HU194021B - Rodenticides containing as active substance derivatives of 4-hydroxi-cumarine and process for production of the active substance - Google Patents
Rodenticides containing as active substance derivatives of 4-hydroxi-cumarine and process for production of the active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU194021B HU194021B HU832074A HU207483A HU194021B HU 194021 B HU194021 B HU 194021B HU 832074 A HU832074 A HU 832074A HU 207483 A HU207483 A HU 207483A HU 194021 B HU194021 B HU 194021B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- trifluoromethyl
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya rodenticid készítmények, amelyek hatóanyagként új (III) általános képletű 4-hidroxi-kumarín-származékot tartalmaznak.
A találmány tárgyához tartozik továbbá a (III) ál- g talános képletű vegyületek előállítása is. A (III) általános képletű vegyületek antikoaguláns hatással rendelkeznek.
Λ (III) általános képletben
R4 jeletnése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben 10
X jelentése halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluormetil-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, n” értéke 0 vagy 1,
Y jelentése klóratom,
D jelentése oxigénatom, -O CH2-í — CH2-CH2~, 15
- (Cil2)3- vagy - C1FCH-- csoport, azzal a feltétellel, bogyhaz az (a) általános képlett] csoportban X jelentése halogénatom és n” értéke 0, az esetben n’ értéke 1, és ha a (b) általános képletű csoportban n” értéke 1, D jelentése O-CH2— képletú csoport, X jelenté- „r\ se halogénatom, az esetben n’ értéke 0 és ha Djelentése -CH=CH- képletű csoport, az esetben X jelentése hidrogénatom is lehet, és ha n” értéke 1 és Djelentése oxigénatom, az esetben X jelentée ciano- vagy trifluor-metil-csoport és n’ értéke 0, és ha R’ jelentése (c) általános képletű csoport, n’’ jelentése 0 és X 25 jelentése halogénatom.
Az antikoagulánsok a véralvadás mechanizmusát befolyásolják és ez a sajátságuk kémiai szerkezetük következménye. Egyes (I) általános képletű 4-hidroxi-kumarin származékok jól ismert antikoaguláns hatóanyagok és rodenticid célra sikeresen alkalmazzák. 30 Rodenticid hatásuk antikoaguláns sajátságuk következménye. Ha az (I) képletű vegyületben R jelentése -CH(C6H5)-CH2—C0-CH3 csoport, akkor a képlet a warfarint ábrázolja, amely általánosan ismert rodenticid. További 4-hidroxi-kumarin származékok, mint a warfarin „második generációjának” kifejlesztése 35 céljából a 3 95 7 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás olyan 4-hidroxi-kumarin származékokat ismertet, amelyekben R jelentése az (s) általános képletű csoport - ahol
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, vagy előnyösen 1 -6 szálatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
R3 jelentése halogénatom, vagy — előnyösen legalább 2, még előnysebben 5-12 szénatomos - egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport 45 cikloalkilcsoport, aralkil-, eló'nyösen o:-aralkilcsoport továbbá- adott esetben halogénatommal, előnyösen para-helyzetű halogénatommal helyettesített — fenilvagy fenoxicsoport; és ni értéke 1 vagy 2.
A 4 035 505 számú Egyesült Államok-beli szaba- 50 dalmi leírás olyan rodenticid készítményeket (csalétkeket) hoz nyilvánosságra, melyek hatóanyagként egy fentiekben meghatározott vegyületet tartalmaznak valamilyen vivőanyaggal együtt.
Ilyen típusú 4-hidroxi-kumarinok — elsősorban ee olyan származékok, amelyek a difenil- vagy 4-brómdi fenil szerkezeti egységet tartalmazzák, ezek közismert neve a dífenacoum, illetve brodifacoum - egy idő óta fontos kereskedelmi termékek, mivel olyan rodenticid készítmények hatóanyagai, melyek warfarinnal szemben ellenálló rágcsálókra ishatásosak. θθ
A technika jelenlegi állása szerint leghatékonyabb antikoaguláns rodenticid a brodifacoum, amelynek (s) csoportot tartalmaz (I) képletében R3 4-brómfenil-csoportot jelent. E vegyület szerkezet fellúvja a figyelmet a tetralingyúrú helyettesítőjének szabad végén lévő halogénatom esszenciális fontosságára: ez a halogénatom egy benzolgyürűhöz kapcsolódik, a benzolgyúrű pedig szükségszerűen egy fenílén-csoport útján kötődik a tetralingyűrűböz. Más szavakkal kifejezve a lényeges szerkezeti elem egy végállású balogén atommal helyettesített bifenilcsoport.
A brodifacoum jelenleg a legfontosabb, kereske delmi forgalomban lévő termék a rágcsálók irtására, mivel a warfarinnal szemben ellenálló rágcsálókra is hat (M. Hadler és R.S. Shadbolt: Nature 253, 275 (1975).
Az antikoaguláns 4-hidroxtkuiuarin vegyületek fejlesztése eddig olyan származékokra korlátozódott, amelyek fenti (s) csoportot tartalmazó (I) képletében R jelentése vagy egy meghatározott fenilcsoportot mint az eredeti warfarin esetében - vagy egy mégha tározott bifenilcsoportot — mint a későbbi diferiaco unt és brodifacoum típusú vegyületek esetében tar talmazó szerkezeti egység. A technika jelenlegi állása szerint nyilvánvaló, hogy az eddig antikoaguláns hatásúnak talált 4-hidroxi-kumarin-szárniazékok R cső portjának jelentésében végzett korlátozások alapján feltételezhető, hogy csak két olyan szerkezettípns van, amelyen belül antikoaguláns hatású 4-hidroxikumarin vegyületek találhatók. Ennek következtében a szakember számára úgy tűnik, hogy nincsen értelme további kutatásoknak e típusokon kívül. Legjobb tudomásunk szerint mindeddig nem jelent meg közlés további kutatásokról, vagy olyan közlés, amely szerint érdemes végezni további vizsgálatokat.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy vannak egyéb, a technika jelenlegi állása szerint ismeretlen, hatásos vegyületek, s ezek közül előnyösek azok a származékok, amelyek molekulájában R3 eddigi bifenilszerke zete helyett két, para-para helyzetű feniléncsoport kapcsolódik egymáshoz egy lineáris csoport közvetítésével — és egy végállású, elektronvonzó atom vagy csoport az R3 szubsztituenst polarizálható jellegűvé teszi; e csoport térbeli kiterjedése korlátozott. A polarizálható jelleg elsősorban ennek az atomnak vagy csoportnak tulajdonítható, azonban a tetralingyűrú szubsztituense egészében véve polárossá válik és ennek következményeként lép fel az antikoaguláns hatás.
Azt találtuk, továbbá, hogy hasonló molekuláris sajátságok — amelyek megfigyelésük alapján az antikoaguláns hatékonyság eléréséhez lényegesek - más módon is biztosíthatók, mint két, egymással kapcsolódó feniléncsoporttal, s ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek alábbi, széleskörű meghatározása olyan vegyületekre is vonatkozik, amelyek molekulájában a tetralingyűrú szubsztituense nem feltételenül két, egymással közvetlenül kapcsolódó feniléncsoport.
A találmány tárgyához tartozik a (III) általános képletű 4-hidroxi-kumarin származékok előállítására szolgáló eljárás is. A képletben
R4 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
X jelentése halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, n” értéke 0 Vagy 1,
Y jelentése klóratom,
194.021
L> jelentése oxigénatom, —O-CH2-, -CH2-CH2— -(CH2)3- vagy -CH=CH- csoport, azzal a feltétellel hogyha az (a) általános képletü csoportban Xjelentése halogénatom és n” értéke 0, az esetben n’ értéke 1, és ha a (b) általános képletü csoportban n” értéke 1, D jelentése -O-CH2képletű csoport, Xjelentése halogénatom, az esetben n’ értéke 0 és ha D jelentése -CH=CH— képletü csoport, az esetben X jelentése hidrogénatom is lehet és ha n” értéke 1 és D jelentése oxigénatom, az esetben X jelentése ciano· vagy trifluor-nietil-esoport és n’ értéke 0 és ha R4 jelentése (c) általános képletü csoport n” jelentése 0 és Xjelentése lialogénatoin.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyös hatásúak azok, amelyek képletében R4 jelentése (a), (b) vagy (c) képletü feniléncsoportot tartalmazó szerkezeti egység. Ha ez a feniléncsoport közvetlenül, vagy egy másik feniléncsoport útján, vagy egy oxigénatomon és egy másik feniléncsoport útján kapcsolódik a tetralingyűrűhöz, akkor az elektronszívó atomnak vagy csoportnak nem kell halogénatomnak lennie. Az ilyen, előnyös hatású vegyületek molekulájában az R4 szubsztituens két, egymáshoz kapcsolódó feniléncsoportot jelent, amelyek közül a külső, a belsőhöz képest para-helyzetben, például egy —O~(CH2)„—, -(CH2)n- psoport közvetítésével kapcsolódik, anol n értéke 1 3. Arra az esetre vonatkozóan, ha közvetítő csoport (CH2)n- , megjegyezzük, hogy ez j csoport 1- 3, előnyösen 2 -3, még előnyösebben 3 nietiléncsoportból áll. A technika jelenlegi állásából nem nyilvánvaló és nem következik, hogy ez a csoport előnyös; továbbá technika jelenlegi állása nem szolgáltat halogénatommal helyettesített a-aralkilcsoporttal szubszttiuált hidroxi-kumarinok vegyületosztályára vonatkozó ismereteket, amelynek tagjaira a fenti, a technika jelenlegi állása szerint ismert, általános képletek vonatkoznak, továbbá arra vonatkozó közlést sem, hogy ilyen vegyületeket előállítottak, vagy antikoaguláns hatásukat vizsgálták.
Mindebből következik,, hogy e vegyületosztály részletes vizsgálata eddig nem keltett érdeklődést, és saját megfigyeléseink időpontjáig nem tételezték fel, hogy a találmány szerinti előnyös aktív vegyületek közé tartoznak azon anyagok, amelyek fentebb említett, kötést közvetítő csoportjában a —(CH2)|j— csoportban n jelentése 1-2. A technika jelenlegi állása továbbá semmiféle közlést nem ismer arra vonatkozóan, hogy hasznos antikoaguláns hatással rendelkeznek olyan vegyületek, amelyek molekulájában az elektronszívó csoport a halogén atomtól különböző.
A találmány szerint 4-hiroxi-kumarin-származékok felfedezése váratlan és értékesen bővíti a jelenleg rendelkezésre álló, rodenticid hatású 4-hidroxi-kumarin típusú vegyületek körét. Jóllehet a találmányunkban közölt ismeretek alapján egyes vegyületek szerkezeti szempontból hasonlónak tekinthetők a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt anyagokkal, e szabadalmi leírás vagy a technika jelenlegi állása nein tartalmaz olyan ismereteket, amely a szakembert a találmány szerinti vegyületekre rávezeti.
