DK164909B - 4-hydroxycumarinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, rodenticidt praeparat samt fremgangsmaade til udryddelse af gnavere - Google Patents

4-hydroxycumarinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, rodenticidt praeparat samt fremgangsmaade til udryddelse af gnavere Download PDF

Info

Publication number
DK164909B
DK164909B DK268083A DK268083A DK164909B DK 164909 B DK164909 B DK 164909B DK 268083 A DK268083 A DK 268083A DK 268083 A DK268083 A DK 268083A DK 164909 B DK164909 B DK 164909B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
compound
hydroxycoumarin
preparation
general formula
Prior art date
Application number
DK268083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK268083D0 (da
DK164909C (da
DK268083A (da
Inventor
Ian David Entwistle
Peter Boehm
Original Assignee
Shell Int Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838300549A external-priority patent/GB8300549D0/en
Application filed by Shell Int Research filed Critical Shell Int Research
Publication of DK268083D0 publication Critical patent/DK268083D0/da
Publication of DK268083A publication Critical patent/DK268083A/da
Publication of DK164909B publication Critical patent/DK164909B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164909C publication Critical patent/DK164909C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

i
DK 164909 B
Den foreliggende opfindelse angår 4-hydroxycumarinforbindelser med antikoagulationsegenskaber samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Forbindelserne er særlig nyttige som rodenticider. Opfindelsen angår også rodenticide præparater (lokkemad), i hvilke forbindelser 5 ifølge opfindelsen udgør den eneste eller den væsentligste rodenticide bestanddel.
Antikoagulanter griber ind i blodets koagulationsmekanisme, og deres evne i så henseende afhænger af deres kemiske karakter. Visse 4-hydroxycumarinforbindelser med den almene formel I
10 i^nS_R 1
O
vides at have antikoagulationsegenskaber og er med held blevet anvendt som basis for rodenticider. Deres rodenticide virkning afhænger af deres antikoagulationsegenskaber. Den forbindelse, hvor R i den almene formel I betegner -CHPh-CH2-CO-CH3, er Warfarin, som er et 15 velkendt rodenticid. I den hensigt at tilvejebringe yderligere 4- hydroxycumarinforbindelser som et "anden generations"-alternativ til Warfarin beskrives i USA patentskrift nr. 3.957.824 visse rodenticide 4-hydroxycumarinforbindelser, hvor R i den almene formel I betegner
Itl 'i)-' R1 hvor R^· og R^ er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller alkyl eller alkoxy, fortrinsvis med op til 6 carbonatomer, betegner det samme eller er 20 2
DK 164909 B
forskelligt og betegner halogen, ligekædet eller forgrenet alkyl eller alkoxy med fortrinsvis mindst 2, især 5-12 carbonatomer, cyclo-alkyl, aralkyl, fortrinsvis a-aralkyl, phenyl eller phenoxy eller et halogensubstitueret, fortrinsvis para-halogensubstitueret, derivat 5 deraf, og m er 1 eller 2.
I USA patentskrift nr. 4.035.505 beskrives rodenticide præparater (lokkemad), der omfatter en bærer sammen med en forbindelse som ovenfor defineret som den aktive bestanddel.
Disse 4-hydroxycumariner, især sådanne, som indeholder diphenyl- og 10 p-brom-diphenylstrukturen, der er kendt som henholdsvis Difenacoum og Brodifacoum, har i nogen tid været kommercielt vigtige som de aktive bestanddele, dvs. rodenticiderne, i rodenticide præparater, der er virksomme mod Warfarin-resistente gnavere.
Det mest virksomme antikoagulations-rodenticid i den kendte teknik er 15 Brodifacoum, som har en molekylstruktur, hvor R^ i den ovenfor anførte formel omfatter et para-bromphenylradikal. Denne struktur henleder opmærksomheden på den essentielle tilstedeværelse af et halogenatom ved den frie ende af tetralinringsubstituenten, idet halogenatomet er bundet til en benzenring, som i sig selv nødvendig-20 vis er bundet til tetralinringen via et phenylenradikal. Med andre ord ser man en diphenylstruktur med et afsluttende halogen.
Brodifacoum er det vigtigste kommercielle produkt til bekæmpelse af gnavere på grund af dets virksomhed mod Warfarin-resistente bærere (jfr. MR. Hadler og R.S. Shadbolt, Nature, 253 (5489), 275, 1975).
25 Udviklingen af 4-hydroxycumarinforbindelser med antikoagulerende virkning har været begrænset til visse forbindelser med de ovenfor anførte almene formler, hvor R betegner en gruppe, som indeholder en bestemt phenyls truktur, som i den oprindelige Warfarin-forbindelse eller en bestemt diphenyls truktur som i de senere Difenacoum- og 30 Brodifacoum-forbindelser; og det fremgår af den kendte teknik, at begrænsningerne i den tilladelige karakter af R-gruppen i de 4-hy-droxycumarinforbindelser, der hidtil har vist sig at have antikoagu-lationsegenskaber, inden for dette fagområde er blevet anerkendt at 3
DK 164909 B
afgrænse to områder - de to eneste områder, inden for hvilke der kan findes 4-hydroxycumarinforbindelser med antikoagulerende virkning.
Fagfolk synes derfor ikke at have haft nogen grund til at antage, at undersøgelser udenfor disse områder ville være umagen værd, og nær-5 værende ansøgere kender ikke nogen tidligere publikation, der vedrører nogen yderligere undersøgelse, eller som antyder, at en sådan ville være umagen værd.
Den foreliggende opfindelse angår således 4-hydroxycumarinforbindel- ser med antikoagulationsegenskaber over for rotter og med den almene 10 formel II 2 ^ n OH \ / o hvor Z betegner halogen, n er 0, 1 eller 2, og betegner en grup-15 pering -O-O—» eller hvor D betegner gruppen -OCH2-, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-, n er 0 eller 1, og X betegner et fluor-, chlor- eller bromatom eller en gruppe -CF3 4
DK 164909 B
Den foreliggende opfindelse omfatter også rodenticide præparater 5 (lokkemad), som omfatter en bærer sammen med en rodenticidt virksom mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel; opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til udryddelse af gnavere på et sted eller forhindre eller nedsætte tab eller forringelse på grund af gnaverangreb på dette sted ved på stedet at tilvejebringe 10 lokkemad, som omfatter et rodenticidt præparat som ovenfor defineret.
Sådanne præparater kan formuleres i overensstemmelse med fremgangsmåder, der i sig selv er velkendte inden for området, og under anvendelse af en hvilken som helst egnet lokkemads-grundbestanddel, som udgør en spiselig bærer. En velegnet grundbestanddel er stabi-15 liseret havremel af mellemkvalitet, og mængden af aktiv bestanddel, som inkorporeres deri, afhænger af den udvalgte forbindelses iboende aktivitet, der let kan bestemmes ved forsøg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 3 angivne. Udgangsforbindelserne kan fremstilles ad' forskellige synte-20 seveje under anvendelse af i og for sig kendte reaktionstrin og under anvendelse af kommercielt tilgængelige reaktanter eller reaktanter, der i sig selv let kan syntetiseres. I de detaljerede eksempler belyses egnede syntesekemiske metoder.
De forbindelser, der er særlig interessante som rodenticider med an-25 tikoagulerende virkning, er forbindelser med den almene formel f\ OH \ / J. / C alle forbindelserne • \ / er cis/trans, med- N— / mindre andet er 30 0 0 \ angivet R4 5
DK 164909 B
hvor har den i nedenstående tabel anførte betydning:
Forbindelse nr.
1 Hgy0-CH2-<Q- Bt 5 2 ’O' 'O'0,3 3 _^ Cl i° * <xs2 “^3^01 5 HØ-0^(¾ HØ-BT * 6 Ό- αΛ O-α 15 7 0 ~C3 8 ίσΐ2}3 —C1 I det følgende angives detaljerede eksempler på syntesekemiske me-20 toder, der anvendes til fremstilling af forbindelserne ifølge op- 6
DK 164909 B
findelsen. Én fremstiliingsvej, som i det følgende betegnes fremstillingsvej A, går ud fra det hensigtsmæssige aldehyd.
Frems tillingsvej A
✓ ®3 R4-CHO + (0),P-CHCOOCH 3 \ C2% s' ,<*3
»4 — CH-CH-OOOCH
1) CuCl og -.
2) NaQH MgClCH2 -ft y
^ CE--COOH
R4 — CH
^ SnCl^ eller PPA (polyphosphorsyre) --cP ' 5
De resulterende tetraloner kan derefter reduceres til de tilsvarende alkoholer med NaBH4. Dette kan udføres ved stuetemperatur i etha-nolopløsning. Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles derefter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved at koble alkoholerne med
DK 164909B
7 4-hydroxycumarin, hvilket kan udføres ved opvarmning ved forhøjet temperatur i området 160-170°C. (Publiceret litteratur, der er relevant i denne sammenhæng, er: R.S. Shadbolt, D. Woodward, P.J. Birch-wood, J.C.S. (Perkins), 1190, 1976, J.S. Gillespie, S.P. Acharga, 5 D.A. Shamblee, R.E. Davis, Tetrahedron, 31, 1975, s. 3. R. Sarges, J.
Org. Chem. 40 (9) 1975, s. 1216.
Når der gås frem ad fremstillingsvej A, skal de ikke kommercielt tilgængelige benzaldehyder syntetiseres, men dette giver ikke nogen særlige problemer. Når det anses for hensigtsmæssigt, kan der fx 10 anvendes Sommelet-reaktionen under anvendelse af hexamethylentetra-min.
Forbindelse 1
Denne forbindelse blev fremstillet ud fra anisaldehyd ad fremstillingsvej A til dannelse af tetralonen 15 æ3° -o-—<f> o som efter demethylering til hydroxytetralonen ved opvarmning under tilbagesvaling med HBr blev omsat med
Br 20 til dannelse af derivatet ΒΓ—^ —0 Pp 8
DK 164909 B
Derefter fulgte fremstillingen reduktions- og kondensationstrinene i fremstillingsvej A.
Forbindelse 2-4
Disse forbindelser blev vundet via en modifikation af fremstillings-5 vej A, i hvilken der ad fremstillingsvej A dannedes et tetralol-mellemprodukt, som derefter blev alkyleret med det hensigtsmæssige benzylhalogenid ved omrøring af kaliumsaltet med benzylhalogenidet i DMF ved omgivelsestemperatur. De ønskede alkyleringsprodukter blev let isoleret ved krystallisation af råproduktet.
10 Fremstillingsvej A til
Il /}oV + BrCH^ y» X
DMF
ved stuetem-ψ peratur O
1) NaBH^ reduktion
Produkt 1 " ......—........
2) 4-HO-oumarin
Slutketonen blev omdannet til den ønskede 4-hydroxycumarinforbin-delse ved reduktion og kondensation med 4-hydroxycumarin som beskre-15 vet under fremstillingsvej A.
Forbindelse 5 og 6
Keton-hovedmellemprodukterne, der var nødvendige til fremstilling af disse forbindelser, blev vundet under anvendelse af tilsvarende synteser som dem, der anvendes til fremstilling af Brodifacoum som be-20 skrevet i USA patentskrift nr. 3.957.824.
9
DK 164909 B
Forbindelse 7
Denne forbindelse blev fremstillet ad fremstillingsvej A under anvendelse af Sommelet-vejen til udgangsaldehydet.
Forbindelse 8 5 Udgangs-carbonhydridet til fremstilling i forbindelse 8 ved hjælp af
Brodifacoum-fremstillingssyntese blev vundet ved omsætning af et syrechlorid med den hensigtsmæssige cadmiumforbindelse i henhold til nedenstående reaktionsskema (jfr. K.M. Patel et al., Tetr. Letters, 45, 4015, 1976): 10 CdCl2 O Br + Mg-* Cl—^ MgBr -Cl~^ ^-CdBr + —012(3120001 Benzen nh2nh2 0 C3h^_(C3I2)3-^) t- ci-^^-och2ch^^
ROH
Biologisk testning
Forbindelser ifølge opfindelsen og andre substituerede 4-hydroxycu-marinforbindelser, som ikke er omfattet af opfindelsen, herunder Brodifacoum, Difenacoum og Warfarin, blev testet som beskrevet i 15 nedenstående eksempler. Prothrombin-tidens ED^-værdi er den pålideligste metode til måling af antikoagulerende virkning. LD^Q-Værdien har betydning, hvad angår forbindelsens styrke som rodenticid.
10
DK 164909 B
Det fremgår af de opnåede resultater, at den nye gruppe af forbindelser, der blev opdaget ved narværende ansøgers opfindelse, udgør en betydningsfuld klasse af antikoagulantrodenticider, hvis eksistens ikke hidtil har været erkendt, og som omfatter forbindelser, som er 5 mere virksomme end Brodifacoum, og mange forbindelser, som er mere virksomme end Difenacoum.
