FI79707C - Antikoagulanter av 4-hydroxikumarintyp, deras framstaellning samt dessa innehaollande raottgiftskompositioner (beten). - Google Patents
Antikoagulanter av 4-hydroxikumarintyp, deras framstaellning samt dessa innehaollande raottgiftskompositioner (beten). Download PDFInfo
- Publication number
- FI79707C FI79707C FI832093A FI832093A FI79707C FI 79707 C FI79707 C FI 79707C FI 832093 A FI832093 A FI 832093A FI 832093 A FI832093 A FI 832093A FI 79707 C FI79707 C FI 79707C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxycoumarin
- compounds
- compound
- och
- formula
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycoumarin Chemical class C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2O VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- -1 4-hydroxycoumarin compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003128 rodenticide Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYSA-N Brodifacoum Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 10
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 7
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006010 Difenacoum Substances 0.000 description 6
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 6
- NZOWVZVFSVRNOR-UHFFFAOYSA-N difenacoum Chemical compound OC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NZOWVZVFSVRNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 5
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 5
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000001119 rodenticidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QSGGSYKMIINJMI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(4-chlorophenyl)propyl]phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CCCC1=CC=C(C=C1)C1CC(C2=CC=CC=C2C1)C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O QSGGSYKMIINJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- GQNOPFDKLUGQEC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 GQNOPFDKLUGQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAEZJIFMRLKKKD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3-phenylpropyl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCC1=CC=CC=C1 MAEZJIFMRLKKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUUTEAXCHORFJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)CCC2=C1 XDUUTEAXCHORFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSHSAFJKZBBJM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound ClC=1C=C(COC2=CC=C(C=C2)C2CC(C3=CC=CC=C3C2)C=2C(OC3=CC=CC=C3C=2O)=O)C=CC=1Cl QYSHSAFJKZBBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQHNOOBBGMFGFW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[(4-bromophenyl)methoxy]phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1 JQHNOOBBGMFGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYTQOSBJOYNQHN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[2-(4-bromophenyl)ethyl]phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=C(Br)C=C1 RYTQOSBJOYNQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOUEGJGFCVYGU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHOUEGJGFCVYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- NFFKOWAASBATMB-UHFFFAOYSA-N C1C(CC2=CC=CC=C2C1C3=C(C4=CC=CC=C4OC3=O)O)C5=CC=C(C=C5)OCC6=CC=C(C=C6)F Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C2C1C3=C(C4=CC=CC=C4OC3=O)O)C5=CC=C(C=C5)OCC6=CC=C(C=C6)F NFFKOWAASBATMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KKBGNYHHEIAGOH-UHFFFAOYSA-N Flocoumafen Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KKBGNYHHEIAGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008046 SnC14 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- REHHBTUVMSHZNT-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexatriene Chemical group BrC1=CC=C=C[CH]1 REHHBTUVMSHZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GQONLASZRVFGHI-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium chloride Chemical compound Cl[Mg]C1=CC=CC=C1 GQONLASZRVFGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
1 79707 4-hydroksikumariinityyppisiä antikoagulantteja, niiden valmistus sekä niitä sisältäviä rotanmyrkkykoostumuksia (syöttej ä) 5 Tämä keksintö koskee yhdisteitä, jotka ovat käyt tökelpoisia hyytymistä estävinä aineina. Keksintö koskee myös niiden valmistusta. Mainittuihin yhdisteisiin kuuluu yhdisteitä, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia rotanmyrkkyinä, ja keksintö koskee myös rotanmyrkkykoostumuksia 10 (syöttejä), joissa tämän keksinnön mukaiset hyytymistä estävät yhdisteet ovat jyrsijöitä tappavana ainoana tai pääasiallisena komponenttina.
Antikoagulantit häiritsevät veren hyytymismekanis-mia, ja niiden kyky toimia riippuu niiden kemiallisesta 15 luonteesta. Eräillä 4-hydroksikumariiniyhdisteillä, joiden yleiskaava on QH
*rr a)
20 U. X
tiedetään olevan hyytymistä estäviä ominaisuuksia, ja nii-25 tä on käytetty menestyksellisesti rotanmyrkkyjen perustana. Niiden jyrsijöitä tappava vaikutus riippuu niiden hyytymistä estävistä ominaisuuksista. Mainitun kaavan mukainen yhdiste, jossa R on -CHPh-CH2-C0-CH3, on tunnettu rotanmyrkky Warfarin. Tarkoituksena tarjota muita 4-hydrok-30 sikumariiniyhdisteitä "toisen sukupolven" vaihtoehtona Warfarinille US-patenttijulkaisu nro 3 957 824 esittää joitakin mainitun kaavan mukaisia jyrsijöitä tappavia 4-hydroksikumariiniyhdisteitä, joissa R tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on 35 2 79707 (R3) m 10 jossa R1 ja R2 ovat keskenään samoja tai erilaisia ja ovat vety- tai halogeeniatomeja, edullisesti kloori- tai bromi-atomeja, tai alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa on edul-15 lisesti korkeintaan 6 hiiliatomia, R3 on halogeeniatomi, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli- tai alkoksiryhmä, joka sisältää edullisesti vähintään 2 ja vielä edullisemmin 5-12 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, aralkyyli-, edullisesti α-aralkyyliryhmä, fenyyli- tai fenoksiryhmä tai 20 sen halogeenisubstituoitu, edullisesti para-substituoitu, johdannainen ja m on 1 tai 2; m:n ollessa 2 R3-ryhmät voivat olla samoja tai erilaisia.