A találmány szerinti vegyületek közül példaként megemlítjük azokat,-amelyekben R4 jelentése egy (d), (j). (k), vagy (°) általános képletü csoport, a képletekben n’ értéke 0 vagy 1, n értéke 0, 1, 2 vagy 3.
A találmány szerinti, előnyös vegyületek valamenynyien (I) általános képletü 4-hidroxi-kumarin származékok, amelyek molekulájában az R olyan 3-helyzetben szubsztituált tetra-lingyűrüt jelent, ahol a (III) általános képletü vegyületben lévő R4 szubsztituens következtében a vegyületek gátolják a K vitamint és a 2,3-epoxid-reduktázokat. Újabban közölték, hogy a brodifacoum, difencoum és warfarin is rendelkeznek e gátló hatással (Fasco és munkatársai: J. Bioi. Chem. 257, 11210 (1982), Park és munkatársai: Bio). Pharmac. 31, 3635 (1982). Anélkül, hogy indokolatlanul elméleti megfontolásokra korlátozódnánk, úgy gondoljuk, hogy az (1) általános képletü molekulák 3helyzetű R csoportját - R4 csoportot beleértve előnyösen úgy kell meghosszabbítani, hogy lényegében ne haladja meg a K vitamin fi til-oldalláncának hosszúságát, s így elérjük a véralvadást gátló hatást.
Amint fentebb jeleztük, bizonyos molekuláris sajátságok szükségesek ahhoz, hogy a találmány szerinti vegyületek gátló hatással rendelkezzenek, egy olyan R4 szubsztituens a tetralingyűrün, mely végállású atomként vagy csoportként lágy elektronvozó csoportot hordozó aromás jellegű csoportot, azaz feniléncsoportot vagy ezzel egyenértékű, heterociklusos csoportot tartalmaz és így az R4 szubsztituensen belül polarizálható szerkezeti egységként szerepel; lényeges továbbá, hogy R4 térbeli kiterjedése — azaz forgási térfogata, mely lényegében nem nagyobb, mint a fenilcsoportté - is korlátozott. Mindezek a molekuláris sajátosságok szükségesek ahhoz, hogy az adott vegyület a véralvadás folyamatát gátolja.
A megkívánt kötődési képességet előnyösen úgy érhetjük el, hogy az R4 csoporton belül polarizálható (inkább, mint már előzetesen polarizált) szerkezeti egységet biztosítunk, amely a végállású feniléncsoport para-helyzetében elektronszívó atomot vagy csoportot tartalmaz. Az R csoport kívánt megnyújtását úgy érjük el, hogy ezt a polarizálható szerkezeti egységet a tetralingyűrű 3-helyzetéhez egy lineáris csoporttal vagy feniléncsoporttal (mely uttóbbi közvetlenül kapcsolódik a tetralingyűrűhöz) csatlakoztatjuk. A térbeli kiterjedést azáltal korlátozzuk, hogy az R4 csoportban az orto- és meta-helyzetű szubsztitúciót elkerüljük, azzal a kivétellel, hogy egy kis méretű halogénatom (fluor vagy klóratom) jelenléte megengedhető a végállású feniléncsoport meta-helyzetében.
A találmány szerint tehát előnyösek azok a vegyületek, amelyek (111) általános képletében R4 jelentése a (p) általános képletü csoport — a képletben Hal jelentése fluor- vagy klóratom,
X jelentése lágy elektronszívó atom vagy csoport előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy —CN vagy —CF3 csoport, és
D jelentése -CH=CÉ~, -0-CH2-, CH2-CH2, -(CH2)3-csoport vagy oxigénatom.
Magától értetődik továbbá, hogy a D csoportot tartalmazó lánc előnyösen csak olyan kiterjedésű lehet. hogy az (I) képletben lévő R szubsztituens tetralingyűrűjének 3-helyzetű helyettesítésével a molekula megnyúlása nem haladhatja meg a K vitamin fitil-oldalláncának kiterjedését. Mindezen szerkezeti sajátságok következtében a 4-hidroxi-kumarin származék molekulájában egy lipofil csoport képes biztosítani a biológiai kötődést a véralvadás folyamatának befolyásolása során.
Azon megfigyeléseink, hogy jelen kell lennie égy végállású „lágy” elektronszívó csoportnak és az R* szubsztituens — amely az előbbi csoportot tartalmazza - térbeli kiterejdése korlátozott, továbbá az a megállapításunk, hogy az R4 csoport változtatható ugyan, azonban olyannak kell lennie, hogy az R szubsztitu-3194.021
B ens tetralingyűrűje 3-helyeztének irányában a moleB kula megnyúlása biztosítsa a megkívánt kötődést, az
B antikoaguláns 4-liidroxi-kumarin származékoknak egy
B; eddig nem sejtett területét tárta fel, mely a technika
B jelenlegi állásának ismeretében nem volt előrelátható.
Β A szakirodalom áttanulmányozása alapján úgy látB szik, hogy a technika jelenlegi állása szempontjából
B csak azok a szabadalmi leírások lényegesek a tetralinB gyűrűt tartalmazó, antikoaguláns hatású 4-hidroxiB kumarin származékok vonatkozásában, amelyeket fentebb idéztünk. Meglepő, hogy ilyen hosszú idő
B után sikerült további, a találmány szerinti és — bizoB nyos esetekben rodenticid célra hatásosabb - antikoB agulánsokat találnunk, különös tekintettel arra, hogy
B a jelenleg ismert vegyületek - például a brodifacoum
B - már régebben ismertek és használatosak.
K Megjegyezzük, hogy a 4 035 505 számú Egyesült
Allamok-beli szabadalmi leírásban utalnak a tetralinK gyűrű 3-helyzetű szubsztituensének olyan lehetőségé re, mely tartalmaz egy feniléncsoportot és — vitathaV tó módon - egy halogénnel helyettesített, végállású
K aaralkilcsoportot, de erre egyetlen példát sem adnak
U meg (a legközelebbi példa egy olyan vegyület, amelyB ben a végállású benzilcsoport nem tartalmaz halogén atomot). Úgy látszik, hogy a leírás szerzői nem állíR tottak elő ilyen vegyületeket és bizonyára nem ismerR ték fel azt a követelményt, hogy a terminális halogénB nel szubsztituált vegyületek oaralkilcsoportjának alB killáncát úgy kell méretezni, hogy az R szubsztituens
K tetralingyüruje 3-helyzetének irányában a molekula
R megnagyobbodása képessé tegye a vegyületet a véralR vadási folyamat gátlására.
R Vizsgálataink azt mutatták, hogy a találmány szeR' rinti vegyületek csoportjában lényeges különbség van
R az egyes vegyületek hatékonysága között. Egyes találR mány szerinti vegyületek kevésbé aktívak, mint a
R, technika jelenlegi állása szerint ismert, leghatásosabb
R vegyület, azaz a brodifacoum. Jóllehet ezek a kevésbé
R hatásos vegyületek természetesen hasznosak, a találR mány szerinti különösen érdekes vegyületek a brodiR facoum hatását elérik vagy meghaladják: számos ilyen
R vegyületet állítottunk elő ésyizsgáltunk. Úgy látszik,
K hogy általában korreláció áll fenn a vegyületek sajátos
E szerkezete és hatása között és e kapcsolatok arra utalR nak, hogy lényeges tényező egy olyan R4 szubsztituR ens a tetraBngyűrű 3-helyzetében, amely a tetralinE: gyűrűhöz kapcsolódó aromás gyűrűt és egy fenilénu csoportot tartalmaz, amely utóbbinak para-helyzeté| ben elektronszívó csoport kapcsolódik; lényeges tolj vábbá egy lineáris csoport, amely para-para kapcso latban köti össze e két gyűrűt, ügy hogy az aromás
B gyűrű para-helyzetben kapcsolódik a tetralingyűrűtt höz; orto és meta-szubsztituenseknek nem szabad
I jelen lenniük a gyűrűn; az elektronszívó atom vagy ft csoport klór-, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, triQ fluor-metoxi- vagy -COR csoport, ahol R jelentése fl alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport; és a tetralinr gyűrű 3-helyzetének irányában — beleértve az R4 li szubsztituenst is — a molekulának megnyúltnak kell i lennie, azonban egy olyan maximális méreten belül, hogy hatékonysága még megmaradjon. Amint fentebb említettük, a maximális méretet gyakorlatilag a K-vitamin molekula fitil-oldaOáncának hosszúsága szabja meg és kívánatos olyan találmány szerinti vegyületek ) előállítása, amelyek teljes megnagyobbodása e maximumot nem haladja meg, de igen közel esik hozzá, j Nem zárjuk ki azonban az ennél nagyobb molekulaméreteket sem; ezek alkalmasságát rágcsálókon végzett, rutinszerű toxicitási vizsgálattal lehet megállapítani.
A találmány tárgyához tartoznak azok a rodenticid g készítmények (csalétkek) is, amelyek aktív hatóanyagként a találmány szerinti vegyület rodenticid hatású mennyiségét valamilyen vívőanyaggal összekeverve tartalmazzák.
E készítmények jól ismert módszerekkel formálhatók. Csalétek-alapanyagként bármilyen ehető vivö10 anyag használható. Alkalmas alapanyag a közepes minőségű, stabilizált zabliszt. A hatóanyagnak a készítményben szereplő tömegaránya a hatóanyag aktivitásától függ, mely kísérleti úton könnyen meghatározható.
A találmány szerinti vegyületek többféle úton, is15 mert reakciólépések segítségével, kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy könnyen előállítható reakciópartnerek alkalmazásával szintetizálhatok. A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítását részletes példákkal mutatjuk be.
λλ Antikoaguláns hatású rodenticidként különösen figyelemre méltók az I. Táblázatban felsorolt, (III) általános képletű vegy-ületek, amelyek mindegyike cisz-transz izomer keverék, ha ezt külön nem említjük.
I· Táblázat (ΙΠ) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R4
30-1. 4,-ciano-bifenil-4-il-(transz)
2. 4,-ciano-bifenil-4-il-(cisz)
3. 4-(trifluor-metil)-fenil5. 3,4-diklór-fenil
6. 2,4-diklór-benzil
7. 4-ciano-fenil8. 5-(4-bróm-fenil)-2-furil9. 4-nitro-fenil10. 4-(4-ciano-fenoxi)-fenil11. 4-(4-bróm-benzil-oxi)-fenil12. 4-(4-ciano-benzil-oxi)-fenilA’-' 13. 4-(4-(trifluor-metil)-benzil-oxi)-fenil15. 4- (4- fluor- benzil- oxi)-fe nil16. 4-(3,4-diklór-benzil-oxi)-fenil17. 4-(2-(4-bróm-fenil)-etil)-fenil18. 4-(2-(4-klór-fenil)-etil)-fenil45 19· 4-(2-(4-ciano-fenil)-etil)-fenil20. 4-(4-(trifluor-metil)-fenoxi)-fenil21. 4-(2-(4-bróm-fenil)-vinil)-fenil-(transz)
22. 4-(2-fenil-vinil)-fenil-(transz)
23. 4-(3-(4-klór-fenil)-propil)-fenil24. 4,Ttrifluor-metil)-bifenil-4-il-(transz)
25. 4,-(trifluor-metil)-bifenil-4-il-(cisz)
A következőkben részletesen ismertetjük a vegyületek előállítására alkalmazott szintézisutakat.
