KR20130123383A - 항미생물 폴리에테르 및 폴리올 화합물 - Google Patents

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KR20130123383A
KR20130123383A KR1020137010129A KR20137010129A KR20130123383A KR 20130123383 A KR20130123383 A KR 20130123383A KR 1020137010129 A KR1020137010129 A KR 1020137010129A KR 20137010129 A KR20137010129 A KR 20137010129A KR 20130123383 A KR20130123383 A KR 20130123383A
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티모시 샤우
찰스 프랑카빌라
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에릭 더글라스 터틀
도노프 존 로저 오마호니
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노바베이 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 하기 화학식 I 및 화학식 IA 의 화합물 및 본원에 기술한 바와 같이 항균제, 소독제, 항진균제, 살균제 또는 항생제를 포함하는 항미생물제로서 유용한 화합물을 기술한다:
Figure pct00281

Description

항미생물 폴리에테르 및 폴리올 화합물 {ANTIMICROBIAL POLYETHER AND POLYOL COMPOUNDS}
본 출원은 2010 년 10 월 19 일에 제출된 미국 가 출원 제 61/394,697 호 및 2010 년 11 월 30 일에 제출한 미국 가 출원 제 61/418,334 호의 우선권을 주장하고, 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
발명의 요약
본 출원은 항균제, 소독제, 항진균제, 살균제 또는 항생제를 포함하는 항미생물제로서 유용한 화합물을 기술한다.
본 개시물의 하나의 양상은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
Z 는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고;
{T1 은 -Cl 또는 -Br 이고;
T2 는 수소, -Cl, -Br, 알킬, 헤테로알킬, -SO2Rc, -CORc-, -C(=O)NHRc, 또는 -C(=O)ORc 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -CRaRb-, -(C=O)O-, -CH2-, -SO2- 또는 부재이고;
G 및 E 는 각각 독립적으로, -(C=O)-, -CRaRb-, -CH2CH2- 또는 부재이고;
D 는 N, -N+Ra-, 또는 -CRa- 이고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rc 는 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴임};
Y 및 W 는 각각 독립적으로 -O-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NR5-, -N+(R1R2)-, -OC(=O)-, -NR5C(=O)-, -NR5C(=O)NR6-, -NR5C(=O)O-, -OC(=O)O-, -CF2-, -CHF-, -CH(CF3)- 또는 부재이고;
Q 는 -CH-, -CH2- 또는 부재이고;
X 는 -(CHR4-O)h-, -(CH2-CHR4-O)h-, -(CHOR3)h-, -(CH(CH2OR3))h-, -(CH2-CR4(OR3))h-, 또는 이들의 조합이고;
h 는 독립적으로 약 1 내지 약 1000 의 정수이고;
V 는 수소, 아실, 알킬, Z, -SO3H, -O- 또는 단일 결합이고;
n 은 1 내지 3 의 정수이고;
m, k 및 j 는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 및 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬기 (이는 각각은 임의로 치환될 수 있음) 을 형성하고;
각 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이고;
각 R4 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
P 는 반대이온 또는 부재이고;
단, (1) Q 가 -CH- 이고 V 가 -O- 또는 단일 결합인 경우, V 및 Q 는 서로 직접 부착 (즉, 결합) 되어 이들이 부착되는 다른 기와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, (2) 화학식 I 의 화합물은 2-(디클로로아미노)-2-메틸프로판-1-올, 2-(클로로아미노)-2-메틸프로판-1-올, 2-(디브로모아미노)-2-메틸프로판-1-올, 및 2-(브로모아미노)-2-메틸프로판-1-올을 포함하지 않음]. 상기 화학식의 하나의 변형에 있어서, h 는 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 25, 1 내지 50 또는 1 내지 100 의 정수이다. 다른 변형에 있어서, n, m, k 및 j 중 둘 이상은 0 이 아니다.
화학식 I 의 특정 화합물에서, Z 는
Figure pct00004
이고, T1 은 Cl 이다.
화학식 I 의 특정 화합물에서, Z 는
Figure pct00005
이고 T1 은 Cl 이다.
화학식 I 의 특정 화합물에서, Ra 및 Rb 는 알킬이다. 상기 특정 화합물에서, Ra 및 Rb 는 둘다 메틸이다. 화학식 I 의 특정 화합물에서, Y 는 -SO2- 이다. 화학식 I 의 다른 화합물에서, Y 는 -SO2CH2- 이다. 화학식 I 의 특정 화합물에서, X 는 -(CH2CHR4O)h- {상기 R4 는 수소임} 이다. 화학식 I 의 다른 화합물에서, X 는 -(CHOR3)h- {상기 R3 은 수소임} 이다. 화학식 I 의 다른 화합물에서, X 는 -(CH2CHR4O)h- {상기 R4 는 수소임} 및 -(CHOR3)h- {상기 R3 은 수소임} 의 조합이다.
화학식 I 의 특정 화합물에서, m 은 0 이다. 화학식 I 의 다른 화합물에서, m 은 1 이다. 화학식 I 의 특정 화합물에서, j 는 1 이다. 화학식 I 의 특정 화합물에서, T2 는 Cl 또는 H 이다. 화학식 I 의 특정 화합물에서, 각 h 는 독립적으로 약 1 내지 약 100 의 정수이다. 화학식 I 의 다른 화합물에서, 각 h 는 약 1 내지 약 30 의 정수이다.
화학식 I 의 특정 화합물에서, Q 는 -CH- 이고, V 는 단일 결합이며, V 및 Q 는 서로 직접 부착 (결합) 되고, X 는 -(CHR4-O)h- {상기 h 는 1 임} 및 -(OCH2CH2)h- {상기 h 는 약 3 내지 약 5 의 정수임} 의 조합이다. 이러한 화합물에서, V, Q, 및 이들이 부착되는 기는 함께 크라운 에테르, 예컨대
Figure pct00006
,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
를 형성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 I 의 특정 화합물에서 Q 는 -CH- 이고, V 는 -O- 이며 V 및 Q 는 서로 직접 부착 (즉, 결합) 되고, X 는 -(CHOH)h- {상기 h 는 약 3 내지 약 5 의 정수임} 이다. 이러한 화합물에서, V, Q, 및 이들이 부착되는 기는
Figure pct00009
또는 당과 같은 기를 형성할 수 있다.
그러한 화합물의 특정 예를 하기 나열한다.
현 개시물의 다른 양상은 화학식 IA 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00010
[식 중,
Z 는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고;
{상기 T1 은 -Cl 또는 -Br 이고;
T2 는 수소, -Cl, -Br, 알킬, 헤테로알킬, -SO2Rc, -CORc-, -C(=O)NHRc, 또는 -C(=O)ORc 이고;
A 및 B 는 각각 독립적으로 -CRaRb-, -(C=O)O-, -CH2-, -SO2- 또는 부재이고;
G 및 E 는 각각 독립적으로, -(C=O)-, -CRaRb-, -CH2CH2- 또는 부재이고;
D 는 N, -N+Ra-, 또는 -CRa- 이고;
각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
Rc 는 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴임};
Y 는 -O-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NR5-, -N+(R1R2)-, -OC(=O)-, -NR5C(=O)-, -NR5C(=O)NR6-, -NR5C(=O)O-, -OC(=O)O-, -CF2-, -CHF-, -CH(CF3)- 또는 부재이고;
Q 는 -CH-, -CH2- 또는 부재이고;
X 는 -(CHR4-O)h-, -(CH2-CHR4-O)h-, -(CHOR3)h-, -(CH(CH2OR3))h-, -(CH2-CR4(OR3))h-, 또는 이들의 조합이고;
h 는 독립적으로 약 1 내지 약 1000 의 정수이고;
V 는 수소, 아실, 알킬, Z, -SO3H, -O- 또는 단일 결합이고;
n, m, 및 j 는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 및 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬기 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 을 형성하고;
각 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이고;
각 R4 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
P 는 반대이온 또는 부재이고;
단, 화학식 (IA) 의 화합물은 2-(디클로로아미노)-2-메틸프로판-1-올, 2-(클로로아미노)-2-메틸프로판-1-올, 2-(디브로모아미노)-2-메틸프로판-1-올, 및 2-(브로모아미노)-2-메틸프로판-1-올을 포함하지 않는다. 상기 화학식의 하나의 변형에 있어서, h 는 1 내지 5, 1 내지 10, 1 내지 25, 1 내지 50 또는 1 내지 100 의 정수이다. 다른 변형에서, n, m, 및 j 중 둘 이상은 0 이 아니다.
본 개시물의 다른 양상을 하기에 기술한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물" 은 복수의 화합물을 포함하고, "어세이" 는 하나 이상의 어세이 및 이의 당업자에게 공지된 등가물 관한 것 등을 포함한다.
화학기의 앞 또는 뒤에 대시는 편의상 있다; 화학기에 통상적 의미의 상실 없이 하나 이상의 말단 대시의 유무를 나타낼 수 있다. 구조식의 선을 통과하는 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 화학적 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 쓰여지는 방식에 의해 방향성은 나타나지도 암시되지도 않는다. 예를 들어, 기 "-SO2CH2-" 는 "-CH2SO2-" 와 동등하고, 양 방향으로 연결될 수 있다.
또한 특정한 통상적으로 사용되는 대안적인 화학명이 사용될 수도 사용되지 않을 수도 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한 각각 "알킬렌" 기, 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다.
본 개시물에 따라 이용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:
"알킬" 은 임의의 지방족 탄화수소 기, 즉 임의의 선형, 분지형 또는 시클릭 비방향족 탄화수소 기 또는 이성질체 또는 이들의 조합을 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 은 하나 이상의 부착 지점을 갖는 포화 및 불포화 지방족 탄화수소 기를 기술하기 위한 당업계에서 사용되는 용어를 포함하고, 이는 하기를 포함한다: 알케닐 (하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 기), 알킬렌 (2가 지방족 기), 알키닐 (하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 기), 시클로알킬 (시클릭 지방족 기), 알킬시클로알킬 (시클릭 지방족 기에 부착된 선형 또는 분지형 지방족 기), 등. 알킬기는 비제한적으로, 메틸; 에틸; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 시클로프로판-l-일, 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일; 펜틸; 헥실; 옥틸; 도데실; 옥타데실; 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실 등을 포함한다. 알킬기는 1 내지 약 22 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 22 개의 탄소 원자를 포함하고, 즉 C1 - 22알킬이고, 예를 들어 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 예를 들어 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하고, 즉 C1 - 6알킬을 포함한다.
"아실" 이란, 기 -C(=O)R 을 지칭하며, 상기 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬 (본원에서 정의됨) 이며, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 예에는 이로 제한되는 것은 아니나, 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다.
"아실아미노" (또는, 다르게 "아실아미도") 란, 기 -NR1C(=O)R2 을 지칭하며, 상기 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (본원에서 정의됨) 이며, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 대표적인 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 포르밀아미노, 아세틸아미노 (즉, 아세트아미도), 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노 (즉, 벤즈아미도), 벤질옥시카르보닐아미노 등이 포함된다.
"알콕시"란, 기 -OR 을 지칭하며, 상기 R 은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내며, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 대표적인 예에는 이로 제한되는 것은 아니나, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다.
"아릴" 이란, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 기를 지칭한다. 아릴은 단일의 방향족 고리, 또는 함께 융합, 공유 결합 또는 메틸렌 또는 에틸렌 부분과 같은 하나 이상을 통해 결합된 다중의 방향족 고리일 수 있다. 아릴기에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 바이페닐, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 디페닐메틸, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌, 트리페닐렌, 등으로부터 유도된 기들이 포함된다. 아릴기는 5 내지 약 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 6 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 5 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "화합물" 은 본원에 개시된 화학식 I 에 포함되는 임의의 화합물을 지칭한다. 화합물은 중성이거나, 하전 (예, 양이온성 또는 음이온성) 되거나 염 형태일 수 있다. 화합물은 구조 및/또는 명칭에 의해 식별될 수 있다. 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조가 화합물 식별을 결정한다. 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있어서, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하학적 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 키랄 중심에서 입체화학이 명시되지 않는 경우, 본원에 나타낸 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예, 기하학적으로 순수함, 거울상 이성질체적으로 순수함 또는 부분입체 이성질체적으로 순수함) 및 거울상 이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는 키랄 중심에서 모든 가능한 배치를 아우른다. 거울상 이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 이의 구성요소 거울상 이성질체 또는 입체이성질체로 기술자에게 익히 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술에 의해 분해될 수 있다. 화합물은 또한 엔올 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 여러 호변이성형으로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 화학 구조는 설명된 화합물의 가능한 모든 호변이성형을 포함한다. 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동위체로 표지된 화합물을 포함한다. 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S 및 36Cl 을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화된 형태 (수화된 형태 포함) 으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 중성, 하전된, 양성자화된, 염, 수화된, 용매화된 및 N-옥시드 형태가 본 개시물의 범주 내에 속한다.
"반대이온" 은 분자의 나머지에서 전하의 균형을 이루는 하전된 종을 지칭한다. 양이온성 반대이온의 예는 나트륨, 칼륨, 테트라메틸암모늄, 및 테트라부틸포스포늄을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 음이온성 반대이온의 예는 아세테이트, 포스페이트, 술포네이트 및 시트레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"유도체" 는 본원에 기술된 화합물의 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 및 호변이성질체를 지칭하고, 상기 에스테르, 아미드, 프로드러그, 및 호변체이성질체의 염을 포함한다. 유도체는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그를 비롯한 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
"유효량" 은 미생물 감염 또는 전염의 치료 또는 예방을 위해 대상, 표면 또는 구역에 투여되는 경우, 치료 또는 예방을 달성하는데 충분한 화합물의 양을 말한다. "유효량" 은 화합물, 미생물 감염이 야기된 병태의 중증도 및 치료받을 대상의 나이, 체중 등에 따라 다양하다.
"전자-끄는 것" 란, 공명 효과 또는 유발 효과를 통해 음전성이 되는 원자 또는 작용기들 중 하나를 지칭한다. 이러한 원자 및 작용기의 예에는 이로 제한되는 것은 아니나, -CO2R0, -CO-, -NO2, -SO3R0, -P03R0R00, 시아노, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 및 할로알킬 (예, -CF3) 이 포함되며, 상기 R0 및 R00 은 독립적으로 본원에서 정의한 바와 같은 H, 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있다.
화학적 문맥에 사용되는 "기" 는 화학기, 부분 또는 라디칼을 지칭한다.
"할라이드"란, 음전하를 갖는 할로겐을 지칭하며, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드가 포함된다.
"할로"란, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 비롯한 할로겐을 지칭한다.
"헤테로알킬" 이란, 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 상동 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 헤테로원자는 이에 제한되는 것은 아니나 N, P, O, S 등을 포함한다. 헤테로원자기란, 이에 제한되는 것은 아니나 -NR0-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2-, 등이 포함되고, 상기 R0 은 상기에서 정의하였다. 용어 "헤테로알킬" 은 헤테로시클로알킬 (시클릭 헤테로알킬기), 알킬-헤테로시클로알킬 (시클릭 헤테로알킬기에 부착된 선형 또는 분지형 지방족 기), 등을 포함한다. 헤테로알킬기는 이로 제한되는 것은 아니나, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NR0CH3, -CH2NR00CH3, 등이 포함되고, 상기 R0 및 R00 은 상기에서 정의하였다. 헤테로알킬기는 1 내지 약 22 개의 탄소 원자 및 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 22 개의 탄소 및 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 12 개의 탄소 및 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 6 개의 탄소 및 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로시클로알킬기는 또한 하전된 헤테로원자 또는 기, 예를 들어, 4차화된 암모늄 기, 예컨대 -N+(R)2- {상기 R 은 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 등임} 을 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 이에 제한되는 것은 아니나, 에폭시드, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-브로모피페리딘, N-클로로피롤리딘, N-클로로피페리딘, N,N-디알킬피롤리디늄, 예컨대 N,N-디메틸피롤리디늄, N,N-디알킬피페리디늄 예컨대 N,N-디메틸피페리듐, 등으로부터 유도된 기들이 포함된다. 헤테로시클로알킬기는 고리 내에 3 내지 약 10 개의 탄소 및 헤테로 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 상동 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 이로 제한되는 것은 아니나 아크리딘, 카르바졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐, 등으로부터 유도된 기들이 포함된다. 헤테로아릴기는 5 내지 약 20 개의 원자, 예를 들어 5 내지 20 개의 원자, 예를 들어 5 내지 10 개의 원자를 포함한다.
"임의로" 는 후속적으로 정의되는 사건 또는 환경이 발생할 수도 안할 수도 있는 것을 의미하고, 상기 설명은 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴" 은 아릴 또는 헤테로아릴 기, 이들 중 하나는 (하기 정의되는 바와 같이) 치환되거나 아닐 수 있음, 를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는" 은 일반적으로 안전한, 비독성이면서, 생물학적으로도 그외 바람직하지 않은 것도 아닌 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 지칭하고, 가축 또는 인간의 약학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염" 은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 바람직한 약학적 활성을 갖는 (또는 이를 갖는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등; 또는 유기산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 등을 사용하여 형성된 산부가염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온; 또는 유기 염기 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등을 갖는 배위에 의해 대체된 경우 형성된 염을 포함한다. 또한 상기 정의에 암모늄 및 치환되거나 4차화된 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 대표적인 비제한적인 리스트는 [S.M. Berge et al ., J. Pharma Sci ., 66(1), 1-19 (1977), and Remington : The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5] 에서 확인할 수 있고, 이는 본원에 참조인용된다.
"약학적으로 허용되는 담체" 는 화합물과 함께 조합 및/또는 투여되는 약학적으로 허용되는 희석액, 보조제, 부형제 또는 비히클 등을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "약학적 조성물" 은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
미생물 감염의 "예방하다", "예방하는" 및 "예방" 은, 대상에게 미생물 감염 발생 위험을 줄이거나, 또는 대상에서의 미생물 감염의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
"프로드러그(들)" 는 생체내 신속히 변형되어 본원에 기술된 화학식의 화합물을 예를 들어 가수분해 (화학적 또는 효소적) 에 의해 산출하는 화합물을 지칭한다. 예로서 비제한적으로 프로드러그의 일종은 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산으로부터 유도된 에스테르 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 에틸숙시네이트, 등이다. 프로드러그의 추가 예는 [J. Rautio et al. Prodrugs : design and clinical applications, Nat. Rev. Drug Discov., 7, 255-270 (2008)] 에서 확인할 수 있다.
"보호기" 는 분자 내의 반응성 관능기에 부착된 경우, 관능기의 반응성을 방해, 감소 또는 차단하는 원자의 기를 지칭한다. 보호기의 예는 [P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.), Wiley-Interscience, (2006)], 및 [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)] 에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ", "Cbz"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 히드록시 보호기는 히드록시 기가 아실화 또는 알킬화된 것, 예컨대 벤질, 트리틸 에테르뿐 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"대상체" 는 인간 및 비제한적으로, 말, 소, 돼지, 새, 개, 고양이, 단공류 등을 포함하는 야생 또는 가축 동물을 지칭한다.
예를 들어, "치환된 알킬" 에서와 같은 "치환된" 은 1 개 이상의 수소 (예를 들어, 1 내지 5 개, 예를 들어, 1 내지 3 개) 가 독립적으로 아실아미노, 알콕시, 알킬, 아미노, 아미디노, 아릴, 카르복실, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 구아니디노, 할로, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 이미디노, 이미노, 니트로, 옥사미디노, 옥소, 메톡사미디노, 술폰아미도, 티오, 티오아미도, 전자-끄는기, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 치환기로 대체된 알킬기와 같은 기를 지칭한다.
미생물 감염 또는 전염의 "처리하다", "처리하는" 및 "처리" 는 미생물 감염의 증상의 중증도 또는 빈도를 감소하는 것 (제거하는 것 포함), 또는 미생물 감염 발생의 기회를 피하거나 감소시키는 것, 또는 세균, 진균 또는 바이러스의 성장 또는 관련된 생물막의 사멸 또는 억제하는 것을 지칭한다.
하기 약어가 사용될 수 있다: APCI: 대기압 화학 이온화; Boc2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트; Cmpd: 화합물; DCM: 디클로로메탄, 또한 메틸렌 클로라이드로도 공지됨; DIEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; EDT: 에탄디티올; ESI: 전자분무 이온화; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; h: 시간; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; LCMS: 질량 분석기를 갖는 고압 액체 크로마토그래피; MeOH: 메탄올; m/z: 질량 대 전하비; NMR: 핵자기 공명; pos: 양성; PTFE: 폴리테트라플루오로에틸렌; RT 또는 rt: 실온; sat.: 포화; TFA: 트리플루오로아세트산; TLC: 박층 크로마토그래피. 당업계에 통상 사용되는 다른 약어가 또한 사용될 수 있다.
본 출원은 명칭, 구조, 참조번호로 식별된 표 1 및 2 의 화합물을 포함한다. 이러한 및 다른 화합물에는 특정 반대이온 (예, Na+, Cl- 등) 유무가 지정 또는 표시되어 있을 수 있다. 그럼에도 이러한 경우 연관된 양이온 및 임의의 다른 염 형태 (예, 상응하는 브롬화물, 탄산염, 수산화물 등), 뿐만 아니라 지정 또는 표시된 특정 염이 고려될 수 있고 본 개시물의 범주 내에 속하는 것은 당연하다.
[표 1]
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[표 2]
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본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기 (에틸렌 옥시드의 중합체) 를 함유할 수 있다. PEG 기의 크기는 분자식, 단량체 단위의 수, 또는 평균 분자량에 의해 특징화될 수 있다. 다양한 길이 또는 평균 분자량의 PEG 가 입수가능하고, 평균 분자량에 의해 특징화된 PEG 는 각 중합체 중 단량체의 정확한 수에서 일정한 분포를 갖는 것으로 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 PEG 기가 Sigma-Aldrich Corporation 및 기타 화학물질 공급사로부터 입수가능하다. 일반적으로, 이 공개물의 범위를 제한하지 않으면서, 본원에 기술된 화합물은 약 1 ~ 약 1000 개의 단량체, 또는 평균 분자량이 약 44 ~ 약 44,000 인 PEG 기를 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물 38-1 은 2 개의 에틸렌 옥시드 기를 함유한다 (이러한 화합물에서 X 는 -(OCH2CH2)h- 이고, 식 중 h 는 3 이고, V 는 메틸임). 추가의 예로서, 화합물 38-125 는 평균 분자량이 약 2000 (평균 약 43 개의 단량체) 인 PEG 기를 갖는다. 추가의 예로서, 화합물 38-113 은 100 개의 에틸렌 옥시드 기를 갖는다. 추가의 예로서, 화합물 39-4 는 2 개의 에틸렌 옥시드 기를 함유한다 (이러한 화합물에서 X 는 -(OCH2CH2)h- 이고, 식 중 h 는 2 이고, V 는 메틸임). 추가의 예로서, 화합물 39-24 는 평균 분자량이 약 1276 (평균 약 29 개의 단량체) 인 PEG 기를 함유한다. 추가의 예로서, 화합물 39-23 은 19 개의 에틸렌 옥시드 기를 갖는다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 초과의 폴리올 기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물 38-97 은 4 개의 폴리올 기, 2 개의 2-탄소 기 및 2 개의 1-탄소 기를 함유하는 것으로 기술될 수 있고, 수소로 끝난다 (즉, 화학식 I 의 설명에 따라, X 는 -CH2CHOH-, -CH2CHOH-, -CHOH-, 및 -CHOH- 이고; V 는 H 임). 추가의 예로서, 화합물 39-29 는 3 개의 폴리올 기, 3 개의 1-탄소 기를 함유하는 것으로 기술될 수 있고, 수소로 끝난다 (즉, 화학식 I 의 설명에 따라, X 는 (CHOR3)h 이고, 식 중 R3 은 H 이고, h 는 3 이고; V 는 H 임).
게다가, 본원에 기술된 특정 화합물은 공중합체 또는 블록 공중합체로서 기술될 수 있다. 즉, 화학식 I (식 중 X 는 기술된 기들의 조합임) 의 화합물에서 X 는 그러한 치환기의 공중합체 또는 블록 공중합체로서 기술될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에서 X 는 -(CH2CH2O)h- 의 제 1 블록 및 -(CHOR3)h- 의 제 2 블록의 블록 공중합체일 수 있다 (식 중 R3 은 수소, 알킬, 아실, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고, 각 경우 h 는 약 1 ~ 약 1000 임). 설명적 비제한적 예로서, 화합물 38-141 및 38-142 는 식 중 X 가 -CHOH- (즉, (CHOR3)h, 식 중 R3 은 H 이고, h 는 3 임) 의 3 개의 기 및 CHOCH3 (즉, (CHOR3)h, 식 중 R3 은 CH3 이고, h 는 1 임) 의 1 개의 기인 화합물을 기술한다. 추가의 예로서, 화합물 39-127 은 식 중 X 가 -CHOH- (즉, (CHOR3)h, 식 중 R3 은 H 이고, h 는 3 임) 의 3 개의 기 및 CHOCH3 (즉, (CHOR3)h, 식 중 R3 은 CH3 이고, h 는 1 임) 의 1 개의 기인 화합물을 기술한다.
