1

Ο

υ

ο

·»

σ>

£

rf

r4

rf

&

σ\

ο-

ο

r-4

Ο-

ο

rf

r-4

rf

£1

Φ

χ>

24

Ο

ο

•Ρ

4-

ω

σ>

rf

σ>

Φ

·»

Sr

4

ω

4-

ο

OJ

Ό

0—

Ο-

γ4

Ο

rf

00

Η

ι-4

GJ

Ο

Ρ

Γ~Ί »

Φ

Λ

<Η

1______1

Μ

ο

Φ

ο

0J

Ά

\

ω

rf

r4

rf

Ο-

ω

γ4

ω

rf

ο-

ω

ο

OJ 24

Εη

rf

1

οο

ω

rf

\«Ο r-4 Ό Η ·Η

rf

4·

r-4

•Η

ο

Φ

CXJ

-Φ

S

σ>

ts

Ο-

rf

Ν

^4

ο-

rf

ω

σ»

Φ

ω

r4

rf

ω

r4

1

r—4

··

ο-

CXJ

C0

CX1

φ

ffl

ο

a

Ű

r4

1

φ

Ό

•Ρ

-Ρ

Ρ

-Ρ

+>

•Ρ

ex

'φ

Ρ

h

Ρ

1

Ρ

1

Ρ

γ4

Ρ

ο

Ο

ο

Ο

ο

φ

04

a

r—4

a

γ4

a

20

r-4

ο

Ο

ο

24

ο

24

ο

•

φ

Λ

φ

ω

ιη

ω

·γ4

φ

•Η

φ

-Φ

'Φ

ο

Ο

ο

Ο

ο

Φ

•Ρ

24

γ4

r4

r—4

r4

1

|

'Φ

Ö

0J

•Η

·<4

•Η

r-4

γ4

•

φ

ιη

«

Ν

tsl

·ι4

·γ4

φ

Η

r4

ο

α

£4

a

α

-Ρ

Μ

-Ρ

R

>

4-

Φ

α

φ

Φ

φ

Φ

rf

•γ:

-Φ

Χ>

20

a

Λ

a

Λ

α

φ

r-4

Μ)

ω

£>

Φ

•Ρ

Ρ

φ

ο

-Ρ

Ρ

a

r4

•η

ι—<

Ο

•Ρ

-Ρ

ο

a

'Φ

•Ρ

a

Ρ

-Ρ

a

24

φ

r-4

Ρ

ο

Ρ

ο

φ

Ο

. ω

a

ο

φ

-Ρ

α

24

τί

Ρ4

Ο

ο

a

ο

φ

•Η

Φ

γ4

Ο

γ4

φ

Φ

ο

ι-4

Η

a

-Ρ

,ο

W

ω

•Η

ο

Ο

ω

·ι4

ρ

φ

Φ

24

ο

£1

r-4

ο

Ű

ί>>

φ

<—4

SS3

Φ

r-4

Ο

•Η

r4

Ο

00

24

Φ

2?

•Η

F-4

Ο

Ή

•Η

Φ

Ο

>5

-Ρ

a

Φ

Ν

-Ρ

a

>

γ4

00

•Η

φ

Φ

ο

γ4

Ű

Φ

ο

•Η

φ

Φ

a

Ο

Ρ

Φ

Ο

Ρ

Ρ4

>

ρ|

φ

Φ

a

>

20

φ

a

• · · ·

AZ • · · · · · · • ··· ··· · « ···· ·· ·· ·«.·· ··

Η

I Ο

Ό O
P
cn	CM
•tó	CM
-P		«k
•rH		Jd
o	50
oí	N
Pr	Φ
tó
W	tí
•rH
<n
•tó
rH	50	pí
ISI	N
cn	Φ	&0
o	>>	o
öD	a	rH
Φ	•φ
3	P

d o ι o

° 8

O- ··

IA 07 a cd o

CM Φ

P4

O

4·

OJd d •rl o o •k <0 •rl O tn cm ·*

N 4· Φ r-H ·· φ M CU Pí

Φ m •Φ

N φ > φ a QO φ a

Jd

Φ -P

Φ H d &

Φ >

<U

rH	rH	rH	ω	4^-
O	07	07	ω	CM
rH	CM	CM	CM	07
00	00	00	rH	00
·»	·*	«k	«k	9k
o	O	o	rH	0

rH	rH	rH	rH
tA	rH	CM	tA	O
LA	0	LA	4	ω
O-	07	CM	CT-	CA
rH	07	O	<0	co
	•k	•k	«k	•k
AJ	rH	PJ	cu	rH

07	rH	4-
•k	w	•k
rH	rH	rH	00	4·

Jd Φ P

Φ rH d

Φ >

d -p φ rH

C4 •Φ Jd

W

O ·§ rH aj -p rH •tó

H co rH

LA rH CM rH O

Ο LA

CM rH

Cx	O-	rH	CM	07
IA	40	O	07	O
rH	rH	CM	o-	LA
			rH	rH

lD	O	0	07	07
LA	tA	rH	O	LA
CU	07	C\J	07	Α-
CM	CU	rH	4-	ΙΑ

1	1	1
Z—k		Z-7		z—>				1
a		d		d
•φ		•<D		•Φ		1		d
H		rH		rH		•rl		•φ
•rl		•A		•rl		P		rH
rH		rH		rH		P<		•rl
•rl		•rl		•rH		Φ		X
X		K		X		•d		Φ
1		1		1		1		d
4·		tA		cu		0-		1
•k		•k		•k		•k	•P	L0
rH		1—l		1—1		rH	•tó	<k
X^Z		x^z		s—z			Pí	rH
1		1		1		1	H	X—z
a	•P	a	P	Ö	•P	d	tó	\|	P
•φ	•tó	•φ	•tó	-Φ	•tó	•φ	Jd	d	•tó
CíD	Pr	no	Pr	&0	C4	00	O	•φ	P4
O	A	0	A	0		0	rH	oo	ÍH
	tó	h	tó	JH	tó	ÍH	•rl	ο	tó
d	Jd	d		d	Ü	d	C4	P	Jd
•H	O	•rH	0	•rl	O	•rl	N	d	0
Λ	rH	d	rH	d	rH	d	m	•rl	rH
•rl	•rH	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	d	•rl
d	Pr	d	04	d	Or	d	d	S	Λ
1	N	1	N	1	N	1	1	1	N
•k	m	Vk	cn		cn			•J	CQ
0	•rl	0	•rl	0	•rl	0	Q	O	•rl
•k	d	•k	d	•k	&	*	•Φ	«*	d
0	1	0	1	0	1	0	rH	O	1

0,O’-dihidr ogén-(1,5-pöntilén)-biszpilokarpát 4378 1474 125 14 1,5714¹ 0,7552

0,0*-dihidrogén-(1,4-butilén)-biszpilokarpát 7206 1136 158 10 1,1627¹ 0,6582 • · · · · · • · · * · ··· ··· · • · · · • · ·· ···· «

2d

σχ	ο-	00	(X	rH
Γ<\	οο	Κ\	OJ	Φ	cO
Ι-Η	σχ	ο	rH	co	Φ
φ	κ\	Κλ	ο	r<\	4
•k	V»	•k	•b	«k	*
ο	rH	OJ	^4*	οχ-	OJ

•Η m -ctí

rH SO	Ρη
Ν Ν ω φ	00
° h oo α	Ο rH
α> 'φ a -ρ

ö ο I ο ο ο * θ' ιχ κ\

rH	rH	rH	OJ	OJ	rH
o	OJ	K\	4;	o\	ΙΛ
ΝΛ	K\		Ö	Φ	rH
co	4-	co	Φ	rH	O
Φ	o	o	LT\	o	OJ
	•k	•k	•k	•k	•k
o	K\	4	LT\	tx	4

Οκ\ rH οζΛ Κ\ Κ\

§

33
	-Μ	Ο
	Ο	4
	Ρ	·*
	CÖ nd rH	(χ
OJ	Ο
\ É4
rH	Φ
Η	Ίη
		ο
	Ρι	ο •k
	24 «Ο nd •rí	φ
	•rí	ο
	cn	0J
	'Φ	•k
	κ φ	•4“
	rH	··
	Φ	Μ
	Ρη	Οι

I------1 <

a
•rl	OJ		4	o	o-
a	o-	Λ	[x	o	O-
ι______ι		l_.1	OJ	4	rH
OJ		OJ
\		\
rH		rH
&í

LA γΗ φ

ΙΛ

5	K\	ΝΛ
o	QX
σχ	OJ	QX
K\	OJ	LT\

κ\ (Μ

Κ\

Κ\ φ

Ρ CÖ Ν

-cö rH

-cö •Ρ

Η

Φ ra Ό

Ν φ > φ Ö οθ φ a

Jd Φ

Ρ Φ ι—1 :£ & φ >

C

I •Η

Cu ο

Ιη Ρι I κ>

«k rH

I £1 'Φ

Ο ρ nd •rí Λ •Η ^rcd

I ο

•k

Ο

			I		1		-P
I			z—x		Z~X	I	'CÖ
z—-\	1		a		ö	rH	Pl
a	•rH		'Φ		'Φ	•rH	Éí
-φ-	rH		r—i		rH	a	cö
rH	•rí		•rí		•rl	o	dd
•rl	X		r—í		rH	33	o
rH.	1		•rí		•rí	ÍH	rH
•rl	4·		X		X	CÖ	•rl
X	·»		1		1	dd	Pl
1	rH	-P	-4		4	1	N
4	'___«	'CÖ	*		·*	rH	ra
	1	Pl	rH		rH	•rH	•rl
rH	rH				z	Pl	33
χ-’ -P	•rH	cö	1	-P	¹ +3	o	1
1 -ctí	a	Jd	r—1	'CÖ	rH 'CÖ	Él
rH Pi	o	O	•rí	Pi	•rl Pl	Pl	a
•rH	•rH	rH		ÉH	Él ÉH	O	Ό
P CÖ	cu	•rH	•rí	CÖ	Φ CÖ	rH	rH
Φ il	o	Pl	P	Λ1	rH dd	dd	•rl
o o	Él	N	P	O	CÖ O	•rí	r—1
CÖ rH	Pi	ra	33	rH	> r-í	Ü	•rl
•rí -rí	•rl	•rí	•rí	•rí	•rí ·<Η	•rí	X
Td Pl		33	Td	Pl	ád Pi		1
1 N	1	1	1	ISJ	I n	1	4
- ω	•k	r*-	•k	m	* OT	•k	«k
O -rí	o	ű	o	•rí	Ο -H	o	rH
• X>	•k	'Φ	•k	33	• 33	•k	X-Z
O 1	o	rH	o	1	O 1	o	1

** · * ·· ·· · «· · ··· ··*· · • ··♦ ··· · · • · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·«

I Ό Ο -Ρ ο ω cu 'CÖ 0J

-Ρ •Η Ο CÖ Ρι cö Μ •Η

•ο ·>·

4· Ο στ •k LT7

ο LT7 LT7 4 •k Κ7

00 LT7 ω ο- •k Κ7

Ο γΑ 00 4· Μ 4

ΙΓ7 00 X C7J «k 4·

K7 KA •k x

zva:

«ο IS3 Φ £

24

Φ

0

'CÖ

P

rA

50

Α

CXJ

OJ

0J

OJ

'CD

Ν

10

07

C0

Κ\

0J

o-

o

42

ω

Φ

ÖŰ

0J

κ\

07

4

K\

o

cö

ο

£

Ο

07

ο

Ο

OJ

rA

o

XI

co

αο

<-Α

4-

C7J

4-

C0

X

o

00

O

φ

'Φ

•k

·*

·»

«k

•k

Φ

4

3

Ρ

ω

LT7

LTX

ΙΓ7

X

a

•k

0

rA

£1

50

1

Ο

4

X>

1

Ο

·»

42

üt

ο

·»

00

Κ7

Ο

O

co

ο

07

OJ

4-

X

ka

Qű

Ö

O

(X

Φ

rA

Κλ

no

OJ

£1

φ

co

CÖ

rA

Χ>

Ο

50

•k

24

4

γΑ

χ

LT7

<0

UA

N

0

Ο

«k

ΙΓ7

LT7

ΙΓ7

LTA

Φ

-Ρ

X

ΟΙ

X

ω

24

II

cö

42

Ή

Φ

γΑ

<—1 ι

>

24

Ο

Χ1

:o

Ρ

1------1

24

oO

Φ

O

OJ cp

C7J

-4

r4

ο

X

ω

00

χ

07

KA

Γ

Α £

ο

γΑ

ίι

- 07

4

4·

rA

OJ

ΕΗ

Ρι

**

Η

γΑ

ω

07

ω

CU

C7J

γΑ

24

cö

50

>

to

-Η

0

•Η

ο

'δ

Φ

OJ

42

Ό

**

CÖ

tO

4

γΑ

IX

ι—1

rA

Xi

Φ

ω

C0

4·

oo

tiD

γΑ

··

χ

rA

γΑ

co

LT7

Φ

Μ

4·

Κ7

rA

a

pq

Ρι

α

φ

1

x> &

1

Γ

P

φ

•Η

I

•

H

rA

Μ

γΡ

•Α

1

I

to

Φ

Ό

•Η

Η r

Ρ

1

rP

4

Ν

Η

to

Η r

Ρ

•A

Φ

42

Φ

1

α

to

Ρ

tq

Q

CÖ

>

4-

Ρ

φ

α

Ν

P

•

H

Ό

Φ

«k

aö

ο

φ

α

Φ

r

d

rA

Ρ

r4

a

Η

ο

φ

x>

1

O

αο

ρ Ό

Ρ

ο

•A

r

P

Φ

1

CÖ

I ±3 γΗ 42 ·

Η 42

1

42

rl 42

Φ

S

γΑ

24

Ρ 'Φ

| 'CÖ

d 'Cd

'CÖ

O 'CÖ

«44

•γΑ

Ο

Ρ Pl r

Ά Ρι

1 Ρι

rA

Pl r

4 Pi

24

Ο

ι—1

£t Ρ ·

Η Ρ

-A Ρ

•A

P

cö P

H

Φ

(0

•ιΑ

Η CÖ Ο 24

Ρ CÖ

Η CÖ

O

cö

P CÖ

Pi

-Ρ

Ö

Ρι

CÖ 24

Ο 24

24 cp 24

X.

Φ

to 24 Ο

Ρ Ο

Ρι Ο

cg

O

Φ O

r4

γΑ

Χ>

Μ

Ρ rA

Ρ rA ·

A rA

s

rA

H rA

O

:Ρ

•ιΑ

Ν ·Η

-Α ·Η πΑ ·ιΑ

3

•H

Φ ·Η

P

r5

Χ>

Φ Ρι

öű Ά

cö ρ.

<A

Pl J

P Pi

cö

εο

1

1 Ν

1

to

1 to

42

φ

«k

/*>. ·» ϋ) ·» CQ ·* CQ

•k

cn ·* ω

24

>

ο

α

D ·Η

o

•A Ο ·γ4

O

·»

ό

• &

- £>

• Χ>

•k

X>

• X>

-4

ο

γΑ ο ι

D 1 <

3 1

o

1 ο 1

rA

ω ω Φ ΜΟ ιτ\ μα áblázat ρ

Η

	1 'tó Μ)	'CD Ν ra
'Φ		ra		Z*X
-Ρ		Ν	24	α
		•Η	Ο	χ-ζ
•rl		>	-Ρ
αο			CÖ	CŰ
'φ		4	ι—1	3
OT
ra
φ		1	Ό
Λ	50	α	•rH
'Φ	Ν	cö	Ο
24	Φ	4-»	'tó
«Ο	>?	co	•Η
Ρ	£ί		>
Ν		>	Φ	Ρ
ra		•Η	ntó	ω
φ		-Ρ
Pl		cö	τΐ	'~s
φ		rH	Α
-Ρ		Φ	tó
·<		w	άΐ

—ι

ΜΑ I

ο γΗ
	a
	Ά
	cö	ra
	Ph	x
		a
		o
		u_.1
	1
I	u
φ	cö
rH	rH	1------->
φ	cu	C
<Η		•rl
	ra	0
ra	o	U—J
'CD	1
		CM
		X
24	o	rH
	CO	EH
Ό
τΐ	cm	£1
Ö	X o
tó	rH	1 ^1—1
!—1	A	OH
rH	'-'O 1
'tó		Ö
	50	X -H
•rH		NA 0
ra	•rl	1_______1
'tó		Ö
rH	•rl	tó 24
0	ra	P
O	'Φ	'tó
PQ	ISI	a

φ Μ 'φ

Ν Φ > Φ Ö ÖŰ Φ

Φ •Ρ

Φ rH :tó φ >

<4

σ>	O	CO	4	CO	4·
	4»	•w	·.		•h
CM	4*	Φ	Φ	NA	4*
CM	rH	CM	CM	CM	CM

rH	IX	NA	u>	X	CM
4	r-H	4·	rH	00	X
	·»	·»		e>
0	rH	rH	rH	0	0

φ φ σ> (χ οο η w Η

CM

CM ο-

NA	rH	φ	Φ	0	CM	X
MA	O	X	MA	0	NA	kO
NA	co	00	MA	00	rH	cr>
4	O	X	CM	NA	NA	O
0	rH	o	O	O	O	0
·«	*			·*
0	O	0	0	0	0	0

•	Φ
	tM	1“1
	ra	Φ Γ3
	•	Φ
	rH	rQ
	3;	•rl <—1
	k0	3
	0	tó
	rH	Td tó
	tó	d tó
a	24	tM
•rH	Φ	co
Qr	P
Pl	Φ	•rl
tó	rH	tó
24	:tó	a
O		Ό
rH	S	ÍH
•rH	φ	b
Ph	>	φ

γ-4 tó -Ρ Γ4 •tó

Φ >s

rH «Ο Φ» ra

Ρ4

CM «

	1 0 rH 24 •r4 0
rH	rH	rH	rH	rH	rl	1
•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	•rl	rH	1—1
N	N	N	N	N		•rl	•rl
G	tí	Ö	Ö	a	d	•P	X
Φ	Φ	Φ	Φ	φ	φ	Φ	Φ
fi	fi	χ>	fi	fi	fi	a	Λ

	rH •rl d	r-l	rH •rl	rl	1 Ö <d fi 1
H	0	•rl	O	•rl	Pi		rH
•rl	•rl	P<	£1	O	Ό		•rí
P	P<	Φ	CÖ	N	rH	r-l	•P
Φ	0	rH	P	£1	24	•rl	<D
0	Pl	tó	24	Φ	1	O	O
tó	Pr	>	O	fi	NA	N	0

··«« k · ·· ·· kW • · · ·«·« · » ·«· a·· « · • · · · * · · • *· ♦ · · «· ·«·« ··

II. táblázat (1. folytatás)

Ad O
50	-P
N	Cö
Φ	rrf
	'Cd	G
G	oű	•^x
Ό	cn
-P	N •rí	cd
•rí	>
00		N
'Φ cn cn		cn
φ	1	Ό
Pi	Ű	•rí
ό	cd	O
Ad	-P	•cd
50	cn	•rí
•P		>
rf	>	Φ
cn	•rí	G
φ	-P
P	cd	G
φ	rrf	P
-P	Φ	cd
	Ph	G

I------1 <

ua ι o r-í

CU X CU cö ω

I

φ	cn	1-----1
«Η	o		G
	1		•rí
ω			a
Ό)			ι________ι
	o		CM
	oo		\
Ad		G	rrf
'-X	'—'	O	E4
	(AJ	1
Ό	\o
73	r-D
G	&4
cd		o-	i—> <
ι—1		KAr4
r-í	50		1
•cd	G	G	G
	•rl	tó	•rí
•rl		CT
cn	•rí	'tó
•cd	cn	a
r-í	Ό	tn	Ad
a	CS3	tó
o	Φ	rrf
pq	ι—1	Pl

Φ cn

-<D

N Φ >

Φ

C 00 Φ a

Ad

Φ -P

Φ ι—I G & φ >

KA •k σκ CM kO co ok

*k &

ΓΛ	KA	LfA	LT\	C\J
rH	OK	O	rH	00
•k	•k	•k	•k
o	o	KA	OJ	rH

ka 00 Φ KA CJ rí rrf KA

CM

OK kO

Pl

o-	[>.	OK	OK	o	Ο-	OK	H·
LÍA	00	OK	OK	Cx-	ΚΑ		NA
OK	<f·	LÍA	CM	KA	00	r-i	O-
CM	CM	o	O	O-	rrf	kO	IT\
O	O	o	o	o	rrf	o	O
•k	•k	•k	•k	«*	•k	•k	•k
o	o	o	o	o	o	o	o

rrf	rH	rH	H	1
•rl	•rí	•rH	•rí	G
X	X		X	>4
Φ	Φ	CD	Φ	00
G	G	G	G	Φ
O	o	O	o
r—l	rrf	rrf	r-l
Ad	Ad	G	G	G
•rí	•rí	•rl	•rl	-P
O	O	O	O	<D
1	1	l	1	rH
r-l	r-í	i—l	r-l	Pl
•rl	•rí	•rl	•rí	'Φ
-P	-P	-P	-P	G
Φ	CD	Φ	Φ
a	a	a	a	cn
			I	o
			1 G
r-í			CD	rrf
•rí			G	cd
G	rrf	r~1	1	P
O	•rl	•rl	A	rrf
•rí	P	O	Ό	'tó	G
Pl	Φ	N	rrf i—l		CD
O	rrf	Ű	G .rí	X—'	-P
P	cd	CD	ι o	H	Φ
cu	>	G	KA rf		rrf

1		z-s
.—'		1		G		G
G		•rí		Ό		Ό)
Ό		r-í		rrf		r-í
r—1		•rí		•r-í		•rí
•rí		X		r4		r-í
t—1		1		•rí		•rí
•rí		4-		X		X
X		•k		1		1
1		r-í	-P			•4
4		<^·	'tó	•k		•k
*		1	Pl	rrf		rH
i—í		r-í	P	'—X
'-X	-P	•rí	tó	1	-P	1	-P
1	'tó	G	G	rrf	'tó	r-í	'tó
r—1	Pi	O	O	•rí	Pl	•rí	Pi
•rí	P	•rí	r-í	P	P	P	p
•P	cd	Pi	•rl	•rl	tó	Φ	tó
CD	G	O	Pl	P	G	rrf	G
O	O	P	rf		o	tó	Ο
tó	I^-1	Pi	cn	G	r—1	>	rrf
•rl	•rí	•rí	•rí	•rí	•rí	•rí	•rí
G	Pl	G	G	G	Pl	G	Pl
1	rf	1	1	1	rf	1	rf
•k	cn	·»	z—'	•k	CO	•k	cn
o	•rí	o	G	o	•rl	o	•rí
•k	G	fk	Ό)	4k	G	•k	G
o	1	o	rH	o	1	o	1

·· ·«««

II. táblázat (2. folytatás)

	24 O -P ctí rrf
50	'Ctí	c
ta	60
φ	CD
£	CS3 •rí	g
'Φ	>	'3
-P		N
	<4	CD
•rí
CO
'Φ
CD	rf
CD	ctí	r-s
Φ		P
Ph	§	cn
'Φ	cd	w
24	-p
50	CD
-P		Ό
N	>	•rl
CD	•rí	O
Φ	•P	'Ctí
rf	ctí	tí
Φ	rrf	>
-P	Φ	Φ
'<t!	«	Ό

<—> >

LÍA

I o

Ph X a cö ra 'a o

U_J

I

Φ	CD
Crf	O		Γ—1
	1		£í
CD			•H
'Φ			a
	o		1--J
z—s	co		C\J
24		Ö	\
	Z“X	o	r-4
	CAJ	1	Eh
Ό	oo
Ό	r-D
£J	EH
ctí	x—z	o-	t-----1
rrf		KAr—1
'3	50 Ό	a	1 a
	•rí	ctí	•H
•rí		23	a
CD	•rí	'Ctí	l—J
•Ctí	CD	S
rrf	'Φ	«	24
a	CSJ	ctí
o	Φ	rrf
pq	rrf	Ph

oo LÍA

rf- CO eh co rí

CO	Ο-	co	4- Ο-
Crf	ΚΑ	<0		00
Crf	Ο-	KA		4
4-	Ο	Ο	UA	<AJ
o	Ο	Ο	Ο	Ο
	*>	·*		·*
o	ο	ο	ο	ο

1	'01	I	1 /—-s	1	1
rrf	Ρη	Ö		P		N		1		N
•rí	rf	ό		'Φ		CD		tSJ		CD
α	ctí	H		r—1		•rí		CD		•rí
ο	24	•rí		•rf		23		•rí		23
23	Ο	rH		r—1		1		23		1
rf	rrf	•H		•rí		rrf		1		rrf
Ctí	•rí	X		X		•rí		rrf		•rí
24	On	1		1		N		•rí
1	N	4·		4·		a		N		a
rrf	CD	*		*		φ		P		Φ
•rf	•rí	rrf		rrf		23		Φ		23
Ph	23					•rí		23		•rl
Ο	1	1	-P	1	-P			•rí		Ó
rf		rrf	•cd	rrf	'Ctí	T		Ό		1
Ph	£?	•rí	Ph	•rí	Oh	rrf		1		rrf
Ο	Ό	O	rf	£1	rf	•rí		rrf		•rí
r—1	rrf	N	Ctí	•rl	CÖ	rf		•rí		O
24	•rí	α	24	O	24	Ctí	-P	O	-p	rf
τ-ί	rrf	φ	O	24	O	-P	'tó	Oh	'Ctí	Ctí
Ο	•rí	23	r-1	3	rrf	P	Ph	•rí	Oh	a
Ή	X	•rí	•rí	N	•rí	rrf	rf	Ό	rf	P
Ό	J	Tj	Ph	W	Pn	öO	ctí	Ctí	ctí
1	4^-	1	N	1	N	1	24	1	24	1
«*			CD	•fc	CD	**	O	«*	O	·»
ο	rrf	0	•rí	0	•rí	0	1—1	0	rí	o
*	s-x		23		23		•rí	r»	•rí
ο	1	0	1	0	1	0	Ph	0	Oh	0

pilokarpát 0,00415 107

OjO’-tereftaloil-dibenzil-biszpilokarpát 0,00522 215 «9 • 9 • 9 ··· 9 • 9 · •9 9·«9 «

• 999

9

- 2y

5. Következtetések

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek stabilnak bizonyultak vizbázisu oldatokban is, igy alkalmasak arra, hogy szemcseppeket készítsünk belőlük. Az is beigazolódott, hogy a pilokarpinsavhoz kapcsolódó csoportok változtatásával könnyen szabályozni lehet a kitűzött célnak megfelelően a hatóanyagok lipofil jellegét, enzimes lebomlását, a szaruhártya velük szemben mutatott áteresztőképességét, és igy a pilokarpinképződést a szemben. A szem észteráz enzimei megindítják a biszpilokarpátok hidrolízisét, amelynek során intermedierek keletkeznek. Ezek az intermedierek azután spontán bomlással pilokarpinné alakulnak át.

Ha összehasonlítjuk a találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű biszpilokarpátokat a 0 106 541. sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekkel, azt állapíthatjuk meg, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamennyi vonatkozásban legalább olyan jók, mint az ismert vegyületek. A (I) általános képletű biszpilokarpátoknak azonban van egy jelentős előnyük:' alkalmazásuk esetén egy biszpilokarpátmolekulából két molekula pilokarpin keletkezik, és ez egyúttal azt is jelenti, hogy a prodrugstrukturáról viszonylag kevés anyagcseretermék - elsősorban monokarbonsavak és aldehidek hasad le egy molekula pilokarpinra vonatkoztatva. Az anyagcseretermékek mennyiségének minimálisra csökkentésével csökkenteni lehet a hatóanyag által kiváltott szemirritációt és szemégést.

A találmány szerinti eljárással előállított pilokarpinszármazékokkal nagymértékben ki lehet küszöbölni a pilokarpines gyógykezeléssel járó kellemetlenségeket, vagyis a rossz hatásfokú biológiai hasznosítást, az egész szervezetre és csak a szemre kiterjedően jelentkező mellékhatásokat, a gyakori alkalmazás szűk• ·· 'β »

- 20* Ί ··*· ségességét és - mindezeknek eredményeként - javítani lehet a betegek közreműködési készségén. A szaruhártya jobb áteresztőképességének köszönhetően a találmány szerinti eljárással előállított pilokarpinszármazékokat sokkal kisebb dózisokban elegendő alkalmazni, mint az eddig ismert hatóanyagokat, és csökkenteni lehet a napi dózisok számát. Ilyen módon a mellékhatások visszaszorulnak, a betegek együttműködése javul, és a glaukómás betegek gyógykezelése eredményesebb lesz.

A következő példákkal a korlátozás minden szándéka nélkül kívánjuk ismertetni a találmányt.

A különböző jellemzők meghatározásához a következő készülékeket használtuk:

- olvadáspont-meghatározás: Reichert Thermovar készülék;

- a törésmutató meghatározása: Atago Illuminator készülék;

- a pK-érték meghatározása: az adott pilokarpinszármazék víz és etanol 1:1 térfogatarányú elegyében végrehajtott titrálásával;

- tömegspektrométer: VG 70-250SE — az elektronbombázással működő ionizátor paraméterei a következők:

--- az elektronok energiája : 70 eV (egyéb utalás hiányában);

--- ionizálóáram: 500 /UA;

--- az ionizációs kamra hőmérséklete: 150 °C

---a mintatartó hőmérséklete: JO °C ---500 °C

2-5 percen belül;

--- felbontóképesség: 10 000

- termoporlasztásos spektrométer: VG thermospray/plasmaspray

VG Trio-2 quadropoli

Beckmann 112 szivattyú (A termoporlasztásos ionizálás vizsgálati paramétereit naponta optimalizáltuk.)

- NMR-spektrométer: Bruker AC 250/Aspect J000 ^H/^C 5 mm , kétmintás CD^OD 20 mg/ml ppm (tetrametil-szilán = 0).

1. példa 0,0^>-Dihidrogén-(l,4-xililén)-biszpilokarpát előállítása.

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I*) általános képletű vegyületek szükóbb körébe tartozik (Y = Y’ = H; A = 1,4-xililén-csoport).

a) Pilokarpinsav-nátrium-só előállítása

5,92 g (16,00 mmol) pilokarpin-hid.roklorid.ot feloldottunk ml desztillált vízben, és a keletkezett oldatot mintegy 0 °C-ra hütöttük. A lehűtött oldathoz négy részletben hozzáadtunk lő ml jéghideg 2M nátrium-hidroxid-oldatot. Az igy kapott oldatot mintegy 0 °C-on állni hagytuk egy óra hosszat, majd a nátrium-hidroxid feleslegét 5 ml 1M sósavoldattal semlegesítettük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékot 60 ml abszolút etanolban feloldottuk, és a keletkezett oldatot 10 percig kevertettük 60 °C-on, majd 4 °C-ra hütöttük. A fel nem oldódott nátrium-klóridőt kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon 5»95 g pilokarpinsav-nátrium-sót állítottunk elő fehér színű, rendkívül higroszkópos anyag formáj ában·

• ·

b) 0,0’-Dihidrogén-(l,4-xililén)-biszpilokarpát előállítása

1987 mg (8,00 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sót feloldottunk ml dimetil-szulfoxidban, és a keletkezett oldathoz mintegy egy óra alatt hozzácsepegtettünk dimetil-szulfoxidos oldat formájában 524 mg (3,00 mmol) o< ,<<’-diklór-p-xilol.t. Az oldatot a környezet hőmérsékletén 48-72 óra hosszat kevertettük, majd 100 ml desztillált vízbe öntöttük. A keletkezett elegyet kétszer 100 ml kloroformmal extraháltuk, és a kloroformos extraktumokat egyesítettük. Az egyesített kloroformos extraktumokat 100 ml desztillált vízzel, majd 100 ml 2 m%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét 100 ml desztillált vízzel mostuk. Mosás után a kloroformos extraktumokat magnézium-szulfáton megszáritottuk, majd csökkentett nyomáson elpárologtattuk a kloroformot. A visszamaradt biszpilokarpátot kloroform és petroléter elegyéből át kristályosítva 770 mg (1,39 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- olvadáspont: 170-171 °C;

- pK_a = 6,25;

- k’ = 0,8101;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): nincs [M⁺*J-csucs, 208 (19 %), 207 (6 %), % (42 %), 95 (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 555 [M+l] (12 %), 417 (3 %), 384 (4 %), 347 (46 %), 267 (10 %), 250 (5 %), 209 (100 %);

- NMR: <T7,47 (bs, 2H), 7,39 (s, 4H), 6,69 (bs, 2H), 5,09 (s, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,48 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 4H) és 0,84 (t, 6H).