Az A) reakcióvázlat szerint a megfelelő aldehidből 55 indulunk ki. A szintézis eredményeként kapott tetralonok nátrium-tetrahidrido-borát segítségével redukálhatók a megfelelő alkoholokká (tetralolokká). E redukció szobahőmérsékleten, etanolos oldatban végezhető.
A találmány szerintit(lll)rképletü vegyületek (céltermékek) ezekből· az alkoholokból állíthatók elő,
194.021 ügy, hogy 4-hidroxi-kumarinnal 160-170°C közötti hőmérsékleten kondenzáljuk (R.S. Shadbolt és munkatársai; J. Chem. Soc. Perkin 1 1976, 1190; J.S. Gillespie és munkatársai; Tetrahedron 31, 3 (1975); R. Sarges; J. Org. Chem. 40. 1206 (1975).
Az A) reakcióvázlat kiinduló anyagai közül egyes benzaldehidek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők; a többi, szubsztituált benzaldehid szintézise nem jár nehézséggel. Így például az aldehidek szintézisére egyes esetekben a Sonune let-reakció alkalmazható, melyet hexametilén-tetrainin segítségével hajtunk végre, olyan (111) képletű vegyületek kiinduló aldehidjeinek előállítására, melyek furángyűrűt tartalmaznak - például az 1. Táblázat 8 sorszámú vegyülete — a Vilsmeier-féle fcrmilezési reakció alkalmazható (főszfor-triklorid-oxid és dimetil-forniamid együttes kölcsönhatásával). A 8 sorszámú vegyülethez szükséges aldehid előállításának kiinduló anyaga az l-bróm-4(2-fuiil)-benzol, melyet úgy készítünk, hogy 4-brómanilint nátrium-nitrittel és sósavval daizotálunk, majd furánnal kapcsoljuk.
Egyes találmány szerinti (111) képletű vegyületek előállíthatók a B) reakcióvázla szerint is, mely számításba veszi a cianocsoport érzékenységét. A (IV) képletűkiinduló anyag a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon készíthető. E bróm-számiazékot dimetil-formamidban réz(I)-cianiddal forralva jutunk az (V) képletű telítetlen nitrilhez, melyből a megfelelő (III) képletű céltermék 4-hidroxi-kumarinnal való kölcsönhatás útján, az 1 518 858 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt módon állítható elő.
A B) rekacióvázlat szerinti előállítást úgy módosíthatjuk, hogy a kiinduló anyag a (IV) képletű vegyületnek megfelelő keton, melyet dimetil-formamidban ’60 C°-on réz(I)-cianiddal reagáltatva (VI) képletű cián-tetralonhoz jutunk. Ennek karbonilcsoportját a C) reakcióvázlat szerint nátrium-tetrahidrido-boráttal redukáljuk, s az így kapott alkoholt 4-hidroxi-kumarinnal kapcsolva jutunk a megfelelő (III) képletű céltermékhez.
A D) reakcióvázlat érdekessége abban áll, hogy figyelembe veszi a nitrocsoport érzékenségét, s ezért alkalmas nitrocsoporttal szubsztituált (III) képletű vegyületek előállítására. A diazo-metán használatával járó lépést az Arndt-Eistert módszerrel végezzük (Dann és munkatársai: Liebigs. Ann. Chem. 760, 67,
19. jelű készítmény (1972). Ezután a redukciót és az így kapott alkohol-4-hidroxi-kumarinnal végbemenő kondenzációját a C) reakcióvázlat szerint végezzük.
Az A)—D) reakcióvázlatokra példaként említjük a következő vegyületek előállítását.
Az 1 és 2 sorszámú termékeket a B) reakcióvázlat szerint készítjük. A cisz- és transz-izomereket kromatográfiás eljárás segítségével különítjük el. A módosított B) reakcióvázlat felhasználható az 1 sorszámú termék előállítására.
A 3, 5 és 6 sorszámú termékeket az A) reakcióváz- ’ lat szerint állítjuk elő.
A 7 sorszámú terméket 4-bróm-benzaldehidből kiindulva az A) és B) reakcióvázlat kombinációjával készítjük.
A 8 sorszámú terméket az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a kiinduló anyagként szükséges (VII) képletű aldehidet, amint fentebb említettük, 4-bróm-anilinből kiindulva szintetizáljuk.
A 9 sorszámú terméket a D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A 10 sorszámú termék előállítása céljából ánizsal· dehidből kiindulva az A) reakcióvázlat szerint készítjük a (Vili) képletű tetralont, ennek inetoxicsoportg ját bróm-hidrogénsawal való fonalás útján deinetilezzük és az így kapott hidroxi-tetralont 4-klór-benzonitrlllel kondenzálva a (IX) képletű vegyülethez jutunk. Ennek redukciója és az így kapott alkohol 4hidoxi-kuniarinnal végbemenő kondenzációja a C) reakcióvázlat szerint történik.
All sorszámú termék kiinduló anyaga is ánizsaldehid, azonban a — 10 sorszámú vegyidet előállításához hasonlóan kapott - hidroxitetralont 4-bróm-benzil-kloriddal reagáltatva a (X) képletű vegyületté alakítjuk. Ezután a C) reakcióvázlatot követjük.
A 12-16 sorszámú termékek előállítása céljából •® az A) reakcióvázlat módosításával, azaz az E) reakcióvázlat szerint járunk el úgy, hogy a tetralon köztiterrnékből képzett káliumsót szobahőmérsékleten, di· metil-formamidos oldatban a megfelelő benzil-halogeniddel reagáltatjuk, majd az így kapott, alkilezett nyersterméket kristályosítjuk, s a továbbiakban a C) reakcióvázlatot követjük.
iA 17—19k sorszámú termékek előállításához szükséges keton-típusú köztitermékeket a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt módon készítjük.
A 20 sorszámú terméket a Sommelet-reakcióval készített aldehidből, mint kiinduló anyagból az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A 21-22 sorszámú termékeket a Wittig- és Sommelet-reakció alkalmazásával készített aldehidből, mint kiinduló anyagból az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy a 22 sorszámú termék molekulájában lévő fenil-vinil szerkezeti egységet parahelyzetű, eletronvonzó csoportnak tekintjük.
A 23 sorszámú termék előállításához szükséges «Ε (XI) képletű vegyületet az F) reakcióvázlat szerint építjük fel. A 4-bróm-klór-benzolból Grignard-reakdóval kapott fémvegyületet kadmium-kloriddal reagáltatjuk és az így nyert kadmium-származékot a megfelelő savkloriddal ketonná alakítjuk. (K.M. Patel és munkatársai: Tetr. Letters, 45, 4015 (1976), majd a karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukálva jutunk a (XI) képletű vegyülethez.
A 24 és 25 sorszámú termékeket az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A kiindulóanyagként szükséges aldehidet 4-bróm-4'-(-trifluor-metil)-bifenilből készült litiumvegyület dimetil-formamidos hevítésével késdt45 jük.
Biológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületeket és más szubsztituált 4-hidroxi-kuniarin származékokat, melyek nem tartoznak a találmány tárgyához — így a brodifacoum -ot, difenacoum-ot és warfarin-t is - az alábbi példákban leírt módon vizsgáltuk. Az antikoaguláns hatás mérésére a protrombin időre vonatkoztatott ED$0 érték a legmegbízhatóbb módszer. Az LD50 érték a vegyület rodenticid hatása szempontjából lényeges.
A vizsgálatok során kapott eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek az antikoagulánsoknak olyan, jelentős vegyületosztályát alkotják, amelynek létezését eddig nem is gyanították s e vegyületosztályhoz olyan vegyületek is tartoznak, melyek aktívabbak, mint a brodifacoum és sokkal hatásosabbak, mint a difenacoum.
194.021
A találmány körén kívül eső vegyületek vizsgálatával nyert összehasonlító adatok fontosak, mert alátámasztják -olyan, jellemző sajátságokra vonatkozó választásainkat, melyek behatárolják a találmány szerinti 4-hidroxi-kuinarin származékok területét. E szempontból különösen említésre méltók az la Tábláziban felsorolt (Ili) képletü vegyületek.
la. Táblázat (111) képletü vegyületek
A vegyület sorszáma R4
3cianofenil-(transz)
4-(benzil-oxi)-fenil26 2,6-diklór-fenil27 4’-(trifluor-metil)-bifenil-2-il28 l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil29 3-fenil-l-propil30 n-hexil15
A 14 sorszámú vegyület váratlan vizsgálati eredményeket adott, mert hatékonysága sokkal csekélyebb volt, mint a hasonló szerkezetű difenacoum hatása, mely szintén nem tartalmaz para-helyzetű, eletronvonzó csoportot. Ennek oka feltehetően biológiai természetű, mivel azonban a 14 sorszámú vegyületre találmányunk nem vonatkozik, ebben az irányban feleslegesnek ítéljük a további kutatást.
A vizsgálatok világosan mutatják a következő tényezők előnyeit: a tetralingyürű 3-helyeztű R4 szubsztituensében olyan, terminális állású para-helyettesítő jelenléte, amely ,,lágy’* elektronszívó atom vagy csoport, például trifluor-metil-csoport, olyan BT szubsztituens jelenléte, mely két egymással para-helyzetben, előnyösen egy lineáris, alifás lánc közvetítésével kapcsolódó feniléncsoportot tartalmaz; továbbá a nagy térkitöltés hiánya az R4 szubsztituensben, amelyet orto- vagy meta-helyeztű szubsztituensek és/vagy az említett alifás lánc nem-lineáris szerkezete idézne elő. (Jelenleg úgy gondoljuk, hogy a hatás szempontjából a térbeli teljedelemnek csak egy olyan csekély növekvése megengedhető, amelyet egy kis kiterjedésű, például metilcsoport, vagy kis térfogatú, a láncon elhelyezkedő szubsztituens, vagy — mint a 16 sorszámú vegyületben — egy kis kiterjedésű, terminális meta-szubsztituens okoz.)
1. hatástani vizsgálat
Az alábbi II. Táblázat bemutatja a találmány szerinti vegyületek vizsgálata során kapott olyan adatokat, amelyeket — az összehasonlító adatokkal együtt — a következő módon határoztunk meg.
Előzetes vizsgálatot végeztünk abból a célból, hogy az antikoaguláns hatás erőssége szerint megbízhatóan rangsoroljuk a feltételezhetően reodentidd hatású vegyületeket.
E célra a protrombin-idő mérését alkalmaztuk. (A protrombin-idő a vér aávadási sajátságainak a mértéke) E módszer alapja A.J. Quick és munkatársai közleménye: ,Λ véralvadás vérzékenység és sárgaság során mutatkozó hiányának vizsgálata” (Amer. J. Med. Science 190, 501 (1935).
A vegyületeket trietianol-amin és polietilénglikol
1:9 térf./térf. arányú elegyében oldottuk és sorozathigjtással készítettük el az 1 ml/1 kg-testsúlyra vonatkozó, megfelelő dózisokat. E dózisokat intraperitoneálisan adagoltuk a vizsgálati állatoknak, befecskendezés után három nappal sziv-puntura útján vért vettünk miközben a vizsgálati állatokat (200- 250 g testsúiyú, hím Wistar patkányok) halothannal altattuk.
Egy adott vegyület minden egyes próbájához három patkányt használtunk és minden egyes vérmintán három prtrombin-idő meghatározást végeztünk. A protrombin-időket Quick módosított, egylépéses módszerével mértük. A protrombin-idő százalékos meghosszabbodását úgy állapítottuk tneg, hogy 0%. meghosszabbodásnak tekintettük a 12 másodpercig tartó nyugalmi protiombin-időt és önkényesen 100?% os meghosszabbodásnak' tekintettük, ha a protrombin-idő 212 másodpercre növekedett. Az eredményeket egy logaritmus-valószínűség grafikonra vittük fel, és az ED5Ű protrombin-időt a grafikonról olvastuk le.
A vegyületek egy részének LDSO értékeit is meghatároztuk: ezek az adatok szintén a II. Táblázatban találhatók. A hím Wistar patkányokon hagyományos módon határoztuk meg az LDSO értékeket úgy, hogy a kísérleti állatoknak szájon keresztül a vegyületek különböző dózisait adtuk és utána regressziós analízis segítségével számítottuk ki az 50%-os pusztulást okozó dózist. (Biometrics: 12 311-322).
II. Táblázat
| A vegyület sorszáma | EDS0 mg/kg három nappal a befecskendőzés után) | LD50 |
| 1 | 0,45 | 0,68 |
| 2 | 0,31 | 0,68 |
| 3 | 0,59 | 0,68 |
| 5 | 0,71 | . — |
| 6 | 1,80 | — |
| 7 | 0,54 | 6,8 |
| 8 | 0,78 | — |
| 9 | 0,80 | — |
| 10 | 0,41 | 1,00 |
| 11 | 0,27 | 1,00 |
| 12 | 0,80 | — |
| 13 | 0,32 | 0,46 |
| 15 | 0,47 | — |
| 16 | 0,43 | — |
| 17 | 0,37 | 0,82 |
| 18 | 0,27 | 0,68 |
| 19 | 0,90 | — |
| 20 | 0,23 | 0,32 |
| 21 | 0,80 | — |
| 22 | 0,80 | — |
| 23 | 0,23 | |
| 24 | 0,47 | — |
| 25 | 0,46 | — |
194.021
| összehasonlító adatok | ||
| brodifa- | ||
| coum | 0,28 | 0,27 |
| difenacoum 0,56 | 1,80 | |
| warfarin | 5,2 | __ |
| 4 | 7,0 | |
| 14 | 4,3 | |
| 26 | 10 | |
| 27 | > 10,0 | — |
| 28 | 10,0 | |
| 29 | 14,1 | — |
| 30 | 14 | — |
A táblázatból világosan látható, hogy a technika állása szerint ismert vegyületek közül csak a brodifacourn rendelkezik különösen figyelemre méltó hatással, a difenacoum hatékonysága ennek csupán körülbelül 36%-a. Az eredményekből következtethető, hogy a jq tetralingyűrű 3-helyeztű R4 szubsztituensében a 4’bróm-bifeniJ-4-il-csoport jelenléte különösen eredményes. Amint már előbb említettük, a brodifacoum-típusú antikoaguláns hatású vegyületek ismeretében semmiképpen sem volt várható, hogy a találmány sze- 25 rinti vegyületek szintén antikoaguláns sajátságokkal fognak rendelkezni (3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Az a tény, hogy a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez hasonló szerkezetű anyagok hatása igen gyenge, nyilvánvalóan mutatja, 30 hogy a találmányunkban közölt új ismeretek nélkül - melyek hatásos vegyületek új osztályát behatárolják ( s amely ismeretek alapján utólag megmagyarázható, hogy a technika jelenlegi állása szerint ismert 3 957 824 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban közölt vegyületek miért hatásosak) - 35 nem látható előre, hogy a technika jelenlegi állása szerint ismert vegyületek közül melyek hatékonyak és melyek hatástalanok.
A hatástani vizsgálatok alapján találmányunk nemcsak a 4-hidroxi-kumarinok új vegyületosztályát tárja fel, hanem ezen osztályon belül olyan ve- w gyületeket is, melyek hatásosabbak, mint a brodifacoum vagy difenacoum: ilyenek például a II. Táblázatban felsorolt 11, 18 és 20 sorszámú anyagok. Ez utóbbiak molekulájában az R4 szubsztituens két olyan feniléncsoportot tartalmaz, melyek oxigén- 45 atom, vagy metilén csoportokból akotottt szénlánc, vagy oxtmetilén-csoport közvetítésével kapcsolódnak egymáshoz.
II. hatástani vizsgálat
Az alábbi táblázat szerint az 1, 3 és 5 sorszámú vegyületekből sorozathígítást készítettün az oldatokból annyit vittünk fel zabpehelyre, hogy az így készült csalétek az 1 sorszámú vegyületet 5,0, 2,0,
0,5 illetve 0,2 ppm, a 3 és 5 sorszámú vegyületet pedig 20,0, 10,0, 0,5, illetve 2,0 ppm végkoncentrációban tartalmazzon.'-Valamennyi csalétket kizárólagos élelemként adtuk 5 napon át hím Wistar patkányok külön-külön kaltikában elhelyezett, egyenként öt állatból álló csoportjainak. Ezután az állatokat 21 napon át figyeltük és feljegyeztük az elpusztult cq állatok számát. Az alábbi eredményeket kaptuk.
| A vegyület sorszáma | A vegyület koncentrációja a csalétekben (ppm) | A 21. napig pusztult állatok száma |
| 1 | 5,0 | 5/5 |
| 2,0 | 5/5 | |
| 0,5 | 5/5 | |
| 0,2 | 0/5 | |
| 5 | 20,0 | 5/5 |
| 10,0 | 5/5 | |
| 5,0 | 5/5 | |
| 2,0 | 5/5 | |
| 3 | 20,0 | 5/5 |
| 10,0 | 5/5 | |
| 5,0 | 5/5 | |
| 2,0 | 5/5 |
III. hatástani vizsgálat
Az I, 2, 3 és 5 sorszámú vegyületet acetonban oldottunk, 5,0, 2,5, 1,0, 0,5, 0,025 mg/ml és az oldatokból annyit vittünk fel zabpehelyre, hogy az így készült csalétek az 1 és 2 sorszámú vegyületet 20 ppm, a 3 és 5 sorszámú vegyületet pedig 50 ppm végkoncentrációban tartalmazza. Valamennyi csalétket kizárólagos élelemként adtuk 24 órán át egyrészt nőstény, homozigota-rezisztens Welsh patkányok, másrészt hím és nőstény, rezisztens Cambridge Cream egerek külön-külön kalitkákban elhelyezett, egyenként öt állatból áll csoportjainak. Mind a patkányokat, mind az egereket 21 napon át figyeltük, és feljegyeztük az elpusztult állatok számát. Az alábbi eredményeket kaptuk.
| A vegyület sorszáma | A vegyület koncentrációja a csalétekben (PPm) | A 21. napig elpusztult patká- egenyok rek száma |
| 2 | 20,0 | 5/5 4/5 |
| 1 | 20,0 | 5/5 5/5 |
| 5 | 50,0 | 5/5 4/5 |
| 3 | 50,0 | 5/5 3/5 |
A találmány szerinti eljárást (reakcióvázlatokat) az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1-3, 5, 7—13 és 15, 25 sorszámú vegyületek elemzési adatait és olvadáspontját a III. Táblázatban foglaltuk össze.
1. példa
3- (4-(4-(trifluor-metil)-fenoxi)-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-on előállítása (a 20 sorszámú vegyület előállításának köztiterméke) (példa az A) reakcióvázlat alkalmazására)
1. lépés
4- (4-(trifluor-metil)-fenoxi)-fahéjsav szekunder-butil-észter előállítása g 4-(4-(trifluor-metil)-fenoxi)-benzal<fchid és 50 g (szekunder-butil-oxi-karbonil)-metilén-(trifenil7
-7194.021 foszforán) diklór· metí nos oldatát szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A fehér, szilárd maradékot peroléterben alaposan eldolgozva feloldjuk és az oldatot ismét bepároljuk. Így 40 g hozammal kapjuk az 1. lépés cím szerinti terméket, forráspontja 150 C°/0,93 Pa Elemzés e2oHJ9F303
Számított: C 65, 9, H5,2 Talált: C 66,1, H 5,5%.
2. lépés
3-(4-(4-trifluor-metil)-fenoxi)-fenil)-4-fenil-vajsavszekunder butil-észter előállítása g 1. lépés szerint készült termék és 200 ml éter elegyét fél óra alatt 30 g benzil-kloridból 500 ml éterben készült, 100 mgréz(I)-kloridot tartalmazó benzilmagnézium-klorid oldathoz csepegtetjük keverés közben. Ezután telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így 25 ?; hozammal jutunk a 2. lépés cím szerinti termékéhez orráspontja 180 C°/0,93 Pa.
Elemzés: C2 7H2 7 F3O3 Számított: C 71,0, H59 Talált: C 70,0, H 6,0%
3. lépés
3-(4-(4-trifluor-metil)-fenoxi)-fenil-4-fenil-vajsav előállítása g 2. lépésben készült termék és 21 g vizes kálilúg etanolos oldatát 6 órán át visszafolyós hűtő alatt forraljuk, utána kis térfogatra bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet adunk és az így kapott oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elvetjük, a vizes oldatot megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot bepárolva 23 g hozammal jutunk a 3. lépés cím szerinti termékéhez, op.: 74-75 C .