본 출원의 화합물의 염은 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물, 일반적으로, 예를 들어, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 부분을, 존재하는 경우, 화학량론적 양 이상의 적당한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 출원의 염은 또한 이온 교환에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 고체, 액체, 젤, 에어로졸, 및 기타 형태로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 고체 제형은 주로 염으로서의 화학식 I 의 화합물로 이루어진다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 기타 물질 (예를 들어, 부형제) 을 포함하는 조성물이 형성될 수 있고, 에어로졸, 크림, 에멀전, 젤, 로션, 연고, 페이스트, 분말, 용액, 현탁액, 및 그들의 의도되는 용도 또는 적용에 적합한 기타 형태를 취할 수 있다.
조성물은 또한 복수의 (예를 들어, 둘 이상의) 화학식 I 의 화합물을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 기타 활성 성분, 예컨대 HOCl, OCl-, 및 기타 항미생물제를 포함할 수 있다.
조성물 또는 제형은 위에서 정의된 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 예로서, 본 출원의 조성물은 하기 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다: 등장성을 획득하기 위한 염화나트륨, 완충제, 안정제, 용매, 착향료 (경구 또는 비인두 투여 또는 식품 산업의 경우), 보존제, 희석제, 증량제 (extender) 및 기타 보조 물질 또는 부형제. 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 예가 전문이 본원에 참조로 포함되는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005) 페이지 317-318 에 기술되어 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 기름, 알코올 (예를 들어, 2-프로판올, 1-부탄올 등), 폴리올 (예를 들어, 1,2-프로판디올, 2,3-부탄디올 등), 및 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 이 용액에 적합한 담체일 수 있다. 하나의 양상에서 용액은 활성 성분을 물 가용성 또는 수성 매질 가용성 형태로, 예를 들어 염으로서, 적합한 안정제, 및 필요한 경우, 완충 물질과 함께 함유한다.
예를 들어, 화학식 I 의 화합물은 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 예를 들어 시클로덱스트린 술포부틸 에테르 (Capisol®, Cydex Pharmaceuticals, Inc., Overland Park, Kansas, USA) 와 함께 제형화될 수 있다. 이들 및 기타 담체가 사용되어 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 가용성, 투과성, 흡수성, 및 기타 특성을 개선하거나 그렇지 않은 경우 조정할 수 있다.
에어로졸은 콜로이드 분산액에서부터 가압 전달용으로 디자인된 제형까지 다양하다. 작업 방식은 액화-가스 시스템, 압축 가스 시스템, 및 장벽-유형 시스템을 포함한다.
크림은 점성 액체 또는 반고체 에멀전이며, 수중유 또는 유중수이다. 크림 베이스는 수세성이고, 유상, 유화제 및 수상을 함유한다. 유상은, 또한 "내" 상으로 호칭되며, 일반적으로 페트롤라텀 및 지방 알코올 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 수상은 통상적으로, 필수적으로는 아니지만, 부피가 유상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
에멀전은 한 액체의 소구체가 다른 액체 전체에 균일하게 분산되어 있는, 2 가지 비혼화성 액체를 조합함으로써 제조되는 2-상계이다. 에멀전은 수중유 또는 유중수 유형 에멀전으로서 지명될 수 있다. 특정 에멀전은 또다른 범주, 예컨대 로션, 크림 등으로 기술되기 때문에 그렇게 분류되지 않을 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액-유형 시스템이다. 단상 젤은 전형적으로 수성인, 담체 액체 전체에 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유할 뿐만 아니라, 예를 들어, 알코올 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 및, 임의로, 기름을 함유한다. 예시적 겔화제는 가교된 아크릴산 중합체 예컨대 "카르보머" 패밀리의 중합체, 예를 들어, Carbopol® 상표 하에 시판 중인 카르복시폴리알킬렌을 포함한다. 또한 유용한 것은 친수성 중합체 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스 중합체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메틸 셀룰로스; 검 예컨대 트라가칸트 및 잔탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴이다. 균일한 젤을 제조하기 위해, 분산제 예컨대 알코올 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 젤화제가 배산, 기계적 혼합 또는 교반, 또는 그들의 조합에 의해 분산될 수 있다.
로션은 일반적으로 큰 마찰을 회피하도록 피부 표면에 적용되는 제제이고, 전형적으로, 활성제를 포함하는 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스에 존재하는, 액체 또는 반액체 제제이다. 로션은 통상적으로 고체의 현탁액이고, 예를 들어 수중유 유형의 액체 유성 에멀전을 포함한다. 일반적으로 유체 조성물의 적용이 용이하므로, 로션은 넓은 몸 면적에 사용될 수 있다. 일반적으로 로션 중에 불용성 물질이 미세하게 분할되어 있는 것이 필수적이다. 로션은 전형적으로 더 양호한 분산액을 생성하기 위한 현탁화제 뿐만 아니라 활성제를 피부와 접촉되게 국부화하고 유지하는데 유용한 화합물, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 등을 함유할 것이다.
연고는 전형적으로 페트롤라텀 또는 기타 페트롤륨 유도체에 기초하는 반고체 제제이다. 사용되는 구체적 연고 베이스는 최적 활성 성분 전달, 및 기타 원하는 특성, 예를 들어, 연화성을 제공할 것이다. 다른 담체 또는 운반체와 마찬가지로, 연고 베이스는 불활성, 안정성, 비자극성 및 비증감성이어야 한다. 연고 베이스는 하기 4 가지 부류에 분류될 수 있다: 유성 베이스, 유화성 베이스, 에멀전 베이스 및 수용성 베이스. 유성 연고 베이스는, 예를 들어, 식물유, 동물로부터 수득된 지방, 및 페트롤륨으로부터 수득된 반고체 탄화수소를 포함한다. 유화성 연고 베이스는, 흡수성 연고 베이스로도 알려져 있고, 물을 약간 함유하거나 함유하지 않고, 예를 들어, 히드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 페트롤라텀을 포함한다. 에멀전 연고 베이스는 유중수 (W/O) 에멀전 또는 수중유 (O/W) 에멀전이고, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 예를 들어, 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다.
페이스트는 활성제가 적합한 염기에 현탁되어 있는 반고체 투여 형태이다. 베이스의 성질에 따라, 페이스트는 지방 페이스트 또는 단상 수성 젤로부터 제조된 것으로 분류된다. 지방 페이스트 중 베이스는 일반적으로 페트롤라텀 또는 친수성 페트롤라텀 등이다. 단상 수성 젤로부터 제조된 페이스트는 일반적으로 카르복시메틸셀룰로스 등을 베이스로서 혼입하고 있다.
현탁액은 액체 매질에 현탁된 미세하게 분할된 불용성 물질을 함유하는 조 분산물 (coarse dispersion) 로서 정의될 수 있다. 제형은 또한 리포솜, 미쉘 및 미세구로 제조될 수 있다.
다양한 첨가제가 또한 제형에 포함되어, 예를 들어 활성 성분을 가용화할 수 있다. 기타 임의적 첨가제는 유백체, 항산화제, 향료, 착색제, 젤화제, 증점제, 안정제, 계면활성제 등을 포함한다.
화학식 I 의 화합물 (화학식 IA 의 화합물을 포함함) 을 운반하고 전달하는데 적합한 이들 및 기타 조성물 또는 제형이 본원에 전문이 참조로 포함되는 상기 Remington 의 Chapters 22, 39, 43, 45, 50 및 55 에 기술되어 있다.
조성물, 제형, 및 투여 형태 중 화학식 I 의 화합물 (화학식 IA 의 화합물을 포함함) 또는 그의 염의 농도는 그러한 화합물 (또는 염) 의 포화 농도 이하, 예를 들어, 약 1 M (몰) 이하, 약 500 mM (밀리몰) 이하, 또는 약 150 mM 이하일 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 조성물은 화학식 I 의 화합물 (또는 그의 염) 을 약 0.001 mM ~ 약 1 M, 약 0.01 mM ~ 약 500 mM, 약 0.05 mM ~ 약 150 mM, 약 0.1 mM ~ 약 10 mM, 및 약 0.5 mM ~ 약 2 mM 의 농도로 포함할 수 있다.
추가의 양상에서, 본 출원의 조성물은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 등장성 또는 생리적 평형 용액을 포함한다.
화학식 I 의 화합물, 또는 그의 염은 미생물 (예를 들어, 세균, 바이러스, 또는 진균) 감염 또는 전염의 예방 또는 치료 방법에서 유용하다. 본원에 기술된 화합물은 또한 세균, 진균, 바이러스, 또는 연관된 생물막에 의해 야기되는 질환, 장애, 질병, 또는 기타 병리를 예방 또는 치료하기 위해 투여될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 또는 염은 또한 대상에서의 미생물 감염, 전염 또는 활성의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 그러한 방법은 유효량의 화합물 또는 그의 염을 관심의 영역 내에 또는 근처에, 예를 들어 조직 또는 기관 내에 및 근처에, 의료 장비의 표면에, 저장 용기 내에 등에 투여 또는 적용하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 조성물은 광범위한 미생물에 대해 항미생물 활성을 갖는다. 표 3 및 4 는 대장균 (Escherichia coli), 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 및 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 에 대한 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 기타 유기체 예를 들어 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 엔테로코커스 패슘 (Enterococcus faecium), 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 리스테리아 모노사이토제니스 (Listeria monocytogenes), 메티실린-저항성 황색포도상구균 (MRSA), 표피포도상구균 (Staphylococcus epidermidis), 폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라비리스 (Proteus mirabilis), 폐렴 간균 (Klebsiella pneumoniae), 락토바실러스 종 (Lactobacillus spp.), 아시네토박터 주니 (Acinetobacter junii), 효모 (예를 들어, 칸디다 알비칸스), 반코마이신-저항성 엔테로코커스 종, 곰팡이, 및 포자, 예를 들어 탄저균의 포자 및 아칸트아메바 종 (Acanthamoeba spp.) 의 피낭에 효과적일 것이다.
[표 3]
Figure pct00052
[표 4]
Figure pct00053
본 출원의 조성물은 광범위하게 또는 항미생물 특성이 바람직한 적용에서 유용하다. 그러한 적용은 피부, 손발톱, 모발, 또는 점막, 상처, 수술 부위 등의 위 또는 내의 병원체의 처리 또는 감소를 제한없이 포함한다. 관심의 적용 및 영역은 피부, 눈, 귀, 비강, 부비강, 폐기관지, 질, 직장 및 기타 점및 또는 관련 조직의 상처, 화상, 궤양, 염증 또는 병변을 포함한다.
화학식 I 의 N-할로겐화된 화합물은 고유의 항미생물 활성을 가질 수 있지만, 상응하는 N-양성화된 (즉, 비-할로겐화된) 유사체는 또한 항미생물 활성을 가질 수 있거나, 할로겐 공급원에 의해 항미생물 (또는 증가된 항미생물) 상태로 활성화될 수 있다. 예를 들어, 호중구, 호산구, 단핵식세포, 및 B 림프구에 의해 차아염소산염 및/또는 차아염소산이 생성되는 것으로 잘 알려져 있다 [참고, 예를 들어, L. Wang et al., J. Burns Wounds, 6, 65-79 (2007) 및 M. Nagl et al., Antimicrob. Agents Chemother. 44(9) 2507-13 (2000)]. 특정 유기 클로라민, 예를 들어 N-클로로타우린이 자극된 과립구의 상청액에서 탐지되었고, 산화 파열 동안 이러한 세포의 산화 능력을 연장시키고 HOCl/OCl- 에 의한 손상으로부터 세포를 보호한다고 여겨진다. 타우린과 유사한 방식으로, 이러한 세포 내 또는 근처의 화학식 I 의 N-양성자화된 화합물은 산화 파열 동안 염소화될 수 있고, 유사한 살균 및/또는 보호 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물은 현장에서 항미생물 활성을 생성하고, 산화 파열 동안 세포의 산화 능력을 연장하거나 그렇지 않은 경우 조정하거나, 연관된 세포독성을 감소시키는 방법에서 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 재료, 장비, 또는 장치를 화합물 또는 그의 염을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하는, 재료, 장비, 또는 장치를 제염, 소독, 또는 세정하는 방법에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 의 화합물을 포함하는 용액이 스프레이 또는 어플리케이터 예컨대 솜뭉치 또는 천에 의해 의료 장비에 적용될 수 있거나, 의료 장비가 상기 용액에 침지될 수 있다. 적용은 의료 (예를 들어 수술, 치과, 광학, 및 기타) 장비, 장치 및 기구 (예를 들어, 호흡관, 카테터, 콘택트 렌즈, 치과 인플란트 및 장치, 기관 보존에 사용되는 장치, 보청기, 보철물, 스텐트 등), 장치, 식품 (예를 들어, 고기, 어류, 과실, 채소, 견과류 등) 및 식품 접촉 표면 (예를 들어, 절단 도구, 절단 표면, 저장실 또는 저장 용기 등) 위 또는 내의 병원체 (예를 들어, 세균, 바이러스, 진균, 미생물 등) 의 제거 또는 감소 예를 들어 세균 생물막의 제거 또는 감소, 및 농업 용도 예를 들어 들어 종자 저장물의 보호를 포함한다.
예로서, 본 출원의 화합물 및 조성물은 세균 (생물막 내의 세균을 포함함), 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니나, 의료 장비 내 또는 위의, 예를 들어 카테터 (예를 들어, 소변, 중심 정맥, 혈액투석 카테터 등), 스텐트, 호흡관 등의 루멘 내의 세균 및 생물막의 박멸에 사용될 수 있다. 그러한 방법은 의료 장비로부터 세균 부하 (bacterial load) 를 제거하기 위한 상응하는 생물막 매트릭스의 파괴, 예컨대 카테터, 스텐트, 또는 호흡관의 루멘 내의 소통을 개선 또는 유지하는 것을 포함할 수 있다. 생물막은 기질에 부착된 미생물의 무리이고, 종종 세포외 중합체 물질의 배출과 연관된다 [R. M. Donlan et al ., Clin . Microbiol . Rev ., 4, 167-193 (2002)]. 생물막의 항미생물제에 대한 입증된 저항성은 인간 건강에서 문제를 야기했고, 의료 임플란트, 예를 들어, 카테터의 성공에 상당한 영향을 미쳤다 [J. W. Costerton et al., Science, 284(5418), 1318-22 (1999)]. 일단 카테터가 이식되면, 외부 및 내부 표면 위에 생물막이 발달하고 감염을 야기할 것이다. 생물막의 형성의 방지 [J. F. Williams and S. D. Worley, J. Endourology, 14(5), 395-400 (2000); K. Lewis and A.M. Klibanov, Trends in Biotech., 23, 7, 343-348 (2005)], 기존 생물막의 파괴 [P. Wood et al ., Appl . Env. Microb . 62(7), 2598-2602 (1996)] 및 생물막 내의 세균의 사멸 [P. Gilbert and A. J. McBain, Am . J. Infect . Control , 29, 252-255 (2001)] 에 의한 세균 부하의 감소는 임의의 카테터 및 션트, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나, 소변 및 중심 정맥 카테터, 이식된 인공 관절, 이식된 인공 심장, 위 공급관, 및 결장조루술 관으로부터 미생물 부하를 저하시키고 생물막 관련 감염을 감소시키기 위한 전략이다.
본원에 기술된 화합물은 다양한 세균 및 진균, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 그람 양성 구균, 그람 음성 간상체, 녹농균, 칸디다 알비칸스, 황색포도상구균, 비. 세파시아 (B. cepacia), 대장균, 표피포도상구균, 에이. 하이드로 필라 (A. hydrophila), 헤모필러스 인플루엔자, 에스. 리퀴파시엔스 (S. liquifaciens), 프로테우스 미라비리스, 폐렴 간균, 및 피.불가리스 (P. vulgaris) 에 의해 형성된 생물막의 형성을 처리, 박멸, 또는 방지하는데 사용될 수 있다. 이들의 논의, 및 기타, 생물막-형성 종의 예를, 예를 들어, S. Kjelleberg, and S. Molin, Curr Opin Microbiol., Jun, 5(3):254-8 (2002); J.W. Consterton et al., Science, 284, May 21, 1318-11 (1999); 및 D.J. Stickler et al., Methods in Enzymology, 310: 494-501 (1999) 에서 찾을 수 있다.
의료 장비의 제염, 소독, 또는 세정의 또다른 적용에서, 본 출원의 화합물의 용액은 콘택트 렌즈를 제염, 소독, 또는 세정하는데 사용될 수 있다. 콘택트 렌즈의 소독은 미생물에 의해 야기되는 눈의 감염의 방지에 있어서 중요하다. 미생물은 주로 렌즈를 손으로 만짐으로써 눈에 도입된다. 예를 들어, 대장균의 도입은 다양한 눈 구조의 감염, 예컨대 미생물에 의한 각막염을 초래할 수 있다. 진균 병원체, 예컨대 푸사리움 에스피피. (Fusarium spp.) 가 이식된 콘택트 렌즈로부터 전달될 때 또한 눈을 감염시킬 수 있다. 참고, 예를 들어, J.K. Suchecki　et al ., Ophthalmol . Clin . North Am ., 16(3), 471-84 (2003). 한 구현예에서, 방법은 콘택트 렌즈를 거기에 존재하는 실질적으로 모든 세균, 바이러스 또는 기타 미생물을 사멸 또는 그렇지 않은 경우 불활성화시키기에 충분한 기간 동안 화학식 I 의 화합물의 수용액에 침지시키는 것을 제공한다. 예를 들어, 콘택트 렌즈는 화학식 I 의 화합물의 수용액에 밤새 놓여질 수 있다. 그러한 용액은 또한 부가적 보존제 및 소독제 뿐만 아니라 세정제 및 기타 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 용액은 콘택트 렌즈의 저장 (예를 들어, 포장재 내에, 사용 사이에, 휴대 케이스 내에 등), 렌즈의 조질, 눈에 삽입하기 전 렌즈의 습윤화 또는 재습윤화, 또는 렌즈의 세정 및 헹굼에 사용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 제조에 이용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급사 예컨대 Sigma-Aldrich Corporation (Milwaukee, Wisconsin, USA), TCI America (Portland, Oregon, USA), Matrix Scientific (Columbia, South Carolina, USA), VWR International (Pasadena, California, USA), Fisher Scientific (Chicago, Illinois, USA), Alfa Aesar (Ward Hill, Massachusetts, USA), Advanced ChemTech (Louisville, Kentucky, USA), Chem-Impex International Inc. (Wood Dale, Illinois, USA), 및 Advanced Asymmetrics (Millstadt, Illinois, USA) 로부터 입수가능하거나, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 3rd Edition), Protective Groups ( Foundation of Organic Chemistry ) (Thieme & Sons Inc.), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplemental Materials (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volume 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley-Interscience, 6th Edition, 2007), M. C. Pirrung, The Synthetic Organic Chemist's Companion (John Wiley & Sons, Inc., 2007), 및 R. C. Larock Comprehensive Organic Transformation : A Guide to Functional Group Preparations (John Wiley & Sons, Inc. 1999) 와 같은 문헌 및 참조에서 입수가능한 하기 절차에 따라 당업계에 알려진 방법에 의해 제조된다.
다양한 염소 공급원이 사용되어 N-염소화된 화합물, 예를 들어, 염소 자체 (즉, Cl2 기체), 특정 N-클로로아릴술폰아미드 염 (식 중, 아릴 기는 약 6 ~ 약 15 개의 탄소 원자와 1 또는 2 개의 방향족 고리, 또는 6 ~ 10 또는 6 ~ 8 개의 탄소 원자 및 1 개의 방향족 고리를 함유함), 예컨대 N-클로로벤젠-술폰아미드 또는 N-클로로-4-알킬벤젠술폰아미드 (식 중, 알킬기는 탄소수가 약 1 ~ 약 4 인 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸임) 를 생성할 수 있다. N-클로로벤젠-술폰아미드 또는 N-클로로-4-알킬벤젠술폰아미드는 종종 그의 염, 예를 들어, 알칼리 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염 형태로 사용된다. 빈번히 사용되는 시약은 나트륨 염 형태의 N-클로로벤젠술폰아미드 및 N-클로로-4-메틸-벤젠술폰아미드를 포함하는데, 그 이유는 그들이 용이하게 상업적으로 입수가능하기 때문이다. 기타 비제한적 염소화제는 HOCl 및 N-클로로숙신이미드를 포함한다. 기타 염소화된 작용제가 하기 반응식에 열거되어 있다. 유사하게, 할로겐화 반응은 당업계에 알려진 바와 같이, 브롬의 공급원을 제공하는 본원에 공개된 상응하는 시약을 사용하여 달성될 수 있다. 그러한 브롬화 시약의 예는 Br2, N-브로모아릴술폰아미드 염, HOBr 및 N-브로모숙신이미드 등을 포함한다.
화학식 I 의 화합물 (화학식 IA 의 화합물을 포함함) 은 당업계에 알려진 기타 표준 조작 외에도 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식은 설명적이고 제한적이지 않다. 반응식에 제시된 화합물 번호는 표 1 또는 실시예에서 사용된 화합물 번호와 반드시 관련되는 것은 아니다.
반응식 1
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 식 중 Y 는 -SO2- 이고, 식 중 LG 는 이탈기, 예컨대 브로모, 요오드, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, 식 중 Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00054
단계 1: 중간 화합물 S1-B 는 적합한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등에서 화합물 S1-A 와 칼륨 티오아세테이트의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 0 ℃ ~ 100 ℃ 의 온도에서 약 8 ~ 약 24 시간 동안 실시된다.
단계 2: 티올 S1-C 는 수혼화성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 S1-B 를 수성 수산화 나트륨으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 반응은 전형적으로 0 ℃ ~ 100 ℃ 의 온도에서 약 30 분 ~ 약 8 시간 동안 실시된다.
단계 3: 티오에테르 S1-E 는 화합물 S1-D 에 의한 티올 S1-C 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 적합한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등, 및 적합한 염기, 예컨대 탄산 세슘 또는 탄사 나트륨에서 실시된다. 반응은 주위 온도 ~ 100 ℃ 의 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 실시된다.
단계 4: 술포닐 S1-F 는 티오에테르 S1-E 의 산화에 의해 수득될 수 있다. 산화는 전형적으로 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄에서 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 실시된다. 반응은 0 ℃ ~ 주위 온도의 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 실시된다.
단계 5: 아민 S1-G 는 술포닐 S1-F 로부터 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐에 의한 수소화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안, 수소 기체 하에 1 ~ 20 대기압에서 실시된다.
단계 6: 식 중 T = Cl: 클로로아민 S1-H 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 S1-G 를 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 염소화제가 사용된다. R5 = Cl 인 경우, 2 ~ 4 당량의 염소화제가 사용된다. 식 중 T = Br : 브로모아민 S1-H 는 아민 S1-G 로부터 적합한 용매, 예컨대 물에서 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기, 예컨대 수산화 나트륨에 의한 처리에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 브롬화제가 사용된다. R5 = Br 인 경우, 2 ~ 4 당량의 브롬화제가 사용된다.
반응식 2
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 식 중 Y 는 -N+(R1R2)- 이고, 식 중 LG 는 이탈기, 예컨대 브로모, 요오드, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, 식 중 Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00055
단계 1: 암모늄 염 S2-C 는 화합물 S2-B 에 의한 아민 S2-A 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 용매와 함께 또는 용매 없이 실시된다. 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 메탄올이 사용될 수 있다. 반응은 주위 온도 ~ 100 ℃ 의 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 실시된다.
단계 2: 아민 S2-D 는 암모늄 염 S2-C 로부터 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐에 의한 수소화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안, 수소 기체 하에 1 ~ 20 대기압에서 실시된다.
단계 3: 식 중 T = Cl: 클로로아민 S2-E 는 S2-D 로부터 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 S2-D 를 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 염소화제가 사용된다. R5 = Cl 인 경우, 2 ~ 4 당량의 염소화제가 사용된다. 식 중 T = Br : 브로모아민 S2-E 는 아민 S2-D 로부터 적합한 용매, 예컨대 물에서 S2-D 를 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기, 예컨대 수산화 나트륨으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 브롬화제가 사용된다. R5 = Br 인 경우, 2 ~ 4 당량의 브롬화제가 사용된다.
반응식 3
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 식 중 Y 는 -SO2- 이고, 식 중 R5 는 수소 또는 클로로이고, 식 중 X 는 -(CHOR3)h- 이고, 식 중 R3 = 수소, 식 중 m = 1, 식 중 v 는 1 내지 199 의 정수이고, 식 중 Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00056
단계 1: 티오에테르 S3-B 는 에폭시드 S3-A 에 의한 티올 S1-C (반응식 1 로부터) 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드에서, 염기, 예컨대 탄산 세슘 또는 탄산 나트륨으로 실시된다. 반응은 주위 온도 ~ 100 ℃ 의 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 실시된다.
단계 2: 술포닐 S3-C 는 티오에테르 S3-B 의 산화에 의해 수득될 수 있다. 산화는 전형적으로 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄에서 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 실시된다. 반응은 0 ℃ ~ 주위 온도의 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 실시된다.
단계 3: 아민 S3-D 는 폴리올 S3-C 로부터 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐에 의한 수소화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안, 수소 기체 하에 1 ~ 20 대기압에서 실시된다.
단계 4: 식 중 T = Cl : 클로로아민 S3-E 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 아민 S3-D 를 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 염소화제가 사용된다. R5 = Cl 인 경우, 2 ~ 4 당량의 염소화제가 사용된다. 식 중 T = Br : 브로모아민 S3-E 는 적합한 용매, 예컨대 물에서 아민 S3-D 를 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기, 예컨대 수산화 나트륨으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 브롬화제가 사용된다. R5 = Br 인 경우, 2 ~ 4 당량의 브롬화제가 사용된다.
반응식 4
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 식 중 Y 는 -SO2- 이고, 식 중 X 는 -(CHOR3)h- 이고, 식 중 m = 1, 식 중 v 는 1 내지 999 의 정수이고, 식 중 LG 는 이탈기, 예컨대 브로모, 요오드, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, 식 중 Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00057
단계 1: 폴리알킬화된-에테르 S4-B 는 알킬화 화합물 S4-A 에 의한 폴리올 S3-B (반응식 3 으로부터) 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란에서 염기, 예컨대 리튬 수소화물 또는 나트륨 수소화물로 실시된다. 반응은 주위 온도 ~ 100 ℃ 의 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 실시된다.
단계 2: 술포닐 S4-C 는 티오에테르 S4-B 의 산화에 의해 수득될 수 있다. 산화는 전형적으로 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄에서 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 실시된다. 반응은 0 ℃ ~ 주위 온도의 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 실시된다.
단계 3: 아민 S4-D 는 술포닐 S4-C 로부터 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐에 의한 수소화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안, 수소 기체 하에 1 ~ 20 대기압에서 실시된다.
단계 4: 식 중 T = Cl : 클로로아민 S4-E 는 아민 S4-D 로부터 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체에 의한 처리에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 염소화제가 사용된다. R5 = Cl 인 경우, 2 ~ 4 당량의 염소화제가 사용된다. 식 중 T = Br : 브로모아민 S4-E 는 S4-D 로부터 적합한 용매, 예컨대 물에서 아민 S4-D 를 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기, 예컨대 수산화 나트륨으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 브롬화제가 사용된다. R5 = Br 인 경우, 2 ~ 4 당량의 브롬화제가 사용된다.
반응식 5
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 식 중 Y 는 -OC(=O)NR10- 이고, 식 중 LG 는 이탈기, 예컨대 브로모, 요오드, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, 식 중 Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00058
단계 1: 아민 S5-C 는 0 ℃ ~ 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 S5-A 를 S5-B 로 처리함으로써 생성될 수 있다.
단계 2: 카르바메이트 S5-E 는 알코올 S5-D 및 아민 S5-C 로부터 0 ℃ ~ 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 아민 S5-C 를 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리한 후, 0 ℃ ~ 주위 온도에서 추가 1 ~ 24 시간 동안 S5-D 로 처리함으로써 생성될 수 있다.
단계 3: 아민 S5-F 는 카르바메이트 S5-E 로부터 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐에 의한 수소화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안, 수소 기체 하에 1 ~ 20 대기압에서 실시된다.
단계 4: 식 중 T = Cl : 클로로아민 S5-G 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 아민 S5-F 를 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 염소화제가 사용된다. R5 = Cl 인 경우, 2 ~ 4 당량의 염소화제가 사용된다. 식 중 T = Br : 브로모아민 S5-G 는 적합한 용매, 예컨대 물에서 아민 S5-F 를 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기, 예컨대 수산화 나트륨으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 브롬화제가 사용된다. R5 = Br 인 경우, 2 ~ 4 당량의 브롬화제가 사용된다.
반응식 6
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 식 중 Y 는 -NR9C(=O)NR10- 이고, 식 중 Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00059
단계 1: N,N-치환된 우레아 S6-B 는 아민 S5-C (반응식 5 로부터) 및 아민 S6-A 로부터 0 ℃ ~ 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 아민 S5-C 를 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리한 후, 0 ℃ ~ 주위 온도에서 추가 1 ~ 24 시간 동안 S6-A 로 처리함으로써 생성될 수 있다.
단계 2: 아민 S6-C 는 카르바메이트-보호된 S6-B 로부터 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐에 의한 수소화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 주위 온도에서 1 ~ 24 시간 동안, 수소 기체 하에 1 ~ 20 대기압에서 실시된다.
단계 3: 식 중 T = Cl : 클로로아민 S6-D 는 아민 S6-C 로부터 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체에 의한 처리에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 염소화제가 사용된다. R5 = Cl 인 경우, 2 ~ 4 당량의 염소화제가 사용된다. 식 중 T = Br : 브로모아민 S6-D 는 아민 S6-C 로부터 적합한 용매, 예컨대 물에서 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기, 예컨대 수산화 나트륨에 의한 처리에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ ~ 주위 온도에서 약 30 분 ~ 약 24 시간 동안 실시된다. R5 = H 인 경우, 1 당량의 브롬화제가 사용된다. R5 = Br 인 경우, 2 ~ 4 당량의 브롬화제가 사용된다.
반응식 7
화학식 (I) 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 식 중 Y 는 -OC(=O)O- 이고, Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00060
단계 1: 카르보네이트 S7-B 는 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 주위 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐을 사용하여 알코올 S7-A 를 처리한 후, 추가 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 주위 온도에서 S5-D 를 사용하여 처리함으로써, 알코올 S5-D 및 알코올 S7-A 로부터 생성될 수 있다.
단계 2: 아민 S7-C 는 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 적합한 촉매, 예컨대 Pd/C 를 사용한 수소화에 의해 카르바메이트 S7-B 로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 1 내지 20 기압에서 수소 기체 하에, 1 내지 24 시간 동안 주위 온도에서 수행된다.
단계 3: T = Cl 인 경우: 클로로아민 S7-D 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체를 사용하여 아민 S7-C 를 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. R5 = H 의 경우, 염소화제 1 당량이 사용된다. R5 = Cl 의 경우, 염소화제 2 내지 4 당량이 사용된다. T = Br 의 경우: 브로모아민 S7-D 는 적합한 용매, 예컨대 물에서 브롬화제 예컨대 브롬, 및 염기 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 아민 S7-C 를 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. R5 = H 의 경우, 브롬화제 1 당량이 사용된다. R5 = Br 의 경우, 브롬화제 2 내지 4 당량이 사용된다.
반응식 8
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 Y 는 -NR9C(=O)O- 이고, LG 는 이탈기, 예컨대 브로모, 요오도, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00061
단계 1: 아민 S8-C 는 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 주위 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 S8-B 를 사용하여 S8-A 를 처리함으로써 생성될 수 있다.
단계 2: 카르바메이트 S8-E 는 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 주위 온도에서 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐을 사용하여 아민 S8-C 를 처리한 후, 추가 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 주위 온도에서 알코올 S8-D 를 사용하여 처리함으로써, 알코올 S8-D 및 아민 S8-C 로부터 생성될 수 있다.
단계 3: 아민 S8-F 는 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 Pd/C 를 사용한 수소화에 의해 카르바메이트 S8-E 로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 1 내지 20 기압에서 수소 기체 하에, 1 내지 24 시간 동안 주위 온도에서 수행된다.
단계 4: T = Cl 인 경우: 클로로아민 S8-G 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등 중에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체를 사용하여 아민 S8-F 를 처리함으로서 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. R5 = H 의 경우, 염소화제 1 당량이 사용된다. R5 = Cl 의 경우, 염소화제 2 내지 4 당량이 사용된다. T = Br 의 경우 : 브로모아민 S8-G 는 적합한 용매, 예컨대 물 중에서 브롬화제, 예컨대 브롬 및 염기 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 아민 S8-F 를 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. R5 = H 의 경우, 브롬화제 1 당량이 사용된다. R5 = Br 의 경우에, 브롬화제 2 내지 4 당량이 사용된다.
반응식 9
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 LG 는 이탈기 예컨대 브로모, 요오도, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, V 는 LG 이고, Y 및 W 는 -SO2- 이고, Cbz-NH- 는 벤질 카르바메이트이다.
Figure pct00062
단계 1: 티오에테르 S9-B 는 화합물 S9-A 를 사용하여 티올 S1-C (반응식 1) 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 적합한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등 및 적합한 염기 예컨대 탄산 세슘 또는 탄산 나트륨에서 수행된다. 반응은 1 내지 24 시간 동안 주위 온도 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
단계 4: 술포닐 S9-C 는 티오에테르 S9-B 의 산화에 의해 수득될 수 있다. 산화는 전형적으로 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 중의 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 수행된다. 반응은 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 주위 온도 범위의 온도에서 수행된다.
단계 5: 아민 S9-D 는 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 적합한 촉매, 예컨대 Pd/C 를 사용하여 수소화에 의해 술포닐 S9-C 로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 1 내지 20 기압에서 수소 기체 하에 1 내지 24 시간 동안 주위 온도에서 수행된다.
단계 6: T = Cl 인 경우 : 클로로아민 S9-E 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체를 사용하여 S9-D 를 처리함으로써 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. R5 = H 의 경우, 염소화제 2 당량이 사용된다. R5 = Cl 의 경우에, 염소화제 4 내지 8 당량이 사용된다. T = Br 의 경우: 브로모아민 S9-E 는 적합한 용매, 예컨대 물에서 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기 예컨대 수산화나트륨을 사용한 처리에 의해 아민 S9-D 로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. R5 = H 의 경우, 브롬화제 2 당량이 사용된다. R5 = Br 의 경우, 브롬화제 4 내지 8 당량이 사용된다.
반응식 10
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 식 중 D 는 질소이고, Z 는 2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온이고, LG 는 이탈기, 예컨대 브로모, 요오도, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다.
Figure pct00063
단계 1: 이미다졸리디논 S10-C 는 화합물 S10-B 를 사용하는 아미드 S1-A 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등, 염기 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 사용하여 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
단계 2: T = Cl 의 경우 : 클로로아민 S10-D 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올 등에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 클로르아민-T, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 또는 염소 기체를 사용한 아민 S10-C 처리로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다. T = Br 의 경우 : 브로모아민 S10-D 는 적합한 용매, 예컨대 물에서 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기 예컨대 수산화나트륨을 사용한 처리에 의해 아민 S10-C 로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 수행된다.
반응식 11
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 D 는 질소이고, LG 는 이탈기 예컨대 브로모, 요오도, 메탄술포네이트, 4-메틸벤젠술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다.
Figure pct00064
단계 1: 화합물 S11-C 는 S11-B 를 사용한 S11-A 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등, 염기 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 사용하여 수행된다.
단계 2: T = Cl 의 경우 : 클로로아민 S11-D 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, 등에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 클로르아민-T, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드 또는 N-클로로히단토인 및 염소 기체를 사용한 아민 S11-C 처리로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 수행된다. T = Br 의 경우: 브로모아민 S11-D 는 적합한 용매, 예컨대 물에서 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 처리에 의해 아민 S11-C 로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 수행된다.
반응식 12
화학식 I 의 특정 화합물은 하기 예시적 일반 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 D 는 질소이고, LG 는 알킬술포네이트, 4-알킬술포네이트 또는 할라이드이다.
Figure pct00065
단계 1: 화합물 S12-B 는 30 분 내지 8 시간 동안 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 피리딘, 1,2-디클로로에탄 등 중에서 에테르메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘을 사용하여 S12-A 를 처리함으로써 생성될 수 있다.
단계 2: 2량체 S12-D 는 화합물 S12-B 를 사용한 S12-C 의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 1 내지 24 시간 동안 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등, 염기 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 사용하여 수행된다.
단계 3: T = Cl 의 경우: 클로로아민 S12-E 는 극성 용매 예컨대 물, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, 등에서 염소화제 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 클로르아민-T, 트리클로로이소시아누르산, 나트륨 차아염소산염, N-클로로숙신이미드, N-클로로히단토인 및 염소 기체를 사용한 화합물 S12-D 처리로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 수행된다. T = Br 의 경우: 브로모아민 S12-E 는 적합한 용매, 예컨대 물에서 브롬화제, 예컨대 브롬, 및 염기 예컨대 수산화나트륨을 사용한 처리에 의해 아민 S12-D 로부터 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 ℃ 내지 주위 온도에서 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 수행된다.
화학식 I 의 특정 개별 화합물의 합성 경로가 아래 제공되어 있다 (실시예 참조).
실시예
하기 실시예는 설명으로써 제공되며 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
N,N-디클로로-2-메틸-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)부탄-2-아민
(화합물 38-05)
Figure pct00066
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00067
메탄올 (25 ㎖) 중 S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (1.52 g, 5.14 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (3.3 ㎖, 16.5 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 진공 하에 농축하고, 잔여물을 1M H3PO4 100 ㎖ 에 현탁시키고, 5x 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고, 100 ㎖ 포화 NaCl 로 1 회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
벤질 14- 메틸 -2,5,8- 트리옥사 -11- 티아펜타데칸 -14- 일카르바메이트
Figure pct00068
N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (2.05 g, 8.1 mmol) 의 용액에 탄산 세슘 (2.27 g, 6.97 mmol) 및 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.32 g, 7.29 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 60 ℃, 이후 16 시간 동안 70 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 50 ㎖ 5% NaHSO4 에 용해시키고, 3x 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (10% → 60% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (1.24 g, 3.10 mmol, 60%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 10H), 4.8 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 422 [M + Na]+.
벤질 2- 메틸 -4-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )부탄-2- 일카르바메이트
Figure pct00069
디클로로메탄 (30 ㎖) 중 벤질 14-메틸-2,5,8-트리옥사-11-티아펜타데칸-14-일카르바메이트 (1.24 g, 3.10 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 (77%, 2.18 g, 9.72 mmol) 을 적가하고, 용액을 2 시간 동안 교반시켰다. 용액을 500 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석시키고, 3x 100 ㎖ 포화 NaHCO3, 1x 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고 MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (10% → 80% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (790 mg, 1.83 mmol, 59%) 로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.35 (s, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 8H), 3.90 (m, 2H), 5.06 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 432 [M + H]+, 454 [M + Na]+.
2- 메틸 -4-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )부탄-2-아민
Figure pct00070
벤질 2-메틸-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)부탄-2-일카르바메이트 (790 mg, 1.83 mmol) 를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 질소로 퍼지하였다. Pd/C (10%, 40 mg) 를 첨가하고, 현탁액을 수소 장막 (1.3 기압) 하에 두었다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반하고, 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 8H), 3.92 (m, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 298 [M + H]+.
N , N - 디클로로 -2- 메틸 -4-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )부탄-2-아민
Figure pct00071
메탄올 (6 ㎖) 중 2-메틸-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)부탄-2-아민 (1.83 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (600 ㎕, 5.0 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC (H2O/아세토니트릴) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (638.3 mg, 1.743 mmol, 두 단계에 걸쳐 95%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 6H), 2.20 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 8H), 3.90 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ23.5, 31.6, 50.0, 53.4, 59.0, 64.8, 70.3, 70.5, 70.7, 71.9, 73.1. C12H25Cl2NO5S 에 대해 예상된 ESI/APCI (pos): 365.08; LRMS (ESI/APCI) m/z 366 [M + H]+, 388 [M + Na]+.
실시예 2
2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)에탄올
(화합물 38-25)
Figure pct00072
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00073
메탄올 (100 ㎖) 중 S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (10.60g, 35.88 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (15 ㎖, 75 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 에 현탁시키고, 3x 100 ㎖ 5% NaHSO4, 1x 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
벤질 4-(2- 히드록시에틸티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00074
N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (3.30 g, 12.2 mmol) 의 용액에 요오도에탄올 (1.4 ㎖, 18.0 mmol) 및 탄산 세슘 (390 mg, 1.20 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 85 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (30% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (1.01 g, 3.40 mmol, 26%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.7 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 298 [M + H]+, 320 [M + Na]+.
벤질 4-(2- 히드록시에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00075
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 벤질 4-(2-히드록시에틸티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (1.01 g, 3.06 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산 (77%, 2.01 g, 8.97 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 150 ㎖ 에틸 아세테이트 및 50 ㎖ 포화 NaHCO3 사이에 분할하였다. 유기 상을 2x 50 ㎖ 포화 NaHCO3, 1x 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고 MgSO4 로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (790 mg, 2.40 mmol, 71%) 로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (s, 6H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.4-2.5 (br s, 1H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.34-7.39 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 330 [M + H]+, 352 [M + Na]+.
2-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 )에탄올
Figure pct00076
메탄올 (30 ㎖) 중 벤질 4-(2-히드록시에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (790 mg, 2.40 mmol) 의 용액을 질소로 퍼지하고 Pd/C (10%, 120 mg) 을 첨가하였다. 용액을 수소 장막 (1.3 기압) 하에 두고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0.45 ㎛ PTFE 를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 196 [M + H]+.
2-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )에탄올
Figure pct00077
메탄올 (10 ㎖) 중 2-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)에탄올 (x mg, 2.40 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고 tert-부틸차아염소산염 (700 ㎕, 5.9 mmol) 을 적가하였다. 용액을 30 분 동안 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 1.89 mmol, 두 단계에 걸쳐 79%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ1.42 (s, 6H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.94-2.97 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.15-3.23 (m, 4H), 4.08 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ23.49, 31.57, 49.61, 55.11, 56.27, 72.99. LRMS (ESI/APCI) m/z 264 [M + H]+.
실시예 3
3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)프로판-1,2-디올
(화합물 38-27)
Figure pct00078
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00079
메탄올 (100 ㎖) 중 S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (10.60g, 35.88 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (15 ㎖, 75 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 중에 현탁시키고, 3x 100 ㎖ 5% NaHSO4, 1x 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
벤질 4-(2,3- 디히드록시프로필티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00080
N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (3.04 g, 12.0 mmol) 의 용액에 옥시란-2-일메탄올 (1.10 ㎖, 16.6 mmol) 및 탄산 세슘 (520 mg, 1.6 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 85 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (30% → 80% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다 (3.52 g, 10.8 mmol, 90%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 328 [M + H]+, 350 [M + Na]+.
벤질 4-(2,3- 디히드록시프로필술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00081
디클로로메탄 (15 ㎖) 중 벤질 4-(2,3-디히드록시프로필티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (3.52 g, 9.8 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 77% 3-클로로퍼벤조산 (5.39 g, 24.0 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 200 ㎖ 에틸 아세테이트와 100 ㎖ 포화 NaHCO3 사이에 분할하였다. 유기 상을 2x 100 ㎖ 포화 NaHCO3, 1x 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (2.34 g, 6.51 mmol, 60%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (m, 6H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4-2.5 (br s, 1H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.4 (br s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.34-7.39 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 360 [M + H]+, 382 [M + Na]+.
3-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 )프로판-1,2- 디올
Figure pct00082
메탄올 (50 ㎖) 중 벤질 4-(2,3-디히드록시프로필술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (2.34 g, 10.4 mmol) 의 용액을 질소로 퍼지하고 Pd/C (10%, 230 mg) 을 첨가하였다. 현탁액을 수소 장막 (1.3 기압) 하에 두고 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 226 [M + H]+.
3-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )프로판-1,2- 디올
Figure pct00083
메탄올 (20 ㎖) 중 3-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)프로판-1,2-디올 (10.4 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸차아염소산염 (1.8 ㎖, 15 mmol) 을 적가하였다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (1.16 g, 3.94 mmol, 두 단계에 걸쳐 61%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ1.43 (s, 6H), 2.18-2.22 (m, 2H), 3.11-3.32 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 3H), 4.1 (s, 1H), 4.3 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ23.49, 31.45, 49.62, 55.66, 65.52, 66.85, 73.04; LRMS (ESI/APCI) m/z 296 [M + H]+.
실시예 4
4-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)부탄-1,2,3-트리올
(화합물 38-29)
Figure pct00084
벤질 4-(2-히드록시-2-( 옥시란 -2-일) 에틸티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00085
N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (3.50 g, 13.8 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 부타디엔 디에폭시드 (1.5 ㎖, 19 mmol) 및 탄산 세슘 (4.31 g, 13.2 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 80 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (30% → 60% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일로서 및 부분입체 이성질체의 3:2 혼합물 (1.14 g, 3.36 mmol, 24.3%) 로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.55-2.83 (m, 6H), 2.86 (m, 0.4H), 3.1 (m, 0.6H), 3.8 (m, 0.6 H), 3.9 (br s, 0.4 H), 4.74 (s, 0.6 H), 4.76 (s, 0.4H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 340 [M + H]+, 362 [M + Na]+.
벤질 2- 메틸 -4-(2,3,4- 트리히드록시부틸티오 )부탄-2- 일카르바메이트
Figure pct00086
디메틸술폭시드 (50 ㎖) 및 H2O (10 ㎖) 중 벤질 4-(2-히드록시-2-(옥시란-2-일)에틸티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (3.33 g, 9.81 mmol) 의 용액에 5.0 M KOH (600 ㎕, 3.0 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 5 시간 동안 90 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 400 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1x 200 ㎖ 5% NaHSO4, 5 x 200 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC (H2O/아세토니트릴) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일로서 및 부분입체 이성질체의 혼합물 (159.3 mg, 0.446 mmol, 45%) 로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 6H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.85 (br s, 3H), 4.93 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 358 [M + H]+, 380 [M + Na]+.
벤질 2- 메틸 -4-(2,3,4- 트리히드록시부틸술포닐 )부탄-2- 일카르바메이트
Figure pct00087
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 벤질 2-메틸-4-(2,3,4-트리히드록시부틸티오)부탄-2-일카르바메이트 (159.3 mg, 0.4456 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 77% 3-클로로퍼벤조산 (260 mg, 1.16 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC (H2O/아세토니트릴) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (116.4 mg, 0.2989 mmol, 67%) 로서 수득하였다; LRMS (ESI/APCI) m/z 390 [M + H]+, 412 [M + Na]+.
4-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 )부탄-1,2,3-트리올
Figure pct00088
메탄올 (5 ㎖) 중 벤질 2-메틸-4-(2,3,4-트리히드록시부틸술포닐)부탄-2-일카르바메이트 (172.1 mg, 0.4418 mmol) 의 용액을 질소로 퍼지하고 Pd/C (10%, 40 mg) 를 첨가하였다. 현탁액을 수소 장막 (1.3 기압) 하에 두고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 256 [M + H]+
4-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )부탄-1,2,3-트리올
Figure pct00089
메탄올 (5 ㎖) 중 4-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)부탄-1,2,3-트리올 (112 mg, 0.4418 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, tert-부틸차아염소산염 (160 ㎕, 1.34 mmol) 을 적가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC (H2O/아세토니트릴) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (63.0 mg, 0.194 mmol, 두 단계에 걸쳐 44%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ1.36 (d, J=2.8 Hz, 6H), 2.16 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 3H), 3.45-3.63 (m, 4H), 4.22 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ22.65, 22.71, 30.43, 49.41, 55.62, 62.06, 65.92, 73.29, 73.39; LRMS (ESI/APCI) m/z 324 [M + H]+, 346 [M + Na]+.
실시예 5
2-(2-(2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)에톡시)에톡시)에탄올
(화합물 38-85)
Figure pct00090
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00091
메탄올 (300 ㎖) 중 S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (45.0 g, 152 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (60.0 ㎖, 300 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHSO4 (200 ㎖) 로 희석시키고, 거친 유리 깔대기를 통해 여과하고, 5x 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다 (24.10 g, 95.1 mmol, 63%).
벤질 4-(2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00092
N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (6.70 g, 26.4 mmmol) 의 용액에 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)에탄올 (4.0 ㎖, 28 mmol) 및 탄산 세슘 (8.06 g, 24.7 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 17 시간 동안 70 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (3.32 g, 8.61 mmol, 33%) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 6H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 3H), 2.71 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.55-3.79 (m, 10H), 4.85 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 386 [M + H]+, 408 [M + Na]+.
벤질 4-(2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00093
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 벤질 4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (3.32 g, 8.61 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 77% mCPBA (4.67 g, 20.8 mmol) 를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 45 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (1.97 g, 4.72 mmol, 55%) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.34 (s, 6H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.7 (br s, 1H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 418 [M + H]+, 440 [M + Na]+.
2-(2-(2-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 ) 에톡시 ) 에톡시 )에탄올
Figure pct00094
메탄올 (5 ㎖) 중 벤질 4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (223 mg, 0.534 mmol) 의 용액에 Pd/C (10%, 35 mg) 을 첨가하였다. 현탁액을 N2 분위기 하에 두고, H2 (1.3 기압) 를 도입하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 (0.45 ㎛, PTFE), 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 284 [M + H]+.
2-(2-(2-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 ) 에톡시 ) 에톡시 )에탄올
Figure pct00095
메탄올 (3 ㎖) 중 2-(2-(2-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)에톡시)에톡시)에탄올 (x mg, 0.534 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸차아염소산염 (150 ㎕, 1.26 mmol) 을 적가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트, 이후 0% → 20% 에틸 아세테이트 중 메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (154.9 mg, 0.4395 mmol, 두 단계에 걸쳐 82%) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.37 (s, 6H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.7-2.9 (br s, 1H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ23.5, 31.5, 49.9, 53.3, 61.6, 64.7, 70.1, 70.5, 72.5, 73.1; LRMS (ESI/APCI) m/z 353 [M + H]+, 375 [M + Na]+.
실시예 6
2-(2-(2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)에톡시)에톡시)에틸 아세테이트 (화합물 38-87)
Figure pct00096
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00097
메탄올 (300 ㎖) 중 S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (45.0 g, 152 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (60.0 ㎖, 300 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHSO4 (200 ㎖) 로 희석하고, 거친 유리 깔대기를 통해 여과하고, 5x 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다 (24.10 g, 95.1 mmol, 63%).
벤질 4-(2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00098
N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (6.70 g, 26.4 mmmol) 의 용액에 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)에탄올 (4.0 ㎖, 28 mmol) 및 탄산 세슘 (8.06 g, 24.7 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 17 시간 동안 70 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (3.32 g, 8.61 mmol, 33%) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 6H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 3H), 2.71 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.55-3.79 (m, 10H), 4.85 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 386 [M + H]+, 408 [M + Na]+.
벤질 4-(2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00099
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 벤질 4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (3.32 g, 8.61 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 77% 4-클로로퍼옥시벤조산 (4.67 g, 20.8 mmol) 을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 45 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일 (1.97 g, 4.72 mmol, 55 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34 (s, 6H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.7 (br s, 1H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 418 [M + H]+, 440 [M + Na]+.
벤질 4-(2-(2-(2- 아세톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00100
디클로로메탄 (5㎖) 중 벤질 4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (451 mg, 1.08 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 피리딘 (200 ㎕, 2.48 mmol), 이후 아세트산 무수물 (150 ㎕, 1.59 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하고, 또다른 피리딘 분획 (200 ㎕, 2.48 mmol) 이후 아세트산 무수물 (150 ㎕, 1.59 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 추가로 20 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (440.2 mg, 0.959 mmol, 89%) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 4H), 3.54-3.61 (m, 6H), 3.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.16 (m, 2H), 5.02 (s, 3H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 460 [M + H]+, 482 [M + Na]+.
2-(2-(2-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸 아세테이트
Figure pct00101
메탄올 (5 ㎖) 중 벤질 4-(2-(2-(2-아세톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (440.2 mg, 0.959 mmol) 의 용액에 Pd/C (10 %, 83 mg) 을 첨가하였다. 현탁액을 N2 분위기 하에 두고, H2 (1.3 atm) 을 도입하였다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반하고, 여과하고 (0.45 ㎛, PTFE), 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 326 [M + H]+.
2-(2-(2-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸 아세테이트
Figure pct00102
메탄올 (3 ㎖) 중 2-(2-(2-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)에톡시)에톡시)에틸 아세테이트 (0.959 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, tert-부틸차아염소산염 (400 ㎕, 3.35 mmol) 을 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (338.6 mg, 0.8587 mmol, 두 단계에 걸쳐 90%) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.66 (s, 4H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.91 (dd, J=4.8, 5.6 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 21.0, 23.5, 31.6, 49.9, 53.4, 63.4, 64.9, 69.2, 70.2, 70.7, 73.0, 171.0; LRMS (ESI/APCI) m/z 416 [M + Na]+.
실시예 7
3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)프로판-1,2-디일 디아세테이트
(화합물 38-51)
Figure pct00103
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00104
메탄올 (300 ㎖) 중 S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (45.0 g, 152 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (60.0 ㎖, 300. mmol) 를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 포화 NaHSO4 (200 ㎖) 로 희석시키고, 거친 유리 깔대기를 통해 여과하고, 5x 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다 (24.10 g, 95.1 mmol, 63%).
벤질 4-(2,3- 디히드록시프로필티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00105
N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (17.4 g, 68.7 mmol) 의 용액에 글리시돌 (5.0 ㎖, 75 mmol) 및 탄산 세슘 (1.55 g, 4.76 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 17 시간 동안 70 ℃ 로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (13.48 g, 41.22 mmol, 60%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 328 [M + H]+, 350 [M + Na]+.
벤질 4-(2,3- 디히드록시프로필술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00106
디클로로메탄 (400 ㎖) 중 벤질 4-(2,3-디히드록시프로필티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (13.48 g, 41.17 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 (77%, 32.3 g, 144 mmol) 을 15 분에 걸쳐 약 0.5 g 분획으로 첨가하고, 용액을 추가 45 분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 디클로로메탄의 첨가시에 고체화되는 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (m, 6H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4-2.5 (br s, 1H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.4 (br s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.34-7.39 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 360 [M + H]+, 382 [M + Na]+.
3-(3-( 벤질옥시카르보닐아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )프로판-1,2- 디일 디아세테이트
Figure pct00107
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 벤질 4-(2,3-디히드록시프로필술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (455.6 mg, 1.268 mmol) 의 용액에 피리딘 (500 ㎕, 6.2 mmol) 및 아세트산 무수물 (600 ㎕, 6.4 mmol) 을 3 시간에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 용액을 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (250 ㎖) 에 용해시키고, 2x 100 ㎖ 5% NaHSO4, 2x100 ㎖ 포화 NaHCO3, 1x 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (530.0 mg, 1.195 mmol, 94%) 로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.32 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.23-2.27 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.21 (dd, J=4.4, 14.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 8.0, 14.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.50-5.52 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 444 [M + H]+, 466 [M + Na]+.
3-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 )프로판-1,2- 디일 디아세테이트
Figure pct00108
메탄올 (10 ㎖) 중 3-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸술포닐)프로판-1,2-디일 디아세테이트 (401.9 mg, 0.9062 mmol) 의 용액에 Pd/C (10%, 45 mg) 를 첨가하였다. 용액을 질소 기체로 퍼지한 후, 현탁액을 수소 기체의 장막 (1.3 atm) 하에 두었다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반하고, 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 310 [M + H]+.
3-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )프로판-1,2- 디일 디아세테이트
Figure pct00109
메탄올 (10 ㎖) 중 3-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)프로판-1,2-디일 디아세테이트 (0.9062 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸차아염소산염 (300 ㎕, 2.51 mmol) 을 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.42 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 3.6, 15.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 8.0, 15.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 5.48-5.51 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.7, 20.8, 23.4, 23.5, 31.4, 49.1, 53.4, 63.7, 66.2, 72.9, 169.6, 170.3. C12H21Cl2NO6S 에 대해 예측된 ESI/APCI (pos): 377.05. 발견: 395 (M++H2O), 400 (MNa+), 441 (MNa++CH3CN). LRMS (ESI/APCI) m/z 400 [M + Na]+, 441 [M + Na+CH3CN]+.
실시예 8
3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-2-히드록시프로필 아세테이트
(화합물 38-49)
Figure pct00110
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00111
메탄올 (300 ㎖) 중 S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (45.0 g, 152 mmol, WO 2008/083347 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (60.0 ㎖, 300 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 포화 NaHSO4 (200 ㎖) 로 희석하고, 거친 유리 깔대기를 통해 여과하고, 5x 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 합치고, 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다 (24.10 g, 95.1 mmol, 63%).
벤질 4-(2,3- 디히드록시프로필티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00112
N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (17.4 g, 68.7 mmol) 의 용액에 글리시돌 (5.0 ㎖, 75 mmol) 및 탄산 세슘 (1.55 g, 4.76 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 17 시간 동안 70 ℃ 로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일 (13.48 g, 41.17 mmol, 60%) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.49-2.62 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 328 [M + H]+, 350 [M + Na]+.
벤질 4-(2,3- 디히드록시프로필술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00113
디클로로메탄 (400 ㎖) 중 벤질 4-(2,3-디히드록시프로필티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (13.48 g, 41.17 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하였다. 77% 3-클로로퍼벤조산 (32.3 g, 144 mmol) 을 15 분에 걸쳐 약 0.5 g 분획으로 첨가하고, 용액을 추가 45 분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 디클로로메탄의 첨가시에 고체화되는 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (m, 6H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4-2.5 (br s, 1H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.4 (br s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.34-7.39 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 360 [M + H]+, 382 [M + Na]+.
3-(3-( 벤질옥시카르보닐아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )-2-히드록시프로필 아세테이트
Figure pct00114
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 벤질 4-(2,3-디히드록시프로필술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (1.017 g, 2.829 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 피리딘 (300 ㎕, 3.7 mmol) 및 아세트산 무수물 (400 ㎕, 4.2 mmol) 을 3 시간에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (250 ㎖) 에 용해시키고, 2x 100 ㎖ 5% NaHSO4, 2x 100 ㎖ 포화 NaHCO3, 1x 100 ㎖ 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 디아세테이트 (401.9 mg, 0.9062 mmol, 31%) 및 표제 화합물 (368.7 mg, 0.9184 mmol, 33%) 을 모두 정치시에 고체화되는 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.29 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.09-2.20 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.55 (br s, 1H), 4.09-4.11 (m, 2H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 424 [M + Na]+.
3-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 )-2-히드록시프로필 아세테이트
Figure pct00115
메탄올 (10 ㎖) 중 3-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸술포닐)-2-히드록시프로필 아세테이트 (368.7 mg, 0.9184 mmol) 의 용액에 Pd/C (10%, 37 mg) 를 첨가하였다. 용액을 질소 기체로 퍼지한 후, 수소 기체의 장막 (1.3 atm) 하에 두었다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반하고, 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 268 [M + H]+.
3-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )-2-히드록시프로필 아세테이트
Figure pct00116
메탄올 (10 ㎖) 중 3-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)-2-히드록시프로필 아세테이트 (x mg, 0.9184 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸차아염소산염 (300 ㎕, 2.51 mmol) 을 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (50% → 100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 2.4, 14.8 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 3H), 3.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.8, 23.5, 31.5, 49.8, 56.0, 65.0, 66.8, 73.0, 171.0. LRMS (ESI/APCI) m/z 361 [M + Na]+, 402 [M + Na+ CH3CN]+.
실시예 9
3-(디클로로아미노)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트
(화합물 38-45)
Figure pct00117
3- 아지도 -3- 메틸부탄산
Figure pct00118
빙초산 (50 ㎖) 중 3,3-디메틸아크릴산 (20 g, 0.2 mol) 의 교반 용액에 물 (100 ㎖) 중 나트륨 아자이드 (52 g, 0.8 mol) 의 용액을 한 분획씩 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 일 동안 95 ℃ 에서 오일 욕조 중에서 가열하였다. 물 (50 ㎖) 를 냉각된 오렌지색 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 분별 깔대기에 붓고, 에테르로 추출하였다 (5 x 200 ㎖). 합쳐진 유기 추출물을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 이러한 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 11.80 (bs, 1H).
3- 아지도 -3- 메틸부타노일 클로라이드
Figure pct00119
무수 1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 중 3-아지도-3-메틸부탄산 (10 g, 69.8 mmol) 의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (10.0 ㎖, 140 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크에 응축기를 장착하고, 반응물을 2 시간 동안 50 ℃ 오일 욕조에서 가열하였다. 반응물을 갈색을 띄는 흑색 현탁액으로 농축시켰다. 잔여물을 단경로 증류 장치 (short path distillation appartus) 를 통해 진공 증류하였다. 앞부분은 버리고, 주요 분획을 18 mbar 하에 66 ℃ 에서 담황색 액체 (9.66 g, 59.7 mmol, 85.6 %) 로서 증류하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (s, 6H), 3.10 (s, 2H).
3- 아지도 - N,N -3- 트리메틸부탄아미드
Figure pct00120
무수 디클로로메탄 (150 ㎖) 중 3-아지도-3-메틸부타노일 클로라이드 (9.66 g, 56.8 mmol) 의 교반된 얼음 냉각 용액에 40 % 수성 디메틸아민의 용액 (23.7 ㎖, 3 당량, 0.14 mol) 을 한 분획씩 첨가하였다. 백색 고체가 즉시 형성되었고, 현탁액을 맑은 2상 혼합물이 형성될 때까지 강하게 교반하였다. 교반의 속도를 감소시키고, 반응물을 1 시간 동안 0 ℃ 에 두었다. 디클로로메탄 (200 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 내용물을 분별 깔대기에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 세척하였다. 이를 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 높은 진공 하에 건조하여, 미정제 오일 (10.16 g, quant) 을 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
N 1 , N 1 -3- 트리메틸부탄 -1,3- 디아민
Figure pct00121
무수 테트라히드로푸란 (100 ㎖, 0.2 M) 중 3-아지도-N,N-3-트리메틸부탄아미드 (10.16 g, 59.7 mmol) 의 용액을 무수 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (4.50 g, 2.0 당량, 0.12 mol) 의 얼음 냉각 현탁액에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 완전한 첨가 이후, 플라스크에 응축기를 장착시키고, 반응물을 4 시간 동안 70 ℃ 오일 욕조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 욕조로부터 제거하고, 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시키고, 물 (3.5 ㎖) 를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 이후, 15 % NaOH 용액 (3.5 ㎖) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 추가로 10 분 동안 교반하고, 물 (7.0 ㎖) 을 한 분획씩 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하여, 미세 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 백색 케이크를 디에틸 에테르 (200 ㎖) 에 재현탁시켜, 백색 과립 고체를 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 디에틸 에테르 (2 x 100 ㎖) 로 세척하고, 합쳐진 여과액을 20 ℃ 로 설정된 욕조 온도를 갖는 회전 증발기에서 주의하여 농축시켜, 높은 진공 하에 간단히 건조되는 담황색 액체를 산출하여, 미정제 아민 (8.15 g, 62.7 mmol, quant.) 을 수득하였다. 미정제 아민은 이의 낮은 비점으로 인한 생성물의 손실을 최소화하기 위해 완전히 건조하지 않았고, 추가 정제 없이 사용하였다.
벤질 4-(디메틸아미노)-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00122
N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (15.6 g, 1 당량, 62.6 mmol) 를 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 N 1 , N 1 -3-트리메틸부탄-1,3-디아민 (8.15 g, 62.6 mmol) 의 용액에 한 분획씩 첨가하였다. 반응물을 17 시간 동안 실온에서 교반되게 두었다. 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 의 혼합물에 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 나트륨 비카르보네이트 (2 x 100 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖) 로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 담황색 오일로 농축하였다. 미정제 오일을 플래시 크로마토그래피 (1% → 5% 디클로로메탄 중 메탄올) 로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 농축하여 무색 오일 (11.49 g, 수율: 69.6 %) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (s, 6H), 1.67-1.72 (t, J = 6.6, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.36-2.40 (t, J = 7.2, 2H), 6.46 (s,1H), 7.27-7.36 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 265 [M + H]+.
3-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-N-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-N,N,3-트 리메 틸부탄-1- 암미늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00123
벤질 4-(디메틸아미노)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (0.54 g, 2 mmol) 및 [2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시] p-톨루엔술포네이트 (1.3 g, 4 mmol) 의 혼합물을 45 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 물 (0.01% 아세트산을 가짐) 중 5 → 95% 아세토니트릴의 구배로 C18 컬럼으로부터 용출되는 역상 HPLC 로 바로 정제하여, 맑은 오일 (0.95 g, 2.3 mmol) 을 수득하였다.
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.18 (s, 6H), 2.05 (br m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.48-3.56 (m, 8H), 3.71 (br s, 2H), 4.91 (br S, 2H), 7.25-7.27 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.57-7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 411 [M]+
3-아미노-N-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00124
질소 분위기 하에, 탄소상의 팔라듐 (10 %, 200 mg) 을 15 mL 의 메탄올 중 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트 (0.93 g, 2.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하면서 수소 분위기 하에 두었다. 현탁액을 메탄올로 세척한 Celite
Figure pct00125
의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 투명한 오일을 얻었다 (700 mg, 2.5 mmol). 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.08 (s, 6H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.51(m, 4H), 3.56-3.60 (m, 6H), 3.84 (br m, 2H), 7.26-7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.57-7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 277 [M]+
3-( 디클로로아미노 )-N-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00126
메탄올 (6 ml) 중 3-아미노-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트 (716 mg, 2.6 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸하이포클로라이트 (450 ㎕, 4 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 용액을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (0.01 % 아세트산과 함께) 물 중 5 내지 95 % 아세토니트릴의 구배를 가진 C18 컬럼으로부터 용리시키는 역상 HPLC 에 의해 정제하여 투명한 오일을 얻었다 (658 mg, 1.9 mmol). 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.34 (s, 6H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 6H), 3.83-3.85 (m, 2H), 7.26-7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57-7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 142.4, 139.5, 129.4, 125.3, 73.0, 71.0, 69.7, 69.5, 69.4, 69.1, 64.1, 63.0, 60.7, 58.0, 51.3, 31.3, 22.7, 20.5; LRMS (ESI/APCI) m/z 345 [M]+
실시예 10
3-(디클로로아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드
(화합물 38-43)
Figure pct00127
3-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-N-(2- 메톡시에틸 )-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 클로라이드
Figure pct00128
벤질 4-(디메틸아미노)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (실시예 9, 1 g, 3.8 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (1 g, 7.2 mmol) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 감압 하에 백색 고체로 농축시켰고, 이를 헥산으로 세척하였다. 고체를 4 mL 의 물에 용해시키고 437 mg 의 Ag2O (1.9 mmol) 로 처리하였다. 수득된 슬러리를 30 분 동안 교반하였다. 고체를 물로 세척한 Celite
Figure pct00129
의 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 수용액을 6 N HCl 로 산성화시키고, 0.45 미크론 필터를 통해 여과시키고, 1.26 g 의 투명한 점성질 오일로 농축시켰다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.18 (s, 6H), 2.05 (br m, 2H), 2.86 (s, 6H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 7.30-7.36 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 323 [M]+
3-아미노- N -(2- 메톡시에틸 )- N,N ,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 클로라이드
Figure pct00130
질소 분위기 하에, 탄소상의 팔라듐 (10 %, 280 mg) 을 12 mL 의 메탄올 중 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드 (1.3 g, 3.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고 실온에서 18 시간 동안 교반하면서 수소 분위기 하에 두었다. 현탁액을 메탄올로 세척한 Celite
Figure pct00131
의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 약 835 mg 의 투명한 오일을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.15 (s, 6H), 1.87-1.92 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.39-3.43 (m,2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.79-3.80 (m, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 189 [M]+
3-( 디클로로아미노 )-N-(2- 메톡시에틸 )-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 클로라이드
Figure pct00132
메탄올 (14 ml) 중 3-아미노-N-(2-메톡시에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드 (830 mg, 3.5 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸하이포클로라이트 (984 ㎕, 2.5 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 용액을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 (0.01 % 아세트산과 함께) 물 중 5 내지 95 % CH3CN 의 구배를 가진 C18 컬럼으로부터 용리시키는 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 618 mg 의 투명한 오일을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.33 (s, 6H), 2.15-2.20 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.40-3.44 (m,2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.80-3.82 (m, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 73.1, 65.5, 62.9, 62.9, 62.8, 60.8, 60.8,60.7, 58.2, 51.5,51.4, 51.4, 31.3, 22.8; LRMS (ESI/APCI) m/z 257 [M]+.
실시예 11
136-{[3-(디클로로아미노)-3-메틸부탄]술포닐}-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥산136
(화합물 38-131)
Figure pct00133
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥산136-136-일 4-메틸벤젠-1- 술포네이트
Figure pct00134
폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (평균 분자량 = 2000, Aldrich cat#202509, 7.05 g, 3.5 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시켰다. 교반 혼합물에 물 (5 ml) 중 수산화나트륨 (390 mg, 9.8 mmol) 의 수용액을 첨가하였다. 조합된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드를 2 시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (10 ml) 에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
벤질 N-(140-메틸-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥사-137- 티안141 -140-일) 카르바메이트
Figure pct00135
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (실시예 1, 683 mg, 1.7 mmol) 의 용액에 탄산 세슘 (757 mg, 2.3 mmol) 및 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥산136-136-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (5.20 g, 2.4 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 60 ℃ 로 2 시간 동안, 이후 70 ℃ 로 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 50 ml 5 % NaHSO4 에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10 % 내지 60 % 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
벤질 N-[2-메틸-4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥산136-136- 술포닐 )부탄-2-일] 카르바메이트
Figure pct00136
디클로로메탄 (10 ml) 중 벤질 N-(140-메틸-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥사-137-티안141-140-일)카르바메이트 (3.00 g, 1.3 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 (77 %, 916 mg, 4.1 mmol) 을 부분적으로 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 500 ml 에틸 아세테이트로 희석시키고, 100 ml 포화 NaHCO3 로 3 회, 100 ml 포화 NaCl 로 1 회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 80 % 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
136-[(3-아미노-3- 메틸부탄 ) 술포닐 ]-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥산1 36
Figure pct00137
벤질 N-[2-메틸-4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥산136-136-술포닐)부탄-2-일]카르바메이트 (2.28 g, 1.0 mmol) 의 용액을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고 질소로 퍼징하였다. 탄소상의 팔라듐 (10 %, 40 mg) 을 첨가하고, 현탁액을 수소 하에 두었다 (1.3 기압). 현탁액을 18 시간 동안 교반하고, 0.45 ㎛ 폴리테트라플루오로에틸렌 필터를 통해 여과시키고, 용액을 진공 중에서 여과시켰다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
136-{[3-( 디클로로아미노 )-3-메틸부탄] 술포닐 }-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜 타테트라콘타 옥산136
Figure pct00138
메탄올 (20 ml) 중 136-[(3-아미노-3-메틸부탄)술포닐]-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134-펜타테트라콘타옥산136 (2.00 g, 0.9 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸하이포클로라이트 (300 ㎕, 2.5 mmol) 를 10 분에 걸쳐 적가하였고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 고압 액체 크로마토그래피 (H2O/아세토니트릴) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
3-(디클로로아미노)-N-(2-(헥실옥시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트
(화합물 38-135)
Figure pct00139
2-( 헥실옥시 )에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00140
2-n-(헥실옥시)에탄올 (4.0 g, 27 mmol) 및 피리딘 (무수물, 4.3 g, 55 mmol) 의 혼합물을 외부 얼음 욕조를 사용하여 0 ℃ 로 냉각시켰다. 용액에 토실클로라이드 (5.2 g, 27 mmol) 이후 5 mL 의 디클로로메탄을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 1 N HCl 로 2 회 및 염수로 1 회 연속적으로 세척하였다. 유기 분획물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 8.4 g 의 투명한 액체로 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 0.88-0.91(m, 3H), 1.25-1.31(m, 6H), 1.48-1.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.37-3.40 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H) 4.16-4.19 (m, 2H), 7.74-7.36 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.81-7.83 (d, J= 8.2Hz, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 301 [M+H]+.
3-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-N-(2-( 헥실옥시 )에틸)-N,N,3- 트리메틸부탄 -1-암 미 늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00141
벤질 (4-(디메틸아미노)-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (0.72 g, 2.7 mmol) 및 2-(헥실옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.8 g, 6.0 mmol) 의 혼합물을 75 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 (0.01 % 아세트산과 함께) 물 중 5 내지 95 % CH3CN 의 구배를 가진 C18 컬럼으로부터 용리시키는 역상 HPLC 에 의해 정제하여 0.96 g 의 백색 고체를 얻었다 (64 % 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 0.75-78(m, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.44-1.27 (m, 2H), 2.06 (br m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.30 (br m, 2H), 3.36-3.39 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.67 (br s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 7.26-7.28 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.58-7.60 (d, J= 8.1Hz, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 393 [M]+.
3-아미노-N-(2-( 헥실옥시 )에틸)-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00142
질소 분위기 하에, 10 % 탄소상의 팔라듐 (200 mg) 을 7 mL 의 메탄올 중 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-N-(2-(헥실옥시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트 (0.95 g, 1.7 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하면서 수소 분위기 하에 두었다. 현탁액을 메탄올로 세척한 celite 의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 725 mg 의 투명한 점성질 오일을 얻었다 (정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 0.75-78(t, J= 6.4Hz, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.7-1.26 (m, 6H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.81 (br s, 2H), 7.27-7.28 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.58-7.60 (d, J= 8.1Hz, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 259 [M]+.
3-( 디클로로아미노 )-N-(2-( 헥실옥시 )에틸)-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00143
메탄올 (6 ml) 중 3-아미노-N-(2-(헥실옥시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트 (722 mg, 1.7 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸하이포클로라이트 (472 ㎕, 4.2 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 용액을 60 분 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 (0.01 % 아세트산과 함께) 물 중 5 - 95 % 아세토니트릴의 구배를 가진 원하는 생성물을 용리시키는 C18 컬럼에서의 분취용 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 655 mg 의 백색 고체를 얻었다 (78 % 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 0.85-0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.29-.37 (m, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.56-1.60 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.87 (br s, 2H), 7.32-7.34 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.66-7.68 (d, J = 8.1Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 11.8, 18.9, 20.5, 21.2, 23.8, 27.2, 29.5, 30.0, 49.7, 59.0, 62.0, 62.4, 69.9, 71.4, 123.8, 127.7, 138.6, 140.4. LRMS (ESI/APCI) m/z 327 [M]+.
실시예 13
N-(2-부톡시에틸)-3-(디클로로아미노)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드
(화합물 38-133)
Figure pct00144
3-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-N-(2- 부톡시에틸 )-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 클로라이드
Figure pct00145
벤질 (4-(디메틸아미노)-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (500 mg, 1.9 mmol, 앞선 실험에서 기재된 제조) 및 2-(클로로에틸)-n-부틸 에테르 (517 mg, 3.8 mmol) 의 혼합물을 75 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 2-(클로로에틸)-n-부틸 에테르 (517 mg, 3.8 mmol) 의 추가분을 첨가하였고, 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 수득된 백색 침전물을 필터가 고정된 유리에서 수집하고, 에테르로 세척하여 388 mg 의 백색 고체를 얻었다 (51 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.86-0.89 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.27-1.33 (sext, J= 7.5 Hz, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.29-3.34 (m, 2H), 3.39-3.34 (t, J= Hz, 2H), 3.48-3.50 (br m, 2H), 3.74 (br s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 365 [M]+.
3-아미노-N-(2- 부톡시에틸 )-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 클로라이드
Figure pct00146
질소 분위기 하에, 10 % pd/C (100 mg) 을 4 mL 의 메탄올 중 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-N-(2-부톡시에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드 (0.38 g, 0.95 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하면서 수소 분위기 하에 두었다. 현탁액을 메탄올로 세척한 celite 의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 252 mg 의 투명한 점성질 오일을 얻었다 (정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 0.78-.82 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.08 (s, 6H), 1.22-1.30 (sext, J = 7.4Hz, 6H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.45-3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82-3.83 (br m, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 231 [M]+.
N-(2- 부톡시에틸 )-3-( 디클로로아미노 )-N,N,3- 트리메틸부탄 -1- 암미늄 클로라이드
Figure pct00147
CH2Cl2 (10 ml) 중 (1,4,7,10-테트라옥사시클로도데칸-2-일)메탄올 (250 mg, 1.21 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 피리딘 (300 ㎕, 3.7 mmol) 및 토실 클로라이드 (260 mg, 1.36 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 실온으로 증온시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50 % - 100 % 에틸아세테이트) 로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (218.4 mg, 0.6060 mmol, 50 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.37 (s, 3H), 3.4-3.9 (m, 16H), 4.0-4.2 (m, 1H), 7.27 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 361 [M]+.
벤질 4-((1,4,7,10- 테트라옥사시클로도데칸 -2-일) 메틸티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00148
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (242 mg, 0.955 mmol) 의 용액에 (1,4,7,10-테트라옥사시클로도데칸-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (218.4 mg, 0.6060 mmol) 및 탄산 세슘 (253 mg, 0.776 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 60 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % - 100 % 에틸아세테이트) 로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (정량적임); LRMS (ESI/APCI) m/z 442 [M]+.
벤질 4-((1,4,7,10- 테트라옥사시클로도데칸 -2-일) 메틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2-일카르바메이트
Figure pct00149
CH2Cl2 (3 ml) 중 벤질 4-((1,4,7,10-테트라옥사시클로도데칸-2-일)메틸티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (0.6060 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 77 % 4-클로로퍼옥시벤조산 (260 mg, 1.16 mmol) 을 소량씩 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 증온시키고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % - 100 % 에틸아세테이트) 로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (120.8 mg, 0.255 mmol, 2 단계에 걸쳐 42 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 (s, 6H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.11-3.13 (m, 2H), 3.41 (dd, J=9.2, 15.2 Hz, 1H), 3.6-4.0 (m, 15H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.8 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); LRMS (ESI/APCI) m/z 496 [M+Na]+.
4-((1,4,7,10- 테트라옥사시클로도데칸 -2-일) 메틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2-아민
Figure pct00150
메탄올 (1 ml) 중 벤질 4-((1,4,7,10-테트라옥사시클로도데칸-2-일)메틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (120.8 mg, 0.255 mmol) 의 용액을 N2 하에 두었고, 10 % 탄소상의 팔라듐 (30 mg) 을 첨가하였다. 용기를 수소 (1.3 기압) 로 퍼징하고, 현탁액을 3.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 폴리테트라플루오로에틸렌 필터 (0.45 ㎛) 를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 농축시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (정량적임); LRMS (ESI/APCI) m/z 340 [M]+.
4-((1,4,7,10- 테트라옥사시클로도데칸 -2-일) 메틸술포닐 )-N,N- 디클로로 -2- 메틸부탄 -2-아민
Figure pct00151
메탄올 (2 ml) 중 4-((1,4,7,10-테트라옥사시클로도데칸-2-일)메틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민 (0.255 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸하이포클로라이트 (80 ㎕, 0.67 mmol) 를 적가하였다. 용액을 15 분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50 % - 100 % 에틸아세테이트) 로 정제하여 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (77.5 mg, 0.190 mmol, 2 단계에 걸쳐 74 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.12 (dd, J=2.8, 15.2 Hz, 1H), 3.26 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.4-3.9 (m, 15H), 4.1 (m, 1H). 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 22.2, 22.4, 30.9, 49.4, 54.7, 69.4, 69.9, 70.1, 70.1, 70.5, 70.6, 71.3, 73.0, 74.3; LRMS (ESI/APCI) m/z 408 [M]+.
실시예 15
2-(2-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 ) 에톡시 ) 에탄술폰산의 합성
(화합물 38-83)
Figure pct00152
벤질 4- 메르캅토 -2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00153
S-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸 에탄티오에이트 (3.00 g, 10.2 mmol) 를 메탄올 (100 mL) 에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (5 N, 6.1 mL, 30.6 mmol) 을 일회 분량으로 용액에 첨가하였고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 박막 크로마토그래피 (헥산 중 40 % 에틸 아세테이트) 분석은 모든 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 유기 용매를 제거하고, 수득된 수용액을 1 N HCl 로 산성화시키고 (~pH 5), 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL) 로 추출하고, 조합된 유기상을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 옅은 노란색 오일로 농축시켰다 (2.83 g, 정량적임). 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.48-2.5 (m, 2 H), 2.83 (t, 20 Hz, 2H), 3.60 (t, 20Hz, 2H), 4.63 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 316 [M+H]+.
벤질 4-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에틸티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
Figure pct00154
앞선 반응으로부터의 미정제 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (2.83 g, 10.2 mmol) 를 디메틸포름아미드 (60 mL) 에 용해시켰다. 탄산 세슘 (6.65 g, 2 당량, 20.4 mmol) 을 용액에 일회 분량으로 첨가하여 현탁액에 이어 2-(2-클로로에톡시)에탄올을 얻었다 (1.39 g, 11.2 mmol). 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 질소 분위기 하에 16 시간 동안 50 ℃ 로 강하게 교반하였다. 현탁액을 오일성 고체 잔류물로 농축시켰다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL) 과 혼합하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수 (2 x 50 mL) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과시키고 노란색 오일로 농축시켰다. 미정제 오일을 정제 없이 사용하였다 (2.23 g, 64.3 %). LRMS (ESI/APCI) m/z 342 [M+H]+.
S -벤질 N -[4-({2-[2-( 아세틸술파닐 ) 에톡시 ]에틸} 술파닐 )-2- 메틸부탄 -2-일] 카르바메이트
Figure pct00155
무수 디클로로메탄 (50 mL, 0.13 M) 에 용해된 벤질 4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (2.23 g, 6.53 mmol) 및 트리에틸아민 (1.28 mL, 9.14 mmol) 의 얼음 냉각된 용액에 메실 클로라이드 (0.66 mL, 8.49 mmol) 를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각된 욕조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 나타낸 박막 크로마토그래피 분석 (40 % 에틸 아세테이트/헥산) 을 완료하였다. 반응 혼합물을 백색 잔류물로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 에 재용해시키고, 물 (50 mL) 을 분별 깔대기에 붓고, 1 N HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL) 로 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 노란색 오일을 얻었다 (2.97 g, 정량적임). 이러한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
미정제 벤질 N-[4-({2-[2-(메탄술포닐옥시)에톡시]에틸}술파닐)-2-메틸부탄-2-일]카르바메이트 (6.53 mmol) 를 디메틸포름아미드 (50 mL, 0.13 M) 에 용해시켰다. 칼륨 티오아세테이트 (0.74 g, 6.53 mmol) 를 플라스크에 첨가하여 옅은 노란색 용액을 얻었다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 1 시간 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 형성된 현탁액을 오일성 잔류물로 농축시켰다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 현탁시키고, 여과시키고 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL) 로 세척하고, 어두운 적색의 잔류물로 농축시켰다. 이러한 잔류물을 헥산 중 10 % 에틸 아세테이트를 사용하는 용리액과 함께 40 g 의 SiO2 를 사용하는 ISCO 정제 시스템으로 5분 동안 정제하였고, 이후 10 분 동안의 100 % 에틸 아세테이트에 대한 구배를 5 분 동안 100 % 에틸 아세테이트로 유지시켰다. 조합된 분획물은 노란색 오일을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.32 (s, 6H), 1.9 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.69 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, 6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, 6.4 Hz, 2H), 3.62 (6.6 Hz, 2H), 4.78 (br s, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 400 [M+H]+.
2-{2-[(3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노}-3- 메틸부탄 ) 술포닐 ] 에톡시 }에탄-1-술폰산
Figure pct00156
88 % 포름산 (4.2 mL) 및 30 % 과산화수소 (4.2 mL) 의 예비혼합 용액을 88 % 포름산 (12 mL) 중 S-벤질 N-[4-({2-[2-(아세틸술파닐)에톡시]에틸}술파닐)-2-메틸부탄-2-일]카르바메이트 (1.67 g, 4.2 mmol) 의 용액에 일회 분량으로 첨가하여 발열 반응을 일으켰다. 반응물을 실온의 수조에서 냉각시키고 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 물 (10 mL) 에 용해된 투명한 오일을 얻었다. 탄소상의 팔라듐 (10 %, 200 mg) 을 용액에 첨가하고, 이는 즉각적으로 방출된 기체를 시작하였다. 반응을 3 시간 동안 50 ℃ 로 가열하고, 이후 냉각시키고 Celite
Figure pct00157
의 층을 통해 여과시키고, 물 (2 x 20 mL) 로 세척하였다. 여과액을 백색 고체로 농축시켰다, 1.80 g (정량적임). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.31 (s, 6H), 2.10-2.18 (t, 2H), 3.17-3.25 (m, 6H), 3.82-3.85 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 436 [M-H]-.
2-(2-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 ) 에톡시 ) 에탄술폰산
Figure pct00158
2-{2-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-메틸부탄)술포닐]에톡시}에탄-1-술폰산 (1.50 g, 3.4 mmol) 을 메탄올 (70 mL) 및 물 (30 mL) 에 용해시켰다. 플라스크를 5 분 동안 질소로 플러쉬하고, 10 % 탄소상의 팔라듐 (150 mg) 을 용액에 일회 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 수소 (3 x) 로 플러쉬하였다. 반응물을 수소로 채워진 벌룬으로 대기압 하에 17 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 적셔진 Celite
Figure pct00159
의 패드를 통해 여과시키고, 고체를 메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL) 로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 백색 고체를 얻었다 (1.60 g, 88.5 %). 이러한 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.32 (s, 6H), 2.06-2.10 (m, 2H), 3.12 (t, 5.2 Hz, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.82 (t, 5.90 Hz, 2H), 3.88 (t, 5.2 Hz, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 24.3, 30.8, 49.2, 50.6, 52.7, 53.5, 64.0, 66.0. LRMS (ESI/APCI) m/z 302 [M-H]-.
2-(2-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 ) 에톡시 ) 에탄술폰산
Figure pct00160
메탄올 (70 mL) 및 물 (50 mL) 의 혼합물 중의 2-(2-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)에톡시)에탄술폰산 (0.80 g, 2.6 mmol) 의 용액을 15 분 동안 얼음 욕조에서 냉각시켰다. t-BuOCl (0.93 mL, 7.9 mmol) 을 무색의 용액에 일회 분량으로 주사기를 통해 첨가하여 짙은 노란색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였고, 이후 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 산출하였다. 이러한 고체를 물에 용해시키고 물/아세토니트릴 및 0.05 % 아세트산을 개질제로서 이용하는 Shimadzu Prep-LC 에서 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 분획물을 254 nm 에서의 자외선을 관측하면서 수집하였다. 분획물을 모으고 25 ℃ 로 설정된 수조를 가진 회전증발기를 통해 농축시켜 백색 고체를 얻었다 (0.78 g, 80.0 %). 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.31 (s, 6H), 2.09-2.14 (m, 2H), 3.10 (t, 6.5 Hz, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.41 (t, 10.8 Hz, 2H), 3.79 (t, 6.5 Hz, 2H), 3.86 (t, 10.8 Hz, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 22.6, 30.2, 49.4, 50.4, 52.2, 63.7, 65.9, 73.3. LRMS (ESI/APCI) m/z 370, 372 [M-H]-.
실시예 16
N,N-디클로로-4-(2-(2-(2-tert-부톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민의 합성
(화합물 38-91)
벤질 4-(2-(2-(2- tert - 부톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트 .
Figure pct00161
tert-부탄올 (500 ㎕) 중 벤질 4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (132.3 mg, 0.317 mmol) 의 용액에 농축 황산 (100 ㎕) 을 첨가하였다. 용액을 6 d 동안 RT 에서 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % → 80 % EtOAc) 로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (79.5 mg, 0.168 mmol, 53 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.18 (s, 9H), 1.27 (s, 6H), 2.17-2.20 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.01-5.04 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI): 496 [M+Na]+.
4-(2-(2-(2- tert - 부톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2-아민
Figure pct00162
MeOH (2 ml) 중 벤질 4-(2-(2-(2-tert-부톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (79.5 mg, 0.168 mmol) 의 용액을 N2 분위기 하에 두었고, 10 % Pd/C (30 mg) 를 첨가하였다. H2 분위기 (1.3 atm) 를 추가하고, 슬러리를 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 (0.45 ㎛ PTFE), 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI): 340 [M+H]+.
N , N - 디클로로 -4-(2-(2-(2- tert - 부톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2-아민
Figure pct00163
MeOH (2 ml) 중 4-(2-(2-(2-tert-부톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민 (0.168 mmol) 의 용액에 tert-부틸하이포클로라이트 (50 ㎕, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % → 80 % EtOAc) 에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (36 mg, 0.088 mmol, 53 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 2.21-2.25 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 4H), 3.53-3.54 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.92-3.94 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23.5, 27.5, 31.6, 50.0, 53.5, 61.2, 64.9, 70.3, 70.8, 71.3, 73.1. LRMS (ESI/APCI): 430 [M+Na]+.
실시예 17
N , N - 디클로로 -4-(2-(2-(2- 에톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 아민의 합성
(화합물 38-89)
벤질 4-(2-(2-(2- 에톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트 .
Figure pct00164
DMF (4 ml) 중 60 % 수소화나트륨 (50 mg, 1.3 mmol) 의 용액을 N2 하에 0 ℃ 로 냉각시키고, DMF (1 ml) 중 벤질 4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (419.6 mg, 1.005 mmol) 를 적가하였다. 요오드화에틸 (100 ㎕, 1.25 mmol) 을 적가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하고, EtOAc (300 ml) 로 희석시키고, 2x 100 ml 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % 내지 80 % EtOAc) 로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (119.8 mg, 0.2691 mmol, 27 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.18 (t, J=4.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 2.17-2.21 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 10H), 3.87 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 5.03-5.06 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI): 446 [M+H]+, 468 [M+Na]+.
4-(2-(2-(2- 에톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2-아민.
Figure pct00165
MeOH (3 ml) 중 벤질 4-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (119.8 mg, 0.2691 mmol) 의 용액을 N2 하에 두었고, 10 % Pd/C (12.6 mg) 를 첨가하였다. 용기를 H2 (1.3 atm) 로 가압하고, 현탁액을 1.5 시간 동안 강하게 교반하였다. 현탁액을 PTFE (0.45 ㎛) 필터를 통해 여과시키고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI): 312 [M+H]+.
N , N - 디클로로 -4-(2-(2-(2- 에톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )-2- 메틸부탄 -2-아민 (화합물 38-89)
Figure pct00166
MeOH (2 ml) 중 4-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민 (0.2691 mmol) 의 용액에 tert-부틸하이포클로라이트 (100 ㎕, 0.838 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 40 % 내지 100 % EtOAc) 에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (99.5 mg, 0.262 mmol, 2 단계에 걸쳐 97 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 6H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 4H), 3.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57-3.66 (m, 8H), 3.92 (t, J=6.8 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 15.2, 23.5, 31.6, 50.0, 53.5, 64.8, 66.7, 69.8, 70.3, 70.7, 70.7, 73.1. LRMS (ESI/APCI): 402 [M+Na]+.
실시예 18
3-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)부탄-1,2,4-트리올의 합성
(화합물 38-145)
벤질 4-(2- 히드록시부트 -3- 에닐티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트 및 벤질 4-(1- 히드록시부트 -3-엔-2- 일티오 )-2- 메틸부탄 -2- 일카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (248 ml) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (248 mmol) 의 용액에 대해 탄산 세슘 (4.09 g, 12.6 mmol) 및 부타디엔 모노에폭시드 (15 g, 214 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 16 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 2 L EtOAc 로 희석시키고, 400 ml 5% NaHSO4, 400 ml 포화 NaCl 로 2 회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20 % 내지 40 % 에틸아세테이트) 에 의해 정제하여 알릴 알코올 (43.2 g, 133 mmol, 54 %) 및 호모알릴 알코올 (22.0 g, 68.1 mmol, 27 %) 을 노란색 오일로서 얻었다.
벤질 4-(2-히드록시부트-3-에닐티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트.
Figure pct00167
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.53 (dd, J=8.0, 9.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=8.4, 14.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.8 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.18 (td, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 5.35 (td, J=1.2, 19.2 Hz, 1H), 5.88 (ddd, J=5.6, 10.4, 19.2 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI): 324 [M+H]+, 346 [M+Na]+.
벤질 4-(1-히드록시부트-3-엔-2-일티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트.
Figure pct00168
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 6H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.47 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.39 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J=6.8, 11.2, 25.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.20 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J=8.4, 10.0, 18.4 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI): 324 [M+H]+, 346 [M+Na]+.
벤질 2- 메틸 -4-(1,3,4- 트리히드록시부탄 -2- 일술포닐 )부탄-2- 일카르바메이트
Figure pct00169
아세톤 (200 ml) 중 벤질 4-(1-히드록시부트-3-엔-2-일티오)-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (22.01 g, 68.05 mmol) 의 용액에 N-메틸모르폴린 옥사이드 (24.32 g, 207.6 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (0.8 g, 3 mmol) 를 첨가하였다. 반응은 강열하게 발열되었고, 용액을 30 분에 걸쳐 격렬하게 비등시켰고, 이후 실온으로 하룻밤 냉각시켰다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 400 ml 에틸아세테이트에 현탁시키고, 100 ml 1.0 M Na2SO3, 100 ml 포화 NaCl 로 2회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1 % 내지 20 % 메탄올) 로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물 (6.69 g, 17.2 mmol, 25 %) 을 얻었다 (부분입체이성질체의 1:1 혼합). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.33 (m, 6H), 2.3-2.4 (m, 2.5H), 2.54 (s, 1H), 2.7-2.9 (br s, 2H), 3.10-3.15 (br s, 0.7H), 3.15-3.33 (m, 2.5H), 3.4 (br s, 0.6 H), 3.65 (br s, 0.6 H), 3.7-4.0 (m, 3H), 4.0 (m, 0.6 H, 4.2 (m, 0.3 H), 4.3 (m, 0.6 H, 4.4 (m, 0.3H), 4.8 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI): 390 [M+H]+, 412 [M+Na]+.
3-(3-아미노-3- 메틸부틸술포닐 )부탄-1,2,4-트리올
Figure pct00170
MeOH (100 ml) 중 벤질 2-메틸-4-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일술포닐)부탄-2-일카르바메이트 (6.69 g, 17.2 mmol) 의 용액에 10 % 탄소상의 팔라듐 (490 mg) 을 첨가하였다. 현탁액을 H2 의 분위기 (1.3 대기) 하에 두었고, 12 시간 동안 교반하고, Celite 를 통해 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI): 256 [M+H]+.
3-(3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸술포닐 )부탄-1,2,4-트리올
Figure pct00171
3-(3-아미노-3-메틸부틸술포닐)부탄-1,2,4-트리올 (17.2 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸하이포클로라이트 (3.0 ml, 25 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5 % 내지 10 % 메탄올) 에 의해 정제하여 동결 건조 후 백색 고체로서 부분입체이성질체의 2:1 혼합으로서 표제 화합물을 얻었다 (3.34 g, 10.3 mmol, 2 단계에 걸쳐 60 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.46 (s, 6H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.8-3.2 (br s, 2H), 3.32-3.36 (m, 3H), 3.8 (br s, 1H), 3.82-3.86 (m, 1.35 H), 3.94 (dd, J=3.6, 12.0 Hz, 0.65 H), 4.10 (dd, J=5.2, 18.0 Hz, 0.65 H), 4.20-4.27 (m, 1.35 H), 4.34-4.39 (m, 0.65 H), 4.51-4.54 (m, 0.35 H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 23.5, 30.8, 31.0, 48.9, 50.8, 57.1, 57.6, 64.0, 64.4, 66.0, 66.4, 73.2, 73.2. LRMS (ESI/APCI): 346 [M+Na]+.
실시예 19
(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(((3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸)술포닐)메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 합성
(화합물 38-141)
Figure pct00172
메틸 6- 브로모 -α-D- 글루코피라노사이드
Figure pct00173
125 mL 의 무수 피리딘 중 메틸 α-D-글루코피라노사이드 (3.9 g, 20 mmol) 의 0 ℃용액에 트리페닐포스핀 (10.5 g, 40 mmol), 이후 사브롬화탄소 (9.9 g, 30 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였고, 이후 65 ℃ 로 4 시간 동안 증온시켰다. 반응물을 20 mL 의 메탄올로 켄칭시키고, 미정제 잔류물로 농축시키고, 이의 일부를 디클로로메탄에서 0 내지 15 % 메탄올의 구배를 갖는 실리카겔로부터 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.1 g 의 황백색 고체를 얻었다 (64 %). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.00-3.06 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.30 (s,3H), 3.30-3.41 (m, H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.73-3.76 (dd, J= 1.6, 10.3 Hz, 1H), 4.56-4.57 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.82-4.83 (d, J= 6.4Hz, 1H), 4.90-4.91 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.21-5.23 (d, J= 5.9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 35.2, 55.0, 71.0, 71.9, 72.3, 73.0, 99.9.
벤질 (2- 메틸 -4-((((2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5- 트리히드록시 -6- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-2-일) 메틸 ) 티오 )부탄-2-일) 카르바메이트
Figure pct00174
질소 분위기 하에, 탄산 세슘 (2.1 g, 6.5 mmol) 을 10 mL 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (1.4 g, 5.4 mmol) 및 메틸 6-브로모-α-D-글루코피라노사이드 (1.1 g, 4.3 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 진공 하에 잔류물로 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물을 분리하였다. 유기 분획물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 미정제 잔류물로 농축시키고, 이를 디클로로메탄에서 0-10 % 메탄올의 구배를 갖는 실리카겔로부터 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.97 g 의 원하는 생성물을 얻었다 (54 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.28 (br s, 6H), 1.96-2.0 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 3H), 2.93-2.98 (dd, J= 2.0, 14.0 Hz, 1H), 3.19-3.23 (dd, J= 8.9, 9.6 Hz, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 2H), 4.63-4.64 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 27.1, 27.7, 33.5, 40.2, 52.8, 55.2, 66.2, 71.7, 72.1, 72.9, 74.3, 99.2, 128.1, 128.1, 128.6, 136.5, 154. LRMS (ESI/APCI) m/z 452 [M+Na]+.
벤질 (2- 메틸 -4-((((2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5- 트리히드록시 -6- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-2-일) 메틸 ) 술포닐 )부탄-2-일) 카르바메이트
Figure pct00175
10 mL 의 디클로로메탄 중 벤질 (2-메틸-4-((((2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)티오)부탄-2-일)카르바메이트 (950 mg, 2.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (500 mg) 의 0 ℃ 용액에 4-클로로퍼옥시벤조산 (77 %, 1.35 g, 6.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 미정제 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산 나트륨 수용액으로 분리하였다. 유기 분획물을 중탄산 나트륨 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 백체 고체로 농축시키고, 이를 디클로로메탄에서 0-20 % 메탄올의 구배를 갖는 실리카겔로부터 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.70 g 의 원하는 생성물을 얻었다 (70 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.30 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 3H), 3.36-3.39 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.63-3.68 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.68-4.66 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 2H), 7.28-7.35 (m ,5H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 26.2, 31.0, 50.9, 51.4, 53.9, 55.1, 65.6, 67.4, 71.8, 72.7,73.4, 127.5, 127.7, 128.2, 136.9, 155.6. LRMS (ESI/APCI) m/z 484 [M+Na]+.
(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(((3-아미노-3- 메틸부틸 ) 술포닐 ) 메틸 )-6- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00176
질소 분위기 하에, 10 % 탄소상의 Pd 175 mg 을 5 mL 의 메탄올 중 벤질 (2-메틸-4-((((2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)술포닐)부탄-2-일)카르바메이트 (700 mg, 1.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 탈기시키고, 3 시간 동안 교반하면서 수소 분위기 하에 두었다. 현탁액을 메탄올로 세척한 celite 의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 ca 496 mg 의 백색 발포체를 얻었다 (정량적 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.19 (s, 6H), 1.90-1.95 (m, 2H), 3.13-3.18 (dd, J= 8.9, 9.9 Hz, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.4-3.43 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.61-3.66 (t, J= 9.2Hz, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.69-4.70 (d, J= 3.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 27.6, 27.7, 34.8, 48.8, 50.8, 53.9, 54.9, 67.3, 71.9, 72.8, 73.3, 100.1. LRMS (ESI/APCI) m/z 328 [M+H]+.
(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(((3-( 디클로로아미노 )-3- 메틸부틸 ) 술포닐 ) 메틸 )-6-메 톡시테트라히드 로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00177
메탄올 (4 ml) 중 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(((3-아미노-3-메틸부틸)술포닐)메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (460 mg, 1.4 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸하이포클로라이트 (393 ㎕, 3.5 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 용액을 30 분 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중 0 내지 12 % 메탄올의 구배를 갖는 실리카겔로부터 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 430 mg 의 백색 고체를 얻었다 (78 % 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.14-2.18 (m, 2H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.46-3.60 (m, 4H), 3.99-4.05 (t of d, J= 3.6, 9.3 Hz, 1H) 4.74-4.75 (d, J= 3.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 22.5, 22.6, 30.5, 49.8, 53.4, 55.7, 66.5, 70.9, 71.9, 72.6, 73.2, 99.5. LRMS (ESI/APCI) m/z 418 [M+Na]+.
실시예 20
N,N-디클로로-2-메틸-4-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)에틸술포닐)부탄-2-아민의 합성
(38-147)
벤질 17- 메틸 -2,5,8,11- 테트라옥사 -14- 티오옥타데칸 -17- 일카르바메이트
Figure pct00178
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 벤질 4-메르캅토-2-메틸부탄-2-일카르바메이트 (20 mmol) 의 용액에 탄산 세슘 (6.49 g, 19.9 mmol) 및 13-브로모-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸 (5.00 g, 18.4 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 500 ml 에틸아세테이트에 용해시키고, 100 ml 5% NaHSO4, 1x 200 ml 포화 NaCl 로 3 회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10 % 내지 60 % 에틸아세테이트) 에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (7.47 g, 18.1 mmol, 98 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 6H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H, 3.6-3.7 (m, 14H), 4.77 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI): 466 [M+Na]+.
벤질 2- 메틸 -4-(2-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )부탄-2- 일카르바메이트
Figure pct00179
CH2Cl2 (300 ml) 중 벤질 17-메틸-2,5,8,11-테트라옥사-14-티아옥타데칸-17-일카르바메이트 (7.47 g, 18.1 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 77 % 3-클로로퍼벤조산 (10.47 g, 46.72 mmol) 을 부분적으로 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 800 ml 에틸아세테이트로 희석시키고, 200 ml 포화 NaHCO3 로 3 회 및 200 ml 포화 NaCl 로 1 회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % 내지 100 % 에틸아세테이트) 에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.07 g, 12.8 mmol, 71 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.35 (s, 6H), 2.20-2.24 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 12 H), 3.89-3.92 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI): 498 [M+Na]+, 476 [M+H]+.
2- 메틸 -4-(2-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )부탄-2-아민
Figure pct00180
벤질 2-메틸-4-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)에틸술포닐)부탄-2-일카르바메이트 (6.07 g, 12.8 mmol) 의 용액을 메탄올 (150 ml) 에 용해시키고, N2 로 퍼징하였다. 10 % 탄소상의 팔라듐 (890 mg) 을 첨가하고, 현탁액을 H2 분위기 (1.3 기압) 하에 두었다. 현탁액을 5 시간 동안 교반하고, Celite 를 통해 여과시키고, 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI): 342 [M+H]+.
N , N - 디클로로 -2- 메틸 -4-(2-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸술포닐 )부탄-2-아민
Figure pct00181
메탄올 (150 ml) 중 2-메틸-4-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)에틸술포닐)부탄-2-아민 (12.8 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸하이포클로라이트 (3.5 ml, 29 mmol) 를 10 분에 걸쳐 적가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % 내지 80 % 에틸아세테이트) 에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (4.20 g, 10.2 mmol, 2 단계에 걸쳐 80 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 6H), 2.18-2.22 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 10H), 3.91 (t, J=5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.5, 31.6, 50.0, 53.4, 59.0, 64.8, 70.3, 70.5, 70.6, 70.6, 70.7, 71.9, 73.1. LRMS (ESI/APCI): 432 [M+Na]+.
실시예 21
3-(디클로로아미노)-3-메틸부탄-1-올
(38-171)
Figure pct00182
3-아미노-3-메틸부탄-1-올 (420 mg, 4.1 mmol, Low, Eddy; Nair, Satheesh; Shiau, Timothy; Belisle, Barbara; Debabov, Dmitri; Celeri, Chris; Zuck, Meghan; Najafi, Ron; Georgopapadakou, Nafsika; Jain, Rakesh Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009,　19,　196-198 에 기재됨) 을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸하이포클로라이트 (1.33 g, 12.3 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 조합된 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시켜 오일로서 632 mg (90 %) 의 3-(디클로로아미노)-3-메틸부탄-1-올을 얻었다. 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.01 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.67 (s, 1 H), 1.42 (s, 6 H). 13C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 74.2, 59.0, 41.6, 23.0.
실시예 22
1-클로로-3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온
(화합물 39-04)
Figure pct00183
3-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00184
미국특허번호 5,126,057 (Worely et al., June 30, 1992) 에 기재된 바와 같이 제조된 2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (20.00 g, 140.6 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 에 용해시켰다. 실온의 교반 용액에 30 분에 걸쳐 8 회 분량으로 수소화 나트륨 (60 %, 5.06 g, 126.5 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서의 추가 1 시간의 교반 후, [2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]p-톨루엔술포네이트 (40.15 g, 126.1 mmol) 를 20 분에 걸쳐 상기 기본 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축시켰다. 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 여과시켜 임의의 고형물을 제거하였다. 유기상을 진공 중에서 농축시키고, 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올) 에 의해 정제하여 15.51 g (38 %) 의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.70-3.46 (m, 12 H), 3.64-3.59 (m, 2 H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 1.31 (s, 6 H), 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 179.48, 76.22, 70.99, 69.59, 69.56, 69.39, 67.71, 58.90, 58.00, 39.70, 27.28, 25.67; LRMS (ESI/APCI) m/z 289 [M + H]+.
1- 클로로 -3-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00185
메탄올 (150 ml) 중 3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (15.03 g, 52.1 mmol) 의 0 ℃ 용액에 10 분에 걸쳐 tert-부틸하이포클로라이트 (0.91 g/mL 의 8.50 g, 78.3 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 완료에 대해 검사하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 미정제 물질을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올) 에 의해 정제하여 15.43 g (92 %) 의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.74-3.65 (m, 8 H), 3.62-3.60 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 1.53 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 175.00, 83.68, 70.98, 69.59 (2 피크), 69.39, 67.65, 66.02, 57.99, 40.16, 24.07, 22.52. LRMS (ESI/APCI) m/z 323 [M + H]+.
실시예 23
3,3'-(2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(1-클로로-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온)
(화합물 39-32)
Figure pct00186
3,3'-(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1- 디일 ))비스(2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온)
Figure pct00187
미국특허번호 5,126,057 (Worely et al ., June 30, 1992) 에 기재된 바와 같이 제조된 2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (3.95 g, 27.8 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 에 용해시켰다. 교반 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화 나트륨 (60 %, 1.07 g, 26.8 mmol) 을 3 회 분량으로 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 추가 한 시간 동안 교반하였고, 테트라에틸렌 글리콜 디(p-톨루엔술포네이트) (1.24 g/mL 의 4.5 ml, 11.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 증온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 미정제 물질을 분취용-고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 800 mg (7 %) 의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.73-3.65 (m, 12 H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 1.47 (s, 12 H), 1.33 (s, 12 H); LRMS (ESI/APCI) m/z 443 [M + H]+.
3,3'-(2,2'-(2,2'- 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스 (옥시)) 비스 (에탄-2,1-디일)) 비스 (1- 클로로 -2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온)
Figure pct00188
메탄올 (80 ml) 중 3,3'-(2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온) (300 mg, 0.7 mmol) 의 0 ℃ 용액에 tert-부틸하이포클로라이트 (220 mg, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 완료에 대해 검사하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰고, 미정제 물질을 분취용-고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하에 186 mg (51 %) 의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.75-3.65 (m, 12 H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 1.54 (s, 12 H), 1.37 (s, 12 H); 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 175.00, 83.67, 69.66, 69.63, 67.65, 66.02, 40.18, 24.10, 22.54; LRMS (ESI/APCI) m/z 511 [M + H]+.
실시예 24
1-클로로-3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
(화합물 39-78)
Figure pct00189
3-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-5,5- 디메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온
Figure pct00190
5,5-디메틸히단토인 (1.32 g, 10.3 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 에 용해시켰다. 실온의 교반 용액에 수소화 나트륨 (60 %, 412 mg, 10.2 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서의 추가 1 시간의 교반 후, [2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]p-톨루엔술포네이트 (3.28 g, 10.3 mmol) 를 20 분에 걸쳐 기본 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시켰다. 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 여과시켜 임의의 고형물을 제거하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜 미정제 물질을 정제하여 분취용-고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 900 mg (31 %) 의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.56-3.51 (m, 12 H), 3.37 (s, 3 H), 1.42 (s, 6 H); LRMS (ESI/APCI) m/z 275 [M + H]+.
1- 클로로 -3-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-5,5- 디메틸이미다졸리딘 -2,4-디온
Figure pct00191
메탄올 (80 ml) 중 3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (900 mg, 3.3 mmol) 의 0 ℃ 용액에 tert-부틸하이포클로라이트 (220 mg, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 완료에 대해 검사하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 미정제 물질을 분취용-고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 30 mg (3 %) 의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.69-3.58 (m, 8 H), 3.37 (s, 3 H), 1.49 (s, 6 H); LRMS (ESI/APCI) m/z 309 [M + H]+.
실시예 25
3-클로로-4-메틸-4-((2,3,4-트리히드록시부틸술포닐)메틸)옥사졸리딘-2-온
(화합물 39-66)
Figure pct00192
S -(4- 메틸 -2- 옥소옥사졸리딘 -4-일) 메틸 에탄티오에이트
Figure pct00193
N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 4-(클로로메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (10.22 g, 68.32 mmol) 의 용액에 칼륨 티오아세테이트 (9.07 g, 79.6 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 90 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 400 ml 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 100 ml 포화 NaHCO3, 100 ml 포화 NaCl 로 3 회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 로 노란색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.07 g, 31.2 mmol, 46 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 190 [M + H]+.
4-( 메르캅토메틸 )-4- 메틸옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00194
메탄올 (30 ml) 중 S-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸 에탄티오에이트 (6.07 g, 31.2 mmol) 의 용액에 H2O 중 5.0 M NaOH (10 ml, 50 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 2.5 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (400 ml) 에 현탁시키고, 100 ml 5% NaHSO4, 100 ml 포화 NaCl 로 3 회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 148 [M + H]+.
4-((2- 히드록시부트 -3- 에닐티오 ) 메틸 )-4- 메틸옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00195
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 4-(메르캅토메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (1.79 g, 12.2 mmol) 의 용액에 탄산 세슘 (520 mg, 1.60 mmol) 및 2-비닐옥시란 (2.34 g, 33.4 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 14 시간 동안 60 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (정량적임). LRMS (ESI/APCI) m/z 218 [M + H]+.
4- 메틸 -4-((2,3,4- 트리히드록시부틸술포닐 ) 메틸 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00196
아세톤 (20 ml) 중 4-((2-히드록시부트-3-에닐티오)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (12.2 mmol) 의 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (4.32 g, 36.9 mmol) 를 첨가하였다. tert-부탄올 중 2.5 중량% OsO4 를 부분적으로 3 시간에 걸쳐 첨가하였고, 용액을 24 시간 동안 교반하고, 600 ml 디클로로메탄으로 희석시키고, H2O 중 100 ml 2% Na2S2O3 로 3 회 추출하였다. 수성층을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC (H2O/아세토니트릴) 및 이후 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5 % 내지 20 % 메탄올) 에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (990 mg, 3.49 mmol, 29 %). LRMS (ESI/APCI) m/z 284 [M + H]+.
3- 클로로 -4- 메틸 -4-((2,3,4- 트리히드록시부틸술포닐 ) 메틸 ) 옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00197
메탄올 (5 ml) 중 4-메틸-4-((2,3,4-트리히드록시부틸술포닐)메틸)옥사졸리딘-2-온 (990 mg, 3.49 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸하이포클로라이트 (400 ㎕, 3.35 mmol) 를 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하였고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5 % 내지 20 % 메탄올) 에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다 (364.5 mg, 1.147 mmol, 33 %). 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.50 (s, 3H), 3.3-4.3 (m, 7H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 318 [M + H]+.
실시예 26
4-클로로-1-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸피페라진-2,5-디온
(화합물 39-74)
Figure pct00198
메틸 2-(2- 클로로아세트아미도 )-2- 메틸프로파노에이트
Figure pct00199
에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (27 mL) 중 아미노이소부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.1 g, 33 mmol) 의 급속 교반 이상의 용액에 탄산 칼륨 (13.7 g, 99.6 mmol) 이후 클로로아세틸 클로라이드 (3.4 mL, 43 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도 이상으로 가온되는 것을 방지하기 위하여 얼음 욕조로 냉각시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기상을 10 % 시트르산 및 포화 NaCl 로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다 (5.78 g, 29.9 mmol, 91 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.61 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (s, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 194 [M + H]+.
1-(2- 히드록시에틸 )-3,3-디메틸피페라진-2,5- 디온
Figure pct00200
250 mL 의 무수 테트라히드로푸란 중 메틸 2-(2-클로로아세트아미도)-2-메틸프로파노에이트 (2.5 g, 13 mmol), 에탄올아민 (1.3 g, 21.3 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.0 mL, 23 mmol) 의 용액을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 중에서 잔류물로 농축시키고, 에탄올 (대략 300 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 155 ℃ 에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하고, 이후 미정제 잔류물로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5 내지 12 % 메탄올) 에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.03 g, 5.5 mmol, 42 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.30 (s, 6H), 3.32-3.35 (t, J = 5.7, 2H), 3.48-3.53 (q, J = 5.7, 2H) 4.02 (s, 2H), 4.75-4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H). LRMS (ESI/APCI) m/z 187 [M + H]+.
4- 클로로 -1-(2- 히드록시에틸 )-3,3-디메틸피페라진-2,5- 디온
Figure pct00201
메탄올 (3 ml) 중 1-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸피페라진-2,5-디온 (300 mg, 1.61 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸히드로클로라이트 (272 ㎕, 2.4 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 용액을 35 분 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에서 1 내지 10 % 메탄올의 구배를 갖는 실리카겔로부터 원하는 생성물을 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (284 mg, 1.28 mmol, 80 %). 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.67 (s, 6H), 2.26-2.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.59-3.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.86-3.90 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 221 [M + H]+.
실시예 27
1-클로로-3-(2-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)술포닐)에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
(화합물 39-79)
Figure pct00202
3-(2- 메르캅토에틸 )-5,5- 디메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온
Figure pct00203
150 mL 의 메탄올 및 100 mL 의 물 중 국제 특허 공보 번호 WO 2010/054009 A1 (Jain et al., April 11, 2009) 에 기술된 바와 같이 제조된 S-(2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸) 에탄티오에이트 (17 g, 74 mmol) 의 저온 (0 ℃) 용액에 22.5 mL 의 5 N NaOH 를 첨가하였다. 외부 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 농축 염산 (8 mL) 및 10 mL 의 물을 첨가하고 생성 용액을 이의 원래 부피의 반으로 농축시켰다. 용액으로부터 침전된 백색 고체 생성물을 유리 여과 필터 상에서 수집하였다. 잔류하는 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기 층을 물 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 백색 고체로 농축시키고, 이를 침전된 물질과 결합하여 원하는 생성물을 수득하였다 (13.2 g, 70.2 mmol, 95%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.37-1.41 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.69-3.73 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 189 [M + H]+.
5,5-디메틸-3-(2,5,8- 트리옥사 -11- 티아트리데칸 -13-일) 이미다졸리딘 -2,4- 디온
Figure pct00204
25 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 중 3-(2-메르캅토에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2 g, 10.6 mmol) 및 탄산 세슘 (2.07g, 6.4 mmol) 의 혼합물에, [2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시]에톡시] p-톨루엔술포네이트 (3.7 g, 11.8 mmol) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하 농축시켜 미정제 잔사를 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 50-100 % 에틸 아세테이트) 원하는 생성물을 수득하였다 (2.24 g, 6.7 mmol, 63%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.46 (s, 6H), 2.74-2.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.83-2.86 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 8H), 3.71-3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.96 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 334 [M + H]+.
3-(2-((2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸) 술포닐 )에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4- 디온
Figure pct00205
5 mL 의 포름산 중 5,5-디메틸-3-(2,5,8-트리옥사-11-티아트리데칸-13-일)이미다졸리딘-2,4-디온 (2.2 g, 6.5 mmol) 의 용액에, 30% 수성 과산화수소 및 포름산의 1:1 혼합물 13 mL 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하 농축시켜 2.7 g 의 맑은 액체를 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5-12 % 메탄올) 로 정제하여 맑은 점성 오일을 수득하였다 (1.9 g, 5.2 mmol, 80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.44 (s, 6H), 3.36-3.37 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 6H), 3.87-3.89 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.0-4.03 (m, 2H), 6.25 (s, 1H). LRMS (ESI/APCI) m/z 367 [M + H]+.
1- 클로로 -3-(2-((2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸) 술포닐 )에틸)-5,5- 디메틸이미다졸리딘 -2,4- 디온
Figure pct00206
메탄올 (10 ml) 중 3-(2-((2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)술포닐)에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.9 g, 5.2 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (613 ㎕, 5.45 mmol) 을 첨가하였다. 생성되는 용액을 3 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 감압 하 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 5-12 % 메탄올 구배로 실리카 겔로부터 용리하여 1.1 g 의 맑은 오일을 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.39 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.43-3.47 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.51-3.61 (m, 10H) 3.85-3.88 (t, 5.2 Hz, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 401 [M + H]+.
실시예 28
3-클로로-1-(2-((2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)술포닐)에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온
(화합물 39-80)
Figure pct00207
2-((2- 메틸 -2- 니트로프로필 )아미노)에탄올
Figure pct00208
이소프로판올 (21 mL) 중 에탄올아민 (7.5 mL, 124 mmol), 니트로프로판 (11.1 mL, 124 mmol), 물 (2.4 mL) 의 교반 용액에, 5 N NaOH (148 ㎕, 0.74 mmol) 을 첨가하고 이어서 37% aq 포름알데히드 (9.2 mL) 를 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 19 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 130 mL 의 1 N HCl 로 희석하였다. 혼합물을 에테르 및 에틸 아세테이트로 연속 세척하고, 이어서 pH 를 50% NaOH 를 이용하여 약 10 으로 조정하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 분획을 감압 하에 17.4 g 의 연한 황색 액체를 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.60 (s, 6H), 2.79-2.82 (t, J=5.1 Hz , 2H), 3.04 (s, 2H), 3.60-3.62 (t, J= 5.1Hz, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 163 [M + H]+.
2-((2-아미노-2- 메틸프로필 )아미노)에탄올
Figure pct00209
메탄올 (65 ml) 중 2-((2-메틸-2-니트로프로필)아미노)에탄올 (9.7 g, 60 mmol) 의 용액에, H2O 중의 50% Raney Nickel®의 슬러리 (3 ml) 를 첨가하였다. 관을 H2 (450 psi) 로 가압시키고, 현탁액을 48 h 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고 진공 하 농축시켜 7.4 g 의 미정제 액체를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 133 [M + H]+.
1-(2- 히드록시에틸 )-4,4- 디메틸이미다졸리딘 -2-온
우레아 (5.4 g, 91 mmol) 및 2-((2-아미노-2-메틸프로필)아미노)에탄올 (12 g, 91 mmol) 의 혼합물을, 암모니아 발생이 중지될 때까지 대략 45 분 동안, 200 ℃ 사욕에서 가열시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 0-10 % 메탄올의 구배를 갖는 실리카 젤로부터 용리하여 6.0g 의 백색 고체를 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.33 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.27-3.30 (t, J= 5.2, 2H), 3.69-3.71 (q, J=5.2 Hz, 2H), 4.01-4.04 (t, J=5.4 , 1H), 5.31 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 159 [M + H]+.
2-(4,4-디메틸-2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00211
150 mL 의 무수 디클로로메탄 중 1-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 (5.9 g, 37 mmol) 및 피리딘 (3.6 mL, 44.4 mmol) 의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (3.3 mL, 43 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 100 mL 의 디클로르메탄으로 희석하고 40 mL 의 1 N HCl 로 2회, 식염수로 1 회 세척하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 3.54 g 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.33 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.54-3.57 (t, J= 5.2, 2H), 4.36-4.39 (t, J=5.2 Hz, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 237 [M + H]+.
S- (2-(4,4-디메틸-2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)에틸) 에탄티오에이트
Figure pct00212
40 mL 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 2-(4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트(3.5 g, 15 mmol) 의 용액에, 칼륨 티오아세테이트 (3.4 g, 30 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 잔류물로 농축시키고, 이를 1:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 미정제 적색 오일을 생성하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올의 구배를 갖는 실리카 젤로부터 용리하여 2.6 g 의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.04-3.07 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.35-3.38 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.47 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 217 [M + H]+.
1-(2- 메르캅토에틸 )-4,4- 디메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00213
14 mL 의 메탄올 및 7.2 mL 의 물 중 S-(2-(4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸) 에탄티오에이트 (1.5 g, 6.9 mmol) 의 저온 (0 ℃) 용액에, 2.1 mL 의 5 N NaOH 를 첨가하였다. 외부 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 농축 HCl (11 mL) 를 첨가하고 생성 용액을 이의 본래 부피의 약 ½ 로 농축시켰다. 유기 층을 식염수 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1.2 g 의 황갈색 액체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.32 (s, 6H), 1.39-1.43 (t, J=8.1 Hz, 1H) 2.66-2.27 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.36-3.340 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.94 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 175 [M + H]+.
4,4-디메틸-1-(2,5,8- 트리옥사 -11- 티아트리데칸 -13-일) 이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00214
무수 N,N-디메틸포름아미드 (14mL) 중 1-(2-메르캅토에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 (1.2g, 6.9mmol) 및 [2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시]에톡시] p-톨루엔술포네이트 (2.4 g, 7.6 mmol) 의 용액에, 탄산 세슘 (1.3 g, 4.1 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체 잔사를 생성하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 여과하여 불용성 물질을 제거하고 농축시켜 적색 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 실리카 젤로부터 디클로로메탄 중 2 내지 12 % 메탄올의 구배로 용리하여 1.4 g 의 연한 황갈색 액체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 6H), 2.71-2.77 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.38-3.42 (m, 5H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 8H), 4.37 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 321 [M + H]+.
1-(2-((2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 )에틸) 술포닐 )에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온
Figure pct00215
디클로로메탄 (7 mL) 중 4,4-디메틸-1-(2,5,8-트리옥사-11-티아트리데칸-13-일)이미다졸리딘-2-온 (700 mg, 2.1 mmol) 의 저온 (0 ℃) 용액에, 4-클로로페록시벤조산 (77%, 1.1g, 4.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하고 1 N NaOH 로 2회 세척하고 식염수로 1회 세척하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 맑은 오일로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 실리카 젤로부터 디클로로메탄 중 1 내지 10 % 메탄올의 구배로 0.68 g 의 맑은 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.32 (s, 6H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.38-3.40 (m, 5H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 6H), 3.70-3.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.92-3.94 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 4.36 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 353 [M + H]+.
3- 클로로 -1-(2-((2-(2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 )에틸) 술포닐 )에틸)-4,4- 디메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00216
메탄올 (4 ml) 중 1-(2-((2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)술포닐)에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 (0.67 g, 1.9 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (267 ㎕, 2.37 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 감압 하 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 실리카 젤로부터 디클로로메탄 중 0-10 % 메탄올의 구배로 용리하여 255 mg 의 맑은 오일을 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.24 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.51-3.3.54 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 6H), 3.71-3.74 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.87-3.89 (t, J= 5.3 Hz, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 161.1, 71.0, 69.7, 69.5, 69.4, 63.7, 62.5, 58.0, 55.1, 53.1, 50.9, 37.6, 22.3; LRMS (ESI/APCI) m/z 387 [M + H]+.
실시예 29
4-클로로-1-(2-히드록시에틸)-3,3,5,5-테트라메틸피페라진-2-온
(화합물 39-81)
Figure pct00217
2-((2- 메틸 -2- 니트로프로필 )아미노)에탄올
Figure pct00218
이소프로판올 (21 mL) 중 에탄올아민 (7.5 mL, 124 mmol), 니트로프로판 (11.1 mL, 124 mmol), 물 (2.4 mL) 의 교반 용액에, 5 N NaOH (148 ㎕, 0.74 mmol) 를 첨가하고, 이어서 37% aq 포름알데히드 (9.2 mL) 를 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 19 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 130 mL 의 1 N HCl 로 희석하였다. 혼합물을 에테르 및 에틸 아세테이트로 연속적을 세척하고, 이어서 50% NaOH 를 이용하여 pH 를 약 10 으로 조정하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 결합된 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 17.4 g 의 연한 황색 액체를 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.60 (s, 6H), 2.79-2.82 (t, J=5.1 Hz , 2H), 3.04 (s, 2H), 3.60-3.62 (t, J= 5.1Hz, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 163 [M + H]+.
2-((2-아미노-2- 메틸프로필 )아미노)에탄올
Figure pct00219
메탄올 (120 ml) 중 2-((2-메틸-2-니트로프로필)아미노)에탄올 (20.4 g, 126 mmol) 의 용액에, H2O 중 50% Raney Nickel ® 의 슬러리 (6 ml) 를 첨가하였다. 관을 H2 (450 psi) 로 가압하고 현탁액을 19 h 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고 진공 하 농축시켜 20 g 의 미정제 액체를 생성하고, 이를 진공 하 증류하여 (< 1 mbar, 100-125 ℃) 13 g 의 맑은 액체를 수득하고, 이는 부분적으로 정제된 것으로 나타났으며 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 133 [M + H]+.
1-(2- 히드록시에틸 )-3,3,5,5- 테트라메틸피페라진 -2-온
Figure pct00220
90 mL 의 아세톤 중 2-((2-아미노-2-메틸프로필)아미노)에탄올 (12g, 91 mmol) 의 용액에, 클로로포름 (10.9 mL, 136 mmol) 을 첨가하고, 용액을 외부 빙욕을 이용하여 0 ℃ 로 냉각시켰다. NaOH (50중량%, 43.6 g, 545 mmol) 의 용액을 몇분에 걸쳐 저온 용액으로 천천히 첨가하고 생성 용액을 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 20 g 의 맑은 오일로 용액을 농축시켰다. 미정제 물질의 일부를 감압 하에 벌브-투-벌브 증류로 정제하여 1.45 g 의 맑은 오일을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 201 [M + H]+.
4- 클로로 -1-(2- 히드록시에틸 )-3,3,5,5- 테트라메틸피페라진 -2-온
Figure pct00221
메탄올 (1 ml) 중 1-(2-히드록시에틸)-3,3,5,5-테트라메틸피페라진-2-온 (125 mg, 0.63 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각하였다. tert-부틸차아염소산염 (106 ㎕, 0.94 mmol) 을 첨가하였다. 생성 용액을 60 분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중 0-8 % 메탄올의 구배로 실리카 젤로부터 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 111 mg 의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.21 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.43-3.345 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.64-3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 172.9, 68.1, 60.0, 58.4, 57.4, 49.6, 25.5, 22.7. LRMS (ESI/APCI) m/z 235 [M + H]+.
실시예 30
2-(3-클로로-4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-N,N-디메틸에탄암미늄 4-메틸벤젠술포네이트
(화합물 39-85)
Figure pct00222
2-((2- 메틸 -2- 니트로프로필 )아미노)에탄올
Figure pct00223
이소프로판올 (21 mL) 중 에탄올아민 (7.5 mL, 124 mmol), 니트로프로판 (11.1 mL, 124 mmol), 물 (2.4 mL) 의 교반 용액에, 5 N NaOH (148 ㎕, 0.74 mmol) 을 첨가하고, 이어서 37% aq 포름알데히드 (9.2 mL) 를 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 19 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 130 mL 의 1 N HCl 로 희석하였다. 혼합물을 에테르 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 세척하고, 이어서 50% NaOH 를 이용하여 pH 를 약 10 으로 조정하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 결합된 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 17.4 g 의 연한 황색 액체를 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.60 (s, 6H), 2.79-2.82 (t, J=5.1 Hz , 2H), 3.04 (s, 2H), 3.60-3.62 (t, J= 5.1Hz, 2H). LRMS (ESI/APCI) m/z 163 [M + H]+.
2-((2-아미노-2- 메틸프로필 )아미노)에탄올
Figure pct00224
메탄올 (65 ml) 중 2-((2-메틸-2-니트로프로필)아미노)에탄올 (9.7 g, 60 mmol) 의 용액에, H2O 중 50% Raney Nickel ® 의 슬러리 (3 ml) 를 첨가하였다. 관을 H2 (450 psi) 로 가압하고 현탁액을 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고 진공 하 농축시켜 7.4 g 의 미정제 액체를 생성하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 133 [M + H]+.
1-(2- 히드록시에틸 )-4,4- 디메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00225
우레아 (5.4 g, 91 mmol) 및 2-((2-아미노-2-메틸프로필)아미노)에탄올 (12 g, 91 mmol) 의 혼합물을, 암모니아 발생이 중지될 때까지 대략 45 분 동안 200 ℃ 사욕에서 가열시켰다. 미정제 혼합물을 디클로로메탄 중 0-10 % 메탄올의 구배를 이용한 실리카 젤로부터 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6.0g 의 백색 고체를 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.33 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.27-3.30 (t, J= 5.2, 2H), 3.69-3.71 (q, J=5.2 Hz, 2H), 4.01-4.04 (t, J=5.4 , 1H), 5.31 (br s, 1H); LRMS (ESI/APCI) m/z 159 [M + H]+.
2-(4,4-디메틸-2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00226
150 mL 의 무수 디클로로메탄 중 1-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 (5.9 g, 37 mmol) 및 피리딘 (3.6 mL, 44.4 mmol) 의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (3.3 mL, 43 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 100 mL 의 디클로르메탄으로 희석하고 40 mL 의 1 N HCl 로 2회 세척하고 식염수로 1회 세척하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 3.54 g 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.33 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.54-3.57 (t, J= 5.2, 2H), 4.36-4.39 (t, J=5.2 Hz, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 237 [M + H]+.
1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4,4- 디메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00227
밀봉 튜브에서, 테트라히드로푸란 (2.3 mL) 중 2-(4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트(500 mg, 2.1mmol) 및 디메틸 아민 (4.6 mmol) 의 용액을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 가열시켰다. 추가의 디메틸아민 (1 mL 의 2M 테트라히드로푸란 용액) 을 첨가하고 반응물을 추가의 3 시간 동안 가열시켰다. 용액을 감압 하에 미정제 잔사로 농축시키고, 이어서 5 mL 의 1 N HCl 에 용해시켰다. 수성 용액을 디클로로메탄으로 세척하고, 이어서 탄산 나트륨으로 염기성으로 만들고 (pH > 8), 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 수성 용액을 NaOH 로 pH >10 으로 추가로 조정하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 결합된 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 316 mg 의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (s, 6H), 2.27 (s, 6 H), 2.41-2.45 (t, 6.8 Hz, 2H) 3.24 (s, 2H), 3.29-3.33 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.51-3.61 (m, 14H), 3.88 (br m, 2H), 7.27-7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.58-7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 186 [M + H]+.
2-(4,4-디메틸-2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시) 에톡시 )에틸)-N,N- 디메틸에탄암미늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00228
밀봉 튜브에서, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 (92 mg, 0.5 mmol) 및 [2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시]에톡시] p-톨루엔술포네이트 (318 mg, 1.0 mmol) 를 4.5 시간 동안 60 ℃ 에서 가열시켰다. 미정제 반응 혼합물을 ((0.01% 아세트산을 갖는) 물 중 5 내지 95% CH3CN 구배의 C18 컬럼으로부터 용리하는) 역상 HPLC 로 정제하여 165 mg 의 맑은 오일을 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.19 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.11 (s, 6H) 3.27 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.51-3.61 (m, 14H), 3.88 (br m, 2H), 7.27-7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.58-7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H); LRMS (ESI/APCI) m/z 332 [M]+.
2-(3- 클로로 -4,4-디메틸-2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-N-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-N,N- 디메틸에탄암미늄 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00229
메탄올 (1 ml) 중 2-(4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-N,N-디메틸에탄암미늄 4-메틸벤젠술포네이트 (162 mg, 0.32 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (45 ㎕, 0.4 mmol) 을 첨가하였다. 생성 용액을 2 시간 동안 0 ℃ 로 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (0.01% 아세트산) 중 5 내지 95% CH3CN 의 구배를 갖는 C18 컬럼으로부터 용리되는 역상 HPLC 로 정제하여, 75 mg 의 맑은 오일을 수득하였다. 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.21 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.09 (s, 6H) 3.26 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 14H), 3.84 (br m, 2H), 7.25-7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.58-7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 161.2, 142.4, 139.6, 129.4, 125.3, 70.9, 69.7, 69.4, 69.4, 63.9, 63.6, 62.4, 61.1, 58.0, 55.5, 51.8, 38.9, 22.3, 20.5; LRMS (ESI/APCI) m/z 366 [M]+.
실시예 31
1- 클로로 -2,2,5,5-테트라메틸-3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116-노나트리아콘타옥사옥타데카헥탄-118-일) 이미다졸리딘 -4-온
(화합물 39-94)
Figure pct00230
2,2,5,5-테트라메틸-3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116-노나트리아콘타옥사옥타데카헥탄-118-일) 이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00231
폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (평균 분자량 = 2000, Aldrich cat#202509, 5.25 g, 2.6 mmol) 를 디클로로메탄 (150ml) 에 용해시켰다. 교반 혼합물에 트리에틸아민 (1.0 ml, 7.2 mmol) 을 첨가하고, 결합된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.5 ml, 6.5 mmol) 를 30 분에 걸쳐 교반 용액에 적가하였다. 결합된 혼합물을 추가의 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하 농축시키고, PEG-메실레이트 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (2.20 g, 15.8 mmol) (미국 특허 제 5,126,057 호 (Worely et al., June 30, 1992) 에 기술된 바와 같이 제조됨) 을 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 에 용해시켰다. 교반된 실온 용액에, 수소화 나트륨 (60%, 112 mg, 2.8 mmol) 을 10 분에 걸쳐 4 부분으로 첨가하였다. 실온에서 추가의 1 시간의 첨가 후, PEG-메실레이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올) 로 정제하여 1.42 g (8%) 표제 화합물을 수득하였다.
1- 클로로 -2,2,5,5-테트라메틸-3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116-노나트리아콘타옥사옥타데카헥탄-118-일) 이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00232
메탄올 (150 ml) 중 2,2,5,5-테트라메틸-3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116-노나트리아콘타옥사옥타데카헥탄-118-일)이미다졸리딘-4-온 (1.42 g, 0.7 mmol) 의 0 ℃ 용액에, tert-부틸차아염소산염 (209 mg, 1.9 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실리 카 젤 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올) 에 의해 정제하여 775 mg (54%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.72 (s, 152 H), 3.65 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 3 H), 1.55 (s, 6 H), 1.38 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 174.9, 83.6, 71.0, 69.5 (대 피크) 67.7, 66.0, 58.1, 40.2, 24.2, 22.7.
실시예 32
1-클로로-3-(2-메톡시에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온
(화합물 39-01)
3-(2- 메톡시에틸 )-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00233
건조 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 수소화 나트륨 (200 mg, 60 % disp, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 미국 특허 제 5,126,057 호 (Worely et al., June 30, 1992) 에서 기술된 바와 같이 제조된 2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (0.71 g, 5.0 mmol) 의 현탁액을 질소 하에 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 순수한 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.52 mL, 5.5 mmol, 1.1 당량) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 19.5 h 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에서 흡수키고 실리카 젤 플래시 크로마토그래피 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-6 % 메탄올) 로 정제하여 연한 황색 오일 (0.71 g, 71%) 로서 이미다졸리딘온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.33 (s, 6H); LRMS (ESI/APCI) m/z 201 [M + H]+.
1- 클로로 -3-(2- 메톡시에틸 )-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00234
순수한 tert-부틸 차아염소산염 (0.59 mL, 5.25 mmol, 1.5 당량) 를 한번에 첨가하기 전에, 메탄올 (10 mL) 중 3-(2-메톡시에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (0.70 g, 3.5 mmol) 의 용액을 10 분 동안 얼음물에 냉각시켰다. 5 분 후, 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광분석은, 출발 아민이 소비되었음을 나타냈다. 20 분 후, 혼합물을 진공 하에 오일로 농축시켰다. 흡수된 오일은 실리카 (2.5 g) 상에 존재하고 이를 실리카 젤 플래시 크로마토그래피 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-4% 메탄올) 로 정제하여 무색 오일로서 N-클로로-이미다졸리딘-4-온을 수득하였다 (0.78 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.8, 82.0, 70.1, 65.3, 58.8, 40.5, 25.1, 23.5; LRMS (ESI/APCI) m/z 235 [M + H]+.
실시예 33
1-클로로-3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)프로필)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온의 제조
(화합물 39-114)
Figure pct00235
3-(3- 요오도프로필 )-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00236
건조 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 미국 특허 제 5,126,057 호 (Worley et al., June 30, 1992) 에 기술된 바와 같이 제조된 2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (2.13 g, 15.0 mmol), 및 수소화 나트륨 (0.63 g, 60 % disp, 15.8 mmol, 1.05 당량) 의 현탁액을 질소 하에 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 순수한 3-클로로-1-브로모프로판 (1.93 mL, 19.5 mmol, 1.3 당량) 을 첨가하기 전에, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 21.5 h 후, 혼합물을 농축시켜 창백한 백색 반-고체로서 미정제 알킬 클로라이드를 수득하였고 (15.0 mmol 로 가정), 추가의 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
잔사 (15 mmol 의 알킬 클로라이드로 가정) 를 아세톤 (30 mL) 에 현탁시키고, 요오드화 나트륨 (4.50 g, 30 mmol, 2.0 당량) 을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에테르 (50 mL, 염을 침전시키기 위함) 로 희석하고, 여과하고, 갈색 반고체로 농축시키고, 이를 디클로로메탄 (100 mL) 에 현탁하고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 (12 g) 상에서 흡수시켰다. 실리카 (디클로로메탄 중 0-5 % 메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 매우 연한 황색 오일 (2.29 g, 49%) 로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 6.8, 7.5 Hz, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1,.43 (s, 6H), 1.33 (s, 6H); LRMS (ESI/APCI) m/z 311 [M + H]+.
3-(3-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )프로필)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00237
순수한 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (1.30 mL, 11.0 mmol, 1.5 당량) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 수소화 나트륨 (400 mg, 60% disp., 10 mmol, 1.35 당량) 의 현탁액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-(3-요오도프로필)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (2.29 g, 7.38 mmol) 의 용액을 15 분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가하기 전에, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 23 시간 후, 혼합물을 실리카 (5 g) 상에서 흡수된 황색 오일로 농축시켰다. 실리카 (디클로로메탄 중 0-6 % 메탄올) 상의 크로마토그래피하여 연한 황색 오일로서 표제 화합물 (190 mg, 8.5 %) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.64 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.82 (br s, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.32 (s, 6H); LRMS (ESI/APCI) m/z 303 [M + H]+.
1- 클로로 -3-(3-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )프로필)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00238
순수한 tert-부틸 차아염소산염 (0.10 mL, 0.9 mmol, 1.5 당량) 을 한번에 첨가하기 전에, 메탄올 (10 mL) 중 3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)프로필)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (182 g, 0.60mmol) 의 용액을 10 분 동안 물에서 냉각시켰다. 5 분 후, 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광분석은, 모든 출발 아민이 소비되었음을 나타냈다. 20 분 후, 혼합물을 진공 하에서 실리카 상에서 흡수된 오일 (1 g) 로 농축시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-4% 메탄올) 로 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (193 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66-3.62 (m, 4H), 361-3.58 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.33 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.6, 82.1, 71.9, 70.59, 70.54, 70.13, 68.6, 65.3, 59.0, 38.2, 29.1, 25.1, 23.5; LRMS (ESI/APCI) m/z 337 [M + H]+.
실시예 34
3-클로로-5-(히드록시메틸)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 39-122) 의 제조
Figure pct00239
1-( 벤질옥시 )-3- 메틸 -3- 니트로부탄 -2-올
Figure pct00240
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (620 ㎕, 5 mmol) 을 100 mL 의 무수 THF 중 벤질옥시 아세트알데히드 (4.6 g, 31 mmol) 및 2-니트로프로판 (30 mL, 333 mmol) 의 저온, 0 ℃ 의 교반 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 맑은 액체로서 수득하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 맑은 액체 (6.4 g, 27 mmol, 84%) 로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.58 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 2.87-2.89 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.48-3.53 (dd, 6.8,9.8 Hz, 1H), 3.60-3.63 (dd, J =4.5, 9.8 Hz, 1H) 4.29-4.33 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 238 [M-H+].
3-아미노-1-( 벤질옥시 )-3- 메틸부탄 -2-올
Figure pct00241
MeOH (40 ml) 중 1-(벤질옥시)-3-메틸-3-니트로부탄-2-올 (5.2 g, 21.7 mmol) 의 용액에, H2O 중 Raney Nickel 의 슬러리 (50%, 1 ml) 를 첨가하였다. 관을 H2 (450 psi) 로 가압하고 현탁액을 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고 진공 하 농축시켜 표제 화합물을 맑은 액체 (4.0 g, 19 mmol, 89%) 로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.09 (s, 3H), 1.14 (s, 2H), 1.90 (br s, 2H) 3.50-3.54 (m, 2H), 3.61-3.67 (m,, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 210 [M+H]+.
5-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4,4- 디메틸옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00242
95 mL 의 무수 디클로로메탄 중 3-아미노-1-(벤질옥시)-3-메틸부탄-2-올 (2 g, 9.6 mmol) 및 트리에틸아민 (3.3 mL, 24 mmol) 의 저온 0 ℃ 용액에, 트리포스겐 (3.1 g, 10.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 3.5 hr 동안 0 ℃ 에서 교반하고 1.5 hr 동안 RT 에서 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 (95 mL) 의 용액을 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 유기 층을 단리하고 0.25N HCl, 포화 NaHCO3, 및 식염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30 내지 75% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 7.4 mmol, 78%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.90 3.67-3.76 (m, 2H), 4.37-4.41 (t, J= 6.4Hz, 1H), 4.56-4.64 (dd,J=9.6, 12Hz, 2H), 5.27(s, H), 7.28-7.40 (m, 5H). LRMS (ESI/APCI) m/z 236 [M+H]+.
5-( 히드록시메틸 )-4,4- 디메틸옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00243
EtOH (40 ml) 중 5-((벤질옥시)메틸)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온 (2.6 g, 11 mmol) 의 용액에, 500mg 의 10% Pd/C (습식, Degussa 유형 E101) 를 첨가하였다. 관을 H2 (450 psi) 로 가압하고 현탁액을 24 h 동안 교반하였다. 추가의 500mg 의 10% Pd/C 를 첨가하고 반응을 450 PSI H2 하에서 5 일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1 내지 10% 메탄올) 로 정제하여 맑은 액체를 수득하였고, 이를 방치시켜 백색 고체로 고체화시켰다 (1.8 g, 12 mmol, 100%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.30-4.32 (dd, J =4.4, 7.2 Hz, 1H) 5.59 (br s, H). LRMS (ESI/APCI) m/z 146 [M+H]+.
3- 클로로 -5-( 히드록시메틸 )-4,4- 디메틸옥사졸리딘 -2-온
Figure pct00244
2 mL 의 메탄올 중 5-(히드록시메틸)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온 (250 mg, 1.72 mmol) 의 0 ℃ 용액에, tert-부틸 차아염소산염 (290 ㎕, 2.58 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 미정제 잔사로 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20 내지 80 % 에틸 아세테이트) 맑은 액체로서 표제 화합물을 수득하였다 (248 mg, 1.38 mmol, 80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.29 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.28-2.31(dd, J= 4.8, 7.7 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.37-4.40 (dd, J = 4.7 6.9 Hz, 1H). LRMS (ESI/APCI) m/z 180 [M+H]+.
실시예 35
3-클로로-6-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,3-옥사지난-2-온
(화합물 39-123)
Figure pct00245
에틸 5-( 벤질옥시카르보닐아미노 )-5- 메틸 -3- 옥소헥사노에이트
Figure pct00246
플라스크에, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부타노산 (14.77 g, 58.8 mmol, (문헌 [Low, Eddy; Nair, Satheesh; Shiau, Timothy; Belisle, Barbara; Debabov, Dmitri; Celeri, Chris; Zuck, Meghan; Najafi, Ron; Georgopapadakou, Nafsika; Jain, Rakesh Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009 ,　19,　196-198] 에 기술된 바와 같이 제조됨) 을 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 용해시켰다. N,N-디카르보닐디이미다졸 (9.54 g, 58.8 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 결합된 반응 혼합물을 약 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 제 2 플라스크에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드론푸란 중 1.0 M, 117 ml, 117 mmol) 를 -78 ℃ 로 냉각시키고, 에틸아세테이트를 천천히 첨가하였다. 제 2 플라스크를 20 분 동안 교반하고 이어서 제 1 플라스크에 첨가하고, 이를 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 결합된 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화, 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 0 내지 20 % 에틸아세테이트) 10.08 g (53%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
벤질 4,6-디히드록시-2- 메틸헥산 -2- 일카르바메이트
Figure pct00247
에틸 5-(벤질옥시카르보닐아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (3.49, 10.9 mmol) 를 에탄올 (100 ml) 에 용해시켰다. 수소화붕소 나트륨 (1.64 g, 43.4 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N HCl 로 켄칭하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 상에서 0 내지 4 % 메탄올) 2.14 g (70%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
6-(2- 히드록시에틸 )-4,4-디메틸-1,3- 옥사지난 -2-온
Figure pct00248
30 mL 의 무수 THF 중 벤질 (4,6-디히드록시-2-메틸헥산-2-일)카르바메이트 (460 mg, 1.6 mmol) 의 저온 (0 ℃) 용액에, 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 128 mg, 3.2 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (ca 3.5 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5 내지 12 % 메탄올) 로 정제하여 백색 고체 (219 mg, 1.26 mmol, 77%) 를 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 1.17 (s, 6H), 1.41-1.48 (dd, J= 12.3, 13.4 Hz, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.79-1.83 (dt, J= 1.8, 13.7 Hz, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 4.37-4.41 m, 1H), 4.54-4.57 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.2 (br s, 1H). LRMS (ESI/APCI) m/z 174 [M+H]+.
3- 클로로 -6-(2- 히드록시에틸 )-4,4-디메틸-1,3- 옥사지난 -2-온
Figure pct00249
4 mL 디클로로메탄 및 250 ㎕ 메탄올 중 6-(2-히드록시에틸)-4,4-디메틸-1,3-옥사지난-2-온 (278 mg, 1.6 mmol) 의 용액에, 트리클로로이소시아누산 (370 mg, 1.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올) 로 직접 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (291 mg, 1.40 mmol, 87%). 1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.35 (s, 6H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.97-2.03 (dd, J= 11.9,14.2 Hz, 1H), 2.13-2.17 (dd, J= 2.1, 14.2 Hz, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 2H). 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ 24.3, 27.9, 35.8, 41.5, 63.0, 72.5, 155.15. LRMS (ESI/APCI) m/z 208 [M+H]+.
실시예 36
1-클로로-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온
(화합물 39-100)
Figure pct00250
2-(2- 메톡시에톡시 )에틸 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00251
문헌 [Heathcote R; et al, Dalton Trans., 2007, 1309-1315 at Experimental, subsection C] (본원에 그 전문이 참조로서 포함되어 있음) 에 기술된 절차를 사용하여 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였다.
3-(2-(2- 메톡시에톡시 )에틸)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00252
14 mL 의 무수 DMF 중 2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (1 g, 7.0 mmol) 의 용액에, 수소화 나트륨을 첨가하고 (오일 중 60% 분산액, 282 mg, 7.0 mmol), 생성 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.9 g, 7 mmol) 를 적가하고 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 미정제 잔사로 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고 고체를 제거하기 위해 여과하였다. 용액을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 12% 메탄올) 로 정제하여 맑은 액체 (724 mg, 2.96 mmol, 43%) 를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.22 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.34-3.37 (t, J=6.3 Hz, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 25.7, 27.3, 39.6, 57.9, 58.9, 67.7, 69.4, 71.0, 76.2, 179.5. LRMS (ESI/APCI) m/z 245 [M+H]+.
1- 클로로 -3-(2-(2- 메톡시에톡시 )에틸)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00253
메탄올 (7 ml) 중 3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,2,5,5-테트라메틸-이미다졸리딘-4-온 (715 mg, 2.9 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (393 ㎕, 3.5 mmol) 을 첨가하였다. 생성 용액을 30 분 동안 교반하고, 이어서 감압 하 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 12% 메탄올) 로 정제하여 맑은 액체로서 표제 화합물 (666 mg, 2.39 mmol, 82%) 을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.26 (s, 6H),1.43 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 22.5, 24.0, 40.1, 57.9, 66.0, 67.6, 69.4, 71.0, 83.7, 175.0. LRMS (ESI/APCI) m/z 279 [M+H]+.
실시예 37
1-클로로-2,2,5,5-테트라메틸-3-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)이미다졸리딘-4-온
(화합물 39-12)
Figure pct00254
2,5,8,11- 테트라옥사트리데칸 -13-일 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00255
27 ml 의 테트라히드로푸란 중 테트라에틸렌글리콜 모노메틸 에스테르 (tech. 등급, Aldrich, 10 g, 48 mmol) 용액에, 수성 수산화 나트륨 용액 (5 M, 27 ml, 134 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고 27 mL THF 중 토실 클로라이드 (16.5 g, 86.4 mmol) 용액을 저온 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 50 mL 의 물로 희석하고 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기 분획을 물로 2 회 세척하고 식염수로 1회 세척하고, 이어서 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 맑은 액체 (17.1 g, 47.1 mmol, 99%) 를 수득하고, 미정제 생성물을 정제 없이 직접 사용하였다. LRMS (ESI/APCI) m/z 363 [M+H]+.
2,2,5,5- 테트라메틸 -3-(2,5,8,11- 테트라옥사트리데칸 -13-일) 이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00256
12 mL 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (1 g, 7.0 mmol) 의 용액에, 수소화 나트륨 (오일 중 60% 분산액, 282 mg, 7.0 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일 4-메틸벤젠술포네이트 (2.5 g, 7 mmol) 를 적가하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 미정제 잔사로 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고 고체를 여과 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0 내지 12 % 메탄올) 맑은 액체를 제공하였다 (0.99 g, 3.0 mmol, 43%). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.33 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 3.6-3.39 (m, 5H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 10H). LRMS (ESI/APCI) m/z 333 [M+H]+.
1- 클로로 -2,2,5,5- 테트라메틸 -3-(2,5,8,11- 테트라옥사트리데칸 -13-일) 이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00257
메탄올 (7 ml) 중 3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,2,5,5-테트라메틸-이미다졸리딘-4-온 (980 mg, 2.95 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (395 ㎕, 3.5 mmol) 을 첨가하였다. 생성 용액을 30 분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올) 로 정제하여 맑은 액체 (978 mg 2.67 mmol, 91% 수율) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 6H),1.46 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.5, 25.2, 40.6, 59.0, 65.2, 68.5, 70.4, 70.4, 70.5, 70.6, 70.6, 71.9, 82.0, 172.7. LRMS (ESI/APCI) m/z 367 [M+H]+.
실시예 38
3-클로로-4-(히드록시메틸)-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-온
(화합물 39-124)
Figure pct00258
3,5-디메틸-5-니트로-1,3- 옥사지난
Figure pct00259
40% 수성 메틸아민 (11.7 g, 151 mmol) 중 2-니트로-2-메틸-1,3-프로판디올 (20.4 g, 151 mmol) 의 용액에, 포름알데히드 수용액 (37% 포름알데히드, 12.2 g, 151 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 주 동안 교반하고, 이어서 에테르로 3 회 추출하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 오일을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트) 원하는 생성물을 수득하였다 (15.4 g, 96.1 mmol, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.63-2.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.51-3.54 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.67-3.71 (dt, J= 1.9, 13.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.29-4.32 (dd, J=1.2, 8.6 Hz, 1H), 4.61-4.66 (dd, J=2.4, 12.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.0, 39.9, 59.8, 71.2, 83.1, 86.1. LRMS (ESI/APCI) m/z 161[M+H]+.
2- 메틸 -3-( 메틸아미노 )-2- 니트로프로판 -1-올 히드로클로라이드
Figure pct00260
280 ml 에탄올 및 50 ml 물 중 3,5-디메틸-5-니트로-1,3-옥사지난 용액 (11.5 g, 71.8 mmol) 을 'Dean-Stark trap' 으로 장착시키고 환류 온도에서 가열시켰다. 환류 반응물에, 280 ml 에탄올 및 50 ml 물을 천천히 첨가하였다. 용액의 첨가 속도는 증류 속도와 일치하고 약 2 시간에 걸친 용매의 등가 부피의 제거율과 일치한다. 환류 온도에서 4 시간 후, 잔류 용매를 증류 제거하고 미정제 잔사를 물로부터 동결건조하여 백색 고체를 수득하고 (14.1 g, 100%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.53 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.62-3.66 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.68-3.72 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.84-3.87 (d, J=12.5Hz, 1H), 4.10-4.13 (d, J=12.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 18.9, 34.4, 52.8, 66.2, 88.9. LRMS (ESI/APCI) m/z 149 [M+H]+.
2-아미노-2- 메틸 -3-( 메틸아미노 )프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00261
메탄올 (32 ml) 중 2-메틸-3-(메틸아미노)-2-니트로프로판-1-올 히드로클로라이드 (5.4 g) 의 용액에, H2O 중 Raney Nickel 의 슬러리 (1.5 ml) 를 첨가하였다. 관을 H2 (450 psi) 로 가압하고 현탁액을 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고 진공 하 농축시켜 미정제 액체를 수득하고 (7.4 g, >100%), 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.41-3.44 (d, J=11.6, 1H), 3.48-3.51 (d, J=11.6Hz, 1H). LRMS (ESI/APCI) m/z 145 [M+H]+.
4-( 히드록시메틸 )-1,4- 디메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00262
둥근 바닥 플라스크에서, 2-아미노-2-메틸-3-(메틸아미노)프로판-1-올 히드로클로라이드 (3.3 g, 21 mmol) 및 우레아 (1.26 g, 21 mmol) 의 혼합물을, 암모니아 기체 생성이 중지될 때까지 1 시간 동안 200 ℃ 사욕에서 가열시켰다. 생성 혼합물을 디클로로메탄에 현탁하고 불용성 물질을 여과하였다. 유기 용액을 흑색 고체로 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1 내지 12% 메탄올) 로 정제하여 황갈색 오일로서 목적 생성물 (1.3 g, 9.0 mmol, 45% 수율) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.07-3.9 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.36-3.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.43-3.44 (d, J=2.1Hz, 2H), 3.46 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3/MeOD) δ 23.5, 30.1, 50.0, 55.7, 67.7, 161.9. LRMS (ESI/APCI) m/z 145 [M+H]+.
3- 클로로 -4-( 히드록시메틸 )-1,4- 디메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00263
메탄올 (2.5 ml) 중 4-(히드록시메틸)-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-온 (250 mg, 1.72 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (236 ㎕, 2.1 mmol) 을 첨가하였다. 생성 용액을 30 분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 미정제 잔사로 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1 내지 12% 메탄올) 로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다 (168 mg, 0.941 mmol, 54%). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.16 (s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.25-3.27 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.38-3.41 (d, J= 12.6Hz, 1H), 3.47-3.49 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.64-3.67 (d, J= 12.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 18.1, 30.8, 53.2, 62.8, 64.5, 161.6. LRMS (ESI/APCI) m/z 179 [M+H]+.
실시예 39
1-클로로-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리딘-2-온
(화합물 39-120)
Figure pct00264
MeOH (6 ml) 중 1-(2-히드록시에틸)이미다졸리딘-2-온 (418 mg, 3.2 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸차아염소산염 (450 ㎕, 4 mmol) 을 첨가하였다. 생성 용액을 90 분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 12 % 메탄올) 로 정제하여 백색 고체 (317 mg, 1.93 mmol, 60%) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.28-3.31 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.62-3.64 (t, J=5.3Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 43.31, 46.6, 51.9, 58.3, 163.9. LRMS (ESI/APCI) m/z 165 [M+H]+.
실시예 40
1- 클로로 -2,2,5,5- 테트라메틸 -3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41- 테트라데카옥사트리테트라콘탄 -43-일) 이미다졸리딘 -4-온
(화합물 39-132)
Figure pct00265
2,2,5,5- 테트라메틸 -3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41- 테트라데카옥사트리테트라콘탄 -43-일) 이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00266
폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 (평균 분자량 = 750, Aldrich cat#202509, 5.77 g, 7.7 mmol) 을 디클로로메탄 (150 ml) 에 용해시켰다. 교반 혼합물에, 트리에틸아민 (3.3 ml, 23.7 mmol) 을 첨가하고, 결합된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 ml, 23.3 mmol) 를 30 분에 걸쳐 교반 용액에 적가하였다. 결합된 혼합물을 추가의 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하 농축시키고, PEG-메실레이트 생성물 추가의 정제 없이 사용하였다.
2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (2.20 g, 15.5 mmol) (미국 특허 제 5,126,057 호 (Worely et al., June 30, 1992) 에 기술된 바와 같이 제조됨) 을 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 에 용해시켰다. 교반 실온 용액에, 수소화 나트륨 (60%, 550 mg, 13.8 mmol) 을 10 분에 걸쳐 4 부분으로 첨가하였다. 실온에서 추가의 교반 1 시간 후, PEG-메실레이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실온에서 18 시간 교반하고, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (0 to 10% 메탄올 in 디클로로메탄) 로 정제하여 1.13 g (16%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
1- 클로로 -2,2,5,5- 테트라메틸 -3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41- 테트라데카옥사트리테트라콘탄 -43-일) 이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00267
메탄올 (150 ml) 중 2,2,5,5-테트라메틸-3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41-테트라데카옥사트리테트라콘탄-43-일)이미다졸리딘-4-온 (1.13 g, 1.2 mmol) 의 0 ℃ 용액에, tert-부틸차아염소산염 (393 mg, 3.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 물질을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 젤 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올) 764 mg (66%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.70 (s, 54 H), 3.64 (m, 2 H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3 H), 1.54 (s, 6 H), 1.37 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 175.0, 83.6, 71.0, 69.4 (large peak), 67.7, 66.0, 58.0, 40.2, 24.1, 22.6.
실시예 41
1-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온
(화합물 39-27)
Figure pct00268
3-(2,3-디히드록시프로필)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00269
2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (3.54 g, 24.9 mmol) (미국 특허 제 5,126,057 호 (Worely et al., June 30, 1992) 에 기술된 바와 같이 제조됨) 을 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 에 용해시켰다. 교반 실온 용액에, 수소화 나트륨 (60%, 913 mg, 22.8 mmol) 을 10 분에 걸쳐 4 부분으로 첨가하였다. 실온에서 추가의 1 시간 교반 후, 글리시돌 (1.4 ml, 21.1 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올) 로 정제하여 250 mg (5%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
1- 클로로 -3-(2,3-디히드록시프로필)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00270
메탄올 (150 ml) 중 3-(2,3-디히드록시프로필)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (250 mg, 1.2 mmol) 의 0 ℃ 용액에, tert-부틸차아염소산염 (150 mg, 1.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 젤 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올) 로 정제하여, 256 mg (88%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.06-3.98 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.56-3.44 (m, 2 H), 3.36 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1 H), 1.54 (s, 6 H), 1.38-1.37 (m, 6 H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 175.5, 83.9, 69.4, 66.0, 63.4, 43.6, 24.2, 23.9, 22.72, 22.4. LRMS (ESI/APCI) m/z 251 [M+H]+.
실시예 42
1-클로로-3-(4-히드록시부틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온
(화합물 39-125)
Figure pct00271
3-(4-( 벤질옥시 )부틸)-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00272
2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (3.54 g, 24.9 mmol) (미국 특허 제 5,126,057 호 (Worely et al., June 30, 1992) 에 기술된 바와 같이 제조됨) 을 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 에 용해시켰다. 교반 실온 용액에, 수소화 나트륨 (60%, 913 mg, 22.8 mmol) 을 10 분에 걸쳐 4 부분으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간의 추가 교반 후, 벤질 5-브로모부틸 에테르 (90%, 5.05 g, 20.8 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올) 3.40 g (45%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.46-7.24 (m, 5 H), 4.50 (s, 2 H), 3.51 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.20-3.15 (m, 2 H), 1.74-1.62 (m, 4 H), 1.47 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H).
3-(4- 히드록시부틸 )-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00273
3-(4-(벤질옥시)부틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온 (3.40 g, 11.2 mmol) 을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 팔라듐 (탄소 상 10%, 410 mg, 0.4 mmol) 을 용액에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 수 회 퍼징하고, 이어서, 수소로 수 회 퍼징하였다. 반응물을 수소 하에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올) 로 정제하여 628 mg (26%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.72 (t, 6.0 Hz, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 3.28-3.20 (m, 2 H), 1.76-1.66 (m, 4 H), 1.64-1.56 (m, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.32 (s, 6 H).
1- 클로로 -3-(4- 히드록시부틸 )-2,2,5,5- 테트라메틸이미다졸리딘 -4-온
Figure pct00274
메탄올 (80 ml) 중 3-(4-히드록시부틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, (622 mg, 2.9 mmol) 의 0 ℃ 용액에, tert-부틸차아염소산염 (473 mg, 4.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축시키고, 미정제 물질을 실리카 젤 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올) 로 정제하여 213 mg (30%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.74-3.66 (m, 2 H), 3.34-3.30 (m, 2 H), 2.08 (s, 1 H), 1.78-1.71 (m, 2 H), 1.65-1.57 (m, 2 H), 1.47 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 173.0, 82.3, 65.5, 62.5, 40.5, 29.8, 26.1, 25.5, 23.8. LRMS (ESI/APCI) m/z 249 [M+H]+.
상기 명세서는 특정 구현예를 기술하고 있으나, 당업자가 다양한 변형을 가하고 대안을 제시할 수 있다. 따라서, 상기 기술된 특정 구현예는 오직 설명의 목적으로만 기술된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니며, 본 발명은 본 발명에 첨부된 특허청구범위 및 이의 임의의 모든 등가물에 의해 제시된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00275

    [식 중,
    Z 는
    Figure pct00276
    또는
    Figure pct00277
    이고;
    {T1 은 -Cl 또는 -Br 이고;
    T2 는 수소, -Cl, -Br, 알킬, 헤테로알킬, -SO2Rc, -CORc-, -C(=O)NHRc, 또는 -C(=O)ORc 이고;
    A 및 B 는 각각 독립적으로 -CRaRb-, -(C=O)O-, -CH2-, -SO2- 또는 부재이고;
    G 및 E 는 각각 독립적으로, -(C=O)-, -CRaRb-, -CH2CH2- 또는 부재이고;
    D 는 N, -N+Ra-, 또는 -CRa- 이고;
    각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    Rc 는 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴임};
    Y 및 W 는 각각 독립적으로 -O-, -SO2-, -SO2CH2-, -SO2NR5-, -N+(R1R2)-, -OC(=O)-, -NR5C(=O)-, -NR5C(=O)NR6-, -NR5C(=O)O-, -OC(=O)O-, -CF2-, -CHF-, -CH(CF3)- 또는 부재이고;
    Q 는 -CH-, -CH2- 또는 부재이고;
    X 는 -(CHR4-O)h-, -(CH2-CHR4-O)h-, -(CHOR3)h-, -(CH(CH2OR3))h-, -(CH2-CR4(OR3))h-, 또는 이들의 조합이고;
    h 는 독립적으로 약 1 내지 약 1000 의 정수이고;
    V 는 수소, 아실, 알킬, Z, -SO3H, -O- 또는 단일 결합이고;
    n 은 1 내지 3 의 정수이고;
    m, k 및 j 는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 및 헤테로아릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬기 (이는 각각은 임의로 치환될 수 있음) 을 형성하고;
    각 R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 이고;
    각 R4 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    P 는 반대이온 또는 부재이고;
    단, (1) Q 가 -CH- 이고 V 가 -O- 또는 단일 결합인 경우, V 및 Q 는 서로 직접 부착 (즉, 결합) 되어 이들이 부착되는 다른 기와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, (2) 화학식 I 의 화합물은 2-(디클로로아미노)-2-메틸프로판-1-올, 2-(클로로아미노)-2-메틸프로판-1-올, 2-(디브로모아미노)-2-메틸프로판-1-올, 및 2-(브로모아미노)-2-메틸프로판-1-올을 포함하지 않음].
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z 가
    Figure pct00278
    이고, T2 가 H 또는 Cl 인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 SO2 이고, Q 는 부재이며, k 가 0 이고, W 는 부재이며, V 가 수소, 아실, 또는 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 -(CH2CHR4O)h- {상기 R4 가 수소임} 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 -(CHOR3)h- {상기 R3 이 수소임} 인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가
    Figure pct00279
    인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 부재이고, k 는 0 이며, W 가 부재이고, X 는 -(CH2CHR4O)h- {상기 R4 는 수소임} 인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, Q 가 부재이고, k 는 0 이며, W 가 부재이고, X 는 -(CHOR3)h- {상기 R3 은 수소임} 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Z 가
    Figure pct00280
    인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 부재이고, k 가 0 이며, W 가 부재이고, X 가 -(CH2CHR4O)h- {상기 R4 는 수소임} 인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 부재이고, k 가 0 이며, W 가 부재이고, X 가 -(CHOR3)h- {상기 R3 은 수소임} 인 화합물.
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 4-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에틸술포닐)-N,N-디클로로-2-메틸부탄-2-아민, 4-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)부탄-1,2,3-트리올, 3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)프로판-1,2-디올, 2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)에탄올, 2-(2-(2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)에톡시)에톡시)에탄올, 2-(2-(2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)에톡시)에톡시)에틸 아세테이트, 3-(디클로로아미노)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트, 3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)프로판-1,2-디일 디아세테이트, 3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-2-히드록시프로필 아세테이트, 3-(디클로로아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드, 3-(디클로로아미노)-N-(3-히드록시프로필)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드, N-(2-부톡시에틸)-3-(디클로로아미노)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드, 4-((1,4,7,10-테트라옥사시클로도데칸-2-일)메틸술포닐)-N,N-디클로로-2-메틸부탄-2-아민, 3-(디클로로아미노)-N-(2-(헥실옥시)에틸)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 4-메틸벤젠술포네이트, 3-(디클로로아미노)-N-(3-메톡시프로필)-N,N,3-트리메틸부탄-1-암미늄 클로라이드, 3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)부탄-1,2,4-트리올, N,N-디클로로-4-(2-(2-(2-tert-부톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민, N,N-디클로로-4-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민, 3-(디클로로아미노)-N-(3-히드록시프로필)-N,3-디메틸부탄-1-술폰아미드, (2S,3S,4S,5R,6S)-2-((3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, N,N-디클로로-4-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민, N,N-디클로로-4-(2-메톡시에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민, N,N-디클로로-4-(2-(2-메톡시에톡시)에틸술포닐)-2-메틸부탄-2-아민, 3-(디클로로아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N,3-디메틸부탄-1-술폰아미드, 8-((3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸)술포닐)옥탄-1-올, 2-((2-(디클로로아미노)-2-메틸프로필)술포닐)에탄올, 3-((3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸)술포닐)프로판-1-올, N,N-디클로로-2-메틸-4-(테트라히드로푸란-3-일술포닐)부탄-2-아민, 4-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)부탄-1,2-디올, 1-클로로-3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, 3-클로로-5-(히드록시메틸)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온, 4-클로로-1-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸피페라진-2,5-디온, 1-클로로-3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온, 1-클로로-3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온, 3-클로로-1-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐)에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온, 4-클로로-1-(2-히드록시에틸)-3,3,5,5-테트라메틸피페라진-2-온, 3-클로로-4-메틸-4-((2,3,4-트리히드록시부틸술포닐)메틸)옥사졸리딘-2-온, 2-(3-클로로-4,4-디메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-N,N-디메틸에탄암미늄 4-메틸벤젠술포네이트, 3,3'-(2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(1-클로로-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온), 1-클로로-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, 1-클로로-2,2,5,5-테트라메틸-3-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)이미다졸리딘-4-온, 1-클로로-3-(2-메톡시에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, 1-클로로-3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)프로필)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, 3-클로로-4-(히드록시메틸)-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-온, 1-클로로-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리딘-2-온, 1-클로로-3-(2-히드록시에틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, 1-클로로-3-(4-히드록시부틸)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, 1-클로로-3-(2,3-디히드록시프로필)-2,2,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-4-온, 1-클로로-5-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온, 3-클로로-4-(2-(2-(메톡시에톡시)에톡시)에틸술포닐메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온, 3-클로로-4,4-비스(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온, 및 7-클로로-14-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-7,14-디아자디스피로[5.1.58.26]펜타데칸-15-온.
  13. 에어로졸, 크림, 에멀전, 젤, 로션, 연고, 페이스트, 분말, 고체, 용액 또는 현탁액으로서 제형화된 화학식 I 의 화합물을 포함하는 항미생물 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물 또는 조성물을 감염 구역에 또는 근처에 투여하는 것을 포함하는 피부 또는 점막의 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물 또는 조성물을 의료 장비의 표면에 적용하는 것을 포함하는 의료 장비의 처리 또는 소독 방법.


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