2. példa

0,0’-Dihidrogén-(l,3~xililén)-biszpilokarpát előállítása • ·

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I*) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Υ* = H; A = 1,3-xililén-csoport)·

Ezt a vegyületet 1287 mg (5,18 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sóból és J42 mg (1,30 mmol) << , c< *-dibróm-m-xilólból állítottuk elő az 1. példában leirt módon. A keletkezett biszpilokarpátot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 380 mg mennyiségben (0,69 mmol) kaptuk meg a cím szerinti vegyületet ζ

- olvadáspont: 116-117 °C;

- pK_a = 6,30;

- k’ = 0,8291;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): nincs [M⁺*]-csucs, 209 (11 %), 208 (38 %), 96 (44 %), 95 (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 555 [M+l] (7 %), 417 (7 %), 385 (8 %), 347 (46 267 (9 %),

250 (10 %), 209 (100 %);

- NMR: <T 7,47 (bs, 2H), 7,44 (bs, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,70 (bs, 2H), 5,09 (bs, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,48 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 4H) és 0,85 (t, 6H).

3. példa

0,0^,-Dihidrogén-(l,2-xililén)-biszpilokarpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y - Υ* = H; A = 1,2-xililéncsoport).

Ezt a vegyületet 1166 mg (4,70 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sóból és 310 mg (1,18 mmol) ,*»-dibróm-o-xilolból állítottuk • ·

elő az 1. példában ismertetett módon. A keletkezett biszpilokarpátot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 580 mg (0,69 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet;

- olvadáspont: 62-64 °C;

- pK_a = 6,50;

- k’ = 0,8291;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): nincs [M⁺*]-csucs, 208 (12 %), 96 (19 %), 95 (100 %);

- EPLC-MS (termoporlasztás):· m/e (relatív intenzitás): 555 [M+l] (11 %), 417 (7 %), 585 (8 %), 547 (46 %), 267 (9 %), 250 (14 és 209 (100 %);

- NMR: Γ 7,47 (bs, 2H), 7,54 (m, 4H), 6,70 (bs, 2H), 5,24 (s, 4H), 5,52 (m, 4H), 5,48 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 4H) és 0,85 (t, 6H).

4. példa

0,0^,-Dihidrogén-(l,7-heptilén)--biszpilokarpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I*) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Υ* = H; A = 1,7-heptilén-csoport).

Ezt a vegyületet 1994 mg (8,05 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sóból és 1,7-áibróm-heptánból (518 mg, 2,01 mmol) állítottuk elő az 1. példában ismertetett módon. A keletkezett biszpilokarpátot kloroform és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 1050 mg (1,91 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet;

- olvadáspont: 117-120 °C;

ο

- pK_a = 6,30;

- k’ = 1,1266;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 208 (16 _t 96 (2 %), 95 (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 54-9 [M+l] (4 %), 341 (16 %), 267 (7 7°), 250 (5 %) és 209 (100%);

- NMR: Γ 7,50 (bs, 2H), 6,75 (bs, 2H), 4,05 (t, 4H), 3,59 (s, 6H), 3,55 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,64 (bm, 8H), 1,37 (m, 2H) és 0,88 (t, 6H).

5. példa

0,0^,-Dihidrogén-(l,6-hexilén)-biszpilokarpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Υ* = H; A = 1,6-hexilén-csoport).

Ezt a vegyületet 1355 ^mS (5,45 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sóból és 499 mg (2,04 mmol) 1,6-dibróm-hexánból állítottuk elő az 1. példában ismertetett módon. A keletkezett biszpilokarpátot kloroform és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 717 mg (1,54- mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet :

- olvadáspont: 115-118 °C;

- pK_a = 6,50;

- k* = 0,8924;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): nincs [M⁺‘]-csucs, 208 (16 %), 96 (24 %), 95 (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 555 [M+l] (5 %), J27 (26 %), 26? (15 %), 250 (7 %), 209 (100 %);

- NMR: ζ 7,49 (bs, 2H), 6,75 (bs, 2H), 4,05 (t, 4H), 5,60

(s, 6H), 5,55 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,47

(m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,41

(m, 4H) és 0,88 (t, 6H).

6. példa

Q,0^,-Dihidrogén-(1,5-pentilén)-biszpilokarpát előállítása

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I*) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Υ’ = H; A = 1,5-pentilén-csoport).

Ezt a vegyületet 1051 mg (4,25 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sóból és 244 mg (1,06 mmol) 1,5-dibróm-pentánból állítottuk elő az lo példában ismertetett módon. A keletkezett biszpilokarpátot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 595 mg (0,75 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- olvadáspont: 84-87 °G;

- pK_& = 6,50;

- k’ = 0,7532;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 209 (8 %), 208 (9 %), 96 (27 %), 95 (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 521 [M+l] (15 %), 417 (6 %), 551 (9 %), 515 (75 %), 267 (11 7°),

25O	(12 %), 209 (100 %);
NMR:	: Γ 7,50 (bs, 2H), 6,75	(bs,	2H),	4,07	(t,	4H),	5,60
(s,	6H), 5,55 (m, 4H), 2,75	(m,	2H),	2,52	(m,	2H),	2,48
(m,	2H), 1,99 (m, 2H), 1,68	(m,	4H),	1,64	(m,	4H),	1,52
(m,	2H) és 0,89 (t, 6H).

7. példa

Ο, Ο * -D ihidrogén-(l,4-butilén)-biszpilokarpát előállítása

A. cím szerinti pilokarpinszármazék a (I*) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y’ = H; A = 1,4-butilén-csoport).

Ezt a vegyületet 1069 mg (4,31 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sóból és 2J3 nig (1,08 mmol) 1,4-dibróm-butánból állítottuk elő az 1. példában ismertetett módon. A keletkezett biszpilokarpátot kloroform, dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon I85 mg (0,37 mmol) mennyiségben állítottuk elő a cím szerinti vegyületet:

- olvadáspont: 127-129 °C;

- _PK_a = 6,35;

- k’ = 0,6582;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 299 (21 , 267 (11 %), 209 (20 %), 208 (7 %), 139 (49 %), 96 (39 %), 95 (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 507 [M+l] (18 %), 417 (6 %), 337 (6 %), 299 (66 %), 267 (11 %), 250 (11 %), 209 (100 ^);

- NMR: 7,50 (bs, 2H), 6,73 (bs, 2H), 4,08 (t, 4H), 3,60 (s, 6H), 3,54 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,68 (m, 4H) és 0,89 (t, 6H).

8. példa

0,0^>-Dihidrogén-(l,3-propilén)-biszpilokarpát előállítása

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (γ = γ> “ A = 1,3-propilén3 -5/-csoport).

Ezt a vegyületet 1021 mg (4,11 mmol) pilokarpinsav-nátrium-sóból és 208 mg (1,05 mmol) 1,5-dibróm-propánból állítottuk elő az 1. példában ismertetett módon. A keletkezett biszpilokarpátot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 550 mg (0,70 mmol) mennyiségben állítottuk elő a cím szerinti vegyületet:

- olvadáspont: 71-75 °C;

- pK_a = 6,40;

- k’ = 0,6159;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 5°5 (4 %), 209 (46 %), 208 (15 %), 96 (27 %), 95 (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 495 [M+l] (25 %), 417 (7 %), 525 (9 %), 285 (75 %), 267 (9 %), 250 (10 %), 209 (100 %);

- NMR ξ' 7,50 (bs, 2H), 6,72 (bs, 2H), 4,19 (t, 4H), 5,60 (s, 6H), 5,54 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,08 (qv, 2H), 1,68 (m, 4H) és 0,89 (t, 6H)₀

9. példa

0,0*-Diacetil-(1,4-xililén)-biszpilokárpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I*) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y* = acetilcsoport; A = = 1,4-xililén-csoport; fumarátsó formájában állítottuk elő).

679 mg (1,22 mmol) 0,0*-dihidrogén-(l,4-xililén)-biszpilokarpátot (lásd az 1. példát), 2026 mg kálium-karbonátot (14,66 mmol) és 150 ml toluolt tartalmazó elegyhez 50-40 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 767 mg (9,77 mmol) acetil-kloridot, majd az igy kapott reakcióelegyet 40-72 óra hosszat kevertettük. A reakcióelegyhez ezt követően hozzáadtunk 150 ml 2 m%-os vizes nátrium-hidrogén4

- 57 *· ·

-karbonát-oldatot, és az igy keletkezett elegyet 3 óra hosszat kevertettük a környezet höméesékletén. Ezután a fázisokat szétválasztottuk, és a toluolos fázist kétszer 150 ml vízzel mostuk, kalcium-szulfáton 50 percen át szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon olaj szerű anyag formájában, 780 mg (1,22 mmol) mennyiségben, szabad bázisként megkaptuk az 0,0*-diacetil-(l,4-xililén)-biszpilokarpátot· Az olajszerü anyagot 20 ml toluolban feloldottuk, és a kapott oldathoz hozzáadtuk 425 mg (5,66 mmol) fumársav 10 ml 2-propanollal készített oldatát, majd a fumarátsót petroléterrel kicsaptuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagytuk, majd szűréssel elkülönítettük az Ο,Ο’-diacetil-(l,4-xililén)-biszpilok8rpát-fumarátot 750 mg (0,76 mmol) mennyiségben:

- n^ = 1,5250 (szabad bázis);

- olvadáspont: 58-60 °C;

- pK_a = 6,05;

- k’ = 1,5987;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 658 (M⁺*) (5 %),

565 (5 %), 458 (22 %), 445 (19 %), 587 (24 %), 208 (21 %),

207 (45 %), 96 (20 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 658,52759 (mért),

658,55156 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 677 (55 %), 661 (21 %), 659 [M+l] (100 %), 469 (15 %), 451 (50 %), 589 (57 %), 209 (55 %);

- NMR: f 8,46 (bs, 2H), 7,41 (s, 4H), 7,19 (bs, 2H), 6,71 (fűm.), 5,15 (m, 4H), 4,06 (m, 4H), 5,71 (s, 6H), 2,71 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), valamint 0,86 (t, 6H).

• ·4

0,0^,-Dipropionil-(l,4-xililén)-biszpilokarpát előállítása

10. példa

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y* - propionilcsoport; A = 1,4-xililén-csoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyűletet 473 mg (0,85 mmol) 0,0’-dihidrogén-(l,4-xililén)-biszpilokarpátból (lásd az 1. példát) és 631 mg (6,82 mmol) propionil-kloridból állítottuk elő a 9. példában ismertetett módon. A cím szerinti terméket - 73θ mg (0,72 mmol) mennyiségben - 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki:

- η^θ = 1,5205 (szabad bázis);

- olvadáspont: 86-89 °C;

- pK_a = 5,80;

- k» = 2,3038;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 666 (M⁺*) (5 %),

472 (53 %), 457 (45 %), 401 (58 %), 209 (14 %), 208 (13 %),

207 (34 %), 96 (43 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 666,35667 (mért),

666,36296 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 705 (46 %), 689 (22 %), 667 [M+l] (100 %), 459 (18 %), 404 (11 %),

351 (41 %), 209 (80 %);

- NMR: f 8,39 (bs, 2H), 7,41 (s, 4H), 7,15 (bs, 2H), 6,72 (fum₀),

5,15 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 3,69 (s, 6H), 2,71 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,30 (q, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,08 (t, 6H), 0,86 (t, 6H).

11. példa

0,0^,-Dibutiril-(l,4-xililén)-biszpilokarpát előállítása

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y’ = butirilcsoport; A = = 1,4-xililén-csöpört; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 451 mg (0,78 mmol) 0,0’-(1ϋιίά.Γθβέη-(1,4-χίlilén)-biszpilokarpátból (lásd az 1. példát) és 665 mg (6,22 mmol) bútiril-klóridból állítottuk elő a 9. példában ismertetett módon. A cim szerinti terméket - 800 mg (0,77 mmol) mennyiségben - 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki:

- η^θ = 1,5070 (szabad bázis);

- olvadáspont: 90-92 °C;

- pK_a = 6,00;

- k’ = 4,0127;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 694 (M⁺‘) (5 %),

486 (26 %), 471 (14 %), 415 (17 %), 209 (15 %), 208 (20 %), 207 (57 %), 96 (26 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg - 694,59578 (mért),

694,59415 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 752 (77 %), 717 (56 %), 695 [M+l] (100 %), 525 (9 %), 487 (15 %), 455 (7 %), 417 (14 %), 297 (7 %), 209 (28 /0;

- NMR: S⁷ 8,51 (bs, 2H), 7,41 (s, 4H), 7,21 (bs, 2H), 6,71 (fűm.), 5,15 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 5,72 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,27 (t, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) és 0,86 (t, 6H).

12. példa

0,0^,-Divaleril-(l,4-xililén)-biszpilokarpát előállítása »« · · » · ·· ·«·♦ • · · * . . < I <5 λ”· .:(. ·.?

- zpő _

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y* = valerilcsoport; A = = 1,4-xililén-csoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 595 mg (0,71 minői) 0,0 - dihidrogén-(l,4-xililén)-biszpilokarpátból (lásd az 1. példát) és 685 g (5,08 mmol) valeril-kloridból állítottuk elő a 9· példában ismertetett módon. A terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből átkristályositva 567 mg (0,55 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- n^° = 1,5080 (szabad bázis);

- olvadáspont = 84-86 °C;

- pK_a = 6,00;

- k’ = 7,5861;

- H-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 722 (M⁺’) (9 %),

500 (60 %), 485 (51 %), 429 (41 %), 209 (14 %), 208 (17 %), 207 (54 %), 96 (46 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 722,42508 (mért),

722,42546 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 761 (86 %), 745 (55 %), 725 [M+l] (100 %), 451 (16 %), 562 (9 %), 209 (55 %);

- NMR: f 8,55 (bs, 2H), 7,41 (s, 4H), 7,15 (bs, 2H), 6,72 (fűm.), 5,15 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 5,69 (s, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,29 (t, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) és 0,86 (t, 6H).

15« példa

0,0*-Piciklopropil-karbonil-(l,4-xililén)-biszpilokarpát előállít ása

·«»*«·· ··♦· ·· ·· ···· ··

- 41 A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I*) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y* = ciklopropil-karbonil-csoport; A = 1,4-xililén-csoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 547 mg (0,99 mmol) 0,0’-dihidrogén-(l,4-xililén)-biszpilokarpátból (lásd az 1. példát) és 788 mg (7,92 mmol) ciklopropil-karbonil-kloridból állítottuk elő a 9. példában ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 843 ^mg (0,81 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- n^ = 1,5290 (szabad bázis);

- olvadáspont: 75-75 °C;

- pK_a = 6,00;

- k’ = 2,4684;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 690 (M⁺‘) (5 %), 484 (36 %), 469 (19 %), 413 (50 %), 209 (7 %), 208 (16 %), 207 (46 %), 96 (30 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 690, 36014 (mért),

690, 36286 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 728 (89 %), 715 (42 %), 691 [M+l] (100 %), 623 (12 %), 521 (23 %), 480 (30 %), 455 (52 %), 415 (46 %), 209 (75 %);

- NMR: Γ 8,55 (bs, 2H), 7,41 (s, 4H), 7,24 (bs, 2H), 6,71 (fűm.), 5,16 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 3,75 (s, 6H), 2,74 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 0,87 (t, 6H) és 0,86 (m, 8H).

14. példa

OjO’-Dibenzoil-íl^-xililénJ-biszpilokarpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y’ = benzoilcsoport; A = = 1,4-xililén-csoport; fumarátöó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 486 mg (0,88 mmol) 0,0’-dihidrogén-(l,4-xililén)-biszpilokarpátból (lásd az 1. példát) és 990 mg (7,04 mmol) benzoil-kloridból állítottuk elő a 9« példában ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 464 mg (0,42 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- n^ = 1,5605 (szabad bázis);

- olvadáspont: 72-75 °C;

- ρΚ_& = 5,80;

- k’ = 5,9504;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 762 (M⁺*) (1 %),

245 (10 %), 208 (15 %), 207 (58 %), 96 (26 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 762,56774 (mért),

762,56286 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 785 (28 %), 765 [M+l] (100 %), 595 (16 %), 555 (21 %), 489 (7 %),

451 (8 %), 209 (42 %);

- NMR: Γ 8,41 (bs, 2H), 7,95 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,52 (s, 4H), 7,20 (bs, 2H), 6,71 (fűm.), 5,07 (m, 4H), 4,52 (m, 4H), 5,71 (s, 6H), 2,82 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,75 (m, 4H) és 0,89 (t, 6H).

15. példa

O^’-adipoil-dibenzil-biszpilokarpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I”) általános képletü vegyületek szükebb körébe tartozik (R = R’ = benzilcsoport; B = 1,4-butilén-csoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

C í*·. **! .* · ·♦·· «β «« ·»·· ··

- 4J 60 ml dimetil-szulfoxidban feloldottunk 7,78 mmol (1932 mg) pilokarpinsav-nátrium-sót, amelyet az 1. példában ismertetett módon állítottunk elő. Az így kapott oldathoz körülbelül egy óra alatt hozzáadtunk 7,78 mmol (985 mg) benzil-kloridot. A keletkezett oldatot 48-72 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, bajd beleöntöttük 100 ml desztillált vízbe. A vizes elegyet két részletben alkalmazott, 100 ml mennyiségű etil-acetáttal extraháltuk, majd az etil-acetátos extraktumokat egyesítettük. Az egyesitett etil-acetátos extraktumot először 150 ml desztillált vízzel, majd 150 ml 2 m%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét 150 ml desztillált vízzel mostuk, majd kalcium-szulfáton megszorítottuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztillálva kaptuk meg a pilokarpinsav-benzil-észtert, amelyet kloroform és petroléter elegyéből kristályosítottunk ki. Ilyen módon 1125 mg (5,56 mmol) észtert kaptunk;

- olvadáspont: 101-104 °C;

- pK_a = 6,50;

- k’ = 0,7658;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 208 (15 %), 96 (45 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = nincs M⁺‘-csúcs;

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 317 [M+l] (51 %), 209 (100 %);

- NMR: £ 7,^7 (bs, 1H), 7,33 (m, 5H), 6,69 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 5,47 (s, JH), 2,70 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,70 (m, 2H) és 0,86 (t, JH).

406 mg (1,28 mmol) pilokarpinsav-benzil-észtert, 553 mg (3,00 mmol) nátrium-karbonátot és 40 ml toluolt tartalmazó elegyhez mintegy 24 óra alatt cseppenként hozzáadtunk 108 mg (0,59 mmol) <· V

adipoil-kloridot· A keletkezett oldatot a környezet hőmérsékletén kevertettük 48 óra hosszat, majd 40 ml 2 n$-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot öntöttünk hozzá, és a kapott elegyet 3 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. Ezután a fázisokat elválasztottuk egymástól. A toluolos fázist kétszer 50 ml desztillált vízzel mostuk, kalcium-szulfáton 30 percig szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk· Ilyen módon olajszerü anyag formájában, szabad bázisként, 324 mg (0,44 mmol) mennyiségben kaptuk meg az 0,Ο’-adipoil-dibenzil-biszpilokarpátot, amelyet feloldottunk 15 ml toluolban. A keletkezett oldathoz hozzáadtunk 5 ml 2-propanolban feloldva 153 mg (1,52 mmol) fumársavat, majd a fumarátsót petroléterrel kicsaptuk. Az elegyet ezt követően egy éjszakán át állni hagytuk. Ilyen módon 527 g (0,30 mmol) mennyiségben kaptuk meg az Ο,Ο’-adipoil-dibenzil-biszpilokarpátot fumarátsó formájában.

- n^ = 1,5340 (szabad bázis);

- olvadáspont: 98-100 °C;

- pK_a = 6,00;

- k’ = 4,4810;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 742 (M^+e) (5 %), 741 (8%), 629 (39 %), 625 (52 %), 536 (75 %), 535 (100 %), 459 (69 %), 445 (43 %), 357 (33 %), 299 (45 %), 209 (55 %), 207 (64 %), 95 (69 %), 91 (56 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 742,390380 (mért),

742,394150 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 780 (75 %), 765 (28 %), 743 [M+l] (100 %), 480 (8 %), 445 (10 %), 317 (23 %), 209 (26 %);

- NMR: 8,36 (bs, 2H), 7,35 (m, 10H), 7,14 (bs, 2H), 6,72 (fűm.), 5,14 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 3,65 (s, 6H), 2,68

-4^* · (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,50 (t, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,59 (t, 4H) és 0,87 (t, 6H).

16. példa

OjO’-Glutaril-dibenzil-biszpilokarpát előállítása

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I’’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (R = R’ = benzilcsoport; B ,= = 1,5-propilén-csoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 655 mg (2,00 mmol) pilokarpinsav-benzil-észterből és 155 mg (0,80 mmol) glutaril-kloridból állítottuk elő a 15. példában ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyébol kristályosítottuk ki. Ilyen módon 477 mg (0,44 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- n^ = 1,5550 (szabad bázis);

- olvadáspont: 55-58 °C;

- pK_a = 6,00;

- k’ = 5,7658;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 728 (M⁺*) (0,15 %), 419 (8 %), 545 (16 %), 209 (12 %), 208 (14 %), 207 (45 %), 96 (51 %), 95 (76 %), 91 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 728,5754740 (mért),

728,5785152 (számított);

- HPLG-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 729 [M+l] (56 %), 451 (45 %), 517 (55 %), 209 (100 %);

-NMR:^8,47 (bs, 2H), 7,55 (m, 10H), 7,20 (bs, 2H), 6,71 (fűm.), 5,14 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 5,67 (s, 6H), 2,68 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,52 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 4H) és 0,87 (t, 6H).

, *····· ·«···«««

- 4$ - -

17. példa

0,0*-Szukcinil-dibenzil-biszpilokarpát előállítása

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I**) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (R = R* = benzilcsoport; B = = etiléncsoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 655 mg (2,00 mmol) pilokarpinsav-benzil-észterből és 124 mg (0,80 mmol) szukcinil-kloridból állítottuk elő a 15. példában ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 402 mg (0,58 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet:

2Ω

- n^ = 1,5560 (szabad bázis);

- olvadáspont: 65-67 °C;

- pK_a = 6,00;

- k’ = 5,*557í

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 714 (Μ^+β) (1 %),

557 (10 %), 415 (9 %), 329 (11 %), 208 (10 %), 207 (51 %), (25 %), 95 (94 %), 91 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 714,5668980 (mért);

714,5628652 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 751 (10 %), 715 [M+l] (47 %), 417 (52 %), 517 (57 %), 209 (100 %);

- NMR: £*8,44 (bs, 2H), 7,55 (m, 10H), 7,17 (bs, 2H), 6,71 (fűm.), 5,14 (m, 4H), 4,09 (m, 4H), 5,65 (s, 6H), 2,68 (m, 4H), 2,58 (s, 4H), 2,53 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,69 (m, 4H) és 0,86 (t, 6H).

18. példa

0,0*-Fumaroil-dibenzil-biszpilokarpát előállítása *·*

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I”) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (R = R’ = benzilcsoport; B = = eteniléncsoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 633 mg (2,00 mmol) pilokarpinsav-benzil-észterből és 122 mg (0,80 mmol) fumaroil-kloridból állítottuk elő a 15. példában ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 112 mg (0,11 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- η^θ = 1,5415 (szabad bázis);

- olvadáspont: 64-66 °C;

- _PK_a = 6,05;

- k» = 4,2785;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 712 (M⁺‘) (0,4 %), 411 (41 %), 407 (34 %), 318 (56 %), 317 (96 %), 299 (39 %), 209 (67 %), 207 (40 %), 96 (47 %), 95 (100 %), 91 (62 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 712,3462220 (mért; 20 eV),

712,3472151 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 750 (40 %), 735 (20 %), 713 [M+l] (100 %), 450 (15 %), 413 (32 %), 317 (96 %), 209 (42 %).

19· példa

OyO’-Tereftaloil-dibenzil-biszpilokarpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I”) általános képletü vegyületek szükebb csoportjába tartozik (R = R’ = benzilcsoport; B = p-fenilén-csoport; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 633 mg (2,00 mmol) pilokarpinsav-benzil-észtorből és 162 mg (0,80 mmol) tereftaloil-kloridból állítottuk •' · ♦ ·*·« · t « ·«« *·« · «

- _ ··’··' “*········ elő a 15. példában ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki.

Ilyen módon 370 mg (0,33 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.

- n_d = 1,5510 (szabad bázis);

- olvadáspont: I3O-I33 °C;

- pK_a = 6,00;

- k’ = 7,3554;

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 762 (M⁺*) (1 %),

208 (13 %), 207 (46 %), 96 (36 %), 95 (100 %), 91 (70 %);

- HR-MS = molekulatömeg = 762,3563840 (mért),

762,3628652 (számított);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 763 [M+l] (82 %), 455 (52 %), 317 (97 %), 267 (23 %), 209 (100 %);

- NMR: 8,46 (bs, 2H), 8,05 (s, 4H), 7,32 (m, 10H), 7,24 (bs, 2H), 6,72 (fum_o), 5,10 (m, 4H), 4,37 (m, 4H), 3,70 (s, 6H), 2,83 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,75 (m, 4H) és 0,91 (t, 6H).

20. példa

0,0*-Piciklopropil-karbonil-(1,6-hexilén)-biszpilokárpát előállítása

A cím szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Y’ = ciklopropil-karbonil· -csoport; A = 1,6-hexilén-csöpört; fumarátsó alakjában állítottuk elő).

Ezt a vegyületet 600 mg (1,12 mmol) 0,0*-dihidrogén-(l,6-hexilén)-biszpilokarpátból (lásd az 5· példát) és 766 mg (7,33 mmol) ciklopropil-karbonil-kloridból állítottuk elő a 9· példában

Ρ) ··*«··»

..............

ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 620 mg (0,61 mmol) mennyiségben kaptuk meg a cim szerinti vegyületet:

- n^ = 1,5020 (szabad bázis);

- olvadáspont: 60-63 °C (fumarátsó);

- pK_& = 6,00 (szabad bázis);

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 670 (M⁺*) (2 %),

464 (13 %), 449 (10 %), 337 (10 %), 209 (10 %), 207 (21 %), 96 (53 %), 95 (100 %);

- HR-MS = molekulatömeg =

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 671 [M+l] (100 %);

- NMR: ^8,53 (bs, 2H), 7,24 (bs, 2H), 6,72 (fűm.), 4,12 (bm, 8H), 3,81 (s, 6H), 2,77 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,70 (m, 8H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 0,91 (m, 6H), 0,90 (m, 8H);

- enzimes hidrolízis 80 %-os plazmában (pH - 7,40 37 °C-on): ^Tl/2 ⁼

- kémiai hidrolízis (50 °C-on):

— pH = 7,40: T_1/2 = 664 t;

— pH = 6,00: T_1/2 = 3405 t;

— pH = 4,20: T_1/2 = 3221 t;

- lóg P = 0,880 (pH = 5,0).

21. példa 0,0^,-DÍGÍklopropil-karbonil-(l,5-pentilén)-biszpilokarpát előállítása

A cim szerinti pilokarpinszármazék a (I’) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozik (Y = Υ» = ciklopropil-karbo• · ν· ·* ·* ·«·« ··< * · * * ·

ι.Y . · ··· ··· · *

U -Η ···«»·»

- jeni Ι-CG oport; A = 1,5-pentilén-csoport; fumarátsó alajában állítottuk elő).

Ezt a vegyűletet 424 mg (0,82 mmol) 0,0’-dihidrogén-(l,5-pentilén)-biszpilokarpátból (lásd a 6. példát) és 682 mg (6,52 mmol) ciklopropil-karbonil-kloridból állítottuk elő a 9. példában ismertetett módon. A keletkezett terméket 2-propanol, toluol és petroléter elegyéből kristályosítottuk ki. Ilyen módon 230 mg (0,23 mmol) mennyiségben állítottuk elő a cím szerinti vegyűletet.

- olvadáspont: 56-59 °C;

- P^Ka =

- HR-MS-spektrum: m/e (relatív intenzitás): 656 (M^+>) (3 %),

450 (39 %), 435 (23 %), 379 (13 %), 3&3 (13 %), 209 (15 %), 207 (29 %), 96 (50 %), 95- (100 %);

- HPLC-MS (termoporlasztás): m/e (relatív intenzitás): 657 [M+l] (92 %);

- NMR: £ 8,34 (bs, 2H), 7,15 (bs, 2H), 6,71 (fűm.), 4,12 (bm, 8H), 3,77 (s, 6H), 2,77 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,71 (m, 8H), 1,61 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 0,91 (m, 6H), 0,88 (m, 8H);

- enzimes hidrolízis 80 %-os plazmában (pH = 7,40 37 °C-on):

^Tl/2 ^{= m3Ln}’

- kémiai hidrolízis (50 °C-on):

— pH = 7,40: T_1/2 = 553 b;

— pH = 6,00: T-jy₂ = 2368 t;

— pH = 4,20: Τ_χ/2 = 4624 t;

- lóg P = 0,401 (pH = 5,0).

• · ben

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Pilokarpinszármazékok, amelyek (I) általános képleté-

A)

- Y jelentése hidrogénatom vagy olyan csoport, amelynek

-C-R általános képletében R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport; és

- W jelentése -O-A-O-Z-Y', ahol — Y' jelentése hidrogénatom vagy olyan csoport, amelynek -C-R’ általános képletében R' jelentés0 köre megegyezik R-ével, de R és R' adott jelentései függetlenek egymástól;

— A jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport vagy xililéncsoport és — Z-Y’ jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Y' jelentése a már megadott; vagy

B)

- W jelentése -OR általános képletű csoport, amelyben R jelentése a már megadott; és

- Y jelentése -C-B-C-Z'-OR', ahol

O O — R' jelentése a már megadott;

— B jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, 2-10 f

··· ·*· ·· « • ··· · · · · ··· · · ··· · · 9

- 49 szénatomos alkeniléncsoport vagy feniléncsoport; és — Z'-OR' jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése a már megadott.
2. Az 1. igénypont szerinti pilokarpinszármazékok közül a xililén-biszpilokarpátok, előnyösen az (1,4-xililén)-biszpilokarpát.
3. Az 1. igénypont szerinti pilokarpinszármazékok közül az 0,0'-dipropionil-(l,4-xililén)-biszpilokarpát, az Ο,Ο'-dibutiril-(1,4-xililén)-biszpilokarpát és az Ο,O'-diciklopropil-karbonil-(1,4-xililén)-biszpilokarpát.
4. Az 1. igénypont szerinti pilokarpinszármazékok közül a dibenzil-biszpilokarpátok, előnyösen az 0,0'-glutaril-dibenzil-biszpilokarpát.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű pilokarpinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) (I') általános képletű pilokarpinszármazékok előállítása esetén (1) képletű pilokarpinsavat vagy annak sóját (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk át X-A-X' általános képletű vegyületekkel - X és X' jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport vagy valamilyen kilépőcsoport, illetve kilépőatom, például acil-oxi-csoport, alkil-szulfonil-oxicsoport, aril-szulfonil-oxi-csoport vagy halogénatom -, majd a keletkezett (II) általános képletű vegyületeket - kívánt esetben - olyan (I') általános képletű vegyületekké alakítjuk át, amelyeknek Y szubsztituense hidrogénatomtól eltérő, még• « · f

• · · • · pedig olyan módon, hogy reagáltatjuk őket az R' szubsztituenstől eltérő R csoportot tartalmazó, RCO2H általános képletű savakkal, majd ezt követően R'CC^H általános képletű savakkal vagy ezeknek a savaknak funkcionális származékaival, és ezután - adott esetben - az így előállított (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sókká alakítjuk át; vagy

b) (I··) általános képletű pilokarpinszármazékok előállítása esetén (III) vagy (III') általános képletű vegyületeket - a (III), illetve a (III') általános képletben R, illetve R' jelentése a már megadott - olyan dikarbonsavakkal reagáltatunk, amelyek (IV) általános képletében B jelentése a már megadott; azzal a megjegyzéssel, hogy a (IV) általános képletű dikarbonsavak helyett alkalmazhatjuk azok bifunkcionális savszármazékati is; majd az így keletkezett (I*') általános képletű vegyületeket - adott esetben - savaddíciós sókká alakítjuk át.
6. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű pilokarpinszármazékokat tartalmazzák.
7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű pilokarpinszármazékokat vagy azok - gyógyászati szempontból elfogadható - sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagokat - ismert módon - gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.