KR20030057040A - 글루코사민 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

글루코사민 유도체 및 그의 제조 방법 Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract

본 발명은 글루코사민 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 글루코사민 유도체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이며, 본 발명에 의해 키토산 및 글루코사민의 생리활성을 나타낸다고 믿어지는 아민기를 보유한 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제공할 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서 R2는 탄소수 2~18의 아실기이다.

Description

글루코사민 유도체 및 그의 제조 방법{D-Glucosamine derivatives and Method for Preparing Thereof}
본 발명은 글루코사민 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 글루코사민·HCl을 알데하이드(aldehyde)와 반응시켜 글루코사민의 아민기를 보호화(protecting)한 후 여러 종류의 언하이드라이드 또는 아실 클로라이드와 반응시켜 알콜기에 소수성의 아실기가 치환된 중간체를 합성하고, 여기에 염산을 가하여 아민기를 탈보호화하여 새로운 에스테르기가 포함된 글루코사민 유도체를 제조하는 방법 및 이에 의해 제조된 글루코사민 유도체에 관한 것이다.
1980년대 중반부터 키토산의 다양한 용도가 산업분야에서 밝혀지기 시작하면서 특정용도 및 응용분야에 부합되는 고유한 물성을 갖는 다양한 종류의 키토산 원료와 그 유도체의 개발이 활기를 띄기 시작하였다. 키토산의 주요 용도는 주로 응집제, 중금속 흡착제, 염료폐수 정화제 등의 폐수처리 분야와 토양개량제, 살충제, 식물항바이러스제, 농약 등의 농업분야에서 많이 이용되어 왔으며, 키토산의 콜레스테롤 저하, 면역기능 강화, 간기능 강화, 혈당 조절 작용, 혈압 상승 억제 등의생리활성기능을 이용한 식품 및 건강식품, 기능성 음료 응용분야와, 피부노폐물 제거, 탁월한 보온·보습 효과, 항균성, 피부세포의 활성화 등 화장품의 원료로서도 탁월한 기능이 밝혀지면서 샴푸, 린스, 헤어스프레이, 헤어젤, 크림, 입욕제, 팩, 세안제 등 화장품 응용분야, 상처치료제, 화상치료제, 봉합사, 지혈사 등 보건위생 응용분야, 섬유관련 응용분야, 의약품 응용분야 등으로 더욱 확대되고 고급화되어 가고 있다.
이미 상업적으로 시판되고 있는 키토산은 게껍질에서 추출한 아미노 글루코즈 단위로 구성되는 다당류로서 N-아세틸아미노글루코즈를 기본 단위체로 하여 구성된 고분자 키틴을 출발물질로 한다. 키틴에서 화학적 혹은 생물학적 처리에 의해 아세틸기를 떼어내면 탈아세틸화 반응이 진행되어 아세틸기(-NHCOCH3)가 유리아미노(-NH2)기로 바뀐다. 이렇게 형성된 글루코사민의 피라노즈 단위체가 무수히 베타-1,4결합으로 연결된 것이 키토산이다. 상업적으로 이용되는 키토산은 약 80% 이상의 탈아세틸화도를 가지며, 평균 중합도(mean degree of polymerization)가 일반적으로 500~10,000의 범위를 가진다. 반면 천연 키틴의 경우 항상 5,000 이상의 값을 가진다.
한편 최근 노화나 과잉운동에 의해 연골관절액에 포함된 글루코사민이 결핍되어 일어나는 변형성 관절염의 근본적 치료에 효과가 있다는 임상실험 결과가 발표되어 주목받고 있는 것이 고분자 키토산을 구성하는 모노머인 D-글루코사민이다. D-글루코사민(2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranose)은 체내에서 생성되는 아미노모노사카라이드(aminomonosaccharide)로서 관절연골의 유지 및 회복에 관여하는 물질임과 동시에 관절연골을 구성하는 주요성분 중 하나인 프로테오글리칸을 형성하기 위한 영양성분이기도 하다. 글루코사민은 연골세포를 자극하여 글리코사미노글리칸스(glycosaminoglycans)와 프로테오글리칸스(proteoglycans)를 합성시킴으로서 관절염이 진행되는 것을 막아주는 것으로 알려져 있다. 또한, 글루코사민은 단백질 분해효소를 억제함으로써 항염증작용도 나타내는 것으로 보고되어 있다.
글루코사민은 키토산과는 달리 체내에서 흡수되기 때문에 경구투여하면 관절염에 뛰어난 효험을 나타내는 것으로 알려져 있다. 과거 관절염 치료는 진통제와 스테로이드 제제, 히알론산 등을 이용하거나 외과수술, 운동요법 등을 통해 이루어졌다. 그러나 이들 요법은 증상을 완화시키는 치료법에 지나지 않는 반면 글루코사민은 근본적인 병소를 뽑아내는 치료법으로 유럽에서는 글루코사민의 의약품으로서의 효능이 임상실험을 통해 입증된 상태이다. 이러한 글루코사민은 고분자의 불용성의 키틴을 진한 염산으로 가수분해하여 제조된다.
글루코사민의 구조를 자세히 살펴보면 2번의 위치의 탄소에 유리아민기(-NH2)와 1, 3, 4, 6번 위치의 탄소에 알콜기(-OH)를 가진다. 이러한 키틴, 키토산 및 글루코사민은 일반 유기용매에는 잘 녹지 않는 특성이 있으며 특히 키토산은 염산, 초산, 젖산 등 산성 수용액에만 녹고 중성의 물이나 알콜에는 녹지 않아 용도개발에 매우 큰 어려움을 가져왔다. 키토산의 기능을 향상시키기 위하여 키토산에 여러 작용기를 치환시켜 키토산 유도체를 만들려는 연구가 진행되었으나 키토산을녹이는 적당한 용매가 없으며, 구조에서 보듯이 치환하려는 위치가 2번 -NH2와 1, 3, 4, 6번 -OH에 한정되어 있다. 특히 한 분자내에 아민기와 알콜기가 동시에 존재하여 상대적으로 반응성이 큰 아민기에 여러 작용기를 치환시키는 연구는 많이 진행되었으나 1, 3, 4, 6번 -OH에 여러 작용기를 치환시키는 반응은 여러 가지 제약을 가지고 있다. 대한민국 특허공고 제1999-73210호에서는 키틴 및 키토산에 언하이드라이드나 알데하이드를 이용하여 계면활성제를 제조하였다. 그러나 흡착성, 항균성 등 키토산의 중요한 생리활성을 나타내는 것으로 믿어지는 아민기에 알킬기를 도입하여 키토산의 고유의 물성을 저해하는 단점을 가지고 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제1998-82061호에서는 키토산 올리고머를 이용하여 키토산 올리고당의 말단기를 카르복시기로 산화시킨 다음 소수성 그룹을 도입하여 계면활성제를 제조하고 있으나 키토산 자체도 물에 잘 녹지 않으며 키토산의 말단에 소수성기를 도입시키는 것만으로는 계면활성을 나타내기 힘든 것으로 사료된다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 아민기에는 치환기를 도입하지 않고 1, 3, 4, 6번의 알콜(-OH)기에 새로운 화학적 치환기를 도입시켜 새로운 글루코사민염산염 형태의 유도체를 합성하여 기존의 글루코사민보다 더 우수한 특징을 가지며 계면활성제로서의 기능을 가지는 새로운 글루코사민 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 글루코사민 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서 R2는 탄소수 2~18의 아실기이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 측면은 글루코사민의 아민기를 알데하이드를 이용하여 보호화하는 단계; 상기 아민기가 보호화된 글루코사민의 알콜기에 언하이드라이드 또는 아실 클로라이드를 이용하여 아실기를 도입하는 단계; 및 상기 아실기가 도입된 글루코사민의 아민기를 탈보호화하여 알콜기에 아실기가 도입된 염산염 형태의 유도체를 합성하는 단계를 포함하는 글루코사민 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 글루코사민 유도체는 하기 화학식 1과 같은 구조를 가진다.
상기 식에서 R2는 탄소수 2~18의 아실기이다.
상기 화학식 구조의 R2기로서 보다 구체적으로는 아세틸기, 프로피오닐(propionyl)기, 부티릴(butyryl)기, 펜타노일(pentanoyl)기, 헥사노일(hexanoyl)기, 헵타노일(heptanoyl)기, 옥타노일(octanoyl)기, 노나노일(nonanoyl)기, 데카노일(decanoyl)기, 운데카노일(undecanoyl)기, 라우릴(lauryl)기, 트리데카노일(tridecanoyl)기, 미리스틸(myristyl)기, 펜타데카노일(pentadecanoyl)기, 팔미토일(palmitoyl)기, 마가릴(margaryl)기, 또는 스테아릴(stearyl)기(-COCH3, -COCH2CH3, -CO(CH2)2CH3, -CO(CH2)3CH3, -CO(CH2)4CH3, -CO(CH2)5CH3, -CO(CH2)6CH3, -CO(CH2)7CH3, -CO(CH2)8CH3, -CO(CH2)9CH3, -CO(CH2)10CH3, -CO(CH2)11CH3, -CO(CH2)12CH3, -CO(CH2)13CH3, -CO(CH2)14CH3, -CO(CH2)15CH3, -CO(CH2)16CH3) 등이 도입될 수 있다.
본 발명의 글루코사민 유도체를 제조하는 방법은 글루코사민의 아민기를 알데하이드를 이용하여 보호화하는 단계, 상기 아민기가 보호화된 글루코사민의 알콜기에 언하이드라이드 또는 아실 클로라이드를 이용하여 아실기를 도입하는 단계,및 상기 아실기가 도입된 글루코사민의 아민기를 탈보호화하여 알콜기에 아실기가 도입된 염산염 형태의 유도체를 합성하는 단계로 이루어진다.
하기 반응식 1를 참조하여 그 제조방법을 보다 상세하게 설명하면 다음와 같다.
먼저 글루코사민·HCl를 증류수에 녹인 후 트리에틸아민이나 NaOH를 첨가하여 HCl를 제거하여 염형태가 아닌 순수한 글루코사민으로 변환시킨다. 이 때 글루코사민 10g당 10~30배의 증류수를 사용하며, 트리에틸아민과 NaOH는 글루코사민 1 몰당 1~3 몰의 비율로 첨가한다. 여기에 글루코사민 1 몰당 1~2몰의 p-아니잘디하이드(p-anisaldehyde)를 첨가한 후 0~10℃에서 5~24시간 반응을 진행시키다. 이때 반응온도가 너무 높으면 반응조건이 너무 격렬하여 분해가 일어나 수율이 낮아지게 된다. 알데하이드를 적가 후 약 1시간 후부터 반응이 진행되면서 흰색의 고체가 형성되기 시작한다. 반응이 완결되면 이 흰색의 고체를 여과하고 물과 에탄올 그리고 에틸 에테르로 세척하고 진공오븐에서 건조하여 아민기가 보호된 화합물(compound 1)을 합성한다.
아민기가 보호된 화합물(compound 1) 10g 당 200~500ml의 비율로 DMSO나 DMF에 녹이고 여기에 아민기가 보호된 화합물(compound 1) 1몰당, 4~10몰의 언하이드라이드 또는 아실 클로라이드와 4~10몰의 피리딘을 첨가하고 12~72시간 동안 20~50℃에서 반응시켜 1, 3, 4, 6번 알콜기에 아실기가 치환되고 아민기가 보호된 화합물(compound 2)을 제조한다. 일반적으로 아민기가 보호된 화합물(compound 1)을 제조하지 않고 직접 글루코사민과 언하이드라이드 또는 아실 클로라이드를 반응시키면 아민기가 알콜기보다 반응성이 훨씬 좋기 때문에 언하이드라이드나 아실 클로라이드가 아민기와 먼저 반응하여 아민기에 아실기가 도입된 화합물이 얻어진다.
1, 3, 4, 6번 알콜기에 아실기가 치환되고 아민기가 보호된 화합물(compound 2)을 아세톤 또는 클로로포름에 녹인 후 여기에 염산을 가하여 10~60분 동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각시키고, 아세톤 등 유기용매에서 결정을 생성한 후 여과, 세척 하고, 진공오븐에서 건조하는 방법으로 아민기를 탈보호화하여, -NH2·HCl 형태로 1, 3, 4, 6번 알콜기에 아실기가 치환된 형태의 글루코사민 유도체(compound 3)를 합성한다. 상기와 같은 방법으로 글루코사민 유도체에 다양한 형태의 소수성기를 도입하는 것이 가능하게 되었다. 이 때 아세톤 및 클로로포름은 1, 3, 4, 6번 알콜기에 아실기가 치환되고 아민기가 보호된 화합물(compound 2) g당 50~200ml의 범위에서 사용하였으며, 염산은 1, 3, 4, 6번 알콜기에 아실기가 치환되고 아민기가 보호된 화합물(compound 2) 1몰당 2~8몰의 범위에서 사용하였다.
이하 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명이 하기 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
먼저 5g의 글루코사민·HCl을 50ml의 증류수에 녹인 후 용액의 온도를 5℃로 유지하면서 여기에 0.928g의 NaOH를 적가한 다음, 2.83ml의 p-아니잘디하이드(p-anisaldehyde)를 적가하고 4℃에서 8시간동안 반응시켰다. 이 때 적가후 약 1시간부터 반응이 진행되면서 흰색의 침전이 형성되었다. 반응이 완결된 후 이 흰색의 침전을 여과하고 각각 100ml의 찬 증류수, 에탄올, 에틸 에테르로 씻어준 후 건조하여 2번의 자유 아민기가 p-아니잘디하이드로 보호화된 화합물 6.2g(90%)을 제조하였다.
6.2g의 아민기가 보호된 화합물을 150ml의 DMF에 녹이고 여기에 19.3ml의 아세트산 무수물(9 eq)와 7.6ml의 피리딘(4.5 eq)을 넣고 상온에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후 500ml의 증류수를 첨가하여 침전을 형성시켰다. 이 흰색 침전의 용액을 여과하고 각각 100ml의 증류수, 에탄올, 에틸 에테르로 씻어준 후 건조시켜 아세틸기가 치환된 화학물 8.3g(89%)을 합성하였다.
상기 8.3g의 화합물을 200ml의 아세톤에 녹인 후 리플럭스시키면서 여기에 36% HCl 3.8ml를 증류수 8ml에 녹여 서서히 적가한 다음 20분 더 리플럭스시켰다. 이 때 무색 용액에 염이 형성되면서 흰색의 불용성 침전이 생성되었다. 이 흰색의 침전을 여과한 후 50ml의 에틸 에테르로 씻어준 다음 건조시켜 6.44g(92%)의 1,3,4,6번 알콜기에 아세틸기가 치환되고 아민기는 -NH2·HCl로 탈보호화된 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제조하였다.
실시예 2
실시예 1에서 NaOH 대신 4.7g 의 트리에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 6.23g(89%)의 1, 3, 4, 6번 알콜기에 아세틸기가 치환되고 아민기는 -NH2·HCl로 탈보호화된 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제조하였다.
실시예 3
실시예 1에서 아세트산 무수물 대신 8.2g의 아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 5.95g(85%)의 1, 3, 4, 6번 알콜기에 아세틸기가 치환되고 아민기는 -NH2·HCl로 탈보호화된 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제조하였다.
실시예 4
실시예 1에서 36% HCl 2.1ml를 증류수 5ml에 녹인 후 서서히 적가한 다음 40분 더 리플럭스시키는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 5.95g(85%)의 1, 3, 4, 6번 알콜기에 아세틸기가 치환되고 아민기는 -NH2·HCl로 탈보호화된 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제조하였다.
실시예 5
실시예 1에서 아세트산 무수물 대신 17g의 옥타노일 클로라이드(octanoyl chloride)와 8.2g의 피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 12.7g(87%)의 1, 3, 4, 6번 알콜기에 옥타노일기가 치환되고 아민기는 -NH2·HCl로 탈보호화된 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제조하였다.
실시예 6
실시예 1에서 아세트산 무수물 대신 22.8g의 라우로일 클로라이드(lauroyl chloride)와 8.2g의 피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 16.6g(89%)의 1, 3, 4, 6번 알콜기에 라우로일기가 치환되고 아민기는-NH2·HCl로 탈보호화된 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제조하였다.
실시예 7
실시예 1에서 아세트산 무수물 대신 28.6g의 팔미토일 클로라이드(palmitoyl chloride)와 8.2g의 피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 18.9g(83%)의 1, 3, 4, 6번 알콜기에 팔미토일기가 치환되고 아민기는 -NH2·HCl로 탈보호화된 새로운 형태의 글루코사민 유도체를 제조하였다.
비교예 1
2g의 글루코사민·HCl를 50ml의 메탄올에 적가하고 여기에 0.41g의 NaOH를 첨가하면 HCl이 유리되면서 글루코사민이 녹아 들어가 무색 용액으로 변한다. 여기에 0.75ml의 피리딘과 0.89ml의 아세트산 무수물을 넣고 4℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 적가후 약 2시간 후 반응이 진행되면서 흰색의 침전이 형성되었다. 이 흰색의 침전을 여과하여 에틸 에테르, 에탄올로 씻어준 후 건조하여 2번의 자유 아민기에 아세틸기(-CO-CH3)가 치환된 N-아세틸-D-글루코사민 1.7g(80%)을 제조하였다.
비교예 2
2g의 글루코사민·HCl를 50ml의 메탄올에 적가하고 여기에 0.41g의 NaOH를첨가하면 HCl이 유리되면서 글루코사민이 녹아 들어가 무색 용액으로 변한다. 여기에 0.83ml의 피리딘과 2.81ml의 팔미토일 클로라이드(palmitoyl chloride)를 넣고 상온 또는 4℃에서 48hr동안 반응시켰다. 팔미토일 클로라이드를 첨가하자마자 반응이 진행되면서 흰색의 침전이 형성되었다. 이 흰색의 침전의 용액을 200ml의 증류수에 첨가하여 침전을 더 생성시킨 후 여과하고 200ml의 클로로포름으로 씻어준 후 건조하여 2번의 자유아민기에 팔미토일기가 치환된 N-아세틸-D-글루코사민 3.4g(88%)을 제조하였다.
본 발명에 의해 1, 3, 4, 6번 알콜기에 소수성기를 도입시키고, 키토산의 생리활성을 나타낸다고 믿어지는 아민기를 그대로 보유하여 키토산의 특성을 모두 가지고 있는 새로운 글루코사민 유도체를 제공할 수 있다. 상기와 같은 글루코사민 유도체는 천연에서 분해가 잘되고 무독성이며, 중금속에 대한 높은 흡착력, 항균활성이 우수한 새로운 계면활성제로 이용되어 화장품, 샴푸, 입욕제, 세안제 등의 화장품 분야에 응용될 수 있으며 또한 보건위행 분야, 의약품분야 등에 다양하게 응용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 글루코사민 유도체.
    [화학식 1]
    상기 식에서 R2는 탄소수 2∼18의 아실기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 아세틸, 프로피오닐(propionyl)기, 부티릴(butyryl)기, 펜타노일(pentanoyl)기, 헥사노일(hexanoyl)기, 헵타노일(heptanoyl)기, 옥타노일(octanoyl)기, 노나노일(nonanoyl)기, 데카노일(decanoyl)기, 운데카노일(undecanoyl)기, 라우릴(lauryl)기, 트리데카노일(tridecanoyl)기, 미리스틸(myristyl)기, 펜타데카노일(pentadecanoyl)기, 팔미토일(palmitoyl)기, 마가릴(margaryl)기, 또는 스테아릴(stearyl)기인 것을 특징으로 하는 글루코사민 유도체.
  3. 글루코사민의 아민기를 알데하이드를 이용하여 보호화하는 단계;
    상기 아민기가 보호화된 글루코사민의 알콜기에 언하이드라이드 또는 아실클로라이드를 이용하여 아실기를 도입하는 단계; 및
    상기 아실기가 도입된 글루코사민의 아민기를 탈보호화하여 알콜기에 아실기가 도입된 염산염 형태의 유도체를 합성하는 단계를 포함하는 글루코사민 유도체의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 글루코사민의 아민기를 알데하이드를 이용하여 보호화하는 단계가 글루코사민 염산염을 10∼30배의 증류수에 녹인 후 트리에틸아민 또는 NaOH를 글루코사민 1 몰당 1∼3몰의 비율로 첨가하여 염형태가 아닌 순수한 글루코사민으로 변환시킨 다음, 여기에 글루코사민 1몰 당 1∼2몰의 p-아니잘디하이드를 첨가하고 0∼10℃에서 5∼24시간 반응을 진행시켜 형성된 흰색의 고체를 세척, 건조하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 글루코사민 유도체의 제조방법
  5. 제 3항에 있어서, 상기 아민기가 보호화된 글루코사민의 알콜기에 언하이드라이드 또는 아실 클로라이드를 이용하여 아실기를 도입하는 단계가 아민기가 보호된 글루코사민을 10g당 200∼500ml의 비율로 DMSO 또는 DMF에 녹이고, 여기에 아민기가 보호된 글루코사민 1몰당 4∼10몰의 언하이드라이드 또는 아실클로라이드와 4∼10몰의 피리딘을 첨가하고, 12∼72시간 동안, 20∼50℃에서 반응시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는 글루코사민 유도체의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 아실기가 도입된 글루코사민의 아민기를 탈보호화하여 알콜기에 아실기가 도입된 염산염 형태의 유도체를 합성하는 단계가 아실기가 도입된 글루코사민을 g당 50∼200ml의 비율로 아세톤 또는 클로로포름에 녹인 후 여기에 아실기가 도입된 글루코사민 1몰당 2∼8몰의 염산을 가하여 10∼60분 동안 가열, 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시켜 결정을 생성시키고, 세척, 건조하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 글루코사민 유도체의 제조방법.
  7. 제 1항의 글루코사민 유도체를 계면활성제로서 사용하는 방법.
KR1020010087412A 2001-12-28 2001-12-28 글루코사민 유도체 및 그의 제조 방법 KR20030057040A (ko)

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