Elemzés: C23H19F3O3
Számított: C 69,0, H4,7, F 14,2%
Talált: C 68,6, H4,7%
4. lépés
3-(4-(4-(trifluor-metil)-fenoxi)-fenil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-lon előállítása g 3. lépésben készült termék és 46 ml tionil-klorid benzolos oldatát 1 órán át visszafolyós hűtő alatt fonatjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 23 ml benzolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 0 C° hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 23 g ón(IV)-klorid és 46 ml benzol elegyét, a kapott oldatot 0 C°-on fél órán át keverjük, s utána sorrendben vizet, étert és híg sósavat adunk hozzá. Az éteres fázist vizes kálium-hidroxid oldattal mossuk és bepároljuk. így a 4. lépés, azaz az 1. példa cím szerinti vegyületéhez jutunk, op.: 136-137 C° (etanolból való átkristályosítás után).
Elemzés: C23H17F3O2
Számított: C 72,2, H4,4
Talált: C 71,6, H 4,1%.
2. példa
3-(4’-ciano-bifenil-4-il)-3,4-dihidronaftalin előállítása (példa a B) reakcióvázlat alkalmazására) (az 1 és 2 sorszámú vegyület előállításának köztiterméke) g 3-(4’-bróm-bifenil-4-il)-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin, 5,45 g réz(I)-cianid és 7 ml dimetil-formamid keverékét 4 órán át visszafolyós hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadjuk 21 g vas(III)-klorid, 5 ml tömény sósav és 30 ml víz elegyét és a keveréket további fél órán át 60-70 C°-on melegítjük. Lehűtés után a keveréket diklór-metánnal extraháljuk.-így 18 g súlyú szüárd anyaghoz jutunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, az eluáláshoz diídór-metánt használunk. Az egyik frakció 7,1 g dm szerinti termék, op.: 137-138l.
Elemzés: C23Hi7N
Számított:C 89,9, H5,6, N4,6%
Talált: C 90,4, H5,6, N 4,6%.
3. példa
3-(4’-ciano-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l -on előállítása (példa a B) reakaóvázlat alkalmazására) (az 1 és 2 sorszámú vegyület előállításának köztiterméke) g 3-(4’-bróm-bifeni]-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-onból a 2. példában leírt módon eljárva 9,3 g dm szerinti terméket kapunk, op.: 197 C .
Elemzés: C23H17NO
Számított: C 85,4, H 5,3, N43%
Talált: C84,4, H5,l, N4,l%
E vegyületből a C) reakcióázlat szerint, tehát nátrium-tetrahidrido-borátos redukció, és az így kapott tetralol 4-hidroxi -kumarinnal történő kondenzádója útján állítható elő az 1 és 2 sorszámú vegyületek keveréke.
4. példa
3-(3-(4'-(trifluor-metil)-bifenil-4-il)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-4-hidroxi-kumarin előállítása (példa a C) reakcióvázlat alkalmazására) (24 és 25 sorszámú izomerek előállítása)
1. lépés
3-(4 -(trifluor-metil)-bifenil-4-il)-l-hidroxi-l,2,3,4tetrahidronaftalin előállítása g 3-(4’-(trifluor-metil)-bifenil-4-il)-l,2,3,4-tetrahironaftalin-l-on (op.: 132 C°) (metanolból való átkristályosítás után), elemzése a C23H17F3O bruttó képletre: számított C 75,4, H 4,7%, talált: C 75,4, H 4,8%) és 350 ml etanol oldatához 2,1 g nátrium-tetrahidrido-borátot adagolunk, s utána az elegyet 30 C on másfél órán át keverjük. Ekkor az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük,, bepároljukés a fehér, szilárd lepárlási maradékot acetonitrilből átkirstályosítjuk. így 10 g hozammal kapjuk az 1. lépés dm szerinti termékét, op.: 171—172 C.
Elemlzés: C23HJ9F3O
Számított: C 75,0, H5,2
Talált: C 74,3, H5,2%
194.021
2. lépés
3-( 3-(4'-(trifhiormetil)-bífenil-441)-1,2,3,4-tetrahidro- l-naftil)-4-hldoxi-kumarin előállítása
3,69 g foszfor-bribronűd diklór-metános oldatát 0-5 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 9 g 1. lépés szerint készült termék és 200 mi diklór-metán elegyéhez, és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át 10 keverjük. Ekkor vizet adunk hozzá, a diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után-kapott olajszerű maradékhoz 30 ml ecetsavat és 8,1 g 4-hidoxi-kumarint adunk és e keveréket 3 órán át visszafolyós hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után vizet 15 adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, bepároljuk és az így kapott szilárd maradékot szilikagélből készült oszlopból kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metánnal végezve először a dm szerinti termék 24 sorszámú transz izomeijéhez jutunk) a transz megjelölés a tetrahidronaftil-csoport 1,3-helyezteire vonatkozik) 0,89 g hozammal, op.: 207,5 C .
Elemzés: C23H23F3O3 ok
Számított: C 75,0, H 4,5,
Talált: C 74,6, H4,6%.
Az eluálás során a transz-izomert követik a transzász izomerkeveréket tartalmazó frakciók, majd a dm szerinti termék 25 sorszámú cisz izomeijét tartalmazó 30 frakdó. A cisz-izomer hozama 0,69 g, op.: 212 C .
Elemzés: C23H23F3O3
Számított:C 75,0, H4,5, F 11,1%
Talált: C 73,8, H 4,8%.
Az eluálás során kapott középső frakciókból 4,7 g 35 hozammal kapható a cisz- és transz -izomer keveréke.
Az izomerek keverékét kapjuk akkor is, ha a 3(4’· (triflu or- me til)-bi fe niI-4- il)-1 -hi droxi-1,2,3,4-te trahidronaftaiint ekvimolekuláris mennyiségű 4-hidroxi-kumarinnal hevítjük (R.S. Shadbolt és munkatársai: J.
Chem. Soc. Perion 1.1976,1190).
2. lépés:
2- (4-bróm-fenil)-furán előállítása
Az 1. lépésben készült termék és 600 ml furán szuszpenziójához keverés közben, 25 C° hőmérsékleten 20 perc alatt 49 g porított nátrium-hidroxidot és 40 g nátrium-acetátot adagolunk, majd az elegyet 24 órán át keveqük. Ekkor 200 ml vízzel felhígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extrahál· juk és az éteres fázist az előbbiekben kapott szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A bepárlás után kapott sötét, olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnai végezzük. így 32 g hozammal kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét. Ennek azonosítását az NMR színkép segítéségvel végezzük.
3. lépés:
5-(4-bróm-fenil)-furfurol előállítása
12,5 g foszfor-oxid-trikloridés 7 ml dimetil-formamid elegyét 20,4 g 2. lépés szerint készüti termék, és 100 ml klór-benzol oldatához adagoljuk és utána az elegyet 1 órán át 10 C° hőmérsékleten keverjük. Ekkor hozzáadagoljuk 1,5 g foszfor-oxid-trikloridés0,7 g dimetil-formamid elegyét és további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor jégre öntjük, nátrium-karbonáttal semlegesítjük és a kivált szilárd csapadékot 119 ml kloroformból átkrístályosítjuk. Az így kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluáláshoz kloroformot használunk. Így 11 g hozammal jutunk a 3. lépés, azaz 5. példa cím szerinti termékéhez, op.: 153,5 C.
Elemzés: C23H7BrO2
Számított: C 52,6, H2,3, Br31,8%
Talált: C 52,9, H2,5, Br.31,3%.
6. példa
3- (4-nitro-fenil)-l,2.3,4-tetrahidrofnaftalin-l-on előállítása (példa a D) reakcióvázlat alkalmazására) (a 9 sorszámú vegyület köztiterméke)
5. példa
5-(4-bróm-fenil)-furfurol előállítása (a 8 sorszámú 45 vegyület kiinduló anyaga)
1. lépés:
4-bróm-benzol-diazónium-dnk-klorid előállítása
500 g 4-bróm-anilgi, 3150 ml víz és 727 ml tömény sósav elegy éhez 5 C° hőmérsékleten 200 g nátriumnitrit és 290 ml víz oldatát adagoljuk. Az adagolást olyan ütemben kell végezni, hogy a hőmérséklet a 10 C -ot ne haladja meg. Ezután az elegyet 1 órán át gg 3 C°-on keveqük, maid szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadagoljux 3969 g cink-klorid és 1000 ml viz oldatát. További 10 perces keverés után szilárd csapadék válik le, ezt kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Így 688 g hozammal kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét, melyet tisztítás nélkül használunk a gQ következő lépés végrehajtásához.
1. lépés:
2-benzil-2-(4-nitro-fenil)-eoetsav-terder-butil-észter előállítása g 4-nitro-fenifecetsav tercier-butil-észter dimetil-formamidos oldatához 1,49 g nátirum-hidridet adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után az oldathoz 11 g benzil-bromidot csepegtetünk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Ekkor vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepárolva szilárd maradékot kaunk, ezt etanolból átkristályosítva 8,5 g hozammal apjuk a 1. lépés cím szerintitermékét, op.: 98—99 C° Elemzés: Ci9H21NO4
Számított: C 69,5, H 6,7, N 4,2%
Talált: C 69,9, H6,4, N4,3%.
194.021
2. lépés:
2- benzll-2-(4-nitro-fenil)-ecetsav előállítása g 1. lépés szerint készült terméket diklór-metános oldatban trifluor-eeetsawal 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldat bepárlása után kapott maradékot átkristályosítva 4,8 g hozammal nyerjük a 2. lépés dm szerinti termékét, op.: 163—164 C°. Elemzés: C13H13NO4
Számított: C 66,4, H4,8, N5,2%
Talált: C 66,1, H4,0, NS,0%
3. lépés:
3- (4-nitro-fenil)-4-fenil-vajsav előállítása g 2. lépés szerint készült terméket az Amdt-Eistert eljárással (Liebigs Ann. Chem. 760, 67. oldal, (1972), 19. számú készítmény) átalakítva 3,8 g hozammal jutunk a 3. lépés cím szerinti termékéhez, op.: 1.'6—137 C°.
Elemzt :Ci6Hj sN04
Számítói, :C 67,4, H5,2, N 4,9%
Talált: C 67,2, H5.3, N5,0%
4. lépés:
3-(4-nitro-fenil)· 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l -on előállítása
7,5 g 3. lépés szerint készült termékből az A) reakcióvázlat kivitelére leírt reakciókörülmények és menynyiségi arányok megtartásával 4,5 g hozammal kapjuk a 4. lépés, azaz a 6. példa cím szerinti termékét, op.: 162-163 C°.
Elemzés: C16H13NO3
Számított: C 71,9, H4,8, N5,2%
Talált: C 71,7, H4,8, N5,2%
7. példa
3-(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-l -on előállítása (A 10 sorszámú vegyület köztiterméke) g 3-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l -on (op.: 194—195 C°, elemzése aCi^HjéOj bruttó képletre: számított: C 80,9, H 6,3%,talált: C 80,9, H 6,4%), 200 ml ecetsav és 150 nÚ48%-os bróm-hidrogénsav elegyét visszafolyós hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Lehűtés után vizet adunk hozzá és a kívánt csapadékot szűrjük, etanollal átmossuk. így 28 g hozammal kapjuk a cimszerinti vegyületet, op.: 194—195 C .
Elemzés: CltH4O2
Számított: C 80,6, H5,8%
Talált: C 80,6, H6,l%.
8. példa
3-(4-(4-fluor-be nzi4oxi)-fenil)-l ,2,3/Ltetrahidronaftalin-l-on előállítása (példa az E) reakcióvázíat al· kalmazására) (A 15 sorszámú vegyület köztiterméke, hasonlóképpen állítjuk elő a 12, 13, és 16 sorszámú vegyületek megfelelő köztitermékét is) g 7. példa szerint előállított termék tercier-butapoJos oldatához 3,3 g kálium-terder-butanolátot adunk és az oldatot 70 C hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot dimetil-formamidban odljuk, hozzáadunk 4-fluor-benzil-kloridot, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk, Az egyesített szerves fázist bepároljuk és a szilárd maradékot etanolból átkrhtályositjuk. így 2,3 g hozammal kapjuk a dm szerinti vegyületet, op.: 155—156 C“.
Elemzés: C33Hi9FOj
Számított: C 79,8, H5,5
Talált: C 79,4, H5,7%.
Mivel a 17 és 18 sorszámú vegyületek kiinduló anyagai ismertek és a 3 957 824 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint alakíthatók a megfelelő teralon köztitermékekké, úgy gondoljuk, hogy előállításuk részletes leírása felesleges.
9. példa
-(4-klór-fenil)-3-fenil-propán előállítása (a 23 sorszámú vegyület kiinduló anyaga)
1. lépés:
l-(4-klór-fenil)-3-fenil-3-propanon előállítása
33,7 g 3-fenil-propionil-klorid benzolos oldatát keverés közben 0 C° hőmérsékleten 38 g 4-bróm-klórbenzolból készített 4-klór-fenil-magnézium-bromid és 37 g kadmium-klorid benzolos oldatához csepegtetjük, az elgyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük majd vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Éteres extrakció útján 25 g hozammal kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét, op.: 78-79 C°.
Elemzés: Ci5Hi3C1O
Számított: C 73,6, H5,3, Cl 14,5%
Talált: C 73,2, H5,l, Cl 15,5%.
2. lépés:
l-(4-klór-fenil)-3-fenil-propán előállítása g 1. lépés szerint készült termék, llghidrazinhidrát és 18 g kálium-hidroxid dietilénglikolos oldatát egy órán át fonaljuk Ezután az elegyet addig desztilláljuk, amíg a pára hőmérséklet a 175 C°-ot eléri. Ekkor ismét 3 órán át visszafolyatással forraljuk és lehűtés után vízbe öntjük, petroléterrel (forráspontja 40— 60 C°) extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és bepároljuk. így a 2. lépés, azaz a 9. példa cimszerinti vegyületéhez jutunk, fonáspontja 110 C°/0,133 Pa.
Elemzés: Cj 5H2 5CI Számított: C 78,1, H6,5%
Talált: C 78,3, H 6,1
10. példa
4-(4-(trifluor-metil)-fenil)·benzaldehid előállítása (A 24 és 25 sorszámú vegyületek kiinduló anyaga) g 4-bróm-4’-(trifluor-nietil)-bifenil és 250 ml tetra-hidrofurán elegyéhez nitrogéngáz alatt, —70 C° hőmérsékleten 95 ml (1,55 mól) hexános n-butíl-ll· tium oldatot csepegtetünk, utána 10 percigkeveijük, majd 19,49 g száraz dimetil-formamid és 100 ml száraz tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá. Ekkor
-101
194.021 a hfltőfilrdőteltávolítjukés az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. További másfél órás keverés után vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepárol- g juk. Így 34,j g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 70 C°.
Elemzés: C, 4 H9F3O
Számított: C 65,5, H3,8, F 23,92%
Talált: C 66,4, H3,7%10
11. Eljárásváltozatokra vonatkozó példák
A eljárás
1,15 g (3,95 mmól) 3-(4-trifluor-metil-fenil)-l,2,3,
4-tetrahidro-l-naftolt és 0,64 g (395 mmól) 4-hidio- 15 xi-kumarint elegyítünk, majd 30 percig 160—170°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lOO’C-ra lehűtjük, 0,4 ml 48t%-os koncentrált hidrogén-bromidot adunk hozzá, majd az elegyet 45 percig 140-150 C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet szóbahőmérsékletre lehűtjük, majd szilikagéllel töltött *0 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. Ily módon a 3. számú vegyületet kapjuk. A kapott 3-(3-(4-trifluor-metil-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidro- 1 -naftil)-4-hidroxi-kumarin oladáspontja:
172-173°C. Hozam, 0,4 g (23%). 25
A1 eljárás
Mindenben az Aeljárásnál leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy tetrahidronaftol helyett a megfelelő 1,2-dihidro-naftalint alkalmazzuk.
B eljárás
3,917 g (9,84 mmól) 3<4-(4-trifluor-metil-benzlloxi)-fenil)-l ,2,3,4-tetrahrdio-l-naftolt és 1,8 g (11,11 mmól) 4-hidroxi-kumarint elegyítünk, majd az elegyet egy óra hosszat 160-170 C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metánt altalmazva. A 13. számú vegyületet 3-{3-(4-trifluor-metil-benzil-oxi)-fenil)-l ,2, 3,4-tetrahidro-l-naftil)-4-hidroxi-kumarint kapunk. Op.: 85—86°C. Hoza: 2,35 g (44%).
C eljárás
1,8 g foszfor-tribromidot adunk 5 g (13 mmól) 3(4-(4- trifluor-metil-fenoxi)-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidroT naftolnak diklór-metánnalkészült oldatához 0°C hőmérsékleten. A kapott oldatot 2 óra hoszat 10°C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vízzel mossuk, a diklór-metán fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, a diklór-metánt ledesztilláljuk, ily módon olajos maradékot kapunk (bróm-vegyület). Az olajos maradékot visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 ml jégecetben 4,2 g (26 mmól) 4-hidroxi-kumarin hozzáadása után6 óra hosszat forraljuk· Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk oldószerként diklór-metánt alkalmazva. A 20. számú vegyületet, 3-(3-(4-trifluormetil-fenoxi)-fenil)T ,2,3,4-tetrahidro- l-naftil)-4-hidroxi-kumarint kapunk. Olvadáspont: 107—108°C. Hozam: 3,5 g (50%).
A III. táblázatban felsorolt vegyületek előállításánál az ott feltüntetett eljárást alkalmaztuk.
III. Táblázat
Az előállított vegyületek elemzési adatai és olvadáspontjuk
| A vegyület sorszáma | Az elemzés | Eljárás változat | Hozam oP.(C°) | |||
| számított értékei (%) | talált értékei (%) | |||||
| 1 | C81.8 | 81,2 *t | A* | 14 | 214-215 | |
| H 49 | 5,1 F | C/T | ||||
| N 3,0 | 2,7 J | |||||
| 2 | A* | 12 | 249-250 | |||
| 3 | C 71,5 | 710 | A | 23 | 172-173 | |
| H 4,4 | 4,2 | |||||
| 5 | C 68,7 | 69,0 | A | 14 | 207-209 | |
| H 4,2 Cl 16,2 | 3,9 | (cisz) | ||||
| 6 | A | 55 | ||||
| 7 | C79.4 H 4,9 | A | 9 | 218-220 | ||
| N 3,5 | ||||||
| 8 | - C 67,8 | 66,0 | A | 4 | 101-102 | |
| H 4,1 Br 15,6 | 3,7 | |||||
| 9 | C 72,6 | 72,4 | A | 10 | 223-224 transz | |
| H 4,6 | 4,6 | A | 5 | 265-266 cisz | ||
| N 39 | 3,7 |
-Ilii
194.021
111. Táblázat (folytatás)
Az előállított vegyületek elemzési adatai és olvadáspontjuk
| A vegyület sorszáma | Az elemzés | Eljárás változat | Hozam op.(Ce) | ||
| számitott értékei (%) | talált értékei (%) | ||||
| 10 | C 79,2 | 79,2 | B | 35 | 187-188 |
| H 4,8 | 4,9 | ||||
| N 2,9 | 2,6 | ||||
| 11 | C 69,4 | 69,1 | B | 44 | 173-174 |
| H 4,5 | 4,5 | ||||
| Br 14,4 | |||||
| 12 | C 79,3 | 78,9 | B | 19 | 207-208 |
| H 5,0 | 5,0 | ||||
| N 2,1 | 2,1 | ||||
| 13 | C 73,0 | 72,1 | B | 44 | 85-86 |
| N 4,6 | 4,4 | ||||
| 15 | C 78,0 | 77,8 | B | 28 | 149-150 |
| H 5,1 | 5,0 | ||||
| 16 | C 70,7 | 70,6 | B | 30 | 95-96 |
| H 4,4 | 4,5 | ||||
| Cl 13,1 | |||||
| 17 | C71.9 | 71,3 | B | 27 | 105-106 |
| H 4,9 | 4,6 | ||||
| Cl 14,5 | |||||
| 18 | C 78,2 | 78,0 | C | 15 | 170-171 |
| H 5,4 | 5,4 | ||||
| Cl 7,0 | |||||
| 19 | C 82,1 | 81,4 | B | 32 | 109-110 |
| H 5,5 | 5,4 | ||||
| N 2,8 | 2,8 | ||||
| 20 | C 72,6 | 73,1 | C | 50 | 107-108 |
| H 4,5 | 4,4 | ||||
| F 10,8 | |||||
| 21 | C72,l | 71,8 | B | 30 | 231-232 |
| H 4,6 | 4,5 | ||||
| Br 14,5 | |||||
| 22 | C 84,2 | 83,3 | B | 22 | 141-142 |
| H 5,6 | 5,4 | ||||
| 23 | C 78,4 | 78,1 | B | 31 | 66-67 |
| H 5,6 | 5,6 | ||||
| Cl 6,8 | |||||
| 24 | C 75,0 | 74,6 | C | 6 | 209-210 |
| H 4,5 | 4,6 | ||||
| F 2,4 | |||||
| 25 | C 75,0 | 73,8 | C | 3 | 212-213 |
| H 4,5 | 4,8 | ||||
| F 2,4 | |||||
| (25-26) | C 75,0 | 74,6 | C | 36 | |
| H 4,5 | 4,6 | ||||
| F 2,4 |
Formálási példák
1.Csalétek koncentrátum
Az alábbi komponensekből kiindulva csalétek koncentrátumot állíthatunk elő: 55
a)
13. számú hatóanyag 50 tömeg% konyhasó lÖ tömeg% kréta 25 tömeg% amorf szilicium-dioxid (Gasil) 5 tömeg% színezék (Eurooert indigó karmin) 1 tömeg%
b)
13. számú hatóanyag 0,05 tömeg% konyhasó 10 tömeg% cukor 10 tömeg% amorf szilicium-dioxid (Aerosil—200) 2 tömeg% színezék (eurocert indigó karmin) 5 tömeg% őrölt árpa 72,95 tömeg% qq A komponenseket homogénen elkeverjük, utolsóként keverve be az őrölt árpát (a b) esetben).
-121
194.021
Használat előtt a koncentrátumot őrölt árpával kívánt mértékben meghígítjuk.
Szilárd csalétek
Az alábbi komponensek segítségével szilárd csalétkeket állítunk elő:
c) hatóanyag 0,025 tömeg% cukor 10 tömeg% amorf szilicium-dioxid (Silica HP 21) 1 tömeg% színezék (Helio Fást Blue) 0,1 tömeg% szójabab olaj 1 tömeg% zabliszt 87,875 tömeg%
d) hatóanyag 0,0005 tömeg% konyhasó 0,1 tömeg% amorf szilicium-dioxid (Silica HP 21) 0,1 tömeg% színezék (helio Fást Blue) 0,05 tömeg% ásvány olaj 2,0 tömeg% búzaszemek, egészben
97,6495 tömeg%
A hatóanyagot, a színezéket és a többi komponenst elkeverjük, utolsónak keverve be a búzaszemeket, majd az egészet homogenizáljuk.
3. Szilárd csalétek (labdacsok, hasábok)
Az alábbi komponensek elkeverésével szilárd csalétket nyerünk:
e) hatóanyag 0,025 tömeg% nátrium-monoglutamát 0,5 tömeg% színezék (Solvent Blue-A) 0,15 tömeg% amorf szilicium-dioxid (Sylold) 0,1 tömeg% halliszt 10 tömegé zabliszt 30 tömeg% rizs 29,225 tömeg% paraffin viasz 30 tömeg% hatóanyag cukor laktóz színezék (Solvent Blue-A) kukoricaliszt paraffin viasz
0,0005 tömeg% 7,5 tömeg% 15 tömeg%
0,15 tömeg% 20 tömeg%
57,3495 tömeg%
A hatóanyagot, színezéket és egyéb komponenseket összekeverjük, utolsónak keverve be a rizst, illetőleg a kukoricalisztet, majd a paraffin viaszt, ezután a masszát 20 g-os, vízzel szemben ellenállótömbökbe préseljük öntőminták segítségével, vagy a masszát labdacsokba extrudáljuk (átmérő: 4 mm, hosz: 7—15 mm).
4. Szuszpenzió-koncentrátum
Az alábbi komponensek lekeverésével szuszpen-
| zió-koncentrátumokat nyerünk: ot | |
| g) hatóanyag | 50 tömeg% |
| lignin-szulfonát | 3 tömeg% |
| polietilén-polip ropilén-glikol | 15 tömeg% |
| poliszacharid | 0,5 tömeg% |
| monoetilén-glikol | 2,5 tömeg% |
| színezék (difenil-brillant blue) | 0,1 tömeg% |
| bentonit | 7,5 tömeg% |
| víz | ad 100 tömeg% |
h) hatóanyag szacharin lignin szulfonát polimetilakrilát bentonit színezék (difenifbrillant-bjue) víz tömeg% 5 tömeg%
5 tömeg% 3 tömeg% 5 törne g%
0,1 tömeg% ad 100 tömeg%
A lignin szulfonátot és a bentonitot a víz nagy részével ^diszpergáljuk,, ehhez adjuk a hatóanyagot, majd a kapott diszperziót nedves malomba megőröljük, ehhez hozzáadjuk a maradék komponenseket és a vizet. Az elegyet mindaddig keverjük, amíg teljesen homogén nem lesz. ·
A szuszpenzió-konoentrátumot gél készítéséhez használhatjuk. Másik megoldás szerint a szuszpenzió konoentrátumot zab vagy kukorica liszttel elkeverve hígítjuk.
5. Gélkészítés
Az alábbi komponensek elkeverésével géleket állíthatunk elő:
hatóanyag 5 tönieg% nátrium áginát 10 tömeg% kalcium-szulfát 10 tömeg% karboxi-polimetilén 5 tömeg% poliszacharid 5 tömeg% nátrium-sztearát 2 tömeg% polipropilénglikol 5 tömeg% amorf szilicium-dioxid (Aerosil-200) 20 tömeg% színezék (Chloramin Sky Blue) 0,5 tömeg% víz ad 100 tömeg% fi, ató anyag poüpropilén-glikol amorf szlicium-dioxid (Aerosil-200) színezék (kloramin Blue) poüetiléng-likol karobxbcellulóz
0005 tömeg% 20 tömeg% tömeg% 0,05 tömeg% tömeg% 9,945 tömeg%
A felületaktív anyagot vízzel elegyítjük, ehhez adjuk a hatóanyagot, az elegyet nedves malomban keverjük és megőröljük,a még meglevő komponenseket ehhez hozzáadjuk, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg az elegy homogén nem lesz.
A kapott gélt a rágcsálók által fúrt lyukakba préseljük, illetőleg a rágcsálók útjába terítjük.
6. Nyomjelző por
Nyomjelző port állítunk elő az alábbi komponensekből:
k) hatóanyag színezék (Direct Blue) amorf szilicium-dioxid (Sipemat 17) ^jpszpor hatóanyag színezék (Direct Blue) amorf szlicium-dioxid (Sipemat 17) salak por tömeg% 2,5 tömeg% tömeg% 913 tömeg% j05 tömeg% 0,1 tömeg%
0,5 tömeg% 9935'tömeg%
-131
194.021
A hatóanyagot, a színezéket és az amorf szilidumdioxidot homogenizáljuk, majd a szervetlen porral jól elkeverjük.
A nyomjelző port a rágcsálók furatába préseljük, vagy a rágcsálók útjára terítjük 1-2 mm-es rétegben.
7. Vizes csalétek
Az alábbi komponensek elkeverésével vizes csalétket állítunk elő:
m) hatóanyag 0,025 tömeg% cukor 5 tömeg% akácia gumi 10 tömeg% nátrium cellulóz-gKkolát 5tömeg% színezék (Paper Blue Dye) 0,025 tömeg% víz ad 100 tömeg%
n) hatóanyag 0,0005 tömeg% glicerin 5 tömeg% szorbitol 5 tömeg% trietanol-amin 0,05 tömeg% karboxi-metil-cellulóz 2,5 tömeg% polioxretilén-szorbitánmonolaurát 2 tömeg% színezék (paper blue dye) 0,025 tömeg% viz ad 100 tömeg%
A hatóanyagot elkeverjük a többi komponenssel, majd vízzel meghígítjuk. A vizes csalétket leginkább száraz környezetben, így áruházakban vagy csirkeólakban használjuk, olyan helyeken, ahol a rágcsálók víz után kutatnak.
Claims (7)
1. Rodenticid készítmény, amelyben szilárd hígítóanyag, előnyösen szili cium-oxid por, folyékony hígítóanyag, előnyösen víz és adott esetben felületaktív anyag, előnyösen polioxietilén-szorbitán-monolaurát van, azzal je llemezve, hogy a készítmény hatóanyagként 0,0005-60 t%-ban (III) általános képletű 4-hiroxi-kumarin-származékot tartalmaz — a képletben
R4 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, aemlyekben
X jelentése halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, n” értéke 0 vagy 1,
Y jelentése klóratom,
D jelentése oxigénatom, -O-CH2-, -CH2-CH2 —(CH2)3— vagy —CH=CH-csoport, azzal a feltétellel, hogyha az (a) általános képletű csoportban X jelentése halogénatom és n” értéke 0, az esetben n* értéke 1 és ha a (b) általános képletű csoportban n” értéke 1, Djelentése -0-CH2képletü csoport, X jelentése halogénatom, az esetben n’ értéke 0 és ha D jelentése -CH=CHképletű csoport, az esetben X jelentése hidrogénatom is lehet és ha n” értéke 1 és D jelentése oxigénatom, az esetben X jelentése ciano- vagy trifluor-metil-csoport és n’ értéke 0 és ha R4 jelentése (c) általános képletű csoport n” jelentése 0 és X jelenték halogénatom, (Elsőbbsége:
1983.06.10.)
2. Eljárás a (III) általános képletű 4-hidroxi-kumarin-származékok előállítására - a képletben
R4 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
X jelentése halogénatom, ciano·, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, n’értéke 0 vagy 1, n” értéke 0 vagy 1,
Y jelentése klóratom,
D jelentée oxigénatom, -0-CH2—, -CH2-CH2 -(CH2)3- vagy -Cli=CH-csoport, azzal a fel· tétellel, hogyha az (a) áhalános képletű csoportban X jelentése halogénatom és ír’ értéke 0, az esetben n’ értéke 1, és ha a (b) általános képletű csoportban n” értéke 1, D jelentése —O-CH2— képletű csoport, X jelentése halogénatom, az esetben n’ értéke 0 és ha D jelentése —CH=CH— képletű csoport, az esetben X jelentése hidrogénatom is lehet és ha n” értéke 1 és D jelen tése oxigénatom, az esetben X jelentése ciano- vagy trifluor-metil-csoport és n’ értéke 0 azzal jellemezve, hogy 4-hidoxi-kumarint (XII) általános képletű vegyűlettel — a képletben R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos és L jelentése hidroxilcsoport vagy brómatom — kondenzálunk. (Elsőbbsége: 1983.06. 10.)
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként X helyében klór- vagy brómatomot, dano- vagy trifluormetil-csoportot tartalmazó (111) általános képletű 425 hiroxi-ku marín-származékot tartalmaz.
(Elsőbbsége: 1983.06.10.)
4. Rodenticid készítmény, amelyben szilárd hígítóanyag, előnyösen szilicium-dioxid-por, folyékony hígítóanyag, előnyösen víz és adott esetben felületaktív anyag, előnyösen polioxietilén-szorbitán-monolaurát
30 van, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként olyan (III) általános képletű 4-hidroxi-kumarin-származékot tartalmaz, amelynek képletében R4 jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben X jelentése halogénatom, ciano-, nitro- vagy triflu- or-metil-csoport, n’ értéke 0 vagy 1, n” értéke 0 vagy 1,
Y jelentése klóratom,
D jelentése oxigénato m, -O-CH2 -, -CH2 -CH2,
40 —(CH2)3— vagy -CH=CH—csoport, azzal a feltétellel, hogyha n” értéke 1,D jelentése -0-0¾— képletű csoport, X jelentése halogénatom, az esetben n’ értéke 0 és ha D jelentése —CH=CH-képletű csoport, az esetben X jelentése hidrogénatom is lehet és ha n ” értéke 1 és D jelentése oxigénatom, az esetben X jelen45 tése ciano- vagy trifluor-meta-csoprt és n’ értéke 0. (Elsőbbsége: 1983.01. 10.)
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, högy a készítmény hatóanyagként olyan (III) általános képletű 4-hidroxi-kumarin-származékot tartalmaz, amelynek képletében R4 jelentésében n’
50 értéke 0 és X jelentése trifluor-metil-csoport. (Elsőbbsége: 1983.06.10.)
6. Rodenticid készítmény, amelyben szilárd hígítóanyag, előnyösen szili dum-dioxid-por, folyékony hlgítóanyag, előnyösen víz és adott esetben felületaktív „ anyag, előnyösen polioxietilén-szorbitán-monolaurát van, azzal j ellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként olyan (ΙΠ) általános képletű 4-hidroxi-kumarin-származékot tartalmaz, amelynek képletében R4 jelentése (d) képletű csoport vagy R4 jelentése olyan (a) képlstü csoport, amelyben n’ és n” értéke flfl 0, és X jelentése trifluor-metil-csoport. (Elsőbbsége:
1982.06.14.)
-141
194.021
7. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal j e 1 le m e z ve, hogy a készítmény hatóanyagként olyan (111) általánosképletű 4-hidroxi-kumarln-saármazékot tartalmaz, amelynek képletében R* jelentése (b) általános képletü csoport, amelyben n’ értéke Ο,η értéke 1, D jelentése oxigénatom vagy -Ο-CHj- csoport és X jelentése trifluor-metil-csoport. (Elsőbbsége: 1983.01. 10.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8217219 | 1982-06-14 | ||
| GB838300549A GB8300549D0 (en) | 1983-01-10 | 1983-01-10 | Anti-coagulants of 4-hydroxycoumarin type |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU194021B true HU194021B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=26283099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832074A HU194021B (en) | 1982-06-14 | 1983-06-10 | Rodenticides containing as active substance derivatives of 4-hydroxi-cumarine and process for production of the active substance |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4520007A (hu) |
| EP (1) | EP0098629B1 (hu) |
| KR (1) | KR910000404B1 (hu) |
| AR (1) | AR240672A1 (hu) |
| AU (1) | AU557538B2 (hu) |
| BR (1) | BR8303087A (hu) |
| CS (1) | CS240969B2 (hu) |
| DD (1) | DD210420A5 (hu) |
| DE (1) | DE3373184D1 (hu) |
| DK (1) | DK164909C (hu) |
| DZ (1) | DZ544A1 (hu) |
| EG (1) | EG16959A (hu) |
| ES (1) | ES523156A0 (hu) |
| FI (1) | FI79707C (hu) |
| GB (1) | GB2126578B (hu) |
| GR (1) | GR79294B (hu) |
| HK (1) | HK60089A (hu) |
| HU (1) | HU194021B (hu) |
| IE (1) | IE55794B1 (hu) |
| IL (1) | IL68946A (hu) |
| IN (1) | IN161543B (hu) |
| KE (1) | KE3885A (hu) |
| MA (1) | MA19813A1 (hu) |
| NO (1) | NO168474C (hu) |
| OA (1) | OA07463A (hu) |
| PH (1) | PH21209A (hu) |
| PL (1) | PL141781B1 (hu) |
| TR (1) | TR22258A (hu) |
| ZW (1) | ZW13383A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8333334D0 (en) * | 1983-12-14 | 1984-01-18 | Ici Plc | Rodenticides |
| FR2562893B1 (fr) * | 1984-04-12 | 1986-06-27 | Lipha | Derives de l'hydroxy-4-2h-1-benzothiopyran-2-one, leurs preparations et applications dans le domaine rodenticide |
| GB8423782D0 (en) * | 1984-09-20 | 1984-10-24 | Ici Plc | Separation of isomers |
| GB8424317D0 (en) * | 1984-09-26 | 1984-10-31 | Shell Int Research | 4-hydroxycourmarin derivatives |
| US4868206A (en) * | 1985-12-06 | 1989-09-19 | Ici Americas Inc. | Composition for rodent control |
| GB8531388D0 (en) * | 1985-12-20 | 1986-02-05 | Shell Int Research | 4-hydroxycoumarin derivatives |
| US4952401A (en) * | 1986-12-02 | 1990-08-28 | Ici Americas Inc. | Rodenticide for toxic wick |
| GB8729557D0 (en) | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Shell Int Research | Rodenticidal composition |
| GB9324517D0 (en) * | 1993-11-30 | 1994-01-19 | Octel Chem Ltd | Process for the preparation of substituted 4-hydroxycoumarins |
| GB0211016D0 (en) * | 2002-05-14 | 2002-06-26 | Syngenta Ltd | Novel compounds |
| CN102617537A (zh) * | 2011-01-30 | 2012-08-01 | 南京理工大学 | 一种氟鼠酮的制备方法 |
| DE202014102260U1 (de) | 2014-05-14 | 2014-05-22 | Kai Höljes | Köder für Nagetiere |
| FR3045041B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-05-31 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045042B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-12 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045043B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-12 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045040B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-19 | Liphatech | Stereo-isomere de configuration du flocoumafene, composition et appat rodonticide le comprenant, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
| FR3045044B1 (fr) * | 2015-12-11 | 2019-04-19 | Liphatech | Composition et appat rodonticide comprenant du flocoumafene, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3764693A (en) * | 1969-11-21 | 1973-10-09 | Lipha | A rodenticidal compositions containing 4-hydroxy coumarins |
| GB1458670A (en) * | 1973-05-23 | 1976-12-15 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | Anti coagulant 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxy-coumarin deri vatives |
| US4035505A (en) * | 1973-05-23 | 1977-07-12 | Ward Blenkinsop And Company Limited | 4-Hydroxycoumarin compounds useful as anticoagulant rodenticides |
| US4009022A (en) * | 1975-10-30 | 1977-02-22 | Rohm And Haas Company | Selective antagonists for triazine herbicides |
| GB1518858A (en) * | 1976-10-08 | 1978-07-26 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 2-pheny-1,2-dihydronaphthalenes and their use to prepare 3-tetrahydronaphthyl-4-hydroxycoumarin derivatives |
-
1983
- 1983-06-06 DE DE8383200819T patent/DE3373184D1/de not_active Expired
- 1983-06-06 EP EP83200819A patent/EP0098629B1/en not_active Expired
- 1983-06-08 EG EG352/83A patent/EG16959A/xx active
- 1983-06-09 KR KR1019830002575A patent/KR910000404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 MA MA20035A patent/MA19813A1/fr unknown
- 1983-06-10 HU HU832074A patent/HU194021B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 IN IN395/DEL/83A patent/IN161543B/en unknown
- 1983-06-10 AU AU15703/83A patent/AU557538B2/en not_active Expired
- 1983-06-10 IL IL68946A patent/IL68946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 AR AR29330483A patent/AR240672A1/es active
- 1983-06-10 PH PH29037A patent/PH21209A/en unknown
- 1983-06-10 NO NO832124A patent/NO168474C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 GB GB08315927A patent/GB2126578B/en not_active Expired
- 1983-06-10 ES ES523156A patent/ES523156A0/es active Granted
- 1983-06-10 PL PL1983242468A patent/PL141781B1/pl unknown
- 1983-06-10 GR GR71629A patent/GR79294B/el unknown
- 1983-06-10 DK DK268083A patent/DK164909C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 ZW ZW133/83A patent/ZW13383A1/xx unknown
- 1983-06-10 BR BR8303087A patent/BR8303087A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 FI FI832093A patent/FI79707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 CS CS834200A patent/CS240969B2/cs unknown
- 1983-06-10 TR TR22258A patent/TR22258A/xx unknown
- 1983-06-11 DZ DZ836871A patent/DZ544A1/fr active
- 1983-06-13 IE IE1385/83A patent/IE55794B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 US US06/504,348 patent/US4520007A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-14 OA OA58030A patent/OA07463A/xx unknown
- 1983-06-14 DD DD83252007A patent/DD210420A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-24 KE KE3885A patent/KE3885A/xx unknown
- 1989-07-27 HK HK600/89A patent/HK60089A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194021B (en) | Rodenticides containing as active substance derivatives of 4-hydroxi-cumarine and process for production of the active substance | |
| US4639464A (en) | Antihypertensive substituted imidazole derivatives | |
| US5300654A (en) | Method for the preparation of unsaturated ketones | |
| NO170948B (no) | Byggesett for tilvirkning av baerekonstruksjoner | |
| Raiford et al. | Preparation of α, β-unsaturated ketones and their reaction with phenylhydrazine | |
| US2541967A (en) | N-substituted 2-amino-indanes | |
| Koelsch | Electrophilic Properties of Ethyl 3-Phenylindone-2-carboxylate | |
| RAIFORD et al. | Condensation of vanillin substitution products with nitromethane | |
| US4954659A (en) | 1,4-bis (dihydroxyphenyl) butane and analogs | |
| JPS5927349B2 (ja) | ２，６−メタノ−２ｈ−１−ベンゾオキソシン類 | |
| Matsui et al. | Furethrin | |
| Shacklett et al. | The preparation of substituted benzilic acids | |
| US4748185A (en) | 4-hydroxycoumarin derivatives | |
| Smith et al. | Vitamin E. XLIII. 1 Synthesis of 2, 2, 7, 8-Tetramethyl-6-hydroxychroman and its Behavior upon Oxidation | |
| JPS5951277A (ja) | ４―ヒドロキシクマリン化合物、その製造方法並びに殺鼠剤組成物 | |
| US4377532A (en) | 3-Phenoxybenzyl compounds | |
| US5936120A (en) | Deoxygossylic compounds | |
| Sen | Synthesis of lignin model compounds | |
| HU215203B (hu) | Benzoilszármazékok és eljárások előállításukra | |
| Hara et al. | 2, 2′-Dithiobis (1-amino-4, 5-dimethoxybenzene) as a highly sensitive, selective and stable fluorescence derivatization reagent for aromatic aldehydes in liquid chromatography | |
| DE3615448A1 (de) | Neue e/z-isomere fungizid wirksame acrylsaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und zwischenprodukte zur durchfuehrung des verfahrens | |
| US2671108A (en) | Nitro derivatives of substituted benzoates | |
| Al-Hajjar et al. | Synthesis and spectroscopic studies of the malonohydrazide derivatives | |
| DE2207111C2 (de) | 9-(3-Oxo-1-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-Verbindungen | |
| BUU-HOI et al. | 5-(p-Chlorobenzyl)-2-hydroxybenzaldehyde and Some of Its Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |