KR910002889A - 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도: 출발용 헤파린,
제2도: CI 1938,
제3도: 반응 24시간후 생성물 A.

Claims (38)

  1. 일반식(Ⅰ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, G는 일반식(a)의 그룹, 일반식(a)′의 그룹 또는 일반식(b)의 그룹이고,
    U는 일반식(c)의 그룹, 일반식(d)의 그룹이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 그룹 (c) 또는 그룹(d)의 잔기이고,
    A는 그룹 R1, 그룹 R1-(c), 그룹 R1-(d), 또는 일반식(c)의 그룹이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 그룹 (c) 또는 그룹(d)의 잔기이고,
    B는 그룹 0-R1, 그룹 (a)-OR1, 그룹 (a′)-OR1, 그룹 (b)-OR1, 일반식(f)의 그룹 또는 일반식(g)의 그룹이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 존재하는 것과 같은 (c) 또는 (d)의 잔기가 결합되어 남아있는 그룹(a), 그륩(a′), 또는 그룹(b)이고,
    R1는 H, SO3 -또는 아실이며, 아실은 탄소원자 1 내지 18개의 알카노일 그룹, 탄소원자 3 내지 7개의 사이클로알킬 그룹, 또는 탄소원자 1 내지 14개의 알킬 라니칼, 할로겐원자 또는 NO3또는 OCH3그룹 하나 이상으로 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 탄소원자 4 내지 16개의 불포화 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 치환된 탄소원자 2 내지 3개의 알카노일 그룹, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬 라디칼, 할로겐원자 또는 NO3또는 OCH3그룹 하나 이상으로 치환될 수 있는 벤조일 그룹, 탄소원자 3 내지 7개의 사이클로알킬 카보닐 그룹 중에서 선택한 α-β 불포화가 없는 모노-또는 디카복실산의 잔기이고, R2는 SO3 -수소원자 또는 탄소원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 알킬 라디칼, 또는 탄소원자 7 내지 12개의 폐닐-알킬 라디칼, 또는 알칼리토금속 양이온이고, n은 1 내지 80의 정수이며, R1는 이당류 단위당 최소한 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.5 내지 2의 비율로 아실이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸.
    상기식에서, A는 제1항에서 정의한 바와 같고, R1는 H 및/또는 SO3 -및/또는 제1항에서 정의한 바와 같은 아실그룹이고, R2는 SO3 -및/또는 아세틸 라니칼이며, 단 N-아세틸 글루코사민의 비율이 R1이 아세틸 라디칼인 경우 헤파린에서의 비율을 초과하지 않고, R3는 수소원자 또는 탄소원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 알킬라디칼, 또는 탄소원자 7 내지 12개의 페닐-알킬 라디칼이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, B는 (a)-OR1, 또는 (f), (a) 및 (f)는 제1항에서 정의한 바와 같다). 또는 OR1이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산 가수분해후 존재하는 것과 같은 (c) 또는 (d)의 잔기가 결합되어 남아있는 그룹(a)이고, n는 1내지 80의 정수이며, 단 A가 R1,, 그룹 R1-(c) 또는 그룹R1-(d) 인 경우 및 B가 0-,R1, 그룹 (a)-OR1또는 그룹 (b)-OR1인 경우, n은 1 내지 16의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A, B, R1, R2식 n는 제2항에서 정의한 바와 같고, R3는 수소원자 이거나 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이다.
  4. 제2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A, B, R1, R2및 n는 제2항에서 정의한 바와 같고, R3는 수소원자 1 내지 10개 바람직하게는 1내지 4개의 알킬 라디칼이거나, 탄소원자 7 내지 12개의 페닐-알킬 라디칼이다.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A는 제1항에서 정의한 바와 같고, R1는 H 및/또는 SO3및/또는 아실 그룹이고, 아실은 탄소원자 1 내지 18개의 알카노일 그룹, 탄소원자 3 내지 7개의 사이클로알킬 그룹, 또는 탄소원자 1 내지 14개의 알킬라디칼, 할로겐 원자 또는 NO2또는 OCH3그룹 하나 이상으로 치환될 수 있는 페닐 그룹, 또는 탄소원자 4 내지 16개의 불포화 지방족 탄화수소 라디칼에 의해 치환된 탄소원자 2 내지 3개의 알카노일 그룹, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬 라디칼, 할로겐 원자 또는 NO2또는 OCH3그룹 하나 이상으로 치환될 수 있는 벤조일 그룹, 탄소원자 3내지 7개의 사이클로알킬 카보닐 그룹 중에서 선택한 α-β 불포화가 없는 모노-또는 디카복실산의 잔기이고, R2는 SO3 -및/또는 아세틸 라디칼이며, 단 N-아세틸 글루코사민의 비율이 R1이 아세틸 라디칼인 경우 헤파린에서의 비율보다 크지 않고, R3는 수소원자 또는 탄소원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 알킬 라디칼, 또는 탄소원자 7 내지 12개의 폐닐알킬 라디칼이거나 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, n은 1 내지 80의 정수이며, R1는 이당류 단위당 최소한 0.5 내지 2, 바람직하게는 1의 비율로 아실이다.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A, B, R1, R2및 n는 제5항에서 정의한 바와 같고, R3는 수소원자 이거나 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이다.
  7. 제5항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A, B, R1, R2및 n는 제5항에서 정의한 바와 같고, R3는 수소원자 1 내지 10개 바람직하게는 1내지 4개의 알킬 라디칼이거나, 탄소원자 7 내지 12개의 페닐-알킬 라디칼이다.
  8. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 분자량의 10,000달톤 미만인 헤파린 분획혼합물, 평균 분자량이 2,000 내지 7,000달톤인 헤파린 분획혼합물, 평균분자량이 약 4,500달톤인 헤파린 분획혼합물, 평균 분자량이 약 2,500달톤인 헤파린 분획혼합물, 분자량이 균일한 헤파린 분획혼합물, 합성에 의해 수득되며 헤파린 분자량 및 작용기 모두가 균일한 헤파린 분획으로 구성된 그룹중에서 선택되며, 아실 그룹은 이당류 단위당 최소한 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.5 내지 2의 비율로 존재함을 특징으로 하는 선택적으로 -아실화된 글리코사미노글리칸.
  9. 제5항 내지 제7항중의 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 헤파린이며, 아실 그룹은 이당류 단위당 최소한 0.5 내지 2, 바람직하게는 1의 비율로 존재하는 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸.
  10. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A는 제1항에서 정의한 바와 같이, R1또는 R1-(c) 또는 R1-(d)이고, R1은 H 및/또는 SO3 -및/또는 제1항에서 정의한 바와 같은 아실 그룹이고, R2는 SO3 -및/또는 아세틸 라디칼이며, 단 N-아세틸 글루코사민의 비율이 R1이 아세틸 라디칼인 경우 헤파린에서의 비율을 초과하지 않고, R3는 수소원자 및/또는 탄소원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 알킬 라디칼, 또는 탄소원자 7 내지 12개의 폐닐-알킬 라디칼이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, n은 3 내지 12의 정수이다.
  11. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에, R1은 H 및/또는 제1항에서 정의한 바와 같은 아실 그룹이고, R2는 SO3 -및/또는 아세틸 라디칼이며, 단 N-아세틸 글루코사민의 비율이 R1이 아세틸 라디칼인 경우 헤파린에서의 비율을 초과하지 않고, R3는 수소원자 및/또는 탄소원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 알킬 라디칼, 또는 탄소원자 7 내지 12개의 폐닐-알킬 라디칼이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고,B는 제1항에서 정의한 바와 같은 (a)-OR1,OR1OR1이고, n는 2 내지 20의 정수이다.
  12. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 선택된 글리코사미노글리칸이 헤파린이며, 헤파린 분획은 항트룸빈 Ⅲ에 대한 결합 부위가 없는 선택적으로 0-아실화된 글리코사이노글리칸.
  13. 제1항, 제2항, 제5항 및 제12항중의 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸.
    상기식에서, A는 R1-(c), R1-(d) 또는 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 (c) 또는 (d)의 잔기이고, B는 (a)-OR1또는 OR1이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 존재하는 것과 같은 (c) 또는 (d)의 잔기가 결합되어 남아있는 그룹(a)이고, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,R2는 SO3또는 아세틸 라디칼이며,SO3의 비율은 약90%이고,R3은 수소원자 이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, n은 1 내지 80의 정수이다.
  14. 제1항, 제2항, 제5항 및 제12항중의 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅵ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A는 R1-(c), R1-(d)이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거후 (c) 또는 (d)의 잔기이고,
    U는이거나, 다음 일반식
    2 및 3위치 탄소원자 사이가 열려있는, 2개 이상의 쇄에 대하여 하나의 잔기 비율의 비황산화 유론산 (D-글루쿠로산 또는 L-이드론산)이고, B는 (a)-OR1또는 OR1이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거후 존재하는 것과 같은 (c) 또는 (d)의 잔기가 결합되어 남아있는 그룹(a)이고, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, R2는 SO3 -또는 아세틸 라디칼이며, SO3 -의 비율은 약 90%이상이고, R3은 수소원자 이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, n은 2 내지 18의 정수이다.
  15. 제1항, 제2항, 제5항 및 제12항중의 어느 한 항에 있어서, n이 중요한 종류에 대해서는 7 내지 15의 정수이고, R1은 탄소원자 2 내지 10개, 유리하게는 4 내지 10개, 바람직하게는 4 또는 6개의 알카노일 라디칼인 일반식(Ⅵ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸.
  16. 제14항 내지 제15항에 있어서, 분자량이 균일한 분획혼합물로 이루어지고, n은 2 내지 12의 정수인 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
  17. 제1항, 제2항, 제5항 및 제12항중의 어느 한 항에 있어서, 다음 일반식(Ⅶ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A는 제1항에서 정의한 바와 같은, R1, R1-(c) 또는 R1-(d)이고, R1은 탄소원자 2 내지 18개의 알칼노일 라디칼이고, R3은 수소원자 이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, B는 제1항에서 정의한 바와 같은 (a)-OR1또는 OR1이거나, n은 1 내지 80의 정수이다.
  18. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A는 제1항에서 정의한 바와 같고, R1은 H 및/또는 SO3 -및/또는 제1항에서 정의한 바와 같이 아실 그룹이고, R3는 수소원자, 탄소원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 알킬라디칼, 또는 탄소원자 7 내지 12개의 폐닐-알킬 라디칼이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, B는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 (b)-OR1또는 (g) 또는 OR1또는, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 존재하는 것과 같은 (c) 또는 (d)의 잔기가 결합되어 남아있는 그룹(b)이고, n은 1 내지 80의 정수이다.
  19. 제18항에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A, B, R1및 n는 제18항에서 정의한 바와 같고, R3는 수소원자이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이다.
  20. 제18항에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸,
    상기식에서, A, B, R1및 n은 제18항에서 정의한 바와 같고, R3는 탄소원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 알킬 라디칼이거나, 탄소원자 7 내지 12개의 페닐-알킬 라디칼이다.
  21. 제1항, 제18항, 제19항 및 제20항중의 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸을 데르마탄 설페이트 및 이의 분획, 또는 콘드로이 4-및 6-설페이트 및 이의 분획중에서 선택하고, 아실 그룹은 이당류 단위당 최소한 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.5 내지 2의 비율로 존재하는 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸.
  22. 제1항 내지 제21항중의 어느 한 항에 있어서, R1이 탄소원자 4 내지 10개의 알카노일 라디칼인 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸.
  23. (1)일반식(Ⅸ)의 글리코사미노글리칸을 극성 비양성자성 유기용매에 가용성인 글리코사미노글리칸의 염으로 전환시키고, (2)이러한 염을 극성 비양성자성 유기용매 중에서 촉매량의 피리딘 또는 디알킬아미노피리딘 및 양성자 수용체의 촉매량 존재하에 일반식 Acy1-0-Acy1의 무수물(여기에서, Acy1은 제1항에서 정의한 바와 같다)로 처리하고, (3)이와같이 수득한 생성물을 에탄올중 아세트산 나트륨용액의 작용으로 침전시키고, (4)이와같이 수득한 침전을 물에 용해시킨 다음, 투석시켜 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸을 분리하고, 경우에 따라, 이와같이 수득한 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸의 나트륨염을 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로하여, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따른 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸을 제조하는 방법
    상기식에서, G1는 일반식(a)°의 그룹, 일반식(a′)°의 그룹 또는 일반식(b)°의 그룹이고
    U°는 일반식(c)°의 그룹, 일반식(d)°의 그룹이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 그룹(c)°또는 그룹(d)°의 잔기이고,
    A°는 그룹 R1°,그룹 R1°-(c)°, 그룹 R1°-(d)°, 또는 일반식(e)°의 그룹이거나, 주기적 산화 이어 β-제거 또는 산가수분해후 그룹 (c)°또는 그룹(d)°의 잔기이고,
    B°는 OR1°,그룹 (a)°-OR3°,그룹 (a′)°-OR1°,그룹그룹 (b)°-OR1°,일반식 (f)°의 그룹 또는 일반식 (g)°의 그룹이거나, 주기적 산화에 이어 β-제거 또는 산가수분해후 존재하는 것과 같은 (c)°또는 (d)°의 잔기가 결합되어 남아있는 (a)°,그룹(a′)°,또는 그룹 (b)°이고,
    R1°는 H 또는 SO3 -이고, R2는 SO3 -또는 아세틸 라디칼이며, 단 N-아세틸 글루코사민의 비율이 R1이 아세틸 라디칼인 경우 헤파린에서의 비율을 초과하지 않고, R3는 수소원자, 또는 탄소원자 1 내지 10개의 라디칼, 또는 탄소원자 7 내지 12개의 페닐-알킬 라디탈이거나, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온이고, n은 1 내지 80의 정수이다.
  24. 제23항에 있어서, 단계(1)에서 사용하는 글리코사미노글리칸을 헤파린, 분자량이 10,000달톤 미만인 헤파린 분획 혼합물, 평균 분자량이 2,000 내지 7,000달톤인 분획혼합물, 평균분자량이 약 4,500달톤인 헤파린 분획혼합물, 평균 분자량이 약 2,500달톤인 헤파린 분획혼합물, 분자량이 균일한 헤파린 분획혼합물, 합성에 의해 수득되며 해파린 분자량 및 작용기 모두가 균일한 헤파린 분획으로 구성된 그룹중에서 선택하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 단계(1)에서 사용하는 글리코사미노글리칸을 헤파린이며 헤파린의 분획은 항트롬빈 Ⅲ에 대한 결합 부위가 없는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 단계(1)에서 사용하는 글리코사미노글리칸을 데르마탄 설페이트 및 이의 분획 또는 콘드로이틴 4- 및 6-설페이트 및 이의 분획중에서 선택하는 방법.
  27. 제23항 내지 제26항중의 어느 한 항에 있어서, 단계(1)에서 글리코사미노글리칸의 염이 3급 아민염, 특히 트리부틸아민염 또는 4급 암모늄염, 특히 테트라부틸 암모늄염인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항중의 어느 한 항에있어서, 단계(2)에서 사용하는 무수물이 탄소원자 2 내지 10개, 유리하게는 4 내지 10개, 바람직하게는 4 또는 6개를 함유하는 알칸산의 무수물인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항중의 어느 한 항에 있어서, 단계(2)를 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 피리딘 또는 이러한 용매들의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택한 극성 비양성자성 용매중에서 디클로로메탄의 존재 또는 부재하에 수행하는 방법.
  30. 제23항 내지 제29항중의 어느 한 항에 있어서,피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민 중에서 선택된 염기를 단계(2)에서 양성자 수용체로서 사용하는 방법.
  31. 제23항 내지 제30항중의 어느 한 항에 있어서, 단계(4)의 투석을 약 염기 존재하에서 수행하는 방법.
  32. 제23항 내지 31항중의 어느 한 항에 있어서, 단계(2)를 0 내지 100℃, 특히 50 내지 100℃의 가변 온도에서 수행하는 방법.
  33. 활성물질로서 제1항 내지 제22항중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸 유효량을 약제학적으로 베히클과의 혼합물로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸이 나트륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 약제학적 베히클이 경구투여에 적합하고, 항위성 캡슐, 정체 또는 로젠지, 환제의 형태, 또는 경구적으로 섭취가능한 용액의 형태로 이용할 수 있으며, 캡슐, 로젠지 또는 환제의 경우 유리하게는, 투약당 15㎎ 내지 5ｇ,바람직하게는 100 내지 100㎎, 경구로 섭취되는 용액의 경우 10 내지 150㎎함유하는 약제학적 조성물.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 정맥내, 근육내 또는 피하투여용 살균, 살균가능한 주사용액의 형태로 이용할 수 있으며, 이들 용액이 유리하게는 피하주사로 투여하는 경우, 50 내지 200㎎/㎖의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸을 함유하고, 정맥내 또는 기관내 주사로 투여하는 경우, 20 내지 200㎎/㎖의 선택적으로 0-아실화된 글리코사미노글리칸을 함유하는 약제학적 조성물.
  37. 제33항 내지 제36항중의 어느 한 항에 있어서, 감추어진 바이러스에 기인하는 질병의 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
  38. 제36항에 있어서, AIDS와 같은 레트로바이러스에 기인하는 질병의 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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