De sammenligningsdata, der tilvejebringes ved test af forbindelser, der ikke er omfattet af opfindelsen, er relevante til underbygning af nærværende ansøgers udvælgelse af de ovenfor beskrevne karakteri-10 serende egenskaber, der definerer området for 4-hydroxycumarinfor-bindelser ifølge opfindelsen. Der henvises især til følgende forbindelser:
Forbindelse nr. bA
4' O
CN (trans-isomer)
14 æH2-(yE
26 y\ CF, 27
‘ ~-cP
29 -(OL,)3-/Λ- H
30 “ (C^) 5^3 11
DK 164909 B
EKSEMPEL 1 I nedenstående tabel I er anført testresultater for forbindelser ifølge opfindelsen, der blev opnået på følgende måde, samt på tilsvarende måde opnåede sammenligningsresultater.
5 Der blev foretaget en indledende test for på pålidelig måde at ordne de eventuelle rodenticider efter antikoagulerende styrke.
Den anvendte metode omfattede måling af prothrombin-tiden (mål for blodstørkningsegenskaber), hvilken metode er baseret på den i Quick, A.J., Stanley-Brown, M. og Bankoft, F.W. , "Study of Coagulation 10 Defect in Haemophilia and in Jaundice", American Journal of Medical Sciences, bind 190, side 501-511 (1935) beskrevne metode. Forbindelserne blev opløst i en 1:9 v/v-blanding af triethanolamin og polyeth-ylenglycol med en molekylvægt på 200 og seriefortyndet, hvilket gav hensigtsmæssige doser på 1 ml pr. kg af dyrets legemsvægt. Doserne 15 blev injiceret intraperitonealt i forsøgsdyrene. 3 dage efter injektion blev der taget blodprøver ved hjertepunktur, medens forsøgsdyrene (hanrotter af Wistar-s tammen med en vægt på 200-250 g) blev holdt under "Halothane"-bedøvelse.
Der blev anvendt tre rotter i hver test af en given forbindelse, og 20 der blev udført tre prothrombin-tidsbestemmelser for hver blodprøve. Prothrombin-tider blev bestemt ved Quick's modificerede ettrinsme-tode. Den procentuelle forlængelse af hver prothrombintid blev bestemt ved at sætte en arbitrær prothrombintid på 12 sekunder til 0% forlængelsestid og ved at sætte en prothrombintid, der arbitrært er 25 forhøjet til 212 sekunder, som lOOZ's forlængelsestid. Resultaterne blev afsat på logaritmisk sandsynlighedsgrafpapir, den bedste linje tilpasset og prothrombintiden ED^q aflæst fra grafen.
LD^Ø-Data er også blev indsamlet med hensyn til i det mindste nogle af forbindelserne, og de er anført i tabel I. LD^^-tallene for Wis-30 tar- hanrotter blev opnået på kendt måde ved at indgive rotterne forskellige orale dosisniveauer og anvende regressionsanalyse på resultaterne for at opnå dosisniveauet for 50%'s dødelighed.
12
DK 164909 B
Tabel I
3. dag
Forbindelse nr. mS/kg ^50 5 1 0,27 1,00 2 0,32 0,46 3 0,47 4 0,43 5 0,37 0,82 10 6 0,27 0,68 7 0,23 0,32 8 0,23 S ammenlignings-15 resultater
Brodifacoum 0,28 0,27
Difenacoum 0,56 1,80
Warfarin 5,2 4' 7,0 20 14 4,3 26 10 - 27 »10,0 28 10,0 29 14,1 25 30 14
Det fremgår, at af de kendte forbindelser synes kun Brodifacoum at være særlig virksom, idet Difenacoum kun har ca. 36% af dens aktivitet. Ud fra den nuværende viden om emnet, som er etableret på 30 grundlag af nærværende ansøgers erkendelser, kan konkluderes, at grupperingen __ -Q-0-Br er særlig værdifuld, når den findes som R^-substituenten i tetralin-ringens 3-stilling. Dette er naturligvis en retrospektiv betragtning, eftersom der som tidligere nævnt ikke i beskrivelsen af Brodifacoum-35 typen af antikoagulant (jfr. USA patentskrift nr. 3.957.824) findes
DK 164909B
13 nogen antydning af dette eller af muligheden for, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan have antikoagulerende egenskaber. De dårlige resultater, som er opnået med forbindelser, der tilsyneladende ligner de i USA patentskrift nr. 3.957.824 beskrevne forbindelser, viser 5 tydeligt, at uden den viden, som er tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse, og som påviser det yderligere område, inden for hvilket der kan fremstilles aktive forbindelser (og som retrospektivt kan siges at tilvejebringe en vis indsigt i, hvorfor det kendte, begrænsede område, som er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.957.824, førte 10 til aktive forbindelser), er det ikke muligt ud fra den kendte teknik at forudse, hvilke forbindelser, der vil være virksomme og hvilke forbindelser, der ikke vil være virksomme, selv under forudsætning af, at gennemsnitslæseren af USA patentskrift nr. 3.957.824 ville forestille sig, at der kunne findes andre aktive forbindelser på 15 trods af den udpræget specifikke karakter af det tidligere patenterede område.
Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes imidlertid ikke alene et yderligere, hidtil ukendt område af virksomme 4-hydroxycumarinfor-bindelser, men også forbindelser inden for dette område, som har en 20 aktivitet, der er større end aktiviteten af Brodifacoum, fx forbindelse 1, 6, 7 og 8 ovenfor, idet der i hver af disse ikke alene er de to phenylenradikaler i R^-substituenten, men disse er forbundet og anbragt med en indbyrdes afstand ved hjælp af et oxygenatom eller en di- eller trimethylenkæde.
25 Nedenfor følger en mere detaljeret beskrivelse af fremstillingen af visse udgangsforbindeIser. Analyser og smeltepunkter for forbindelse 1-8 er anført i tabellen sidst i beskrivelsen.
Frems tillingsvej A
Mellemprodukter til fremstilling af forbindelse 7 30 1. En blanding af 30 g 4-(p-trifluorraethylphenoxy)benzaldehyd og 50 g sek.butyloxycarbonyl-methylentriphenylphosphoran opløst i dichlorme-than lodes henstå i 1 time ved stuetemperatur. Efter afdampning af 14
DK 164909 B
opløsningsmidlet blev det hvide faste stof tritureret med petroleums-ether, hvilket gav en opløsning, der ved inddampning gav sek.butyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)cinnamat (40 g), kogepunkt 150°C/0,007 mm Hg- 5 Analyse:
Beregnet for C2()Hio03F3: C 65,9 H 5,2 F15,6
Fundet: C 66,1 H 5,5 2. En opløsning af 35 g sek.butyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)cinnamat i 200 ml diethylether sattes dråbevis i løbet af 0,5 time til en om- 10 rørt opløsning af benzylmagnesiumchlorid (fra 30 g benzylchlorid i 500 ml diethylether), der indeholdt 100 mg CuCl. Der tilsattes en mættet opløsning ammoniumchlorid, og etherekstrakterne blev vasket med vand, tørret (MgSO^ og inddampet, hvilket gav sek.butyl-3-(4-(p-trifluormethylphenoxy)phenyl)-4-phenylbutyrat (25 g), kogepunkt 15 180eC/0,007 mm Hg.
Analyse:
Beregnet for C27H2703F3: C 71,0 H 5,9 F12.5
Fundet: C 70,9 H 6,0 3. En blanding af sek.butyl-3-(4-(p-trifluormethylphenoxy)phenyl)-4-20 phenylbutyrat (25 g) og 21 g vandigt kaliumhydroxid i ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Efter inddampning af opløsningen til et ringe rumfang tilsattes vand, og opløsningen blev ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev kastet bort, og den vandige opløsning blev syrnet. Etherekstraktion gav derefter et hvidt 25 fast stof, der blev karakteriseret som 3-(4-(p-trifluormethylphen-oxy)phenyl)-4-phenylsmørsyre (23 g), smeltepunkt 74-75°C.
Analyse:
Beregnet for C23%9°3f3: C 69,0 H 4,7 F14,2
Fundet: C 68,6 H 4,7 30 4. 23 g 3-(4-(p-trifluormethylphenoxy)phenyl)-4-phenylsmørsyre blev opvarmet i benzen med 46 ml thionylchlorid under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev derefter inddampet til tørhed og remanensen
DK 164909B
15 opløst i 23 ml benzen. En opløsning af 23 g stannichlorid i 46 ml benzen tilsattes ved 0°C under omrøring. Opløsningen blev orarørt ved 0°C i 0,5 time. Derefter tilsattes is, vand, diethylether og fortyndet HC1 i nævnte rækkefølge. Etherekstrakterne blev yderligere 5 vasket med vandigt kaliumhydroxid og inddampet, hvilket gav 3-(4-(p-trifluormethylphenoxy)phenyltetralon, smeltepunkt 136-137°C (ethanol).
Analyse:
Beregnet for C23h1702F3: C 72,2 H 4,4 F14,9 10 Fundet: C 71,6 H 4,5
Mellemprodukt til fremstilling af forbindelse 3 7 g 3-(4-hydroxyphenyl)tetralin-l-on og 3,3 g kalium-tert.butoxid blev blandet i tert,butanol, og opløsningen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk ved 70eC. Det faste stof blev opløst i dimethyl-15 formamid, og der tilsattes 4 g 4-fluorbenzylchlorid. Denne blanding blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev fortyndet med vand og ekstraheret med dichlormethan. Inddampning af ekstrakterne gav et fast stof, der krystalliseredes af ethanol, hvilket gav 2,3 g 3-(p-fluorbenzyloxyphenyl)tetralin-l-on, smelte-20 punkt 155- 156eC.
Analyse:
Beregnet for c23H]_g02F: C 79,8 H 5,5 F 5,5
Fundet: C 79,4 H 5,7 På tilsvarende måde fremstilles tetralonmellemprodukterne til for-25 bindeiserne 1-2 og 4.
Mellemprodukt til fremstilling af forbindelse 5 og 6
Da udgangsforbindelserne er kendte og omdannelsen til tetralonen udføres i henhold til "Brodifacoum-syntesen" (som beskrevet i det ovenfor anførte USA-patentskrift), anses en yderligere detaljeret beskri-30 velse af laboratoriefremstillingen heraf for at være unødvendig.
16
DK 164909 B
Mellemprodukter til fremstilling af forbindelse 8 1. 33,7 g phenylpropionylchlorid i benzen sattes dråbevis til en omrørt blanding af 4-chlorphenylmagnesiumbromid (afledt af 38 g 4-chlorbrombenzen) og 37 g cadmiumchlorid i benzen ved 0°C. Blan- 5 dingen blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer, og derefter tilsattes en vandig ammoniumchlor idopløsning. Ether ekstraktion gav 25 g p-chlorphenyl-phenylethylketon, smeltepunkt 78-79°C.
Analyse:
Beregnet for C^h^OCI: C 73,6 H 5,3 Cl 14,5 10 Fundet: C 73,2 H 5,1 Cl 15,5 2. 25 g p-chlorphenyl-phenylethylketon blev opvarmet under tilbagesvaling med 13 g hydrazinhydrat og 18 g kaliumhydroxid i Digol (di-ethylenglycol) i 1 time. Blandingen blev derefter destilleret, indtil opløsningens temperatur i destillationsapparatet nåede 175°C. Blan- 15 dingen blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, afkølet, hældt i vand og ekstraheret med petroleumsether (kogepunkt 40-60eG). Inddampning af ekstrakterne gav 1-(4-chlorphenyl)-3-phenyl-propan, kogepunkt 110°C/10 11,1111
Analyse: 20 Beregnet for C^5H^5C1; C 78,1 H 6,5
Fundet: C 78,3 H 6,7 '
Slutprodukter
Analyse
Forbindelse Beregnet Fundet Smeltepunkt, eC
25 nr.
1 C 69,4 69,1 173-174 H 4,5 4,5
Br 14,4 30 2 C 73,0 72,1 85-86 H 4,6 4,4 3 C 78,0 77,8 149-150 H 5,1 5,0

Claims (5)

17 DK 164909 B Analyse (fortsat:) Forbindelse Beregnet Fundet Smeltepunkt, °C nr.
54 C 70,7 70,6 95-96 H 4,4 4,5 Cl 13,1
5 C 71,9 71,3 105-106 H 4,9 4,6
10 Br 14,5
6 C 78,2 78,0 170-171 H 5,4 5,4 Cl 7,0
7 C 72,6 73,1 107-108
15 H 4,5 4,4 F 10,8
8 C 78,4 78,1 66-67 H 5,6 5,6 Cl 6,8 20 _ 1. 4-Hydroxycumarinforbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel II 25 hvor Z betegner halogen, n er 0, 1 eller 2, og betegner en gruppering 18 DK 164909 B eller ,__ ^cln' <y<5~ hvor D betegner gruppen -OCH2-, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-, n' er 5 0 eller 1 og X betegner et fluor-, chlor- eller bromatom eller en gruppe -CF3.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 0 og betegner enten DK 164909B 19 eller idet forbindelsen er i cis- eller trans- eller blandet cis/trans- > 5 form.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en 4-hydroxycumarinforbindelse med den almene formel II ifølge krav 1, kende tegnet ved, at 4-hydroxycumarin kondenseres termisk 10 med en forbindelse med den almene formel 5n OH -( \ *4 hvor R.\ Z og n har den i krav 1 anførte betydning.
4. Rodenticidt præparat (lokkemad), 15 kendetegnet ved, at det omfatter en bærer sammen med en rodenticidt virksom mængde af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 som aktiv bestanddel. DK 164909 B 20
5. Fremgangsmåde til udryddelse af gnavere på et sted eller til forhindring eller nedsættelse af tab eller forringelse ved gnaverangreb på dette sted, kendetegnet ved, at der på stedet tilvejebringes lokkemad, 5 som omfatter et rodenticidt præparat ifølge krav 4.
DK268083A 1982-06-14 1983-06-10 4-hydroxycumarinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, rodenticidt praeparat samt fremgangsmaade til udryddelse af gnavere DK164909C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8217219 1982-06-14
GB8217219 1982-06-14
GB8300549 1983-01-10
GB838300549A GB8300549D0 (en) 1983-01-10 1983-01-10 Anti-coagulants of 4-hydroxycoumarin type

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK268083D0 DK268083D0 (da) 1983-06-10
DK268083A DK268083A (da) 1983-12-15
DK164909B true DK164909B (da) 1992-09-07
DK164909C DK164909C (da) 1993-01-25

Family

ID=26283099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK268083A DK164909C (da) 1982-06-14 1983-06-10 4-hydroxycumarinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, rodenticidt praeparat samt fremgangsmaade til udryddelse af gnavere

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4520007A (da)
EP (1) EP0098629B1 (da)
KR (1) KR910000404B1 (da)
AR (1) AR240672A1 (da)
AU (1) AU557538B2 (da)
BR (1) BR8303087A (da)
CS (1) CS240969B2 (da)
DD (1) DD210420A5 (da)
DE (1) DE3373184D1 (da)
DK (1) DK164909C (da)
DZ (1) DZ544A1 (da)
EG (1) EG16959A (da)
ES (1) ES523156A0 (da)
FI (1) FI79707C (da)
GB (1) GB2126578B (da)
GR (1) GR79294B (da)
HK (1) HK60089A (da)
HU (1) HU194021B (da)
IE (1) IE55794B1 (da)
IL (1) IL68946A (da)
IN (1) IN161543B (da)
KE (1) KE3885A (da)
MA (1) MA19813A1 (da)
NO (1) NO168474C (da)
OA (1) OA07463A (da)
PH (1) PH21209A (da)
PL (1) PL141781B1 (da)
TR (1) TR22258A (da)
ZW (1) ZW13383A1 (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8333334D0 (en) * 1983-12-14 1984-01-18 Ici Plc Rodenticides
FR2562893B1 (fr) * 1984-04-12 1986-06-27 Lipha Derives de l'hydroxy-4-2h-1-benzothiopyran-2-one, leurs preparations et applications dans le domaine rodenticide
GB8423782D0 (en) * 1984-09-20 1984-10-24 Ici Plc Separation of isomers
GB8424317D0 (en) * 1984-09-26 1984-10-31 Shell Int Research 4-hydroxycourmarin derivatives
US4868206A (en) * 1985-12-06 1989-09-19 Ici Americas Inc. Composition for rodent control
GB8531388D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 Shell Int Research 4-hydroxycoumarin derivatives
US4952401A (en) * 1986-12-02 1990-08-28 Ici Americas Inc. Rodenticide for toxic wick
GB8729557D0 (en) 1987-12-18 1988-02-03 Shell Int Research Rodenticidal composition
GB9324517D0 (en) * 1993-11-30 1994-01-19 Octel Chem Ltd Process for the preparation of substituted 4-hydroxycoumarins
DE4444261A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Bayer Ag Rodentizide Schäume
GB0211016D0 (en) * 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
CN102617537A (zh) * 2011-01-30 2012-08-01 南京理工大学 一种氟鼠酮的制备方法
DE202014102260U1 (de) 2014-05-14 2014-05-22 Kai Höljes Köder für Nagetiere
FR3045042B1 (fr) * 2015-12-11 2019-04-12 Liphatech Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles
FR3045044B1 (fr) * 2015-12-11 2019-04-19 Liphatech Composition et appat rodonticide comprenant du flocoumafene, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles
FR3045043B1 (fr) * 2015-12-11 2019-04-12 Liphatech Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles
FR3045040B1 (fr) * 2015-12-11 2019-04-19 Liphatech Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles
FR3045041B1 (fr) * 2015-12-11 2019-05-31 Liphatech Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764693A (en) * 1969-11-21 1973-10-09 Lipha A rodenticidal compositions containing 4-hydroxy coumarins
GB1458670A (en) * 1973-05-23 1976-12-15 Ward Blenkinsop & Co Ltd Anti coagulant 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxy-coumarin deri vatives
US4035505A (en) * 1973-05-23 1977-07-12 Ward Blenkinsop And Company Limited 4-Hydroxycoumarin compounds useful as anticoagulant rodenticides
US4009022A (en) * 1975-10-30 1977-02-22 Rohm And Haas Company Selective antagonists for triazine herbicides
GB1518858A (en) * 1976-10-08 1978-07-26 Ward Blenkinsop & Co Ltd 2-pheny-1,2-dihydronaphthalenes and their use to prepare 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxycoumarin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR240672A1 (es) 1990-08-31
NO168474B (no) 1991-11-18
FI832093L (fi) 1983-12-15
PL141781B1 (en) 1987-08-31
EP0098629A1 (en) 1984-01-18
CS240969B2 (en) 1986-03-13
IN161543B (da) 1987-12-19
HK60089A (en) 1989-08-04
KE3885A (en) 1989-08-11
DD210420A5 (de) 1984-06-13
IE831385L (en) 1983-12-14
US4520007A (en) 1985-05-28
AU1570383A (en) 1983-12-22
IE55794B1 (en) 1991-01-16
FI832093A0 (fi) 1983-06-10
FI79707C (fi) 1990-02-12
DE3373184D1 (en) 1987-10-01
MA19813A1 (fr) 1983-12-31
PH21209A (en) 1987-08-19
NO168474C (no) 1992-02-26
IL68946A0 (en) 1983-10-31
IL68946A (en) 1988-06-30
EP0098629B1 (en) 1987-08-26
AU557538B2 (en) 1986-12-24
EG16959A (en) 1991-03-30
ES8500258A1 (es) 1984-10-01
ES523156A0 (es) 1984-10-01
KR840005123A (ko) 1984-11-03
KR910000404B1 (ko) 1991-01-25
GB2126578A (en) 1984-03-28
GR79294B (da) 1984-10-22
CS420083A2 (en) 1985-06-13
PL242468A1 (en) 1986-01-28
DK268083D0 (da) 1983-06-10
HU194021B (en) 1988-01-28
DZ544A1 (fr) 2004-09-13
BR8303087A (pt) 1984-01-31
GB8315927D0 (en) 1983-07-13
GB2126578B (en) 1986-06-04
DK164909C (da) 1993-01-25
FI79707B (fi) 1989-10-31
NO832124L (no) 1983-12-15
ZW13383A1 (en) 1983-08-31
TR22258A (tr) 1986-11-25
DK268083A (da) 1983-12-15
OA07463A (en) 1984-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164909B (da) 4-hydroxycumarinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, rodenticidt praeparat samt fremgangsmaade til udryddelse af gnavere
CN102060818B (zh) 一种新型螺螨酯类化合物及其制法与用途
SU1261564A3 (ru) Способ получени производных хиноксалинов
US3769320A (en) Phenyl alkenyl ethers
US3957852A (en) Diphenyl ether compounds
US4230481A (en) Pyrazole derivatives useful as a herbicidal component
JPH0564140B2 (da)
US6359009B1 (en) Substituted anilide insecticidal agents
Buehler et al. Reaction of α-and γ-Stilbazoles with Selenium Dioxide
US4308258A (en) Pyrimidin-4-yl-phosphorus esters and insecticidal, acaricidal or nematocidal compositions and methods using them
CA1181403A (en) 1-phenoxy(phenylthio)-4-arylalkynyloxy-benzene derivatives endowed with a juvenil hormonic and an acaricide activity
US4252814A (en) Ovicidal and larvicidal cyanomethyl thioesters
US2774707A (en) Trithianylium sulfenyl chlorides
US2875123A (en) Hexachlorobicycloheptene sulfonic acids and derivatives as insecticides
JPS6172733A (ja) 新規芳香族化合物
US3231623A (en) Propynyl thioether
US3517088A (en) Bis-phosphoroamides,bis-phosphonoamides,and phosphono-phosphoroamides
Snyder et al. Amine Replacement Reactions of α-Dimethylaminomethyl-β-methoxynaphthalene
NO148473B (no) Middel til aa drepe midder og deres egg og anvendelse av middelet.
US3388167A (en) Beta-bromo-ethyl aryl thio-ethers
US4590198A (en) Fungicidal isonicotinanllide retals, their compositions and method of using them
US3246040A (en) Di (alkylthio) ether
US4259486A (en) Method for the aminoalkylation of phenol
CH640698A5 (fr) Composition herbicide.
US4015001A (en) Control of insects by nitro(tetrahydro-2H-1,3-thiazin-2-ylidene)methyl aldehydes and ketones

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK