JP2013545728A - 抗菌性ポリエーテルおよびポリオール化合物 - Google Patents

抗菌性ポリエーテルおよびポリオール化合物 Download PDF

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Abstract

本願は、抗菌剤、消毒剤、抗真菌剤、殺菌剤または抗ウイルス剤を含む抗菌物質として有用である、式Ｉおよび式ＩＡで示される化合物および本明細書に記載のものを記述する。

Description

（関連出願）
本願は、２０１０年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／３９４，６９７号および２０１０年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／４１８，３３４号の優先権の利益を主張し、その全体が本明細書によって引用される。
（発明の概要）
本願は、抗菌剤、消毒剤、抗真菌剤、殺菌剤または抗ウイルス剤を含む、抗菌物質として有用な化合物を記述する。
本開示の一の態様は、式Ｉ：
Figure 2013545728
 ［式中：
Ｚは、
Figure 2013545728
 （式中：
Ｔ１は、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；
Ｔ２は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、アルキル、ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃであり；
ＡおよびＢは、各々独立して、−ＣＲａＲｂ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または不存在であり；
ＧおよびＥは、各々独立して、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＲａＲｂ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または不存在であり；
Ｄは、Ｎ、−Ｎ＋Ｒａ−、または−ＣＲａ−であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールである）
であり；
ＹおよびＷは、各々独立して、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−または不存在であり；
Ｑは、−ＣＨ−、−ＣＨ２−または不存在であり；
Ｘは、−（ＣＨＲ４−Ｏ）ｈ−、−（ＣＨ２−ＣＨＲ４−Ｏ）ｈ−、−（ＣＨＯＲ３）ｈ−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ３））ｈ−、−（ＣＨ２−ＣＲ４（ＯＲ３））ｈ−、またはその組み合わせであり；
ｈは、独立して、約１〜約１０００の整数であり；
Ｖは、水素、アシル、アルキル、Ｚ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−または単結合であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｍ、ｋおよびｊは、各々独立して、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、その各々は所望により置換されていてもよく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々は所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々は所望により置換されていてもよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり；および
Ｐは、対イオンまたは不存在である］
で示される化合物に関し、ただし、（１）Ｑが−ＣＨ−であり、Ｖが−Ｏ−または単結合である場合、ＶおよびＱは、相互に直接結合（すなわち、結合）して、それらが結合する他の基と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し，そして、（２）式Ｉで示される化合物は、２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、２−（クロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、２−（ジブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール，および２−（ブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−オールを含まない。上式の一つのバリエーションにおいて、ｈは、１〜５、１〜１０、１〜２５、１〜５０または１〜１００の整数である。別のバリエーションにおいて、ｎ、ｍ、ｋおよびｊの少なくとも２つは、０ではない。
式Ｉで示される特定の化合物において、Ｚは、
Figure 2013545728
 であり、Ｔ１はＣｌである。
式Ｉで示される特定の化合物において、Ｚは、
Figure 2013545728
 であり、Ｔ１はＣｌである。
式Ｉで示される特定の化合物において、ＲａおよびＲｂはアルキルである。特定のこれらの化合物において、ＲａおよびＲｂは両方ともメチルである。式Ｉで示される特定の化合物において、Ｙは−ＳＯ２−である。式Ｉで示される他の化合物において、Ｙは−ＳＯ２ＣＨ２−である。式Ｉで示される特定の化合物において、Ｘは−（ＣＨ２ＣＨＲ４Ｏ）ｈ−（ここで、Ｒ４は水素である）である。式Ｉで示される他の化合物において、Ｘは−（ＣＨＯＲ３）ｈ−（ここで、Ｒ３は水素である）である。式Ｉで示される他の化合物において、Ｘは−（ＣＨ２ＣＨＲ４Ｏ）ｈ−（ここで、Ｒ４は水素である）および−（ＣＨＯＲ３）ｈ−（ここで、Ｒ３は水素である）の組み合わせである。
式Ｉで示される特定の化合物において、ｍは０である。式Ｉで示される他の化合物において、ｍは１である。式Ｉで示される特定の化合物において、ｊは１である。式Ｉで示される特定の化合物において、Ｔ２はＣｌまたはＨである。式Ｉで示される特定の化合物において、ｈは、各々独立して、約１〜約１００の整数である。式Ｉで示される他の化合物において、ｈは、各々、約１〜約３０の整数である。
Ｑが−ＣＨ−であり、Ｖが単結合であって、ＶおよびＱが相互に直接結合（すなわち、結合）している、式Ｉで示される特定の化合物において、Ｘは−（ＣＨＲ４−Ｏ）ｈ−（ここで、ｈは１である）および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｈ−（ここで、ｈは約３〜約５の整数である）の組み合わせである。これらの化合物において、Ｖ、Ｑ、およびそれらが結合する基は一緒になって、クラウンエーテル、例えば、
Figure 2013545728
 を形成しうる。
あるいは、Ｑが−ＣＨ−であり、Ｖが−Ｏ−であって、ＶおよびＱが相互に直接結合（すなわち、結合）している、式Ｉで示される特定の化合物において、Ｘは、−（ＣＨＯＨ）ｈ−（ここで、ｈは約３〜約５の整数である）である。これらの化合物において、Ｖ、Ｑ、およびそれらが結合する基は、基、例えば、
Figure 2013545728
 または糖を形成しうる。
かかる化合物の具体例は、以下に列挙されている。
本開示の別の態様は、式ＩＡ：
Figure 2013545728
 ［式中：
Ｚは、
Figure 2013545728
 （式中：
Ｔ１は、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；
Ｔ２は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、アルキル、ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、または-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃであり；
ＡおよびＢは、各々独立して、−ＣＲａＲｂ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または不存在であり；
ＧおよびＥは、各々独立して、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＲａＲｂ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または不存在であり；
Ｄは、Ｎ、−Ｎ＋Ｒａ−、または−ＣＲａ−であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒｃは、アルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールである）
であり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−または不存在であり；
Ｑは、−ＣＨ−、−ＣＨ２−または不存在であり；
Ｘは、−（ＣＨＲ４−Ｏ）ｈ−、−（ＣＨ２−ＣＨＲ４−Ｏ）ｈ−、−（ＣＨＯＲ３）ｈ−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ３））ｈ−、−（ＣＨ２−ＣＲ４（ＯＲ３））ｈ−，またはそれらの組み合わせであり；
ｈは、独立して、約１〜約１０００の整数であり；
Ｖは、水素、アシル、アルキル、Ｚ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−または単結合であり；
ｎ、ｍ、およびｊは、各々独立して、０または１〜３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、その各々は所望により置換されていてもよく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々は所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々は所望により置換されていてもよく；
Ｒ４は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり；および
Ｐは、対イオンまたは不存在である］
で示される化合物に関する、ただし、式（ＩＡ）で示される化合物には、２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、２−（クロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、２−（ジブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、および２−（ブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−オールは含まれない。上式の一つのバリエーションにおいて、ｈは、１〜５、１〜１０、１〜２５、１〜５０または１〜１００の整数である。別のバリエーションにおいて、ｎ、ｍおよびｊの少なくとも２つは、０ではない。
本開示の一つの態様は，以下に記載されている。
特に定義しない限り、本明細書にて用いられるすべての技術的および科学的用語は、当業者が一般的に理解しているものと同一の意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲にて用いられる、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈で明確な指示がない限り、複数形を包含するということに留意しなければならない。したがって、例えば、「ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」の言及は、かかる化合物の大多数を包含しており、「ｔｈｅ ａｓｓａｙ」の言及は、当業者に周知の１種またはそれ以上のアッセイまたはその相当物を包含しており、その他も同様である。
化学基の前または後のダッシュ記号は、便宜上のものである；化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたはそれ以上の末端のダッシュ記号の有無に関わらずに示されうる。構造式中の線を介して描かれている波線は、基の結合部を示す。科学的または構造的に要求されない限り、方向性は、化学基が描かれている方法では示されないかまたは定義されない。例えば、基「−ＳＯ２ＣＨ２−」は、「−ＣＨ２ＳＯ２−」に相当するものであり、いずれの方向においても結合しうる。
また、特定の一般的な別の化学名称が用いられていても用いられていなくてもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基としても称されうる。
本開示にしたがって利用される、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有するものと理解される：
「アルキル」は、任意の脂肪族炭化水素基、すなわち、任意の直線状、分枝または環状の非芳香族炭化水素基またはその異性体もしくは組み合わせを示す。本明細書に用いられる、用語「アルキル」には、アルケニル（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族基）、アルキレン（二価の脂肪族基）、アルキニル（少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基）、シクロアルキル（環状脂肪族基）、アルキルシクロアルキル（環状脂肪族基に結合した直線状または分枝の脂肪族基）などを含む、飽和および不飽和脂肪族炭化水素基を記述する当該分野にて用いられる用語が含まれる。アルキル基には、限定されるものではないが、メチル；エチル；プロピル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブチル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル；ペンチル；ヘキシル；オクチル；ドデシル；オクタデシル；シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルなどが含まれる。アルキル基は、１〜約２２個の炭素原子、例えば、１〜２２個の炭素原子、すなわち、Ｃ１−２２アルキル、例えば、１〜１２個の炭素原子、または、例えば、１〜６個の炭素原子、すなわち、Ｃ１−６アルキルを含む。
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基（式中：Ｒは、本明細書に定義される、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、その各々は、本明細書に定義されるように、所望により置換されていてもよい）を示す。代表例として、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「アシルアミノ」（あるいは、「アシルアミド」）は、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２基（式中：Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、本明細書に定義される、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、その各々は、本明細書に定義されるように、所望により置換されていてもよい）を示す。代表例として、限定されるものではないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ（すなわち、アセタミド）、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ（すなわち、ベンザミド）、ベンジルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒは、本明細書に定義される、アルキルまたはシクロアルキル基を示し、その各々は、本明細書に定義されるように、所望により置換されていてもよい）を示す。代表例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「アリール」は、１つまたはそれ以上の芳香族環を有する基を示す。それは、単一の芳香族環あるいはメチレンまたはエチレンなどの１つまたはそれ以上の部分と一緒に縮合するか、共有結合するか、またはその部分を介して結合する複合の芳香族環であってもよい。アリールには、限定されるものではないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ビフェニル、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ジフェニルメチル、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレン、トリフェニレンなどから誘導されるそれらの基が含まれる。アリール基は、５〜約２０個の炭素原子、例えば、６〜２０個の炭素原子、例えば、５〜１０個の炭素原子を含む。
本明細書に用いられる、「化合物」は、本明細書に記載の式Ｉに包含される化合物のいずれかを示す。化合物は、中性、荷電（例えば、カチオンまたはアニオン）、または塩形態であってもよい。化合物は、構造および／または名称によって同定されうる。化学構造と化学名称が矛盾する場合には、化学構造が、化合物の同一性を決定するであろう。化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含有しうるので、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在しうる。したがって、キラル中心の立体化学が特定されていない場合には、本明細書に示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋）ならびに鏡像異性および立体異性混合物を含む、それらのキラル中心でのすべての可能な立体配置を包含する。鏡像異性および立体異性混合物は、当業者に周知の分離技法またはキラル合成技法を用いてそれらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割されうる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含む、複数の互変異性体で存在しうる。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示した化合物のすべての可能な互変異性体を包含する。化合物はまた、１つまたはそれ以上の原子が、通常自然界で見出される原子量とは異なる原子量を有する、同位体で標識した化合物を含む。化合物の一部となりうる同位体の例として、限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓおよび３６Ｃｌが挙げられる。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和物形態を含む、溶媒和形態で存在しうる。一般には、中和形態、荷電形態、プロトン化形態、塩形態、水和形態、溶媒和形態およびＮ−オキシド形態は、本開示の範囲内にある。
「対イオン」は、分子の他の部分の荷電を平衡させる荷電種を示す。カチオン性対イオンの例として、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム、およびテトラブチルホスホニウムが挙げられる。アニオン性対イオンの例として、限定されるものではないが、アセテート、ホスフェート、スルホネート、およびシトレートが挙げられる。
「誘導体」は、本明細書に記載の化合物の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および互変異性体（それらのエステル、アミド、プロドラッグ、および互変異性体の塩を含む）を示す。誘導体には、医薬的に許容される誘導体（医薬的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを含む）が含まれる。
「有効量」は、微生物感染および汚染を治療または予防するために対象、表面または領域に投与する場合に、かかる治療または予防をもたらすのに十分な化合物の量を示す。「有効量」は、化合物、微生物感染を引き起こす病態の重症度ならびに治療される対象の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
「電子吸引性」は、共鳴効果または誘起効果のいずれかを介して電気陰性になる１つまたはそれ以上の原子または官能基を示す。かかる原子および官能基の例として、限定されるものではないが、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯ−、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｒ０、−ＰＯ３Ｒ０Ｒ００、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）が挙げられる、ここで、Ｒ０およびＲ００は、独立して、本明細書に定義される、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール基であり、その各々は、独立して、所望により置換されていてもよい。
化学的文脈中で用いられる、「基」は、化学基、部分またはラジカルを示す。
「ハライド」は、負電荷を有するハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む）を示す。
「ハロ」は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む）を示す。
「ヘテロアルキル」は、１個またはそれ以上の炭素原子（および任意の関連する水素原子）が、各々独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられている、アルキルを示す。ヘテロ原子には、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子基には、限定されるものではないが、−ＮＲ０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる、ここで、Ｒ０は上記と同義である。用語「ヘテロアルキル」には、ヘテロシクロアルキル（環状ヘテロアルキル基）、アルキル−ヘテロシクロアルキル（環状ヘテロアルキル基と結合した直線状または分枝の脂肪族基）などが含まれる。ヘテロアルキル基には、限定されるものではないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲ０ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲ００ＣＨ３などが挙げられる、ここで、Ｒ０およびＲ００は、上記と同義である。ヘテロアルキル基は、１〜約２２個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１〜２２個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１〜１２個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１〜６個の炭素およびヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキル基はまた、荷電したヘテロ原子または基、例えば、第四級アンモニウム基、例えば、−Ｎ＋（Ｒ）２−（式中：Ｒは、アルキル、例えば、メチル、エチルなどである）を含有しうる。ヘテロシクロアルキル基には、限定されるものではないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−ブロモピペリジン、Ｎ−クロロピロリジン、Ｎ−クロロピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピロリジニウム、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピペリジニウム、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウムなどから誘導される基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環において３〜約１０個の炭素およびヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上の炭素原子（および任意の関連する水素原子）が、各々独立して、同一のまたは異なる本明細書に定義されるヘテロ原子基で置き換えられている、アリール基を示す。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、アクリジン、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜約２０個の原子、例えば、５〜２０個の原子、例えば、５〜１０個の原子を含む。
「所望により」は、その後に定義された事象または状況が起こりうるかまたは起こりえないこと、そして、その記載が、その事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール」は、（以下に定義されるように）置換されているかまたは置換されていない、アリールまたはヘテロアリール基を示す。
「医薬的に許容される」は、一般的に安定で、無毒性で、かつ、生物学的に特に望ましくないものでもない医薬組成物を調製するのに有用であることを示し、獣医学的またはヒト医薬用途として許容されることを含む。
「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され、そして、親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に変換されうる）化合物の塩を示す。かかる塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される酸付加塩および親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオンのいずれか、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられている場合に形成される塩；あるいは有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどとの配位体が含まれる。該定義には、アンモニウムおよび置換または第四級アンモニウム塩も含まれる。医薬的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5で見出され得、その両方が本明細書によって引用される。
「医薬的に許容される担体」は、化合物と組み合わせられるおよび／または投与される、医薬的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルなどを示す。
本明細書に用いられる「医薬組成物」は、１種またはそれ以上の式Ｉで示される化合物および医薬的に許容される担体を含む。
微生物感染の「予防する」、「予防すること」および「予防」は、微生物感染の発症から対象の危険性を低下させること、または対象における微生物感染の頻度もしくは重症度を低下させることを示す。
「プロドラッグ」および「プロドラッグ（複数）」は、例えば、加水分解（化学的または酵素的）によって、本明細書に記載の式で示される化合物を得るためにインビボで急速に変換される化合物を示す。例として、限定するものではないが、プロドラッグの一種は、エステル、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸から生じるエステル、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、エチルコハク酸塩などである。プロドラッグのさらなる例は、J. Rautio et al. Prodrugs: design and clinical applications, Nat. Rev. Drug Discov., 7, 255-270 (2008)で見出されうる。
「保護基」は、分子マスク中の反応性官能基と結合する場合に、官能基の反応性を低下または阻止させる、一群の原子を示す。保護基の例は、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版), Wiley-Interscience, (2006)、およびHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)にて見出されうる。例えば、代表的なアミノ保護基には、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」、「Ｃｂｚ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、限定されるものではないが、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されているもの、例えば、ベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが含まれる。
「対象」は、ヒトおよび野生動物または家畜（限定されるものではないが、ウマ、ウシ、ブタ、トリ、イヌ、ネコ、単孔類などを含む）を示す。
「置換された」など、例えば、「置換されたアルキル」は、１個またはそれ以上の水素（例えば、１〜５個、例えば、１〜３個）が、独立して、限定されるものではないが、アシルアミノ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミジノ、アリール、カルボキシル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、イミジノ、イミノ、ニトロ、オキサミジノ、オキソ、メトキサミジノ、スルホンアミド、チオ、チオアミド、電子吸引基、またはそれらの組み合わせを含む、１個またはそれ以上の置換基で置き換えられている、基、例えば、アルキル基を示す。
微生物感染または汚染の「治療する」、「治療すること」および「治療」は、微生物感染の症状の頻度または重症度を低下させること（それらを取り除くことを含む）、あるいは微生物感染の発生の危険を回避するかまたは低下させること、あるいは細菌、真菌もしくはウイルスまたは関連するバイオフィルムを死滅させるかまたはそれらの増殖を抑制することを示す。
以下の略称がまた、用いられうる：ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；Ｂｏｃ２Ｏ：炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；Ｃｍｐｄ：化合物；ＤＣＭ：ジクロロメタン（塩化メチレンとしても周知）；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＴ：エタンジチオール；ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ：質量分析検出器を伴う高圧液体クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍ／ｚ：質量対荷電比；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐｏｓ：陽性；ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン；ＲＴまたはｒｔ：室温；ｓａｔ．：飽和；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。当該分野にて一般的な他の略称も用いられうる。
本願は、名称、構造および参照番号によって同定される、表１および２における化合物を包含する。これらのおよび他の化合物は、特定の対イオン（例えば、Ｎａ＋、Ｃｌ−など）の有無に関わらずに命名されうるかまたは示されうる。それでも、それらの場合には、関連するカチオンおよびその他の塩形態（例えば、対応する臭化物、炭酸塩、水酸化物など）、ならびに命名または示された特定の塩がまた、検討されていてもよく、そして、それらが本開示の範囲内にあることが理解されるであろう。
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本明細書に記載の化合物は、１種またはそれ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基（エチレンオキシドのポリマー）を含有しうる。ＰＥＧ基の大きさは、分子式、モノマー単位数、または平均分子量によって特徴付けられうる。ＰＥＧが、広範の長さまたは平均分子量で入手可能であること、そして、平均分子量によって特徴付けられたＰＥＧが、各ポリマーにおける正確な数のモノマーにいくつか分布していることは当該分野にて周知である。適当なＰＥＧ基は、Sigma-Aldrich Corporationおよび他の化学物質製造業者から入手可能である。一般的には、本開示の範囲を限定するものではなく、本明細書に記載の化合物は、約１〜約１０００個のモノマーまたは約４４〜約４４，０００の平均分子量を有するＰＥＧ基を有しうる。例えば、化合物３８−１は、２個のエチレンオキシド基（該化合物中、Ｘは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｈ−（ここで、ｈは３である）であり、Ｖはメチルである）を含有する。さらなる例として、化合物３８−１２５は、約２０００の平均分子量を有するＰＥＧ基（平均約４３個のモノマー）を有する。さらなる例として、化合物３８−１１３は、１００個のエチレンオキシド基を有する。さらなる例として、化合物３９−４は、２個のエチレンオキシド基（該化合物中、Ｘは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｈ−（ここで、ｈは２である）であり、Ｖはメチルである）を含有する。さらなる例として、化合物３９−２４は、約１２７６の平均分子量を有するＰＥＧ基（平均約２９個のモノマー）を有する。さらなる例として、化合物３９−２３は、１９個のエチレンオキシド基を有する。
本明細書に記載の特定の化合物は、１個以上のポリオール基を含有しうる。例えば、化合物３８−９７は、４個のポリオール基、２個の二炭素基および２個の一炭素基を含有するとして記載されていてもよく、そして、最後は水素である（すなわち、式Ｉの記載にしたがって、Ｘは−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−、および−ＣＨＯＨ−であり；そして、ＶはＨである）。さらなる例として、化合物３９−２９は、３個のポリオール基、３個の一炭素基を含有するとして記載されていてもよく、最後は水素である（すなわち、式Ｉの記載にしたがって、Ｘは（ＣＨＯＲ３）ｈ（ここで、Ｒ３はＨであり、ｈは３である）であり；そして、ＶはＨである）。
さらに、本明細書に記載の特定の化合物は、コポリマーまたはブロックコポリマーとして記載されうる。すなわち、Ｘが記載された基の組み合わせである、式Ｉで示される化合物中、Ｘは、それらの置換基のコポリマーまたはブロックコポリマーとして記載されうる。例えば、特定の化合物中、Ｘは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈ−の第一ブロックおよび−（ＣＨＯＲ３）ｈ−の第二ブロックのブロックコポリマー（ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は所望により置換されていてもよく、ｈは、各場合において、約１〜約１０００である）でありうる。具体例および非限定的な例として、化合物３８−１４１および３８−１４２は、Ｘが、−ＣＨＯＨ−の３個の基（すなわち、（ＣＨＯＲ３）ｈ（ここで、Ｒ３はＨであり、ｈは３である））およびＣＨＯＣＨ３の１個の基（すなわち、（ＣＨＯＲ３）ｈ（ここで、Ｒ３はＣＨ３であり、ｈは１である））である化合物を記載する。さらなる例として、化合物３９−１２７は、Ｘが、−ＣＨＯＨ−の３個の基（すなわち、（ＣＨＯＲ３）ｈ（ここで、Ｒ３はＨであり、ｈは３である）およびＣＨＯＣＨ３の１個の基（すなわち、（ＣＨＯＲ３）ｈ（ここで、Ｒ３はＣＨ３であり、ｈは１である））である化合物を記載する。
本願の化合物の塩は、水もしくは有機溶媒、またはその２種の混合液；一般的には、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールのような非水性媒体中で、存在する場合、これらの化合物の遊離酸または塩基部分と化学量論量以上の量の適当な塩基または酸を反応させることによって調製されうる。本願の塩はまた、イオン交換によって調製されうる。
式Ｉで示される化合物は、固形物、液体、ゲル、エアロゾル、および他の形態として処方されうる。例えば、固形処方物は、主に塩としての式Ｉで示される化合物からなりうる。１種またはそれ以上の式Ｉで示される化合物および１種またはそれ以上の他の物質（例えば、賦形剤）を含む組成物は、形成されてもよく、エアロゾル、クリーム、乳濁液、ゲル、ローション、軟膏剤、ペースト剤、散剤、溶液、懸濁液の形態、およびそれらの目的の用途または適用に適当な他の形態をとりうる。
組成物はまた、複数（例えば、２種またはそれ以上）の式Ｉで示される化合物を含みうる。組成物はまた、他の活性成分、例えば、ＨＯＣｌ、ＯＣｌ−、および他の抗菌剤を含みうる。
組成物または処方物には、上記に定義される、医薬的に許容される担体が含まれうる。例として、本願の組成物には、以下の医薬的に許容される担体：等張性をもたらすための塩化ナトリウム、緩衝液、安定化剤、溶媒、香料（経口もしくは鼻咽頭投与または食品産業の場合）、保存剤、希釈剤、増量剤および他の補助物質または賦形剤が含まれうる。用いられうる医薬的に許容される担体および賦形剤の例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005) at pages 317-318に記載されており、その全体が本明細書によって引用される。一般的には、水、生理食塩水、油状物、アルコール（例えば、２−プロパノール、１−ブタノールなど）、ポリオール（例えば、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオールなど）、およびグリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）は、溶液に適当な担体でありうる。一つの態様において、溶液は、適当な安定化剤、必要に応じて、緩衝物質と一緒に、例えば、塩として水溶解性または水性媒体溶解性形態中に活性成分を含有する。
例えば、式Ｉで示される化合物は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体（シクロデキストリンスルホブチルエーテル（Ｃａｐｉｓｏｌ（登録商標），Ｃｙｄｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｏｖｅｒｌａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｋａｎｓａｓ，ＵＳＡ）を含む）と処方されうる。これらのおよび他の担体は、溶解性、浸透性、摂取量、および本明細書に記載の化合物を含む組成物の他の特性を改善あるいは調節するために用いられうる。
エアロゾルは、コロイド分散液から加圧輸送のために考案された製剤まで様々でありうる。操作方法には、液化ガスシステム、圧縮ガスシステム、およびバリアー型システムが含まれる。
クリームは、水中油型または油中水型のいずれかの、粘稠液または半固形乳濁液である。クリーム基剤は、水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含有する。「内」相とも称される、油相は、一般的には、ペトロラタムおよび脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールからなる。水相は通常、必ずではないが、油相の容量を超えており、一般的には、保湿剤を含有する。クリーム処方物中の乳化剤は、一般的には、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。
乳濁液は、２種の非混和性液体を組み合わせることによって調製された二相系であり、一方の液体の小球が他方の液体に均一に分散されている。乳濁液は、水中油型または油中水型乳濁液を示しうる。特定の乳濁液は、別のカテゴリー、例えば、ローション、クリームなどによって表されるので、それらはそのように分類されえない。
ゲルは、半固形の懸濁液型システムである。単相ゲルは、キャリア液体に実質的に均一に分散されている有機高分子を含有しており、典型的には水性であるが、例えば、アルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノールおよび所望により、油状物も含有する。ゲル化剤の例として、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、ポリマーの「カルボマー」ファミリー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商標名で商業的に得られうるカルボキシポリアルキレンが挙げられる。親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース；ガム、例えば、トラガントおよびキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンもまた有用である。均一のゲルを調製するために、分散剤、例えば、アルコールまたはグリセリンが加えられうるか、あるいはゲル化剤がトリチュレーション、機械的混合もしくは撹拌、またはそれらの組み合わせによって分散されうる。
ローションは、高摩擦を回避するように皮膚表面に一般的に適用される製剤であり、典型的には、活性物質を含む固形粒子が、水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体製剤である。ローションは通常、固形物の懸濁液であり、例えば、水中油型ローションの液体油性乳濁液を含む。ローションは、一般的な液体組成物を適用するのが容易なために、体の大部分に用いられうる。ローション中の不溶性物質が微粉化されることが一般的には必要である。ローションは、典型的には、より優れた分散液を製造するための懸濁化剤ならびに皮膚と接触させて活性物質を局在させ、そして、保持するのに有用な化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロースナトリウムなどを含有する。
軟膏剤は、典型的には、ペトロラタムまたは他の石油誘導体を基剤とする半固形製剤である。用いられる特定の軟膏基剤は、最適な活性成分デリバリー、および他の所望の特性、例えば、皮膚軟化性を提供するものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。軟膏基剤は、４つのクラムに分類されうる：脂肪性基剤、乳化性基剤、乳剤性基剤および水溶性基剤。脂肪性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固形炭化水素が含まれる。乳化性軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られており、ほとんどまたは全く水を含有しておらず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、水性ラノリンおよび親水性ペトロラタムを包含する。乳剤性軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）型乳濁液または水中油（Ｏ／Ｗ）型乳濁液のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸を包含する。例えば、水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。
ペースト剤は、活性物質が適当な基剤中に懸濁されている半固形剤形である。基剤の性質に応じて、ペースト剤は、脂肪ペーストまたは単相水性ゲルから製造されたものに分けられる。脂肪ペースト中の基剤は、一般的には、ペトロラタムまたは親水性ペトロラタムなどである。単相水性ゲルから製造されるペーストは、一般的には、基剤としてカルボキシメチルセルロースなどを組み込んでいる。
懸濁液は、液体媒体中に懸濁された微粉化不溶性物質を含有する粗分散液として定義されうる。処方物はまた、リポソーム、ミセルおよびマイクロスフェアと調製されうる。
種々の添加剤はまた、例えば、活性成分を溶解するために、処方物中に含まれうる。他の所望の添加剤には、乳白剤、酸化防止剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、界面活性剤などが含まれる。
式Ｉで示される化合物（式ＩＡで示される化合物を含む）を運ぶおよび運搬するのに適当なこれらのおよび他の組成物または処方物は、上記のRemingtonの第２２章、第３９章、第４３章、第４５章、第５０章および第５５章に記載されており、その全体が本明細書によって引用される。
組成物、処方物、および剤形中の式Ｉで示される化合物（式ＩＡで示される化合物を含む）またはそれらの塩の濃度は、これらの化合物（または塩）の飽和濃度まで、例えば、約１Ｍ（モル）まで、約５００ｍＭ（ミリモル）まで、または約１５０ｍＭまででありうる。例えば、本願の組成物は、約０．００１ｍＭ〜約１Ｍ、約０．０１ｍＭ〜約５００ｍＭ、約０．０５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭ、および約０．５ｍＭ〜約２ｍＭの範囲の式Ｉで示される化合物（またはその塩）の濃度を含みうる。
さらなる態様において、本願の組成物は、式Ｉで示される化合物またはそれらの塩の等張性または生理学的に平衡状態の溶液を含む。
式Ｉで示される化合物、またはそれらの塩は、微生物（例えば、細菌、ウイルス、または真菌）感染 または組み合わせを予防または治療する方法において有用である。本明細書に記載の化合物はまた、疾患、障害、病気、または細菌、真菌、ウイルス、もしくは関連のバイオフィルムによって引き起こされる他の病状を予防または治療するために投与されうる。本明細書に記載の化合物または塩はまた、対象における微生物感染、汚染または活性の予防または治療のための医薬の製造のために用いられうる。かかる方法は、目的とする部分にまたはその近くに、例えば、組織または臓器またはその近く、医療機器の表面、保存容器内などに有効量の化合物またはその塩を投与するかまたは適用することを含む。
本明細書に記載の組成物は、広範囲の微生物に対して抗菌活性を有する。表３および４は、大腸菌（Escherichia coli）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、およびカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対する選択化合物の活性を示す。これらの化合物は、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecails）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin−resistant S. aureus）（MRSA）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ミラビリス変形菌（Proteus mirabilis）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、ラクトバチルス種（Lactobacillus spp.）、アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter junii）、酵母、（例えば、カンジダ・アルビカンス）， バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin−resistant Enterococcus spp.）、カビ、および胞子（炭疽菌の胞子およびあカントアメーバ種（Acanthamoeba spp）の嚢胞を含む）を含む、他の生物に対して有効でありうる。
Figure 2013545728
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本願の組成物は、抗菌作用が望ましい広範囲の用途において有用である。かかる用途には、限定されるものではないが、皮膚、爪、毛髪、または粘膜、傷、手術部位などの病原体の処理または削減が含まれる。対象とする用途および領域には、皮膚の創傷、熱傷、潰瘍、炎症または病変、眼、耳、鼻腔、洞、気管支肺系、膣、直腸および他の粘膜または関連組織が含まれる。
式Ｉで示されるＮ−ハロゲン化化合物は固有の抗菌活性を有するけれども、対応するＮ−プロトン化（すなわち、非ハロゲン化）類似体もまた、抗菌活性を有しうるか、またはハロゲン源によって抗菌（または増大した抗菌）状態に活性化されうる。例えば、次亜塩素酸塩および／または次亜塩素酸が、好中球、好酸球、単核食細胞、およびＢリンパ球によって生成されることは周知である［例えば、L. Wangら, J. Burns Wounds, 6, 65-79 (2007)およびM. Naglら, Antimicrob. Agents Chemother. 44(9) 2507-13 (2000)を参照のこと］。特定の有機クロラミン（Ｎ−クロロタウリンを含む）は、刺激顆粒球の上清において検出されており、酸化バースト中これらの細胞の酸化能力を引き延ばし、ＨＯＣｌ／ＯＣｌ−による損傷から細胞を保護することが考えられる。タウリンと同様の方法において、これらの細胞中または近くの式Ｉで示されるＮ−プロトン化化合物は、酸化バースト中に塩素化されてもよく、同様の殺菌作用および／または保護作用を果たしうる。したがって、式Ｉで示される化合物は、インサイツにて抗菌活性をもたらすか、酸化バースト中細胞の酸化能力を引き延ばすかもしくは調節するか、または関連細胞毒性を低下させる方法にて用いられうる。
本明細書に記載の化合物はまた、物質、デバイスまたは装置の表面を消毒、殺菌、または洗浄する方法であって、該物質、デバイス、または装置を化合物またはその塩を含む溶液と接触させることを含む、方法に有用でありうる。例えば、式Ｉで示される化合物を含む溶液は、医療デバイスにスプレーまたはアプリケーター、例えば、コットンボールまたは布によって適用されうるか、あるいは医療デバイスは前記溶液に浸されうる。用途には、医療（手術、歯科、光学などを含む）デバイス、装置および機器（例えば、呼吸管、カテーテル、コンタクトレンズ、歯科用インプラントおよび機器、臓器保存に用いられる機器、補聴器、プロテーゼ、ステントなど）、デバイス、食品（例えば、肉、魚、フルーツ、野菜、ナッツなど）および食品接触面（例えば、切削工具、切削面、保存室または容器など）上または内の病原体（例えば、細菌、ウイルス、真菌、微生物など）の除去または減少（細菌性バイオフィルムの除去または減少および原種の保護を含む人工的使用を含む）が含まれる。
例として、本願の化合物および組成物は、細菌（バイオフィルム中細菌を含む）、例えば、限定されるものではないが、医療デバイス内または上、例えば、カテーテル（例えば、尿路、中心静脈、血液透析カテーテルなど）、ステント、呼吸管などの細胞内腔内の細菌およびバイオフィルムの根絶のために用いられうる。かかる方法には、医療デバイスからの細菌負荷を除去するための対応するバイオフィルムマトリックスの破壊、例えば、カテーテル、ステント、または呼吸管の細胞内腔の開存性の改善または維持が含まれうる。バイオフィルムは、基質に付着した一群の微生物であり、しばしば細胞外ポリマー物質の排泄を伴う［R. M. Donlanら, Clin. Microbiol. Rev., 4, 167-193 (2002)］。抗菌剤に対するバイオフィルムの立証された抵抗性は、ヒトの健康において問題を引き起こし、医療インプラント、例えば、カテーテルの成功に重大な影響を及ぼしている［J. W. Costertonら, Science, 284(5418), 1318-22(1999)］。カテーテルを挿入するとすぐに、バイオフィルムは、外部および内部表面に発現し、感染を引き起こす。バイオフィルムの形成の阻止［J. F. WilliamsおよびS. D. Worley, J. Endourology, 14(5), 395-400(2000); K. LewisおよびA. M. Klibanov, Trends in Biotech., 23, 7, 343-348(2005)］、存在するバイオフィルムの破壊［P. Woodら, Appl. Env. Microb. 62(7), 2598-2602(1996)］およびバイオフィルム中細菌を死滅させること［P. GilbertおよびA. J. McBain, Am. J. Infect. Control, 29, 252-255(2001)］による細菌負荷の減少は、細菌負荷を低下させることおよび任意のカテーテルおよびバイパス、例えば、限定されるものではないが、尿路および中心静脈カテーテル、移植された人工関節、移植された人工心臓、胃瘻栄養チューブ、および結腸瘻チューブからのバイオフィルム関連感染を減少させることに対する戦略である。
本明細書に記載の化合物は、種々の細菌および菌類（限定されるものではないが、グラム陽性球菌、グラム陰性桿菌、P. aeruginosa、C. albicans、S. aureus、B. cepacia、E. coli、S. epidermidis、A. hydrophila、H. influenzae、S. liquifaciens、P. mirabilis、K. pneumoniae、およびP. vulgarisを含む）によって形成されるバイオフィルムの形成を処置、根絶、または阻止するために用いられうる。これらの解説および他のバイオフィルム形成種の例は、例えば、S. Kjelleberg,およびS. Molin, Curr Opin Microbiol., Jun,5 (3):254-8(2002);J. W. Constertonら, Science, 284, May 21, 1318-11(1999);およびD. J. Sticklerら, Methods in Enzymology, 310: 494-501(1999)にて見出されうる。
医療デバイスの汚染除去、殺菌、または洗浄の別の適用において、本願化合物の溶液は、コンタクトレンズを汚染除去、殺菌または洗浄するために用いられうる。コンタクトレンズの消毒は、微生物によって引き起こされる眼の感染の予防に重要である。細菌は、最初に、レンズの操作によって眼に取り込まれる。例えば、E. coliの取り込みは、種々の眼組織の感染、例えば、微生物による角膜炎をもたらしうる。菌類病原体、例えば、フザリウム属種（Fusarium spp.）はまた、装着されたコンタクトレンズから移った場合に眼に感染しうる。例えば、J. K. Sucheckiら, Ophthalmol. Clin. North Am., 16(3), 471-84 (2003)を参照のこと。一つの実施態様において、実質上すべての細菌、ウイルスまたはその中に存在する他の微生物を死滅させるかあるいは不活化させるように十分な時間式Ｉで示される化合物の水性溶液中にコンタクトレンズを浸す方法を提供する。例えば、コンタクトレンズは、式Ｉで示される化合物の水性溶液中に終夜そのままの状態にされうる。かかる溶液はまた、追加の保存剤および殺菌剤ならびに洗浄剤および他の物質を含有しうる。これらの溶液は、コンタクトレンズを保存するために（例えば、包装中、使用の間、携帯用ケース中など）、レンズを調節するために、眼に入れる前にレンズをぬらすかもしくは何度もぬらすために，またはレンズを洗浄かつリンスするために用いられうる。
本明細書に記載の化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬は、商業的供給業者、例えば、Sigma-Aldrich Corporation (Milwaukee, Wisconsin, USA)、TCI America (Portland, Oregon, USA)、Matrix Scientific (Columbia, South Carolina, USA)、VWR International (Pasadena, California, USA)、Fisher Scientific (Chicago, Illinois, USA)、Alfa Aesar (Ward Hill, Massachusetts, USA)、Advanced ChemTech (Louisville, Kentucky, USA)、Chem-Impex International Inc. (Wood Dale, Illinois, USA)、およびAdvanced Asymmetrics (Millstadt, Illinois, USA)から入手可能であるかまたは文献および参考資料例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 3rd Edition), Protective Groups (Foundation of Organic Chemistry) (Thieme & Sons Inc.)、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplemental Materials (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volume 1-40 (John Wiley & Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley-Interscience, 6th Edition, 2007)、M. C. Pirrung, The Synthetic Organic Chemist's Companion (John Wiley & Sons, Inc., 2007)、およびR. C. Larock Comprehensive Organic Transformation: A Guide to Functional Group Preparations (John Wiley & Sons, Inc. 1999)にて利用可能な製造にしたがって当該分野にて周知の方法によって調製されうる。
種々の塩素源は、Ｎ−塩素化化合物、例えば、塩素その自体（すなわち、Ｃｌ２ガス）、特定のＮ−クロロアリールスルホンアミド塩（ここで、アリール基は、１または２個の芳香族環を有する約６〜約１５個の炭素原子、または６〜１０個もしくは６〜８個の炭素原子および１個の芳香族環を含有する）、例えば、Ｎ−クロロベンゼン−スルホンアミドまたはＮ−クロロ−４−アルキルベンゼンスルホンアミド（ここで、アルキル基は、約１〜約４個の炭素のアルキル、例えば、メチルまたはエチルである）を製造するために用いられうる。Ｎ−クロロベンゼン−スルホンアミドまたはＮ−クロロ−４−アルキルベンゼンスルホンアミドは、それらの塩、例えば、アルカリ塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩の形態でよく用いられる。商業的に容易に入手できるので、よく用いられる試薬には、それらのナトリウム塩の形態のＮ−クロロベンゼンスルホンアミドおよびＮ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。他の非限定的な塩素化剤には、ＨＯＣｌおよびＮ−クロロコハク酸イミドが含まれる。他の塩素化剤は、以下のスキームに列挙されている。同様に、ハロゲン化反応は、当該分野にて周知であるように、臭素源を提供する本明細書に記載の対応する試薬を用いて達成されうる。かかる臭化試薬の例として、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモアリールスルホンアミド塩、ＨＯＢｒおよびＮ−ブロモコハク酸イミドなどが挙げられる。
式Ｉで示される化合物（式ＩＡで示される化合物を含む）は、当該分野にて周知の他の標準的操作に加えて、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる。これらのスキームは、例示するためのものであって、限定するものではない。スキームに示される化合物番号は、必ずしも表１または実施例に用いられる化合物番号に相関するものではない。
スキーム１
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−ＳＯ２−であり、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：中間体化合物Ｓ１−Ｂは、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中での化合物Ｓ１−Ａとチオ酢酸カリウムとの反応によって生成されうる。該反応は、典型的には、０℃〜１００℃の範囲の温度で約８〜約２４時間実施される。
工程２：チオールＳ１−Ｃは、水混和性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中でＳ１−Ｂを水性水酸化ナトリウムで処理して得られうる。反応は、典型的には、０℃〜１００℃の範囲の温度で約３０分〜約８時間実施される。
工程３：チオエーテルＳ１−Ｅは、チオールＳ１−Ｃと化合物Ｓ１−Ｄとのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、および適当な塩基、例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム中で実施される。反応は、周囲温度〜１００℃の温度で１〜２４時間実施される。
工程４：スルホニルＳ１−Ｆは、チオエーテルＳ１−Ｅの酸化によって得られうる。酸化は、典型的には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて行われる。反応は、０℃〜周囲温度の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程５：アミンＳ１−Ｇは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中での適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムとの水素化によってスルホニルＳ１−Ｆから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程６：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ１−Ｈは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中でＳ１−Ｇを塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ１−Ｈは、適当な溶媒、例えば、水中で臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによってアミンＳ１−Ｇから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム２
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２）−であり、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：アンモニウム塩Ｓ２−Ｃは、アミンＳ２−Ａと化合物Ｓ２−Ｂとのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、溶媒の有無に関わらず実施される。適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはメタノールが用いられうる。反応は、周囲温度〜１００℃の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程２：アミンＳ２−Ｄは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってアンモニウム塩Ｓ２−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程３：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ２−Ｅは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中でＳ２−Ｄを塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントイン、および塩素ガスで処理することによってＳ２−Ｄから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ２−Ｅは、適当な溶媒、例えば、水中でＳ２−Ｄを臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによってアミンＳ２−Ｄから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム３
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｒ５は水素またはクロロのいずれかであり、Ｘは−（ＣＨＯＲ３）ｈ−であり、Ｒ３＝水素であり、ｍ＝１であり、ｖは１〜１９９の整数であり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：チオエーテルＳ３−Ｂは、チオールＳ１−Ｃ（スキーム１から）とエポキシドＳ３−Ａとのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムで実施される。反応は、周囲温度〜１００℃の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程２：スルホニルＳ３−Ｃは、チオエーテルＳ３−Ｂの酸化によって得られうる。酸化は、典型的には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて実施される。反応は、０℃〜周囲温度の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程３：アミンＳ３−Ｄは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってポリオールＳ３−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程４：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ３−Ｅは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中でアミンＳ３−Ｄを塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ３−Ｅは、適当な溶媒、例えば、水中でアミンＳ３−Ｄを臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム４
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｘは−（ＣＨＯＲ３）ｈ−であり、ｍ＝１であり、ｖは１〜９９９の整数であり、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：ポリアルキル化エーテルＳ４−Ｂは、ポリオールＳ３−Ｂ（スキーム３から）とアルキル化化合物Ｓ４−Ａのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で塩基、例えば、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムと実施される。反応は、周囲温度〜１００℃の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程２：スルホニルＳ４−Ｃは、チオエーテルＳ４−Ｂの酸化によって得られうる。酸化は、典型的には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて実施される。反応は、０℃〜周囲温度の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程３：アミンＳ４−Ｄは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってスルホニルＳ４−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程４：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ４−Ｅは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中で塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスで処理してアミンＳ４−Ｄから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ４−Ｅは、適当な溶媒、例えば、水中で臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムでＳ４−Ｄを処理することによって、アミンＳ４−Ｄから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間で実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム５
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０−であり、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：アミンＳ５−Ｃは、０℃〜周囲温度で１〜２４時間、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でＳ５−ＡをＳ５−Ｂで処理することによって生成されうる。
工程２：カルバメートＳ５−Ｅは、０℃〜周囲温度で１〜２４時間、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアミンＳ５−Ｃを１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンのいずれかで処理し、次いで、０℃〜周囲温度でさらに１〜２４時間Ｓ５−Ｄで処理することによって、アルコールＳ５−ＤおよびアミンＳ５−Ｃから生成されうる。
工程３：アミンＳ５−Ｆは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってカルバメートＳ５−Ｅから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程４：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ５−Ｇは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩素メチレンなど中で塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスでアミンＳ５−Ｆを処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ５−Ｇは、適当な溶媒、例えば、水中でアミンＳ５−Ｆを臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム６
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−であり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：Ｎ，Ｎ−置換ウレアＳ６−Ｂは、０℃〜周囲温度で１〜２４時間、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアミンＳ５−Ｃを１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンのいずれかで処理し、次いで、０℃〜周囲温度でさらに１〜２４時間Ｓ６−Ａで処理することによってアミンＳ５−Ｃ（スキーム５から）およびアミンＳ６−Ａから生成されうる。
工程２：アミンＳ６−Ｃは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってカルバメート保護されたＳ６−Ｂから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程３：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ６−Ｄは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中で塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスで処理することによってアミンＳ６−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ６−Ｄは、適当な溶媒、例えば、水中で臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理してアミンＳ６−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム７
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：カルボネートＳ７−Ｂは、０℃〜周囲温度で１〜２４時間、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルコールＳ７−Ａを１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンのいずれかで処理し、次いで、０℃〜周囲温度でさらに１〜２４時間Ｓ５−Ｄで処理することによって、アルコールＳ５−ＤおよびアルコールＳ７−Ａから生成されうる。
工程２：アミンＳ７−Ｃは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってカルバメートＳ７−Ｂから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程３：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ７−Ｄは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中で塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスでアミンＳ７−Ｃを処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ７−Ｄは、適当な溶媒、例えば、水中でアミンＳ７−Ｃを臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム８
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｙは−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：アミンＳ８−Ｃは、０℃〜周囲温度で１〜２４時間で不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でＳ８−ＡをＳ８−Ｂで処理することによって生成されうる。
工程２：カルバメートＳ８−Ｅは、０℃〜周囲温度で１〜２４時間、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアミンＳ８−Ｃを１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンのいずれかで処理し、次いで、０℃〜周囲温度でさらに１〜２４時間アルコールＳ８−Ｄで処理してアルコールＳ８−ＤおよびアミンＳ８−Ｃから生成されうる。
