KR100471917B1 - 손상된 위장관 점막의 재생 효과를 갖는 경구용 약제조성물 - Google Patents

손상된 위장관 점막의 재생 효과를 갖는 경구용 약제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헬리코박터 필로리의 감염 및 생육을 억제함과 동시에 손상된 위장관 점막의 재생을 위하여 결합조직의 기질인 콜라젠 단백질을 분해하는 콜라젠에이즈(Collagenase)효소의 활성을 억제시켜 콜라젠 단백질 합성을 촉진시키는 유백피의 생약추출물을 제산제 내지 H2길항제와 병용하여 효능을 상승시킨 경구용 약제조성물이다.

Description

손상된 위장관 점막의 재생 효과를 갖는 경구용 약제조성물 {Oral pharmaceutical compositions for regeneration of damaged gastrointestinal mucosa}
본 발명은 헬리코박터 필로리의 감염 및 생육을 억제함과 동시에 손상된 위장관 점막의 재생을 위하여 결합조직의 기질인 콜라젠 단백질을 분해하는 콜라젠에이즈(Collagenase)효소의 활성을 억제시켜 콜라젠 단백질 합성을 촉진시키는 유백피의 생약추출물을 제산제 내지 H2길항제와 병용하여 효능을 상승시킨 경구용 약제조성물이다.
위, 십이지장 궤양에 대한 자세한 원인은 아직도 명확하게 밝혀져 있지 않지만 위점막의 보호 작용을 손상시켜 궤양을 일으키는 위험요인으로는 아스피린과 같은 비스테로이드성 진통소염제, 헬리코박터 파이로리라는 세균감염, 흡연, 감정적 스트레스 등이 위, 십이지 궤양을 일으키는 원인으로 알려져 있다. 이러한 여러 가지 요인이 복합적으로 작용하여 위점막에 대한 공격인자(위산 분비와 펩신)와 방어인자(위 점막의 보호작용)의 불균형에 의해 위산 분비가 증가되고 위산 분비가 증가되면 단백분해 능력을 지니고 있는 펩신의 분비가 증가되어 점막 손상을 일으켜 궤양을 발생시키거나, 위산과 펩신과 같은 공격인자에 대항하는 위점막의 방어기전 역할을 하는 점막층의 표면에 아주 얇게 붙어 층을 형성하여 위점막을 보호하는 위점액층이 없어지거나 점막으로의 혈류가 감소하게 되면 점막이 손상되어 궤양이 발생한다고 보고되고 있다. 최근에 궤양 유발에 헬리코박터 파이로리라(Helicobacter pylori) 균의 감염이 중요한 역할을 한다는 연구보고가 있으며, 이 세균의 전염 경로는 아직 불확실하지만 긴밀한 접촉에 의해서 이루어진다고 알려져 있으며 가족간의 감염이 많고 입과 입을 통해 그리고 오염된 식수를 통해 감염되며 위궤양의 80-90%에서, 십이지장궤양의 90-95% (100%)에서 균이 발견되고 있기 때문에 소화성 궤양의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 최근 알려져 있다. 헬리코박터 필로리의 감염은 식품 등과 함께 경구적으로 침입한 균이 위, 십이지장 점막에 부착함에 따라 시작되는데, 헬리코박터 필로리의 병독인자로는 위내의 강산에서 생존하기 위해 분비하는 유레아제, 운동성을 유지하도록 하는 편모, 위 상피세포에 쉽게 부착하도록 도와주는 세포 표면의 외막단백질이 알려져 있고, 최근에는 위장관 결합조직에서 콜라젠 단백질을 분해하는 기질금속단백질분해효소-1,-2,-3(Matrix Metalloproteinases-1,-2,-3)분비를 촉진한다고 보고되고 있다.
약물요법은 크게 나누어 위내 산도를 감소시키는 약물과 점막보호 작용을 증가시키는 약물로 나눌 수 있으며, 위내 산도를 낮추는 약제는 분비된 위산을 중화시키는 제산제와 요즈음 가장 많이 사용되는 위산분비 억제제가 주종을 이루고 있다. 먼저, 제산제는 위로 분비되는 산을 신속히 중화 또는 흡착하며, 위액 중의 펩신을 불활성화하여 식욕부진에서 오는 위점막 손상을 방지하므로, 위산에 의하여 위궤양, 위염등의 질환의 상태가 악화되는 것을 예방하기 위한 1차 선택약으로서 널리 사용되고 있다. 종래 제산력이 가장 강한 제산제로 중조가 있다. 이는 위산을 중화한 후 탄산가스를 생성하는 데, 생성된 탄산가스가 위벽을 자극하여 2차적으로 위산분비를 촉진시키고, 또한 위팽만을 일으킬 수 있기 때문에 장기간 복용할 수 없다. 탄산칼슘이나 중탄산칼륨을 주성분으로 하는 용해성 제산제도 사용되고 있다. 이러한 종류의 제산제는 위장의 통증을 경감시키는데는 강력한 효과를 나타내지만, 반복 복용시 단시일(3일)내에 고칼슘혈증(hypercalcemia)을 유발하며, 흡수된 칼슘의 90 정도가 불용성인 인산 칼슘을 형성하므로 신장 결석의 위험성이 있고, 고칼슘혈증으로 뇌회백질의 칼슘농도가 상승되어 신경증상이 나타날 수도 있다. 또한, 칼슘염의 경우 가스트린 분비를 촉진하여 2차적으로 위산분비가 촉진되는 문제점도 있다. 알루미늄염류의 제산제들은 제산력은 약하지만 위점막을 보호해 주는 이점이 있다. 그러나, 알루미늄염류의 제산제를 장기 복용하면 변비가 생길 수 있으며, 불용성이므로 장폐색을 일으킬 수도 있다. 따라서, 마그네슘염류의 제산제와 복합하여 사용하기도 한다. 알루미늄염류 제산제 중 수산화알루미늄은 장내의 인과 결합해 불용성 염인 인산알루미늄을 형성하여 배설되므로, 소장에서 필요한 만큼의 인을 흡수하는 것을 저해하게 된다. 이러한 인 결핍이 장기간 지속되면, 식욕부진, 불안, 근무력증 등이 나타날 뿐만 아니라, 칼슘 대사도 영향을 받아 골연화증, 골다공증 등의 질환이 발생한다고 보고되어 있다. 상기의 문제점들을 개선하기 위하여 개발된 콜로이드성 인산알루미늄 제제를 수산화마그네슘과 복합하면, 알루미늄 성분과 함께 인산을 투여하고 있으므로 장기 복용시에도 인 결핍 증상이 나타나지 않고, 약물 상호작용도 없어서 병용 투여된 약물의 생체내 이용율을 저하시키지 않는다는 장점이 있다. 또한, 콜로이드성이기 때문에 요변성이 우수하여, 위장관 내부의 복잡한 주름 사이를 골고루 도포해 주므로, 위궤양 발생 및 위점막 출혈에 대해 매우 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
라니티딘, 시메티딘 및 파모티딘과 같은 위염, 위궤양, 십이지장궤양의 치료를 위한 위산분비를 억제하는 H2 차단제제들은 일단 치료효과는 높지만 재발되는 비율이 매우 높고, 또한 재발율이 높다는 것은 이 질환의 특징이기도 하다. 재발율이 높은 이유로는 이러한 제제들이 헬리코박터 필로리에 직접적으로 작용하지 않고 위산분비를 억제하는 것을 주된 약리작용으로 하고 있으므로, 궤양의 원인인 헬리코박터 필로리 자체가 제거되지 않기 때문인 것으로 생각된다. 따라서, 근래에는 위염, 위궤양, 십이지장궤양의 원인인 헬리코박터 필로리에 직접적으로 작용하는 제제에 관해 많은 연구가 이루어지고 있다.
지금까지 헬리코박터 필로리에 대응하는 제제들의 개발 동향을 살펴보면, 헬리코박터 필로리에 직접적으로 항균작용을 나타내는 항생제의 개발과, 헬리코박터 필로리에 대한 백신의 개발 및 항체의 이용으로 크게 나누어 볼 수 있다. 이중 백신과 항체를 이용하는 방법은 예방적인 차원에서 적용할 수 있는 방법이며, 특히 항체를 이용하는 방법은 일상적으로 섭취하는 식품을 통해서도 적용이 가능한 방법이다. 항체를 이용하는 방법으로, 일본 특개평 4-275232는 헬리코박터 필로리 균체 파쇄액을 항원으로하여 난황으로 이행된 항체를 유효성분으로 사용하는 위염, 위궤양 및 십이지장궤양 예방에 관해 개시하고 있다.
이에 본 발명자는 과거에 발명한 특허(한국 특허 출원번호 1019990028877) 에 있는 소화성 궤양 유발의 직접적인 원인으로 알려진 헬리코박터 필로리에 결합하여 성장을 억제 시키는 식물성 항체를 광범위하게 연구하고, 위장관 점막조직의 재생을 촉진시키는 한방 및 식물추출물을 스크리닝한 결과 유백피추출물이 식물성항체로서 동시에 위장관 점막조직의 재생을 촉진시킨다는 사실을 확인하고 위산분비를 억제하는 H2 차단제 및 제산제와 병합한 약제조성물을 개발하여 소화성 궤양을 지닌 환자를 대상으로 하여 임상시험결과 탁월한 효능을 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명 약제조성물에 사용되는 유효생약인 유백피는 한국의 중부이북과 중국 및 일본에 각각 분포하는 느릅나무과 식물인 왕느릅나무(Ulmus macrocarpa), 비술나무( Ulmus pumila), 느릅나무(Ulmus davidiana) 의 줄기부분 또는 뿌리부분의 근피를 채취하여 햇볕에 말린 것으로, 약리작용으로 이수, 소종, 통림, 수종, 단독작용이 있는 있는 것으로 알려져 있으며, 주요성분으로는 베타시토스테롤(β-Sitosterol), 식물스테롤, 및 탄닌등으로 구성되어 있다.
본 발명에 사용된 유백피의 생약추출물의 제조방법은 다음과 같다
제조예: 유백피추출물의 제조
건조 유백피를 음건 세절하고 분말화 시켜 가루 50g에 증류수500ml, 95% 에탄올500ml를 가하여 3일간 침적추출한후 1번 와트만지(Whatman N0.1)를 이용하여 그 추출물을 여과시킨 다음 감압농축시킨후 본 발명에 사용하였다.
본발명에 사용된 유백피 생약추출물의 함량은 물추출물과 에탄올추출물을 1:1의 비율로 각각 0.01내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%를 혼합하여 경구용제제로 만들어 제산제 및/또는 H2길항제와 병용하여 사용하는 것이 적당하다. 이 생약추출물의 함량이 각각 0.01중량% 미만인 농도에서는 손상된 위장관 점막의 재생에 대한 효능.효과를 기대할 수 없고 50중량%를 초과할 경우에는 제품의 안전성의 저하로 부적합하다. 본 발명의 추출용매로는 물, 에탄올 이외에 메탄올, 프로판올, 부탄올을 사용할 수 있다.
이하 본 발명에 따르는 실시예로 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다.
본 발명의 내용이 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니며, 실시예는 여러 가지로 변형이 가능하다.
본 발명에 의한 경구투여 조성물의 투여량은 유백피추출물로서 1회 10 ~ 1000mg 을 1일 3회 투여하는 것이 바람직하다.
실시예 1: 연질캅셀의 제조
약전의 제제총칙 중 연질캅셀, 경질캅셀, 정제의 통상의 제법에 따라 1캅셀(1그람) 혹은 1정제(1그람)를 다음의 성분 함량이 함유되도록 제조한다.
