JPH06504270A - 新規なピロカルピン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
新規なピロカルピン誘導体およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規などロカルピン誘導体およびその製造方法本発明は緑内障の治療に有用であ
る新規などロカルピンプロドラッグ化合物に関し、特にビスピロカルビン酸エス
テルと、上記の新規な化合物の製造方法と、その新規な化合物を含む医薬組成物
と、その使用に関する。
(+)−ピロカルビン、即ち(33−c i 5)−3−r−チル−ジヒドロ−
4−[(1−メチル−IH−イミダゾール−5−yl)メチル]−2(3H)−
フラノンは、緑内障の治療に用いられ、眼からの眼房水の流れを増加させること
によって眼圧を低下させる薬剤である。ピロカルピンによる眼内圧低下作用は、
眼房水の流出の観点から重要であるところの前眼房の角度を広げる毛様体筋収縮
効果に基づくものであって、眼房水の流出を促進する。
しかしながら、眼内圧の低下は、眼内におけるピロカルピンによる唯一の作用で
はない。その薬剤濃度が充分高い場合は、ピロカルピンによる毛様体筋の収縮効
果が増大し、それによって水晶体が近距離を見るように順応する。従って、患者
がより遠くを見るように眼を調節することが困難となり、これは患者にとって不
都合である。また、ピロカルピンは、虹彩を収縮させ、瞳孔を大幅に縮小させる
。医学的見地からは不要であり、且つ、患者にとって不快であるこれらの作用と
は別に、ピロカルピンは、眼以外の部分にも副作用をもたらす。その様な副作用
としては特に、唾液分泌の増加や徐脈の増加が挙げられる。
従来、緑内障の患者はピロカルビンを点眼薬として局部的に投与している。しか
し、この方法での投与では、ピロカルビン投与量の約1%しか眼に吸収されず、
約70%が血流中に吸収される。この場合、ピロカルビンの眼への吸収率が低い
のは次の3つの主な要因によるものである。
1)薬滴が眼の表面から急速に流れ去ること。
2)眼瞼の内側表面の結膜を通してピロカルビンが血流へ急速に吸収されること
。
3)ピロカルビンの角膜透過性が低いこと。
ピロカルビンは角膜を通して眼に吸収される。角膜においては、ピロカルビンは
まず、細胞膜脂質(脂肪)を豊富に含む眼の表面の密度の高い上皮層に吸収され
る。しかし、ピロカルビンは、あまり脂肪に溶は易くないため、角膜上皮に浸透
する量は比較的少ない。角膜上皮は、ピロカルビンの吸収を抑制するフィルムと
して作用すると同時に、角膜の水性支質(aqueous sttoms)と内
皮とを通してピロカルビンを前眼房の眼房水へ運ぶ貯蔵体として作用する。その
前眼房の眼房水から、ピロカルビンはその作用部位、即ち毛様体筋に容易に到達
できる。ピロカルビンの一部が不活性などロカルピン酸に変換すること、及び眼
房水の循環および虹彩内の血液循環によって眼からピロカルビンが急速に流出す
ることにより、眼内におけるピロカルビンの作用時間は大幅に短くなる。
眼の内部器官へのピロカルビンの吸収が少なく、また、眼に投与されたピロカル
ビンの作用時間が短いと、ピロカルビンによる治療が困難となる。ピロカルビン
の作用を改善し、また、その作用時間を長くするためには、ピロカルビンを比較
的大量に用いなければならない。比較的大量に用いることによって、眼房水内、
虹彩内、及び毛様体筋内においてピロカルビン濃度が高レベルになり、それによ
って瞳孔が強度に収縮し、眼が近距離を見るように順応する。更に、眼から急速
に排出されるタイプの薬剤であるピロカルビンの投与量を増加することは、その
作用を長引かせるためには比較的に効果のない方法なので、ピロカルビンの点眼
薬は患者に応じて1日に3〜8回投与される。点眼薬をその様に頻繁に投与する
ことは、特に、投与する毎に眼に副作用が起こる場合、患者にとって不都合であ
る。また、大量の投与は、血液循環系へのピロカルビンの吸収量を増加させ、そ
れによってその他の副作用を起こす危険が増大する。
ピロカルビンの吸収が少ないことに関連する上記の欠点を解決するため、角膜上
皮への吸収のより良いピロカルビンのプロドラッグ誘導体を用いる試みがなされ
た。吸収性を高めるため、これらのピロカルビンのプロドラッグ誘導体はピロカ
ルビンよりも脂肪に溶は易いものでなければならない。更に、それらのプロドラ
ッグ誘導体は、角膜上皮内で可能な限り完全に分解し、医薬的に有効などロカル
ビンと効果のない成分[ブロモイエティ(pro−moiety) ]とを放出
しなければならない。角膜における分解の程度は、角膜上皮内におけるプロドラ
ッグ誘導体の滞留時間およびその分解速度に依存する。角膜上皮内におけるプロ
ドラッグ誘導体の滞留時間は、親油性の増加および拡散係数の減少に伴って長く
なる。
現在までに、ピロカルビンの2種類のプロドラッグ誘導体が開発されている。ボ
ーダー(Bodor)は、米国特許第4,061.722号において、第四級ア
ンモニウム化合物に基づくピロカルビンのプロドラッグを開示している。、プン
トガード(Bundgaard)等は、欧州特許出願第0106541号におい
て、ピロカルピン酸ジエステルを開示し、これを用いて眼への吸収を高めている
。しかし、このピロカルピン酸ジエステルは、角膜内での分解が不完全なことな
ど、幾つかの欠点を有しており、その結果、分解していないプロドラッグが眼房
水に吸収されるため、プロドラッグによって得られる利点は殆ど無くなる。また
、活性成分であるピロカルビンそのものに比べて、このジエステルからは数多く
の望ましくなし1副生成物が発生する。
本発明は、前述の問題点を大幅に解決することができるか、または少なくとも最
小に抑えることができる新規なビスピロカルピン酸エステル、即ち、ビスピロカ
ルベートに関する。
本発明によるプロドラッグ誘導体は、プントガード(Bundgaadd)等の
プロドラッグの親油性が同じものに比べて、少なくとも同程度急速にピロカルビ
ンとブロモイエティとに分解し、且つ、角膜を通るピロカルビンの透過性を少な
くともプントガード等のプロドラッグと同じ程度まで促進する。更に、プントガ
ード等の誘導体はピロカルピン1分子当り1つのブロモイエティを角膜内に運ぶ
のに対し、本発明のビスピロカルベート誘導体はピロカルビン2分子当り1つの
ブロモイエティを運ぶ。このビスピロカルベート誘導体の角膜上皮内における拡
散係数は、プントガード等の化合物の場合よりも小さいため、まだ分解していな
いビスピロカルベート誘導体は角膜上皮内により長く滞留する。従って、このプ
ロドラッグが完全に分解するために残された時間はより長くなる。更に、本発明
の新規な化合物は、より優れた溶解性を有するので、薬剤組成物を調製するのに
より好適である。
この様に、本発明は、薬剤を角膜から眼の内部器官へ徐々に放出することができ
るので、ピロカルビンの作用時間を効果的に長引かせることができ、しかも、眼
内のピロカルビンの高い濃度ピークを下げることができるので、前述の副作用を
減少するという観点から重要な効果を示す。
本発明の新規などロカルピンのプロドラッグ誘導体は、次の一般式Iで表わされ
るビスピロカルビン酸エステル即ちビスピロカルベートまたはその酸付加物であ
る。
式■において、 O
〜18のアルキル基、炭素数2〜18のアルケニル基、炭素数2〜18のアルキ
ニル基、非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルキル基、非置換また
は置換された炭素数3〜7のシクロアルケニル基、非置換または置換されたアリ
ール基、或いは非置換または置換されたアリール低級アルキル基である)を表わ
し、且つ、Wは
−0−A−0−Z−Y’
定義と同じであり、Rと同一であっても異なってもよい)であり;Aは水酸基ま
たは保護された水酸基で置換した或いは置換していない炭素数1〜18のアルキ
レン基、炭素数2〜18のアルケニレン基、或いは炭素数2〜18のアルキニレ
ン基であり、これらのアルキレン基、アルケニレン基或いはアルキニレン基は、
非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルキル基、非置換または置換さ
れた炭素数3〜7のシクロアルケニル基、非置換または置換されたアリール基、
或いは非置換または置換されたアリール低級アルキル基によって置換されていて
もよい;またはAは非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルキレン基
、非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルケニレン基、非置換または
置換されたアリーレン基;或いはAは上記シクロアルキレン基、シクロアルケニ
レン基またはアリーレン基を連鎖の一部として有する上記のアルキレン基、アル
ケニレン基またはアルキニレン基であり、且つ、−Z−Y′は
で表わされる基である〕である;或いはB)Wは、−OR(Rは上記で定義した
通りである)であり、Bは上記Aの定義と同じであり、且つ、−2′−OR’は
で表わされる基である)である;或いはC)WとYは共に結合して(−W−Y−
)となって−0−A−0−Z−C−B−C−
で表わされる基(AとBは上記で定義した通りであり、Zは上記−2−Y”の基
において定義した通りである)を表わす。
上記の一般式Iに関しては、炭素数1〜18のアルキル基は、直鎖状或いは枝分
れ状の、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜4の低級アルキ
ル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル、イソブ
チル、5ec−ブチルまたは+e+I−ブチル、或いはペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシルなどである。
炭素数2〜18のアルケニル基は、直鎖状であっても枝分れ状であってもよ(、
好ましくは炭素数2〜1o、より好ましくは炭素数2〜4の低級アルケニル基で
あって、例えば、エチニル、1−エチルエチニル、1−プロペニル、アリル、或
いは!−12−または3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、或いは1−
12−53−または4−ペンテニル、イソペンテニル、3−メチル−2−ブテニ
ル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、或いはデセニルを意味す
る。上記アルケニルは、E−型であってもZ−型であってもよく、或いは共役ま
たは非共役の、3,7−シメチルー2,6−オクタジェニルなどのジェニル基、
ファルネシルなどのトリイニル基、或いはボリエニル基であってもよい。
炭素数2〜18のアルキニル基は、直鎖状であっても枝分れ状であってもよく、
好ましくは炭素数2〜1o、より好ましくは炭素数2〜4の低級アルキニル基で
あって、例えば、エチニル、l−プロピニル、プロパルギル、ブチニル、或いは
ペンチニル、ヘキシニル、ヘプテニル、オクテニル、ノニニル、或いはデシニル
を意味する。更に、共役または非共役のシイニル基、トリイニル基、ポリイニル
基及びアルキニル基も含まれる。
シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキレン基、シクロアル
ケニレン基は、それぞれ炭素数3〜7であって、非置換であっても、低級アルキ
ル基で置換されていてもよく、その場合、低級アルキル置換基の好ましい炭素数
は1〜4である。
アリール基は非置換或いは置換された、フェニルのような炭素環式芳香環、或い
は、例えばナフチル、インデニル、インダニル、テトラヒドロナフチルまたはビ
フェニルのような二環式の不飽和または部分的に飽和した環状体などを意味する
。置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲ
ンが含まれ、低級アルキル基及び低級アルコキシ基の好ましい炭素数は1〜4で
ある。
単環式アリール基およびアラルキル基は、次式によって表わすことができる。
上記の式中、Qは独立的に、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコ
キシ基、ハロゲンまたはニトロ基を表わし、nはO〜3の整数であり、mは0ま
たは1の整数であり、Dは直鎖状または枝分れ状の炭素数1〜6のアルキレン基
、或いは共役または非共役の炭素数2〜6のアルケニレン基またはアルキニレン
基である。ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素または沃素である。
Aは2価のアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基のような、直
鎖状または枝分れ状の2価の基であって、直鎖状の場合は炭素数が1〜18、好
ましくは1〜1o、枝分れ状の場合は炭素数が2〜18、好ましくは2〜10で
あり、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オヨヒ、ヘンチレ
ン、ヘキシレン、ヘブチレン、オクチレン。
ノニレン、およびブチレン、更に、それらに対応する不飽和の2価の基が挙げら
れ、いずれも置換基として前述のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリ
ール基またはアラルキル基を含んでいてもよく、或いは水酸基または保護された
水酸基で置換されていてもよい。保護された水酸基とは、−0R11基または一
〇COR”基であり、R″は炭素数1〜4のアルキル基、アリール基またはアリ
ールアルキル基(アルキル基の炭素数は1〜4)であり、アリール基は上記で定
義した通りである。
^はシクロアルキレン基またはシクロアルケニレン基であってもよ(、例えば、
シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロベンチレン、シクロヘキシレン、シ
クロアルキレン基いはそれらに対応する不飽和の基であってもよい。最後に述べ
た2価の環状体は、上記アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基の
一部を構成するものであってもよい。
アリーレン基は、それ自身または鎖状基の一部として、次式で表わすことができ
る。
−(D)m−A+−(D’)m’−
上記の式中、2価のAr基は上記で定義した非置換または置換されたアリール基
であり、DおよびD′は同一でも異なっていてもよく、上記りの定義と同じであ
って、特にメチレンまたはエチレンを意味し、mおよびm′は独立的に0または
1の整数である。アリーレン基は、好ましくは、フェニレンまたはナフチレンで
ある。
一般式Iの化合物の酸付加塩としては、好ましくは、毒性の無い無機酸或いは有
機酸との医薬的に許容される付加塩である。好適な酸の例として、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、燐酸、また有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、
ステアリン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、バム
酸(pamoic acid)、メシル酸やトシル酸のようなスルホン酸が挙げ
られる。
この様に、本発明の化合物はピロカルピン酸の二量体エステル誘導体、即ち、ビ
スピロカルベートであって、上記一般式に関して挙げたサブグループA)〜C)
による3つの主なタイプがある。こうして、サブグループA)のビスピロカルベ
ートは、一般式I′で表わすことができる。
サブグループB)のビスピロカルベートは、一般式■”で表わすことができる。
サブグループC)のビスピロカルベートマクロライド(macrolides)
は、一般式I”′で表わすことができる。
上記一般式I’ 、I” 、I”’におけるそれぞれの記号は、一般式■におい
て定義した通りである。
特に有利な化合物は、YおよびY′が水素であるところの一般式I′で表わされ
るビスピロカルベート、特に、0,0′−ジヒドロゲン(1,4−11,3−或
いは1,2−キシリレン)ビスピロカルベート、および0,0゛−ジヒドロゲン
(l、3−プロピレン)ビスピロカルベートである。
一般式I°で表わされる好ましいジアシル・ビスピロカルベートは、0,0′−
ジプロビオニル(1,4−キシリレン)ビスピロカルベート、0,0°−ジブチ
リル(1,4−キシリレン)ビスピロカルベート、および0,0′〜ジシクロプ
ロピルカルボニル(1゜4−キシリレン)ビスピロカルベートである。
また、0.o′−ジプロビオニル(エチレン)ビスピロカルベート、0.0′−
ジプロピオニル(2−ヒドロキシ−1,3−プロピレン)ビスピロカルベート、
o、 o’−ジシクロプロピルカルボニル(1゜5−ペンチレン)ビスピロカル
ベート、および0,0゛−ジシクロプロピルカルボニル(1,6−ヘキシレン)
ビスピロカルベートも好ましい化合物である。
一般式INで表わされる好ましい化合物は、 (ジベンジル)ビスピロカルベー
ト、特に、o、o”−グルタリル(ジベンジル)ビスピロカルベートである。ま
た、o、o’−スクシニル(ジエチル)ビスピロカルベートも好ましい化合物で
ある。
本発明はまた、一般式Iで表わされる化合物の製造方法に関する。
本発明の製造方法によると、
a)式l′の化合物の製造は、次の一般式で表わされるビスピロカルビン酸
またはその塩を、弐X−A−X“(X及びX′はそれぞれ独立して水酸基、或い
は、ハロゲン、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールス
ルホニルオキシ基のような残基を表わす)の化合物と反応させて、式■の化合物
を生成し、そして、得られる式■の該化合物は、もし望まれるならば、式RC0
2Hの酸またはその官能性誘導体と反応させ、そして、RがR′でない場合には
、その後、式R’ Co2Hの酸またはその官能性誘導体と反応させることによ
って、式 1′の化合物(Yは水素ではない)に転換し、そして更に望まれるな
らば、得られる式1′の化合物をその酸付加塩に転換することとからなり、或い
は
b)式I”の化合物の製造は、弐■または■′の化合物(RおよびR′は上記で
定義した通りである)を、式■のジカルボン酸
HO−C−B−C−OH(IV )
(Bは上記で定義した通りである)と反応させるか、または、その2価の酸誘導
体と反応させ、そして、もし望まれるならば、式I ”の化合物をその酸付加塩
に転換することとがらなり、或いは
C)式I′”′の化合物の製造は、式■の化合物(Aと2は上記で定義した通り
である)を、弐■のジカルボン酸
HO−C−B−C−OH(IV )
(Bは上記で定義した通りである)と反応させるか、または、その2価の酸誘導
体と反応させ、そして、もし望まれるならば、式■”の化合物をその酸付加塩に
転換することとからなる。
上記の反応において、官能性の酸誘導体としては、酸のハロゲン化物、無水物、
アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートが好ましく用いられる。反応
溶媒としては、反応物(+eagenls)に不活性な溶媒、例えば炭化水素、
ハロゲン化炭化水素、エーテル、またはケトンなどが用いられる。
好適な炭化水素は、ベンゼンや、トルエンやキシレンのようなアルキルベンゼン
などの芳香族炭化水素である。好適なハロゲン化炭化水素としては、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、およびクロロベンゼンがある。ケトンとしては、
アセトン、エチルメチルケトン、およびイソブチルメチルケトンが挙げられ、ま
た、エーテルとしては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチル
エーテル、1,4−ジオキサンが挙げられる。その他の好適な溶媒としては、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる
。
反応温度は臨界的ではなく、例えば、−10℃がら溶媒の沸点の範囲内でよい。
好ましくは室温が用いられる。反応時間は、広い範囲内から選ぶことができ、一
般的には12〜72時間で、通常は約24時間である。反応には、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩或いは有機塩基など、酸結合剤を用いることが
適切である。好適な金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムな
どが挙げられ、有機塩基としては、ピリジンおよびその同族体、4−(ジメチル
アミノ)ピリジン、キノリンおよびその同族体、N、N−ジメチルアニリン、お
よびトリアルキルアミン、特にトリエチルアミンなどが挙げられる。上記の反応
は、均質な溶液中または相間移動状態の不均質系中で行なうことができる。
本発明の化合物のエステル結合は、カルボジイミドなどの公知の脱水剤(wat
er cleaving +eagents)を用いることによっても形成する
ことができる。場合によっては、公知の酸触媒によるエステル化反応を用いても
よい。
本発明による医薬組成物は、この技術分野において公知の賦形剤および他の佐剤
(adiuvan+s)を用いることにより公知の方法で調製される。賦形剤は
、例えば、液体、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏などのいずれであって
もよい。
医薬組成物は、眼に挿入するための固体医薬の形にしてもよい。投薬に適した形
態の例としては、緩衝液で適切なpHに調整するか、酸または塩基で適切なpH
に調整した滅菌水溶液中に本発明による化合物を適切な濃度、例えば、0.1〜
4%含む点眼液を挙げることができ、この場合、本発明による化合物は水溶性の
酸付加塩の形態で用いられることが好ましい。望ましい濃度の点眼液を、患者に
応じて好ましくは1日に1〜3回点眼する。
本発明の化合物について以下のように試験を行なった。欧州特許出願公開第01
06541号に記載されているピロカルピンジエステルについて同一の条件で対
応する試験を行い、本発明のビスピロカルベートと比較シタ。
1)±皇一旦叉亙堡
化合物の安定性の試験は、緩衝液を用いた加水分解で行なった。緩衝液のイオン
強度(μ)は0.5とし、pH値としては4.2.6.0.7.4および9.0
を用い、適用した温度は37℃、50℃、60℃および70’Cであった。
上記pH値の緩衝液中でそれぞれの化合物に関して得られた分解定数kに基づい
て算出した半減期T1yt (T Iyt= 0 。
693/に、に=2.303Xkk、kkは時間の関数としての残存エステルの
対数を表わすプロットの角度係数である)を下記の表Iに示す。この値は37℃
での半減期である。
表Iに示す結果から、本発明のビスピロカルベートは、塩基性溶液中よりも酸性
溶液中の方がより安定であること、及び、少なくとも欧州特許出願公開第010
6541号によるジエステルと同じくらい安定であることが分かる。
異なる温度における分解定数を測定し、更にアレニウスの式(1) (log
kは[1/T]の関数として得られる)に対応するプロットの式から所望の温度
における分解定数kを算出することによって、異なる保存条件下における誘導体
化合物の貯蔵安定性が推定できる。
Ea I
Log k=Log A −X −(1)2.303RT
所望の温度における分解定数(k)から、薬剤の10%が分解する期間を表わす
保存期間t1゜%(1+。%=0.104/k)が算出できる。例えば、4℃に
おける0、0゛−ジブロビオニル(1,4−キシリレン)ビスピロカルベートの
tl。、の期間は、はぼ500日である。
2)親油性
p H7、40での化合物の分配係数(P)を測定することによって、化合物の
親油性を調べた。測定はオクタノ−ル−緩衝液混合物中で、HPLCを用いて緩
衝液相中の化合物の濃度を測定することによって行なった。しかし、親油性の高
い化合物の分配係数は、逆相(RP)液体クロマトグラフィー (HPLC)を
用いて、滞留時間からめた[ベックマン(Beckmann) 116ボンブお
よび166UV検知器;マラソン(Marathon)自動サンプル供給器]。
ピロカルビンおよび本発明によるビスピロカルベートの22℃におけるlog
Pの値と容量比k”を下記の表Itこ示す。この結果から、本発明の化合物はピ
ロカルピンンよりも大幅に親油性が高いことが分かる。
3)酵素による加水分解
本発明による新規なビスピロカルベートおよび公知のピロカルピン酸ジエステル
の酵素による加水分解の半減期を、37℃においてpH7,4の血漿/緩衝液(
80%/20%)の混合物中で測定した。時間の関数としての残存エステルの対
数を表わすプロットからめられた化合物の分解定数(k)と半減期T1/2を下
記の表■に示す。
この結果から、緩衝液中において、安定な試験化合物が酵素(エステラーゼ)の
影響下で分解して、(pH7,40で自然に分解してピロカルピンを生成する)
中間生成物o、 o’ −ジヒドロゲンビスピロカルベートとなることが分かる
。従って、ピロカルビン生成速度に対する中間生成物ビスピロカルベートの影響
は非常に大きい。ピロカルピンの生成はその中間生成物のエピマー化の可能性に
関係なく殆ど完了した。加水分解時間が非常に長い場合、生成されたピロカルピ
ンがエピマー化することもあり、イソピロカルビンの生成量は0〜10%であっ
た。
4)i!透過1
ピロカルビン塩酸塩の角膜透過性および上記の試験による評価から最も有望なプ
ロドラッグ誘導体の角膜透過性を拡散室内で測定した。拡散室内では、これらの
化合物が放出相(上皮側)から角膜を通して受容相(内皮側)に移動した。
この試験では、ウサギの角膜を用いた。
拡散室の受容側から取出したサンプルから、受容相でのプロドラッグの濃度と分
解によって遊離した薬剤の濃度とをHPLCを用いて測定した。このようにして
、角膜内のプロドラッグの分解速度をめた。
透過速度(pmo l/mi n)から算出した透過係数(Papp、cm/s
)と、それらの平均偏差と試験回数とを下記の表Hに示す。
この結果から、両方の基から得られた化合物により、ピロカルピンの透過性を大
幅に高められることが分かる。この結果は更に、ピロカルビンエステルは角膜内
で分解してピロカルピンを生成すること、及び、ピロカルピン酸に結合した基に
よって、プロドラッグの角膜透過性およびピロカルピンの生成速度を調整できる
ことが分かる。
5、■
本発明の化合物は水溶液中でも安定な化合物であり、それによって、点眼液処方
剤の調製が可能であることが判明した。
更に、ピロカルピン酸に結合する基を変えることによって、ピロカルピン誘導体
の親油性、酵素分解性、角膜透過性、および眼内のピロカルピンの生成を、目的
に応じて容易に調整できることが分かった。眼のエステラーゼ酵素が、ビスピロ
カルベートの中間生成物への加水分解を開始させ、その中間生成物は自然に分解
してピロカルピンを生成する。
本発明による化合物を欧州特許出願公開第0106541号による化合物と比較
すると、本発明による化合物は全ての面で、少なくともこの公知の化合物と同じ
くらいに優れていることが分かる。本発明による化合物であるビスピロカルベー
トの大きな利点は、1分子のビスピロカルベートがら2分子のどロカルピンが生
成することであり、これによって、プロドラッグ構造体から分裂する代謝産物、
特にモノカルボン酸、アルデヒドなどのどロカルビン1分子当りの生成量が、比
較的少ない。代謝産物の量を少なくすることによって、目薬による眼の刺激や刺
痛を軽減することができる。
本発明の化合物を用いることによって、ピロカルピンによる薬物療法に関する問
題点[生物学的有効性(biologicalavailabil目y)の低さ
、身体および眼への副作用、頻繁な投薬や、それによる患者の応諾率の低さ]を
大幅に解決することができる。角膜透過性がより優れているので、本発明の化合
物の投薬量はかなり少なくてすみ、−日当りの投薬回数を減せるので、副作用が
減少し、また患者の応諾率が高くなり、緑内障患者の薬物療法がより効果的にな
る。
以下の実施例は本発明を具体的に説明するものであるが、本発明を何ら限定する
ものではない。
使用機器
融点測定:ライヒエルト・テルモパール(Reicherl Thermova
r)装置
屈折率の測定、アタゴ・イルミネータ(A+ago llluminalor)
装置
pKa値の測定:水−エタノール(50%−50%)混合液中のピロカルピン誘
導体の滴定
質量分析計 VG 7O−250SE
電子衝撃イオン化装置内における測定条件:電子エネルギー: 70eV (特
に断りのない限り)イオン化電流°500μA
イオン化装置内の温度=150℃
サンプルホルダーの温度:2〜5分間で30℃−500℃分解能:10,000
サーモスプレィ(Thermosp+ay)型質量分析計:VGサーモスプレー
/プラズマスプレー (lhermospray/plismaspra7)
vG トリオ(Trio) −2四重極(quadropoli)型ベックマン
(Beckmann) 112ポンプ(サーモスプレーイオン化における測定条
件を毎日最適化した。)
NMR分光器ニブル−カー(Bruke+) AC250/アスペクト(Asp
ect) 3000
’ H/ ’ ” C5m mデュアル・プローブCD30D 20mg/ml
δ ppm(テトラメチルシラン=0)実施例1
匹y二2旦上二12ユL七ま乏ヲ1z7)t=XI?cワU辷≦:Σ(一般式1
゛において、Y=Y’=H,A=1,4−キシリレン)a)ピロカルピン酸ナト
リウム塩
ピロカルピン塩酸塩(3,92g;16.00モル)を蒸留水(4m l )に
溶かし、得られた溶液を約0℃に冷却した。
この溶液に、18m1の氷冷した2MのNaOHを4回に分けて加え、約0℃で
1時間放置した。5 m lのIMのMCIで過剰のNaOHを中和した後、こ
の溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を60m1の無水エタノールに溶解し、6
0℃で10分間混合した。4℃に冷却した後、NaC1の不溶分を濾過により取
り除いた。濾液を減圧下で蒸発させ、白色で極めて吸湿性の高いナトリウムピロ
カルベート3.93gを得た。
b)0.0’−ジヒドロゲン(l、4−キシリレン)ビスピロカルベート
8.00mmo 1 (1987mg)のどロカルビン酸ナトリウム塩を含む6
0 m lのジメチルスルホキシド溶液に、3゜00 m m o + (52
4m g )のα、α′−ジクロローp−キシレンのジメチルスルホキシド溶液
を約1時間かけて滴下して加えた。この溶液を室温で48〜72時間混合し、1
00 m lの蒸留水に注ぎ込んだ。この混合液をクロロホルムでLoomlづ
つ2回に分けて抽出した。クロロホルム抽出物を併せ、100 m lの蒸留水
で洗浄し、100m1の2%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、更に、100 m
lの蒸留水で洗浄した。
このクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを減圧下で
蒸発させ、得られたビスピロカルベートをクロロホルム/石油エーテル混合液で
結晶化させ、それによって、表題の化合物770mg (1,39mmo 1)
を得た。
融点:170〜171℃
pK、=6. 25
に’ =0.8101
HR−MS C高分解能質量分析針(high resolution m5s
s spectrome+er)コースベクトル:m/e(相対強度): [M
”1ピークなし、208 (19%)、207 (6%)、96(42%)、9
5 (100%)。
HPLC−MS [サーモスプレィ(jhermosprsy)型コ :m/e
(相対強度): 555 [M+1コ (12%)、417(3%)、384
(4%)、347 (46%)、267(10%)、250 (5%)、209
(100%)。
NMR: δ 7.47 bs 2H,7,39s 4H,6゜69 bs 2
H,5,09s 4H,3,51m4H,3゜48 s 6H12,65m 2
H,2,53m 2H,2゜42m2H11,97m2H11,67m4H1及
び0.84 t 6H。
実施例2
九虻≦とLL玉乞?■Δごし辷とと乙B岱5白り処と5二Σ(一般式1′におい
て、Y=Y’=H,A=1,3−キシリレン)実施例1に記載の方法によりピロ
カルビンのナトリウム塩(1287mg ; 5.18mmo +)とα、α′
−ジブロモーm−キシレン(342mg ; 1 、30mmo 1)とから表
題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートを酢酸エチル/エ
ーテル混合液で結晶化させた。収量は380mg (0,69mmo +)であ
った。
融点:116〜117℃
pK、=6.30
に’ =0.8291
HR−MS−スペクトル°m/e(相対強度): [M”lビークなし、209
(11%)、208 (38%)、96(44%)、95(100%)
HPLC−MS [サーモスプレィ(jhermosprsy)型]:m/e(
相対強度): 555 [M+1コ (7%)、417(7%)、385(8%
)、347(46%)、267(9%)、250 (10%)、209 (10
0%)。
N M Rδ 7.47 bs 2H,7,44bs IH17゜35m3H1
6,70bs 2H15,09bs 4H13,52m4H13,48s 6H
12,66m2H,2,52m 2H,2,43m 2H11,97m 2H。
1.67m4H1及び0.85 t 6H。
実施例3
虹y二乞見上ユl±」したユ之」」≦/)t”、l:”(すUヒジニΣ(一般式
1ゝにおいて、Y=Y’=H%A=1,2−キシリレン)実施例1に記載の方法
によりピロカルピンのナトリウム塩(1166mg ; 4.70mmo l)
とα、α′−ジブロモー〇−キシレン(310mg ; 1.18mmo l)
とから表題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートを酢酸エ
チル/石油エーテル混合液で結晶化させた。収量は380mg (0,69mm
o 1)であった。
融点=62〜64℃
pK、=6.30
に’ =0.8291
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度): [M+コビークなし、208
(12%)、96(19%)、95(100%)。
HPLC−MS [サーモスプレィ(+hera+ospra7)型]:m/e
(相対強度)+ 555 [M+1コ (11%)、417(7%)、385(
8%)、347 (46%)、267(9%)、250 (14%)、209
(100%)。
NMR:δ 7.47 bs 2H,7,34m 4H,6゜70 bs 2H
15,24s 4H13,52m4H13゜48 s 6H,2,66m2H,
2,53m2H,2゜42 m 2H11,97m2H11,67m4H1及び
0、 85 t 6H。
実施例4
五y二Z見上!’7’:/(1と二!!」ニゲXl」眠ゴU辷≦ニエ(一般式1
′において、Y=Y’=H,A=1.7−へブチレン)実施例1に記載の方法に
よりピロカルピンのナトリウム塩(1994mg;8.03mmol)と1.7
−ジブロモへブタン(518mg : 2.Olmmo l)とから表題のビス
ピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートをクロロホルム/石油エー
テル混合液で結晶化させた。収量は1050mg (1,91mmo l)であ
った。
融点:117〜120℃
pK、=6.30
に’ =]、1266
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度) :208 (16%)、96(
2%)、95 (100%)。
HPLC−MS[サーモスプレィ (lhermosp+ay)型コ m/e(
相対強度)+ 549 [M+1コ (4%)、341(16%)、267(7
%)、250(5%)、 209 (100%)。
NMR:δ 7.50 bs 21−(,6,73bs 2H14゜05 t
4H13,59s 6H13,53m4H12゜72m2H,2,50m2H,
2,47m2H11゜99m2H11,68m4H11,64bm 8H11゜
37m2H1及び0.88 t 6H。
実施例5
虹東二乙hF三ダZ旦」:Σを乙とZυ夕り白り乞!≦二Σ(一般式I′におい
て、Y=Y’=H1^=1,6−ヘキシレン)実施例1に記載の方法によりピロ
カルピンのナトリウム塩(1353mg ; 5.45mmo 1)と1.6−
ジブロモヘキサン(499mg ; 2.04mmo ])とから表題のビスピ
ロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートをクロロホルム/石油エーテ
ル混合液で結晶化させた。収量は717mg (1,34mmo +)であった
。
融点:115〜118℃
pK、=6.30
に’ =0.8924
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度): [M”iビークなし、208
(16%)、96 (24%)、95 (100%)。
HPLC−MS [サーモスプレィ(+hermosptay)型]:m/e(
相対強度): 535 [M+1] (5%)、327(26%)、267 (
13%)、250 (7%)、209(100%)。
NMR: δ 7. 49 bs 2H16,73bs 2H14,05t 4
H13,60s 6H13,53m 4H。
2、 72 m 2H、2,51m 2H12,47m 2H。
1、 99 m 2H21,67m 4H,1,65m 4H11,41m 4
H,及び0.88 t 6H。
実施例6
免y二ZlFo&)(工dゴ連4iと乞しζ玉互ヱ!UヒシニΣ(一般式I“に
おいて、Y=Y’=H,A=1,5−ペンチレン)実施例1に記載の方法により
ピロカルピンのナトリウム塩(1051mg ; 4.23mmo 1)と1.
5−ジブロモペンタン(244mg ; 1.06mmo I)とから表題のビ
スピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートを酢酸エチル/石油エー
テル混合液で結晶化させた。収量は395mg(0,75mmo +)であった
。
融点:84〜87℃
pK、=6.30
に’ =0.7532
HR−MS−スペクトル+m/e(相対強度) +209 (8%)、208
(9%)、96 (27%)、95 (100%)。
HPLC−MS [サーモスプレィ(thetmosptay)型コ :m/e
(相対強度):521 [M+1コ (15%)、417(6%)、351 (
9%)、313 (73%) 、267 (11%)、250 (12%)、2
09 (100%)。
NMR: δ 7. 50 bs 2H16,73bs 2H14゜07 t
4H13,60s 6H13,55m4H12゜73m2H,2,52m2H,
2,48m2H,1゜99m2H11,68m 4H,1,64m 4H,1゜
52m2H,及び0.89 t 6H。
x】lLL
隻己乙二ン〕1に5/(ど」1−ヒ夕6デL=7)t’る」*ロカルベート(一
般式I′において、Y=Y’=H,A=1.4−ブチレン)実施例1に記載の方
法によりピロカルピンのナトリウム塩(1069mg ; 4.31mmo 1
)と1.4−ジブロモブタン(233mg : 1.08mmo 1)とから表
題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートをクロロホルム/
エーテル/酢酸エチル混合液で結晶化させた。収量は185mg (0,37m
mo ])であった。
融点:127〜129℃
pK、=6. 35
に’ =0. 6582
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度):299(21%)、267 (
11%)、209 (20%)、20B(7%)、139 (49%)、96
(39%)、 95 (100%)。
1(PLC−MS[サーモスプレィ(jhermospraY)型コ :m/e
(相対強度’):507 [M+11 (18%)、417(6%)、337(
6%)、299 (66%)、267(11%)、250 (11%)、209
(100%)。
08t4H13,60s 6H13,54m4H12゜73 m 2H,2,5
2m 2H12,47m2H12゜00 m 2H,1,81m 4H11,6
8m4H1及び0.89 t 6H。
大入城主
0.0“−ジヒドロゲン(1,3−プロピレン)ビスピロカルベート(一般式I
′において、Y=Y’=)1. A=]、3−プロピレン)実施例】に記載の方
法によりピロカルビンのナトリウム塩(1021mg : 4. 11mmo
])と]1.3−ジブロモプロパン208mg : 1.03mmo I)とか
ら表題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートを酢酸エチル
/エーテル混合液で結晶化させた。収量は330mg(0゜70mmol)であ
った。
融点ニア1〜73℃
pK、=6. 40
に’ =0.6139
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度) +303 (4%)、209
(46%)、208 (15%>、96 (27%)、95 (100%)。
HPLC−MS [サーモスプレィ(+hermospray)型コ :m/e
(相対強度):493 [M+1コ (25%)、417(7%)、323(9
%)、285 (73%)、267(9%)、250 (10%)、209 (
100%)。
NMR: δ 7. 50 bs 2H16,72bs 2H14゜19 t
4H13,60s 6H13,54m 4H12゜72m2H,2,53m2H
,2,49m2H,1゜99m2H12,08Qv 2H11,68m4H1及
び0.89 t 6H。
実施例9
匹y二2ヱユjソリ占1ゴし企とと乞L【五互!ゴソビシニと(一般式I′にお
いて、Y=Y ’ =アセチル、A=1.4−キシリレン;フマレート)
トルエン(150ml)中に679mg (1,22mm。
1)の0,0′−ジヒドロゲン(l、4−キシリレン)ビスピロカルベート(実
施例1参照)と2026 m g (14、66m m 。
l)の炭酸カリウムとを含む混合液に、767mg (9,77mmol)の塩
化アセチルを30〜40時間かけて滴下して加えた。この混合液を40〜72時
間撹拌した。得られた反応混合液に2%重炭酸ナトリウム溶液(150ml)を
加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。2層を分離させ、トルエン層を
2回水(2X150ml)で洗浄し、硫酸カルシウムで30分乾燥させ、減圧下
で蒸発させて、o、 o’ −ジアセチル(1,4−キシリレン)ビスピロカル
ベート(遊離塩基)を油状物(780mg ; 1.22mmo +)として得
た。
得られた油状物をトルエン(20ml)に溶解し、フマル酸(425mg ;
3.66mmo I)を2−プロパツール(10m l )に溶解した溶液を加
えた。得られたビスピロカルベートの塩を石油エーテルで沈澱させた。混合液を
1昼夜静置し、0.0−ジアセチル(l、4−キシリレン)ビスピロカルベート
フマル酸塩を濾過により単離し、750 m g (0、76m m 。
1)の表題のビスピロカルベートフマル酸塩を得た。
n、”=1.5230 (遊離塩基)
融点:58〜60℃
pK、=6. 03
に’ =1. 3987
HR−MS−スペクトル:m/ec相対強度):638(M“) (5%)、5
65(3%)、458 (22%)、443(19%)、387 (24%)、
208 (21%)、207(45%)、96 (20%)、95 (100%
)。
HR−MS−分子量=638.32739 (測定値)638.33156 (
計算値)
HPLC−MS [サーモスプレィ(lhermospra7)型] :m/e
(相対強度)+677 (35%>、661 (21%)、639 [M+1]
(100%)、469 (13%)、431(50%)、389 (37%)
、209 (100%)。
NMR: δ 8.46 bs 2H17,41s 4H17゜19 bs 2
H,6,71(fum、)、5.15 m 4H。
4.06 m 4H,3,71s 6H12,71m4H12,56m 2H,
2,36m 2H12,00s 6H。
1.69m4H1及び0.86 t 6H。
実施例10
0.0′−ジブロピオニル(1,4−キシリレン)ビスピロカルベート(一般式
I′において、Y=Y”=プロピオニル、A=1.4−キシリレン;フマレート
)
実施例9に記載の方法によって0,0”−ジヒドロゲン(1,4−キシリレン)
ビスピロカルベート(473mg ; 0.85mmol)(実施例1参照)と
塩化プロピオニル(631mg;6.82mmo l)とから表題のビスピロカ
ルベートを得た。
得られたビスピロカルベートを2−プロパツール/トルエン/石油エーテル混合
液で結晶化させた。収量は730mg (0゜72mmo+)であった。
n d20= 1 、 5205 (遊離塩基)融点:86〜89℃
pK、=5.80
に’ =2.3038
HR−MS−スペクトル゛m/e(相対強度):666(M4)(5%)、47
2(53%)、457(45%)、401 (58%)、209 (14%)、
208 (13%)、207(34%)、96(43%)、95 (100%)
。
HR−M S −分子量=666.35667 (測定値)666.36296
(計算値)
)IPLC−MS[サーモスプレィ (thermospray)型コ °m/
e (相対強度)ニア05 (46%)、689 (22%)、667[M+1
コ (100%)、459 (18%)、404(11%)、351(41%)
、209 (80%)。
NMR: δ 8.39 bs 2H17,41s 4H17゜15 bs 2
H16,72(fum、)、5. 15 m 4H14,07m 4H13,6
9s 6H52,71m4H12,55m2H,2,36m2H,2,30q
4H。
1.69m4H11,08t 6H,及び0.86 t 6ス1け911
免疋二2ノ!」二B上1」づ企りと乞しく五亘ヱゴリグシ−Σ(一般式1′にお
いて、Y=Y’=ブチリル、A=1,4−キシリレン;フマレート)
実施例9に記載の方法によって0,0′−ジヒドロゲン(1,4−キシリレン)
ビスピロカルベート(43]、mg ; 0. 78mmol)(実施例1参照
)と塩化ブチリル(663mg;6゜22mmol)とから表題のビスピロカル
ベートを得た。得られたビスピロカルベートを2−プロパツール/トルエン/石
油エーテル混合液で結晶化させた。収量は800mg (0゜77mmol)で
あった。
nd′。=1.5070(遊離塩基)
融点=90〜92℃
pK、=6.00
に’ =4. 0127
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度):694(M+ ) (3%)、
486 (26%)、471(14%)、415 (17%)、209 (15
%)、208 (20%)、207 (37%)、96(26%)、95 (1
00%)。
HR−MS−分子量=694.39378 (測定値)694.39415 (
計算値)
HPLC−MS[サーモスプレィ(thermospray)型コ :m/e(
相対強度)ニア32 (77%)、717 (36%)、695 [M+1]
(100%)、525 (9%)、487(13%)、455(7%)、417
(14%)、297(7%) 、209 (28%)。
NMR: δ 8. 51 bs 2H,7,41s 4H,7゜21 bs
2H16,71(fum、) 、 5. 15 m 4H14,07m4H13
,72s 6H,2,72m 4H12,55m2H12,36m 2H,2,
27t 4H。
1.69m4H11,59m4H10,91t 6H。
及び0.86 t 6H0
実施例12
匹y二2ぞ土ヲノリ占1」づ仁りとZと【乙yヱゴソヒ士二Σ(一般式I′にお
いて、Y=Y’=バレリル、人工1,4−キシリレン;フマレート)
実施例9に記載の方法によってo、o’−ジヒドロゲン(1,4−キシリレン)
ビスピロカルベート(395mg ;0. 71mmo+)(実施例1参照)と
塩化バレリル(685mg;5゜68mmol)とから表題のビスピロカルベー
トを得た。得られたビスピロカルベートを2−プロパツール/トルエン/石油エ
ーテル混合液で結晶化させた。収量は567mg (0゜53mmol)であっ
た。
n、”=l、5080 (遊離塩基)
融点:84〜86℃
pK、=6. 00
に’ =7.3861
HR−MS−スペクトル m/e(相対強度)ニア22(M”)(9%)、50
0 (60%)、485 (31%)、429(41%)、209 (14%)
、208 (17%)、2゜7(34%)、96(46%)、95(100%)
。
HR−LiS=分子量=722.42308 (測定値)722.42546
(計算値)
HPLC−MS [サーモスプレィ(the+mospray)型];m/e
(相対強度)+761 (86%)、745 (33%)、723 [M+1]
(100%)、431 (16%)、362(9%)、209 (35%)。
NMR: δ 8.35 bs 2H,7,41s 4H17゜13 bs 2
H16,72(fum、)、5.15 m 4H14,07m4H13,69s
6H,2,70m 4H。
2.55m2H12,36m2H12,29t 4H11,69m4H,1,5
5m4H,1,33m4H。
0.91 t 6H1及び0.86 t 6H。
実施例13
虫旦!2上!コー乙ジ旦にゴソ監均已土工L(丘」」シ二とす自重〈ロカルベー
ト
(一般式■′において、Y=Y’=シクロプロピルカルボニル、A=1゜4−キ
シリレン;フマレート)
実施例9に記載の方法によって0,0°−ジヒドロゲン(1,4−キシリレン)
ビスピロカルベート(547mg :0.99mmol)(実施例1参照)と塩
化シクロプロピルカルボニル(788mg ; 7.92mmo l)とから表
題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートを2−プロパツー
ル/トルエン/石油エーテル混合液で結晶化させた。収量は843mg (0,
81mmo 1)であった。
n、”=]−、5290 (遊離塩基)融点 73〜75℃
pK、=6. 00
に’ =2. 4684
HR−MS−スペクトル°m/e(相対強度):690(M+) (5%)、4
84(36%)、469 (19%)、413 (30%)、209 (7%)
、208 (16%)、207(46%)、96 (30%)、95 (100
%)。
HR−MS−分子量=690.36014 (測定値)690.36286 (
計算値)
HPLC−MS [サーモスプレィ(+hermosptaY)型]:m/e(
相対強度)ニア2B (89%)、713 (42%)、691 [M+1]
(100%)、623 (12%)、521 (23%)、480(30%)、
453 (32%)、415 (46%)、209 (73%)。
NMR: δ 8. 55 bs 2H17,41s 4H17゜24 bs
2H16,71(fum、)、5. 16 m 4H14,08m4H13,7
3s 6H12,74m 4H。
2.57m2H12,38m 2H,1,70m 4H11,69m 2H10
,87t 6H1及び0.86m8実施例14
匹y二乏ご]二り6之り工1ヱ2」ユ≦とU臼とく旦67tゴ辷二E(一般式1
′において、Y=Y’=ベンゾイル、A=1,4−キシリレン;フマレート)
実施例9に記載の方法によって0,0′−ジヒドロゲン(1,4−キシリレン)
ビスピロカルベート (486mg ; 0. 88mmol)(実施例1参照
)と塩化ベンゾイル(990mg;7.04mmo+)とから表題のビスピロカ
ルベートを得た。
得られたビスピロカルベートを2−プロパツール/トルエン/石油エーテル混合
液で結晶化させた。収量は464mg (0゜42mmol)であった。
fi、”= 1 、5605 (遊離塩基)融点 72〜75℃
pK、=5.80
に’ =5.9304
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度)+762(M′″)(1%)、2
43 (10%)、208 (15%)、207(38%)、96(26%)、
95 (100%)。
HR−MS−分子量=762.36774 (測定値)762.36286 (
計算値)
HPLC−MS[サーモスプレィ (the+mospray)型コ :m/e
(相対強度)ニア85 (28%)、763 [M+1](100%)、593
(16%)、555 (21%)、489(7%)、451(8%)、209
(42%)。
NMR: δ 8.41 bs 2H,7,93m 4H,7゜60m2H17
,46m 4H17,32s 4H,7゜20 bs 2H16,71(fum
、)、5.07 m 4H14,32m4H13,71s 6H12,82m4
H,2、65m 2H,2,53m 2H11,75m 4H。
及び0.89 t 6H。
3m%J15
虹鴎ニー4もLと銭kSヨシリよlxS力ルヘート(一般式■”において、R=
R’=ベンジル、B=1.4−ブチレン;フマレート)
60mlのジメチルスルホキシド中に7.78mmo+(1932mg)のどロ
カルピン酸ナトリウム塩(製造方法は実施例1に開示した)を含む溶液に、7.
78mmol(985mg)の塩化ベンジルを約1時間以内で加えた。この溶液
を室温で48〜72時間撹拌し、100 m lの蒸留水に注ぎ込んだ。この混
合液を酢酸エチルで各100mずつ2回に分けて抽出した。酢酸エチル抽出物を
併せ、150m1の蒸留水で洗浄し、150 m lの2%重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、更に、150m1の蒸留水で洗浄した。この酢酸エチル抽出物を硫
酸カルシウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、ピロカルピン酸ベンジ
ルエステルを得た。得られたピロカルピン酸ベンジルエステルをクロロホルム/
石油エーテル混合液で結晶化させて5表題のエステル1125mg (5,56
mmo I)を得た。
融点゛101〜104℃
pK、=6.50
に’ =0.7658
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度) :208 (15%)、96(
45%)、95 (100%)。
HR−M S −分子量=M”″−ピークなしHPLC−MS [サーモスプレ
ィ (thetmosptay)型コ :m/e(相対強度):317[M+1
] (51%)、209(100%)。
NMRδ 7.47 bs IH17,33m 5H16゜69bslH15,
10s 2H,3,52m 2H,3゜47 s 3H12,70m IH,2
,52m IH12゜45m1H11,98m IH,1,70m 2H,及び
0.86 t 3H。
トルエン(40ml)中に406mg (1,28mmo 1)のどロカルビン
酸ベンジルエステルと553mg (3,00mmol)の炭酸カリウムとを含
む混合液に、108mg(0,59mmo +)の塩化アジポイルを約24時間
以内で滴下して加えた。得られた溶液を室温で約48時間撹拌した。
得られた反応混合液に2%重炭酸ナトリウム溶液(40ml)を加え、得られた
混合液を室温で3時間撹拌した。得られた層を分離し、トルエン相を蒸留水(2
X50ml)で2回洗浄し、硫酸カルシウムで30分乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せて、0.0°−アジポイル(ジベンジル)ビスピロカルベート(遊離塩基)を
油状物(324mg ;0.44mmo 1)として得た。得られた油状物をト
ルエン(15ml)に溶解し、フマル酸(153mg ; 1.32mmo 1
>を2−プロパツール(5ml)に溶かした溶液を加えた。ビスピロカルベート
の塩を石油エーテルで沈澱させた。混合液を1夜静置して、0.0°−アジポイ
ル(ジベンジル)ビスピロカルベートフマル酸塩(327mg ; 0.30m
mo 1)を得た。
11、”=1 、5340 (遊離塩基)融点:98〜100℃
pK、=6.o。
k’ =4.4810
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度)ニア42(M+) (5%)、7
41(8%) 、629 (39%)、625(52%)、536 (75%>
、535 (100%)、459(69%)、445(43%)、357 (3
3%)、299(45%>、209 (55%)、207 (64%)、95(
69%)、91 (56%)。
HR−MS−分子量=742.390380 (測定値)742.394150
(計算値)
HPLC−MS [サーモスプレィ (Ihetmospray)型コ :m/
e(相対強度)+780 (75%)、765 (28%)、743 [M+1
1 (100%)、480(8%)、445(10%)、317 (23%)、
209 (26%)。
N M Rδ 8.36 bs 2H,7,35m l0H17゜14 bs
2H,6,72(fum、)、5.14 m 4H。
4.07m4H13,65s 6H12,68m4H,2,54m 2H,2,
34m 2H12,30t 4H1、1,69m4H11,59t 4H,及び
0.87 t 6実施例16
虹虹プ鋸ノ4J#(9−”C乙宕段χヱXユ左上ユニ上(一般式1″において、
R=R“=ベンジル、B=1.3−プロピレン;フマレート)
実施例15に記載の方法によってピロカルピン酸ベンジルエステル(633mg
; 2.00mmo l)と塩化グルタリル(135mg ; 0.80mm
o +)とから表題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベート
を2−プロノくノール/トルエン/石油エーテル混合液で結晶化させた。収量は
477mg (0,44mmo l)であった。
n、”= 1 、5330 (遊離塩基)融点:55〜58℃
pK、=6. 00
に′ =3.7658
HR−MS−スペクトル+m/e(相対強度)ニア28(M+)(0,15%)
、419(8%)、343 (16%)、209 (12%)、208 (14
%>、207 (45%)、96(31%)、95 (76%)、91(100
%)。
HR−MS−分子量=728.3734740 (測定値)728.37851
52 (計算値)
HPLC−MS [サーモスプレィ(Ihetmospray)型]°m/e(
相対強度)ニア29[M+1コ (36%)、431(45%)、317(35
%)、209 (100%)。
NMR: δ 8.47 bs 2H17,35m l0H17゜20 bs
2H16,71(fum、)、5.14 m 4H14,07m4H13,67
s 6H12,68m4H,2,54m 2H12,34t 4H12,32m
2H11,84m2H11,69m 4H1及び0.87 t 6実施例17
免旦−Z!ユゴシとΩ4542匹上ざl」曝し〜乞ユニ」−(一般式1″におい
て、R=R’=ベンジル、B=エチレン;フマレート)
実施例15に記載の方法によってピロカルピン酸ベンジルエステル(633mg
: 2.OOmmo I)と塩化スクシニル(124mg ; 0.80mm
o l)とから表題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベート
を2−プロパツール/トルエン/石油エーテル混合液で結晶化させた。収量は4
02mg (0,38mmo +)であった。
n、”= 1 、5360 (遊離塩基)融点 65〜67℃
pK、=6.00
に’ =3.4557
1−I R−M S−スペクトル:m/e<相対強度)ニア14(M′″)(1
%)、537 (10%)、415(9%)、329(11%)、208 (1
0%)、207 (31%)、96(23%)、95(94%)、91 (10
0%)。
HR−M S −分子量=714.3668980 (測定値)71.4.36
28652 (計算値)HPLC−MS [サーモスプレィ(the+mosp
ray)型]:m/e(相対強度)ニア51 (10%)、715[M+1コ(
47%)、417 (32%)、317 (57%)、209(100%)。
NMR: δ 8.44 bs 2H,7,35m IOH,7゜17 bs
2H16,71(fum、)、5. 14 m 4H14,09m4H13,6
5s 6H12,68m4H,2、58s 4H12,53m 2H12,32
m 2H。
1.69 m 4H,及び0.86 t 6H。
(一般式■”において、R=R’=ベンジル、B=エテニレン;フマレート)
実施例15に記載の方法によってピロカルピン酸ベンジルエステル(633mg
;2.00mmo l )と塩化フマロイル(122mg ; 0.80mm
o +)とから表題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベート
を2−プロパツール/トルエン/石油エーテル混合液で結晶化させた。収量は1
12mg (0,11mmo 1)であった。
1.20=l、5415 (遊離塩基)融点:64〜66℃
pK、=6. 05
に’ =4. 2785
HR−M S−スペクトル:m/e(相対強度)+712(M4 ) (0,4
%)、411(41%)、407 (34%)、318(56%)、317 (
96%)、299 (39%)、209 (67%)、207 (40%)、9
6(47%)、95 (100%)、91(62%)。
1−(R−M S−分子量=712.3462220 (測定値)、0eV
712.3472151 (計算値)
HPLC−MS [サーモスプレィ(thermospray)型コ :m/e
(相対強度”)ニア50 (40%)、733 (20%)、713 [M+1
] (100%)、450 (15%)、413 (32%)、317(96%
)、 209 (42%)。
(一般式1”において、R=R’=ベンジル、B=p−フェニレン;フマレート
)
実施例15に記載の方法によってピロカルピン酸ベンジルエステル(633mg
: 2.OOmmo ]) と塩化テレフタロイル(162mg ; 0.8
0mmo りとから表題のビスピロカルベートヲ得た。得られたビスピロカルベ
ート全2−フロパノール/トルエン/石油エーテル混合液で結晶化させた。
収量は370mg (0,33mmol)であった。
na”= 1 、5510 (遊離塩基)融点:130〜133℃
pK、=6. 00
に’ =7.3354
HR−MS−スペクトル: m/ e (相対強度)ニア62(M+) (1%
)、208 (13%)、207 (46%)、96(36%)、95 (10
0%>、91 (70%)。
HR−M S −分子量=762.3563840 (測定値)762.362
8652 (計算値)
HPLC−MS[サーモスプレィ(thermospray)型]・m/e (
相対強度): 763 [M+1] (82%)、465(52%)、317
(97%)、267 (23%)、209(100%)。
NMRδ 8.46 bs 2H18,05s 4H17゜32m1OH17,
24bs 2H16,72(f um、 )、5.10 m 4H14,37m
4H13,70s 6H12,83m 4H,2,66m 2H,2,54m
2H。
1.75m4H1及び0.91 t 6H。
実施例20
0.0′−ジシクロプロピルカルボニル(l、6−ヘキシレン)ビスピロカルベ
ート
(一般式I′において、Y=Y’=シクロプロピルカルボニル、A=1゜6−ヘ
キシレン;フマレート)
実施例9に記載の方法によってo、o’−ジヒドロゲン(1,6−ヘキシレン)
ビスピロカルベート(600mg ; 1.12mmo1)(実施例5参照)と
塩化シクロプロピルカルボニル(766mg ; 7.33mmo ])とから
表題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートを2−プロパツ
ール/トルエン/石油エーテル混合液で結晶化させた。収量は620mg (0
,61mmol)であった。
na”= 1 、5020 (遊離塩基)融点°60〜63℃(フマル酸塩)
pK、=6.00 (遊離塩基)
1−I R−M S−スペクトル、m/e(相対強度)+670(M″)(2%
)、464 (13%)、449 (10%)、337(10%)、209 (
10%)、207 (21%)、96(53%)、95 (100%)。
HR−M S−分子量=
1−(PLC−MS[サーモスプレィ(the+mospray)型]・m/e
(相対強度):671 [M+1] (100%)。
NMR:δ 8.53 bs 2H17,24b s 2H,6゜72 (fu
m、)、4.12 bm 8H53,81s 6H12,77m 4H,2,5
2m 2H12,38m 2H。
1.70m8H11,61m 2H11,45m 4H。
0.91 m 6H,0,90m 8H。
80%血漿中テノ酵素加水分解(pH7,40,37℃):j ryt= 15
分
化学加水分解(50℃):
pH7,40’ t+/1=664 tp)(6,00: t+z*=3405
tpH4,20: t+7z=3221 tLog (P)=0.880 (
pH5,0)実施例21
九更二乙とム已二三に匹1王ヱ]プ」hとごンチレン)ビスピロカルベート
(一般式■′において、Y=Y’=シクロプロピルカルボニル、A=1.5−ベ
ンチレン:フマレート)
実施例9に記載の方法によって0,0′−ジヒドロゲン(l、5−ベンチレン)
ビスピロカルベート(424mg ; 0.82mm01)(実施例6参照)と
塩化シクロプロピルカルボニル(682mg : 6.52mmo 1)とから
表題のビスピロカルベートを得た。得られたビスピロカルベートを2−プロパツ
ール/トルエン/石油エーテル混合液で結晶化させた。収量は230mg (0
,23mmo l)であった。
nd20=
融点:56〜59℃
p K、=
HR−MS−スペクトル:m/e(相対強度):656(M+)(3%)、45
0(39%’)、435 (23%)、379(13%)、363 (13%)
、209 (15%)、207(29%)、96(50%)、95(100%)
。
HPLC−MS [サーモスプレィ(lhermosp+ay)型コ :m/e
(相対強度):657 [M+1] (92%)。
NMR:δ 8.34 bs 2H17,15bs 2H16゜71 (fum
、)、4.12 bm 8H13,77s 6H12,77m 4H,2,51
m 2H12,38m2H11,71m8H11,61m2H51,48m 4
H10、91m 61−1.0.88 m 8H。
80%血漿中での酵素加水分解(pH7,40,37℃)t I/2−13分
化学加水分解(50℃)。
pH7,40’ t+7t=553 tpH6,00: t+zz=2368
tpH4,20: tl/x=4624 tLog (P)=0.401.(p
H5,0)補正書の写しく翻訳文)提出書(特許法184条の8)平成5年5月
26日
Claims (6)
- 1.次の一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼(I)で表わされるビスピロカルピン酸エス テル誘導体またはその酸付加塩。 式Iにおいて、 A)Yは、水素原子または▲数式、化学式、表等があります▼(Rは、水素原子 、炭素数1〜18のアルキル基、炭素数2〜18のアルケニル基、炭素数2〜1 8のアルキニル基、非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルキル基、 非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルケニル基、非置換または置換 されたアリール基、或いは非置換または置換されたアリール低級アルキル基であ る)を表わし、且つ、wは −O−A−O−Z−Y′ で表わされる基〔Y′は水素原子または▲数式、化学式、表等があります▼(R ′は上記Rの定義と同じであり、Rと同一であっても異なってもよい)であり; Aは水酸基または保護された水酸基で置換した或いは置換していない炭素数1〜 18のアルキレン基、炭素数2〜18のアルケニレン基、或いは炭素数2〜18 のアルキニレン基であり、これらのアルキレン基、アルケニレン基或いはアルキ ニレン基は、非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルキル基、非置換 または置換された炭素数3〜7のシクロアルケニル基、非置換または置換された アリール基、或いは非置換または置換されたアリール低級アルキル基によって置 換されていてもよい;またはAは非置換または置換された炭素数3〜7のシクロ アルキレン基、非置換または置換された炭素数3〜7のシクロアルケニレン基、 非置換または置換されたアリーレン基;或いはAは上記シクロアルキレン基、シ クロアルケニレン基またはアリーレン基を連鎖の一部として有する上記のアルキ レン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であり、且つ、−Z−Y′は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基である〕である;或いはB)wは、−OR(Rは上記で定義した 通りである)であり、且つ、Yは、▲数式、化学式、表等があります▼(R′は 上記で定義した通りであり、Bは上記Aの定義と同じであり、且つ、−Z′−O R′は▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基である)である;或いはC)wとYは共に結合して(−w−Y− )となって▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基(AとBは上記で定義した通りであり、Zは上記−Z−Y′の基 において定義した通りである)を表わす。
- 2.(キシリレン)ビスピロカルベート、特に(1,4−キシリレン)ビスピロ カルペートであることを特徴とする請求項1に記載のビスピロカルピン誘導体。
- 3.0,0′−ジプロピオニル(1,4−キシリレン)ビスピロカルペート、0 ,0′−ジブチリル(1,4−キシリレン)ビスピロカルペート、または0,0 ′−ジシクロプロピルカルボニル(1,4−キシリレン)ビスピロカルペートで あることを特徴とする請求項1に記載のビスピロカルピン誘導体。
- 4.(ジベンジル)ビスピロカルペート、特に0,0′−グルタリル(ジベンジ ル)ビスピロカルペートであることを特徴とする請求項1に記載のビスピロカル ピン誘導体。
- 5.請求項1に記載の式Iで表わされる化合物の製造方法であって、 a)式I′の化合物の製造は、次の一般式で表わされるビスピロカルピン酸 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその塩を、式X−A−X′(X及びX′はそれぞれ独立して水酸基、或い は、ハロゲン、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールス ルホニルオキシ基のような残基を表わす)の化合物と反応させて、式IIの化合 物▲数式、化学式、表等があります▼(II)を生成し、そして、得られる式I Iの該化合物は、もし望まれるならば、式RCO2Hの酸またはその官能性誘導 体と反応させ、そして、RがR′でない場合には、その後、式R′CO2Hの酸 またはその官能性誘導体と反応させることによって、式I′の化合物(Yは水素 ではない)に転換し、そして更に望まれるならば、得られる式I′の化合物をそ の酸付加塩に転換することとからなり、或いは b)式I′′の化合物の製造は、式IIIまたはIII′の化合物▲数式、化学 式、表等があります▼(III)および/または,▲数式、化学式、表等があり ます▼(III′)(RおよびR′は上記で定義した通りである)を、式IVの ジカルボン酸 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)(Bは上記で定義した通りである) と反応させるか、または、その2価の酸誘導体と反応させ、そして、もし望まれ るならば、式I′′の化合物をその酸付加塩に転換することとからなり、或いは c)式I′′′の化合物の製造は、式IIの化合物▲数式、化学式、表等があり ます▼(II)(AとZは上記で定義した通りである)を、式IVのジカルボン 酸 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)(Bは上記で定義した通りである) と反応させるか、または、その2価の酸誘導体と反応させ、そして、もし望まれ るならば、式I′′′の化合物をその酸付加塩に転換することとからなる、こと を特徴とする製造方法。
- 6.活性成分として、請求項1に記載の式Iで表わされる化合物を含有すること を特徴とする医薬組成物。
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