工程３：アミンＳ８−Ｆは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってカルバメートＳ８−Ｅから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程４：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ８−Ｇは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中でアミンＳ８−Ｆを塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、２〜４当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ８−Ｇは、適当な溶媒、例えば、水中でアミンＳ８−Ｆを臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、１当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、２〜４当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム９
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｖ＝ＬＧであり、ＹおよびＷは−ＳＯ２−であり、Ｃｂｚ−ＮＨ−はベンジルカルバメートである。
Figure 2013545728
工程１：チオエーテルＳ９−Ｂは、チオールＳ１−Ｃ（スキーム１から）と化合物Ｓ９−Ａとのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、および適当な塩基、例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム中で実施される。反応は、周囲温度〜１００℃の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程４：スルホニルＳ９−Ｃは、チオエーテルＳ９−Ｂの酸化によって得られうる。酸化は、典型的には、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて実施される。反応は、０℃〜周囲温度の範囲の温度で１〜２４時間実施される。
工程５：アミンＳ９−Ｄは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中で適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムでの水素化によってスルホニルＳ９−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、１〜２０気圧の水素ガス下周囲温度で１〜２４時間実施される。
工程６：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ９−Ｅは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど中でＳ９−Ｄを塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガで処理することによって生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、２当量の塩素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｃｌの場合には、４〜８当量の塩素化剤が用いられる。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ９−Ｅは、適当な溶媒、例えば、水中で臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理してアミンＳ９−Ｄから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｒ５＝Ｈの場合には、２当量の臭素化剤が用いられる。Ｒ５＝Ｂｒの場合には、４〜８当量の臭素化剤が用いられる。
スキーム１０
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｄは窒素であり、Ｚは２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オンであり、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。
Figure 2013545728
工程１：イミダゾリジノンＳ１０−Ｃは、化合物Ｓ１０−ＢでのアミドＳ１−Ａのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、０℃〜８０℃の範囲の温度で１〜２４時間、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドなどと共に、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどで実施される。
工程２：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ１０−Ｄは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、エタノールなど中で塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロラミン−Ｔ、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインまたは塩素ガスで処理して、アミンＳ１０−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ１０−Ｄは、適当な溶媒、例えば、水中で臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理して、アミンＳ１０−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。
スキーム１１
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｄは窒素であり、ＬＧは脱離基、例えば、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。
Figure 2013545728
工程１：化合物Ｓ１１−Ｃは、Ｓ１１−ＢでのＳ１１−Ａのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、０℃〜８０℃の範囲の温度で１〜２４時間、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドなどと共に、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどで実施される。
工程２：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ１１−Ｄは、極性溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、エタノールなど中で塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロラミン−Ｔ、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−クロロヒダントインおよび塩素ガスで処理して、アミンＳ１１−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ１１−Ｄは、適当な溶媒、例えば、水中で臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理して、アミンＳ１１−Ｃから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。
スキーム１２
式Ｉで示される特定の化合物は、以下の一般的スキームの例にしたがって調製されうる、ここで、Ｄは窒素であり、ＬＧはアルキルスルホネート、４−アルキルスルホネート、またはハライドである。
Figure 2013545728
工程１：化合物Ｓ１２−Ｂは、０℃〜８０℃の範囲の温度で３０分〜８時間、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、１，２−ジクロロエタンなど中で塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンと共に、Ｓ１２−Ａを塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルのいずれかで処理して生成されうる。
工程２：二量体Ｓ１２−Ｄは、化合物Ｓ１２−ＢでのＳ１２−Ｃのアルキル化によって生成されうる。反応は、典型的には、０℃〜８０℃の範囲の温度で１〜２４時間、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドなどと共に、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどで実施される。
工程３：Ｔ＝Ｃｌの場合：クロロアミンＳ１２−Ｅは、適当な溶媒、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、エタノールなど中で塩素化剤、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロラミン−Ｔ、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−クロロヒダントインおよび塩素ガスで処理して、化合物Ｓ１２−Ｄから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。Ｔ＝Ｂｒの場合：ブロモアミンＳ１２−Ｅは、適当な溶媒、例えば、水中で臭素化剤、例えば、臭素、および塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理して、アミンＳ１２−Ｄから生成されうる。反応は、典型的には、−２０℃〜周囲温度で約３０分〜約２４時間実施される。
式Ｉで示される特有の個別化合物への合成経路が以下に示されている（実施例を参照のこと）。
（実施例）
以下の実施例は、例示することを意図とするものであって、限定することを意図とするものではない。
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミン（化合物３８−０５）
Figure 2013545728
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（１．５２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（３．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を１００ｍＬ １Ｍ Ｈ３ＰＯ４に懸濁し、５ｘ５０ｍＬ 酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。反応生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
ベンジル １４−メチル−２，５，８−トリオキサ−１１−チアペンタデカン−１４−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（２．２７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２．３２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間６０℃まで、次いで、１６時間７０℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残渣を５０ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４に溶解し、３ｘ５０ｍＬ 酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜６０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１．２４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１０Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ２−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル １４−メチル−２，５，８−トリオキサ−１１−チアペンタデカン−１４−イルカルバメート（１．２４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。３−クロロペル安息香酸（７７％、２．１８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２時間撹拌した。溶液を５００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、３ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３、１ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜８０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（７９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋，４５４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
２−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミン
Figure 2013545728
ベンジル ２−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート（７９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、窒素でパージした。炭素担体パラジウム（１０％、４０ｍｇ）を加え、懸濁液を水素下（１．３気圧）に置いた。懸濁液を１．５時間撹拌し、０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、溶液を真空中で濃縮した。物質をさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミン
Figure 2013545728
２−メチル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミン（１．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００μｌ、５．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、溶液を１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（６３８．３ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ、２工程で９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．５，３１．６，５０．０，５３．４，５９．０，６４．８，７０．３，７０．５，７０．７，７１．９，７３．１．Ｃ１２Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５Ｓについて予測されるＥＳＩ／ＡＰＣＩ（ｐｏｓ）：３６５．０８；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋，３８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例２
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エタノール（化合物３８−２５）
Figure 2013545728
 ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（１０．６０ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に懸濁し、３ｘ１００ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４、１ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。物質をさらに精製することなく用いた。
ベンジル ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（３．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液に、ヨードエタノール（１．４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間８５℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１．０１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１．０１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、３−クロロペル安息香酸（７７％、２．０１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を１５０ｍＬ 酢酸エチルと５０ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３の間に分離した。有機相を２ｘ５０ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３、１ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（７９０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋，３５２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エタノール
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（７９０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液を窒素でパージし、炭素担体パラジウム（１０％、１２０ｍｇ）を加えた。溶液を水素（１．３気圧）下に置き、室温で１．５時間撹拌した。懸濁液を０．４５μｍ ＰＴＦＥに通して濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エタノール
Figure 2013545728
２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エタノール（ｘｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００μｌ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、白色の固形物として表題化合物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２工程で７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．４２（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ２３．４９，３１．５７，４９．６１，５５．１１，５６．２７，７２．９９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジオール（化合物３８−２７）
Figure 2013545728
 ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（１０．６０ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に懸濁し、３ｘ１００ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４、１ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。反応生成物をさらに精製することなく用いた。
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（３．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液に、オキシラン−２−イルメタノール（１．１０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間８５℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜８０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（３．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ，６Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋，３５０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（３．５２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、７７％３−クロロペル安息香酸（５．３９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を２００ｍＬ 酢酸エチルおよび１００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３の間に分離した。有機相を２ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３、１ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（２．３４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ，６Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０−３．３（ｍ，４Ｈ），３．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋，３８２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を窒素でパージし、炭素担体パラジウム（１０％、２３０ｍｇ）を加えた。懸濁液を水素（１．３気圧）下に置き、２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2013545728
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジオール（１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１．１６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２工程で６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．４３（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），４．１（ｓ，１Ｈ），４．３（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ２３．４９，３１．４５，４９．６２，５５．６６，６５．５２，６６．８５，７３．０４；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４
４−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，３−トリオール（化合物３８−２９）
Figure 2013545728
 ベンジル ４−（２−ヒドロキシ−２−（オキシラン−２−イル）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（３．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に、ブタジエン ジエポキシド（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．３１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜６０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１．１４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２４．３％）およびジアステレオマーの３：２混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｍ，６Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｍ，０．４Ｈ），３．１（ｍ，０．６Ｈ），３．８（ｍ，０．６Ｈ），３．９（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），４．７４（ｓ，０．６Ｈ），４．７６（ｓ，０．４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋，３６２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ２−メチル−４−（２，３，４−トリヒドロキシブチルチオ）ブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−ヒドロキシ−２−（オキシラン−２−イル）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（３．３３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中溶液に、５．０Ｍ ＫＯＨ（６００μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５時間９０℃まで加熱し、室温まで冷却し、４００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、１ｘ２００ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４、５ｘ２００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）に供して精製し、ジアステレオマーの混合物として透明な油状物の表題化合物（１５９．３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｓ，６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋，３８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ２−メチル−４−（２，３，４−トリヒドロキシブチルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ２−メチル−４−（２，３，４−トリヒドロキシブチルチオ）ブタン−２−イルカルバメート（１５９．３ｍｇ、０．４４５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、７７％３−クロロペル安息香酸（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１１６．４ｍｇ、０．２９８９ｍｍｏｌ、６７％）を得た；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋，４１２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
４−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，３−トリオール
Figure 2013545728
ベンジル ２−メチル−４−（２，３，４−トリヒドロキシブチルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート（１７２．１ｍｇ、０．４４１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を窒素でパージし、炭素担体パラジウム（１０％、４０ｍｇ）を加えた。懸濁液を水素（１．３気圧）下に置き、３．５時間撹拌した。懸濁液を０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，３−トリオール
Figure 2013545728
４−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，３−トリオール（１１２ｍｇ、０．４４１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（６３．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、２工程で４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ２２．６５，２２．７１，３０．４３，４９．４１，５５．６２，６２．０６，６５．９２，７３．２９，７３．３９；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋，３４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例５
２−（２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エタノール（化合物３８−８５）
Figure 2013545728
 ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（４５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（６０．０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＳＯ４（２００ｍｌ）で希釈し、粗ガラス製漏斗に通して濾過し、５ｘ１００ｍＬ 酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた（２４．１０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、６３％）。
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（６．７０ｇ、２６．４ｍｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に、２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エタノール（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．０６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１７時間７０℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（３．３２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．７９（ｍ，１０Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋，４０８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（３．３２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、７７％ｍＣＰＢＡ（４．６７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。溶液を４５分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１．９７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋，４４０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
２−（２−（２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エタノール
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２２３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、炭素担体パラジウム（１０％、３５ｍｇ）を加えた。懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、Ｈ２（１．３気圧）を導入した。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し（０．４５μｍ、ＰＴＦＥ）、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エタノール
Figure 2013545728
２−（２−（２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エタノール（ｘｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０％〜２０％メタノール）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１５４．９ｍｇ、０．４３９５ｍｍｏｌ、２工程で８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３７（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２３．５，３１．５，４９．９，５３．３，６１．６，６４．７，７０．１，７０．５，７２．５，７３．１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋，３７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例６
２−（２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エチル アセテート（化合物３８−８７）
Figure 2013545728
 ベンジル４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（４５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（６０．０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＳＯ４（２００ｍｌ）で希釈し、粗ガラス製漏斗に通して濾過し、５ｘ１００ｍＬ 酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた（２４．１０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、６３％）。
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（６．７０ｇ、２６．４ｍｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に、２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エタノール（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．０６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１７時間７０℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（３．３２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．７９（ｍ，１０Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋，４０８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（３．３２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、７７％４−クロロペルオキシ安息香酸（４．６７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。溶液を４５分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１．９７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋，４４０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（２−（２−（２−アセトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（４５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。ピリジン（２００μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（１５０μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、もう一部のピリジン（２００μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（１５０μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をさらに２０時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（４４０．２ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋，４８２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
２−（２−（２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エチル アセテート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−アセトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（４４０．２ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、炭素担体Ｐｄ（１０％、８３ｍｇ）を加えた。懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、Ｈ２（１．３ａｔｍ）を導入した。懸濁液を１．５時間撹拌し、濾過し（０．４５μｍ、ＰＴＦＥ）、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エチル アセテート
Figure 2013545728
２−（２−（２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エチル アセテート（０．９５９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００μｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（３３８．６ｍｇ、０．８５８７ｍｍｏｌ、２工程で９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２１．０，２３．５，３１．６，４９．９，５３．４，６３．４，６４．９，６９．２，７０．２，７０．７，７３．０，１７１．０；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例７
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート（化合物３８−５１）
Figure 2013545728
 ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（４５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（６０．０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＳＯ４（２００ｍｌ）で希釈し、粗ガラス製漏斗に通して濾過し、５ｘ１００ｍＬ 酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた（２４．１０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、６３％）。
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１７．４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中溶液に、グリシドール（５．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１７時間７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１３．４８ｇ、４１．２２ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ，６Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋，３５０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１３．４８ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、１５分かけて３−クロロペル安息香酸（７７％、３２．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を約０．５ｇずつ加え、溶液をさらに４５分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、ジクロロメタンを加えると固化する透明な油状物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ，６Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０−３．３（ｍ，４Ｈ），３．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋，３８２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（４５５．６ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ピリジン（５００μｌ、６．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６００μｌ、６．４ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。溶液を１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、２ｘ１００ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４、２ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３、１ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（５３０．０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），２．０７ ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．５２（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋，４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート
Figure 2013545728
３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート（４０１．９ｍｇ、０．９０６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に炭素担体パラジウム（１０％、４５ｍｇ）を加えた。溶液を窒素ガスでパージし、次いで、懸濁液を水素ガス（１．３ａｔｍ）下に置いた。懸濁液を１．５時間撹拌し、０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート
Figure 2013545728
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート（０．９０６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．５１（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０．７，２０．８，２３．４，２３．５，３１．４，４９．１，５３．４，６３．７，６６．２，７２．９，１６９．６，１７０．３．Ｃ１２Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ６Ｓについて期待されるＥＳＩ／ＡＰＣＩ（ｐｏｓ）：３７７．０５．実測値：３９５（Ｍ＋＋Ｈ２Ｏ），４００（ＭＮａ＋），４４１（ＭＮａ＋＋ＣＨ３ＣＮ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｎａ］＋，４４１［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ］＋．
実施例８
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピル アセテート（化合物３８−４９）
Figure 2013545728
 ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（４５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３３４７に記載のとおりに調製）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（６０．０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＳＯ４（２００ｍｌ）で希釈し、粗ガラス製漏斗に通して濾過し、５ｘ１００ｍＬ 酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた（２４．１０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、６３％）。
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１７．４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中溶液に、グリシドール（５．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１７時間７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１３．４８ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ，６Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋，３５０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１３．４８ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、１５分かけて７７％３−クロロペル安息香酸（３２．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を約０．５ｇずつ加え、溶液をさらに４５分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、ジクロロメタンを加えると固化する透明な油状物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ，６Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０−３．３（ｍ，４Ｈ），３．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋，３８２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピル アセテート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２，３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１．０１７ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（３００μｌ、３．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４００μｌ、４．２ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、２ｘ１００ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４、２ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３、１ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、共に静置すると固化する透明な油状物としてジアセテート（４０１．９ｍｇ、０．９０６２ｍｍｏｌ、３１％）および表題化合物（３６８．７ｍｇ、０．９１８４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピル アセテート
Figure 2013545728
３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピル アセテート（３６８．７ｍｇ、０．９１８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、炭素担体パラジウム（１０％、３７ｍｇ）を加えた。溶液を窒素ガスでパージし、次いで、水素ガス（１．３ａｔｍ）下に置いた。懸濁液を１．５時間撹拌し、０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピル アセテート
Figure 2013545728
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピル アセテート（ｘｍｇ、０．９１８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を、０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０．８，２３．５，３１．５，４９．８，５６．０，６５．０，６６．８，７３．０，１７１．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｎａ］＋，４０２［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ］＋．
実施例９
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物３８−４５）
Figure 2013545728
 ３−アジド−３−メチルブタン酸
Figure 2013545728
 ３，３−ジメチルアクリル酸（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５２ｇ、０．８ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を少しずつ加えた。透明な黄色溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、２日間９５℃の油浴中で加熱した。水（５０ｍＬ）を冷却した橙色溶液に加えた。該溶液を分液漏斗に注ぎ、エーテル（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、橙色の油状物を得た。該油状物をさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４４（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１１．８０（ｂｓ，１Ｈ）．
３−アジド−３−メチルブタノイル クロリド
Figure 2013545728
 ３−アジド−３−メチルブタン酸（１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをコンデンサーに取り付け、反応物を２時間５０℃油浴中で加熱した。反応物を濃縮し、茶色がかった黒色の懸濁液を得た。残渣を、短経路型蒸留装置に通して減圧蒸留した。前留分を廃棄し、淡黄色の液体として６６℃１８ｍｂａｒで蒸留した主要フラクションを得た（９．６６ｇ、５９．７ｍｍｏｌ，８５．６％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４１（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４４（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ）．
３−アジド−Ｎ，Ｎ−３−トリメチルブタンアミド
Figure 2013545728
 ３−アジド−３−メチルブタノイル クロリド（９．６６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中撹拌氷冷溶液に、４０％水性ジメチルアミンの溶液（２３．７ｍＬ、３当量、０．１４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。白色の固形物がすぐに形成され、透明な二相性混合物を形成するまで懸濁液を勢いよく撹拌した。撹拌速度を減速させ、反応物を１時間０℃で置いた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、含有物を分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、水（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥し、粗油状物（１０．１６ｇ、ｑｕａｎｔ）を得た。該物質をさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ １ ，Ｎ １ −３−トリメチルブタン−１，３−ジアミン
Figure 2013545728
３−アジド−Ｎ，Ｎ−３−トリメチルブタンアミド（１０．１６ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、０．２Ｍ）中溶液を、１時間かけて水素化アルミニウムリチウム（４．５０ｇ、２．０当量、０．１２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中氷冷懸濁液に滴下した。完全に添加した後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応物を４時間７０℃の油浴中で加熱した。反応混合物を該浴から取り出して、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（３．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％ＮａＯＨ溶液（３．５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（７．０ｍＬ）を少しずつ加え、混合物を３０分間撹拌し、精製された白色の懸濁液を得た。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾過し、白色のケークをジエチルエーテル（２００ｍＬ）に再懸濁し、白色の粒状固形物を得た。懸濁液を濾過し、ケークをジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を２０℃に設定した浴温度のロータリーエバポレーターで慎重に濃縮し、淡黄色液体を得、高真空下で簡単に乾燥させて、粗アミン（８．１５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を得た。粗アミンを、その低沸点による生成物の喪失を最小限にするために完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。
ベンジル ４−（ジメチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（１５．６ｇ、１当量、６２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ１，Ｎ１−３−トリメチルブタン−１，３−ジアミン（８．１５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。反応物を、室温で１７時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％〜５％メタノール）に供して精製した。所望のフラクションを回収し、濃縮し、無色の油状物（１１．４９ｇ、収率：６９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．６７−１．７２（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．３６−２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（ジメチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）および［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ ｐ−トルエンスルホネート（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で終夜撹拌した。粗反応混合物を、水中５〜９５％アセトニトリルの勾配（０．０１％酢酸含有）でＣ１８カラムから溶出する逆相ＨＰＬＣに供して直接精製し、透明な油状物（０．９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．１８（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，８Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ Ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１１［Ｍ］＋
３−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
窒素雰囲気下、炭素担体パラジウム（１０％、２００ｍｇ）を、３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのメタノール中溶液に加えた。フラスコを脱気し、室温で１８時間撹拌して水素雰囲気下に置いた。懸濁液を、メタノールで洗浄してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、透明な油状物（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．０８（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７７［Ｍ］＋
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
３−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（７１６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０μｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水中５〜９５％アセトニトリルの勾配（０．０１％酢酸含有）でＣ１８カラムから溶出する逆相ＨＰＬＣに供して精製し、透明な油状物（６５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１４２．４，１３９．５，１２９．４，１２５．３，７３．０，７１．０，６９．７，６９．５，６９．４，６９．１，６４．１，６３．０，６０．７，５８．０，５１．３，３１．３，２２．７，２０．５；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４５［Ｍ］＋
実施例１０
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド（化合物３８−４３）
Figure 2013545728
 ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド
Figure 2013545728
ベンジル ４−（ジメチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（実施例９から、１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮し、白色の固形物を得、それをヘキサンで洗浄した。固形物を４ｍＬの水に溶解し、４３７ｍｇのＡｇ２Ｏ（１．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを３０分間撹拌した。固形物を、水で洗浄してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾去した。水性溶液を、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、０．４５μフィルターに通して濾過し、濃縮して、１．２６ｇの透明な粘性油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．１８（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ］＋
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド
Figure 2013545728
窒素雰囲気下、炭素担体パラジウム（１０％、２８０ｍｇ）を、３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのメタノール中溶液に加えた。フラスコを脱気し、室温で１８時間撹拌して水素雰囲気下に置いた。懸濁液を、メタノールで洗浄してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、約８３５ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．１５（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８９［Ｍ］＋
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド
Figure 2013545728
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド（８３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍｌ）の溶液を０℃に冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８４μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水中５〜９５％ＣＨ３ＣＮの勾配（０．０１％酢酸を有する）でＣ１８カラムから溶出する逆相高圧液体クロマトグラフィーに供して精製し、６１８ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ７３．１，６５．５，６２．９，６２．９，６２．８，６０．８，６０．８，６０．７，５８．２，５１．５，５１．４，５１．４，３１．３，２２．８；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５７［Ｍ］＋．
実施例１１
１３６−｛［３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタン］スルホニル｝−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ン（化合物３８−１３１）
Figure 2013545728
 ２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ン−１３６−イル ４−メチルベンゼン−１−スルホネート
Figure 2013545728
ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（平均分子量＝２０００、Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ＃２０２５０９、７．０５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解する。撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（３９０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）中水性溶液を加える。合わせた混合物を０℃まで冷却し、４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリドを２時間かけて滴下する。反応混合物をさらに４時間撹拌する。混合物を氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た。
ベンジル Ｎ−（１４０−メチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ−１３７−チア１４１ン−１４０−イル）カルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（実施例１から、６８３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（７５７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ｎ−１３６−イル ４−メチルベンゼン−１−スルホネート（５．２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を、２時間６０℃まで、次いで、１６時間７０℃まで加熱し、室温まで冷却する。混合物を真空中で濃縮する。残渣を５０ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４に溶解し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜６０％酢酸エチル）に供して精製し、表題化合物を得る。
ベンジル Ｎ−［２−メチル−４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ン−１３６−スルホニル）ブタン−２−イル］カルバメート
Figure 2013545728
ベンジル Ｎ−（１４０−メチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ−１３７−チア１４１ン−１４０−イル）カルバメート（３．００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却する。３−クロロペル安息香酸（７７％、９１６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２時間撹拌する。溶液を、５００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、１００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３で３回、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜８０％酢酸エチル）に供して精製し、表題化合物を得る。
１３６−［（３−アミノ−３−メチルブタン）スルホニル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ン
Figure 2013545728
ベンジル Ｎ−［２−メチル−４−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ン−１３６−スルホニル）ブタン−２−イル］カルバメート（２．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、窒素でパージする。炭素担体パラジウム（１０％、４０ｍｇ）を加え、懸濁液を水素（１．３気圧）下に置く。懸濁液を１８時間撹拌し、０．４５μｍ ポリテトラフルオロエチレンフィルターに通して濾過し、溶液を真空中で濃縮する。物質をさらに精製することなく用いる。
１３６−｛［３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタン］スルホニル｝−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ン
Figure 2013545728
１３６−［（３−アミノ−３−メチルブタン）スルホニル］−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４−ペンタテトラコンタオキサ１３６ン（２．００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却する。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、溶液を１時間撹拌する。溶液を真空中で濃縮し、残渣を分取高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）に供して精製し、表題化合物を得る。
実施例１２
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−（ヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物３８−１３５）
Figure 2013545728
 ２−（ヘキシルオキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
２−ｎ−（ヘキシルオキシ）エタノール（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（無水、４．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を外部氷浴で０℃まで冷却した。溶液に塩化トシル（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）、次いで、５ｍＬのジクロロメタンを加え、得られた混合物を０℃で４時間、そして、室温で２時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回、そして、食塩水で１回連続して洗浄した。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、８．４ｇの透明な液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．８８−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，２Ｈ） ４．１６−４．１９（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
ベンジル （４−（ジメチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および２−（ヘキシルオキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で終夜撹拌した。粗反応混合物を、水中５〜９５％ＣＨ３ＣＮの勾配（０．０１％酢酸含有）でＣ１８カラムから溶出する逆相ＨＰＬＣに供して精製し、０．９６ｇの白色の固形物（６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．７５−７８（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９３［Ｍ］＋．
３−アミノ−Ｎ−（２−（ヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
窒素雰囲気下、１０％炭素担体パラジウム（２００ｍｇ）を、３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−（ヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（０．９５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の７ｍＬのメタノール中溶液に加えた。フラスコを脱気し、室温で１８時間撹拌して、水素雰囲気下に置いた。懸濁液を、メタノールで洗浄してセライト層に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７２５ｍｇの透明な粘性油状物（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．７５−７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），１．７−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２７−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５９［Ｍ］＋．
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−（ヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
