Przedmiotem wynalazku jest srodek gryzoniobójczy oraz sposób wytwarzania pochodnych 4-hydroksykumaryny uzytecznych jako antykoagulanty.Antykoagulanty zaklócaja mechanizm koagulacji krwi i zdolnosc ich do takiego dzialania zalezy od ich budowy chemicznej. Niektóre 4-hydroksykumaryny o wzorze ogólnym 1 sa znane jako zwiazki o wlasnosciach antykoagulacyjnych i moga byc stosowane jako podstawa dla roden¬ tycydów. Ich dzialanie gryzoniobójcze zalezy od wlasnosci antykoaglulacyjnych. Zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe -CHPI1-CH2-CO-CH3 jest dobrze znanym rodentycydem o nazwie Warfarin. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 824 ujawniono niektóre 4-hydroksykumaryny z podstawnikiem R o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupy alkilowe lub alkoksylowe, korzystnie zawierajace do 6 atomów wegla, R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy chlorowca, prostolancuchowe lub rozgalezione grupy alkilowe lub alkoksylowe, korzystnie zawierajace co najmniej 2 atomy weglazwlaszcza 5-12 atomów wegla, grupy cykloalkilowe, grupy aralkilowe, korzystnie grupy a-aralkilowe; grupy fenylowe lub fenoksylowe ewentualnie podsta¬ wione atomem chlorowca, korzystnieiw; pozycji para a m ma wartosc 1 lub 2, o wlasnosciach gryzoniobójczych. W opisie patentowym'Stenów Zjednoczonych Ameryki nr 4 035 505 ujawniono srodek gryzoniobójczy w pzostaci przynety zawierajacy nosnik w polaczeniu z opisanym wyzej zwiazkiem jako skladnikiem aktywnym.Takie 4-hydroksykumaryny, zwlaszcza zawierajace grupe difenylowa i p-bromodifenylowa, znane jako Difenacoum i Brodifacoum i p-bromódifenylowa, znane jako Difenacoum i Brodifa- coum sa waznymi skladnikami aktywnymi srodkówgryzoniobójczych skutecznych wobec gryzoni odpornych na Warfarin.Najbardziej skutecznym rodetycydem jest Brodifacoum, to jest zwiazek o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe para-bromo-fenylowa. W zwiazku z tym, ze waznym ugrupowaniem jest atom chlorowca na koncu podstawnika tetraliny, atom chlorowca przylaczony do pierscienia benzeno¬ wego, który sam przylaczony jest do pierscienia tetraliny przez grupe fenylowa, to znaczy grupa bifenvlowa zakonczona atomem chlorowca.POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 141 781 Brodifacoumjest najwaznieszym handlowym produktem do zwalczania gryzoni ze wzgledu na skutecznosc wobec gryzoni odpornych na Warfarin. (PatrzMR. Handler i R. S. Shadbolt, Nature, 253 /5489/, 275, 1975).Rozwój antykoagulacyjnych 4-hydroksykumaryn ogranicza sie do niektórych zwiazków o powyzszych wzorach ogólnych, w których R stanowi podstawnik zawierajacy zdefiniowana grupe fenylowa jak w Warfarinie lub zdefiniowana grupe bifenylowa jak w Difenacoum i Brodifacoum i jest oczywiste, ze ograniczenia grupy R dotychczas znanych pochodnych 4-hydoksyfumaryny wynikaja z mozliwych do przyjecia wlasnosci antykoagulacyjnych okreslajac dwa miejsca i tylko dwa miejsca, w obrebie których moga znajdowac sie antykoagulacyjne 4-hydroksykumaryny.Podstawowe badania zaleznosci budowy i wlasnosci antykoagulacyjnych na których oparty jest obecny wynalazek doprowadzily do nieoczekiwanego odkrycia innych aktywnych zwiazków nie znanych dotychczas, wsród których korzystnymi przykladami sa te zwiazki, w których R3, zamiast grupy bifenylowej, oznacza ugrupowanie, w którym grupy fenylowe sa polaczone w ukladzie para-para dash przez liniowa grupe okreslona w dalszej czesci opisu i zakonczone atomem lub grupa elektronoakceptorowa nadajaca zdolnosc polaryzacji podstawnikowi R3 lecz ogranicza¬ jaca sie do tego atomu lub grupy i równiez w odniesieniu do podstawnika pierscienia tetraliny, umozliwiajaca zwiazkowi zdolnosc do antykoagulacji. Odkryto równiez, ze podobne czasteczki o aktywnosci antykoagulacyjnej mozna uzyskac w inny sposób niz przez wprowadzenie dwóch polaczonych grup fenylenowych i nastepujaca szeroka definicja zwiazków stanowiacych substancje czynna srodka wedlug wynalazku odpowiednio obejmuje zwiazki, w których podstawnik pierscie¬ nia tetraliny niekoniecznie zawiera dwie polaczone grupy fenylenowe.Nieoczekiwane odkrycie dodatkowych 4-hydroksykumaryn bylo zadziwaiajace i stanowi cenny dodatek do szeregu 4-hydroksykumaryn aktualnie dostepnych jako rodentycydy.Chociaz w niektórych z takich zwiazków mozna rozwazac pewne strukturalne podobienstwo do zwiazków przedstawionych w opisaie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 824, jednakze dla fachowca w tej dziedzinie jest jasne, ze nie maja one nic wspólnego ze soba. Przedmiotami wynalazku jest srodek gryzoniobójczy zawierajacy jako substancje czynna pochodna 4-hydroksy- kr-^ryny oraz nosnik, w którym pochodna 4-hydroksykumaryny jest zwiazek o ogólnym wzorze 3, v tórym Z oznacza atom chlorowca, n oznacza 0, 1 lub 2 a R4 oznacza grupe o wzorze 75, w której X oznacza atom chlorowca lub grupe CN, N02, S02R5, CF3, OCF3, COOR6 lub COR7, n' oznacza 0, 1 lub 2 a Y oznacza atom fluoru lub chloru z ograniczeniem, ze gdy X oznacza atom chlorowca, n' oznacza 1 lub 2, albo R oznacza grupe o wzorze 76, w której X, n' i Y maja wyzej podane znaczenie, n" oznacza 0 lub 1 a D oznacza atom tlenu lub grupe -O/CH2///-, -/CH2/Af-0- /CH2///-O-, -/CH2/^-/CH2/-p/CH2//i- lub -CH = CH- lub ich analogi siarkowe, w których m oznacza wielkosc od 1 do 6 a p oznacza wielkosc od 1 do 6 z ograniczeniem, ze gdy D oznacza atom tlenu a X oznacza atom chlorowca, n' oznacza 1 lub 2 i gdy D oznacza -CH = CH-, X moze dodatkowo oznaczac atom wodoru, albo R oznacza grupe o wzorze 77, w którym X, n' i Y maja wyzej podane znaczenie, albo R4 oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6 albo grupe o wzorze 78 lub 79, w których X i n" ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom tlenu lub siarki a D' oznacza atom tlenu lub grupe -CH2- oraz sposób wytwarzania substancji czynnej polegajacy na tym, ze 4- hydroksykumarynepoddaje sie termicznej kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 81, w którym R4, Z i n maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie po reakcji zwiazku o wzorze 81 z trójbromkiem fosforu w przypadku gdy R oznacza dwie grupy fenylenowe ewentualnie oddzielone od siebie przez atom tlenu lub gdy R oznacza grupe o wzorze 80 sprzega sie 4-hydroksykumaryne ze zwiazkiem o wzorze82. v Substancje czynna srodka wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wlasnosciach antykoagula¬ cyjnych w stosunku do szczurów, o wzorze ogólnym 3, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, n ma wartosc zero, 1 lub 2 a R4 oznacza (1) ugrupowanie zawierajace grupe fenylowa przylaczona bezposrednio