KR980008235A

KR980008235A - 염증성 장질환 치료제용 쑥추출물

Info

Publication number: KR980008235A
Application number: KR1019960028230A
Authority: KR
Inventors: 안병옥; 고준일; 오태영; 류병권; 김옥진; 김원배; 이은방
Original assignee: 유충식; 동아제약 주식회사
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 1998-04-30
Also published as: KR100414453B1

Abstract

본 발명은 유파틸린을 고농도로 함유하는 쑥(Artemisia asiatica, A. mongolica, A. princeps, A. argyi)추출물, 유파틸린 및 자세오시딘의 궤양성 대장염, 크론씨병 등 염증성 장질환 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

염증성 장질환 치료제용 쑥추출물

[발명의 상세한 설명]

[발명의 목적]

본 발명은 쑥(Artemisia asiatica, A. mongolica, A. princeps, A. argyi)추출물로 이루어진 염증성 장질환 치료제에 관한 것으로서, 특히 유파틸린을 고농도로 함유하는 쑥추출물을 궤양성 대장염과 크론씨병에 대한 치료제로 사용하고자 하는 것이다.

[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]

염증성 장질환(inflammatory bowel disease)은 특발성의 재발율이 높은 만성 난치성 질환으로서 궤양성 대장염과 크론씨병을 포함한다. 궤양성 대장염과 크론씨병은 발병기전, 면역학적 배경과 병리학적 소견에 있어 별개의 질환으로 인정되나 두 질환 모두 20대의 청년층에 호발하며, 피부염, 안염, 관절염, 췌장염, 담관염 등의 합병증과 영양장해를 나타내고, 무엇보다도 감별진단이 어려운 까닭에 염증성 장질환으로 통칭하고 있다.

염증성 장질환은 비록 흔한 질병은 아니지만 만성적 경과를 나타낸다는 점과 장기간의 치료를 요하며, 가장 생산성이 높은 젊은 환자에서 유병율이 높고 최근 들어 환자수가 급격히 증가되고 있다는 점에서 주목받고 있는 질환이다. 발병률은 유색인종 보다 백인에서 특히 유태계에서 높은 것으로 알려져 있으며, 유럽 및 북미에서는 인구 10만명당 90-190명 정도의 유병률을 나타내고, 일본의 경우 10만명당 24명 정도의 유병률을 나타낸다.

현재까지 염증성 장질환은 원인이 확실히 밝혀지지 않은 상태이나 병태생리에 있어 산소자유기의 역할이 중요한 것으로 알려져 있으며(Free Radic. Biol. Med. 13: 169, 1992; Pharmacol. Ther. 53: 375, 1992), 이러한 사실은 결장 염증부위에서의 호중구의 산소자유기가 과도하게 생산된다는 것을 화학발광에 의해 확인할 수 있고(Gastroenterology 103: 177, 1992), 대표적 항산화효소인 수퍼옥사이드 디스무테이즈(superoxide dismutase)에 의해 염증이 개선된다는 연구결과(Gastroenterology 109: 800, 1995)에 의해 뒷받침되고 있다.

염증성 장질환은 병소의 정도와 위치에 따라 치료방법이 달라져야 한다는 어려움 때문에 아직까지 절대적인 치료법이 없으며, 상당수의 환자에서 약물요법에도 불구하고 수술이 요구되고 있다. 따라서 현재 염증성 장질환 치료의 목표는 질병을 경감시키고, 재발을 억제하며, 임상증상과 합병증을 조절하는 데에 그치고 있다.

