KR910002861B1 - 세팔로스포린 c의 제조 - Google Patents

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KR910002861B1
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안토니 로우 데비드
로맨싴 구나
엠. 캅펠레티 레오나르도
폴 엘랜더 리챠드
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브리스톨 마이어스 스퀴브 캄파니
프라보드 아이. 알마우라
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
    • C12P35/06—Cephalosporin C; Derivatives thereof

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Abstract

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Description

세팔로스포린 C의 제조
본 발명은 세팔로스포린 C의 제조에 대한 개량된 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물이 발효중인 배양기에 일정한 유기 및 무기 아린산 화합물의 부가반응에 관한 것인데, 이 미생물은 원치않는 데스아세틸 세팔로스포린 C도 생성한다. 아린산 화합물의 부가반응은 데스아세틸 세팔로스포린 C 불순물의 형성을 크게 억제하므로, 발효육즙 배양기로부터 세팔로스포린 C의 회수를 촉진하며 계속하여 세팔로스포린 C를 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)으로의 전환을 촉진한다.
세팔로스포린 C[3-아세톡시메틸-7β-(D-5-아미노-5-카르복시펜탄아미도)세프-3-엠-4-카르복실산]가 스스로 어떤 항생작용력을 가지는 동안 반(半) 합성적인 세팔로스포린 항생제의 제조에 대한 출발물질로서 첫째로 중요한 화합물이다. 그러므로, 세팔로스포린 C는 알려진 방법에 의하여 3-아세톡시메틸-7β-아미노세프-3-엠-4-카르복실산(7-ACA)으로 전환될 수 있는데, 이것은 광범위한 종류의 상업적인 세팔로스포린 항생제의 제조에 대한 주요한 중간물질로서 사용된다.
세팔로스포린 C는 특히 에머리셀로프시스-세팔로스포륨 속(屬) 균류를 포함하는 여러가지 미생물의 발효에 의하여 얻어질 수 있는 것으로 알려져 있다. 예증이 되는 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물로서는 영국특허 1,109,362에 설명되어 있는 세팔로스포륨의 본래의 브로쥬 균]주, 즉 세팔로스푸륨 에프피이 아이. 엠. 아이(sp.I.M.I.) 49137(ATCC 11550,) 및 돌연변이체 균주 8650(ATCC 14553)과 같은 그 돌연변이체와 영국특허 1,503,851에 설명되어 있는 세팔로스포륨 에스.피이.아이.비이.아이(sp.I.B.I.) 1131과 영국특허 1,400,433에 설명되어 있는 세팔로스포륨 에스.피이(sp) 균주 에프(F.) 12(ATCC 20339)가 있다. 문헌에 보고되어 있는 그밖의 세팔로스포린 C를 생성하는 유기체의 예로서는 영국특허 1,488,822에 설명되어 있는 세파로스포륨 폴리알리우륨 Y-505(FERM-P No.1160)와 영국특허 1,488,821에 설명되어 있는 세팔로스포륨 아크리모늄 K-121(ATCC 20427,) 및 세팔로스포륨 아크리모늄 N-75(ATCC 20428,) 과 영국특허 1,389,714에 설명되어 있는 세팔로스포륨 폴리알라우륨 199(ATCC 20359,) 및 Y-505로서 분류되어 있는 그 돌연변이체(ATCC 20360,)가 포함되어 있다. 세팔로스포린 C는 일반적으로 고도의 생성력이 있는 세팔로스포륨 아크리모늄의 돌연변이체 균주(또한 아크리모늄 크리조게늄으로 알려져 있음)를 사용하여 산업적인 규모로 생산된다. 그러한 돌연변이체 및 그 제조방법의 예는 문헌에 광범위하게 설명되어 있다.
여러해에 걸친 철저한 연구에도 불구하고, 상업적인 규모로 세팔로스포린 C를 발효시키는 것은 아직 완전히 만족스럽지 못하다. 대부분의 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물, 특히 상업적인 생산에 사용되는 고도의 생성력있는 균주는 상당한 비율의 데스아세틸 세팔로스포린 C의 공동 생산에 귀착하는데, 이 불순물은 원하는 세팔로스포린 C 생성물과 화학적 및 물리적 특성이 유사하기 때문에 분리시키기가 극히 어렵다. 전형적으로 전체 세팔로스포린 핵의 대략 15% 정도로 발효중에 생성되는 데스아세틸 세팔로스포린 C의 존재는 데스아세틸 세팔로스포린 C(또는 그 유도체)로서 오염된 세팔로스포린 C(또는 보다 더 보편적으로, 용매를 추출할 수 있는 그 유도체)의 회수에 귀착한다. 게다가, 산업적인 규모에서 세팔로스포린 C(또는 그 유도체)가 수반하여 일어나는 7-ACA로의 전환에 앞서 보통 정제되지 않으므로, 7-ACA 생성물의 질도 역시 최초의 발효 육즙(배양기)에서 부수되는 데스아세틸 세팔로스포린 C의 생산에 의하여 불리한 영향을 받는다.
세팔로스포린 C 생산을 다루는 종전 기술은 세팔로스포린 C 생성력이 보다 더 높은 새로운 미생물을 찾아내는 것과 세팔로스포린 C 생성을 증가시키는 발효첨가제를 제공하는 것에 주로 관련되어 있다. 그래서, 예를들면 충분히 수득률이 높은 세팔로스포린 C를 생성하는 세팔로스포륨 아크리모늄의 돌연변이체 균주가 개발되어 왔다. 세팔로스포린 C의 수득률을 증가시키기 위하여 세팔로스포린 C를 생성하는 유기체가 발효중인 자양 배양기에 여러 가지 첨가물을 첨가시키도록 제안되어 왔다. 그러므로, 아황산나트륨, 이성중 아황산나트륨, 티오황산나트륨, 히드로 아황산나트륨 및 황산나트륨과 같은 황화합물의 용법이 영국특허 820,422에 밝혀져 있고, 메티오닌 염화칼슘, 염화 마그네슘, 황산 암모늄 및 일정한 탄수화물, 기름물질 및 지방산의 용법은 영국특허 938,755에 밝혀져 있고, 노르발린 및 노르로이신의 용법이 영국특허 975,393에 밝혀져 있고, 페닐아세트산의 용법은 영국특허 975,394에 밝혀져 있고, ε-카프로락탐, 2-부타논, 2차부탄올 및 1,3-부탄디올의 용법이 영국특허 1,503,851에 밝혀져 있다. 세팔로스포린 C의 발효중에 데스아세틸 세팔로스포린 C의 공동생산의 문제는 세팔로스포린 C로서 보다 더 높은 비율의 세팔로스포린 C 핵을 생성하는 미생물을 제공하는 것에 의해서나 추출/분리 절차에 의해서만 제안되었다.(예를들면 미국특허 4,059,573)
데스아세틸 세팔로스포린 C는 세팔로스포륨 아크리모늄의 배양여과액에서 처음으로 검출되었다. 아르라함 및 그외 수명이 이 물질의 형성은 세팔로스포린 C의 효소 탈아세틸화 반응에 기인한다고 제안했다. [바이오 캠. 제이(Biochem.J.) 81 : 591-596, 1961] 계속하여서 세팔로스포린 C를 탈아세틸화 할 수 있는 에스테라제 효소가 예를들면, 감귤류의 과실 박테리아, 방선균, 맥아, 포유동물의 간 및 신장과 로도토풀라와 같은 다양한 원천으로부터 분리된다. 피자노와 그외 수명이 디벨로프, 인드, 마이크로바이올(Develop. Ind. Microbiol.) 8 : 417-423, 1967에서, 에스테라제 작용력이 세팔로스포륨 속(屬)에 넓게 퍼져 있다고 보고하고 있다. 이들 아세틸에스테라제 효소의 대다수가 개괄적인 기질 내성(基質耐性)을 가지는 것으로 보이는데, 즉 β-나프틸 아세테이트 및 트리아세틴이 활성적인 기질(基質)을 가지고 있으며 세팔로스포린 C에 대한 그 작용력이 독특한 것으로 보이지 않는다.
누이쉬 및 그외 수명이 뉴욕대학 출판부의 맥도날드 케이.디이(K.D.)가 편집한 1975년도판 산업적인 미생물 유전학의 2차 국제토론회 논문집 페이지 451-472에서, 그리고 후지사와 및 그외 수명이 아그르.바이올.캠, (Agr.Biol.Chem.) 39 (6) : 1303-1309(1975)에서 각각 세팔로스포륨 아크리모늄의 세포의 육즙 상징액으로부터 세팔로스포린 C 에스테라제 작용력을 부분적으로 정제시키고, 효소작용력의 존재가 세팔로스포륨 아크리모늄 발효에서 데스아세틸 세팔로스포린 C의 발생에 부분적으로 원인이 된다는 결론을 냈다. 유사한 에스테라제 작용력이 스트렙토마이세트 스트렙토마이세스 클라벌리지러스를 생성하는 세팔로스포린 C에서 검출된다(살균제 화학요법 1 : 237-241, 1972). 그러나, 휴버는 응용 미생물학(Appl.Microbiol.) 16 (7) : 1011-1014(1968)에서 발효과정중에 데스아세틸 세팔로스포린 C의 형성이 세팔로스포린 C의 무효소 가수분해에 기인한다는 증명을 제시했다. 데스아세틸 세팔로스포린 C 형성이 효소 아세틸 에스테라제 작용력이 중요한 역할을 하는 것과 더불어 효소 및 무효소 가수분해에 기인한다는 사실이 현재 발명자들의 의견이다.
뉴욕대학 출판부의 맥도날드 케이.디이.(K.D.)가 편집한 1976년도판 산업적인 미생물 유전학의 2차 국제토론회 논문집 페이지 179-195에서 리어쉬 및 그외 수명에 의한 보고서와 펨스, 마이크로바이올, 렛트(FEMS Microbiol.Lett.) : 55-58, 1980에서 휄릭스 및 그외 수명에 의한 보고서가 데스아세틸 세팔로스포린 C도 역시 데스아세톡시 세팔로스포린 C로부터 세팔로스포린 C의 생합성(生合成)에서 세포내 중간물질이라는 것을 지적하고 있다.
세팔로스포륨 아크리모늄으로부터 부분적으로 정제된 아세틸에스테라제의 효소 작용력이 에스테라제의 억제인자로 인식되고 있는 디이소프로필플루오로포스페이트에 의하여 억제되는 것으로 보고되었다[농생물화학(Agr.Biol.Chem) 39(6) : 1303-1309, 1975]그러나, 극독성이며 비용이 많이 드는 이러한 아린산 아세틸에스테라제 억제인자가 상업적인 세팔로스포린 C의 생산에서 그 용도를 방해한다.
세팔로스포린 C가 산, 알칼리 양성(兩性)을 가지고 있으므로 용매 추출절차에 의하여 발효육즙 배양기로부터 보다 더 쉽게 회수될 수 있도록 순리적으로 유도체로 전환된다. 그러한 유도체의 예는 영국특허출원 2,021,640A에 주어져 있다. 특히 바람직한 한가지 방법이 미국특허 3,573,296에 밝혀져 있다. 그렇게 바람직한 방법에 의하여 얻어진 세팔로스포린 C 유도체가 미국특허 3,830,809에 밝혀져 있는 바와같이 결정질의 미스-디씨클로헥실아민염으로서 회수될 수 있다. 그리고나서, 발효 육즙 배양기로부터 회수된 세팔로스포린 C 또는 그 유도체가 관례적인 절차, 예를들면 미국특허 3,932,392의 방법에 의하여 쪼개져서 7-ACA를 제공한다.
상기에서 언급된 바와같이, 발효중에 전체 세팔로스포린핵(세팔로스포린 C 및 데스아세틸 세팔로스포린 C) 대략 15% 정도의 양으로 전형적으로 얻어진 데스아세틸 세팔로스포린 C 불순물이 원하는 세팔로스포린 C 생성물의 특성과 아주 유사한 화학적 및 물리적 특성을 가지고 있다. 그래서, 세팔로스포린 C가 용매를 추출할 수 있는 유도체로 전환될 때, 데스아세틸 세팔로스포린 C도 역시 유사한 유도체로 전환되고 나서 분리된 세팔로스포린 C 유도체가 데스아세틸 세팔로스포린 C 유도체로서 오염된다.
그러므로, 데스아세틸 세팔로스포린 C로서 얻어진 세팔로스포린 핵 부분을 환원시키면 보다 더 순수한 세팔로스포린 C 유도체 생성물에 귀착할 것이라는 사실을 알 수 있다. 게다가, 이 유도체가 7-ACA로의 전환에 앞서 순리적으로 정제되므로, 발효육즙 배양기에서 데스아세틸 세팔로스포린 C의 환원량도 역시 보다 더 질이 좋은 7-ACA 생성물에 귀착할 것이다.
본 발명은 세팔로스포린 C의 발효중에 데스아세틸 세팔로스포린 C 생산의 억제인자로서 작용하는 일정한 아린산 화합물의 공급에 대하여 가르치고 있다. 결과로서 나오는 발효육즙 배양기는 데스아세틸 세팔로스포린 C에 대하여 상당히 높은 비율의 세팔로스포린 C를 함유하므로 회수된 세팔로스포린 C 생성물의 질을 증진시키고 나서, 차례로 그러한 세팔로스포린 C 생성물로부터 제조된 최종의 7-ACA 중간물질의 질을 증진시킨다.
본 발명은 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물의 침수된 호기성 배양기에 의하여 세팔로스포린 C의 개량된 생산방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물의 발효중에 배양기에 대한 일정한 유기 및 무기 아린산 화합물의 부가반응에 의하여 언급된 미생물이 또한 생성하는 데스아세틸 세팔로스포린 C의 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의하여 주어진 아린산 화합물 억제인자는 다음의 일반식을 가진다.
Figure kpo00001
여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R4는 선택적으로 치환된 알킬 또는 -OR10인데, 여기에서 R10은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이고, R6는 수소, 히드록시, 알케닐, 알카노일 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R8및 R9은 둘다 수소이거나 둘다 클로로이다. 그러한 화합물은 세팔로스포린 C의 발효에 의한 생산중에 데스아세틸 세팔로스포린 C의 형성을 효과적으로 감소시킨다. 게다가 이들 화합물은 디이소프로필 플루오로포스페이트보다 실질적으로 덜 무독성이고, 일반적으로 비용도 상대적으로 싸게 들므로 대규모의 세팔로스포린 C 생산에서 그 실제적인 사용을 가능케한다.
본 발명의 방법은 세팔로스포린 C를 제조하는 어떠한 관례적인 발효절차에도 적용할 수 있고, 그러한 절차는 발효육즙 배양기에서 데스아세틸 세팔로스포린 C도 역시 생성하는, 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물을 이용하는 것을 제공한다. 그러한 미생물의 많은 예가 문헌에, 예를 들면 영국특허출원 2,060,610A에 설명되어 있다. 그밖에 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물이 이 기술분야에 숙련된 사람들에게 잘 알려진 관례적인 분석에 의하여 데스아세틸 세팔로스포린 C 생산에 쉽게 시험될 수 있다.
본 발명의 용도에 가장 바람직한 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물은 세팔로스포륨 아크리모늄의 균주인데, (아크리모늄 크리조게늄으로도 알려짐), 이것은 세팔로스포린 C 및 데스아세틸 세팔로스포린 C 양쪽 다 생성한다. 세팔로스포륨 아크리모늄의 전형적인 생성균주는 데스아세틸-세팔로스포린 C로서 전체 세팔로스포린 C핵(세팔로스포린 C 및 데스아세틸 세팔로스포린 C)의 대략 15%를 형성하는 데에 귀착한다.
본 발명의 방법은 호기성 상태하에서, 바람직하기는 침수된 배양기에서, 관례적인 세팔로스포린 C 자양 배양기에서, 관례적인 세팔로스포린 C 발효절차에 따라서, 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물(세팔로스포린 C 및 데스-아세틸세팔로스포린 C를 둘다 생성할 수 있는 미생물)을 배양함으로써 바람직하게 실시될 것이다. 본 발명은 자양 배양기에 대한 일정한 아린산 화합물의 부가반응이 발효중에 데스아세틸 세팔로스포린 C의 생산을 상당히 감소시키고, 원치 않는 데스아세틸 세팔로스포린 C에 대한 원하는 세팔로스포린 C의 비율을 상당히 높게 함유하고 있는 최종의 육즙배양기에 귀착한다는 발견을 포함하고 있다.
사용되는 자양 배양기는 탄소 및 질소 동화작용을 할 수 있는 원천과 필요하면 무기염을 물론 생장을 증진시키는 물질을 함유한다.
적당한 탄소원천은 예를들면, 포도당, 자당, 전분, 용해할 수 있는 전분, 식물 및 동물기름, 호당(糊糖) 및 맥아당을 포함하고 있다.
적당한 질소원천은 예를 들면, 육즙, 펩톤, 카제인, 옥수수즙, 효모엑스, 콩가루, 트립톤, 목화씨 가루 및 밀겨와 같은 것들로부터 제조되는 천연 질소를 함유하는 물질이나 재료를 포함하고 있다. 질소를 함유하는 유기 또는 무기화합물 예를 들면 요소, 질산염과 초산암모늄, 염화암모늄 또는 황산암모늄과 같은 암모늄염도 역시 사용할 수 있다.
발효 배양기에서 사용할 수 있는 무기염은 세팔로스포린 C 생산에서 사용되는 황산염, 질산염, 염화물, 탄산염 등을 포함하고 있다.
사용될 수 있는 성장을 촉진하는 물질은 예를들면, 시스테인, 시스틴, 티오황산염, 메티롤레이트 및 특히 메티오닌과 또한 철, 아연, 구리 및 망간과 같은 미량 원소도 포함하고 있다.
온도, pH 및 발효시간과 같은 배양조건은 사용되는 미생물이 원하는 세팔로스포린 C의 최대량을 축적할 수 있도록 선택된다. 온도는 대략 15-45℃에서 바람직하기는 대략 25℃에서 정상적으로 유지되고, 발효는 대략 1일 내지 20일간, 바람직하기는 4일 내지 10일간, 가장 바람직하기는 대략 6일간 실시한다.
일정한 유기 및 무기아린산 화합물이 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물을 배양하는 중에 있는 배양기에 첨가될 때, 발효육즙 배양기에서 데스아세틸 세팔로스포린 C의 상당히 감소된 생산에 귀착할 것이라는 사실이 현재 알려져 있다. 데스아세틸 세팔로스포린 C 생산의 감소는 세팔로스포린 C를 생성하는 미생물의 배양중에서 전형적으로 생산되는 아세틸에스테라제 효소의 억제로부터 기인한다고 믿어진다.
본 발명의 과정에서 사용될 수 있는 아린산 화합물은 다음의 식들로서 표현될 수 있다.
Figure kpo00002
여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 선택할 수 있는 치환된 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R4는 선택적으로 치환되는 알킬 또는 R10이 수소 또는 선택적으로 치환되는 알킬, 아릴 또는 아릴킬인 경우에 -OR10이고, R5는 수소 또는 선택적으로 치환되는 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R6는 수소, 히드록시, 알케닐, 알카노일 또는 선택적으로 치환되는 알킬이고, R8및 R9은 둘다 수소이거나 둘다 클로로이다.
바람직한 아린산화합물들은 식 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물인데, 여기에서 R1, R2 및 R3가 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 고리를 가진 C1-C10알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C4)알킬인데, 언급된 알킬그룹이나 페닐알킬의 알킬부분이 할로(클로로, 브로모, 플루오로, 요오도) 또는 카르복시와 같은 1개 또는 그이상의 바람직하기는 1개 내지 3개의 치환기로써 선택적으로 치환되며, 언급된 페닐 그룹 또는 페닐알킬의 페닐 부분은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로와 같은 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 1개 또는 그이상의 바람직하기는 1개 내지 3개의 치환기로써 선택적으로 치환되고, R4는 한 개 또는 그이상의, 바람직하기는 1개 내지 3개의 할로 그룹으로써 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이거나 또는 R10이 수소, C1-C10알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬인 경우에 -OR10인데, R1및 R5에 대하여 상기에서 정의한 바와같이 선택적으로 치환되는, 언급된 알킬기, 페닐기 및 페닐알킬기는 수소, C1-C10알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이며, R1및 R6에 대하여 상기에서 정의한 바와같이 선택적으로 치환되는, 언급된 알킬기, 페닐기 및 페닐알킬기는 수소, 히드록시, C2-C6알케닐, C2-C6알카노일 또는 C1-C6알킬이고, 언급된 알킬그룹은 한개 또는 그이상의, 바람직하기는 1개 내지 3개의 시아노, C2-C6알카노일 또는 카르보(C1-C6)알콕시와 같은 치환기로써 선택적으로 치환되고, R8및 R9은 둘다 수소이거나 둘다 클로로이다.
식 Ⅰ의 아린산염 화합물은 트리메틸 아린산염, 트리에틸 아린산염, 트리이소프로필 아린산염, 트리부틸 아린산염, 트리페닐 아린산염 및 트리스(2-클로로에틸)아린산염으로써 예시될 수 있다. 벤질 디에틸 아린산염 및 디페닐이소데실 아린산염과 같은 혼합작용기인 아린산염도 사용할 수 있다.
식 Ⅱ의 아린산 화합물은 아린산, 디벤질 아린산염, 디부틸 아린산염, 디에틸 아린산염, 디이소프로필 아린산염, 디메틸 아린산염, 디페닐 아린산염, 트리에틸 포스포노아세트산염, 2-클로로에틸 포스폰산, 디에틸 시아노메틸 포스폰산염, 디메틸메틸 포스폰산염, 디메틸인산염, 트리메틸포스포노아세트산염, 디에틸 에틸포스폰산염, 디에틸 카보메톡시메틸 포스폰산염, 디에틸 아세틸 포스폰산염, 디메틸 아세틸데틸 포스폰산염, 디메틸 시아노데틸 포스폰산염, 디에틸 알릴 포스폰산염 및 2-카르복시에틸 포스폰산으로써 예시될 수 있다.
일반식 Ⅲ의 화합물은 차아린산, 모노메틸포스폰산염, 모노에틸포스폰산염, 및 2,2,2-트리클로로에틸 포스포로-디클로리다이트로써 예증될 수 있다.
식 Ⅳ의 피로아린산염 화합물은 테트라메틸피로아린산염 및 테트라에틸피로아린산염으로써 예증될 수 있다.
바람직한 아린산 화합물 방지제는 아린산, 차아린산, 디이소프로필 아린산염, 트리이소프로필아린산염, 디벤질아린산염, 디메틸아린산염, 트리부틸아린산염, 트리에틸포스포노아세트산염, 2-클로로에틸인산, 테트라에틸피로아린산염, 디에틸 시아노메틸 포스폰산염, 디메틸 메틸포스폰산염, 2,2,2-트리클로로에틸 포스포로-디클로리다이트, 디메틸인산염, 디페닐 아린산염, 트리페닐 아린산염, 트리메틸 아린산염, 디부틸 아린산염, 트리스(2-클로로에틸)아린산염, 트리메틸포스포노아세트산염, 디에틸에틸포스폰산염, 디에틸 카보메톡시메틸-포스폰산염, 디에틸아세틸포스폰산염, 디메틸아세틸 메틸 포스폰산염, 디메틸 시아노메틸 포스폰산염 및 디에틸 알릴 포스폰산염을 포함하고 있다.
특히 바람직한 화합물은 아린산, 차아린산, 디이소프로필 아린산염, 트리이소프로필, 아린산염, 디벤질 아린산염, 디메틸 아린산염 및 트리부틸 아린산염을 포함하고 있다. 가장 바람직한 아린산 화합물 방지제는 아린산이다.
아린산 화합물은 백만분의 약 100 내지 3,000의(무게의 기초로 함) 최종 육즙 농도를 내도록 하기 위하여 바람직하게 사용되며, 가장 바람직하기는 백만분의 약 200 내지 1,000이다. 방지제 화합물은 발효과정중 한번에 전부를 첨가시키거나 주기적인 간격으로 첨가시킬 수 있다.
가장 유리하기는, 유기 아린산 화합물을 한번 또는 여러번의 시도로 대략 70 내지 140 시간 동안 진행하는 발효 반응에 첨가시키는 것이다. 무기 아린산 화합물은 접종시킨 후에 대략 140시간까지 접종시키고 나서 즉시 진행중인 발효반응에 유리하게 첨가시킬 수 있다. 선택적으로, 이 화합물들을 멸균시키기 전에 발효 배양기에 비연속 발효시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 따라서 위에서 언급된 아린산 화합물의 용도는 발효육즙 배양기에서 데스아세틸 세팔로스포린 C의 비율을(세팔로스포린 C 및 데스아세틸 세팔로스포린 C인 전체 세팔로스포린 핵에 기초됨) 상당히 낮추는 것으로 알려져 있다. 전형적인 세팔로스포린 C 발효반응에서 사용되는 경우에, 데스아세틸 세팔로스포린 C의 수준은 처리되지 않은 발효 반응에서 약 15%인 것에 비교하여서 전체 세팔로스포린 핵의 약 4%로 감소된다.
처리된 진탕 플라스크 발효 반응에서 생성된 전량의 세팔로스포린 핵이 변화되지 않은 채로 남는 것으로 나타나고, 그래서 세팔로스포린 C 적정량(適定量)이 일반적으로 적합한 량으로 증가된다. 대규모의 발효 반응에서 아린산 억제 화합물의 용도가 세팔로스포린 C의 어떤 증가된 수준에 귀착한다는 것이 확립되어 있지 않다. 그러나, 세 팔로스포린 C 수준이 일정하게 남을지라도, 처리된 발효 반응에서 감소된 량의 데스아세틸 세팔로스포린 C가 높은 상태의 순도에서 원하는 세팔로스포린 C 생성물의 회수를 크게 촉진한다.
본 발명의 아린산 화합물이 효소층에서 그 억제 작용력을 가지는 것으로 나타난다. 그래서 세팔로스포린 C 에스테라제 작용력은 데애(DEAE) 세파덱스 A 50 칼럼 크로마토그라피로써 세팔로스포륨 아크리모늄 육즙 상징액으로부터 부분적으로 정제되고, 본 제조의 가수분해 작용력은(세팔로스포린 C가 데스아세틸 세팔로스포린 C로 전환하는 것이 잇따르는 HPLC로써 측정됨) 식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 아린산 화합물에 의하여 억제되는 것으로 알려져 있다.
발효 반응이 완료된 후에 원하는 세팔로스포린 C 생성물이 미국특허 3,573,296에 설명된 것과 같이 알려진 방법에 의하여, 용매 추출 절차로써 육즙 배양기로부터 보다 쉽게 회수될 수 있는 유도체로 바람직하게 전환된다. 그리고 나서 발효 반응으로부터 얻어진 세팔로스포린 C 또는 그 유도체가 알려진 방법에 의하여 많은 반(半) 합성적인 세팔로스포린의 제조에서 중요한 중간물질인 7-ACA로 전환될 수 있다. 본 발명에서 아린산 억제 화합물을 사용함으로써, 세팔로스포린 C나 그 유도체 및 최종의 7-ACA 중간물질이 사전 처리되지 않은 육즙 배양기 절차와 비교할 때 보다 더 효과적이며 높은 순도로 얻어진다.
다음 실시예들은 본 발명의 범위를 특징적으로 설명된 구체적인 예로 제한하려 함이 없이 본 발명을 예증하려는 것이다. 이 실시예에서 사용되는 용어 "ppm"은 중량/중량기준을 말한다.
[실시예 1]
세팔로스포륨 아크리모늄(세프 C를 많이 생성시키며 또한 데스아세틸 세프 C도 생성하는 돌연변이체 균주)의 표준 진탕 플라스크 발효 반응을 다음 공정 성적표에 따라서 준비한다. 종자 배양은 동결 보존 배양기로부터 옥수수를 담근 액체-포도당에 기초된 종자 배양기의 접종으로부터 시작된다. 종자 플라스크를 260rpm으로 흔들면서 28℃에서 3일간 배양시키고, 10% 접종물 부피를 생산단계 발효반응을 출발시키는데 사용한다. 제조 배양기는 옥수수를 담근 액체, 파마메디아(텍사스, 포오드워어즈에 있는 트레이더즈 착유회사에서 판매하는 목화씨곡분), 덱스트린, 콩기름, 메티오닌 및 황산 암모늄의 균형잡힌 합성물에 기초를 두고 있다. 육즙 부분이 희석되고, 여과되고 HPLC에 의하여 세팔로스포린 C 및 데스아세틸-세팔로스포린 C로 분석되는 시점으로부터 6일간의 전 기간 동안 플라스크를 260rpm으로 25℃에서 진탕시킨다. 4일째(96시간)에 억제물을 기록되는 양으로 첨가시킨다. 결과는 아래와 같이 요약된다.
Figure kpo00003
* 세프 C+데스 세프 C
[실시예 2]
표준 진탕 플라스크 발효작용 조건 및 실시예 1에서 설명된 바와 같은 생성 배양기를 사용하여, 무기 및 유기 아린산 화합물을 접종 출발시점에서, 접종후 48시간 및 96시간에서 진행중인 발효 작용에 첨가시키면, 농도 100 내지 800ppm인 최종 억제 육즙 배양기가 생성된다.
결과는 다음의 데이타로써 요약된다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
[실시예 3]
표준 진탕 플라스크 발효작용조건 및 실시예 1에서 설명된 바와 같은 생성 배양기를 사용하여, 무기 아린산 억제물질 화합물을 내압(耐壓)증기멸균기로써 121℃에서 20분동안 멸균시키기 전에 배양기에 첨가시킨다. 결과는 다음의 데이타로써 요약된다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[실시예 4]
조립형 배양기 및 발효작용에 대한 표준 절차에 따라서 30리터의 휘저어진 탱크 발효장치에서 세팔로스포륨 아크리모늄을 발효시킨다. 옥수수를 담근 액체-파마메디아-포도당 배양기로 프로파아지된 종자 배양기를 가지는 배양기 부피의 10%에서 이 용기를 접종시킨다. 이 발효 배양기는 유기탄소 및 질소로서 옥수수를 담근 액체, 콩가루 및 콩기름으로 구성되어 있다. 포도당 시럽 및 콩기름을 발효중에 공급한다. 이 시험 발효기에 트리부틸아린산염을 96시간에서 농도 300ppm인 최종 육즙 배양기에 첨가시킨다. 이 부가반응의 효과는 세팔로스포린 C 및 데스아세틸 세팔로스포린 C의 수준에서의 변화로써 아래에 기록되어 있다.
[트리부틸아린산염-96시간에서 300ppm]
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[대조 진행-필요한 억제물질 없음]
Figure kpo00010
트리부틸 아린산염의 부가 반응은 대조 진행에서 15.0%로 비교되는 전체 세프핵 9.1%로 생성되는 데스아세틸 세팔로스포린 C의 량을 낮춘다.
[실시예 5]
세팔로스포륨 아크리모늄을 관례적인 세팔로스포린 C 배양기 및 관례적인 절차를 사용하는 3,000ℓ의 휘저어진 탱크 발효에서 발효시킨다. 디메틸수소 아린산염을 100시간에서 농도 600ppm인 최종 육즙 배양기에 첨가한다. 이 억제물질 부가반응의 결과는 다음의 표로 요약된다.
[100시간에서의 디메틸 수소 아린산염]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[대조-필요한 억제물질 없음]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 6]
다음에 첨가된 아린산 화합물도 역시 진탕 플라스크 발효작용에서 시험되고 데스아세틸 세팔로스포린 C 생성에 관하여 억제 작용력을 나타낸다 :
트리에틸포스포노아세테이트
2-클로로에틸 포스폰산
테트라에틸피로 아린산염
디에틸 시아노메틸 포스폰산염
2,2,2-트리클로로에틸 포스포로디클로리다이트
디메틸 인산염
트리메틸 아린산염
트리에틸 아린산염
디부틸 아린산염
트리스(2-클로로에틸) 아린산염
트리메틸 포스포노아세테이트
디에틸 에틸 포스폰산염
트리부틸 아린산염
트리페닐 아린산염
디에틸 카보메톡시메틸 포스폰산염
디메틸 아세틸메틸 포스폰산염
디메틸 시아노메틸 포스폰산염
디에틸 알릴 포스폰산염
[실시예 7]
다음에 첨가된 아린산 화합물도 역시 발효 작용기에서 시험되고 데스아세틸 세팔로스포린 C 생성에 관하여 억제 작용력을 나타낸다 :
트리에틸 포스포노아세테이트
2-클로로에틸 포스폰산
테트라에틸 피로아린산염
디에틸 시아노메틸 포스폰산염
디메틸 메틸 포스폰산염
2,2,2-트리클로로에틸 포스포로디클로리다이트
디메틸 인산염
트리에틸 아린산염
디페닐 아린산염
트리페닐 아린산염
디이소프로필 아린산염
트리이소프로필 아린산염

Claims (15)

  1. 자양배양기에서 세팔로스포린 C를 생성하며 또한 데스아세틸 세팔로스포린 C도 생성하는 미생물을 배양시켜서 세팔로스포린 C를 생성하는 방법에서, 언급된 배양기에 다음식의 아린산 화합물을 첨가시키는 것을 포함하는 개선 방법.
    Figure kpo00015
    여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-10알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4) 알킬을 나타내고, 언급된 알킬그룹이나 페닐알킬의 알킬부분이 1개 또는 그 이상의 할로 또는 카르복시 치환기로써 선택적으로 치환되며, 언급된 페닐 그룹이나 페닐알킬의 페닐부분이 1개 또는 그 이상의 C1-C6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 치환기로써 선택적으로 치환되고, R4는 1개 또는 그 이상의 할로 그룹으로써 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이거나, R10이 수소인 경우에 -OR10이거나, 또는 R1에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고, R5는 수소이거나 R1에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고, R6는 수소, 히드록시, C2-C6알케닐, C2-C6알카노일 또는 C1-C6알킬이고, 언급된 알킬 그룹은 1개 또는 그 이상의 시아노기, C2-C6알카노일기 또는 카보(C1-C6) 알콕시기로써 선택적으로 치환되며, 그리고 R8및 R9은 백만분의 대략 100 내지 3,000인 농도에서 둘다 수소이거나 둘다 클로로임.
  2. 청구범위 제1항에서, 미생물이 세팔로스포린 C를 생성하는 세팔로스포륨 속의 균주인 경우의 방법.
  3. 청구범위 제1항에서, 미생물이 세팔로스포린 C를 생성하는 세팔로스포륨 아크리모늄의 균주인 경우의 방법.
  4. 청구범위 제1항에, 제2항 또는 제3항에서 아린산 화합물이 다음식을 가지는 경우의 방법.
    Figure kpo00016
    여기에서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, 할로-치환 C1-C10알킬, 페닐 또는 벤질임.
  5. 청구범위 제4항에서, R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 페닐, 벤질, 이소데실 또는 2-클로로에틸인 경우의 방법.
  6. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 아린산 화합물이 다음식을 가지는 경우의 방법.
    Figure kpo00017
    여기에서 R4는 C1-C6알킬, 할로-치환된 C1-C6알킬이거나 또는 R10이 수소, C1-C10알킬, 할로-치환된 C1-C10알킬, 페닐 또는 벤질인 경우에 -OR10이고, R5는 수소, C1-C10알킬, 할로-치환된 C1-C10알킬, 페닐 또는 벤질이고, R6는 수소, 히드록시, C2-C6알케닐, C1-C6알킬, C2-C6알카노일 또는 C2-C6알카노일, 카르보(C1-C6) 알콕시나 시아노에 의하여 치환된 C1-C6알킬임.
  7. 청구범위 제6항에서, R4가 2-클로로에틸이거나 또는 R10이 수소, 벤질, n-부틸, 에틸, 이소프로필, 메틸, 페닐 또는 2,2,2-트리클로로에틸인 경우에 -OR10이고, R5는 수소, 에틸, 메틸, 2-클로로에틸, n-부틸, 페닐, 이소프로필 또는 벤질이고, R6는 수소, 히드록시, 알릴, 시아노메틸, 카보에톡시메틸, 메틸, 카보메톡시메틸, 에틸, 아세틸 또는 아세틸메틸인 경우의 방법.
  8. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 아린산 화합물이 다음식을 가지는 경우의 방법.
    Figure kpo00018
    여기에서 R5는 수소, C1-C10알킬, 할로-치환된 C1-C10알킬, 페닐 또는 벤질이고, R8및 R9은 둘다 수소이거나 둘다 클로로임.
  9. 청구범위 제8항에서, R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸인 경우의 방법.
  10. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 아린산 화합물이 테트라메틸피로 아린산염 또는 테트라에틸피로 아린산염인 경우의 방법.
  11. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 아린산 화합물이 아린산, 차아린산, 디이소프로필 아린산염, 트리이소프로필 아린산염, 디벤질 아린산염, 디메틸 아린산염, 트리부틸 아린산염, 트리에틸 포스포노-아세테이트, 2-클로로에틸 포스폰산, 테트라에틸피로 아린산염, 디에틸 시아노메틸 포스폰산염, 디메틸메틸 포스폰산염, 2,2,2-트리클로로에틸 포스포로디클로-리다이트, 디메틸인산염, 디페닐 아린산염, 트리페닐 아린산염, 트리메틸 아린산염, 디부틸 아린산염, 트리스(2-클로로에틸) 아린산염, 트리메틸 포스포노아세테이트, 디에틸 에틸 포스폰산염, 디에틸 카보메톡시메틸 포스폰산염, 디에틸 아세틸 포스폰산염, 디메틸 아세틸 메틸 포스폰산염, 디메틸 시아노메틸 포스폰산염 및 디에틸 알릴포스폰산염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 경우의 방법.
  12. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 아린산 화합물이 아린산, 차아린산, 디이소프로필 아린산염, 트리이소프로필 아린산염, 디벤질 아린산염, 디메틸 아린산염 및 트리부틸 아린산염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 경우의 방법.
  13. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 아린산 화합물이 아린산인 경우의 방법.
  14. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 유기 아린산 화합물을 접종시킨 뒤에 약 70 내지 140시간 사이에서 진행중인 발효작용에 첨가시키는 경우의 방법.
  15. 청구범위 제1항, 제2항 또는 제3항에서, 무기아린산 화합물을 멸균시키기 전이나 또는 접종 시점에서부터 접종후 140시간 사이에서 배양기에 첨가시키는 방법.
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