３−アミノ−Ｎ−（２−（ヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（７２２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７２μｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、水中５〜９５％アセトニトリル（０．０１％酢酸含有）の勾配で所望の生成物を溶出するＣ１８カラムのプレパラティブ高圧液体クロマトグラフィーに供して精製し、６５５ｍｇの白色の固形物（７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．８５−０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−．３７（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１１．８，１８．９，２０．５，２１．２，２３．８，２７．２，２９．５，３０．０，４９．７，５９．０，６２．０，６２．４，６９．９，７１．４，１２３．８，１２７．７，１３８．６，１４０．４．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７［Ｍ］＋．
実施例１３
Ｎ−（２−ブトキシエチル）−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド（化合物３８−１３３）
Figure 2013545728
 ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−ブトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド
Figure 2013545728
ベンジル （４−（ジメチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、前の実験に記載の調製）および２−（クロロエチル）−ｎ−ブチルエーテル（５１７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で終夜撹拌した。さらなる量の２−（クロロエチル）−ｎ−ブチルエーテル（５１７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた白色沈殿物をガラス製フリットフィルターで回収し、エーテルで洗浄し、３８８ｍｇの白色の固形物（５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．８６−０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．３３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ］＋．
３−アミノ−Ｎ−（２−ブトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド
Figure 2013545728
窒素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−ブトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド（０．３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の４ｍＬのメタノール中溶液に加えた。フラスコを脱気し、室温で２４時間撹拌して水素雰囲気下に置いた。懸濁液をメタノールで洗浄してセライト層に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２５２ｍｇの透明な粘性油状物（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．７８−．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．３０（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１［Ｍ］＋．
Ｎ−（２−ブトキシエチル）−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド
Figure 2013545728
（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（３００μｌ、３．７ｍｍｏｌ）および塩化トシル（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜室温まで昇温し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（２１８．４ｍｇ、０．６０６０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．４−３．９（ｍ，１６Ｈ），４．０−４．２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１［Ｍ］＋．
ベンジル ４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２４２ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に、（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２１８．４ｍｇ、０．６０６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５３ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５時間６０℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（定量的）を得た；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２［Ｍ］＋．
ベンジル ４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（０．６０６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、７７％４−クロロペルオキシ安息香酸（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を２時間撹拌し、室温まで昇温し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１２０．８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、２工程で４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３６（ｓ，６Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１５Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン
Figure 2013545728
ベンジル ４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１２０．８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液をＮ２下に置き、１０％炭素担体パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。容器を水素（１．３気圧）でパージし、懸濁液を３．５時間撹拌した。懸濁液をポリテトラフルオロエチレンフィルター（０．４５μｍ）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、透明な油状物として表題化合物（定量的）を得た；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０［Ｍ］＋．
４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルブタン−２−アミン
Figure 2013545728
４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン（０．２５５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１５分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、無定形の固形物として表題化合物（７７．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、２工程で７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．９（ｍ，１５Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ２２．２，２２．４，３０．９，４９．４，５４．７，６９．４，６９．９，７０．１，７０．１，７０．５，７０．６，７１．３，７３．０，７４．３；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０８［Ｍ］＋．
実施例１５
２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エタンスルホン酸の合成（化合物３８−８３）
Figure 2013545728
 ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル エタンチオエート（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ、６．１ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を該溶液に少しずつ加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物の薄層クロマトグラフィー分析（ヘキサン中４０％酢酸エチル）は、すべての出発物質が消費されたことを示した。有機溶媒を除去し、得られた水性溶液を、氷浴中で冷却しながら１Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ約５）にした。水性懸濁液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物（２．８３ｇ、定量）を得た。物質をさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２９（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ベンジル ４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
 前反応からの粗ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２．８３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（６．６５ｇ、２当量、２０．４ｍｍｏｌ）を、懸濁液を得るために溶液に少しずつ加え、次いで、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１．３９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を得た。フラスコを隔膜で密封し、窒素下５０℃で１６時間勢いよく撹拌した。懸濁液を濃縮し、油性固形物の残渣を得た。該物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）と混合した。層を分離し、有機層を食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。粗油状物を精製することなく用いた（２．２３ｇ、６４．３％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ−ベンジル Ｎ−［４−（｛２−［２−（アセチルスルファニル）エトキシ］エチル｝スルファニル）−２−メチルブタン−２−イル］カルバメート
Figure 2013545728
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ、０．１３Ｍ）に溶解された、ベンジル ４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２．２３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化メシル（０．６６ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。冷却浴を取り除き、反応物を室温で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析（４０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、白色の残渣を得、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に再度溶解し、分液漏斗に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）および食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物（２．９７ｇ、定量的）を得た。該物質をさらに精製することなく用いた。
粗ベンジル Ｎ−［４−（｛２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］エチル｝スルファニル）−２−メチルブタン−２−イル］カルバメート（６．５３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、０．１３Ｍ）に溶解した。チオ酢酸カリウム（０．７４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、淡黄色の溶液を得た。フラスコをゴム隔膜で密封し、５０℃で１時間加熱した。形成した懸濁液を濃縮し、油性残渣を得た。該物質を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、固形物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、暗赤色の残渣を得た。該残渣を、５分間ヘキサン中１０％酢酸エチル、次いで、１０分間１００％酢酸エチルまでの勾配（５分間１００％酢酸エチルで保持）を用いて溶出する４０ｇのＳｉＯ２を用いるＩＳＣＯ精製システムで精製した。フラクションを合わせて、黄色の油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．９（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−｛２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタン）スルホニル］エトキシ｝エタン−１−スルホン酸
Figure 2013545728
８８％ギ酸（４．２ｍＬ）および３０％過酸化水素（４．２ｍＬ）の予混合溶液を、Ｓ−ベンジル Ｎ−［４−（｛２−［２−（アセチルスルファニル）エトキシ］エチル｝スルファニル）−２−メチルブタン−２−イル］カルバメート（１．６７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の８８％ギ酸（１２ｍＬ）中溶液に少しずつ加え、発熱反応を示した。反応物を、室温の水浴中で冷却し、室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、透明な油状物を得、水（１０ｍＬ）に溶解した。炭素担体パラジウム（１０％、２００ｍｇ）を溶液に加えると、すぐに気体が発生し始めた。反応物を、３時間５０℃まで加熱し、次いで、冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床に通して濾過し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色の固形物、１．８０ｇ（定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．１８（ｔ，２Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６［Ｍ−Ｈ］−．
２−（２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エタンスルホン酸
Figure 2013545728
２−｛２−［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルブタン）スルホニル］エトキシ｝エタン−１−スルホン酸（１．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に溶解した。フラスコを５分間窒素で洗い流し、１０％炭素担体パラジウム（１５０ｍｇ）を少しずつ溶液に加えた。反応混合物を真空下で脱気し、水素（３ｘ）で洗い流した。次いで、反応物を、水素が充満したバルーンが付いた大気圧下で１７時間撹拌した。懸濁液を、メタノールで湿らせたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾過し、固形物をメタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）でリンスした。濾液を濃縮し、白色の固形物（１．６０ｇ、８８．５％）を得た。該物質をさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１．３２（ｓ，６Ｈ），２．０６−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，５．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，５．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ２４．３，３０．８，４９．２，５０．６，５２．７，５３．５，６４．０，６６．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０２［Ｍ−Ｈ］−．
２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エタンスルホン酸
Figure 2013545728
２−（２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エタンスルホン酸（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中溶液を、１５分間氷浴中で冷却した。ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．９３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）をシリンジで無色の溶液に少しずつ加え、濃黄色の溶液を得た。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、白色の固形物を得た。該固形物を水中に溶解し、修飾剤として水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を利用するＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｅｐ−ＬＣの逆相クロマトグラフィーに供して精製した。フラクションを回収し、２５４ｎｍの紫外吸光度で観測した。フラクションをプールし、２５℃に設定した水浴を伴うロートバップで濃縮し、白色の固形物（０．７８ｇ、８０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ２２．６，３０．２，４９．４，５０．４，５２．２，６３．７，６５．９，７３．３．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７０，３７２［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミンの合成（化合物３８−９１）
ベンジル ４−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート．
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１３２．３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５００μｌ）中溶液に、濃硫酸（１００μｌ）を加えた。溶液を、室温で６日間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→８０％ＥｔＯＡｃ）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（７９．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：４９６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
４−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン．
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（７９．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液をＮ２雰囲気下に置き、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。Ｈ２圧（１．３ａｔｍ）を加え、スラリーを２時間撹拌した。懸濁液を（０．４５μｍ ＰＴＦＥ）濾過し、溶液を真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン
Figure 2013545728
４−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン（０．１６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→８０％ＥｔＯＡｃ）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），２．２１−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２３．５，２７．５，３１．６，５０．０，５３．５，６１．２，６４．９，７０．３，７０．８，７１．３，７３．１．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：４３０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１７
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミンの合成（化合物３８−８９）
ベンジル ４−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
６０％水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液をＮ２下で０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１ｍｌ）中ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（４１９．６ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨウ化エチル（１００μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、２ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（１１９．８ｍｇ、０．２６９１ｍｍｏｌ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１０Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．０６（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋，４６８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
４−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン
Figure 2013545728
ベンジル ４−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１１９．８ｍｇ、０．２６９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液をＮ２下に置き、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．６ｍｇ）を加えた。容器をＨ２（１．３ａｔｍ）で加圧し、懸濁液を１．５時間勢いよく撹拌した。懸濁液を、ＰＴＦＥ（０．４５μｍ）フィルターに通して濾過し、真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン（化合物３８−８９）
Figure 2013545728
４−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン（０．２６９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００μｌ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、真空中で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（９９．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、２工程で９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５．２，２３．５，３１．６，５０．０，５３．５，６４．８，６６．７，６９．８，７０．３，７０．７，７０．７，７３．１．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：４０２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１８
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，４−トリオールの合成（化合物３８−１４５）
ベンジル ４−（２−ヒドロキシブタ−３−エニルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメートおよびベンジル ４−（１−ヒドロキシブタ−３−ウン−２−イルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４８ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（４．０９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびブタジエン モノエポキシド（１５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、２Ｌ ＥｔＯＡｃで希釈し、４００ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４で２回、４００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％酢酸エチル）に供して精製し、黄色の油状物としてアリルアルコール（４３．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ、５４％）およびホモアリル（２２．０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
ベンジル ４−（２−ヒドロキシブタ−３−エニルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート．
Figure 2013545728
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｔｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔｄ，Ｊ＝１．２，１９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．４，１９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋，３４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ４−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート．
Figure 2013545728
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２，２５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．０，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋，３４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ２−メチル−４−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イルチオ）−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２２．０１ｇ、６８．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（２４．３２ｇ、２０７．６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は強く発熱し、溶液を３０分かけて激しく沸騰させ、次いで、終夜室温まで冷却した。溶液を、真空中で濃縮し、４００ｍＬ 酢酸エチルに懸濁し、１００ｍＬ １．０Ｍ Ｎａ２ＳＯ３、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜２０％メタノール）に供して精製し、黄色の油状物として表題化合物（６．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２５％）（１：１ ジアステレオマーの混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｍ，６Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２．５Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．７−２．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），３．１５−３．３３（ｍ，２．５Ｈ），３．４（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），３．７−４．０（ｍ，３Ｈ），４．０（ｍ，０．６Ｈ，４．２（ｍ，０．３Ｈ），４．３（ｍ，０．６Ｈ，４．４（ｍ，０．３Ｈ），４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋，４１２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，４−トリオール
Figure 2013545728
ベンジル ２−メチル−４−（１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート（６．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中溶液に、１０％炭素担体パラジウム（４９０ｍｇ）を加えた。懸濁液をＨ２圧（１．３気圧）下に置き、１２時間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，４−トリオール
Figure 2013545728
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，４−トリオール（１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１０％メタノール）に供して精製し、凍結乾燥後白色の粉末として２：１ ジアステレオマーの混合物としての表題化合物（３．３４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２工程で６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．８−３．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１．３５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，０．６５Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１８．０Ｈｚ，０．６５Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，１．３５Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，０．６５Ｈ），４．５１−４．５４（ｍ，０．３５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２３．５，３０．８，３１．０，４８．９，５０．８，５７．１，５７．６，６４．０，６４．４，６６．０，６６．４，７３．２，７３．２．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：３４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）スルホニル）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成（化合物３８−１４１）
Figure 2013545728
 メチル ６−ブロモ−α−Ｄ−グルコピラノシド
Figure 2013545728
メチル α−Ｄ−グルコピラノシド（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１２５ｍＬの無水ピリジン中０℃溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、次いで、四臭化炭素（９．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで、４時間６５℃まで昇温した。反応物を、２０ｍＬのメタノールでクエンチし、濃縮し、粗残渣を得、その一部を、ジクロロメタン中０〜１５％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、１．１ｇのオフホワイト色の固形物（６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．２３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３５．２，５５．０，７１．０，７１．９，７２．３，７３．０，９９．９．
ベンジル （２−メチル−４−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）チオ）ブタン−２−イル）カルバメート
Figure 2013545728
窒素雰囲気下、炭酸セシウム（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびメチル ６−ブロモ−α−Ｄ−グリコピラノシド（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に加えた。反応混合物を、１８時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を得、酢酸エチルおよび水の間に分離した。有機フラクションを、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗残渣を得、それをジクロロメタン中０−１０％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、０．９７ｇの所望の生成物（５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．９６−２．０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２７．１，２７．７，３３．５，４０．２，５２．８，５５．２，６６．２，７１．７，７２．１，７２．９，７４．３，９９．２，１２８．１，１２８．１，１２８．６，１３６．５，１５４．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル （２−メチル−４−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）スルホニル）ブタン−２−イル）カルバメート
Figure 2013545728
ベンジル （２−メチル−４−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）チオ）ブタン−２−イル）カルバメート（９５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）の１０ｍＬのジクロロメタン中０℃混合物に、４−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１．３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。残渣を、酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分離した。有機フラクションを、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色の固形物を得、ジクロロメタン中０〜２０％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、０．７０ｇの所望の生成物（７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ）．）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２６．２，３１．０，５０．９，５１．４，５３．９，５５．１，６５．６，６７．４，７１．８，７２．７，７３．４，１２７．５，１２７．７，１２８．２，１３６．９，１５５．６．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（３−アミノ−３−メチルブチル）スルホニル）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2013545728
窒素雰囲気下、１７５ｍｇの１０％炭素担体を、ベンジル （２−メチル−４−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）スルホニル）ブタン−２−イル）カルバメート（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのメタノール中溶液に加えた。生じた混合物を脱気し、３時間撹拌して水素雰囲気下に置いた。懸濁液を、メタノールで洗浄してセライト層に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、約４９６ｍｇの白色の泡抹（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２７．６，２７．７，３４．８，４８．８，５０．８，５３．９，５４．９，６７．３，７１．９，７２．８，７３．３，１００．１．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）スルホニル）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2013545728
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（３−アミノ−３−メチルブチル）スルホニル）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中０〜１２％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、４３０ｍｇの白色の固形物（７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０５（ｄのｔ，Ｊ＝３．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ） ４．７４−４．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ２２．５，２２．６，３０．５，４９．８，５３．４，５５．７，６６．５，７０．９，７１．９，７２．６，７３．２，９９．５．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例２０
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミンの合成（３８−１４７）
ベンジル １７−メチル−２，５，８，１１−テトラオキサ−１４−チアオクタデカン−１７−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル ４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバメート（２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（６．４９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および１３−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を５００ｍＬ酢酸エチルに溶解し、１００ｍＬ５％ＮａＨＳＯ４で３回、１ｘ２００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜６０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（７．４７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ，３．６−３．７（ｍ，１４Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ベンジル ２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
ベンジル １７−メチル−２，５，８，１１−テトラオキサ−１４−チアオクタデカン−１７−イルカルバメート（７．４７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。７７％３−クロロペル安息香酸（１０．４７ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２時間撹拌した。溶液を、８００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、２００ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３で３回、２００ｍＬ飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（６．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，１２Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：４９８［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミン
Figure 2013545728
ベンジル ２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート（６．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中溶液をＮ２でパージした。１０％炭素担体パラジウム（８９０ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２圧（１．３気圧）下に置いた。懸濁液を５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、溶液を真空中で濃縮した。物質をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミン
Figure 2013545728
２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）ブタン−２−アミン（１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、溶液を１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜８０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（４．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２工程で８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６４（ｍ，１０Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．５，３１．６，５０．０，５３．４，５９．０，６４．８，７０．３，７０．５，７０．６，７０．６，７０．７，７１．９，７３．１．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）：４３２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例２１
３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（３８−１７１）
Figure 2013545728
３−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（４２０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、Low,Eddy;Nair,Satheesh;Shiau,Timothy;Belisle,Barbara;Debabov,Dmitri;Celeri,Chris;Zuck,Meghan;Najafi,Ron;Georgopapadakou,Nafsika;Jain,Rakesh Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2009,19,196-198に記載のとおりに調製）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、合わせた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、油状物として６３２ｍｇ（９０％）の３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタン−１−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ７４．２，５９．０，４１．６，２３．０．
実施例２２
１−クロロ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（化合物３９−０４）
Figure 2013545728
 ３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
米国特許番号第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｅｌｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（２０．００ｇ、１４０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解した。室温の撹拌溶液に、３０分かけて水素化ナトリウム（６０％、５．０６ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）を８等分して加えた。室温でさらに１時間撹拌した後、［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ｐ−トルエンスルホネート（４０．１５ｇ、１２６．１ｍｍｏｌ）を、２０分かけて塩基性溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮した。固形物質をジクロロメタンに溶解し、溶液を濾過し、任意の固形物質を除去した。有機層を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、１５．５１ｇ（３８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．７０−３．４６（ｍ，１２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１７９．４８，７６．２２，７０．９９，６９．５９，６９．５６，６９．３９，６７．７１，５８．９０，５８．００，３９．７０，２７．２８，２５．６７；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−クロロ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（１５．０３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中０℃溶液に、１０分かけて次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ／ｍＬの８．５０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。高圧液体クロマトグラフィーによって反応混合物の完成をチェックした。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、１５．４３ｇ（９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．７４−３．６５（ｍ，８Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１７５．００，８３．６８，７０．９８，６９．５９（２ピーク），６９．３９，６７．６５，６６．０２，５７．９９，４０．１６，２４．０７，２２．５２．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３
３，３’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン）（化合物３９−３２）
Figure 2013545728
 ３，３’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン）
Figure 2013545728
米国特許番号第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｅｌｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（３．９５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解した。撹拌溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６０％、１．０７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を３等分して１５分かけて加えた。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、テトラエチレングリコール ジ（ｐ−トルエンスルホネート）（４．５ｍＬの１．２４ｇ／ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと昇温し、１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗物質を分取高圧液体クロマトグラフィーに供して精製し、８００ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．７３−３．６５（ｍ，１２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，１２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，３’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン）
Figure 2013545728
３，３’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン）（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中０℃溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。高圧液体クロマトグラフィーによって反応混合物の完成をチェックした。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質を分取高圧液体クロマトグラフィーに供して精製し、１８６ｍｇ（５１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．７５−３．６５（ｍ，１２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５４（ｓ，１２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１７５．００，８３．６７，６９．６６，６９．６３，６７．６５，６６．０２，４０．１８，２４．１０，２２．５４；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４
１−クロロ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３９−７８）
Figure 2013545728
 ３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2013545728
５，５−ジメチルヒダントイン（１．３２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した。室温の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４１２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１時間撹拌した後、［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ｐ−トルエンスルホネート（３．２８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、塩基性溶液に２０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮した。固形物質をジクロロメタンに溶解し、溶液を濾過し、任意の固形物質を除去した。有機層を真空中で濃縮し、粗物質を分取高圧液体クロマトグラフィーに供して精製し、９００ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．５６−３．５１（ｍ，１２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−クロロ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2013545728
３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中０℃溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。高圧液体クロマトグラフィーによって反応混合物の完成をチェックした。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質を分取高圧液体クロマトグラフィーに供して精製し、３０ｍｇ（３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ３．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５
３−クロロ−４−メチル−４−（（２，３，４−トリヒドロキシブチルスルホニル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（化合物３９−６６）
Figure 2013545728
 Ｓ−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル エタンチオエート
Figure 2013545728
４−（クロロメチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１０．２２ｇ、６８．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に、チオ酢酸カリウム（９．０７ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１８時間９０℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を４００ｍＬ 酢酸エチルに懸濁し、１００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３で３回、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、黄色の油状物として表題化合物（６．０７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（メルカプトメチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
Ｓ−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル エタンチオエート（６．０７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５．０Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍｌ）に懸濁し、１００ｍＬ ５％ＮａＨＳＯ４で３回、１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。物質をさらに精製することなく用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（２−ヒドロキシブタ−３−エニルチオ）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
４−（メルカプトメチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１．７９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および２−ビニルオキシラン（２．３４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１４時間６０℃まで加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（定量的）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−メチル−４−（（２，３，４−トリヒドロキシブチルスルホニル）メチル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
４−（（２−ヒドロキシブタ−３−エニルチオ）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１２．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中溶液に、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（４．３２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％ＯｓＯ４（４．６５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、溶液を２４時間撹拌し、６００ｍＬ ジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬ Ｈ２Ｏ中２％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で３回抽出した。水層を真空中で濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％〜２０％メタノール）に供して精製し、透明な油状物として表題化合物（９９０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−クロロ−４−メチル−４−（（２，３，４−トリヒドロキシブチルスルホニル）メチル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
４−メチル−４−（（２，３，４−トリヒドロキシブチルスルホニル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（９９０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００μｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％〜２０％メタノール）に供して精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物（３６４．５ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．５０（ｓ，３Ｈ），３．３−４．３（ｍ，７Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），４．９−５．０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２，５−ジオン（化合物３９−７４）
Figure 2013545728
 ２−（２−クロロアセタミド）−２−メチルプロパン酸メチル
Figure 2013545728
急速に撹拌している、アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（５．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（２７ｍＬ）中二相性溶液に、炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）、次いで、クロロ塩化アセチル（３．４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴で冷却して、周囲温度を超えるまで昇温するのを阻止し、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１０％クエン酸および飽和ＮａＣｌで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、白色の固形物として所望の生成物（５．７８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６１（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２，５−ジオン
Figure 2013545728
２−（２−クロロアセタミド）−２−メチルプロパン酸メチル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中溶液を還流温度で２４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、エタノール（約３００ｍＬ）に溶解した。混合物を１５５℃で２４時間密閉管中で加熱し、次いで、濃縮し、粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１２％メタノール）に供して精製し、白色の固形物の表題化合物（１．０３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．３５（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｑ，Ｊ＝５．７，２Ｈ） ４．０２（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２，５−ジオン
Figure 2013545728
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２，５−ジオン（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７２μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を３５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１〜１０％メタノールの勾配でシリカゲルから所望の生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として表題化合物（２８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．６７（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９０（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７
１−クロロ−３−（２−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物３９−７９）
Figure 2013545728
 ３−（２−メルカプトエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2013545728
国際特許公開番号ＷＯ ２０１０／０５４００９ Ａ１（Ｊａｉｎら，Ａｐｒｉｌ １１，２００９）に記載のとおりに調製された、Ｓ−（２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル） エタンチオエート（１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬの水中冷却（０℃）溶液に、２２．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを加えた。外部氷浴を取り除き、混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。濃塩酸（８ｍＬ）および１０ｍＬの水を加え、生じた溶液をその最初の容量の約半分の量まで濃縮した。溶液から白色の固形生成物が沈殿し、ガラス製フリットフィルターで回収した。残りの水性溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色の固形物を得、それを沈殿した物質と合わせて、所望の生成物（１３．２ｇ、７０．２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３７−１．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
５，５−ジメチル−３−（２，５，８−トリオキサ−１１−チアトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2013545728
３−（２−メルカプトエチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物に、［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ］エトキシ］ ｐ−トルエンスルホネート（３．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、粗残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）に供して精製し、所望の生成物（２．２４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ，６Ｈ），２．７４−２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，８Ｈ），３．７１−３．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（２−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2013545728
５，５−ジメチル−３−（２，５，８−トリオキサ−１１−チアトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのギ酸中溶液に、１３ｍＬの３０％水性過酸化水素およびギ酸の１：１混合物を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、２．７ｇの透明な液体を得、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１２％メタノール）に供して精製し、透明な粘性油状物（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４４（ｓ，６Ｈ），３．３６−３．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．８９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−クロロ−３−（２−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2013545728
３−（２−（（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１３μｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中５−１２％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、１．１ｇの透明な油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．３９（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１０Ｈ） ３．８５−３．８８（ｔ，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８
３−クロロ−１−（２−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（化合物３９−８０）
Figure 2013545728
 ２−（（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール
Figure 2013545728
エタノールアミン（７．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、ニトロプロパン（１１．１ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、水（２．４ｍＬ）のイソプロパノール（２１ｍＬ）中撹拌溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（１４８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３７％水性ホルムアルデヒド（９．２ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた混合物を、室温で１９時間撹拌し、次いで、１３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈した。混合物を、エーテルおよび酢酸エチルで連続して洗浄し、次いで、５０％ＮａＯＨでｐＨを約１０に調整した。塩基性溶液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機フラクションを、減圧下で濃縮し、１７．４ｇの淡黄色の液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６０（ｓ，６Ｈ），２．７９−２．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）エタノール
Figure 2013545728
２−（（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール（９．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５０％ラネーニッケル（登録商標）のスラリー（３ｍｌ）を加えた。容器をＨ２（４５０ｐｓｉ）で加圧し、懸濁液を４８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮し、７．４ｇの粗液体を得、精製することなく次の工程にて直接用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
尿素（５．４ｇ、９１ｍｍｏｌ）および２−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）エタノール（１２ｇ、９１ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニアの発生が終わるまで約４５分間２００℃の砂浴中で加熱した。粗混合物を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、６．０ｇの白色の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．３０（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．６９−３．７１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．０４（ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル メタンスルホネート
Figure 2013545728
１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．６ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬの無水ジクロロメタン中溶液に、塩化メタンスルホニル（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、４０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで２回、そして、食塩水で１回洗浄した。有機フラクションを、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、白色の固形物として３．５４ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），４．３６−４．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ−（２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル） エタンチオエート
Figure 2013545728
２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル メタンスルホネート（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、チオ酢酸カリウム（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得、１：１ 酢酸エチル：ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、赤色の粗油状物を得、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、２．６ｇのオフホワイト色の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−メルカプトエチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
Ｓ−（２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル） エタンチオエート（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の１４ｍＬのメタノールおよび７．２ｍＬの水中冷却（０℃）溶液に、２．１ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを加えた。外部氷浴を取り除き、混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１１ｍＬ）を加え、生じた溶液をその最初の容量の約１／２まで濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１．２ｇの黄褐色の液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ） ２．６６−２．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，４−ジメチル−１−（２，５，８−トリオキサ−１１−チアトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
１−（２−メルカプトエチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ］エトキシ］ ｐ−トルエンスルホネート（２．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、半固形残渣を得、次いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを濾過し、不溶性物質を除去し、濃縮して赤色の油状物を得、それをジクロロメタン中２〜１２％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、１．４ｇの淡黄色の液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，８Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
４，４−ジメチル−１−（２，５，８−トリオキサ−１１−チアトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−２−オン（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、４−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで２回、そして、食塩水で１回洗浄した。有機フラクションを、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、透明な油状物を得、ジクロロメタン中１〜１０％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、０．６８ｇの透明な油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−クロロ−１−（２−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
１−（２−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）スルホニル）エチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、２５５ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６１．１，７１．０，６９．７，６９．５，６９．４，６３．７，６２．５，５８．０，５５．１，５３．１，５０．９，３７．６，２２．３；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−２−オン（化合物３９−８１）
Figure 2013545728
 ２−（（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール
Figure 2013545728
エタノールアミン（７．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、ニトロプロパン（１１．１ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、水（２．４ｍＬ）のイソプロパノール（２１ｍＬ）中撹拌溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（１４８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３７％水性ホルムアルデヒド（９．２ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた混合物を、室温で１９時間撹拌し、次いで、１３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈した。混合物をエーテルおよび酢酸エチルで連続して洗浄し、次いで、５０％ＮａＯＨでｐＨを約１０に調整した。塩基性溶液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮し、１７．４ｇの淡黄色の液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６０（ｓ，６Ｈ），２．７９−２．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）エタノール
Figure 2013545728
２−（（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール（２０．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５０％ラネーニッケル（登録商標）のスラリー（６ｍｌ）を加えた。容器をＨ２（４５０ｐｓｉ）で加圧し、懸濁液を１９時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空中で濃縮し、２０ｇの粗液体を得、それを真空下（＜１ｍｂａｒ、１００〜１２５℃）で蒸留し、１３ｇの透明な液体を得、一部精製されることが見出され、精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−２−オン
Figure 2013545728
２−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）エタノール（１２ｇ、９１ｍｍｏｌ）の９０ｍＬのアセトン中溶液に、クロロホルム（１０．９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を外部氷浴で０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（５０重量％、４３．６ｇ、５４５ｍｍｏｌ）の溶液を、数分かけて冷却溶液にゆっくり加え、生じた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで昇温し、さらに１８時間撹拌した。粗反応混合物をアセトンで洗浄して濾過し、固形物を除去して、溶液を濃縮し、２０ｇの透明な油状物を得た。粗物質の一部を、減圧下でバルブツーバルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留に供して精製し、１．４５ｇの透明な油状物を得、さらに精製することなく次の工程にて直接用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−２−オン
Figure 2013545728
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−２−オン（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を６０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中０〜８％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、１１１ｍｇの白色の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１７２．９，６８．１，６０．０，５８．４，５７．４，４９．６，２５．５，２２．７．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０
２−（３−クロロ−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物３９−８５）
Figure 2013545728
 ２−（（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール
Figure 2013545728
エタノールアミン（７．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、ニトロプロパン（１１．１ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、水（２．４ｍＬ）のイソプロパノール（２１ｍＬ）中撹拌溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（１４８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３７％水性ホルムアルデヒド（９．２ｍＬ）をゆっくりと加えた。生じた混合物を室温で１９時間撹拌し、次いで、１３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈した。混合物をエーテルおよび酢酸エチルで連続して洗浄し、次いで、５０％ＮａＯＨでｐＨを約１０に調整した。塩基性溶液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮し、１７．４ｇの淡黄色の液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６０（ｓ，６Ｈ），２．７９−２．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）エタノール
Figure 2013545728
２−（（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール（９．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中５０％ラネーニッケル（登録商標）のスラリー（３ｍｌ）を加えた。容器をＨ２（４５０ｐｓｉ）で加圧し、懸濁液を４８時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮し、７．４ｇの粗液体を得、精製することなく次の工程にて直接用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
尿素（５．４ｇ、９１ｍｍｏｌ）および２−（（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ）エタノール（１２ｇ、９１ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニア発生が終了するまで約４５分間２００℃の砂浴中で加熱した。粗混合物を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーに供して精製し、６．０ｇの白色の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．３０（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．６９−３．７１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．０４（ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル メタンスルホネート
Figure 2013545728
１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．６ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬの無水ジクロロメタン中溶液に、塩化メタンスルホニル（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、４０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで２回、そして、食塩水で１回洗浄した。有機フラクションを、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、白色の固形物として３．５４ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），４．３６−４．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
密閉管中で、２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル メタンスルホネート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）中溶液を、６０℃で５時間加熱した。追加のジメチルアミン（１ｍＬの２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、反応物をさらに３時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得、次いで、５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに溶解した。水性溶液をジクロロメタンで洗浄し、次いで、炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ＞８）にし、ジクロロメタンで２回抽出した。水性溶液をさらにＮａＯＨでｐＨ＞１０に調整し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、３１６ｍｇのオフホワイト色の固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４１−２．４５（ｔ，６．８Ｈｚ，２Ｈ） ３．２４（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．８８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
密閉管中で、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ］エトキシ］ ｐ−トルエンスルホネート（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を６０℃で４．５時間加熱した。粗反応混合物を、水中５〜９５％ＣＨ３ＣＮの勾配（０．０１％酢酸含有）でＣ１８カラムから溶出する逆相ＨＰＬＣに供して精製し、１６５ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．１９（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ） ３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１４Ｈ），３．８８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３２［Ｍ］＋．
２−（３−クロロ−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
２−（４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート（１６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水中５〜９５％ＣＨ３ＣＮの勾配（０．０１％酢酸含有）でＣ１８カラムから溶出する逆相ＨＰＬＣに供して精製し、７５ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ） ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，１４Ｈ），３．８４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ１６１．２，１４２．４，１３９．６，１２９．４，１２５．３，７０．９，６９．７，６９．４，６９．４，６３．９，６３．６，６２．４，６１．１，５８．０，５５．５，５１．８，３８．９，２２．３，２０．５；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ］＋．
実施例３１
１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６−ノナトリアコンタオキサオクタデカヘクタン−１１８−イル）イミダゾリジン−４−オン（化合物３９−９４）
Figure 2013545728
 ２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６−ノナトリアコンタオキサオクタデカヘクタン−１１８−イル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（平均分子量＝２０００、Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ＃２０２５０９、５．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解した。撹拌混合物にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、合わせた混合物を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて撹拌溶液に滴下した。合わせた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、ＰＥＧ−メシレート生成物をさらに精製することなく用いた。
米国特許番号第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｅｌｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（２．２０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解した。室温の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて４等分して加えた。室温でさらに１時間撹拌した後、ＰＥＧ−メシレートを反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、１．４２ｇ（８％）の表題化合物を得た。
１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６−ノナトリアコンタオキサオクタデカヘクタン−１１８−イル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６−ノナトリアコンタオキサオクタデカヘクタン−１１８−イル）イミダゾリジン−４−オン（１．４２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中０℃溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、７７５ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．７２（ｓ，１５２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１７４．９，８３．６，７１．０，６９．５（大きなピーク）６７．７，６６．０，５８．１，４０．２，２４．２，２２．７．
実施例３２
１−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（化合物３９−０１）
３−（２−メトキシエチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
米国特許番号第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｅｌｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（０．７１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２００ｍｇ、６０％分散液、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を、窒素下室温で１５分間撹拌した。新しい２−ブロモエチルメチルエーテル（０．５２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。１９．５時間後、混合物を濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜６％メタノール）に供して精製し、淡黄色の油状物としてイミダゾリジノン（０．７１ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（２−メトキシエチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（０．７０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を１０分間氷水で冷却して、新しい次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。高圧液体クロマトグラフィー−質量分析は、５分後、すべての出発アミンが消費されたことを示した。２０分後、混合物を真空中で濃縮し、油状物を得た。油状物をシリカ（２．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−４％メタノール）に供して精製し、無色の油状物としてＮ−クロロ−イミダゾリジン−４−オン（０．７８ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．８，８２．０，７０．１，６５．３，５８．８，４０．５，２５．１，２３．５；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３
１−クロロ−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オンの調製（化合物３９−１１４）
Figure 2013545728
 ３−（３−ヨードプロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
米国特許番号第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｌｅｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（２．１３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（０．６３ｇ、６０％分散液、１５．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中懸濁液を、窒素下室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、新しい３−クロロ−１−ブロモプロパン（１．９３ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、次いで、混合物を室温で撹拌した。２１．５時間後、混合物を濃縮し、ペースト状白色の半固形物として粗塩化アルキル（推定１５．０ｍｍｏｌ）を得、さらに精製することなく次の工程に移した。
残渣（推定１５ｍｍｏｌの塩化アルキル）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化ナトリウム（４．５０ｇ、３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を還流温度で６時間加熱した。冷却した混合物をエーテル（５０ｍＬ、塩を沈殿させるため）で希釈し、濾過し、濃縮し、褐色の半固形物を得、それをジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ（１２ｇ）に吸着させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−５％メタノール）に供して、非常に淡黄色の油状物として表題化合物（２．２９ｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
新しいジエチレングリコールモノメチルエーテル（１．３０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５分かけて水素化ナトリウム（４００ｍｇ、６０％分散液、１０ｍｍｏｌ、１．３５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌して、３−（３−ヨードプロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（２．２９ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を１５分かけてカニューレで加えた。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。２３時間後、混合物を濃縮し、黄色の油状物を得、それをシリカ（５ｇ）に吸着させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−６％メタノール）に供して、淡黄色の油状物として表題化合物（１９０ｍｇ、８．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−クロロ−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（１８２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を１０分間氷水で冷却して、新しい次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。高圧液体クロマトグラフィー−質量分析は、５分後、すべての出発アミンが消費されたことを示した。２０分後、混合物を真空中で濃縮し、油状物を得、それをシリカ（１ｇ）に吸着させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜４％メタノール）に供して、無色の油状物として表題化合物（１９３ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．６，８２．１，７１．９，７０．５９，７０．５４，７０．１３，６８．６，６５．３，５９．０，３８．２，２９．１，２５．１，２３．５；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４
３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オンの調製（化合物３９−１２２）
Figure 2013545728
 １−（ベンジルオキシ）−３−メチル−３−ニトロブタン−２−オール
Figure 2013545728
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６２０μＬ、５ｍｍｏｌ）を、ベンジルオキシアセトアルデヒド（４．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）および２−ニトロプロパン（３０ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ中冷却（０℃）撹拌溶液にゆっくり加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させて、１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な液体として表題化合物（６．４ｇ、２７ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｄｄ，６．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ−Ｈ＋］．
３−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−３−メチルブタン−２−オール
Figure 2013545728
１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−３−ニトロブタン−２−オール（５．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に、ラネーニッケルのＨ２Ｏ中スラリー（５０％、１ｍｌ）を加えた。容器をＨ２（４５０ｐｓｉ）で加圧し、懸濁液を２４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空中で濃縮し、透明な油状物として表題化合物（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．０９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ） ３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
３−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−３−メチルブタン−２−オール（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の９５ｍＬの無水ジクロロメタン中冷却（０℃）溶液にトリホスゲン（３．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３．５時間、そして、室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（９５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで、有機層を単離し、０．２５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３３、および食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜７５％酢酸エチル）に供して精製し、表題化合物（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．９０ ３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に、５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ Ｅ１０１）を加えた。容器をＨ２（４５０ｐｓｉ）で加圧し、懸濁液を２４時間撹拌した。さらに５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応物を４５０ＰＳＩ Ｈ２下で５日間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）に供して精製し、静置すると白色の固形物に固化する透明な液体（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ） ５．５９（ｂｒ ｓ，Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
５−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのメタノール中０℃溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔブチル（２９０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）に供して精製し、透明な液体として表題化合物（２４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．７ １Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７６．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５
３−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物３９−１２３）
Figure 2013545728
 エチル ５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート
Figure 2013545728
フラスコ中で、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１４．７７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、Low,Eddy;Nair,Satheesh;Shiau,Timothy;Belisle,Barbara;Debabov,Dmitri;Celeri,Chris;Zuck,Meghan;Najafi,Ron;Georgopapadakou,Nafsika;Jain,Rakesh Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2009,19,196-198に記載のとおりに調製）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジカルボニルジイミダゾール（９．５４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、合わせた反応混合物を室温で約１時間撹拌した。第２のフラスコ中で、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１１７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、酢酸エチルをゆっくり加えた。第２のフラスコを２０分間撹拌し、次いで、第１のフラスコに加え、それも−７８℃まで冷却した。合わせた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）に供して精製し、１０．０８ｇ（５３％）の表題化合物を得た。
ベンジル ４，６−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イルカルバメート
Figure 2013545728
エチル ５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート（３．４９、１０．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜４％メタノール）に供して精製し、２．１４ｇ（７０％）の表題化合物を得た。
６−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 2013545728
ベンジル （４，６−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ中冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温まで昇温し、さらに４時間撹拌した。酢酸（約３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１２％メタノール）に供して精製し、白色の固形物（２１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ１．１７（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４１ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 2013545728
６−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン（２７８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の４ｍＬ ジクロロメタンおよび２５０μＬ メタノール中溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して直接精製し、白色の固形物（２９１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ２４．３，２７．９，３５．８，４１．５，６３．０，７２．５，１５５．１５．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６
１−クロロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（化合物３９−１００）
Figure 2013545728
 ２−（２−メトキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
２−（２−メトキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートを、Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ Ｒら，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，２００７，１３０９−１３１５ ａｔ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，ｓｕｂｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ（その部分は、その全体が本明細書によって引用される）に記載の製法を用いて合成した。
３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の１４ｍＬの無水ＤＭＦ中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２８２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。２−（２−メトキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を得た。粗固形物をジクロロメタンに懸濁し、濾過し、固形物を除去した。溶液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％メタノール）に供して精製し、透明な液体（７２４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２２（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ２５．７，２７．３，３９．６，５７．９，５８．９，６７．７，６９．４，７１．０，７６．２，１７９．５．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−クロロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチル−イミダゾリジン−４−オン（７１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％メタノール）に供して精製し、透明な液体として表題化合物（６６６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．２６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ２２．５，２４．０，４０．１，５７．９，６６．０，６７．６，６９．４，７１．０，８３．７，１７５．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−４−オン（化合物３９−１２）
Figure 2013545728
 ２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2013545728
テトラエチレングリコールモノメチルエステル（ｔｅｃｈ．ｇｒａｄｅ，Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の２７ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液に、水性水酸化ナトリウムの溶液（５Ｍ、２７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化トシル（１６．５ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の２７ｍＬ ＴＨＦ中溶液を冷却した撹拌溶液に滴下した。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで、５０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機フラクションを水で２回、そして、食塩水で１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、透明な液体（１７．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、９９％）を得、粗生成物を精製することなく直接用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の１２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２８２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣を得た。粗固形物をジクロロメタンに懸濁し、濾過し、固形物を除去し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％メタノール）に供して精製し、透明な液体（０．９９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），３．６−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．５４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチル−イミダゾリジン−４−オン（９８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９５μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、透明な液体（９７８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．５，２５．２，４０．６，５９．０，６５．２，６８．５，７０．４，７０．４，７０．５，７０．６，７０．６，７１．９，８２．０，１７２．７．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８
３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
（化合物３９−１２４）
Figure 2013545728
 ３，５−ジメチル−５−ニトロ−１，３−オキサジナン
Figure 2013545728
２−ニトロ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（２０．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の４０％水性メチルアミン（１１．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）中溶液に、ホルムアルデヒドの水性溶液（３７％ホルムアルデヒド、１２．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１週間撹拌し、次いで、エーテルで３回抽出した。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗油状物を得、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）に供して精製し、所望の生成物（１５．４ｇ、９６．１ｍｍｏｌ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．０，３９．９，５９．８，７１．２，８３．１，８６．１．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−メチル−３−（メチルアミノ）−２−ニトロプロパン−１−オール 塩酸塩
Figure 2013545728
３，５−ジメチル−５−ニトロ−１，３−オキサジナン（１１．５ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の２８０ｍＬ エタノールおよび５０ｍＬ 水中溶液を、ディーン−スタークトラップに準備し、還流温度で加熱した。還流反応物に、２８０ｍＬ エタノールおよび５０ｍＬ 水の溶液をゆっくり加えた。溶液の添加速度を、約２時間かけて同容量の溶媒の蒸留および除去の速度に適合させた。還流温度で４時間後、残りの溶媒を留去し、粗残渣を水から凍結乾燥させて、白色の固形物（１４．１ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．５３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１８．９，３４．４，５２．８，６６．２，８８．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−アミノ−２−メチル−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール 塩酸塩
Figure 2013545728
２−メチル−３−（メチルアミノ）−２−ニトロプロパン−１−オール 塩酸塩（５．４ｇ）のメタノール（３２ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中ラネーニッケルのスラリー（１．５ｍｌ）を加えた。容器をＨ２（４５０ｐｓｉ）で加圧し、懸濁液を４８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空中で濃縮し、粗液体（７．４ｇ、＞１００％）を得、精製することなく次の工程にて直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），３．４８−３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
丸底フラスコ中で、２−アミノ−２−メチル−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オ−ル 塩酸塩（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）および尿素（１．２６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニアガスの発生が終了するまで１時間２００℃の砂浴中で加熱した。生じた混合物をジクロロメタンに懸濁し、濾過し、不溶性物質を除去した。有機溶液を濃縮し、黒色の固形物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１２％メタノール）に供して精製し、黄褐色の油状物として所望の生成物（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ）δ２３．５，３０．１，５０．０，５５．７，６７．７，１６１．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
Figure 2013545728
４−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３６μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１２％メタノール）に供して精製し、白色の固形物として所望の生成物（１６８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１．１６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１８．１，３０．８，５３．２，６２．８，６４．５，１６１．６．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９
１−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物３９−１２０）
Figure 2013545728
１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン（４１８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０μｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を９０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％メタノール）に供して精製し、白色の固形物（３１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．２８−３．３１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４３．３１，４６．６，５１．９，５８．３，１６３．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０
１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−テトラデカオキサトリテトラコンタン−４３−イル）イミダゾリジン−４−オン
（化合物３９−１３２）
Figure 2013545728
 ２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−テトラデカオキサトリテトラコンタン−４３−イル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（平均分子量＝７５０、Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ＃２０２５０９、５．７７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解した。撹拌混合物にトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、合わせた混合物を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１．８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて撹拌溶液に滴下した。合わせた混合物をさらに３０分間０℃で撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、ＰＥＧ−メシレート生成物をさらに精製することなく用いた。
米国特許番号第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｅｌｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（２．２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解した。室温の撹拌溶液に、１０分かけて水素化ナトリウム（６０％、５５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を４等分して加えた。室温でさらに１時間撹拌した後、ＰＥＧ−メシレートを反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、１．１３ｇ（１６％）の表題化合物を得た。
１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−テトラデカオキサトリテトラコンタン−４３−イル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−テトラデカオキサトリテトラコンタン−４３−イル）イミダゾリジン−４−オン（１．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中０℃溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、７６４ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．７０（ｓ，５４Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１７５．０，８３．６，７１．０，６９．４（大きなピーク），６７．７，６６．０，５８．０，４０．２，２４．１，２２．６．
実施例４１
１−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（化合物３９−２７）
Figure 2013545728
 ３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
米国特許番号第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｅｌｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（３．５４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解した。室温の撹拌溶液に、１０分かけて水素化ナトリウム（６０％、９１３ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を４等分して加えた。室温でさらに１時間撹拌した後、グリシドール（１．４ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）に供して精製し、２５０ｍｇ（５％）の表題化合物を得た。
１−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中０℃溶液に次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に供して精製し、２５６ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３８−１．３７（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１７５．５，８３．９，６９．４，６６．０，６３．４，４３．６，２４．２，２３．９，２２．７２，２２．４．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２
１−クロロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（化合物３９−１２５）
Figure 2013545728
 ３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
米国特許第５，１２６，０５７号（Ｗｏｒｅｌｙら，Ｊｕｎｅ ３０，１９９２）に記載のとおりに調製された、２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（３．５４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解した。室温の撹拌溶液に、１０分かけて水素化ナトリウム（６０％、９１３ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を４等分して加えた。室温でさらに１時間撹拌した後、ベンジル ５−ブロモブチル エーテル（９０％、５．０５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）に供して精製し、３．４０ｇ（４５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．４６−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
３−（４−ヒドロキシブチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（３．４０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウム（炭素担体１０％、４１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。フラスコを、窒素で数回、次いで、水素で数回パージした。反応物を、水素下、室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）に付して精製し、６２８ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．７２（ｔ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）．
１−クロロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン
Figure 2013545728
３−（４−ヒドロキシブチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン（６２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中０℃溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）に付して精製し、２１３ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１７３．０，８２．３，６５．５，６２．５，４０．５，２９．８，２６．１，２５．５，２３．８．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
前述の記載は特定の実施態様について記載しているが、当業者であれば種々の修飾および別の選択肢をもたらしうることは分かるであろう。したがって、上記の特定の実施態様は、一例であることを意味するものであって、本発明の範囲を限定することを意味するものではなく、それは、添付の特許請求の範囲の全範囲、および任意かつすべてのそれらに相当する範囲を提供するものである。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013545728
     ［式中：
    Ｚは、
    Figure 2013545728
     （式中：
    Ｔ１は、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり；
    Ｔ２は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、アルキル、ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃであり；
    ＡおよびＢは、各々独立して、−ＣＲａＲｂ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または不存在であり；
    ＧおよびＥは、各々独立して、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＲａＲｂ−、−ＣＨ２ＣＨ２−または不存在であり；
    Ｄは、Ｎ、−Ｎ＋Ｒａ−、または−ＣＲａ−であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
    Ｒｃは、アルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールである）
    であり；
    ＹおよびＷは、各々独立して、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−Ｎ＋（Ｒ１Ｒ２）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−または不存在であり；
    Ｑは、−ＣＨ−、−ＣＨ２−または不存在であり；
    Ｘは、−（ＣＨＲ４−Ｏ）ｈ−、−（ＣＨ２−ＣＨＲ４−Ｏ）ｈ−、−（ＣＨＯＲ３）ｈ−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ３））ｈ−、−（ＣＨ２−ＣＲ４（ＯＲ３））ｈ−、またはそれらの組み合わせであり；
    ｈは、独立して、約１〜約１０００の整数であり；
    Ｖは、水素、アシル、アルキル、Ｚ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−または単結合であり；
    Ｎは、１〜３の整数であり；
    ｍ、ｋおよびｊは、各々独立して、０または１〜３の整数であり；
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、その各々は置換されていてもよく；または、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々は置換されていてもよく；
    Ｒ３は、各々独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々は置換されていてもよく；
    Ｒ４は、各々独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはアルキルであり；および
    Ｐは、対イオンまたは不存在である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、ただし、（１）Ｑが−ＣＨ−であって、Ｖが−Ｏ−または単結合である場合、ＶおよびＱは相互に直接結合（すなわち、結合）して、それらが結合する他の基と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、そして、（２）式Ｉで示される化合物は、２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、２−（クロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、２−（ジブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、および２−（ブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−オールを含まない。
  2. Ｚが、
    Figure 2013545728
     であり、Ｔ２がＨまたはＣｌである、請求項１記載の化合物。
  3. ＹがＳＯ２であり、Ｑが不存在であり、ｋが０であり、Ｗが不存在であり、Ｖが水素、アシルまたはアルキルである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｘが、−（ＣＨ２ＣＨＲ４Ｏ）ｈ−（式中：Ｒ４は水素である）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが、−（ＣＨＯＲ３）ｈ−（式中：Ｒ３が水素である）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚが、
    Figure 2013545728
     である、請求項１および３〜５のいずれか一項の化合物。
  7. Ｑが不存在であり、ｋが０であり、Ｗが不存在であり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨＲ４Ｏ）ｈ−（式中：Ｒ４は水素である）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｑが不存在であり、ｋが０であり、Ｗが不存在であり、Ｘが−（ＣＨＯＲ３）ｈ−（式中：Ｒ３は水素である）である、請求項６記載の化合物。
  9. Ｚが、
    Figure 2013545728
     である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｑが不存在であり、ｋが０であり、Ｗが不存在であり、Ｘが−（ＣＨ２ＣＨＲ４Ｏ）ｈ−（式中：Ｒ４は水素である）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｑが不存在であり、ｋが０であり、Ｗが不存在であり、Ｘが−（ＣＨＯＲ３）ｈ−（式中：Ｒ３は水素である）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ４−（２−（２−（２−メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルブタン−２−アミン、４−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，３−トリオール、３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジオール、２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エタノール、２−（２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エタノール、２−（２−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）エトキシ）エトキシ）エチル アセテート、３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート、３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）プロパン−１，２−ジイル ジアセテート、３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピル アセテート、３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド、３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド、Ｎ−（２−ブトキシエチル）−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド、４−（（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン−２−イル）メチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルブタン−２−アミン、３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−（ヘキシルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート、３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウム クロリド、３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２，４−トリオール、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン、３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−メトキシエチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルホニル）−２−メチルブタン−２−アミン、３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，３−ジメチルブタン−１−スルホンアミド、８−（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）スルホニル）オクタン−１−オール、２−（（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）スルホニル）エタノール、３−（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）スルホニル）プロパン−１−オール、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル）ブタン−２−アミン、４−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）ブタン−１，２−ジオール、１−クロロ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン、３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン、４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２，５−ジオン、１−クロロ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、１−クロロ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）エチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、３−クロロ−１−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニル）エチル）−４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−２−オン、３−クロロ−４−メチル−４−（（２，３，４−トリヒドロキシブチルスルホニル）メチル）オキサゾリジン−２−オン、２−（３−クロロ−４，４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウム ４−メチルベンゼンスルホネート、３，３’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン）、１−クロロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン、１−クロロ−２，２，５，５−テトラメチル−３−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）イミダゾリジン−４−オン、１−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン、１−クロロ−３−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン、３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、１−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン、１−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン、１−クロロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン、１−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２，５，５−テトラメチルイミダゾリジン−４−オン、１−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−オン、３−クロロ−４−（２−（２−（メトキシエトキシ）エトキシ）エチルスルホニルメチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン、３−クロロ−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン、および７−クロロ−１４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−７，１４−ジアザジスピロ［５．１．５８．２６］ペンタデカン−１５−オンからなる群より選択される化合物。
  13. エアロゾル、クリーム、乳濁液、ゲル、ローション、軟膏剤、ペースト剤、散剤、固形剤、液剤または懸濁液として処方された、式Ｉで示される化合物を含む抗菌性組成物。
  14. 皮膚または粘膜の細菌感染症を治療または予防する方法であって、感染部分にまたはその近くに有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
  15. 医療機器を処理または消毒する方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または組成物を医療機器の表面に適用することを含む、方法。
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