US-patenttijulkaisussa nro 4 035 505 esitetään ro-tanmyrkkykoostumuksia (syöttejä), jotka sisältävät kanta-25 ja-aineen yhdistettynä vaikuttavana aineosana olevaan yhdisteeseen, kuten esimerkiksi juuri edellä määriteltyyn yhdisteeseen.
Mainitut 4-hydroksikumariinit, erityisesti ne, jotka sisältävät difenyyli- tai p-bromidifenyylirakenteen ja 30 jotka tunnetaan nimellä Difenacoum tai Brodifacoum, tässä järjestyksessä, ovat jo jonkin aikaa olleet kaupallisesti tärkeitä vaikuttavina aineosina rotanmyrkkykoostumuksissa, jotka tehoavat Warfarinille vastustuskykyisiin jyrsijöihin.
35 Tehokkain tunnettu hyytymistä estävä rotanmyrkky 3 79707 on Brodifacoum, jolla on edellä esitetyn yleiskaavan mukainen molekyylirakenne, jossa R3 on p-bromifenyyliradi-kaali. Sen rakenteessa kiinnittyy huomio olennaiseen ha-logeeniatomin esiintymiseen tetraliinirenkaan substituen-5 tin vapaassa päässä halogeeniatomin ollessa kiinnittyneenä bentseenirenkaaseen, joka puolestaan liittyy tetraliini-renkaaseen fenyleeniradikaalin välityksellä. Toisin sanoen esiintyy bifenyylirakenne, jossa on päätehalogeeni.
Brodifacoum on tärkein kaupallinen tuote jyrsi-10 jöiden torjuntaan, koska se tehoaa Warfarinille vastustuskykyisiin jyrsijöihin. (Ks. M.R. Hadler ja R.S. Shadbolt, Nature 253 (5489), 275, 1975).
Hyytymistä estävien 4-hydroksikumariiniyhdisteiden kehitys on rajoittunut tiettyihin edellä esitetyn yleis-15 kaavan mukaisiin yhdisteisiin, joissa R on tarkoin määrätyn fenyylirakenteen sisältävä ryhmä kuten Warfarinissa ja tarkoin määrätyn bifenyylirakenteen sisältävä ryhmä kuten uudemmissa Difenacoumin ja Brodifacoumin tyyppisissä yhdisteissä, ja on alan aikaisemman kirjallisuuden pe-20 rusteella ilmeistä, että niiden 4-hydroksikumariiniyhdisteiden, joilla tähän mennessä on todettu olevan hyytymistä estäviä ominaisuuksia, R-ryhmän sallittua luonnetta koskevien rajojen on katsottu tällä alalla määrävään kaksi ainoata aluetta, joilta hyytymistä estäviä 4-hydroksiku-25 mariiniyhdisteitä on löydettävissä. Alan tutkijoilla ei ilmeisesti ollut mitään syytä ajatella, että tutkiminen kyseisten alueiden ulkopuolelta voisi kannattaa, eivätkä tämän hakemuksen tekijät ole tietoisia mistään aikaisemmasta julkaisusta, joka koskisi sellaista laajemmalle 30 ulottuvaa tutkimusta tai viittaisi siihen, että se olisi kannattavaa.
Tämän keksinnön kohteena on 4-hydroksikumariiniyh-disteet, joiden yleinen kaava on 35 4 79707
0H
5 IJJX X {\~v-<f\·—x v'-^ CT ^ OH \ — / \ —/ (II) jossa n on 0 tai 1, X on fluori-, kloori- tai bromiatomi tai ryhmä -C F3 j a D on ryhmä -OCH2 -, -CH2 -CH2 - tai 10 -CH2 -ch2 -CH2 -.
Tämä keksintö koskee myös rotanmyrkkykoostumuksia (syöttejä), jotka sisältävät kantaja-aineen yhdistettynä vaikuttavaan aineosaan, jyrsijöitä tappaavaan määrään keksinnön mukaista yhdistettä, ja keksintö koskee myös mene-15 telmää jyrsijöiden hävittämiseksi jostakin paikasta tai jyrsijöiden mainitussa paikassa aiheuttamien menetysten ja vahinkojen estämiseksi tai vähentämiseksi asettamalla mainittuun paikkaan syötti, joka sisältää juuri edellä määritellyn kaltaista rotanmyrkkykoostumusta.
20 Sellaiset koostumukset voidaan valmistaa alalla sinänsä hyvin tunnetuin menetelmin ja käyttäen mitä tahansa soveltuvaa syöttipohjaa, joka muodostaa syötävän kantaja-aineen. Sopiva pohja on puolikarkea stabiloitu kaura-jauho, ja siihen liitetyn vaikuttavan aineosan määrä riip-25 puu kyseisen yhdisteen luontaisesta aktiivisuudesta, joka määritetään helposti kokeella.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen monia eri valmistusteitä ja sinänsä tunnettuja reaktiovaiheita sekä myytävänä olevia reagensseja tai 30 reagensseja, jotka ovat helposti valmistettavissa. Jäljempänä annetut esimerkit valaisevat soveltuvaa synteesike-miaa.
Hyytymistä estävinä rotanmyrkkyinä erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat seuraavat rasemaattiset yhdis-35 teet: 5 79707 0Η 5 cln OCCo O“d_\0~x αι> 10
Yhdisteen nro D X n 1 -OCH2 - CF3 0 2 -OCH2 Br 0 3 -OCH2 F 0 15 4 -OCH2 Cl 1 5 -CH2 CH2 Br 0 6 -CH2 CH2 Cl 0 7 ~(CH2)3 Cl 0 20 Seuraavana on yksityiskohtainen selvitys esimerkein tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden li valmistuksessa käytettävästä synteesikemiasta. Synteesistä käytetään nimitystä tie A, joka alkaa sopivasta aldehydistä.
Tie A: 25
Cln X_^ ^- D -^ ^- CHO + (0) 3P=CHC00CH^^ 30 C2H5 C1 n 4/ \-\ /-λ ^ch3 X-(/ X\-d-ft y-CH=CH-C00CH 1 1) CuCl ja 1 b 2) NaOH MgClCH2— 6 79707
Cl n\ ch2-cooh X^>^}-CH\ /7Λ 5 CH2-V_/ /
Cl ^
Z/~\ SnC14 tai PPA
X ^ D ^ ^ f~~ ^p0lyf°sf0rihapp0^ 10 ^0 joissa kaavoissa n on 0 tai 1, X on F, Cl, Br tai CH3 ja D on -OCHj-, -CH2-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-.
15 Syntyvät tetraionit voidaan sitten pelkistää
NaBH4:llä vastaaviksi alkoholeiksi. Tämä voidaan tehdä huoneen lämpötilassa etanoliliuoksessa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alkoholeista liittämällä viimeksi mainitut 4-hydroksikumariiniin, ja se voidaan tehdä 20 kuumentamalla lämpötilassa, joka on 160-170°C. (Tätä koskevaa julkaistua kirjallisuutta on: R.S. Shadbolt, D. Woodward, P.J. Birchwood, J. Chem. Soc. (Perkins) 1976, 1190; J.S. Gillespie, S.P. Acharga, D.A. Shamblee, R.E. Davis, Tetrahedron 31 (1975) 3; R. Sarges, J. Org. Chem.
25 40 (1975), nro 9, 1216).
Käytettäessä tietä A sellaiset bentsaldehydit, joita ei ole myytävänä, on valmistettava, mutta tämä ei aiheuta mitään erityisiä ongelmia. Esimerkiksi voidaan käyttää hyväksi, silloin kun se on tarkoituksenmukaista, Som-30 melet-reaktiota käyttäen heksametyleenitetramiinia.
Edellä esitetyn tien A mukaan valmistetaan anisal-dehydistä lähtien tetraloni, jonka kaava on CH3<>- 0 7 79707 joka yhdiste, sen jälkeen kun se on muutettu hydroksitet-raloniksi poistamalla metyyliryhmä refluksoimalla HBr:n kanssa, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Br -{jy CH2 Br johdannaisen saamiseksi, jonka kaava on 5 ^_
Br. 2-o-^— ^0 10 Tämän jälkeen valmistuksessa noudatettiin tien A pelkistys- ja kondensaatiovaiheita kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa D on -0CH2-, X on CF3 ja n on 0.
15 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa D on -0CH2, X on Br tai F ja n on 0 tai D on -0CH2, X on Cl ja n on 1 saadaan käyttäen tien A muunnelmaa, jossa tetraloliväli-tuote muodostetaan käyttäen tietä A ja alkyloidaan senjäl-keen sopivalla bentsyylihalogenidilla sekoittamalla ka- 20 liummsuolaa bentsyylihalogenidin kanssa ympäristön lämpötilassa DMF:ssa. Halutut alkylointituotteet eristetään helposti kiteyttämällä raakatuote.
Tie A yhdisteeseen: 25 0 /-v _ —
Ji Λ > K+ + BrCH0_y/ \V_X 1
35 X
J? 1) NaBH^-pelkistys y' jj j
Tuote 4- 2) 4-HO-kumariini / e 79707
Lopullinen ketoni muutetaan vaadituksi 4-hydroksi-kumariiniyhdisteeksi pelkistämällä ja kondensoimalla 4-hydroksikumariinin kanssa.
Sellaisia kaavan 11 mukaisia yhdisteitä varten, 5 joissa D on -CH2CH2, X on Br tai Cl ja n on 0, välttämättömät välituoteketonit saadaan käyttäen samanlaista menettelytapaa kuin US-patenttijulkaisussa nro 3 957 824 kuvatussa Brodifacoumin valmistuksessa.
Haluttaessa valmistaa kaavan II mukainen yhdiste, 10 jossa D on -(CH2)3, X on Cl ja n on 0, Brodifacoum-mene-telmän mukaisesti saadaan tarvittava lähtöainehiilivety seuraavalla tavalla happokloridin ja sopivan kalsiumyhdis-teen välisellä reaktiolla (ks. K.M. Patel et ai, Tetrahedron Letters 45 (1976) 4015): 15 C1 + Mg-* cl~^~^~MgBr ---- f Cl-^y CdBr CH^COCl BentT \ / 2 2 seem : 25 "5?C1
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
30 Esimerkki 1 3-[3-(4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)fenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyyli]-4-hydroksikumariini (yhdiste 1)
Seosta, jossa oli 3-(4-(4-trifluorimetyylibentsyy-35 lioksi)fenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftolia (3,917 g.
9 79707 9,84 mmol) ja 4-hydroksikumariinia (1,8 g, 11,11 mmol) kuumennettiin 160-170°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelillä käyttäen dikloorimetaania elu-5 ointiaineena, jolloin saatiin 2,35 g otsikkoyhdistettä, saanto 44 %, sp. 85-86°C.
Analyysi:
Teoreettinen Saatu C 73,0 72,1 10 N 4,6 4,4
Esimerkit 2-6
Toimimalla kuten esimerkissä 1, saatiin seuraavat yhdisteet: 15 Yhdiste 2 3-[3-(4-(4-bromibentsyylioksi) fenyyli )-1,2,3,4-tet-rahydro-1-naftyyli]-4-hydroksikumarini, saanto 44 %, sp. 173-174°C.
Analyysi: 20 Teoreettinen Saatu C 69,4 69,1 H 4,5 4,5
Br 14,4 Yhdiste 3 25 3-[3 —(4-(4-fluoribentsyylioksi)fenyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-1-naftyyli]-4-hydroksikumariini, saanto 28 %. sp. 149-150° C.
Analyysi:
Teoreettinen Saatu 30 C 78,0 77,8 H 5,1 5,0
Yhdiste 4 3-[3-(4-(3,4-diklooribentsyylioksi)fenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftyyli] -4-hydroksikumariini, saanto 35 30 %, sp. 95-96°C.
10 79707
Analyysi:
Teoreettinen Saatu C 70,7 70,6 H 4,4 4,5 5 Cl 13,1
Yhdiste 5 3- [3-(4-( 2-(4-bromifenyyli )etyyli )fenyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naftyyli]-4-hydroksikumariini, saanto 27 %, sp. 105-106°.
10 Analyysi:
Teoreettinen Saatu C 71,9 71,3 H 4,9 4,6
Cl 14,5 15 Yhdiste 6 3-[3-(4-(2-(4-kloorifenyyli)etyyli)fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyli]-4-hydroksikumariini, saanto 15 %, sp. 170-171°C.
Analyysi: 20 Teoreettinen Saatu C 78,2 78,0 H 5,4 5,4
Cl 7,0 Esimerkki 7 25 3-[3-(4-(3-(4-kloorifenyyli)propyyli)fenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyyli]-4-hydroksikumariini (yhdiste 7) 1. Lisättiin fenyylipropionyylikloridia (33,7 g) bentseenissä pisaroittain 0°C:ssa seokseen, jossa oli 4- 30 kloorifenyylimagnesiumbromidia (valmistettu 38 g:sta 4- klooribromibentseeniä) ja kadmiumkloridia (37 g) bentseenissä ja jota sekoitettiin samalla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia, ja sen jälkeen lisättiin ammoniumkloridin vesiliuosta. Uuttamalla eetterillä saa- 35 tiin p-kloorifenyyli(fenyylietyyli)ketonia (25 g), saanto 11 79707 31 %, sp. 78-79°C.
C15H13OCl:n edellyttämä: C 73,6, H 5,3, Cl 14,5 Saatu tulos: C 73,2, H 5,1, Cl 15,5 2. p-kloorifenyyli(fenyylietyyli)ketonia (25 g) 5 refluksoltiin Digolissa (dietyleeniglykolissa) hydratsii- nihydraatln (13 g) ja kaliumhydroksidin (18 g) kanssa 1 tunti. Sitten seosta tislattiin, kunnes liuoksen lämpötila tislausastiassa saavutti 175°C. Sitten seosta refluk-soitiin 3 tuntia, seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja 10 uutettiin petrolieetterillä (kp. 40-60°C). Haihduttamalla uuttoliuokset saatiin l-(4-kloorifenyyli)-3-fenyyylipro-paania, kp. 110°/0,001 mm.
3. l-( 4-kloorifenyyli)-3-fenyylipropaani muutettiin Brodifacoum-menetelmällä otsikkoyhdisteeksi, saanto 15 31 %, sp. 66-67° C.
Analyysi:
Teoreettinen Saatu C 78,4 78,1 H 5,6 5,6 20 Cl 6,8
Biologiset kokeet
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sekä muita, keksinnön piiriin kuulumattomia, substituoituja 4-hydroksikumarilni-yhdisteitä, mm. Brodifacoumia, Difenacoumia ja Warfarinia, 25 tutkittiin seuraavassa kuvatulla tavalla. Protrombiiniajan ED5 0 -arvo on luotettavin menetelmä hyytymistä estävän vaikutuksen mittaamiseksi. LD50-arvo on merkittävä arvioitaessa yhdisteen tehokkuutta rotanmyrkkynä.
Saaduista tuloksista käy selväksi, että hakijan 30 keksinnön mukainen uusi yhdistealue edustaa merkittävää antikoagulanttien ryhmää, jonka olemassaoloa ei tähän saakka ole aavistettu ja joka sisältää yhdisteitä, jotka ovat tehokkaampia kuin Brodifacoum ja paljon tehokkaampia kuin Difenacoum.
35 Tutkittujen keksinnön piiriin kuulumattomien yhdis- 12 79707 teiden tarjoamat vertailutiedot ovat merkittäviä sen tuen vuoksi, jonka ne muodostavat valittaessa aikaisemmin mainittuja tunnusomaisia piirteitä, jotka määräävät keksinnön mukaisten 4-hydroksikumariiniyhdisteiden alueen.
5 Jäljempänä esitetty taulukko II sisältää keksinnön mukaisten yhdisteiden koetulokset, jotka saatiin seuraa-valla tavalla, sekä samalla tavalla saadut vertailutiedot.
Esikoe suoritettiin potentiaalisten rotanmyrkkyjen asettamiseksi luotettavasti järjestykseen hyytymistä es-10 tävän vaikutuksen voimakkuuden mukaan.
Käytetty menetelmä käsitti protrombiiniajan (veren hyytymisominaisuuksien mitta) määrittämisen, joka perustuu siihen, mitä A.J. Quick, M. Stanley-Brown ja F.W. Bankoft esittävät artikkelissa, jonka otsikkona on "Study of Coa-15 gulation Defect in Haemophilia and in Jaundice" lehdessä American Journal of Medicinal Science 190 (1935) 501-511. Yhdisteet liuotettiin trietanoliamiinin ja polyetyleeni-glykolin, jonka molekyylipaino oli 200, seokseen, jossa tilavuussuhde oli 1:9, ja tehtiin laimennussarjat, jotta 20 saatiin sopivat 1 ml:n annokset eläimen yhtä painokiloa kohden. Annokset ruiskutettiin koe-eläimiin vatsakalvon-sisäisesti. Kolmen päivän kuluttua ruiskeen antamisesta veri poistettiin sydänpunktiolla pitäen koe-eläimet (200-250 g:n painoisia Wistar-kantaan kuuluvia urosrottia) sen 25 aikana "halotaani"-nukutuksessa.
Tietyn yhdisteen kussakin kokeessa käytettiin kolmea rottaa, ja protrombiiniaikamääritykset tehtiin kullakin verinäytteellä. Protrombiiniajat määritettiin käyttäen muunnettua Quickin yksivaiheista menetelmää. Kunkin pro-30 trombiiniajan prosentuaalinen piteneminen määritettiin pitämällä pitenemistä 0 %:na mielivaltaisen protrombiiniajan lepotilassa ollessa 12 sekuntia ja 100 %:na mielivaltaisen protrombiiniajan pidennyttyä 212 sekuntiin. Tulokset esitettiin graafisesti puolilogaritmi-paperilla, paras 35 viiva asetettiin paikalleen, ja protrombiiniajan ED50-arvo 13 79707 luettiin käyrältä.
LD50-tiedot on myös saatu ainakin joillekin yhdisteistä, ja ne sisältyvät taulukkoon II. LD50-luvut urospuolisille Wistar-rotille saatiin tavanomaisella tavalla 5 antamalla rotille suun kautta erilaisia annostasoja ja soveltamalla tuloksiin regressioanalyysiä sen annostason saamiseksi selville, joka tappaa 50 % rotista.
Taulukko II
10 Yhdisteen nro 3 päivän kuluttua LDS0 _ED. n mg/kg_ 1 0,32 0,46 2 0,27 1,00 3 0,47 15 4 0,43 5 0,37 0,82 6 0,27 0,68 7 0,23 Vertailutiedot 20 Brodifacoum 0,28 0,27
Difenacoum 0,56 1,80
Warfarin 5,2 4 7,0 14 4,3 25 26 10 27 10,0 28 10,0 29 14,1 30 14 30
On ilmeistä, että tunnetuista yhdisteistä ainoastaan Brodlfacoumilla näyttää olevan erityisen merkittävä vaikutus Difenacoumin vaikutuksen ollessa vain noin 36 % sen vaikutuksesta. Jälkiviisaasti voitaisi tämän keksinnön 35 tietojen perusteella tehdä se johtopäätös, että ryhmittymä 14 79707 “Ό ö~Br 5 on erityisen merkityksellinen esiintyessään tetraliiniren-kaan 3-asemassa. Tämä on tietenkin jälkiviisauteen perustuva otaksuma, koska, kuten aikaisemmin on mainittu, Bro-difacoum-tyyppisen antikoagulantin yhteydessä (US-patent-tijulkaisu nro 3 957 824) esitetyt selitykset eivät anna 10 mitään viitettä tästä tai mahdollisuudesta, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on todennäköisesti hyytymistä estäviä ominaisuuksia. Yhdisteillä, joilla on näennäistä yhtäläisyyttä US-patenttijulkaisun nro 3 957 824 mukaisiin yhdisteisiin, saadut heikot tulokset 15 osoittavat tosiaan selvästi, että ilman tämän keksinnön antamia tietoja, jotka osoittavat uuden alueen, jonka rajoissa aktiivisia yhdisteitä voidaan valmistaa, ja joiden jälkiviisaasti voidaan sanoa antavan pienen käsityksen siitä, miksi aikaisemmin julkaistulta rajalliselta US-pa-20 tenttijulkaisun nro 3 957 824 alueelta löytyi aktiivisia yhdisteitä, ei ole mahdollista tunnettujen tietojen perusteella päätellä, mitkä yhdisteet tulevat olemaan aktiivisia, ja mitkä eivät, vaikka olettaisikin, että US-patent-tijulkaisun nro 3 957 824 keskitason lukija arvelisi muita 25 aktiivisia yhdisteitä voivan olla olemassa huolimatta aikaisemmin patentoidun alueen selvästä erityisluonteesta. 1 35
Claims (4)
15 79707 1. 4-hydroksikumariiniyhdisteet, joiden yleinen kaava on a ctSCo-s1· (II) jossa n on 0 tai 1, X on fluori-, kloori- tai bromiatomi tai ryhmä CF3 ja D on ryhmä -OCH2-, -CH2-CH2 - tai 15 -CH2 -CH2 -CH2 - .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 4-hydroksikuma-riinyhdiste, tunnettu siitä, että n on 0, X on -CF3 ja D on -OCHj-.
3. Förfarande för framställnlng av 4-hydroxikumarinföreningar enligt patentkravet 1, känneteck-n a d därav, att man kondenserar termiskt 4-hydroxikuma- 20 rin med en förening med formeln H0 a-ö-x väri n, X och D har samma betydelse som i patentkravet 1.
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten 4-hyd-20 roksikumariiniyhdisteiden valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että kondensoidaan termisesti 4-hydroksikuma-riini yhdisteen kanssa, jonka kaava on ; - a hoAJT>-d-0-x 30 jossa n, X ja D tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1.
4. Rotanmyrkkykoostumus, tunnettu siitä, että se sisältää kantajan ja aktiivisena komponenttina tehokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaista yhdistettä. 35 ie 79707 1. 4-hydroxikumarinföreningar med den allmänna for-meln (II) 10 «II, väri n är 0 eller 1, X är fluor-, klor- eller bromatom eller gruppen CF3 och D är gruppen -0CH2-, -CH2-CH2 - eller -CH2 -CH2 -CH2 -. 15 2. 4-hydroxikumarinförening, känneteck- n a d därav, att n är 0, X är -CF3 och D är -0CH2-.
4. Rättgiftskomposition, kännetecknad 30 därav, att den innehäller en bärare och som aktiv kompo- nent en effektiv mängd av en förening enligt patentkravet 1 eller 2. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8217219 | 1982-06-14 | ||
| GB8217219 | 1982-06-14 | ||
| GB8300549 | 1983-01-10 | ||
| GB838300549A GB8300549D0 (en) | 1983-01-10 | 1983-01-10 | Anti-coagulants of 4-hydroxycoumarin type |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832093A0 FI832093A0 (fi) | 1983-06-10 |
| FI832093L FI832093L (fi) | 1983-12-15 |
| FI79707B FI79707B (fi) | 1989-10-31 |
| FI79707C true FI79707C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=26283099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832093A FI79707C (fi) | 1982-06-14 | 1983-06-10 | Antikoagulanter av 4-hydroxikumarintyp, deras framstaellning samt dessa innehaollande raottgiftskompositioner (beten). |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4520007A (fi) |
| EP (1) | EP0098629B1 (fi) |
| KR (1) | KR910000404B1 (fi) |
| AR (1) | AR240672A1 (fi) |
| AU (1) | AU557538B2 (fi) |
| BR (1) | BR8303087A (fi) |
| CS (1) | CS240969B2 (fi) |
| DD (1) | DD210420A5 (fi) |
| DE (1) | DE3373184D1 (fi) |
| DK (1) | DK164909C (fi) |
| DZ (1) | DZ544A1 (fi) |
| EG (1) | EG16959A (fi) |
| ES (1) | ES523156A0 (fi) |
| FI (1) | FI79707C (fi) |
| GB (1) | GB2126578B (fi) |
| GR (1) | GR79294B (fi) |
| HK (1) | HK60089A (fi) |
| HU (1) | HU194021B (fi) |
| IE (1) | IE55794B1 (fi) |
| IL (1) | IL68946A (fi) |
| IN (1) | IN161543B (fi) |
| KE (1) | KE3885A (fi) |
| MA (1) | MA19813A1 (fi) |
| NO (1) | NO168474C (fi) |
| OA (1) | OA07463A (fi) |
| PH (1) | PH21209A (fi) |
| PL (1) | PL141781B1 (fi) |
| TR (1) | TR22258A (fi) |
| ZW (1) | ZW13383A1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8333334D0 (en) * | 1983-12-14 | 1984-01-18 | Ici Plc | Rodenticides |
| FR2562893B1 (fr) * | 1984-04-12 | 1986-06-27 | Lipha | Derives de l'hydroxy-4-2h-1-benzothiopyran-2-one, leurs preparations et applications dans le domaine rodenticide |
| GB8423782D0 (en) * | 1984-09-20 | 1984-10-24 | Ici Plc | Separation of isomers |
| GB8424317D0 (en) * | 1984-09-26 | 1984-10-31 | Shell Int Research | 4-hydroxycourmarin derivatives |
| US4868206A (en) * | 1985-12-06 | 1989-09-19 | Ici Americas Inc. | Composition for rodent control |
| GB8531388D0 (en) * | 1985-12-20 | 1986-02-05 | Shell Int Research | 4-hydroxycoumarin derivatives |
| US4952401A (en) * | 1986-12-02 | 1990-08-28 | Ici Americas Inc. | Rodenticide for toxic wick |
| GB8729557D0 (en) | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Shell Int Research | Rodenticidal composition |
| GB9324517D0 (en) * | 1993-11-30 | 1994-01-19 | Octel Chem Ltd | Process for the preparation of substituted 4-hydroxycoumarins |
| DE4444261A1 (de) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Bayer Ag | Rodentizide Schäume |
| GB0211016D0 (en) * | 2002-05-14 | 2002-06-26 | Syngenta Ltd | Novel compounds |
| CN102617537A (zh) * | 2011-01-30 | 2012-08-01 | 南京理工大学 | 一种氟鼠酮的制备方法 |
| DE202014102260U1 (de) | 2014-05-14 | 2014-05-22 | Kai Höljes | Köder für Nagetiere |
| FR3045042B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-12 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045044B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-19 | Liphatech | Composition et appat rodonticide comprenant du flocoumafene, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045043B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-12 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045040B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-19 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045041B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-05-31 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3764693A (en) * | 1969-11-21 | 1973-10-09 | Lipha | A rodenticidal compositions containing 4-hydroxy coumarins |
| GB1458670A (en) * | 1973-05-23 | 1976-12-15 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | Anti coagulant 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxy-coumarin deri vatives |
| US4035505A (en) * | 1973-05-23 | 1977-07-12 | Ward Blenkinsop And Company Limited | 4-Hydroxycoumarin compounds useful as anticoagulant rodenticides |
| US4009022A (en) * | 1975-10-30 | 1977-02-22 | Rohm And Haas Company | Selective antagonists for triazine herbicides |
| GB1518858A (en) * | 1976-10-08 | 1978-07-26 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 2-pheny-1,2-dihydronaphthalenes and their use to prepare 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxycoumarin derivatives |
-
1983
- 1983-06-06 EP EP83200819A patent/EP0098629B1/en not_active Expired
- 1983-06-06 DE DE8383200819T patent/DE3373184D1/de not_active Expired
- 1983-06-08 EG EG352/83A patent/EG16959A/xx active
- 1983-06-09 KR KR1019830002575A patent/KR910000404B1/ko not_active Expired
- 1983-06-09 MA MA20035A patent/MA19813A1/fr unknown
- 1983-06-10 NO NO832124A patent/NO168474C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 PH PH29037A patent/PH21209A/en unknown
- 1983-06-10 BR BR8303087A patent/BR8303087A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 PL PL1983242468A patent/PL141781B1/pl unknown
- 1983-06-10 DK DK268083A patent/DK164909C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 TR TR22258A patent/TR22258A/xx unknown
- 1983-06-10 GB GB08315927A patent/GB2126578B/en not_active Expired
- 1983-06-10 AU AU15703/83A patent/AU557538B2/en not_active Expired
- 1983-06-10 IN IN395/DEL/83A patent/IN161543B/en unknown
- 1983-06-10 FI FI832093A patent/FI79707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 HU HU832074A patent/HU194021B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 GR GR71629A patent/GR79294B/el unknown
- 1983-06-10 ZW ZW133/83A patent/ZW13383A1/xx unknown
- 1983-06-10 ES ES523156A patent/ES523156A0/es active Granted
- 1983-06-10 AR AR29330483A patent/AR240672A1/es active
- 1983-06-10 CS CS834200A patent/CS240969B2/cs unknown
- 1983-06-10 IL IL68946A patent/IL68946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-11 DZ DZ836871A patent/DZ544A1/fr active
- 1983-06-13 IE IE1385/83A patent/IE55794B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 DD DD83252007A patent/DD210420A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 US US06/504,348 patent/US4520007A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-14 OA OA58030A patent/OA07463A/xx unknown
-
1989
- 1989-05-24 KE KE3885A patent/KE3885A/xx unknown
- 1989-07-27 HK HK600/89A patent/HK60089A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79707C (fi) | Antikoagulanter av 4-hydroxikumarintyp, deras framstaellning samt dessa innehaollande raottgiftskompositioner (beten). | |
| Mowry | The knoevenagel condensation of aryl alkyl ketones with malononitrile | |
| HU185174B (en) | Process for preparing phenoxy-benzyl-alcohole derivatives | |
| CZ278567B6 (en) | Process for preparing derivatives of benzocycloalkenyl dihydroxyalkanoic acids | |
| US4692555A (en) | Preparation of diphenolics | |
| JP3117803B2 (ja) | ヨノン類の製造法 | |
| US4748185A (en) | 4-hydroxycoumarin derivatives | |
| Parham et al. | Heterocyclic Vinyl Ethers. I. p-Oxathiene1 | |
| RU2116999C1 (ru) | N-фенил-м-феноксифенилметанимин в качестве противостарителя и антиозонанта вулканизации каучуков | |
| JPS62913B2 (fi) | ||
| RU2070191C1 (ru) | Производные хлордифторметоксифенила и жидкокристаллическая композиция для электрооптических устройств на их основе | |
| McElvain et al. | The Condensation of α-Picoline and Quinaldine with Active Ketones | |
| US3261868A (en) | Aminoalkoxy-hydroxyacetophenones | |
| EP0000478B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloinen | |
| WO1999001446A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-hydroxy-2h-1-(thio)pyran-2-ones, leurs preparations et leurs utilisations comme rodonticides | |
| US4171371A (en) | Diketones | |
| JPH046190B2 (fi) | ||
| Akishina et al. | Catalytic synthesis of 1, 2-azole and pyridine derivatives of 1, 8-dioxooctahydroxanthenes using FIBAN K-1 fibrous sulfonic cation exchanger | |
| JPH06211833A (ja) | １，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の製造方法 | |
| Snyder et al. | Amine Replacement Reactions of α-Dimethylaminomethyl-β-methoxynaphthalene | |
| FI86718B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxikumarinderivat. | |
| US4001215A (en) | 1,2,5,8-tetra hydro-2,4,6,8-tetramethyl-1,5-diazocine-2,8-diol and method of preparation | |
| KR900004586B1 (ko) | 트리스페놀 메탄의 제조방법 | |
| JP3534810B2 (ja) | フェネチルアルコール誘導体の製造方法（２） | |
| US4259486A (en) | Method for the aminoalkylation of phenol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SHELL INTERNATIONALE RESEARCH MAATSCHAPPIJ B.V. |