lub nie bezposrednio do pierscienia tetraliny i posiadajace w pozycji para (w stosunku do takiego przylaczenia) atom lub grupe elektronoakceptorowa, której objetosc rotacyjna nie jest wieksza niz grupy fenylowej i która tworzy razem z grupa fenylowa strukture zdolna do polaryzacji, lub (2) grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6 lub (3) ugrupowanie zawierajace grupe fenylowa przylaczona bezposrednio do pierscienia tetraliny i posiadajace w pozycji para (w stosunku do takiego przylaczenia) podstawiona grupe furanylowa€'A 141781 3 lub tiofenylowa przylaczona bezposrednio lub przez atom tlenu i/lub grupe metylenowa, przy czym grupa furanylowa lub tiofenylowa zawiera atom lub grupe elektroakceptorowajako pod¬ stawnik w pozycji tworzacej z grupa furanylowa lub tiofenylowa strukture zdolna do polaryzacji a atom lub grupa wymieniona wyzej maja objesc nie wieksza niz grupa fenylowa.Korzystnymi zwiazkami okreslonymi wyzej sa te zwiazki o wzorze 3, w którym R4 oznacza zdefiniowane wyzej ugrupowanie (1) zawierajace grupe fenylenowa. Gdy taka grupa fenylenowa jest przylaczona bezposrednio lub tylko przez inna grupe fenylenowa lub przez atom tlenu i inna grupe fenylenowa do pierscienia tetraliny, atom lub grupa elektroakceptorowa nie powinna byc atomem chlorowca. Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa te zwiazki, w których podstawnik R4 w pierscieniu tetraliny zawiera dwie polaczone grupy fenylowe, z których zewnetrzna jest przylaczona do pozycji para grupy wewnetrznej (przylaczonej w pozycji para do pierscienia tetraliny) przez liniowa lub zasadniczo liniowa grupe wybrana sposród grup: -0-/CH2/m-, -/CFb/m-O-, -O- /CH2/m-0-, /CH2/m-0-, /CH2/m-0-/CH2/p-, -/ClWm- i ich analogów siarkowych, w których m ma wartosc 1 do 6 i p ma wartosc 1 do 6. Gdy grupa laczaca jest grupa o wzorze -/ClWm-, grupa taka oznacza lancuch zawierajacy 1-6, korzystnie 2-4 zwlaszcza 3 grupy metylenowe. Tendobór nie wynika w sposób oczywisty ze znanego stanu wiedzy, która w rzeczywistosci nie dostarcza zadnych wskazówek, ze zwiazki z ogólnej klasy hydroksykumaryn podstawionych grupa cr-aralkilowa, objete jednym z ujawnionych ogólnych wzorów byly wczesniej otrzymane i zbadane pod wzgledem aktywnosci antykoagulacyjnej. Wynika stad wniosek, ze taka klasa zwiazków nie byla dosatecznie interesujaca do szczególowych badan i wybrano zwiazki aktywne stanowiace aubstancje czynna srodka wedlug wynalazku, w których m w grupie -/CH2//i- ma wartosc 1-6 pozostaly nie poznane.Do zwiazków tych naleza te zwiazki, w których grupa elektronoakceptorowa jest inna niz atom chlorowca i oczywiscie nie bylo dotychczas zadnych ujawnien lub wzmianek o tym, ze zwiazki takie sa uzyteczne jako antykoagulanty.Przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze ogólnym 3 stanowiacych substancje czynna srodka wedlug wynalazku brano pod uwage elektronoakceptorowe grupy X: (i) CN, N02, SO2R5, CF3, OCF3, COOR6 COR7 i (ii) grupe o wzorze 7, grupe o wzorze 8, grupe o wzorze 9, grupe o wzorze 10, grupe o wzorze 11, grupe o wzorze 12, grupe o wzorze 13, grupe o wzorze 14, grupe o wzorze 15, grupe o wzorze 16, grupe o wzorze 17 i grupe o wzorze 18, w których R5, R6 i R7 oznaczaja grupy alkilowe. Szczególnie korzystnymi grupami sa grupy -CN i -CF3.Przykladami takich zwiazków sa zwiazki, w których R4 oznacza (a) grupe o wzorze 19, w którym X ma znaczenie podane w punkcie (i) i (ii), korzystnie oznacza grupe CN lub CF3 a n ma wartosc 0,1 lub 2, z tym ograniczeniem, ze gdy n ma wartosc 1 lub 2, Y jest atomem fluoru lub chloru w pozycji sasiadujacej z podstawnikiem X; (b) grupe o wzorze 20, w którym X ma znaczenie podane w punkcie (i) lecz korzystnie oznacza grupe CN lub CF3, Y oznacza atom fluoru lub chloru a n ma wartosc 0,1 lub 2, z tym ograniczeniem, ze gdy n ma wartosc 1 lub 2, Y znajduje sie w pozycji sasiadujacej z X a X moze oznaczac atom chlorowca; (c) grupe o wzorze 4, grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6; (d) grupe o wzorze 21, grupe o wzorze 22, grupe o wzorze 23, grupe o wzorze 24 lub grupe o wzorze 25, w których X ma znaczenie podane w punkcie (i) lub oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu; (e) grupe o wzorze 26, w którym X ma znaczenie podane w punkcie (i) a n ma wartosc zero lub X oznacza atom chlorowca i Y oznacza atom chlorowca a n ma wartosc 1 lub 2; (f) grupe o wzorze 27, grupe o wzorze 28, grupe o wzorze 29, grupe o wzorze 30 lub grupe o wzorze 31, w których X ma znaczenie podane w punkcie (i) a n ma wartosc zero lub oznacza atom chlorowca, Y oznacza atom chlorowca a n ma wartosc 1 lub 2, m ma wartosc 1-6 i p ma wartosc 1-6 lub analogi siarkowe tych grup, w których atom siarki zastepuje jeden lub oba atomy tlenu.Korzystnie wszystkie omawiane zwiazki naleza do 4-hydroksykumaryn o wzorze ogólnym 1, w którym podstawnik R zawiera 3 — podstawiony pierscien tetraliny, którego podstawnik R (uwidoczniony w zwiazku o wzorze ogólnym 3)jest taki, ze zwiazki te inhibituja 3-epoksyreduktazy witaminy K i witaminy K 2. Niedawno zauwazono, ze Brofifacoum, Difenacoum i Warfarin wykazuja zdolnosc inhibitowania (patrz Fasco i inni, J. Biol. Chem. 257, /19/, 11210,1982; Park i - inni, Biol. Pharmac, 31 /22/, 3635, 1982) i przypuszcza sie, ze w celu hamowania procesu krzepnienia krwi, wydluzenie czasteczkowe R mierzone poprzez pozycje 3 lacznie z R4 141 781 korzystnie powinno byc takie, aby zasadniczo nie przekraczalo fitylowego lancucha bocznego witaminy K. Jak wskazano wczesniej, pozadane sa niektóre wlasnosci molekularne, aby umozliwic dzialanie inhibitujace, a mianowicie podstawnik R4 pierscienia tetraliny, który zawiera grupe o charakterze aromatycznym, to jest pierscien fenylenowy lub równowazna grupe heterocykliczna i który zawiera koncowy atom lub grupe elektroakceptorowa i nadajaca zdolnosc polaryzacji w podstawniku R4 (to jest objetosc rotacyjna nie jest wieksza niz grupy fenylowej) równiez jest waznym czynnikiem w umozliwieniu zwiazkowi blokowania procesu krzepnienia krwi.Zadana zdolnosc laczenia korzystnie uzyskuje sie przez wprowadzenie w ugrupowanie R4 . struktury zdolnej do polaryzacji (zamiastjuz spolaryzowanej) zawierajacej atom lub grupe elektro- noakceptorowa w pozycji koncowej grupy fenylowej, zadane wydluzenie czasteczkowe R uzyskuje sie przez przylaczenie tej zdolnej do polaryzacji struktury do pozycji 3 pierscienia tetraliny przez liniowa grupe i grupe fenylenowa (grupa fenylowa jest bezposrednio przylaczona do pierscienia tetraliny) i zadane ograniczenia wielkosci uzyskuje sie przez unikanie obecnosci podstawników meta i ono w ugrupowaniu R4, z tym wyjatkiem, ze dopuszczalnyjest maly atom chlorowca (atom fluoru lub chloru) w polozeniu meta koncowej grupy fenylenowej.Korzystnymi zwiazkami sa te zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe o wzorze ogólnym 32, w którym Hal oznacza atom fluoru lub chloru, n ma wartosc zero, lub 1, X oznacza atom lub grupe elektronoakceptorowa, korzystnie atom fluoru, chloru, bromu, grupe CN lub CF3 a D oznacza grupe o wzorze -CH '= CH-, /A/a-/B/b, -/B/b-/A/a- lub -/A/a-/B/b-/A/a-, w ^ których A oznacza atom tlenu lub siarki, a ma wartosc zero lub jest dodatnia liczba calkowita, B oznacza grupe -CH- i b ma wartosc zero lub jest dodatnia liczba calkowita, korzystnie 1-6, z tym wyjatkiem, ze gdy X oznacza atom chlorowca b nie moze byc zerem. Jest zrozumiale, ze A i B moga byc polaczone, aby utworzyc lancuch atomów tlenu (lub siarki) i grup metylenowych, lecz korzyst¬ nie sa zwiazki zawierajace lancuch o wzorze -O- lub -0/CH2/b- lub -/CH2/b-. Równiez zrozumiale jest, ze korzystnie dlugosc lancucha zawierajacego czlony A i/lub B zasadniczo nie powinna przekraczac dlugosci tego, który stanowi podstawnik R, którego wydluzenie czasteczkowe mie¬ rzone poprzez pozycje 3 pierscienia tetraliny zasadniczo nie przekracza dlugosci fitylowego lancu¬ cha bocznego witaminy K. Wszystkie te struktury sa zdolne do dostarczania czasteczce 4- hydroksykumaryny lipofilowej grupy wywierajacej wplyw na dzialanie wiazace w odniesieniu do procesu krzepnienia krwi. Odkrycie dwóch znaczacych czynników, a mianowicie obecnosci kon¬ cowej i slabej grupy elektroakceptorowej i ograniczenia wielkosci podstawnika R zawierajacego te grupe razem z odkryciem, ze wydluzenie R mierzone poprzez pozycje 3 pierscienia tetraliny umozliwia wywieranie wplywu na dzialanie wiazace, otwiera dotychczas niezbedny zakres anty- koagulacyjnych 4-hydroksykumaryn, którego nie mozna bylo przewidziec na podstawie zanego stanu wiedzy.Z analizy literatury wynika, ze opisy patentowe wspomniane w opisie zwiazane ze znanymi wczesniej, 4-hydroksykumarynami o dzialaniu antykoagulacyjnym zawierajacymi pierscien tetra¬ liny w czasteczce opóznialy znalezienie dodatkowych i w niektórych przypadkach bardziej atrak¬ cyjnych (jako rodentycydy) antykoagulantów, takich jak ten który stanowi przedmiot wynalazku.Zauwazono, ze w ogólnej definicji antykoagulantów przedstawionej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 035 505 jest wzmianka o mozliwosci podstawnika w pozycji 3 pierscienia tetraliny zawierajacego grupe fenylenowa i koncowa grupe cr-aralkilowa podstawiona atomem chlorowca, lecz nie podano zadnych przykladów takich zwiazków (najblizszy przyklad podaje zwiazek zakonczony grupa benzylenowa nie podstawiona atomem chlorowca). Moze wydawac sie, ze nie udalo sie otrzymac takich zwiazków i ze z pewnoscia nie doceniono potrzeby doboru lancucha alkilowego w koncowej grupie a-aralkilowej podstawionej koncowym atomem chlorowca, której dlugosc jest taka, ze wydluzenie podstawnika R mierzone poprzez pozycje 3 pierscienia tetraliny umozliwia zwiazkowi hamowanie procesu krzepnienia krwi.Badania wskazuja, ze w grupie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku istnieja znaczne róznice miedzy aktywnoscia pojedynczych zwiazków. Niektóre sa mniej aktywne niz najbardziej aktywny znany zwiazek, a mianowicie Brodifacoum. Chociaz takie mniej aktywne zwiazki sa oczywiscie uzyteczne, istnieje szczególne zainteresowanie zwiazkami o podobnej lub wiekszej aktywnosci niz wykazuje Brodifacoum i szereg zwiazków o takich wlasciwosciach otrzymano i przebadano. Okazuje sie, ze istnieje korelacjamiedzy szczególna budowa i aktywnoscia i141 781 5 sa wskazówki, ze wsród waznych pod tym wzgledem czynników jest podstawnik R4 w pozycji 3 pierscienia tetraliny, w którym jest (a) aromatyczny pierscien przylaczony do pierscienia tetraliny i koncowy pierscien fenylenowy majacy grupe elektroakceptorowa w pozycji para, (b) liniowa grupa laczaca te dwa pierscienie w pozycji para-para dash, aromatyczny pierscien jest przylaczony do pierscienia tetraliny w polozeniu para dash, (c) nieobecne boczne rozgalezienia i podstawniki orto lub meta, (d) elektronoakceptorowy atom lub grupa, która stanowi chlor, CN, CF3, OCF3 lub COR (w którym R oznacza grupe alkilowa korzystnie metylenowa lub etylenowa) i (e) calkowite wydluzenie substruktury tetraliny mierzone przez pozycje 3 (i wlacznie z atomami wegla w pozycji 2 i 3) pierscienia tetraliny i lacznie z podstawnikiem R4, jest w maksymalnej odleglosci od której aktywnosc bedzie sie zmniejszac. (Jak wskazano wyzej, maksymalna odleglosc, do której prakty¬ cznych wskazówek dostarcza lancuch boczny fitylowy witaminy K wydaje sie pozadana z punktu widzenia aktywnosci, do syntezy zwiazków, które maja calkowite wydluzenie korzystnie zblizone do maksymalnego. Jednakze wieksze wydluzenia nie sa wykluczone i zasieg, w którym wytwarza¬ nie takich zwiazków moze byc uzyteczne mozna latwo oznaczyc przez badanie toksycznosci na gatunkach szczurów.Wedlug wynalazku, srodek gryzoniobójczy w postaci przynety, zawiera nosnik w polaczeniu z skuteczna gryzoniobójcza iloscia zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jako sklad¬ nika aktywnego. Sposób tepienia gryzoni w miejscu ich wystepowania lub zapobiegania albo zmniejszenie strat lub uszkodzen w wyniku dzialania gryzoni w miejscu ich wystepowania polega na dostarczeniu w takie miejsce przynety zawierajacej opisany wyzej srodek gryzoniobójczy.Takie srodki mozna sporzadzac dowolnym znanym sposobem, stosujac odpowiednia pod¬ stawe przynety zawierajaca jadalny nosnik. Dogodna podstawe stanowi stabilizowana maka owsiana i ilosc wprowadzanego skladnika aktywnego zalezy od wlasciwej aktywnosci wybranego zwiazku i mozna ja latwo oznaczyc doswiadczalnie.Szczególnie interesujace zwiazki jako antykoagulacyjne rodentycydy stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 33, w którym R4 oznacza grupy podane w tabeli I, przy czym wszystkie zwiazki sa w konfiguracji cis/ trans, jesli nie podano inaczej.Tabela I.Zwiazek nr I II III V VI VII VIII IX X XI XII XIII XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV grupa R4 wzór 34 (trans) wzór 35 (cis) wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 wzór 52 wzór 53 wzór 54 wzór 55 (trans) wzór 56 (cis)6 141 781 Zwiazki stanowiace substacje czynna srodka wedlug wynalazku wytwarza sie wedlug nastepu¬ jacych sposobów wytwarzania. W pierwszym z nich przedstawionym na Schemacie 1 substratem jest odpowiedni aldehyd. Otrzymane tetralony mozna nastepnie redukowac NaBH4 do odpowied¬ nich alkoholi. Proces ten mozna prowadzic w temperaturze pokojowej w roztworze etanolu.Zwiazki wedlug wynalazku mozna otrzymywac z alkoholi przez sprzeganie tych ostatnich z 4-hydroksykumaryna, która mozna prowadzic przez ogrzewanie w podwyzszonej temperaturze rzedu 160-170°C. (Publikowana literatura na ten temat to: R. S. Shadbolt, D. Woodward P. J.Birchwood, J. C. S. /Perkins/, 1190, 1976; J. S. Gillespie, S. P. Acharga, D. A. Shamblee, R. E.Davis, Tetrahedron, 31, 3, 1975; R. Sarges, J. Org. Chem., 40 /9/ 1216, 1975).Wykorzystujac w procesie przedstawionym na schemacie 1 benzaldehydy niedostepne w handlu mozna je latwo wytworzyc i nie stanowi to zadnego szczególnego problemu. Na przyklad mozna zastosowac reakcje Sommeleta z uzyciem heksametylenotetraminy i dla wytworzenia prekursora aldehydowego dla zwiazków wedlug wynalazku zawierajacych pierscienie furanylowe, na przyklad dla zwiazku nrVIII mozna wykorzystac formylacje Vilsmeira (chlorek fosforylu/di- metyloformamid/ na przyklad l-bromo-4-furanylobenzenu otrzymanego przez reakcje p-bromo- aniliny z NaNCb/NHCl a nastepnie przez reakcje z furanem.Alteratywny sposób przedstawiony jest na schemacie 2. W sposobie tym wykorzystuje sie wrazliwosc grupy -CN. Wyjsciowy zwiazek mozna otrzymac sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 824.Produkt otrzymuje sie przez sprzeganie cyjano-olefiny z 4-hydroksykumaryna a proces dogodnie prowadzi sie w sposób opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 1 518 858. Wyjsciowy alkohol mozna otrzymac sposobem przedstawionym na Schemacie 1. Alternatywnie w sposobie przedstawionym na Schemacie 2 wyjsciowym zwiazkiem jest odpowiedni keton, który poddaje sie reakcji z CuCN w dimetyloformamidzie (DMF) w temperaturze na przyklad 160°C do utworzenia odpowiedniego cyjano-tetranolu o wzorze 57, który nastepnie redukuje sie do alkoholu, po czym otrzymany alkohol sprzega sie z 4-hydroksykumaryna otrzymujac zadany produkt, co przedsta¬ wiono na Schemacie 3.Nastepujacy proces wytwarzania tetralonów przedstawiony na Schemacie 4 jest interesujacy przy wytwarzaniu zwiazków podstawionych grupa NO2, w których wykorzystuje sie wrazliwosc tej grupy. W procesie tym stosuje sie CH2N2 zgodnie z procesem Arnt-Eisterta (Dann i inni, Liebig Ann. Chem. 760, 67, Prep. 19, 1972). Po wytworzeniu nastepuje redukcja i kondensacja z 4- hydroksykumaryna wedlug sposobu przedstawionego na Schemacie 3.Opisane powyzej syntezy sa przykladami wytwarzania nastepujacych zwiazków zestawionych w Tablicy I.Zwiazki I i II wytwarza sie w sposób przedstawiony na Schemacie 2 i otrzymana mieszanine rozdziela sie na izomery cis i trans metoda chromatografii. Zwiazki I mozna takze otrzymywac w zmodyfikowany sposób wychodzac z odpowiedniego ketonu. Zwiazki III, V i VI wytwarza sie sposobem przedstawionym na Schemacie 1. Zwiazki o wzorze VII otrzymano z p-bromo- benzaldehydu stosujac polaczone sposoby przedstawione na Schemacie 1 i 2. Zwiazek VIII otrzy¬ mano sposobem przedstawionym na Schemacie 1 wychodzac z p-bromoaniliny, z tórej otrzymano aldehyd o wzorze 58 wykorzystany do syntezy w sposobie wedlug Schematu 1. Zwiazek IX otrzymano sposobem przedstawionym na schemacie 4. Zwiazek X wytwarzano z aldehydu p- metykosybenzoesowego stosujac sposób przedstawiony na Schemacie 1 prowadzacy do otrzyma¬ nia tetralonu o wzorze 59, który po odmetylowaniu do hydroksytetralonu przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna z HBr, poddawano reakcji ze zwiazkiem o wzorze 60 otrzymujac pochodna o wzorze 61. Wytworzona pochodna poddawano redukcji i kondensacji z 4-hydroksykumaryna sposobem wedlug Schematu 1 jak zilustrowano na Schemacie 3. Zwiazek XI równiez wytwarzano z aldehydu p-metoksybenzoesowego jak zwiazek X, poddajac hydroksytetralon reakcji ze zwiazkiem o wzorze 62 i otrzymujac pochodna o wzorze 63, która nastepnie poddawano etapowi redukcji i kondensacji w sposób przedstawiony na Schemacie 1. Zwiazki XII do XVI otrzymano modyfikujac sposób przedstawiony na Schemacie 1, w którym posredni tetralol otrzymano sposobem przedsta¬ wionym na Schemacie 1 a nastepnie alkilowano odpowiednim halogenkiem benzylu mieszajac sól potasowa z halogenkiem benzylu w DMF w temperaturze otoczenia. Produkt alkilowania latwo wyodrebniono przez krystalizacje surowego produktu. W przypadku zwiazku XII grupe para-141 781 7 cyjanowa wprowadzono stosujac bromek 4-bromobenzylowyjako halogenek benzylu a nastepnie ogrzewajac uzyskany zwiazek posredni z CuCN w DMF, jak przedstawiono na Shemacie 5.Ostateczny keton przeksztalcono w zadana 4-hydroksykumaryne przez redukcje i kondensacje z 4-hydroksykumaryna sposobem przedstawionym na Schemacie 1, jak zilustrowano na Schemacie 3. Przy wytwarzaniu zwiazków XVII-XIX stosowane jako zwiazki posrednie ketony otrzymano w procesie podobnym do stosowanego przy wytwarzaniu Brodifacoum opisanym w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 824. Zwiazek XX otrzymano sposobem przedsta¬ wionym na Schemacie 1 otrzymujac wyjsciowy aldehyd w procesie Sommeleta. Zwiazki XXI i XXII otrzymano sposobem przedstawionym na Schemacie 1 stosujac do wytwarzania wyjsciowych aldehydów procesy Wittiga i Sommeleta. Podkresla sie, ze w zwiazku XXII podstawnik o wzorze 64 dostarcza grupe elektronoajcceptorowa w pozycji para. W procesie wytwarzania zwiazków XXIII do XXV, weglowodór do wytwarznia zwiazku XXIII otrzymanoprzez reakcje chlorku kwasowego z odpowiednim zwiazkiem kadmu, jak przedstawiono na Schemacie 6 (patrz K. M. Patel i inni, Tett. Letters, 45, 4015, 1976). Zwiazki XXIV i XXV otrzymano sposobem przedstawionym na Schemacie 1 a wyjsciowy aldehyd otrzymano przez ogrzewanie soli litowej p-bromo-p'-trifluoro- metylobifenolu w DMF.Test biologiczny.Zwiazki wedlug wynalazku i inne podstawione 4-hydroksykumaryny nie wchodzace w zakres wynalazku wlacznie z Brodifacoum, Difenacoum i Warfarina przebadano w sposób opisany w nastepujacych przykladach. Najlepsza metoda pomiaru aktywnosci antykoagulacyjnej jest wartosc czasu ED50 protrombiny. Wartosc LD50 jest znaczaca w stosunku do sily dzialania zwiazkujako rodentycydu.Z uzyskanych wyników widacjasno, ze nowy zakres zwiazków wedlug wynalazku przedstawia znaczaca klase antykoagulantów których istnienia dotychczas nie podejrzewano, która obejmuje zwiazki bardziej aktywne niz Brodifacoum i znacznie bardziej atywne niz Difenacoum.Dane porówawcze dostarczone przez przebadane zwiazki nie wchodzace w zakres wynalazku maja znaczenie przy doborze charakterystycznych cech przedstawionych wczesniej, które definiuja zakres 4-hydroksykumaryn wedlug wynalazku. Szczególne porównania przeprowadzono dla nactepujacych zwiazków przedstawionych w tabeli II.Tab Zwiazek: IV XIV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX nr ela II Grupa R4 wzór 65 (trans) wzór 66 wzór 67 wzór 68 wzór 69 wzór 70 -/CH2/5CH3 Zwiazek XIV dal nieoczekiwane wyniki prób, poniewaz przyniósl aktywnosc o wiele mniejsza niz podobnie zbudowany Difenacoum, który równiez nie ma grupy elektroakceptorowej w pozycji para. Prawdopodobnie jest to dzialanie biologiczne, lecz poniewaz zwiazek XIV nie wchodzi w zakres wynalazku dalsze prace w tym zakresie moga budzic tylko zainteresowanie akademickie.Oczywiste sa wyrazne wskazówki dotyczace korzysci (1) koncowy podstawnik para w grupie R4 w pozycji 3 pierscienia tetraliny, który jest slabym atomem lub grupa elektroakceptorowa, na przyklad -CF3; (2) podstawnik R4, który zawiera dwie grupy fenylenowe przylaczone w pozycji para-para dash i korzystnie przylaczony poprzez liniowy lancuch alifatyczny; i (3) nieobecnosc grup o duzej objetosci w podstawniku R4, które powinny powstawac, gdyjego objetosc zwieksza sie przez obecnosc podstawników orto lub meta i/lub nieliniowego charakteru lancucha alifaty¬ cznego. (Uwaza sie, ze tylko stosunkowo male zwiekszenie wielkosci, które powinno wynikac z malego, na przyklad metylowego podstawnika lancucha bocznego lub jak w zwiazku XIV malego koncowego podstawnika w pozycji meta, moze byc brane pod.uwage jako dopuszczalne).8 141 781 Przyklad I. W Tablicy III przedstawiono wyniki testu na zwiazkach wedlug wynalazku, które uzyskano w nastepujacy sposób razem z podobnie otrzymanymi danymi porównawczymi.Wstepny test przeprowadzono dla szereu potencjalnych rodentycydów wedlug ich dzialania antykoagulacyjnego.Stosowana metoda obejmuje pomiar czasu protrombinowego (pomiaru wlasnosci krzepnienia krwi) oparty na opisanym przez A. J. Quick, M. Stanley-Brown i F. W. Bankoft w artykule zatytulowanym „Study of Coagulation Defect in Haemophilia and in Jaundice" opublikowanym w American Journal of Medical Science, Vol. 190, str. 501-511,1935. Zwiazki rozpuszczono w 1:9 obj. (obj. mieszaninie trietanoloaminy i glikolu polietylenowego o ciezarze czasteczkowym 200 i kolejno rozcienczono podajac odpowiednie dawki w 1 ml na 1 kg wagi ciala zwierzecia. Dawki te wstrzykiwano badanym zwierzetom droga dootrzewna. Trzydni po wstrzyknieciu pobierano krew przez naklucie serca, podczas gdy badane zwierzeta utrzymywano w narkozie za pomoca „Holothane".Dla kazdego zwiazku badaniu poddawano trzy szczury i przeprowadzono oznaczenie czasu protrombinowego trzykrotnie stosujac zmodyfikowana, jednoetapowa metode Quicka. Ozna¬ czono procentowe zwiekszenie czasu kazdego czasu protrombinowego przez oznaczenie 0% zwiek¬ szenia czasu do pozostajacego czasu protrombinowego 12 sekund i 100% zwiekszenia czasu do czasu protrombinowego do 212 sekund. Wyniki przedstawiono na wykresie w ukladzie logarytmi¬ cznym, najlepsze — linia ciagla i z wykresu odczytywano czas protrombinowy ED50.Dane LD50 równiez otrzymano dla co najmniej tych samych zwiazków i przedstawiono w tabeli III. Wyniki LD50 dla szczurów Wistar plci meskiej otrzymano w konwencjonalny sposób podajac szczurom doustnie rózne dawki i stosujac analize regresji w celu otrzymania poziomu dawki dla 50% zgonów.Oczywiste jest, ze ze znanych wczesniej zwiazków tylko Brodifacoum wykazuje szczególnie dobra aktywnosc. Difenacoum ma tylko 36% tej aktywnosci. W zwiazku z obecnym odkryciem mozna wnioskowac, ze ugrupowanie o wzorze 71 jest szczególnie cenne, gdy jest obecne jako podstawnik R4 w pozycji 3 pierscienia tetraliny. Tojest oczywiscie przypuszczenie, poniewaz jak wykazano poprzednio nauka w odniesieniu do antykoagulantów typu Brodifacoum (opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 824) nie dostarcza zadnych wskazówek lub aluzji do mozliwosci, ze zwiazki wedlug wynalazku moga miec wlasnosci antykoagulacyjne. Rzeczywiscie slabe wyniki otrzymane dla zwiazków podobnych do zwiazków opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 824 wykazaly jasno, ze bez znajomosci obecnego wyna¬ lazku wskazujacego dodatkowe miejsca, w których moga byc wytworzone aktywne zwiazki nie mozliwe jest przewidywanie na podstawie znanej wiedzy, które zwiazki beda aktywne a które nie, zakladajac, ze przecietny czytelnik patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 824 powinien rozumiec, ze inne zwiazki aktywne moga istniec pomimo oczywiscie specyficznego rodzaju wczes¬ niej opatentowanych zwiazków.Jednakze wynalazek dotyczy nie tylko dalszych nowych 4-hydroksykumaryn lecz równiez zwiazków w tym zakresie, które maja aktywnosc wieksza niz Brodifacoum, na przyklad zwiazek XI, XVIII, XX iXXIII, w których w kazdym sa nie tylko dwie grupy fenylenowe w podstawnikach R* lecz sa one polaczone razem i oddzielone od siebie przez atom tlenu lub grupe metylenowa lub lancuch z tych grup lub atomów.Przyklad II. Odpowiednie ilosci zwiazku I,III i V rozpuszczono w acetonie i naniesiono na owies, po kolejnym rozcienczeniu. Otrzymano koncowe stezenie przynety 5,0,2,0,0,5, i 0,2 ppm dla zwiazku I i 20,0,10,0,0,5 i 2,0 ppm dla zwiazkówIII i V. Kazda przynete podawanojako 5 dniowy pokarm bez wyboru grupom po piec pojedynczo trzymanych w klatkach szczurom rasy Wister plci meskiej. Szczury obserwowano przez dalsze 21 dni i notowano przypadki smiertelne. Wyniki zestawiono w tabeli IV.Przyklad III. Odpowiednie ilosci zwiazków I, II, III i V rozpuszczono w acetonie i nanie-. siono na owies otrzymujac koncowe stezenie w przynecie 20 ppm dla zwiazków I i II i 50 ppm dla zwiazków III i V.Kazda przynete podawanojako 24 godzinny pokarm bez wyboru grupom po piec pojedynczo trzymanych w klatkach szczurom rasy Homozygous-Resistent Wetsh plci zenskiej i podobnie grupom po piec pojedynczo trzymanym w klatkach myszom rasy Cambridge Cream Resistant plci zenskiej. Szczury i myszy obserwowano przez dalsze 21 dni i notowano przypadki smiertelne. Wyniki zestawiono w tabeli V.141791 Tabela III. 9 Zwiazek nr I II III V VI VII VIII IX X XI XII XIII XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv Dane porównawcze Brodifacoum Difenacoum Warfarin IV XIV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX 3 dni ED50 mg/kg 0,45 0,31 0,59 0,71 1,80 0,54 0,78 0,80 0,41 0,27 0,80 0,32 0,47 0,43 0,37 0,27 0,90 0,23 0,80 0,80 0,23 0,47 0,46 0,28 0,56 5,2 7,0 4,3 10 10,0 10,0 14,1 14 LDso 0,68 0,68 0,68 — — 6,8 — — 1,0 1,00 — 0,46 — — 0,82 0,68 — 0,32 — — — — — 0,27 1,80 — — — — — — — — Tabela IV.Zwiazek nr Stezenie przynety ppm Ilosc przypadków smiertel¬ nych do 21 dni I — — — • V III 5,0 2,0 0.5 0,2 20,0 10.0 5,0 2,0 20,0 10,0 5,0 2,0 5/5 5/5 5/5 0/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/510 *41ttl Tabela V Zwiazek nr II I V III Stezenie w przynecie ppm 20,0 20,0 50,0 50,0 Iksc przypadków smiertelnych do 21 dni szczury 5/5 5/5 5/5 5/5 myszy 4/5 5/5 4/5 3/5 Nastepujace przyklady ilustruja bardziej szczególowo sposób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku. Analizy i temperatury topnienia zwiazków I-III, V, VII-XIII i XV-XXV podano w tabeli VI zamieszczonych na koncu opisu.Przyklad IV. Wytwarzanie zwiazku XX sposobem przedstawionym na schemacie 1. 1. Mieszanine 30 g 4-/p-trifluorometylofenoksy/benzaldehydu i 50 g trifenylofosforanu sec- butyloksykarbonylo-metylenu rozpuszczono w dichlorometanie i pozostawiono do odstania przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika bialy staly osad roztarto z eterem naftowym otrzymujac roztwór, z którego po odparowaniu otrzymano 40 g 4-/p- trifluorometylofenoksy/cynamonianu sec-butylu o temp. wrzenia 150°/0,007mm.Analiza: obliczono: C 65,9, H 5,2, F 15, 6 dla C20H19O3F3 znaleziono:C 66,1, H 5,5 2. Roztwór 35 g 4-/p-triafluorometylofenoksy/cynamonianu secbutylu w 200 ml eteru etylo¬ wego wkraplano przez 0,5 godziny do mieszanego roztworu chlorku benzylomagnezowego (otrzymanego z 30 g chlorku benzylu i 500 ml eteru etylenowego) zawierajacego 100 mg CuCl.Dodano nasycony roztwór chlorku amonu i ekstrakt eterowy przemyto woda, wysuszono MgSC4 i odparowano otrzymujac 25 g 3-/4-(p-trifluorometylofenoksy)fenylo/4-fenylomaslanu sec-butylu o temperaturze wrzenia 180°/0,007mm.Analiza: obliczono: C 71, 0, H 5,9, F 12,5 dla C27H27O3F3 Znaleziono: C 70,9 H 6,0 3. Mieszanine 25 g 3-/4-(p-trifluorometylofenoksy)fenylo/-4-fenylomaslanu sec-butylu i 21 g wodnego roztworu wodorotlenku potasu w etanolu ogrzewano pod chlodnica zworotna przez 6 godzin. Po odparowaniu roztworu do malej objetosci dodano wode i roztwór ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe odrzucono a roztwór wodny zakwaszono. Po ekstrakcji eterem otrzy¬ mano 23 g bialego stalego produktu scharakteryzowanego jako kwas 3-/4-(p-trifluorometylofeno- ksy)fenylo/-4-fenylomaslowy o temperaturze topnienia 74-75°.Analiza: obliczono C 69, 0, H 4,7, F 14,2 dla C23H19O3F3 znaleziono: C 68,6, H 4,7 4. 23 g Kwasu 3-/4-(p-trifluorometylofenoksy)fenylo/-4-fenylomaslowy ogrzewano pod chlo¬ dnica zwrotna w benzenie z dodatkiem 46 ml chlorku tionylu przez jedna godzine. Nastepnie roztwór odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w 23 g benzenu. W temperaturze 0° mieszajac dodano roztwór 23 g chlorku cynowego w 46 ml benzenu. Roztwór pozostawiono w temperaturze 0° przez 0,5 godziny mieszajac go. Nastepnie kolejno dodawano wode, eter etylowy i rozcienczony HCl. Ekstrakty eterowe przemyto dalej wodnym roztworem wodorotlenku potasu i odparowano otrzymujac 3-/4-(p-trifluorometylofenoksy)fenylo/tetralon o temperaturze topnie¬ nia 136-137° (etanol).Analiza: obliczono C 72,2, H 4,4, F 14,9 dla C23H17O2F3 znaleziono: C 71,6, H 4,5141 7»1 11 PrzykladV. Wytwarzanie zwiazku XX sposobem przedstawionym na Schemacie 2. 1. 20 g 3-/4'-bromo-4-bifenylo/tetralin-1-olu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w 7 ml dime¬ tyloformamidu z 5,45 g cyjnaku miedziawego przez 4 godziny. Po ochlodzeniu dodano wodny roztwór chlorku zelazowego (21 g w 30 ml H2O) zawierajacy 5 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano do temperatury 60-70° przez 0,5 godziny. Ochlodzona mieszanine ekstra¬ howano dichlorometanem otrzymujac 18 g stalego produktu, który oczyszczano metoda chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym stosujac dichlorometan. 7,1 g Frakcji zidentyfikowano jako 3-/4'-cyjano-4-bifenylo/-3,4-dihydronaftalen o temperaturze topnienia 137-138°.Analiza: obliczono: C 89,9, H 5,6, N 4,6 dla C23H17N znaleziono: C 90,4, H 5,6 N 4,6 2. 13 g 3-/4'-bromo-4-bifenylo/tetralin-l-onu podobnie ogrzewano z CuCN do otrzymania 9,3 g 3-/4'-cyjano -4-bifenylo/tetralin-l-onu o temperaturze topnienia 197°.Analiza: C85,4, H 5,3, N 4,3 dla C23H17ON znaleziono: C84,4 H 5,1 N 4,5 Otrzymany produkt przeksztalcono w mieszanine zwiazków I i II przez redukcje NaBH4 i kondensacje z 4-hydroksykumaryna sposobem przedstawionym na Schemacie 3.Przyklad VI. Wytwarzanie zwiazku XX sposobem przedstawionym na Schemacie 3. 1. 3-/4'-trifluorometylo-4-bifenylo/tetralin-l-on o temperaturze topnienia 132° (metanol) Analiza: obliczono C 75,4, H 4,7, F 15, 6 dla C23H17OF3 znaleziono: C 75,4, H 4,8 w ilosci 17 g rozpuszczono w etanolu uzytym w ilosci 350 ml. Do roztworu dodawano porcjami 2,1 g tetrahydroboranu sodu i mieszanine mieszano w temperaturze 30°C przez 1,5 godziny. Nastepnie roztwór odparowano do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem, dodano wode i mieszanine ekstrahowano eterem etylenowym. Po odparowaniu ekstraktów otrzymano bialy staly produkt, który krystalizowano z acetonitrylu otrzymujac 10 g 3-/4'-trifluorometylo-4-bifenylo/tetraiin-l- olu o temperaturze topnienia 171-172°.Analiza: obliczono: C 75,0, H 5,2 F 15,5 dla C23H19OF3 znalezino: C 74,3, H 5,2 2. 3,69 g tribromku fosforu w dichlorometanie wkroplono do roztworu 9 g 3-/4'-trifluorometylo- 4-bifenylo/tetralin-l-olu w 200 ml dichlorometanu w temperaturze 0-5°C. Mieszanine mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wode i oddzielony roztwór dichlorometanu przemyto woda i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymano olej, który ogrzewano pod chlodnica zwrotna w 30ml lodowatego kwasu octowego z vlg 4- hdyroksykumaryny przez 3 godziny.Do ochlodzonej mieszaniny dodano wode a nastepnie ekstra¬ howano dichlorometanem. Ekstrakt dichlorometanowy odparowano otrzymujac bialy sialy pro¬ dukt, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym. Eluujac kolumne dichlorometanem otrzymano frakcje zawierajaca izomeryczne postacie 3/3-(4'-trifluorometylo-4-ylo)-l,2,?.4^tetra- hydro-l-naftylo/-4-hydroksykumaryny. W pierwszej kolejnosci eluowal izomer trans 'zwiazek XXIV) w pozycji 1,3 tetrahydronaftylowy o temperaturze topnienia 207,5°, w ilosci 0,89 g.Analiza: C 75,0, H 4,5, F 11,1 dla C23H23O3F3 znaleziono: C 74,6, H4,6. Zwiazek XXV Drugi izomer cis w ilosci 0,69 g eluowal, a nastepnie eluowala mieszanina izomerów cis o tempera¬ turze topnienia 212°, w ilosci 4,7 g.Analiza: obliczono: C 75,0, H 4,5, F 11,1 znaleziono: C 73,8, H 4,8 Mieszanine izomerów otrzymuje sie takze, gdy tetralin-1-ol ogrzewa sie z równomolowc loscia 4-hydroksykumaryny.Temetody opisane sa szczególowo przez R. S. Shadbolt, D. R. Woc*:ward i P. J. Birchwood w J. C. S. Perkin I. 1190, 1976.Przyklad VII. Sposób wytwarzania zwiazku nr VIII. 1. Roztwór 200 g azotynu sodu w 290 ml wody dodano do roztworu 500 g para-brom aniliny w rozcienczonym kwasie solnym (727ml stezonego HC1 w 3150 ml wody) w temperaturze ::C.12 141 781 Szybkosc dodawania regulowano tak, aby utrzymac temperature reakcji <10°. Po zakonczeniu dodawania mieszanine mieszano przez 1 godzine w temperaturze 3°C. Roztwór 3969 g chlorku cynku 1000 ml wody dodano nastepnie mieszajac w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez dalsze 10 minut wytracony staly osad odsaczono i wysuszono w piecu prózniowym. Nastepnie stosowano 688 g soli diazoniowej chlorku cynku bez dalszej charakteryzacji. 2. 49 g sproszkowanego wodorotlenku sodu i 40 g octanu sodu dodawano przez 0,3 godziny w temperaturze 25° do mieszanej zawiesiny soli (1) w 600 ml furanu. Mieszanine mieszano przez 24 godziny, rozcienczono 200 ml wody i oddzielono warstwe organiczna. Wodny roztwór ekstraho¬ wano eterem etylowym i polaczono z roztworem furanowym. Ekstrakty przemyto woda i wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu ekstraktów otrzymano ciemny olej, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent dichlorometan.Otrzymano frakcje 32 g 2/4-bromofenylo/furanu, którego budowe potwierdzono analiza NMR. 3. (Proces Vilsmeira) 12,5 g Tlenochlorku fosforu POCb i 7 ml dimetyloformamidu dodano do mieszaniny 20,4 g 2/4-bromofenylo/-furanu w 100 ml chlorobenzenu. Mieszanine mieszano w temperaturze 10° przez godzine. Nastepnie dodano dalsze 1,5 g.POCk i 0,7 g DMF i mieszanine reakcyjna mieszano przez dalsza godzine w temperaturze pokojowej. Mieszanine wylano do lodu, zobojetniono weglanem sodu i wytracony staly osad krystalizowano z 119 chloroformu. Staly produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym w chloroformie otrzymujac 11 g 2/4- bromo-fenylo/furfuralu o temperaturze topnienia 153,5°.Analiza: obliczono: C 52,6, H 2,3, Br 31,8 dla C23H702Br znaleziono: C52,9, H 2,5, Br 31,3 Przyklad VIII. Wytwarzanie zwiazku IX sposobem przedstawionym na Schemacie 4 1. Do roztworu 14 g 4-nitrofenylooctanu t-butylu w dimetyloformamidzie dodano 1,49 g wodorku sodu. Po zakonczeniu wydzielania sie wodoru wkroplono lig bromku benzylu i mieszanine : leszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wode i mieszanine ekstrahowano dichlo¬ rometanem. Po odparowaniu ekstraktów otrzymano staly produkt, który krystalizowano z etanolu otrzymujac 8,5 g 2-benzylo/4-nitrofenylo/octanu t-butylu o temperaturze topnienia 98-99°.Analiza: obliczono: C69,5, H 6,7, N 4,2 dla C19H21O4N znaleziono: C 69,9, H 6,4, N 4,3 2.6 g Powyzszego estru mieszano z kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pozostalosc krystalizowano otrzymujac 4,8 g kwasu 2-benzylo/4-nitrofenylo/octowego o temperaturze topnienia 163-164°.Analiza: obliczono: C 66,4, H 4,8, N 5,2 dla C15H13NO4 znaleziono: C 66,1 H 4, N 5 3. 4g Kwasu 2-benzylo/4-nitrofenylo/octowego przeksztalcono w 3,8 g kwasu 3/nitrofenylo/-4- fenylomaslowego stosujac proces Arndt-Listerta opisany w Liebig. Ann. Chem. str. 67,760,1972 (przepis 19). Produkt mial temperature topnienia 136-137°.Analiza: obliczono: C67,4, H 5,2, N 4,9 dla CieHisNCU znaleziono: C 67,2, H 5,3, N 5,0 4. Przeprowadzono konwersje 7,5 g kwasu 3/4-nitrofenylo/-4-fenylomaslowego do 4,5 g 3- /nitrofenylo/tetralin-1-onu o temperaturze topnienia 162-163°C.Analiza: obliczono: C 71,9, H 4,8, N 5,2 dla C16H13NO3 znaleziono: C 71,7, N 4,8, N 5,2 Proces prowadzono stosujac warunki i wzajemne ilosci jak opisano w przykladzie IV.Przyklad IX. Sposób wytwarzania zwiazku X. 35 g 3/4-Metykoksyfenylo/tetralin-l-onu o temperaturze topnienia 94-195°C.Analiza: obliczono dla C17H10O2: C80,9, H 6,3 znaleziono: C 80,9, H 6,4 w 200 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 48% HBr w ilosci 150 ml przez 4 godziny. Po ochlodzeniu dodano wode i wytracony osad odsaczono i przemyto etanolem otrzymujac 28 g 3/4-hydroksyfenylo/tetralin-l-onu o temperaturze topnienia 194-195°.Analiza: obliczono: C 80,6, H 5,8 dla CieHi402 znaleziono: C 80,6 H 6,1Mi m 13 Przyklad X. Sposób wytwarzania zwiazków XII-XVI 7 g 3/4-Hydroksyfenylo/tetralin-l- onu i 3,3 g t-butanolanu potasu mieszano w t-butanolu i roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 70°. Staly produkt rozpuszczono w dimetyloformami¬ dzie i dodano 4 g chlorku 4-fluorobenzylowego. Mieszanine mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, nastepnie rozcienczono woda i ekstrahowano dichlorometanem. Po odparowaniu ekstraktów otrzymano staly produkt, który krystalizowano z etanolu otrzymujac 2,3 g 3-/p- fluorobenzyloksyfenylo/tetralin-1-onu o temperaturze topnienia 155-156°.Analiza: obliczono: C79,8 H 5,5, F 5,5 dla C^HifCfeF znalezino: C 79,4, H 5,7 Przyklad XI. Sposób wytwarzania zwiazków XVII i XVIII Jako zwiazki wyjsciowe stoso¬ wano znane zwiazki a konwersje do tetranolu prowadzono wedlug „Brodifacoumchemistry", jak opisano w cytowanym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki.Przyklad XII. Sposób wytwarzania zwiazku XXIII 1. 33, 7 g Chlorku fenylopropionylu w benzenie wkroplono do mieszanej mieszaniny bromku 4-chlorofenylomagnezowego (pochodza¬ cego z 38 g 4-chlorobromobenzenu)i 37 g chlorku kadmu w benzenie w temperaturze 0°. Miesza¬ nine mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin a nastepnie dodano wodny roztwór chlorku amonu. Po ekstrakcji eterem otrzymano 25 g ketonu p-chlorofenylo-fenyloetylenowego o temperaturze topnienia 78-79°.Analiza: obliczono: C 73,6, H 5,3, Cl 14,5 dla CisHiaOCI znaleziono: C73,2, H 5,1, Cl 15,5 2.25 g Ketonu p-chlorofenylo-fenyloetylowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 13 g hydratu hydrazyny i 18 g wodorotlenku potasu w glikolu dimetylowym (digol) przez godzine. Nastepnie mieszanine destylowano az temperatura roztworu w kotle wzrosla do 175°. Nastepnie mieszaninne ogrzewano pod chlodnica zwrotna eterem przez 3 godziny, chlodzono, wylano do wody i ekstra¬ howano eterem naftowym (frakcja wrzaca w temperaturze 40-60°). Po odparowaniu ekstraktów otrzymano l-/4-chlorofenylo/-3-fenylopropan o temperaturze wrzenia 110°/10"3mm.Analiza: obliczono: C 78,1, H 6,5 dla C15H15CI znaleziono: C 78,3, H 6,7 Przyklad XIII. Sposób wytwarzania zwiazku XXIV i XXV 95 ml (1,55 M) N-Butylolitu w heksanie wkroplono do 40 g 4-bromo-4'-trifluorometylobifenolu w 250 ml THF w atmosferze azotu w temperaturze -70°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine mieszano przez dalsze 10 minut a nastepnie wkroplono 19,49 suchego dimetyloformamidu w roztworze 100 ml suchego tetrahydrofuranu. Nastepnie mieszanine pozostawiono do ogrzewania do temperatur) pokojowej w nieobecnosci srodka chlodzacego. Po mieszaniu przez 1,5 godziny dodano wode i mieszanine ekstrahowano eterem. Przemyte woda i wysuszone ekstrakty odparowano otrzymujac 34,5 g p-/4-trifluorometylofenylo/benzaldehydu o temperaturze topnienia 70°.Analiza: obliczono: C 65,5, H 3,8, F 23,92 dla C14H9OF3 znaleziono: C 66,4, H 3,7 Tabela VI Zwiazek Anallza temp. topnienia°C obliczono znaleziono 81,2 214-215 5,1 C/T 2,7 II 249-250 c H N C H C H Cl 81,8 4,9 3,0 71,5 4,4 68,7 4,2 16,1 III C 71,5 71,0 172-173 4,2 V C 68,7 69,0 207-209 3,9 (cis)14 141 781 VII VIII IX X XI XII XIII XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXV c H N c H Br C H N C H N C H Br C H N C N C H C H Cl c H Cl c H Cl c H N C H F C H Br C H C H Cl c H F C H F C H F 79,4 4,9 3,5 67,8 4,1 15,6 72,6 4,6 3,9 79,2 4,8 2,9 69,4 4,5 14,4 79,3 5,0 2,1 73,0 4,6 78,0 5,1 70,7 4,4 13,1 71,9 4,9 14,5 78,2 5,4 7,0 82,1 5,5 2,8 72,6 4,5 10,8 72,1 4,6 14,5 84,2 5,6 78,4 5,6 6,8 75,0 4,5 2,4 75,0 4,5 2,4 ^5,0 4,5 2.4 218-220 66.0 101-102 3,7 72,4 trans 223-224 4,6 cis 265-266 3,7 79^2 187-188 4,9 2,6 69.1 173-174 4,5 78,9 207-208 5,0 2,1 72,1 85-86 4,4 77,8 149-150 5,0 70,6 95-96 4,5 71.3 105-106 4,6 78.0 170-171 5,4 81.4 109-110 5,4 2,8 73.1 107-108 4,4 71.8 231-232 4,5 83,3 141-142 5,4 78,1 66-67 5,6 74,6 209-210 4,6 73,8 212-213 4,8 74,6 4,6141781 15 Zastrzezenia patentowe 1. Srodek gryzoniobójczy zawierajacy pochodna 4-hydroksykumaryny oraz nosnik, zna¬ mienny tym, ze jako pochodna 4-hydroksykumaryny zawiera zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca, n oznacza 0,1 lub 2 a R4 oznacza eniDe o wzorze 75, w której X oznacza atom chlorowca lub grupe CN, N02, S02R5, CF3, OCF3, COOR6 lub COR7, n' oznacza 0,1 lub 2 a Y oznacza atom fluoru lub chloru z ograniczeniem, ze gdy X oznacza atom chlorowca, n' oznacza 1 lub 2, albo R4 oznacza grupe o wzorze 76, w której X, n' i Y maja wyzej podane znaczenie, n" oznacza 0 lub 1 a D oznacza atom tlenu lub grupe -O/CFh/m-, -/CHz/m-O-, -0/CH2/m-0-, -/CH2/m-0-/CH2/P-, -/CH2/m- lub -CH = CH- lub ich analogi siarkowe, w których m oznacza wielkosc od 1 do 6 a p oznacza wielkosc od 1 do 6 z ograniczeniem, ze gdy D oznacza atom tlenu a X oznacza atom chlorowca, n' oznacza 1 lub 2 i gdy D oznacza -CH = CH-, X moze dodatkowo oznaczac atom wodoru, albo R4 oznacza grupe o wzorze 77, w którym X, n' i Y maja wyzej podane znaczenie, albo R4 oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6 albo grupe o wzorze 78 lub 79, w których X i n" ma wyzej podne znaczenie, A oznacza atom tlenu lub siarki a D' oznacza atom tlenu lub grupe -CH2-. ^ 2. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 3, w którego podstawnikach X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. 3. Srodek wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chloru, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 76, w którym X, n' Y i n" maja wyzej podane znaczenie w zastrzezeniu 1 a D oznacza grupe -0-CH2-, -CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-. 5. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 3, w którym n oznacza 0 a R oznacza grupe o wzorze 80 lub 36. 6. Srodek wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zawiera zwiazek o wzorze 3, w którego podstawnikach n oznacza 0, n' oznacza 0, n" oznacza 1, D oznacza grupe -O-CH2-, a X oznacza CF3. 7. Sposób wytwarzania pochodnych 4-hydroksykumaryny o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca, n oznacza 0, 1 lub 2, a R4 oznacza grupe o wzorze 75, w której X oznacza atom chlorowca lub grupe CN, NO2, SO2R5, CF3, OCF3, COOR6 lub COR7, n' oznacza 0, 1 lub 2 a Y oznacza atom fluoru lub chloru, z ograniczeniem, ze gdy X oznacza atom chlorowca, n' oznacza 1 lub 2, albo R oznacza grupe o wzorze. 76, w której X, n' i Y maja wyzej podane znaczenie, n" oznacza 0 lub 1 a D oznacza atom tlenu lub grupe -0/CH2/m-, -/CH2/m-0-, -0-/CH2/m-, -/CH2/m- -0-/CH2/P-, -/CH2/m-, lub -CH = CH- lub ich analogii siarkowe, w których m oznacza wielkosc od 1 do 6 a p oznacza wielkosc od 1 do 6, z ograniczeniem, ze gdy D oznacza atom tlenu a X oznacza atom chlorowca, n' oznacza 1 lub 2 i gdy D oznacza -CH = CH-, X moze dodatkowo oznaczac atom wodoru, albo R oznacza grupe o wzorze 77, w którym X. n' i Y maja wyzej podane znaczenie, albo R4 oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6 albo grupe o wzorze 78 lub 79, w których X i n" ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom tlenu lub siarki a D' oznacza atom tlenu lub grupe -CH2-, znamienny tym, ze 4-hydroksykumaryne poddaje sie termicznej kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 81, w którym R4, Z i n maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie po reakcji zwiazku o wzorze 81 z trójbromkiem fosforu lub ewentualnie gdy R4 oznacza grupe o wzorze 80 sprzega sie 4-hvdroksvmumarvne ze zwiazkiem o wzorze 82.141 781 OH ¦R S^oA, O WZÓR 1 ^ y R1 WZÓR 2 %^o-\ O WZÓR 3 WZÓR A141 781 WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8 WZÓR 9 WZÓR 10141 781 COORf WZÓR 11 WZÓR 12 WZÓR 18 Y, -O1 n X WZÓR 13 -CH,—i \—NO, WZÓR 14 -CH,—/ \—CR WZÓR 15 -CH, ^ ^-SO.R5 :WZOR 16 WZÓR 20 _/ A *o- X WZÓR 21 / \ ¦X WZÓR 22 CH2-( }-OCF3 o- WZÓR 23 '0- WZOR 17141 781 O" WZÓR 24 •Chi '0- X WZÓR 25 •CH=C H —fK-X WZÓR 26 f^S—0-[CH2)m-fX_ 'n •X WZÓR 27 WZÓR 28 WZÓR 29141 781 (CH2)m—O —(CH2)p- 01 n X WZÓR 30 .fX^, (CH2)m {^J— X WZÓR 31 D- Hal X n WZÓR 32 OH o-X O RA WZÓR 33 / ^ •CN (trans) WZÓR 34 ¦CN (cis) WZÓR 35141 781 CR WZÓR 36 *o- -Br WZÓR 40 _/ \- — CN NO, WZÓR 37 WZÓR 39 .WZÓR 41 OCH. ¦CN WZÓR 42 WZÓR 44 O CH WZÓR 43 WZÓR 45 OCH, / \-F WZÓR 46 •OCH.Cl — Cl WZÓR 47141 781 _ 2W"2 WZÓR 48 r\-CHfH—-a WZOR 49 _fA_CHxH,—r\- 2^i ,2 CN WZOR 50 — Br WZOR 52 WZOR 53 WZOR 54141 781 _/\ r^s- C—F (trans) VF WZÓR 55 ¦C—F (cis) ^F WZÓR 56 WZÓR 57 Br- *0' -CHO WZÓR 58 CH30— WZÓR 59141 781 Cl WZÓR 60 CN-_ WZOR 61 WZÓR 62 WZOR 63 — CH=CH—/ \ ¦H CN WZOR 65141 781 fVocH,-fA_H WZÓR 66 Cl -( Cl ~\ =/ WZÓR 67 CR WZÓR 69 WZÓR 70 Br WZÓR 68 WZÓR 71 R*141 781 OH \ / -Hal WZÓR 74 Y , n o«»*q •x WZÓR 75 WZÓR 78 Y, n' // M n \— X WZÓR 76 WZÓR 79 CHr(3~x f\_j^ CN WZÓR 77 WZÓR 80141 781 HO ¦n R WZÓR 81 WZÓR 82 f. \—CHO + (0).P=CHCOOCh' XH- C,H 2n5 2) NaOH SnCl4 lub PPAlkwas polifosforow.SCHEMAT 1141 781 O- 5 X o 00 \ t141 781 X O- X CD a CD CL N N < O c ^ O E D I O X X X X X a; N N 00 LU X o 00 ^N o= \ /141 781 O CO 9 \ s^ ' CNI O141 781 «^ ^^ CSI ZE O co + a; N L_ D +^ O L_ OJ CL E OJ * ^~' $ O O -* o o= -4- m a o "D CD a c o E D CD X LO o co CN Z) O X 00• 141 781 C N C m CD O) o CN X CJ A + CD O o o Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL