KR910000404B1

KR910000404B1 - 항응고성 4-하이드록시쿠마린류 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR910000404B1
Application number: KR1019830002575A
Authority: KR
Inventors: 데이빗드 엔트위스틀 이언; 보엠 피이터
Original assignee: 셀 인터나쵸나아레 레사아치 마아츠샤피 비이부이; 안토니우스 토니스 푸이슈텔
Priority date: 1982-06-14
Filing date: 1983-06-09
Publication date: 1991-01-25
Also published as: NO168474B; FI832093L; IL68946A0; NO168474C; DK268083D0; IE831385L; FI79707C; DK164909C; FI79707B; EP0098629B1; FI832093A0; EG16959A; CS420083A2; KE3885A; AR240672A1; CS240969B2; IN161543B; IL68946A; PL141781B1; DE3373184D1

Abstract

내용 없음.

Description

항응고성 4-하이드록시쿠마린류 화합물의 제조방법

본 발명은 항응고제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제법을 포함한다. 이런 화합물에는 살서재로서 특히 유용한 화합물들이 포함되며, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 항응고 화합물을 살서제 성분으로 가지는 살서조성물(미끼)도 포함한다.

항응고제는 혈액 응고기전을 방해하며 항응고제인 그런 능력은 그들의 화학적 성질에 따라 좌우된다. 하기 구조식(I)의 4-하이드록시쿠마린 화합물은 항응고성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 살서제의 기재로서 성공적으로 사용되고 있다.

상기 화합물의 살서작용은 그것들의 항응고성에 달려 있다. 상기 구조식에서, R이 -CHPh-CH₂-CO-CH₃인 화합물은 워어파린(warfarin)으로 잘 알려진 살서제이다. 워어파린에 대안적인 "제이세대"로서 또 다른 4-하이드록시쿠마린 화합물을 제공할 목적으로, 미국 특허 명세서 No. 3957,824에 상기 구조식에서 R이 하기와 같은 구조를 나타내는 살서활성을 가진 4-하이드록시쿠마린 화합물이 기재되어 있다.

상기식에서, R¹과 R²는 동일 또는 상이한 것으로 수소, 또는 할로겐원자(바람직하게는 염소나 브롬) 또는 알킬이나 알콕시기(바람직하게는 C₆까지의 알킬이나 알콕시기)이며, R³는 동일 또는 상이한 것으로 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시기(바람직하게는 탄소원자 적어도 두개, 더욱 바람직하게는 탄소원자 5-12개의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시기), 또는 사이클로알킬기, 아르알킬기(바람직하게는 α-아르알킬기), 페닐 또는 펜녹시기, 또는 이것의 할로게노(바람직하게는 p-할로게노)치환 유도체이며 m은 1또는 2이다.

미국 특허 명세서 No. 4,035,505에는 활성성분으로 상기와 같은 화합물을 담체와 함께 포함하는 살서조성물(미끼)이 소개되어 있다.

이들 4-하이드록시쿠마린류, 특히 디페닐 및 p-브로모-디페닐 구조를 함유하는 것들(각각 디페나큠 및 브로디파쿰으로 공지됨)은 워어파린에 내성인 설치류에 유효한 살서 조성물의 활성성분으로 즉 살서제로서 중요시되고 있다.

종래기술의 가장 효과적인 항응고성 살서제는, 브로디파쿰으로서 이것은 상기 일반식중 R₃가 파라-브로모-페닐기로 구성된 분자구조를 갖는다. 이 구조의 관심의 촛점은 테트랄린 환치환분의 유리말단에 할로겐 원자가 필수적으로 존재해야 하며 할로겐 원자는 벤젠환에 붙어 있으며 벤젠환 그 자신은 페닐렌 라디칼을 통해 테트랄린환에 연결되어 있다는데 있다. 바꾸어 말하면 할로겐 말단을 함유하는 비페닐 구조를 이룬다.

브로디파쿰은 워어파린 내성 설치류에 대한 효과면에서 볼 때 설치류 구제에 가장 중요한 제품이다.(참조 : MR, Hodler 및 R,S,Shadbolt, Nature, 253(5489), 275,1975)

항응고제인 4-하이드록시쿠마린 화합물의 개발은 R이 워어파린에서와 같이 페닐구조를 함유한 기이거나 디페나쿰 및 브로디파쿰형 화발물에서와 같이 비페닐 구조를 함유한 기를 나타내는 상기 일반식의 몇몇 화합물에만 국한되었으며 ; 이제까지 항응고성을 갖는 것으로 알려진 4-하이드록시쿠마린 화합물의 R기의 허용한계는 오직 두영역으로 종래의 기술에선 그 범위내에서만 항응고제인 4-하이드록시쿠마린 화합물이 발견될 수 있었다. 결론적으로 종래에는 이들 영역밖의 조사가 가치 있을지도 모른다는 생각은 타당성이 없는 것으로 생각되었으며 본 발명자는 더 조사된 문헌이나 이것이 가치있다고 제안한 어떠한 발표도 아는바 없다.

본 발명의 실험자들이 구조와 항응고 활성과의 상호 관계에 대해 기초 조사한 결과 놀라웁게도 종래의 기술에서 발표되지 않은 다른 활성 화합물을 발견하게 되었는바, 즉 본 발명의 바람직한 예에 있어서, R³가 비페닐 구조인 대신 두 페닐렌 라디칼이 이후 정의되는 선형 라디칼에 의해 파라-파라위치로 서로 결합되어 있는 구조이며, R³치환분에 극성을 제공하는 말단 전자-끌개 원자나 기를 가지고 있어 이 원자나 기에 따라 그리고 또한 전체적으로 테트랄린환 치환분에 대해 용적 제한을 주어 화합물이 항응고제로서 작용할 수 있게 된다. 항응고 활성을 갖는데 중요한 것으로 발견된 유사한 분자특성은 두개의 결합된 페닐렌라디칼이외에 다른 방식으로도 성취될 수 있으며 따라서 본 발명 화합물의 광범위한 정의에는 테트랄린환치환분이 두개의 결합된 페닐렌 라디칼을 반드시 포함하고 있지 않은 화합물들도 포함한다.

또 다른 4-하이드록시쿠마린 화합물의 예상외의 발견은 놀라운 것으로 살서제 분야에 통용되는 4-하이드록시쿠마린 화합물 영역에 부가의 유효성을 제공해 준다. 물론 본 발명을 본 연후에 이들 화합물중 몇몇이 미국 특허 3,957,824의 화합물과 구조적으로 유사하다고 생각할지 모르나 이 특허에는 본 기술분야의 숙련자로 하여금 본 발명의 화합물을 유도해낼 수 있는 것은 아무것도 나와 있지 않다.

본 발명에 따라 쥐에 대해 항응고성을 주는 하기의 일반 분자구조를 갖는 화합물이 제공된다 :

상기식에서, Z는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소원자를 나타내며, n은 0.1또는 2이며, R⁴는 (1) 테트랄린환에 직접 또는 간접으로 결합되어 있으며 그의 회전부피가 페닐기의 부피를 초과하지 않으며 그 페닐렌 라디칼과 함께 극성구조를 형성하는 전자-끌개 원자나 기를 그 파라 위치(이런 결합에 대해)에 갖고 있는 페닐렌 라디칼로 구성된 기이거나 ; 또는 (2) 하기구조의 기로부터 선택된 기이거나 ;

또는

또는

또는 (3) 테트랄린환에 직접 결합되어 있으며 그 파라 위치에는 직접 또는 산소 및/또는 메틸렌을 통해 결합된 치환푸라닐 또는 티오페닐 라디칼을 갖고 있는 페닐렌 라디칼로 구성된 기이며, 여기서 상기 푸라닐 또는 티오페닐 라디칼은 푸라닐 또는 티오페닐기와 함께 극성 구조를 형성하는 위치에 치환분으로서 전자-끌개기나 원자를 갖고 있으며 상기 원자나 기의 회전부피는 페닐기의 부피를 초과하지 않는다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R⁴가 상기(1)에서와 같이 페닐렌 라디칼을 함유하는 기를 나타내는 화합물이다. 이런 페닐렌 라디칼이 직접 또는 또 다른 하나의 페닐렌 라디칼을 통해 또는 하나의 산소원자와 또 다른 하나의 페닐렌 라디칼을 통해 테트랄린환에 결합된 경우, 전자-끌개 원자나 기는 할로겐 원자여서는 안 된다. 상기 언급한 바람직한 화합물은 테트랄린환 중 R⁴치환분이 두개의 결합된 페닐렌 라디칼을 함유하는 화합물로서, 외측의 페닐렌 라디칼은 내측의 페닐렌 라디칼(그 자신은 테트랄린환의 파라 위치에 결합되어 있다)에 -O-(CH₂)_m- : -(CH₂)_m-O- : -O--(CH₂)_m-O- : -(CH₂)_m-O--(CH₂)_p- : -(CH₂)_m- 및 그의 유황등족체로부터 선택된 선형 또는 필수적으로 선형인 라디칼에 의해 파라 위치로 결합되어 있다(여기서 m은 1-6이며, p는 1-6이다). 상기 결합 라디칼이 -(CH₂)_m-인 경우, 이 라디칼은 메틸렌기가 1-6개, 바람직하게는 2-4, 더 바람직하게는 3개인 쇄로부터 선택된다. 이런 선택은 여기 언급된 종래 기술에서 지시되거나 밝혀지지 않았으며 여기 소개된 일반식중 하나에 포함되는 할로-치환α-아르알킬기-치환하이드록시쿠마린이 종래 기술자에 의해 제조되어 항응고 활성이 검사되었다는 사실도 종래문헌에는 나타나 있지 않다. 이런 부류의 화합물은 상세히 조사할 만큼 충분한 관심을 끌지 못했던 것 같으며 -(CH₂)_m에서 m이 1-6인 본 발명의 선택된 활성화합물 역시 본 발명자가 발견하기 전에 별 흥미없이 남아있었다. 본 발명의 화합물의 범위에서는 전자-끌개기가 할로겐 원자 이외의 것인 화합물이 포함되는 바, 종래의 기술에서는 이런 화합물이 항응고제로서 유용하다는 어떤 발표도 물론 없었다.

할로겐 원자외에 상기 구조식(2)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는데 고려되는 전자-끌개기 X의 목록을 하기에 열거했다. 이들 기중에서는 -CN와 -CF₃기가 특히 바람직하다.

(ⅰ) CN ; NO₂; SO₂R⁵; CF₃; OCF₃; COOR⁶; COR⁷; 및 (ⅱ)

(여기서 R⁵, R⁶및 R⁷은 알킬기를 나타낸다).

본 발명에 따른 화합물들은 예를 들면 R⁴가 하기(a)-(f)중 하나인 화합물들이다 :

여기서 X는 상기 (ⅰ) 및 (ⅱ)에서 정의한 바와 같으나 CN 또는 CF₃가 바람직하며 n은 0,1 또는 2이며 단 n이 1 또는 2일때 Y는 X에 인접한 위치에 있는 불소 또는 염소이다.

여기서 X는 상기 (ⅰ)에서 정의한 바와 같으나 CN 또는 CF₃가 바람직하며, Y는 불소 또는 염소이며 n은 0, 1 또는 2이며 단 n이 1 또는 2인 경우 Y는 X에 인접한 위치에 있으며 X는 또한 할로겐 원자일 수 있다.

여기서 X는 상기 (ⅰ)에서 정의한 바와 같거나 할로겐원자이며, 브롬원자인 것이 바람직하다.

여기서 X는 상기(ⅰ)에서 정의한 바와 같고, n은 0이며, 또는 X는 할로겐원자이며, Y는 할로겐원자이며, n은 1또는 2이다.

여기서 X는 상기(ⅰ)에서 정의한 바와 같고 n=0이거나, 또는 X는 할로겐 원자이며, Y는 할로겐원자이며 n은 1 또는 2이며; m은 1-6이며 p는 1-6이며 s원자가 0원자 하나 또는 둘다와 치환된 상기구조의 유황동족체이다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 R이 3-치환 테트랄린환으로 구성되며 그의 R⁴부분(일반식 2 참조)이 비타민 K와 비타민 K 2,3-에폭사이드 환원효소를 억제하는 그런 화합물을 구성할 수 있는 것으로 이루어진 일반식(1)의 모든 4-하이드록시쿠마린화합물이다. 근래 브로디파쿰, 디페나쿰 및 워어파린이 이런 억제활성을 갖는 것으로 보고되었으며(참조 Fasco et al,J.Biol.Chem.257(19),11210,1982 : Park et al, Biol, Pharmac,31(22) 3635, 1982), 본 출원자는 혈액응집을 억제하기 위해서는 3-위치를 통해 측정된 R⁴를 포함하는 R의 분자연장부가 비타민 K의 피틸측쇄 길이보다 초과하지 않는 것이어야 한다고 믿고 있다. 앞서 지적한 바와 같이 본 발명의 화합물에 억제활성을 부여하기 위해서는 특정분자특성이 요구되는바, 즉 방향족 성질의 구조, 즉 페닐렌환이나 그에 상응하는 헤테로사이클환 구조를 함유하고, 치환분 R⁴내 극성 구조를 제공해주는 소프트(Soft)전자끌개기로서 작용하는 말단 원자나 기를 함유하는 테트랄린 치환분 R⁴와 전술된 R⁴의 크기 제한(즉 회전부피가 페닐기의 부피를 초과해서는 안 된다)이 혈액응고과정을 차단하는데 매우 중요한 분자특성이 된다.

필요로 하는 결합능력은 말단페닐렌라디칼의 파라위치에 전자끌개 원자나 기에 관련된 극성구조(미리 극성화된 것 보다는 극성화될 수 있는 것)를 기 R⁴에 제공해줌으로서 얻을 수 있으며, 필요로 하는 R와 분자연장부는 선형 라디칼 및 페닐렌라디칼(페닐렌라디칼은 직접 테트랄린환에 결합된다)를 통해 테트랄린환의 3-위치에 상기 극성 구조를 결합시킴으로써 성취되며, 필요로 하는 크기 제한은 R⁴기내에 메타 및 오르토치환분의 존재를 막아줌으로서 성취되는 바, 단 작은 할로겐원자(불소나 염소)는 말단페닐렌라디칼의 메타위치에 있을 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R⁴가 하기와 같은 일반식(II)의 화합물이다 :

여기서 Hal은 불소 또는 염소이며, n=0 또는 1이며, X는 소프트 전자끌개기나 원자, 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬원자나, CN 또는 CF₃기이며, D는 -CH=CH-, -(A)_a-(B)_b- 또는 -(B)_b-(A)_a- 또는 -(A)_a-(B)_b-(A)_a-를 나타내며, 여기서 A는 산소 또는 유황이며 a는 0 또는 양의 정수이며 : B는 -CH₂-이며 b는 0 또는 양의 정수로서 바람직하게는 1-6이며, 단 X가 할로겐원자인 경우 b는 0이 아니다. A와 B는 산소(또는 유황)원자와 메틸렌기 사이에 쇄를 형성시켜주기 위해 어떤 순서로 결합되도 좋으나 -O- 또는 -O-(CH₂)_b- 또는 -(CH₂)_b-인 화합물이 바람직하다. A 및/또는 B로 구성된 쇄의 길이는 테트랄린환의 3-위치를 통해 측정한 치환분 R의 분자연장부 길이가 비타민 K의 피틸측쇄의 길이를 초과해서는 안 된다. 이들 구조 모두는 일반적으로 혈액응고 과정에서 결합작용을 나타낼 수 있는 친유성기를 4-하이드록시쿠마린 화합물 분자내에 제공해줄 수 있다.

본 발명자가 발견한 두가지 중요한 인자, 즉 말단 "소프트"전자-끌개기의 존재 및 이기가 존재하는 R⁴치환분의 크기 제한과, R⁴기의 연장부는 변경이 가능하나 테트랄린환의 3-위치를 통해 측정된 R의 연장부는 바라는 결합력을 낼 수 있는 것이어야 한다는 사실이 종래 기술로는 예견할 수 없었던 항응고제인 4-하이드록시쿠마린 화합물의 새로운 영역이 열리게 되었다. 본 명세서에서 일찌기 소개한 종래의 특허 명세서에는 오직 그 분자구조에 테트랄린환을 포함하는 정도의 4-하이드록시쿠마린화합물 항응고제에 관한 것을 나타내고 있으며 브로디파쿰과 같은 종래의 화합물이 공지되어 사용되고 있는 정도에서 또 다른 예컨대 좀더 흥미있는 (살서제로서) 본 발명의 항응고제의 발견이 지연되었다는 것은 놀라운 사실이다.

미국 특허 명세서 4,035,505에 기재된 항응고제의 일반적 정의에서 테트랄린환의 3-치화분이 페닐렌라디칼 및 할로-치환말단 α-아르알킬기로 구성될 가능성이 있다고 언급되어 있으나 그에 대한 어떤 예도 제시되지 않았다(가장 유사한 예가 비-할로겐화말단벤질기를 가진 화합물이다). 이것은 종래의 특허 실험자가 이런 화합물을 제조하는데 실패했다는 것을 나타내며, 말단 할로-치환화합물의 말단 α-아르알킬기중 알킬쇄를 선택함에 있어 테트랄린환의 3-위치를 통해 측정한 R치환분의 연장부 길이가 이들 화합물이 혈액응집 과정을 억제하는 능력을 갖도록 해줄 수 있는 그런 크기가 되도록 선택되어야 한다는 것을 이해하지 못했음을 나타내는 것이다.

본 발명자는 본 발명 범주내의 화합물이 개개 활성에 차이가 있음을 조사결과 알게 되었다. 몇몇은 종래의 화합물중 가장 활성이 큰 브로디파쿰보다 활성이 적은 것으로 나타났다. 이런 활성이 적은 화합물도 유용하긴 하나 본 출원자는 브로디파쿰과 유사한 활성을 가지거나 그 보다 우수한 활성을 가진 화합물에 특히 관심이 있으며 그런 성질을 가진 본 발명에 따른 많은 화합물들이 제조되고 시험되었다. 특수구조와 활성간에는 상관 관계가 있는 것으로 나타났으며, 이러한 점에서 중요한 인자중 하나는 테트랄린환의 3-위치에 있는 R⁴치환분인바, 이 R⁴치환분은 (a) 테트랄린환에 결합된 방향족환 및 파라위치에 전자-끌개기를 갖고 있는 말단페닐렌환이 있으며, (b) 파라-파라위치로 두 환을 연결시키는 선형라디칼이 있으며 방향족환은 테트라릴환에 파라위치로 결합되며, (c) 측쇄치환분 및 오르토나 메타환 치환분이 없으며, (d) 전자-끌개 원자나 기가 염소, 브롬, CN, OCF₃, 또는 COR이며(R은 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 메틸기임), (e) 테트랄린환이 3-위치(및 그의 2와 3위치 탄소원자를 포함)를 통해 측정된 테트랄린구조의 전체 연장부 길이는 R⁴치환분을 포함하여 활성을 감소시키지 않는 최대범위내의 것이다. 앞서 언급한 바와 같이 비타민 K 분자의 피틸측쇄가 가지는 최대길이는 이 점에서 실질적인 지표가 되며 본 발명에 따른 화합물을 합성하는데 있어 총길이가 이 최대치 이하이며 바람직하게는 가능한한 최대치에 가까운 길이인 것이 활성면에서 바람직한 것으로 나타났다. 그러나 길이가 더 큰 것이 제외되는 것은 아니며 이런 화합물을 제조하는 것이 어느 정도 유용한가 하는 것은 설치류에 대한 독성시험으로 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 살서 유효량을 활성성분으로 하며 이와 함께 담체로 구성된 살서조성물로 제공하며 본 발명은 또한 상기 살서조성물로 구성된 미끼를 일정 장소에 놓음으로써 그 장소에 설치류의 접근에 의한 손실이나 나쁜 영향을 방지하거나 감소시키거나 그 장소내 설치류를 근절시키는 방법도 포함한다.

이런 조성물은 식용담체로 구성된 적당한 미끼기재를 사용하여 본 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제제화 할 수 있다. 통상적인 기재는 중간등급의 안정화된 귀리로서 그와 함께 혼합되는 활성성분의 양은 선택되는 화합물의 고유활성에 따라 달라지며 시험으로 쉽게 결정된다.

본 발명의 화합물들은 기지의 반응단계와 시중에서 이용이 가능한 반응체나 그 자신이 쉽게 합성될 수 있는 반응체를 사용하여 각종 합성경로로 제조될 수 있다. 이후의 상세한 실시에는 적당한 합성화학을 설명해 놓은 것이다.

항응고성 살서제로서 특히 흥미를 끄는 화합물은 하기 일반식의 화합물들이다.

따로 명시하지 않은 한 모든 화합물은 시스/트란스이다. 여기서 R⁴는 하기표와 같다.

다음은 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 사용된 합성화학을 상세히 예시화한 것이다. 하기와 같이 경로 A로 나타낸 경로는 적당한 알데히드를 출발 물질로 한다.

[경로 A]

결과 생성된 테트랄톤을 NaBH₄로 환원시켜 상응하는 알콜로 전환시킬 수 있다. 이것은 에탄올 용액중 실온에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 알콜을 4-하이드록시쿠마린과 함께 축합시켜 제조할 수 있으며 이것은 160-170℃의 고온에서 가열함으로써 달성된다(참고문헌:R.S. shadbolt D.Woodward, P.J.Birchwood, J.C.S(Perkins),1190,1976,J.S.Gillespie,S.P.Acharga,D.A.Shamblee,R.E.Davis,Tetrahe-dron,31,3,1975.R.Rarges,J.Org.Chem.,40 (9),1216,1975).

경로 A를 이용할 때 시중에서 시용할 수 없는 벤즈알데히드는 합성해야 하나 특별히 문제시되지 않는다. 예컨대 헥사메틸렌테트라민을 이용하는 솜므렛(Sommelet)반응을 이용할 수 있으며 푸라닐환을 함유하는 본 발명에 따른 화합물 예컨대 화합물 8의 알데히드전구체를 제조하기 위해서는 예컨대 p-브로모아닐린을 NaNO₂/HCl 처리한 후 푸란과 반응시켜 얻은 1-브로모-4-푸라닐벤젠을 빌스마이어 포르밀화(포스포릴클로라이드/디메틸포름아미드) 시키는 방법을 이용할 수 있다.

-CN기의 감응성을 고려해야 하는 또다른 경로(B)를 하기에 나타냈다. 출발 화합물은 미국 특허 3,957,824의 (브로디파쿰) 합성 화학을 이용하여 제조할 수 있다 :

[경로 B]

생성물은 시아노-올레핀을 4-하이드록시쿠마린과 축합시켜 제조하며, 이것은 영국 특허 명세서 1,518,858에 설명된 방법으로 편리하게 수행된다. 알콜출발물질은 경로 A에 의해 제조될 수 있다. 또한 경로 B의 변법에서는, 출발물질이 상응하는 케톤이며 이것을 예컨대 160℃의 디메틸포름아미드(DMF)중에서 CuCN과 반응시켜서 하기 구조식의 상응하는 시아노-테트랄톤을 얻은 후,

이것을 알콜로 환원하고, 그 후에 하이드록시쿠마린과 커플링하여 바라는 셍성물을 얻기도 한다(경로C에서와 같이)

[경로 C]

테트랄톤을 제조하는 하기 경로 D는 NO₂-치환화합물을 제조하는 과정으로 NO₂기의 감응성에 주의를 기울여야 한다 :

[경로 D]

이후 제법은 경로 C의 환원과 축합단계(4-하이드록시쿠마린과 함께)를 따른다.

상기 합성법들은 하기 화합물들의 제조에 의해 예시화된다.

[화합물 1 및 2]

제조는 경로 B로 수행했으며 크로마토그라피에 의해 시스 및 트란스 이성체로 분할하였으며, 상기 경로 B의 변법 또한 화합물 1을 제조하는데 사용될 수 있다.

[화합물 3,5 및 6]

경로 A에 따라 제조했다.

[화합물 7]

경로 A와 B를 병용하여 p-브로모벤즈알데히드로부터 제조했다.

[화합물 8]

p-브로모아닐린을 출발물질로 하여 합성 경로 A에 필요한 하기 알데히드를 제조한 후 경로 A에 따라 제조했다.

[화합물 9]

경로 D에 따라 제조했다.

[화합물 10]

경로 A를 사용하여 아니스알데히드로부터 하기 테트랄론을 제조한 후,

환류하에 HBr과 함께 가열하여 하이드록시테트랄론으로 탈메틸화하고 이어

과 반응시켜 하기 구조식의 유도체를 생성했다.

그후, 경로 C에서 예시화한 것과 같이 경로 A의 환원과 축합법(4-히드록시 쿠마린과 함께)에 따라 제조했다.

[화합물 11]

이것 역시 화합물 10에서와 같이 아니스알데히드로부터 제조했으며 하이드록시 테트랄론을

과 반응시켜 하기 구조식의 유도체를 생성했다.

이후 제법은 경로 A의 환원과 축합법에 따랐다.

[화합물 12-16]

이 화합물들은 경로 A의 변법에 따라 제조되는 바, 경로 A에 의해 테트랄론 중간체를 제조한 후 이것의 칼륨염을 DMF중에서 벤질할라이드와 함께 실온에서 교반함으로써 적절한 벤질 할라이드로 알킬화했다. 바라는 알킬화생성물은 조생성물의 결정화에 의해 쉽게 유리된다. 화합물(12)의 경우에 있어서, 파라-시아노기를, 벤질할라이드 반응체로서 4-브로모 벤질 브로마이드를 사용하고, 결과 생성된 중간체를 DMF중에서 CuCN과 함께 가열함으로써 도입시켰다. 결과 생성된 케톤은 경로 A에서와 같이 (경로 C에서 예시화한 것과 같이) 환원하고 4-하이드록시쿠마린과 함께 축합시켜 바라는 4-하이드록시쿠마린 화합물로 전환시켰다.

[경로 A]

[화합물 17-19]

이들 화합물 제조에 중요한 열쇠가 되는 중간체 케톤은 U.S.P 3,957,824에 설명된 바와 같이 브로디파쿰 제조시 사용한 것과 유사한 화학방법을 사용하여 제조했다.

[화합물 20]

출발 알데히드를 합성하기 위해 솜므렛 경로를 사용하여 경로 A에 의해 제조했다.

[화합물 21 및 22]

출발 알데히드를 제조하기 위해 위티히 및 솜므렛 반응을 사용하여 경로 A에 따라 제조했다. 화합물 22에서

부분이 파라-위치 전자-끌개 기를 제공해주는 것은 주목할 만하다.

[화합물 23-25]

브로디파쿰 공정에 따라 화합물 23을 제조하기 위한 출발탄화수소를 하기와 같이 산염화물을 적절한 카드뮴 화합물과 반응시켜 얻는다.(참조:K,M,Patel등, Tett,Letters,45,4015, 1976)

화합물 24및 25는 경로 A에 따라 제조되며, 출발알데히드는 P-브로모-P'-트리플루오로메틸비페닐의 리튬염을 DMF중에서 가열함으로써 제조된다.

[생물학적 시험]

본 발명에 따른 화합물들 및 브로디파쿰, 디페나쿰, 워어파린을 비롯한 본 발명에 포함되지 않는 기타 치환 4-하이드록시쿠마린 화합물을 하기 실시예에 설명한 바와 같이 시험했다. 프로트롬빈 시간 ED₅₀치는 항응고활성을 측정하는데 가장 믿을 만한 방법이다. LD₅₀치는 화합물의 살서제로서의 역가를 평가하는데 의미가 있다.

여기서 얻어진 결과로부터 본 출원자의 발명에 의해 발견된 새로운 영역의 화합물은 브로디파쿰보다 더 활성이 큰 화합물들 및 디페나쿰보다 더 활성이 큰 많은 화합물을 포함하는 중요한 항응고체이다.

본 발명에 포함되지 않는 화합물들에 의해 제공된 비교데이타는 본 발명의 4-하이드록시쿠마린화합물의 영역을 규정하는데 있어 출원자가 그 특징을 선택할 수 있도록 보조해줌으로써 중요하다.

화합물 14는 시험결과 예상밖의 결과를 나타냈으며 이것은 역시 파라 전자-끌개기를 갖고 있지 않은 유사한 구조의 디페나쿰보다는 훨씬 활성이 낮기 때문이다. 이것은 아마도 생물학적 효과에 의한 것 같으나 화합물 14는 본 발명에 포함되지 않으므로 이점에 관한 더 깊은 연구는 오직 학문적 관심에 의한 것이다.

R⁴가 하기와 같은 경우 즉 (1) 테트랄린환의 3-위치에 있는 R⁴치환분내의 말단 파라치환분이 "소프트" 전자끌개 원자나 기 즉 -CF₃이며 (2) R⁴치환분이 파라-파라위치로 결합된 바람직하게는 선형지방족쇄를 통해 결합된 2개의 페닐렌기로 구성되며 (3) 오르토나 메타치환분 및/또는 비선형 지방족쇄 배위에 의해 그 부피가 증가될 때 생기는 부피증가가 R⁴치환분에 없는 것이 명백히 유리하다.(그러나 메틸이나 실시예 16의 말단 메타치환분과 같은 작은 측쇄치환분에 의해 생기는 소량의 부피증가는 허용될 수 있는 것으로 생각된다)

[실시예 1]

하기표 2는 하기 방법에 따라 얻어진 본 발명의 화합물의 시험데이타를 유사하게 얻은 비교데이타와 함께 나타낸 것이다.

살서제를 항응고역가 순으로 등급을 매기기 위해 예비시험을 수행했다.

사용된 방법은 프로트롬빈 시간 시험(혈액응집성의 측도)를 포함한 것으로 하기 문헌에 근거한 것이다. (Quich, A. J., Stanley-Brown, M. and. Banhoft. F. W. 논제" 혈우병 및 황달에서의 응고 결여에 대한 연구", American, Journal of Medical Science Vol 190, P501-511, 1935), 화합물을 트리에탄올 아민과 폴리에틸렌글리콜 200분자량의 1:9 V/V 혼합물에 용해시킨 후 연속희석하여 동물 체중 kg당 1ml의 적당한 용량으로 만든다. 이 용량을 시험 동물의 복강내 주사했다. 주사 3일후 심장천자법으로 혈액을 채취하고 실험 동물은 (200-250g 위스타 숫쥐)"할로탄"마취하에 두었다. 시험화합물 각각 시험에 3마리 쥐를 사용했으며 각 혈액샘플에 대해 프로트롬빈 시간을 3회 측정했다. 프로트롬빈 시간은 퀵(Quick)의 일단계 변법을 사용하여 측정했다. 프로트롬빈 시간의 연장시간 퍼센트는 프로트롬빈 유지시간 12초를 0%, 212초를 100%로 정하여 측정했다. 결과는 로그-확률그래프용지에 그려 그래프로부터 프로트롬빈 시간 ED₅₀을 읽었다.

LD₅₀치 역시 최소한 몇 화합물에 대해 얻어 표 II에 포함시켰다. 위사타숫쥐의 LD₅₀치는 쥐에게 경구용량치를 달리하여 투여한 후 쥐의 50%가 치사하는 용량을 얻는 종래의 방법으로 얻었다.

[표 II]

종래의 화합물중 오직 브로디파콤만 특히 탁월한 활성을 가진 것으로 나타났으며 디페나콤은 오직 그의 36% 활성만 갖는 것으로 나타났다. 결론적으로 본 발명자는 기

이 테트랄린환 3위치에 있는 R⁴치환분으로 존재할 때 특히 가치가 있음을 알았다.

물론 이것은 앞서 서술한 바와 같이 결론적으로 얻는 것으로 브로디파쿰형의 항-응고체에 대한 자료(U. S. 명세서 3,957,824)에는 본 발명의 화합물이 항-응고활성을 가질 것이라는 어떤 암시나 지시도 없었다. 실지로 U.S.P 3,957,824의 화합물과 아주 유사한 화합물들에게 나타난 빈약한 결과를 보더라도 활성화 합물이 제조될 수 있는 또 다른 영역을 나타낸 본 발명의 지시없이 종래의 기술로부터 화합물이 활성이 있을 것이라 가상하는 것은 불가능한 일로서 이는 미국 특허 3,957,824의 독자들이 다른 활성화합물이 존재할 것이라 생각했을 거라 가상했을 때 조차 마찬가지다.

그러나 본 발명은 활성있는 4-하이드록시쿠마린화합물의 새로운 영역을 제공한 것외에도 이 영역내에서 브로디파쿰보다 활성이 큰 화합물들 예컨대 화합물 11,18,20 및 23을 제공해주며 이들 화합물 각각은 R⁴치환분에 두개의 페닐렌기를 함유하며 이들은 산소원자나 메틸렌기 또는 쇄에 의해 이격되어 함께 결합되어 있다.

[실시예 2]

화합물 1,3 및 5적량을 아세톤에 용해시킨 후 연속희석하고 귀리상에 슬러리화하여 최종 미끼농도를 화합물 1에 대해서는 5.0, 2.0, 0.5, 0.2ppm, 화합물 3 및 5에 대해서는 20.0, 10.0, 5.0, 2.0ppm으로 만들었다.

각 먹이를 5마리의 각기 우리에 가둔 숫쥐군(Wistar strain)들에 5일간 투여했다. 21일간 더 쥐를 관찰하여 사망여부를 기록했다.

[실시예 3]

화합물 1,2,3 및 5적량을 아세톤에 녹인 후 귀리상에 슬러리화하여 화합물 1 및 2에 대해서는 최종 미끼농도 20ppm으로, 화합물 3 및 5에 대해서는 50ppm농도로 하였다. 각 미끼는 5마리의 각기 우리에 가둔 암컷쥐(rat)(호모집합-레지스턴트 웰쉬 혈통 ; Homozygous-Resistant Welsh Strain)군 및 이와 유사하게 45마리의 각기 우리에 가둔 암컷 및 수컷 생쥐(mice)(캠브리지 크림 베지스턴트 혈통 ; Cambridge Cream Resistant strain)군에 24시간 비선택먹이를 공급했다. 쥐와 생쥐를 21일간 더 관찰하여 사망여부를 기록했다.

본 명세서에서 언급된 화합물의 제법을 하기에 좀더 상세히 설명했다. 화합물 1-3, 5, 7-13 및 15-25의 분석치와 융점은 뒤에 표로 나타냈다.

[경로 A]

[화합물 20]

1. 4(p-트리플루오로메틸펜옥시)벤즈알데히드(30g)와 sec-부틸옥시카르보닐 메틸렌 트리페닐포스포란(50g)을 디클로로메탄에 용해시킨 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치시켰다. 용매를 증발시킨 후 백색고체를 석유 에테르와 함께 연화하여 용액으로 한후 증발하여 sec 부틸-4-(p-트리플루오로메틸펜옥시)신나메이트(40g)비점 150°/0.007mm을 얻었다.

C₂₀H₁₉O₃F₃

이론치 : C ; 65.9, H ; 5.2, F ; 15.6

실측치 : C ; 66.1, H ; 5.5

2. sec 부틸 4-(p-트리플루오로메틸펜옥시)신나메이트(35g)의 디에틸에테르(200ml)중 용액을 0.5시간에 걸쳐 CuCl 100mg을 함유하는 염화벤질마그네슘의 교반된 용액(염화벤질 30g의 디에틸에테르 500ml중 용액으로부터)에 적가했다. 염화암모늄 포화용액을 첨가한 후 에테르추출물을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO₄)증발시켜 sec 부틸 3-(4-(p-트리플루오로메틸펜옥시)페닐)4-페닐부티레이트(25g)비점 180°/0. 007mm을 얻었다.

C₂₇H₂₇O₃F₃

이론치 : C ; 71.0, H ; 5.9, F ; 12.5

실측치 : C ; 70.0, H ; 6.0

3. sec 부틸 3-(4-(p-트리플루오로메틸펜옥시)페닐)-4-페닐부티레이트(25g)과 수용성수산화칼륨(21g)의 에탄올중 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 용액을 저용량으로 증발시킨 후 물을 첨가하고 용액을 에테르로 추출했다. 에테르추출물을 버리고 수용액을 산성화했다. 다음, 에테르로 추출하여 백색고체인 3-(4-(p-트리플루오로메틸펜옥시)페닐)-4-페닐부티르산(23g), 융점 74-75°를 얻었다.

C₂₃H₁₉O₃F₃

이론치 : C ; 69.0, H ; 4.7, F ; 14.2

실측치 : C ; 68.6, H ; 4.7

4. 3-(4-(p-트리플루오로메틸펜옥시)페닐)-4-페닐부티르산(23g)을 벤젠중에서 염화티오닐(46ml)과 함께 1시간동안 환류했다. 용액을 증발, 건조하고 잔사를 벤젠(23ml)에 용해시켰다. 염화제 2주석(23g)의 벤젠(46ml)중의 용액을 교반하면서 0℃에서 첨가했다. 용액을 0℃에서 0.5시간동안 교반했다. 이어 얼음 : 물, 디에틸에테르 및 묽은 HCl을 순차적으로 첨가했다. 에테르추출물을 수용성 수산화칼륨으로 더 세척한 후 증발시켜 3-(4-(p-트리플루오로메틸펜옥시)페닐)테트랄론 융점 136-137°(에탄올)을 얻었다.

C₂₃H₁₇O₂F₃

이론치 : C ; 72.2, H ; 4.4, F ; 14.9

실측치 : C ; 71.6, H ; 4.5

[경로 B]

1. 3-(4'-브로모-4-비페닐)테트랄린-1-올(20g)을 디메틸포름아미드(7ml)중에서 시안화구리(5.45g)과 함께 4시간동안 환류했다. 냉각후 진한염산(5ml)을 함유하는 염화제 2 철수용액(H₂O 30ml중 21g)을 첨가하고 혼합물을 60-70℃로 0.5시간동안 가열했다. 냉각혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여 고체(18g)을 얻고 이것을 실리카겔상에서 디클로로메탄으로 크로마토그라피하여 정제했다. 분액(7.1g)은 3-(4'-시아노-4-비페닐)-3,4-디하이드로나프탈렌으로 확인되었다. 융점 137-138°

C₂₃H₁₇N

이론치 : C ; 89.9, H ; 5.6, N ; 4.6

실측치 : C ; 90.4, H ; 5.6, N ; 4.6

2. 3-(4'-브로모-4-비페닐)테트랄린-1-온(13g)을 CuCN과 함께 유사하게 가열하여 3-(4'-시아노-4-비페닐)테트랄린-1-온(9.3g) (융점 197°)를 얻었다.

C₂₃H₁₇ON

이론치 : C ; 85.4, H ; 5.3, N ; 4.3

실측치 : C ; 84.4, H ; 5.1, N ; 4.5

이어 이것을 경로 C에서와 같이 NaBH₄로 환원하고 4-하이드록시 쿠마린과 함께 축합하여 화합물(1)과 (2)의 혼합물로 전환시켰다.

[경로 C]

1. 3-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)테트랄린-1-온(융점 132°CH₃OH)

C₂₃H₁₇OF₃

이론치 : C ; 75.4, H ; 4.7, F ; 15.6

실측치 : C ; 75.4, H ; 4.8

상기 화합물(17g)을 에탄올(350ml)에 용해시켰다. 나트륨 테트라하이드로보레이트(2.1g)을 상기 용액에 조금씩 첨가한 후 그 혼합물을 30℃에서 1.5시간동안 교반했다. 용액을 감압증발시켜 저용량으로 한후 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 증발시켜 백색고체를 얻고 아세토니트릴로 결정화하여 3-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)테트랄린-1-올(10g)(융점 171-172°) 얻었다.

C₂₃H₁₉OF₃

이론치 : C ; 75.0, H ; 5.2, F ; 15.5

실측치 : C ; 74.3, H ; 5.2

2. 삼브롬화인(3.69g)의 디클로로메탄중 용액을 0-5℃에서 3-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)테트랄린-1-올(9g)의 디클로로메탄(200ml)중 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 물을 첨가한 후 분리된 디클로로메탄용액을 물로 세척하고 건조황산마그네슘상에서 건조했다. 증발하여 오일을 얻고 4-하이드록시쿠마린(8.1g)과 함께 빙초산(30ml)중에서 3시간 환류했다. 냉각혼합물에 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄 추출물을 증발하여 고체를 얻고 이를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피했다. 디클로로메탄으로 용출시켜 3[3-(4'-트리플루오로메틸-4-비페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸]-4-하이드록시쿠마린의 이성체를 함유하는 분액을 얻었다. 첫번째 용출된 이성체(화합물 24, 테트라하이드로나프틸의 1,3 위치에 대해(트란스)(0.89g), 융점 207.5°

C₂₃H₂₃O₃F₃

이론치 : C ; 75.0, H ; 4.5, F ; 11.1

실측치 : C ; 74.6, H ; 4.6

이성체 혼합물(4.7g)시스의 용출에 이어 두번째 이성체(시스) 0.69g을 용출시켰다. 화합물 25, 융점 212°

이론치 : C ; 75.0, H ; 4.5, F ; 11.1

실측치 : C ; 73.8, H ; 4.8

이성체 혼합물은 테트랄린-1-올을 동몰량의 4-하이드록시쿠마린과 함께 가열했을때도 얻어진다. 이 방법은 하기 문헌에 상세히 설명되어 있다. (J.C.S. Perkin I. 1190 1976, by R.S. Shadbolt. D.R. Woodward and P.J. Birchwood)

[화합물 8]

1. 아질산나트륨 용액(물 290ml중 200g)을 5℃에서 파라 브로모 아닐린(500g)의 묽은 염산(진한염산 727ml를 물 3150ml에 용해시킨 것)중 용액에 첨가했다. 첨가가 완결된 후 혼합물을 3℃에서 1시간 교반했다. 염화아연 용액(물 1000ml중 396g)을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 10분간 더 교반한후 고체침전을 여과하고 진공오븐에서 건조했다. 염화아연디아조늄염(688g)을 더 분석하지 않고 그냥 사용했다.

2. 분말상태의 수산화나트륨(4g)과 초산나트륨(40g)을 25℃에서 0.3시간에 걸쳐 상기(1)의 염의 푸란(600ml)중 교반현탁액에 첨가했다. 혼합물을 24시간 교반했다. 이것을 물(200ml)로 희석하면 유기층이 분리된다. 수용액을 디에틸에테르로 추출하고 푸란용액과 조합했다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조했다. 추출물을 증발하여 검은 오일을 얻은 후 실리카겔상에서 디클로로메탄으로 크로마토그라피했다. 분액(32g)을 N.M.R.로 확인한 결과 2(4-브로모페닐)푸란이었다.

3. (빌스마이어법) 옥시염화인 POCl₃(12.5g)과 디메틸포름아미드(7ml)를 2(4-브로모페닐)푸란(20.4g)의 클로로벤젠(100ml)중 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 10℃에서 1시간 교반했다. POCl₃(1.5g)와 DMF(0.7g)를 더 첨가한 후 실온에서 1시간 더 교반했다. 혼합물을 얼음에 부은 후 탄산나트륨으로 중화하고 침전된 고체를 클로로포름(11g)으로부터 결정화했다. 이 고체를 클로로포름중 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 2(4-브로모페닐)푸르푸랄(11g)을 얻었다. 융점 153.5°

C₂₃H₇O₂Br

이론치 : C ; 52.6, H ; 2.3, Br ; 31.8

실측치 : C ; 52.9, H ; 2.5, Br ; 31.3

[화합물 9]

[경로 D]

1. 수소화나트륨(1.4g)를 t-부틸-4-니트로페닐 아세테이트(14g)의 디메틸포름아미드 용액에 첨가했다. 수소발생이 끝났을 때, 브롬화벤질(11g)을 적가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 증발하여 고체를 얻고 에탄올로부터 결정화하여 t-부틸-2-벤질[4-니트로페닐]아세테이트(8.5g) 융점 98-99°를 얻었다.

C₁₉H₂₁O₄N

이론치 : C ; 69.5, H ; 6.7, N ; 4.2

실측치 : C ; 69.9, H ; 6.4, N ; 4.3

2. 상기 에스테르(6g)을 디클로로메탄중에서 트리플루오로초산과 함께 실온에서 2시간 교반했다. 증발후 잔사를 결정화하여 2-벤질[4-니트로페닐]초산(4.8g) 융점 163-164°를 얻었다.

C₁₅H₁₃NO₄

이론치 ; C ; 66.4, H ; 4.8, N ; 5.2

실측치 : C ; 66.1 H ; 4, N ; 5

3. 2-벤질[4-니트로페닐]초산(4g)을 안드트-아이스터트법(Liebig. Ann. Chem. p 67, 760, 1972(제법 19))에 따라 3-(니트로페닐)-4-페닐부티르산(3.8g)으로 전환시켰다. 융점 136-137°

C₁₆H₁₅NO₄

이론치 : C ; 67.4, H ; 5.2, N ; 4.9

실측치 : C ; 67.2, H ; 5.3, N ; 5.0

4. 3-(4-니트로페닐)-4-페닐부티르산(7.5g)의 3-(4-니트로페닐)테트랄린-1-온(4.5g)으로의 전환, (융점 162-163°)은 경로 A의 조건과 용량관계를 사용하여 수행했다.

C₁₆H₁₃NO₃

이론치 : C ; 71.9, H ; 4.8, N ; 5.2

실측치 : C ; 71.7, H ; 4.8, N ; 5.2

[화합물 10]

3-(4-메톡시페닐)테트랄린-1-온, 융점 94-195°

C₁₇H₁₆O₂

이론치 : C ; 80.9, H ; 6.3

실측치 : C ; 80.9, H ; 6.4

상기 화합물(35g)의 빙초산(200ml) 용액을 48% HBr(150ml)과 함께 4시간동안 환류했다. 냉각후 물을 첨가하고 침전을 여과하고 에탄올로 세척하여 3-(4-하이드록시페닐)테트랄린-1-온(28g) 융점 194-195°를 얻었다.

C₁₆H₁₄O₂

이론치 : C ; 80.6, H ; 5.8

실측치 : C ; 80.6, H ; 6.1

[화합물 12-16]

3-(4-하이드록시페닐)테트랄린-1-온(7g)과 칼륨 t-부톡사이드(3.3g)을 t-부틴올중에서 혼합하고 용액을 70℃ 감압하에서 증발건조했다. 고체를 디메틸포름아미드에 용해한 후 4-플루오로벤질클로라이드(4g)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 물을 희석하고 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 증발하여 고체를 얻고 이를 에탄올로부터 결정화하여 3-(p-플루오로벤질옥시페닐)테트랄린-1-온(2.3g) 융점 155-156°을 얻었다.

C₂₃H₁₉O₂F

이론치 : C ; 79.8, H ; 5.5, F ; 5.5

실측치 : C ; 79.4, H ; 5.7

[화합물 17 및 18]

출발 화합물은 공지 화합물이며 테트랄론으로의 전환은 "브로디파움 화학"(U.S. 특허에 설명되어 있음)에 따라 수행했으며 그의 실험 실제법에 대한 더 상세한 설명은 필요치 않은 것으로 생각된다.

[화합물 23]

1. 페닐프로피오닐 클로라이드(33.7g)의 벤젠용액을 0℃에서 4-클로로페닐마그네슘브로마이드(4-클로로브로모벤젠 38g으로부터 유도된 것)과 염화카드뮴(37g)의 벤젠중 혼합 교반용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 후 염화암모늄 수용액을 첨가했다. 에테르로 추출하여 p-클로로페닐에틸케톤(25g) 융점 78-79°을 얻었다.

C₁₅H₁₃OCl

이론치 : C ; 73.6, H ; 5.3, Cl ; 14.5

실측치 : C ; 73.2, H ; 5.1, Cl ; 15.5

2. p-클로로페닐 페틸에틸케톤(25g)을 하이드라진수화물(13g)과 수산화칼륨과 함께 디골(디에틸렌글리콜)중에서 1시간동안 환류했다. 혼합물은 용액온도가 175℃에 달할때까지 증류했다. 혼합물을 3시간 환류한 후 냉각하고 물에 부은 후 석유에테르로 추출했다(Bpt 40-60℃) 추출물을 증발시켜 1-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판 Bbt, 110°/10^-3mm을 얻었다.

C₁₅H₁₅Cl

이론치 : C ; 78.1, H ; 6.5

실측치 : C ; 78.3, H ; 6.7

[화합물 24 및 25]

N-부틸리튬의 헥산용액(95ml, 1.55M)을 4-브로모-4'-트리플루오로메틸비페닐(40g)의 THF 250ml중 용액에 -70℃ N₂하에서 적가했다. 첨가후 혼합물을 10분간더 교반하고 무수테트라하이드로푸란(100ml)용액중의 무수디메틸포름아미드(19.4g)을 적가했다. 혼합물을 냉각제없이 그냥 실온으로 가온되게 한 후 1.5시간 교반하고 물을 첨가한 후 혼합물을 에테르로 추출했다. 물로 세척하고 건조된 추출물을 증발시켜 p-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈알데히드(34.5g) 융점 70℃를 얻었다.

C₁₄H₉OF₃

이론치 : C ; 65.5, H ; 3.8, F ; 23.92

실측치 : C ; 66.4, H ; 3.7

Claims

4-하이드록시쿠마린을 하기 일반식(A)의 화합물과 열축합시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(II)의 테트랄릴-치환-4-하이드록시쿠마린의 제조방법.

상기식에서, Z는 할로겐 원자이며, n은 0.1 또는 2이며, R⁴는 하기(a), (b) 및 (c)로부터 선택되는 기이며 :

여기서, X는 할로겐원자, CN 또는 CF₃이며, n'는 0 또는 1이며, Y는 염소 또는 불소원자이며, D는 산소, -(CH₂)_m-, -O-CH₂- 또는 -CH=CH-이며, m은 2내지 4이며, n"는 0 또는 1인데, 단, n"가 0일때 X는 할로겐원자가 아니고, n'는 0이며 ; D가 -CH=CH-이고, n"가 1이고, n'가 0일때, X는 부가적으로 수소원자일 수 있으며 ; D가 산소이고 n"가 1일 때, X는 할로겐원자가 아니고, n'는 0임을 조건으로 하며 ;

여기서, X는 상기에서 정의된 바와 같으며 ;

여기서, X는 상기에서의 정의와 같지만 할로겐 원자는 아니다.
(1) 하기 일반식(c)의 1-하이드록시-3-(파라-할로디페닐)테트랄린을 CuCN과 반응시켜 상응하는 시아노-올레핀을 생성한 다음 (2) 생성된 올레핀을 4-하이드록시쿠마린과 커플링시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(II-C)의 테트랄릴-치환-4-하이드록시쿠마린의 제조방법.

상기식에서, Z는 Hal은 할로겐 원자이며, n은 0,1 또는 2이며, R⁴는
인데, 여기서 n"는 0이며, X는 CN이며, n'는 0 또는 1이며, Y는 염소 또는 불소원자이며, D는 산소, -(CH₂)_m-, -O-CH₂- 또는 -CH=CH-이며, m은 2내지 4이다.
(1) 1-케토-3-(파라-할로-디페닐)-테트랄린을 CuCN과 반응시킨 다음, (2) 생성된 시아노테르랄론을 상응하는 1-하이드록시화합물로 환원시키고, (3) 상기 하이드록시 화합물을 4-하이드록시쿠마린과 축합시키는 것으로 구성되는 식(II-C)의 테트랄린-치환-4-하이드록시쿠마린의 제조방법.

상기식에서, Z 및 Hal은 할로겐 원자이며, n은 0, 1 또는 2이며, R⁴는
인데, 여기서, 여기서 n"는 0이며, X는 CN이며, n'는 0 또는 1이며, Y는 염소 또는 불소원자이며, D는 산소, -(CH₂)-_m, -O-CH₂- 또는 -CH=CH-이며, m은 2내지 4이다.