(단위:중량%)
성 분 비교예 1-1 비교예 1-2 비교예 1-3 실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3
야자경화유 5 5 5 5 5 5
대두인지질 2 2 2 2 2 2
글리세린 6 6 6 6 6 6
젤라틴 20 20 20 20 20 20
솔비톨 7 7 7 7 7 7
염산라니티딘 48 48 48 48
유백피추출물 5 1 5 10
정제수 나머지 나머지 나머지 나머지 나머지 나머지
실시예 2: 경질캅셀의 제조
(단위:중량%)
성 분 비교예 2-1 비교예 2-2 비교예 2-3 실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3
옥수수전분 10 10 10 10 10 10
스테아린산 마그네슘 1 1 1 1 1 1
젤라틴 50 50 50 50 50 50
글리세린 3 3 3 3 3 3
히드로탈시드 3.5% 3.5% 3.5% 3.5%
유백피추출물 5 1 5 10
정제수 나머지 나머지 나머지 나머지 나머지 나머지
실시예 3: 정제의 제조
성 분 비교예 3-1 비교예 3-2 비교예 3-3 실시예 3-1 실시예 3-2 실시예 3-3
옥수수전분 10 10 10 10 10 10
유당 15 15 15 15 15 15
하이드록실프로필셀룰로스 10 10 10 10 10 10
스테아린산마그네슘 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
구연산 2 2 2 2 2 2
염산라니티딘 48 48 48
히드로탈시드 3.5 3.5 3.5
유백피추출물 5 5 5 5
정제수 나머지 나머지 나머지 나머지 나머지 나머지
실시예 4: 세립제의 제조
유백피추출물 1000g 및 시메티딘4000g을 저급치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 5000g과 혼합한다. 생성된 혼합 분말을 결합제로서 360g의 하이드록시 셀룰로오스가 용해된 수용액을 가한 후 반죽한다. 생성된 혼합물을 처리하여 과립화시키고, 0.5㎜체로 치고,건조하고, 다시 체로 친다. 제조된 과립을 건조된 옥수수 분말 120g과 혼합하여 유백피추출물을 함유하는 세립제를 수득한다.
이상에서 본발명의 약제조성물에서 위산분비를 억제하는 H2 차단제제로 라니티딘을 주로 사용하고, 제산제로는 히드로탈시드 사용했으나 이들 실시예로 본 발명의 제형 및 유효성분을 제한하는 것이 아니며 기타 시중에서 사용되고 있는 시메티딘 및 파모티딘과 등과 같은 같은 H2 차단제들 및/또는 알마게이트, 마갈드레이트, 제산마그네슘화합물, 제산알루미늄화합물, 제산칼슘화합물과 같은 제산제를 유백피추출물과 병용하여 사용할 수도 있다.
실험예 1. 유백피추출물의 뮤신의 접착 저해 시험
유백피추출물의 헬리코박터 필로리(NCTC 11637) 에 대한 억제능을 뮤신에의 접착 저해 시험으로시험하였다. 헬리코박터 필로리 배양액을 생리식염수로 현탁하여 1㎖당 3 ×104CFU로 하고, 0.2% 돼지 위점막 뮤신 용액으로 코팅된 24 웰 플레이트에 이 균액과 유백피추출물 1㎖ 첨가하고, 비교 대조군으로는 유백피추출물을 첨가하지 않은 군으로 하였다. 1시간 배양한 후 인산완충액으로 세정하고 플레이트에 잔존하는 헬리코박터 필로리의 균수를 동균이 생산하는 유레아제를 측정하여 산정하였다. 유레아제의 활성은 단위시간에 생성하는 암모니아양을 인돌페놀법에 의해 파장 557nm의 흡광도를 이용하여 구했다. 결과는 다음과 같다.
유백피추출물의 뮤신의 접착 저해효과 (단위: %= 100 - (실험군의 흡광도 ×100 ÷비교대조군의 흡광도))
시험농도 (중량%) 0 0.01 0.1 1 5 10
저해효과 0 40 60 80 95 100
이상의 시험결과에서 유백피추출물의 농도가 증가 함에 따라 헬리코박터 필로리에 대한 결합력이 상승되는 것으로 나타났다.
실험예 2. 급성독성실험
본 발명에 의한 약제조성물의 독성을 알아보기 위한 것으로 다량의 시료를 일시에 경구 투여하여 실험동물에서의 독성을 육안적으로 관찰하는 것이다.체중이 20∼30g인 수컷 생쥐(품종 : ICR) 30마리를 1군으로 하여 비교예 및 실시예 조성물를 체중 ㎏당 5000㎎씩 경구 투여한 후 행동의 이상유무를 관찰하고 72시간까지 사망수를 측정하여 급성독성을 관찰하였다. 급성독성실험의 결과는 하기의 표 1과 같다. 즉, 사망수는 나타나지 않았고 본 발명의 약제조성물의 최소치사량은 5000㎎/㎏이상으로 나타났으며, 관찰기간중의 행동이상은 관찰할 수 없었다.
본 발명약제조성물의 단회투여 독성실험 결과
투여시료 투여경로 사망수/실험동물수 최소치사량(mg/kg)
비교예 1-1 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 1-2 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 1-3 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 2-1 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 2-2 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 2-3 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 3-1 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 3-2 경구투여 0/30 >5000mg
비교예 3-3 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 1-1 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 1-2 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 1-3 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 2-1 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 2-2 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 2-3 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 3-1 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 3-2 경구투여 0/30 >5000mg
실시예 3-3 경구투여 0/30 >5000mg
실험예 3. 본 발명약제조성물 (실시예 1-1 내지 3-3)의 위궤양 조직으로부터 유래된 기질금속단백질 분해효소활성에 대한 억제효과
본 발명약제조성물을 가지고 손상된 위궤양유래의 기질금속단백질 분해효소활성에 대한 억제효과를 실시한 실험결과는 다음과 같다.
본 시험방법은 위궤양 진행과정에서 분비된 콜라젠에이즈효소의 작용에 의하여 결합조직의 기질인 콜라젠이 분해되어 소화성궤양이 유발되는 생체구강환경을 모방한 실험방법이다. 25개의 1.5ml 에펜돌프튜브(Eppendorf)에 2%의 적색콜라젠기질인 아조콜(Azocoll)용액 100㎕를 각각 첨가하여 한개의 에펜돌프튜브는 블랭크 (Blank)로 사용하고 3개의 튜브에는 시그마로 부터 구입한 콜라젠에이즈 타입I 인 표준효소용액(콜라젠 분해활성도: 315 units/mg)을10, 100, 200ppm되게 첨가하고 나머지튜브의 각각에 치주질환 환자의 타액과 치은열구액으로 부터 세파아크릴 (Sephacryl)S-200 크로마토그래피를 통하여 순수분리된 콜라젠에이즈효소 100㎕를 첨가하여 또 한개의 튜브는 대조군으로 사용하고 나머지 튜브의 각각에 실험군 약제(실시예 1-1내지 3-3)와 비교군약제(비교예 1 내지 3)를 증류수와 1:2의 비율로 혼합하여 완전히 균질화시켜 5000g에서 10분동안 원심분리시켜 상등액을 10㎕처리한후 완충용액(0.05M Tris-Hcl, 1nM CaCl2, 7.8)를 총반응액이 500㎕되게 첨가하여 37℃항온기에서 18시간동안 반응시키고 에펜돌프튜브를 10000g에서 5분동안 원심분리시켜 분해되지 않은 콜라젠은 침전시키고 분해된 콜라젠을 함유하는 상등액을 취하여 540nm에서 흡광도를 측정하여 표준활성도 곡선을 작성하고 표준곡선으로 부터 효소의 활성농도를 환산하여 실험군과 비교대조군의 효소활성도를 비교평가하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
실시예 1-1 내지 3-3 및 비교예 1-1 내지 3-3에 의한 위조직유래의 콜라젠에이즈 활성 억제효과 (단위: %= 100 - (실험군의 효소활성도 ×100 ÷비교대조군의 효소활성도))
1 2 3
비교예 1 0 6 50
비교예 2 0 5 50
비교예 3 0 8 55
실시예 1 63 87 100
실시예 2 62 85 100
실시예 3 100 100 100
이상의 시험결과에서 제형에 관계없이 Collagenase활성에 대한 억제효과가 유백피추출물의 농도가 증가 함에 따라 그리고 제산제 내지 H2길항제를 병용시 상승되는 것으로 나타났다.
실험예 4. 본 발명약제(실시예 1-1 내지 3-3)의 위점막조직의의 콜라젠 단백질 합성촉진 효과
Primary Culture한 위점막조직의 섬유아세포를 24-Well plate에 106 cell/well 되도록 분주한 다음 10% FBS가 함유된 DMEM배지에서 하루동안 배양한 다음날 기존의 배지를 신선한 배지로 교체하여 24시간 동안 배양한 후에 HBSS완충용액으로 바닥에 붙은 세포층을 세척한다음 혈청과 Proline이 포함되지 않은 MEM배지 0.8ml를 첨가한다. 다음 실험군약제(실시예 1-1내지3-3)과 비교군약제(비교예 1 내지 3)를 증류수와 1:2의 비율로 혼합하여 완전히 균질화시켜 5000g에서 10분동안 원심분리시켜 상등액을 처리한 다음 14C-Proline(10μCi)100㎕를 포함한 배양액으로 세포를 배양하였다. 24시간이 경과한 후에 총단백질과 콜라젠 단백질을 측정하였다. 먼저 세포외 총단백질의 합성량을 측정하기 위하여 각 Well의 배양액을 한쪽 끝을 봉인한 투석관에 넣고 다른쪽 끝을 봉인하여 Cold Buffer( Tris-Hcl 0.05mol/L, NaCl 0.2mol/L, CaCl2 0.05mol/L, Phenylmethylsulfonyl fluoride 0.3mN )로 24시간 투석을 완료한 다음 각각 100㎕를 취하여 Counting Vial에 담아 10ml의 Scintillation coctail을 넣어 Liquid Scintillation Counter(LSC)로 1분간 방사능을 측정하였다. 세포내 총단백질의 합성량을 측정하기 위하여 세포배양액을 제거한 각 Well에 0.1N NaOH및 Phenylmethylsulfonyl fluoride 0.3mN 를 첨가한 다음 60℃에서 30분 동안 유지하여 세포막을 파괴시킨 후 세포균질액을 한쪽 끝을 봉인한 투석관에 넣고 다른쪽 끝을 봉인하여 Cold Buffer( Tris-Hcl 0.05mol/L, NaCl 0.2mol/L, CaCl2 0.05mol/L, Phenylmethylsulfonyl fluoride 0.3mN)로 24시간 투석을 완료한 다음 각각 100㎕를 취하여 Counting Vial에 담아 10ml의 Scintillation coctail을 넣어 LSC로 1분간 방사능을 측정하였다. 세포내.외 콜라젠 단백질의 합성량을 측정하기 위하여 투석을 완료한 세포배양액 및 세포균질액을 각각 100㎕ 취하여 1.5ml Microtube에 넣고 Collagenase Buffer(0.05M Tris-Hcl, 1mM CaCl2 ,0.3 mM Phenylmethylsulfonyl fluoride), Collagenase효소(100 ppm) 100㎕를 첨가 한 후에 3시간 동안 37℃에서 유지시켜 Collagen을 완전히 분해시킨 다음에 분해되지 않은 단백질을 제거하기 위하여 50%의 Trichloroacetic acid 및 1% Tannic acid를 함유하는 용액을 500㎕ 첨가한 다음에 4℃에서 30분동안 침전시킨 후에 1000xg에서 5분간 원심분리 시킨 다음에 상등액을 100㎕를 취하여 Counting Vial에 담아 10ml의 Scintillation coctail을 넣어 LSC로 1분간 방사능을 측정하였다.
실시예 1-1 내지 3-3 및 비교예 1-1 내지 3-3에 의한 위점막조직의 콜라젠 단백질합성 촉진효과 (단위:cpm/106 cell)
1 2 3
비교예 1 2300 2300 3300
비교예 2 2200 2200 3200
비교예 3 2100 2100 3100
실시예 1 3600 4900 5200
실시예 2 3650 5000 5100
실시예 3 5100 5120 5200
사람의 위장관조직의 섬유아세포의 Collagen 합성에 대한 효능.효과를 연구하기 위하여 14C-Proline를 포함한 세포배양액에 본 발명 약제조성물을 이상과 같이 처리한 결과, 제형에 관계없이 Collagen 합성 촉진효과가 유백피의 농도에 따라 그리고 제산제 내지 H2길항제를 병용시 상승되는 것으로 나타났다
실험예 5. 본 발명 약제조성물(실시예 1-1 내지3-3)의 염산.에탄올에의한 랫트의 위손상 회복에 대한 효과
본 발명 약제조성물을 가지고 위손상의 치료에 대한 랫트에 대한 효능.효과에 실험 결과는 다음과 같다.
실시예 1-1내지 3-3를 0.9%식염수 내지 1% 카복시메틸셀룰로스에 녹여 현탁하여 검체를 제조하고, 시험동물은 체중 150g 내지 180g사이의 스프라그-다울리 (Sprague-Dawley)계 수컷 랫트를 20℃ ±2℃에서 2주이상동안 사육하여 적응시킨후 10마리를 1군으로하여 24시간 이상 동안 절식시킨후에 염산.에탄올용액(60%에탄올에 150mM HCl함유)1ml씩을 경구투여하고 절수.절식하에서 1시간동안 방치한다음에 검체를 투여하고 24시간 경과후에 에테르로 치사시켜 위를 적출시키고 2% 포르말린용액으로 위를 고정한 5분후에 대만부를 절개하여 발생된 손상면적을 10배율의 현미경하에서 눈금이 있는 접안렌즈를 사용하여 위병면 면적을 측정하였다. 비교대조군은 염산.에탄올용액(60%에탄올에 150mM HCl함유)1ml씩만을 경구투여한 군을 언급한다.
실시예 1-1 내지 3-3 및 비교예 1-1 내지 3-3에 의한 염산.에탄올에의한 랫트의 위손상 회복에 대한 효과 (단위: %= 실험군의 위병면 면적 ×100 ÷비교대조군의 위병면 면적)
1 2 3
비교예 1 95 70 50
비교예 2 94 72 50
비교예 3 95 65 45
실시예 1 30 25 5
실시예 2 35 25 10
실시예 3 30 20 5
이상의 동물 시험결과에서 위장관의 결합조직을 분해시키는 콜라젠에이즈의 효소활성을 억제시킴과 동시에 Collagen합성을 촉진시킬수 있는 유백피추출물을 함유한 본 발명약제 조성물 (실시예 1-1 내지 3-3)의 위궤양치료 효과는 표 5에 나타난 바와 같이 유백피추출물의 농도가 증가함에 따라 그리고 제산제 내지 H2길항제를 병용시 염산.알콜로 유도된 위손상의 치료 효과가 상승됨을 확인할 수 있었다.
본 발명은 헬리코박터 필로리의 감염 및 생육을 억제함과 동시에 손상된 위장관 점막의 재생을 위하여 결합조직의 기질인 콜라젠 단백질을 분해하는 콜라젠에이즈(Collagenase)효소의 활성을 억제시켜 콜라젠 단백질 합성을 촉진시키는 유백피의 생약추출물을 제산제 내지 H2길항제와 병용하여 효능을 상승시킨 경구용 약제조성물을 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 유백피추출물과 병용하여 제산제, H2길항제를 단독 또는 동시에 함유하는 것을 특징으로 하는 손상된 위장관 점막의 재생 효과를 갖는 경구용 약제조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 유백피 추출물이 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올추출물임을 특징으로 하는 경구용 약제조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 유백피추출물 함유량은 조성물 전체중량에 대하여 0.01내지 50중량% 임을 특징으로 하는 경구용 약제조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 제산제가 알마게이트, 히드로탈사이트, 마갈드레이트 또는 제산마그네슘 화합물, 제산알루미늄 화합물, 제산칼슘 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 조합임을 특징으로 하는 경구용 약제조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 제산제 함유량이 조성물 전체 중량에 대하여 0.1 내지 50중량% 인 경구용 약제조성물.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 제산마그네슘 화합물이 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 히드록사이드, 마그네슘 수산화물, 마그네슘 산화물, 마그네슘 규조산화물 중에서 선택되는 1종 이상의 조합임을 특징으로 하는 경구용 약제조성물.
  7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 제산알루미늄 화합물이 수산화 알루미늄, 알루미늄 마그네슘 히드록사이드, 건조 알루미늄 히드록사이드 겔 중에서 선택되는 1종 이상의 조합임을 특징으로 하는 경구용 약제조성물.
  8. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 제산칼슘 화합물이 산화칼슘, 칼슘카보네이트, 칼슘 수산화물 중에서 선택되는 1종 이상의 조합임을 특징으로 하는 경구용 약제조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 H2길항제가 시메티딘, 오메프라졸, 파모티딘, 라나티딘 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 경구용 약제조성물.
  10. 제 1항 또는 제 9항에 있어서, H2길항제 함유량이 조성물 전체 중량에 대하여 10 내지 60중량%임을 특징으로 경구용 약제조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 경구형 제형이 정제, 캡슐, 세립, 과립 현탁액제, 겔제 중에서 선택되는 것임을 특징으로하는 경구용 약제조성물.
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