약물요법으로는 아미노살리실산염(aminosalicylates), 부신피질호르몬제제(corticosteroid) 등의 항염증제와 아자티오퓨린(azathiopurine), 사이클로스포린 A(cyclosporin A) 등 면역억제제 및 메트로니다졸(metronidazole) 등의 항생제가 사용되고 있으나 만족스러운 결과를 얻지 못하고 있는 실정이고, 더욱이 대부분의 약제가 부작용을 나타내고 있어 장기간 사용이 쉽지 않은 단점을 갖고 있다. 예를 들면, 염증성 장질환에 가장 널리 사용되는 메살라진(mesalazine)의 경우 낮은 농도에서도 태반을 통한 태아로의 이행율이 높아 임산부에서의 사용이 제한되고 있으며(Lancet 344: 620-621, 1 994), 전신적인 과민증(Brit. Med. J. 308: 113, 1994)과 간질성 신염(Nephrol. Dial. Transplant. 11: 614-621, 1996)이 부작용으로 보고되어 있다. 간질성 신염의 경우 약 1%의 환자에서 발생하나 혈중 크레아티니닌치의 정기적 검사만이 이를 발견할 수 있으며, 신장장해 발생후 18개월 이상 메살라진을 복용하면 신장기능의 영구적 상실을 초래하므로 정기적인 혈액검사를 통한 신장기능검사가 요구된다. 또한 프레드니존(prednisone)과 프래드니솔론(prednisolone) 등 코티코스테로이드(corticosteroid)는 단기적인 완화요법으로 유용하나 장기사용시 전신적으로 심한 부작용이 나타나 단기요법에만 이용되고 있다(Eng. J. Med. 331: 873-874, 1994, Am. J. Gastroenterol. 89: 692-698, 1994). 이러한 까닭에 염증성 장질환에 대해 유효성과 안전성이 높은 신의약품 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

쑥은 국화과(Compositae)에 속하는 다년생 초본식물로서 독특한 향기와 맛을 갖고 있다. 어린 잎은 식용으로서 쑥떡 등에 이용되어 왔고, 한방에서는 자궁을 따스하게 하여 자궁출혈, 임신중의 출혈 등에 효과가 있다고 알려져 있으며, 강장보혈, 부인병, 설사치료제로 쓰여 왔다(東醫寶鑑).

쑥의 약리작용을 살펴보면, 쑥의 추출물은 혈액응고시간을 연장시키며(약학회지 28(2): 69-77, 1984), 쑥으로부터 추출한 플라본(flavone)은 항암활성이 있다고 보고되었으며(Chem. Pharm. Bull. 32(2): 723, 1984), 혈소판응집 억제작용(Zhongguo Zhongyao Zazhi, 17(6): 353, 1992), 항알러지효과(Chem. Pham. Bull. 39(8): 2077-2081, 1991) 등도 보고된 바 있다. 이외에 유파틸린에 대해 항종양제(WO 8803805), 건선치료제(WO 8803800), 알러지치료제(JP 84155314) 및 아구창(aphthous ulcer)치료제(CA 2065496 AA) 등의 용도가 특허로 출원된 바 있다.

한편, 쑥의 동속식물인 인진호(茵蔯蒿, Artemisia capillaris)의 대장염 치료효과가 최근 보고된 바 있으나(대한소화기학회지 28: 224, 1996) 인진호는 본 발명에서의 쑥과는 형태학적 및 약리학적으로 큰 차이를 보이며, 습열황달의 작용이 있어 예로부터 황달치료제로 사용되어 온 생약이다(본초학 366, 1995, 대한약사회, 서울, 대한민국).

본 발명자등은 쑥에 대한 집중적인 연구를 계속하여 오고 있으며, 특히 우리나라 자생쑥의 약효를 밝히기 위해 노력하여 오던 중, 쑥으로부터 기존의 알려진 효과외에 위점막보호효과가 있음을 발견하고, 쑥으로부터 유효성분인 유파틸린 및 자세오딘을 고농도로 함유하고 약리적으로 부작용을 나타내는 성분을 함유하지 않으며 위장질환 치료효과를 나타내는 쑥추출물을 제조하고, 쑥추출물 (product by process) 및 이 쑥추출물의 위장질환 치료제로서의 용도를 특허출원한 바 있다(No. 95-21957). 또한 쑥추출물에서 자세오딘과 유파틸린을 분리하고, 이 유파틸린과 자세오딘이 위장질환 치료제로서 효과가 있음을 밝힌 바 있다(No. 94-147, 94-39337).

본 발명자들은 계속된 연구를 통해, 본 출원인에 의해 이미 특허출원된 쑥추출물(특허출원 95-21957)이 위염 및 위궤양에 대한 치료효과를 나타낼 뿐만 아니라 현재까지 특효약이 없는 것으로 알려진 특발성 질환인 염증성 장질환에 대해 효과가 우수함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]

본 발명은 염증성 장질환 치료제로서의 쑥추출물의 새로운 용도에 관한 것이다. 본 발명의 쑥추출물은 유파틸린 및/또는 자세오시딘을 고농도로 함유한다.

또한 본 발명은 유파틸린의 염증성 장질환 치료제로서의 새로운 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명은 자세오시딘의 염증성 장질환 치료제로서의 새로운 용도에 관한 것이다.

[발명의 구성 및 작용]

본 발명의 쑥추출물은 다음과 같이 제조할 수 있다.

건조된 쑥잎을 물 또는 물과 에탄올의 혼합액(1.0∼99.9%)으로 추출하여 유파틸린과 자세오시딘을 함유하는 쑥추출물을 제조한다.

쑥추출물에는 밝혀진 성분외에 아직도 미지의 여러 가지 성분이 있으며, 이들 중 일부 성분은 인체에 유효한 약리효과를 나타낸다. 본 발명자들의 실험 결과 쑥추출물은 염증성 장질환에 효과가 크며, 중량 기준으로 계산시 정제된 유파틸린과 자세오시딘을 사용하는 경우보다 더 강력한 염증성 장질환 치료 효과를 나타내는 것으로 보아 미지 성분들이 유파틸린이나 자세오시딘과 상승작용을 하는 것으로 보인다.

따라서 쑥추출물의 제조방법은 이 미지의 믈질까지 잘 추출되는 방법을 찾아내는 것이 중요한데 본 발명자들은 여러 가지 용매와 추출방법에 따른 추출물의 성분 및 효력에 대하여 유효성분인 유파틸린과 자세오시딘은 물 추출물보다 70% 이상의 에탄올 추출물에 다량 함유되어 있으며, 우수한 염증성 장질환 치료효과를 나타내었다. 또한 물 추출물과 저농도 에탄올 추출물은 비교적 낮은 유파틸린 및 자세오시딘의 함량에도 불구하고 고농도 에탄올 추출물에 근접하는 약효를 나타내어 미지의 유효성분이 물 추출물과 저농도 에탄올 추출물에 다량 함유되어 있음을 발견하였다.

본 발명에 사용된 쑥추출물의 제조방법 중 일부는 본 출원인이 출원한 특허출원 95-22957호에 상세히 기록되어 있으며(본 발명의 참고예 1-16), 그 외 물 추출물의 제조방법(참고예 17-19)을 상술하고자 한다.

[참고예 1]

세절한 쑥잎 100g을 70% 에탄올 1l로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 10.8g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.449%, 자세오시딘의 함량은 0.277%였다.

[참고예 2]

세절한 쑥잎 100g을 70% 에탄올 1l로 4시간씩 2회 환류추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 16.2g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.412%, 자세오시딘의 함량은 0.225%였다.

[참고예 3]

세절한 쑥잎 100g을 70% 에탄올 1l로 4시간씩 2회 초음파 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 12.8g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.443%, 자세오시딘의 함량은 0.252%였다.

[참고예 4]

세절한 쑥잎 100g을 90% 에탄올 1l로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 7.2g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.734%, 자세오시딘의 함량은 0.513%였다.

[참고예 5]

세절한 쑥잎 100g을 90% 에탄올 1l로 4시간씩 2회 환류추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 13.4g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.823%, 자세오시딘의 함량은 0.493%였다.

[참고예 6]

세절한 쑥잎 100g을 90% 에탄올 1l로 상온에서 4시간씩 2회 초음파 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 9.7g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.896%, 자세오시딘의 함량은 0.487%였다.

[참고예 7]

세절한 쑥잎 100g을 95% 에탄올 1l로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 5.0g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 1.010%, 자세오시딘의 함량은 0.640%였다.

[참고예 8]

세절한 쑥잎 100g을 95% 에탄올 1l로 4시간씩 2회 환류추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 10.3g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.994%, 자세오시딘의 함량은 0.565%였다.

[참고예 9]

세절한 쑥잎 100g을 95% 에탄올 1l로 상온에서 4시간씩 2회 초음파 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 9.7g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.987%, 자세오시딘의 함량은 0.534%였다.

[참고예 10]

세절한 쑥잎 100g을 100% 에탄올 1l로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 5.2g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 1.284%, 자세오시딘의 함량은 0.649%였다.

[참고예 11]

세절한 쑥잎 100g을 100% 에탄올 1l로 4시간씩 2회 환류추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 8.9g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 1.129%, 자세오시딘의 함량은 0.638%였다.

[참고예 12]

세절한 쑥잎 100g을 100% 에탄올 1l로 상온에서 4시간씩 2회 초음파 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 7.1g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.978%, 자세오시딘의 함량은 0.541%였다.

[참고예 13]

세절한 쑥잎 100g을 95% 에탄올 800ml로 상온에서 24시간씩 냉침하고 추출여액을 1/150로 감압농축한 후 유당 7.0g, 옥수수전분 3.0g을 가하여 연합하고 20메쉬 체를 통과시켜 과립화 한 다음 80℃에서 열풍건조하여 고형분 14.8g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.429%, 자세오시딘의 함량은 0.231%였다.

[참고예 14]

세절한 쑥잎 100g을 95% 에탄올 800ml로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 추출여액을 1/100로 감압농축한 후 덱스트린 0.5g을 고르게 분산시킨 다음 분무건조하여 고형분 13.9g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 0.417%, 자세오시딘의 함량은 0.227%였다.

[참고예 15]

세절한 쑥잎 100g을 95% 에탄올 800ml로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 5.0g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 1.312%, 자세오시딘의 함량은 0.667%였다.

[참고예 16]

세절한 쑥잎 100g을 물 1,000ml로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 여액은 번리다. 추출잔사에 100% 에탄올 700ml를 가하고 24시간 냉침하여 여과하고 다시 70% 에탄올 700ml를 가하고 24시간 냉침하여 여과한다. 추출여액을 합하여 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 4.7g을 얻는다. 고형분중 유파틸린의 함량은 1.274%, 자세오시딘의 함량은 0.673%였다.

[참고예 17]

세절한 쑥잎 100g을 물 1l로 상온에서 24시간씩 2회 냉침하고 추출여액을 감압농축한 후 동결건조하여 고형분 18.2g을 얻는다. 고형분중 유파틸린 함량은 0.012%, 자세오시딘 함량은 0,0061%였다.

[참고예 18]

세절한 쑥잎 100g을 물 1l로 상온에서 4시간씩 2회 환류추출하고 추출여액을 감압 농축한 후 동결건조하여 고형분 20.1g을 얻는다. 고형분중 유파틸린 함량은 0.015%, 자세오시딘 함량은 0.0073%였다.

[참고예 19]

세절한 쑥잎 100g 을 물 1l로 상온에서 4시간씩 2회 초음파추출하고 추출여액을 감압 농축한 후 동결건조하여 고형분 16.5g을 얻는다. 고형분중 유파틸린 함량은 0.016%, 자세오시딘 함량은 0.0078%였다.

이하 염증성 장질환 치료제로서의 쑥추출물의 용도를 실시예에 의거 상세히 설명하고자 한다.

상기한 참고예에서 얻은 쑥추출물과 유파틸린의 염증성 장질환 치료제로서의 효과를 알아보기 위하여 트리니트로벤젠 술폰산(trinitrobenzene sulfonic acid, TNBS)으로 유발한 염증성 장질환 모델에서 다음과 같은 방법으로 쑥추출물의 약효를 조사하였다.

[실시예 1]

염증성 장질환에 대한 약효시험

Shibata 등(Dig. Endosc. 5: 13, 1993)의 방법을 응용하여 7주령의 응성 SPF SD 랫드를 하루 절식한 후 에테르(ether)로 마취하고 항문에서 8cm 깊이만큼 고무 캐뉼라(canula, 내경 2mm)를 삽입하여 30% 에탄올에 용해시킨 TNBS(TCl, lot No. FIE01)를 마리당 20mg/ml의 용량으로 투여한 후 2ml의 생리식염수로 세척해주는 방법으로 1회 적용하였다. 유발 후 1일부터 14일까지 쑥추출물, 유파틸린 및 대조약물을 연일 경구투여하였다. 시험 제7일 및 15일에 모든 동물을 부검하여 대장점막의 병변형성정도를 Wallace의 기준(표 1. Can. J. Physiol. Pharmacol. 66: 422, 1988)에 의해 평점하였다. 각 군당 마리수는 8마리 이상이며, 각 동물의 병변평점은 상용 통계처리프로그램인 시그마-스탯(Sigma-Stat)을 사용하여 랭크(rank)로 변환한 후 Kruscal-Wallis 비모수분산 분석(non-prametric ANOVA)을 실시하고 Student-Newman-Keuls 다중비교(multiple comparison)를 하여 p〈0.05인 경우 군간 유의성이 있는 것으로 하였다.

표 1. 대장점막의 병변지수

전술한 Shibata 등(Dig. Endosc. 5: 13, 1993)의 시험법에 따른 참고예 15의 쑥추출물과 쑥추출물 용량에 해당되는 유파틸린 및 자세오시딘의 약효는 표 2와 같다.

표 2. TNBS로 유발된 염증성 장질환 모델에서의 쑥추출물 및 유파틸린의 약효

* : 대조군에 비해 유의하게 차이를 보임(p〈0.05)

시험결과 염증성 장질환에 가장 널리 사용되는 메살라진의 임상사용 해당용량인 25mg/kg 투여군과 자세오시딘 0.03mg/kg 투여군을 제외한 모든 시험군이 시험 제7일에 유의한 대장점막손상 억제효과를 나타내었다. 한편 만성적 염증소견을 나타내는 시험 제15일에서는 쑥추출물, 유파틸린, 자세오시딘 및 메살라진 등 모든 시험군에서 대조군에 비해 우수한 치료효과를 나타내었으나 쑥추출물 25mg/kg 용량군에서만 유의한 차이를 나타내었다. 즉 예비시험결과 가장 우수한 효과를 나타내는 쑥추출물의 용량 25mg/kg과 그중 유파틸린의 함량(1.312%)에 해당되는 용량 0.33mg/kg 투여군과 자세오시딘의 함량(0.667%)에 해당되는 용량 0.17mg/kg은 모두 급성적인 대장염에 대해 쑥추출물과 함께 유의성있는 병변억제효과를 나타내나 만성적 염증에서의 치료효과는 유파틸린 및 자세오시딘 단독 투여군에서보다 쑥추출물 투여군에서 더욱 우수한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 쑥추출물의 염증성 장질환치료효과에 있어 유파틸린과 자세오시딘이 주약효 성분이며, 또한 쑥추출물중에는 유파틸린 외에 만성적 대장염에 유효한 미지의 성분(들)이 함유되어 있음을 시사한다.

[실시예 2]

쑥추출물의 산소자유기 소거작용

염증성 장질환의 병인은 현재까지 완전히 밝혀지지 않은 상태이나 전술한 바와 같이 최근 산소자유기에 의한 산화 스트레스가 병태생리에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있어 본 발명자들은 산소자유기 소거작용의 지표가 되는 호중구의 화학발광(chemiluminescence) 및 대장점막에서의 과산화지질 함량에 미치는 쑥추출물(참고예 4 및 15)의 영향을 조사하였다.

1) 호중구의 화학발광에 미치는 쑥추출물의 영향

사람의 호중구를 Grisham등(J. Immunol. Methods 82: 315, 1985)의 방법에 따라 분리한 후 1×10⁶cell/ml의 부유액을 조제하였다. 사람 호중구가 H. pylori에 의해 활성화되어 나타나는 화학발광은 Suematsu등(J. Clin. Lab. Immunol. 24: 125, 1987)의 방법에 따라 측정하였다. 준비된 호중구 용액 100l를 KRP buffer 0.89ml와 혼합하고 화학 발광 표지물질로 luminol 5l를 가하였다. 이상의 혼합물을 37℃에서 화학발광측정기(chemiluminometer, Berthold Model LB 9505)에 넣고 5분 후에 헬리코박터 필로리(H. pylori)균액(1.2×10⁸cfu/ml) 20l를 가해 잘 혼합한 뒤 30분간 화학발광 정도를 측정하였다. 대조군의 경우는 호중구 혼합액에 쑥추출물의 부형제인 유당(lactose) : 전분(starch)을 2:1로 혼합한 것을 10μg/ml로 되도록 가하였다. 화학 발광 정도는 피이크(peak)의 총면적으로 하였으며, 쑥추출물(참고예 4)의 화학발광 억제정도는 대조군 피이크면적에 대한 백분율로 나타내었다. 시험결과는 표 3과 같다.

표 3. H. pylori에 의한 사람 호중구의 화학발광에 대한 쑥추출물의 억제작용

* : 대조군에 비해 유의한 차이를 보임(p〈0.05, Fisher's Exact test)

시험결과 쑥추출물은 용량의존적으로 호중구의 화학발광을 억제하였으며, 20μg/ml이상의 농도에서는 유의성이 인정되었고, 고용량인 10μg/ml에서는 84.8%의 억제율을 나타내었다. 이는 쑥추출물이 헬리코박터 필로리(H. pylori)등 외부자극에 의한 호중구의 활성화 및 산소자유기 생산을 유의하게 억제함을 의미한다.

2) 결장점막에서의 과산화지질

전술한 TNBS 유발 염증성 장질환 약효시험중 분리하여 -70℃에 보관중인 손상 결장점막증 과산화지질의 함량을 측정하였다. Ohkawa 등(Anal. Biochem. 95: 351, 1979)의 방법에 준해 결장점막 조직 마쇄균질액 일정량에 8.1% 도데실설페이트염(sodium dodesyl sulfate), 20% 아세테이트 완충액(acetate buffer, pH 3.5) 및 0.8% 치오바르비투린산(thiobarbituric acid) 용액을 가해 95℃서 1시간동안 반응시키고 실온으로 냉각한 다음 생성된 홍색의 치오바르비투린산 반응물질을 n-부탄올:피리딘(15:1) 혼액으로 이행시켜 파장 532nm에서 흡광도의 변화를 측정하여 정량하였다. 과산화지질의 함량은 단백 1mg당 말론디알데히드(MDA)의 양을 n mole로 나타내었다.

시험결과 표 4와 같으며, 시험 제7일 TNBS만 적용한 대조군에서는 무처치 대조군의 정상동물에 비해 유의한 과산화지질생성 증가가 관찰되었으나 TNBS 처치후 쑥추출물 5, 25 및 125mg/kg을 투여한 모든 용량군과 유파틸린 0.33mg/kg 용량군에서 무처치 대조군과의 유의한 차이를 나타내지 않았다. 또한 쑥추출물 모든 용량군과 유파틸린 투여군에서는 정도의 차이가 있지만 대조군에 비해 유의한 과산화지질 생성억제효과를 관찰할 수 있었다.

표 4. TNBS에 의한 결장점막 손상부위에서의 과산화지질 생성량(시험 제7일)

* : 무처치대조군에 비해 유의한 차이를 보임(p〈0.01, Dunnett's t-test)

* : 대조군에 비해 유의한 차이를 보임(p〈0.01, Dunnett's t-test)

이상과 같은 결과는 쑥추출물, 그리고 이 쑥추출물로부터 분리한 단일 성분인 유파틸린 및 자세오시딘이 염증성 장질환의 주 병리기전중의 하나인 산소스트레스(oxygen stress)에 대해 호중구의 활성 및 산소자유기 유리, 또한 이로 인한 지질과산화반응을 효과적으로 차단하여, 염증성 장질환에 대해 약효를 나타냄을 의미하는 것으로, 이는 쑥추출물 그리고 유파틸린 및 자세오시딘을 염증성 장질환에 사용할 수 있음을 나타낸다.

특히 유파틸린 및 자세오시딘을 단독으로 사용하는 것보다 쑥추출물을 사용하는 것이 염증성 장질환에 더욱 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명에 의해 제조한 쑥추출물이 미지의 유효성분을 포함하여 상승작용을 하는 것으로 보이며 이에 본 발명에서는 유파틸린의 염증성 장질환 치료제로서의 용도, 자세오시딘의 염증성 장질환 치료제로서의 용도, 쑥추출물의 염증성 장질환 치료제로서의 용도를 청구하는 바이다.

이하 본 발명에 따르는 제제실시예로써 본 발명을 구체화하고자 하나, 본 발명이 제제실시예에 의거하여 한정되는 것은 아니다.

[제제실시예 1]

연질캅셀제의 제조

약전 제제총칙중 연질캅셀의 제법에 따라 1캅셀중 다음의 성분함량이 함유되도록 제조한다.

95% 에탄올 냉침 추출물 125.0mg

콩기름 182.0mg

황납 42.5mg

야자경화유 127.5mg

대두인지질 21.0mg

젤라틴 211.0mg

글리세린 65.0mg

디-소르비톨 76.0mg

파라옥시안식향산메칠 0.56mg

파라옥시안식향산프로필 0.88mg

메칠바닐린 0.56mg

황색 203호 적 량

[제제실시예 2]

정제의 제조

다음의 원료를 균질하게 혼합하여 습식과립법으로 과립화하고 스테아린산마그네슘을 가하여 후혼합한 후 1정이 400mg이 되도록 타정한다.

95% 에탄올 냉침 추출물 125.0mg

옥수수전분 85.0mg

유당 170.0mg

엘-하이드록시프로필셀룰로오스 12.0mg

폴리비닐피롤리돈 906.0mg

에탄올 적 량

스테아린산마그네슘 2.0mg

[제제실시예 3]

캅셀제의 제조

다음의 원료를 균질하게 혼합하여 1캅셀에 380mg이 함유되도록 충진한다.

95% 에탄올 냉침 추출물 125.0mg

옥수수전분 83.0mg

유당 170.0mg

스테아린산마그네슘 2.0mg

[제제실시예 4]

좌제의 제조

위텝솔 H-15 및 E-75를 50∼60℃로 중탕하여 연화시킨 다음 95% 에탄올 냉침추출물을 교반하면서 서서히 가해 균일한 현탁액을 만들고 이를 좌제주형에 주입하고 실온에 방치, 냉각시킨다.

95% 에탄올 냉침 추출물 10.0g

위텝솔 H-15 45.0g

위텝솔 E-75 45.0g

이상을 100개로 한다.

[제제실시예 5]

좌제의 제조

위텝솔 S-55를 50∼60℃로 중탕하여 용융시킨 다음 40℃에서 95% 에탄올 냉침추출물과 마크로골 400의 유화액을 교반하면서 서서히 가해 균일한 현탁액을 만들고 이를 좌제주형에 주입하고 냉각시켜 고형화 시킨다.

95% 에탄올 냉침 추출물 20.0g

마크로골 400 15.0g

위텝솔 S-53 65.0g

이상을 200개로 한다.

[발명의효과]

본 발명의 쑥추출물, 유파틸린 및 자세오시딘은 종래 난치병으로 알려졌던 염증성 장질환에 대해 효과가 뛰어나다.

특히 쑥추출물은 지금까지 알려진 염증성 장질환 치료제 중 가장 효과가 우수하다는 메살라진보다 더욱 더 큰 효과를 나타낸다. 또한 메살라진은 간질성 신염 등 부작용이 커서 사용이 제한되고 있으나 쑥은 식용으로도 사용되는 등 부작용이 적으므로 더욱더 안전한 약제이다.

Claims

쑥추출물(Artemisia asiatica, A. mongolica, A. princeps, A. argyi)을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제.
제1항에 있어서, 쑥잎을 물 또는 물과 에탄올의 혼합액(1.0∼99.9%)으로 추출한 후 농축, 건조하여 제조하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 치료제용 쑥추출물.
제1항에 있어서, 쑥추출물은 유파틸린 및/또는 자세오시딘을 고농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 치료제용 쑥추출물.
유파틸린을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제.
자세오시딘을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제.
제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염 또는 크론씨병인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환 치료제용 쑥추출물.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.