CS240969B2 - Rodenticide agent and its efective substance preparation method - Google Patents
Rodenticide agent and its efective substance preparation method Download PDFInfo
- Publication number
- CS240969B2 CS240969B2 CS834200A CS420083A CS240969B2 CS 240969 B2 CS240969 B2 CS 240969B2 CS 834200 A CS834200 A CS 834200A CS 420083 A CS420083 A CS 420083A CS 240969 B2 CS240969 B2 CS 240969B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formula
- group
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Vynález se 'týká - rodenticidního prostředku, který jako účinnou látku'obsahuje antikoagulačně p&sobbÍc.í 4-hydroxykumrin. Vynález se dále týká přípravy rodenticidně účinné látky používané v prostředcích podle vyiálezu.
^nnXkoagulační prostředky ovlivňuji mchanismus srážení krve, přičmž závisí na chemické povaze sloučenin. Urrité 4-hydroxykumrlnové sloučeniny obecného vzorce I
/I/ jsou' známé svými aftikprgulrčnihi- vlastnostmi a cidů. Jejich rodenticidní účinek závisí na ^^koagul^^ch vlastnostech. Známý rodenticid Waararin obsahuje jako účinnou látkp sloučeninu uvedeného obecného vzorce ve kterém R značí -CHFh-CH2-CO-CT3, - kde Ph značí feny!.
jsou úspěšně používány jako základ rodentiS cílím získání dalších 4-hydroxykumarlnových sloučenin, představujících druhou generaci Waararinu, jsou v USoppaentu č. 3 Э57 824 popsány rodenticidně . účinné 4-UydfPxykumrrinové sloučeniny, kde R v uvedeném vzorci značí:
2 v němž rx a R2 jsou stejné nebo rozdílné a značí atomy vodíku nebo halogenu, výhodně chloru nebo bromu, nebo alkylové skupiny nebo '' ' alkoxyskupiny obsahuuící výhodně až 6 atomů uhlíku, R3 jsou stejné nebo rozdílné a značí atom halogenu, alkylovou . . skupinu nebo rlkoxyskuρinu s přímým nebo rozvětvený řetězcem obsahuuící výhodně alespoň . 2 - atomy uhlíku a nejlépe 5 až 12 atomů uhlíku, -cykloalkylovou dupinu, aralkylovou skupinu, výhodně alfa-arslk/lovou skupinu, fenylovou nebo £enpχyskuρinu nebo halogenem subst^^^aný derivát s výhodou v poloze para a m je 1 nebo 2.
US patent č. 4 035 - 505 popisuje rρdenti'(íidni-proБ'řředky /návnady/ obsáhli ujci nosič v kombinaci s právě uvedenou sloučeninou tvořící účinnou -látku.
Tyto 4-hydroxykшnbainy, zvláště sloučeniny, obsah^ící difenylovou - a p-bromiifenylovou strukturu, které jsou známé pod označením Difenacoim nebo- Brodifacoim, jsou v poslední době obchodně důležité jako účinné látky, tj. rodenticidny prostředků účinných proti hlodavcům, odolným vůči Waafarinu.
Neúčinnějším antikoagu-lačilim'-rpdetticddeb byl dosud Brodifacoum, který má strukturu . molekuly výše uvedeného obecného- vzorce, ve kterém R3 představuje p-iromferiylpvpu skupinu. Ptod statným znakem jeho struktury je iříPomtost atomu - halogenu na volném konci substituentu tetraltpovéup kruhu, přičemž atom halogenu je vázán na benzenový kruh, který je Seta nezbytně připojen k tetalltooébmu kruhu přes -fenylenovou skupinu. Sečeno jinými. ' slovy, jde o bifenylovou strukturu obsahnuící terminální atom halogenu. <
* Brodifacoum je - jjejdůležitějším průmyslový produktem k hutení hlodavců vzhledem k jeho účinnooti proti - hlodavcům, odolným vůči Waararinu /viz - MR. НнПег a R.S. ShúTdblt, Natura 253 /5489/, --275, 1975/.
Vývoj attikprgulrčtícU 4-Uydroxykumbrinových sloučenin byl - omezen na určité sloučeniny šího Difenacoumu a Brodífacoumu» ze známého stavu techniky je patrné, že byly vymezeny dvě oblasti možné povahy skupiny R 4-hydroxykumarlnových sloučenin, vykazujících antikoagulační vlastnosti - respektive jediné dvě oblasti možných antikoagulačních 4-hydroxykumarlnových sloučenin.
V této souvislosti není znám žádný pokus o průzkum mimo uvedené oblasti a autoři tohoto vynálezu se nesetkali s žádnou prací, týkající se takového studia.
Autoři prováděli základní výzkum vztahu mezi strukturou a antikoagulačním účinkem a objevili další účinné sloučeniny, dosud nepopsané, jejichž výhodné příklady jsou tvořeny sloučeninami, obsahujícími místo bifenylové struktury R3 strukturu, ve které jsou dva fenylenové zbytky vzájemně poutány para-para způsobem pomocí přímého zbytku, podrobně popsaného v dalším popisu a dále obsahují terminální atom nebo skupinu odnímající elektron a udělující R3 substituentu polarizovatelnou povahu, avšak s převážným tlakem na uvedený atom nebo skupinu a rovněž na samotný substituent tetralinového knihu.
Tato struktura uděluje sloučenině antikoagulační účinek. Dále bylo zjištěno, že podobné molekulární vlastnosti, které jsou podle zjištění autorů důležité к dosažení antikoagulačního účinku, mohou být dosaženy bez podmínky existence dvou vázaných fenylenových zbytků.
V dalším podrobném popise budou představeny sloučeniny podle vynálezu ve kterých substituent tetralinového kruhu nemusí nezbytně obsahovat dva vázané fenylenové zbytky.
Neočekávaný objev dalších 4-hydroxykumarinových sloučenin byl překvapivý a tyto sloučeniny představují cenné rozšíření skupiny 4-hydroxykumarinových sloučenin, používaných jako účinná látka prostředku proti hlodavcům.
Některé sloučeniny mohou mít určitou strukturální příbuznost se sloučeninami popsanými v US patentu č. 3 975 824, avšak sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zcela nové.
Sloučeniny tvořící účinnou látku rodenticidního prostředku podle vynálezu jsou 4-hydroxykumariny obecného vzorce II
/II/ kde
Z znamená atom halogenu, n představuje O, 1 nebo 2 a
R4 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorců
X v němž
X představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu trifluormethylovou, n- značí 0 nebo I, n značí O nebo 1,
Y znamená atom fluoru nebo chloru a
D znamená atom kyslíku nebo skupinu vzorce -O-CH2-, */CH2/3«, -CH2-CH2 nebo -CH»CH-, a podmínkou, že ve vzorci a/ když X je atom halogenu a n značí O, n znamená 1 a ve vzorci b/ když n je 1, D je atom kyslíku а X je halogen, potom n* značí 1 nebo 2 a když D je skupina -CH-CH-, X mfiže být rovněž atom vodíku.
Prostředek podle vynálezu účelně jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde X značí atom chloru nebo bromu nebo nitroskupinu nebo skupinu trifluormethylovou a ostatní substituenty mají význam uvedený výže.
Prostředek podle vynálezu také účelně jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde z znamená atom chloru a ostatní substituenty mají význam uvedený výže·
Prostředek podle vynálezu rovněž účelně jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde n znamená 0 a ostatní substituenty mají význam uvedený výže·
Prostředek podle vynálezu rovněž účelně jako účinnou látku obsahuje vzorce II, kde R^ znamená skupinu obecného vzorce sloučeninu obecného
° ‘ v* Φ®/ ·»* · v němž substituenty mají výše uvedený význam.
Prostředek podle vynálezu rovněž účelně jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde n' znamená О а X představuje trifluormethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený výše.
Prostředek podle vynálezu účelně jako účinnou
Д
II, kde n znamená 0 a R značí skupinu vzorce látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce
a ostatní substituenty mají význam uvedený výše.
Prostředek podle vynálezu účelně jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde n znamená 0, n' znamená O, n znamená 1, D představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce -0-CH2- а X představuje trifluormethylovou skupinu a zbývající substituent Z má výše uvedený význam.
Vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou všechny 4-hydroxykumarinové sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují 3-substituovaný tetralinový kruh a substituent r\ které inhibují vitamin К a vitamin К 2,3-epoxyreduktásy.
Dříve již bylo popsáno, že Brodifacoum, Difenscoum a Warfarin mají tuto inhibiční schopnost /viz Fasco a kol., J. Biol. Chem. 257, /19/, 11210. 1982, Park a kol., Biol. Pharmac., 31, /22/, 3635 . 1982/.
Aniž by bylo přáním uvádět omezující teoretické úvahy, autoři tohoto vynálezu se domnívají, že к zabránění srážení krve nemá převyšovat molekulové prodloužení R, měřeno přes polohu 3 a zahrnující R4, prodloužení fytylového bočního řetězce vitaminu K.
Ze studia literatury, provedeného autory vynálezu je zřejmé, že dřívější patenty jsou vzhledem к tomuto vynálezu relevantní. Proto je překvapivá skutečnost, že ve srovnání s přípravkem Brodifacoum nebyly tak dlouho objeveny jako rodenticidy zajímavější sloučeniny, nyní představované v tomto vynálezu.
Je třeba poznamenat, že v obecné definici antikoagulačních prostředků v US patentu č. 4 035 505 je zmínka o možnosti substituentu v poloze 3 tetralinového kruhu, obsahujícího fenylenovou skupinu a případně halogenem substituovanou terminální alfa-aralkylovou skupinu, avšak nejsou uvedeny žádné příklady takových sloučenin /nejbližším příkladem je sloučenina, ve které je nehalogenovaná terminální benzylová skupina/.
Je zřejmé, že předchozí badatelé nedosáhli úspěchu při přípravě takových sloučenin a zjevně nedocenili potřebu volby alkylového řetězce v terminální alfa-aralkylově skupině ve sloučeninách substituovaných halogenem, jehož délka má být taková, aby prodloužení substituentu R, měřeno přes polohu 3 tetralinového kruhu, umožňovalo inhibiční účinek na srážení krve.
Studie, provedené autory tohoto vynálezu ukázaly, že ve skupině sloučenin podle vynálezu existují značné rozdíly v účinnosti jednotlivých sloučenin. Některé z těchto sloučenin jsou méně účinné než v současné době nejúČinnější známá sloučenina, totiž Brodifacoum.
Ačkoliv nelze pochybovat o užitečnosti takových, méně účinných sloučenin, autoři předkládaného vynálezu se pochopitelně zaměřili na sloučeniny, vykazující stejnou nebo vyšší . účinnost ve srovnání se sloučeninou Brodifacoum.
Zjistilo se, že existuje vzájemný vztah mezi specifickou strukturou a účinností a že mezi hlavní ukazatele náleží struktura substituentu R4 v poloze 3 tetralinového kruhu, ve kterém může být z /а/ aromatický kruh připojený na tetralinovém kruhu a terminální fenylenový kruh, obsahující skupinu odnímající elektron v p-poloze, /Ь/ přímá skupina, která váže tyto dva kruhy ve vzájemném p-p uspořádání, přičemž aromatický kruh je vázán к v p-poloze tetralinového kruhu, /с/ mohou chybět boční řetězce a substituenty v poloze ortho nebo meta na kruhu, /d/ atomem nebo skupinou odnímající elektron je chlor, brom, kyanoskupina, trifluormethyl, triflurmethoxyl nebo COR, kde R je alkyl, výhodně methylová nebo ethylová skupina a /е/ celková prodloužení tetralinové substruktury, měřeno přes polohu 3 tetralinového kruhu /včetně polohy 2 a 3 atomů uhlíku/ a zahrnující jeho substituent R4 je omezeno hranicí, za kterou se účinnost snižuje.
Jak bylo uvedeno, praktickým vodítkem je velikost fytylového bočního řetězce molekuly vitaminu K. Z hlediska účinnosti je výhodné vyrábět sloučeniny podle vynálezu, jejichž prodloužení je co možné nejblíže к tomuto možnému maximu, avšak nevylučuje se překročení této hranice a zvolený rozsah se snadno stanoví běžnými testy toxicity na odpovídajících čeledích hlodavců.
Jak již bylo uvedeno, tento vynález se týká rodenticidních prostředků /návnad/, obsahujících nosič a účinnou látku v podobě rodenticidně účinného množství sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu.
Popsané prostředky mohou být připraveny některým z o sobě známých postupů, při použití vhodného základu návnady, tvořeného použivatelným nosičem. Vhodným, základem je středně stabilizovaná ovesná mouka a obsah použité účinné látky závisí na účinnosti zvolené sloučeniny a stanoví se snadno pokusně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit o sobě známým postupem za použití obchodně dostupných reakčních složek.
4-Hydroxykumariny obecného vzorce II, tvořící účinnou látku v prostředku podle vynálezu se vyrobí tak, že se kondenzuje 4-hydroxykumarin se sloučeninou obecného vzorce III
L
/XII/ kde
R4, Z a n mají výše uvedený význam a
L představuje hydroxyskupinu nebo atom halogenu s výhodou atom bromu, nebo odpovídajícím 1,2-dihydronaftalenem této sloučeniny, za teploty 110 až 170 °C.
Způsob podle vynálezu se obvykle neprovádí osamoceně, ale zahrnuje se do sledu několika o sobě známých operací, kde tvoří klíčový úkon umožňující získání sloučenin spadajících do tohoto vynálezu. Podrobnosti budou zřejmé z údajů rozvedených pod označením postup A až D dále.
Sloučeniny, které jsou v popředí zájmu jako antikoagulačně účinné rodenticidy, mají obecný vzorec
přičemž jsou všechny sloučeniny v konfiguraci cis/trans, pokud není uvedeno jinak a R4 má význam, uvedený v následující tabulce:
Sloučenina č.
“O—O~cn /trans/
Cl .pokračování tabulky Sloučenina č.
1СГ
20··
/trans/ /cis/
Následně jsou uvedeny detailní příklady postupů, použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu. Jeden postup, označený jako postup A, vychází z vhodného aldehydu.
Postup A
/CH3 /0ЛР-СНСООСН ^2Η5
1/ CuCl a
SnCl4 nebo PPA /kyselina polyfosforečná/
Výsledné tetralony mohou být redukovány NaBH^ na odpovídající alkoholy. Tato reakce se může provádět při teplotě místnosti v roztoku ethanolu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny z alkoholů rea^ s 4-hydroxykumarinem, při zadívání na teplot 16° až 170 °C /viz R.S. Shadbolt, D. Woodward, P.J. Birchwood, J.C.S. /Perkins/, 119°, 1976, J.S. Glllespie, S.P. Acharga, D.A. Shamblee, R. E. Davis, Tetrahedron, ' 31, 3, 1975, R. Sarges, J. Org. Chem., 40 /9/, 1216, 1975/.
Při použití postupu A je nutno připravit odpovídající benzaldehydy, které nejsou obchodně dostupné. Tato nutnost'však nepředstavuje žádný problém. Tak je možno s úspěchem použít například Sommeletovu reakci při použití hexamethylentetraminu pro přípravu aldehydu prekursorr, sloučenin podle vynálezu, obsahujících furanylové kruhy.
Sloučenina 8 může být připravena Vilsmeierovou formylací /fosforylchlorid/dimethylformamid/, nebo například z l-brom-4-furanylbenzenu, získaného reakcí p-bromanllinu s NaNO2/HCl,· ' a následnou reakcí s furanem.
Alternativní postup /postup B/, který využívá citlivosti -CN skupiny, je uveden v dalším popisu. Výchozí sloučenina může být připravena postupem podle US patentu č, 3 957 824 /Brodifacoxun/.
Po Stup Β
OH
4-hydroxykumarin /HBr/
Produkt se připraví reakcí kyanoolefinu se 4-hydroxykumarinem, výhodně·postupem, popsaným v britském patentu č. 1 518 858. Výchozí alkohol může být připraven postupem A. Alternativně může být podle modifikovaného postupu B výchozí látkou odpovídající keton, který se ponechá reagovat s CuCN v dimethylformamidu /DMF/ při například 160 °C za vzniku odpovídajícího kyanotetralonu, například
který se následně redukuje na alkohol, vzniku požadovaného produktu /postupem který podle se ponechá reagovat se 4-hydroxykumarinem za C/.
Následující čenin ve kterých postup D k výrobě tetralonů je vhodný pro přípravu N02-substituovaných slouje nutno počítat s citlivostí skupiny N02í
Sloučenina /24/ + /25/
Po stup D
NaOH
so:i2
Chlorid /reakce COCI s SOC12/ cyklizovaný pomocí
SnCl^ v benzenu
+Arnt-Eistertův postup /viz Dann a kol., Liebig Ann. Chém. 760, 67, Prep. 19, 1972/
Následuje redukce a kondenzace /se 4-hydroxykumarinem/, stupně postupu C.
Popsané postupy jsou následně dokresleny přípravou těchto sloučenin:
Sloučeniny 1 a 2
Bylo použito postupu В /pro přípravu sloučeniny 1 její modifikovaná forma/ a dělení na cis a trans isomery bylo provedeno chromatografií.
Sloučeniny 3, 5 a 6
Připraveny postupem A.
Sloučenina 7
Připravena z p-brombenzaldehydu kombinací postupů А а в.
Sloučenina 8 při použití výchozího p-bromanilinu, ze kterého byl připraven
Připravena postupem A, aldehyd požadovaný pro postup A.
sloučenina 9 «
Připravena postupem D.
• Sloučenina 10
Připravena z anisaldehydu použitím postupu A za vzniku tetralonu:
který byl po demethylaci reagovat s Cl CN za
na hydroxytetralon /zahříváním pod .zpětným chladičem s HBr/ ponechán vzniku derivátu:
Následovala redukce a kondenzace /se 4-hydroxvkumarinem/, postupem podle A a C.
Slou čenina 1Ί
Byla rovněž připravena z anisaldehydu jako v případě sloučeniny 10, přičemž byl hydroxytetralon ponechán reagovat s
Následovala redukce a kondenzace postupem podle A.
Sloučeniny 12 až 16
Tyto sloučeniny byly připraveny modifikovaným postupem A; při kterém byl meziprodukt tetralon připraven postupem A a následně alkylován vhodným benzylhalogenidem mícháním draselné soli s benzylhalogenidem v DMF při teplotě místnosti.
Požadované alkylované produkty byly snadno isolovány krystalizací surového produktu.
V případě sloučeniny 12 byla zavedena kyanoskupina do polohy para pomocí 4-brombenzylbromidu jako benzylhalogenidového reakčního činidla a následným zahřátím meziproduktu s CuCN v DMF.
2) 4-tí0-kumarin
Výsledný keton byl převeden na požadovaný 4-hydroxykumarin redukcí a kondenzací se 4-hydroxykumarinem podle postupu A /uvedeno v postupu С/.
Sloučeniny 17 až 19
Klíčové meziprodukty ve formě ketonů, požadované při výrobě uvedených sloučenin, byly získány postupem, používaným při výrobě sloučeniny Brodifacoum podle US patentu č. 3 957 824.
Sloučenina 20
Tato sloučenina byla připravena postupem A při použití Sommeletova postupu - při výrobě výchozího aldehydu.
Sloučeniny 21 а 22
Tyto sloučeniny byly připraveny postupem A a výchozí aldehydy byly připraveny Sommeletovými reakcemi. Je nutno zdůraznit, že pro skupinu, odnímající elektron v para-poloze, je ve sloučenině 22 vhodná Část -CH«CH —< >—H.
Sloučeniny 23 až 25
Výchozí látka pro přípravu sloučeniny 23 postupem, používaným při přípravě sloučeniny Brodifacoum, byla připravena reakcí chloridu s vhodnou sloučeninou kadmia /viz K.M. Patel a kol., Tett. Letters, 45, 4015, 1976/í
Sloučeniny 24 a 25 byly připraveny postupem A, přičemž výchozí aldehyd byl připraven zahříváním lithné soli p-brom-p '-trifluormethylbifenylu v DMF.
Biologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu a další substituované 4-hydroxykumarinové sloučeniny, nespadající do rozsahu vynálezu, včetně Brodifacoum, Difenacoum a Warfarin, byly zkoušeny postupy, uvedenými v následujících příkladech.
Ke zjišEování antikoagulačního účinku je nejvhodnější stanovení protrombinové doby ED50· Hodnota LD5o je průkazným hodnocením rodenticidní schopnosti sloučeniny.
Ze získaných výsledků je patrné, že nová oblast sloučenin, objevených autory vynálezu, představuje významnou třídu antikoagulačních činidel, jejichž existence nebyla předpokládaná a které představují účinnější látky než je Brodifacoum a mnohem účinnější než je Difenacoum.
Srovnávací údaje sloučenin, nenáležejících do rozsahu daného vynálezem, slouží jako kontrola к prokázání popsaných vlastností sloučenin na bázi 4-hydroxykumarinu podle vynálezu. konkrétně se jedná o následující sloučeniny:
Sloučenina č.
pokračování tabulky
| Sloučenina č. | <*3 | R4 |
| 27 | Q | |
| 28 | ||
| 29 | \=/ —. -/СИ2/3 H | |
| 30 | -/сн2/5сн3 |
Sloučenina 14 poskytla neočekávaný výsledek, neboť vykázala mnohem nižší účinnost než Difenacoum s podobnou strukturou, který rovněž neobsahuje skupinu odnímající elektron v para-poloze. Vysvětlením je pravděpodobně biologický účinek, avšak vzhledem к tomu, že sloučenina 14 nenáleží do rozsahu vynálezu, další studie by měly pouze akademický význam.
Jasně je dokumentován význam /1/ terminálního para-substituentu v substituentu R4 ve 3-pol'oze tetralinového kruhu, který je atomem nebo skupinou, odnímající elektron, například -CF3j /2/ R4 substituentu, obsahujícího dva fenylenové zbytky, poutané v polohách p-p* a výhodně připojené přes lineární alifatický řetěz a /3/ absence zásoby v substituentu R4, která by znikla v případě, že by se zvýšil objem ortho nebo meta-substituenty a/nebo neline- ární konfigurací tohoto alifatického řetězce. /Předpokládá se, že je přípustné pouze malé zvýšení objemu, například methylem ve formě postranního řetězce, jako je tomu u sloučeniny 16/.
Příklad 1
Tabulka II uvádí údaje, získané u sloučenin podle vynálezu a kontrolních sloučenin. Předběžně byl proveden test rozsahu antikoagulačních vlastností u potenciálních rodenticidů.
Bylo použito měření prothrombinové doby /měření srážecích vlastností krve/ na základe postupu, popsaného v práci A.J. Quicka, M. Stanley-Browna a F. W. Bankofta o názvu Study of Coagulation Defect in Haemophilia and in Jaundice v Američan Journal of Medical Science, sv. 190, str. 501-511 /1935/.
Sloučeniny byly rozpuštěny ve směsi 1:9 obj. triethanolaminu a polyethylenglykolu /200 mol. hmot. 200/ a následně zředěny к získání odpovídajících dávek 1 ml na 1 kg hmotnosti zvířete.
Dávky byly naočkovány pokusným zvířatům interperitoneálně. Tři dny po naočkování byla krev odvedena srdeční punkcí, při anestesii pokusných zvířat /200-250 g samců krys kmene Wistar/ pomocí Halothanu.
Pro každou testovanou sloučeninu bylo použito tří krys a u každého vzorku krve byly prováděny tři stanovení prothrombinové doby. Prothrombinová doba byla stanovena pomocí modifikované jednostupňové metody podle Quicka.
Procento prodloužení každé prothrombinové doby bylo stanoveno tak, že se za základ O % doby prodloužení vzala arbitrárně prothrombinová doba zdržení 12 sekund a za 100 % doby prodloužení 212 sekund.
Výsledky byly vyneseny · graficky na logaritmický papír, nej lepší čára vzata za základ grafu a z tohoto grafu odečteny hodnoty prothrombinové doby ED 50·
Současně byly získány alespoň u některých sloučenin hodnoty LD5Q, které jsou uvedeny v tabulce II. Hodnoty LD5Q u samců krys Wistar byly získány běžným postupem,·orální aplikací různých dávek a regresní analýzou výsledků za účelem získání dávky pro 50% uhynutí.
Tabulka II
3. den
Sloučenina č.
ED5o mg/kg
15.
Porovnávací údaje Brodifacoum Difenacoum
Warfarin '
0,45
0,31
0,59
0,71
1,80
0,54
0,78
0,80
0,41
0,27
0,80
0,32
0,47
0,43
0,37
0,27
0,90
0,23
0, 80
0,80
0,23
0,47
0,46
0,28
0,56
5.2
7,8
4.3 »10,0
10,0
14,1
0,68
0,68
0,68
6,8
1,00
1,00
0,46
0,82
0,68
0,32
0,27
1,80
Ze·>známých sloučenin má vysokou účinnost pouze Brůdifacoum. Například Difenacoum vykazuje pouze 36 % jeho účinnosti. Podle autorových názorů je důvodem existuence skupiny:
ve fonfiě R substituentu ve 3-poloze tetralinového kruhu.
Jako již bylo · uvedeno, tento závěr·je zcela nového data,'neboť ve vztahu ke sloučenině
Brodifacoum jako antikoagulačn^u činidlu /US patent č. 3 957 824/ není o této . skutečnosti zmínka, . ani není brána v úvahu možnost antikoagulačních vlastností u sloučenin podle tohoto vynálezu. ,
Ze špatných výsledků, získaných u sloučenin podobných sloučeninám z US patentu č.
95-7., 924 je však zřejmé, že bez nových znalostí podle ·vynálezu, které vymezují oblast výroby účinných sloučenin /a které také vysvětlují,, proč je možno v omezené oblasti,/' dané rozsahem US , patentu č. 3 957 824, vyrábět účinné sloučeniny/, není možno určit, které sloučeniny budou ·'. Účinné a které nikoliv, i když čtenář US patentu č. 3 957 824 může vyvodit, že mohou existovat další účinné látky.
Předkládaný vynález však nepřináší pouze další, novou oblast účinných 4-hydroxykumarinových sloučenin, ale současně sloučeniny v rozsahu této oblasti, které vykazují ypšší účinnost než Brodifacoum, například sloučeniny 11, 18, 20 a 23, přičemž v každé z těchto slouče4 . nin nejsou pouze dva fenylenové zbytky v R substituentu, nýbrž tyto zbytky jsou spojeny a odděleny atomem kyslíku nebo methylenovým zbytkem nebo podobně.
p , ř, í k 1 a d II ·
Odpovídající množství sloučenin 1, 3 a 5 byla rozpuštěna v acetonu, sériově zředěna a smíchána s rozemletým ovsem k získání finálních koncentrací návnad 5,0, 2,0, 0,5 a 0,2 ' ppm pro sloučeninu I a 20,0, 10,0, 0,5 a 2,0 ppm pro sloučeniny 3 a 5.
Každá z návnad byla podána jako potrava skupinám pěti individuálně umístěných samců krys kmene Wistar. Krysy byly pozorovány dalších 21 dnů a zaznamenán počet uhynutí.
| Sloučeniny | Koncentrace návnady ppm | Uhynutí do 21 dnů |
| 1 | 5,0 | 5/5 |
| 2,0 | 5/5 | |
| 0,5 | 5/5 | |
| 0,2 | 0/5 | |
| 5 | 20,0 | 5/5 |
| 10,0 | 5/5 | |
| 5,0 | 5/5 | |
| 2,0 | 5/5 | |
| 3 | 20,0 | 5/5 |
| 10,0 | 5/5 | |
| 5,0 | 5/5 | |
| 2,0 | 5/5 ' | |
| Příklad III | ||
| Odpovídající množství sloučenin 1, 2, 3 a 5 byla rozpuštěna v acetonu a smíchána s mle- | ||
| tým ovsem k získání finálních : | koncentrací návnad 20 ppm | pro sloučeniny 1 a 2 a 50 ppm pro |
| sloučeniny 3 a 5. | ||
| Každá návnada byla podána | 24 h hladovějícím krysám | ve skupinách ' po pěti individuálně |
umístěných samic krys kmene homozygotů-odolných Welsh; a podobně skupinám , pěti imdividuálně umístěných myších samic /kmene Cambridge Cream Resistant/. Krysy a myši byly pozorovány 21 dnů a zaznamenán úhyn.
| Sloučenina | Koncentrace návnady ppm | Úhyn do 21 dnů | |
| krysy | myši | ||
| 2 | 20,0 | 5/5 | 4/5 |
| 1 | 20,0 | 5/5 | 5/5 |
| 5 | 50,0 | 5/5 | 4/5 |
| 3 | 50,0 | 5/5 | 3/5 |
Následující příklady slouží к podrobnějšímu objasnění způsobu výroby účinné látky v rodenticidním prostředku podle vynálezu.
Příklad A
Směs 1,15 g /3,95 mmol/ 3-/4-tri>řluormethylf enyl/-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naf tolu a 0,64 g /3,95 mmol/ 4-hydroxykumarinu se míchá za teploty 160 až 170 °c 30 minut. Směs se ochladí na teplotu 100 °C a přidá se 0,4 ml 48% kyseliny bromovodíkové.
Poté se vše míchá 45 minut za teploty 140 až 150 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a čistí chromatograficky na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního prostředku. Ve výtěžku 23 % se získá 0,4 g sloučeniny č. 3, tedy 3-[3-/4-trifluormethylfenyl/-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylJ-4-hydroxykumarinu o teplotě tání 172 až 173 °C.
Příklad A1
Postupuje se jako v příkladu A s tím rozdílem, ž* · i hy<l - ί f f.oi nahradí odpovídajícím 1,2-dihydronaftalenem.
Příklad В
Směs 3,917 g /9,84 mmol/ 3-[4-/4-trifluormethylbenzyloxy/fenyl]-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftolu a 1,8 g /11,11 mmol/ 4-hydroxykumarinu se zahřívá na teplotu 160 až 170 °C 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledná směs čistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
Ve výtěžku 44 % se získá 2,35 g sloučeniny č. 13, tj. 3-[3-/4-/4-trifluormethylbenzyloxy/fenyl/-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftylj-4-hydroxykumarinu o teplotě tání 85 až 86 °C.
Příklad C
К roztoku 5 g /13 mmol/ 3-/4-/4-trifluormethylfenoxy/fenyl/-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftolu v dichlormethanu se za teploty O °C přidá 1,8 g bromidu fosforitého. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny za teploty nižší než 10 °C.
Poté se provede promytí vodou a dichlormethanový roztok se suší bezvodým síra,nem horečnatým. Dichlormethan se odpaří a dostane se olej tvořený hromovanou sloučeninou, který se zahřívá ve 20 ml ledové kyseliny octové se 4,2 g /26 mmol/ 4-hydroxykumarinu 6 hodin při zpětném toku.
Po ochlazení na teplotu místnosti se ke směsi přidá voda a poté provede extrakce dichlorme thanem. Dichlormethan se odpaří a poté .se odparek čistí chromatograficky na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
V 5% výtěžku se získá 3,5 g sloučeniny č. 20 tedy 3-[3-/4-/4-trifluormethylfenoxy/fenyl/-l,2,3,4-tetrahydro-l-nafthylj-4-hydroxykumarinu o teplotě tání 107 až 108 °C,.
Příklad C1
K roztoku 9 'g 3-/4'-trifluormethyl-4-bifenyl/tetralin-l-olu ve 200 ml dichlormethanu se za teploty O až 5 °C přikape 3,69 ' g bromidu fosforitého v dichlormethanu. Směs.se míchá 2 hodiny 2a teploty místnosti.
Poté se přidá voda a oddělený dichlormethanový roztok se promyje vodou a suší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením se získá olej, který se zahřívá pod zpětným chladičem ve 30 ml ledové kyseliny octové s 8,1 g 4-hydroxykumarinu po dobu 3 hodin.
Do ochlazené směsi se potom přidá voda a směs se následně extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se odpaří za·vzniku pevné látky, která se chromatografuje na sloupci silikagelu. Elu°vání dichlormethanem poskytne frakce oteahuj^ isomerní ' formy 3(3-/4*-trifluorrnethyl-4-y 1/-1,2,3 ,,4-tetrahydro-l-naftyl]-4-hydroxykumarinu.
První eluovaný isomer /sloučenina 24 transisomer, 1,3-polohy tetrahydronaftylu/ má hmotnost 0,89 g a teplotu' tání 207,5 °C.
Analýza pro C23H23°3F3J
Vypočteno: 75,0 % C, 4,5 % H, 11,1 % F,
Nalezeno: 74,6 % C, 4,6 % H,
Druhý isomer /cis/ o hmotnosti 0,69 g se eluuje po 4,7 g směsi isomerů} cis-isomer má teplotu tání 212 °C. *
Analýza:
Vypočteno: 75,0 % C, 4,5 % H, 11,1 % F,
Nalezeno: 73,8 % C, 4,8 % H.
Směs isomerů se získá rovněž · v případě, kdy se tetralin-l-ol 'zahřívá s ekvimolárním množstvím 4-hydroxykumarinu, jak detailně popsal v J. Chem. Soc. Perkin I, 1190, 1970, R. S. Shalbolt, D. R. Woodward a P. J. Birchwood.
Postupem uvedeným ve výše popsaných příkladech se vyrobí další sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu, za použití příslušných výchozích látek. Dosažené výsledky jsou uvedeny tabelární formou, přičemž číslování sloučenin odpovídá číslům sloučenin, použitým v popisné části a biologických zkouškách.
Sloupec nadepsaný Příklad označuje konkrétní, shodným písmenem označený postup, jakého bylo použito při výrobě sloučeniny. Přitom dosažený výtěžek je uveden ve sloupci stejnojmenného názvu.
Sloučeniny jsou charakterizovány svými teplotami tání, uvedenými ve stupních Celsia. Pro .úplnost jsou do tabulky zahrnuty i sloučeniny uvedené v příkladech verbálně popsaných výše.
Tabulka
| Sloučenina | Příklad | Výtěžek | Teplota tání /°C/ |
| 1 | A1 | 14 | 214-215 |
| 2 | A1 | 12 | 249-250 |
| 3 | A | 23 | 172-173 |
| 5 | A | 14 | 207-209 /cis/ |
| 6 | A | 55 | 220 |
| 7 | A1 | 9 | 218-220 |
| 8 | A | 4 | 101-102 |
pokračování tabulky
9A
9A
10В
11В
12В
13В
15В
16В
17В
18С
19В
20С
21В
22В
23В
24С
25С /254-26/С ι\ ’у
| 10 | trans 223-224 |
| 5 | cis 265-266 |
| 35 | 187-188 |
| 44 | 173-174 |
| 19 | 207-208 |
| 44 | 85-86 |
| 28 | 149-150 |
| 30 | 75-76 |
| 27 | 105-106 |
| 15 | 170-171 |
| 32 | 109-110 |
| 50 | 107-108 |
| 30 | 231-232 |
| 22 | 141-142 |
| 31 | 66-67 |
| 6 | 209-210 |
| 3 | 212-213 |
Claims (9)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU1. Rodenticidní prostředek obsahující rodenticidně účinný 4-hydroxykumarin společně s nosičem, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 4-hydroxykumarin obecného vzorce II kde /II/Z znamená atom halogenu, n představuje O, 1 nébo 2 a souboru.zahrnujícího skupiny vzorců znamená skupinu zvolenou ze /с/X v němžX představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu trifluormethylovou, n *značí O nebo 1, n značí 0 nebo 1,Y znamená atom fluoru nebo chloru aD znamená atom kyslíku nebo skupinu vzorce -O-CH2«, -/CH2/3“, -CHj-CHj- nebo -CH=CH-, s podmínkou, Že ve vzorci a/ když X je atom halogenu a n značí O, neznamená 1 a ve vzorci b/ když n je 1, D je atom kyslíku а X je halogen, potom n* značí 1 nebo 2 a když D je skupina -CH=CH-, x může být rovněž atom vodíku
- 2. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, Že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde X značí atom chloru nebo bromu nebo nitroskupinu«nebo skupinu trifluormethylovou a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 3. Prostředek podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde Z znamená atom chloru a ostatní substituenty mají význam uvedený výše.
- 4. Prostředek podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, Že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde n znamená O a ostatní substiuenty mají význam uvedený výše.
- 5. Prostředek podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde R4 znamená skupinu obecného vzorce v němž X, η, η, Y a D mají význam vymezený v bodě 1 nebo 2 a kde zbývající substituenty mají výše uvedený význam.
- 6. Prostředek podle některého z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde n znamená О а X představuje trifluormethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený výše.
- 7. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde n znamená O a R4 značí skupinu vzorceCN nebo a ostatní substituenty mají význam uvedený výše.
- 8. Prostředek podle bodu 5, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, kde n znamená 0, n znamená O, n” znamená 1, D představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce -O-CH2- а X představuje trifluormethylovou skupinu a zbývající substituent Z má výše uvedený význam.
- 9. Způsob výroby 4-hydroxykumarinu obecného vzorce II, tvořícího účinnou látku v prostřed- ku podle některého z. bodů 1 . až 8, vyznačující se. tím, že se teimicky kondenzuje 4-hydroxykumarin se sloučeninou obecného' vzorce III kde r4, /III/Z a n . mají Výše uvedený význam aL představuje hydroxyskupinu nebo atcm halogenu, s výhodou atom_bromu, nebo odpovídající 1,2-dihydronaftalenem této sloučeniny, za teploty 110 až ' 170 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8217219 | 1982-06-14 | ||
| GB838300549A GB8300549D0 (en) | 1983-01-10 | 1983-01-10 | Anti-coagulants of 4-hydroxycoumarin type |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS420083A2 CS420083A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240969B2 true CS240969B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=26283099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834200A CS240969B2 (en) | 1982-06-14 | 1983-06-10 | Rodenticide agent and its efective substance preparation method |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4520007A (cs) |
| EP (1) | EP0098629B1 (cs) |
| KR (1) | KR910000404B1 (cs) |
| AR (1) | AR240672A1 (cs) |
| AU (1) | AU557538B2 (cs) |
| BR (1) | BR8303087A (cs) |
| CS (1) | CS240969B2 (cs) |
| DD (1) | DD210420A5 (cs) |
| DE (1) | DE3373184D1 (cs) |
| DK (1) | DK164909C (cs) |
| DZ (1) | DZ544A1 (cs) |
| EG (1) | EG16959A (cs) |
| ES (1) | ES523156A0 (cs) |
| FI (1) | FI79707C (cs) |
| GB (1) | GB2126578B (cs) |
| GR (1) | GR79294B (cs) |
| HK (1) | HK60089A (cs) |
| HU (1) | HU194021B (cs) |
| IE (1) | IE55794B1 (cs) |
| IL (1) | IL68946A (cs) |
| IN (1) | IN161543B (cs) |
| KE (1) | KE3885A (cs) |
| MA (1) | MA19813A1 (cs) |
| NO (1) | NO168474C (cs) |
| OA (1) | OA07463A (cs) |
| PH (1) | PH21209A (cs) |
| PL (1) | PL141781B1 (cs) |
| TR (1) | TR22258A (cs) |
| ZW (1) | ZW13383A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8333334D0 (en) | 1983-12-14 | 1984-01-18 | Ici Plc | Rodenticides |
| FR2562893B1 (fr) * | 1984-04-12 | 1986-06-27 | Lipha | Derives de l'hydroxy-4-2h-1-benzothiopyran-2-one, leurs preparations et applications dans le domaine rodenticide |
| GB8423782D0 (en) * | 1984-09-20 | 1984-10-24 | Ici Plc | Separation of isomers |
| GB8424317D0 (en) | 1984-09-26 | 1984-10-31 | Shell Int Research | 4-hydroxycourmarin derivatives |
| US4868206A (en) * | 1985-12-06 | 1989-09-19 | Ici Americas Inc. | Composition for rodent control |
| GB8531388D0 (en) * | 1985-12-20 | 1986-02-05 | Shell Int Research | 4-hydroxycoumarin derivatives |
| US4952401A (en) * | 1986-12-02 | 1990-08-28 | Ici Americas Inc. | Rodenticide for toxic wick |
| GB8729557D0 (en) | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Shell Int Research | Rodenticidal composition |
| GB9324517D0 (en) * | 1993-11-30 | 1994-01-19 | Octel Chem Ltd | Process for the preparation of substituted 4-hydroxycoumarins |
| GB0211016D0 (en) * | 2002-05-14 | 2002-06-26 | Syngenta Ltd | Novel compounds |
| CN102617537A (zh) * | 2011-01-30 | 2012-08-01 | 南京理工大学 | 一种氟鼠酮的制备方法 |
| DE202014102260U1 (de) | 2014-05-14 | 2014-05-22 | Kai Höljes | Köder für Nagetiere |
| FR3045041B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-05-31 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045044B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-19 | Liphatech | Composition et appat rodonticide comprenant du flocoumafene, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045042B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-12 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045043B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-12 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045040B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-19 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3764693A (en) * | 1969-11-21 | 1973-10-09 | Lipha | A rodenticidal compositions containing 4-hydroxy coumarins |
| US4035505A (en) * | 1973-05-23 | 1977-07-12 | Ward Blenkinsop And Company Limited | 4-Hydroxycoumarin compounds useful as anticoagulant rodenticides |
| GB1458670A (en) * | 1973-05-23 | 1976-12-15 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | Anti coagulant 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxy-coumarin deri vatives |
| US4009022A (en) * | 1975-10-30 | 1977-02-22 | Rohm And Haas Company | Selective antagonists for triazine herbicides |
| GB1518858A (en) * | 1976-10-08 | 1978-07-26 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 2-pheny-1,2-dihydronaphthalenes and their use to prepare 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxycoumarin derivatives |
-
1983
- 1983-06-06 EP EP83200819A patent/EP0098629B1/en not_active Expired
- 1983-06-06 DE DE8383200819T patent/DE3373184D1/de not_active Expired
- 1983-06-08 EG EG352/83A patent/EG16959A/xx active
- 1983-06-09 KR KR1019830002575A patent/KR910000404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 MA MA20035A patent/MA19813A1/fr unknown
- 1983-06-10 IN IN395/DEL/83A patent/IN161543B/en unknown
- 1983-06-10 IL IL68946A patent/IL68946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 PH PH29037A patent/PH21209A/en unknown
- 1983-06-10 NO NO832124A patent/NO168474C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 GB GB08315927A patent/GB2126578B/en not_active Expired
- 1983-06-10 PL PL1983242468A patent/PL141781B1/pl unknown
- 1983-06-10 TR TR22258A patent/TR22258A/xx unknown
- 1983-06-10 ES ES523156A patent/ES523156A0/es active Granted
- 1983-06-10 CS CS834200A patent/CS240969B2/cs unknown
- 1983-06-10 AR AR29330483A patent/AR240672A1/es active
- 1983-06-10 GR GR71629A patent/GR79294B/el unknown
- 1983-06-10 ZW ZW133/83A patent/ZW13383A1/xx unknown
- 1983-06-10 BR BR8303087A patent/BR8303087A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 DK DK268083A patent/DK164909C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 FI FI832093A patent/FI79707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 AU AU15703/83A patent/AU557538B2/en not_active Expired
- 1983-06-10 HU HU832074A patent/HU194021B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-11 DZ DZ836871A patent/DZ544A1/fr active
- 1983-06-13 IE IE1385/83A patent/IE55794B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 US US06/504,348 patent/US4520007A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-14 DD DD83252007A patent/DD210420A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 OA OA58030A patent/OA07463A/xx unknown
-
1989
- 1989-05-24 KE KE3885A patent/KE3885A/xx unknown
- 1989-07-27 HK HK600/89A patent/HK60089A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS240969B2 (en) | Rodenticide agent and its efective substance preparation method | |
| JP5584233B2 (ja) | シクロペンタジオン誘導化除草剤 | |
| EP0249149B1 (en) | Certain 3-benzoyl-4-oxolactams | |
| PL145203B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-2-one | |
| JP2582898B2 (ja) | インダン―１，３―ジオン誘導体およびこれを有効成分とする除草剤 | |
| JPS60172946A (ja) | 含フツ素ベンゾフエノン誘導体およびその用途 | |
| Bajwa et al. | Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines | |
| US4748185A (en) | 4-hydroxycoumarin derivatives | |
| US4171371A (en) | Diketones | |
| HU197331B (en) | Process for producing benzopiran derivatives, as well as insecticide and nematocide compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| US2281677A (en) | Thiocyanomethyl derivatives of phenyl ethers | |
| US5936120A (en) | Deoxygossylic compounds | |
| US4380649A (en) | Isophorone derivatives | |
| US2479815A (en) | Hydrogenation products of n-phenyl-3, 5-diethyl-2-propyldihydropyridine | |
| US3580948A (en) | 1,1-dichloro-1-nitroethane derivatives | |
| JPH0211572B2 (cs) | ||
| JPH046190B2 (cs) | ||
| US3468913A (en) | 8-chromanyl-carbamate esters | |
| KR100242791B1 (ko) | 1, 2-디아릴-1-에탄올 유도체를 함유하는 제초제 | |
| CN115724729A (zh) | 一类1-芳基-α,β-不饱和酮类化合物及其合成方法和在制备杀根结线虫药物中的应用 | |
| JP2003286286A (ja) | アルキレンビス〔１−（置換又は非置換ピリジルメチル）〕−２−ニトロイミノイミダゾリジル及びアルキレンビス〔１−（置換又は非置換アゾリルメチル）〕−２−ニトロイミノイミダゾリジル並びにそれらの製造方法及び殺虫剤 | |
| JP2916678B2 (ja) | ヒドラゾン化合物及び該化合物を有効成分とする殺虫剤 | |
| FR2540496A1 (fr) | Derives de cyclohexenone,compositions herbicides les contenant et procede pour leur preparation | |
| Suresh et al. | DESIGN, SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND BIOLOGICAL EVALUATION OF ANTI-TUBERCULAR AGENTS TARGETING DECAPRENYL PHOSPHORYL RIBOSE D EPIMERASE-2 AND METHOXY MYCOLIC ACID SYNTHASE-2 | |
| Patel | Synthesis, Characterization and Antimicrobial screening of some new bipyridinyl substituted coumarin |