JPS5951277A - ４―ヒドロキシクマリン化合物、その製造方法並びに殺鼠剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は凝固防止剤として有効な化合物に関する。本発
明はまたその製造も包含している〜。このような化合物
は殺鼠剤として特に有、効な化合物を包含しており、そ
して本発明はまた本発明の凝固′防止剤化合物が殺鼠剤
成分または生硬な殺鼠剤成分全提供する殺鼠剤組成物（
えさ）も包含している。

凝固防止剤は血液の凝固作用を妨げ、そのように働く能
力はその化学的な性質に依存している。

下記の一般式で表わされる或種の弘−ヒドロキシクマリ
ン化合物は凝固防止剤の性質を有するものとして知られ
、殺鼠剤の主成分として成功裡に使用されてきた。

Ｏｆ（ その殺鼠剤としての活性はそれの凝固防止剤の性質に依
存している。上記の式においてＲが−Ｃ）ｆＰｈ−ＣＨ
２−Ｃｏ−ＣＨ，である化合物は周知の殺鼠剤、ワルフ
ァリンである。ワルファリンに代わる「第二の世代」と
して追加の≠−ヒドロキシクマリン化合物を提供すると
いう目的によって、米国特許第３２！；７ｇ２≠号明細
書は上記の式におけるＲが下記の式を意味する、或種の
殺鼠剤グーヒドロキシクマリン化合物を開示している。

１ この式においてＲおよびＲは同じかまたは異っていて、
水素またはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素ま
たは、好１しくは６個以下の炭素原子を有する、アルキ
ル基またはアルコキシ基であシ、Ｒは同じかまたは異っ
ていて、ハロゲン原子、好ましくは少なくとも２個、よ
り好ましくは夕ないし７２個の炭素原子を含む、直鎖ま
たは分枝鎖のフルキル基またはアルコキシ基、シクロア
ルキル基１アラルキル基、好寸しくはα−アラルキル基
１フエニル基またはフェノキシ基またはハロゲン、好ま
しくはノぐラハロダノ、その置換された誘導基であり、
そしてｍば／またはｌである。

米国特許第１／Ｌ、０３ムｊＯｊ号明紐１書は活性成分
として上に丁度定義した化合物と組会わせた担体を含む
殺鼠剤組成物（えさ）を開示している。

このようなグーヒドロキシクマリン、特にそれぞれジフ
ェナカウム（Ｄｉｆｅｎａｃｏｕｍ　）およびブロジフ
ァカウム（Ｂｒｏｄｉｆａｃｏｕｍ　）とし−Ｃ知られ
ている、ジフェニル構造およびｐ−プロムーゾフェニル
構造を含むグーヒドロキシクマリンは、ワルファリン−
抵抗性のけっ歯動物に対して有効な殺鼠剤組成物の活性
成分・すなわち殺鼠剤としてかなりの間商業的に重要と
なってきた。

従来技術の中で最も有効な凝固防止剤である殺鼠剤はプ
ロジファヵウムであって、これは上記の一般式のＲ，が
／（’ラープロムーフェニル基金含む分子構造を有する
。その、構造はテトラリン環の遊離端に本来ハロゲン原
子が存在するところに注目を集めており、そのハロゲン
原子１．１それ白シフェニレン基を経てテトラリン環に
必然的に結合しているベンゼン環と連結している。換１
すれは末端にハロク゛ンを有するビフェニル構造がみら
れる。

プロジファカウムはワルファリン−抵抗性のけっ歯動物
に対するその有効性からみると、けっ歯動物の制御には
最も重要な曲業製品である（〜ＩＲ１Ｈａｄｌｅｒおよ
びＲ，Ｓ、　５ｈａｄｂｏｌｔ著、ｌ’Ｊａｔｕｒｅ　
ｓ第２５３巻（Ｊｌとり号）、第１７ｊ頁、／り７ｊ年
を参照）。

凝固防止剤のグーヒドロキシクマリン化合物の開発は、
上記の一般式においてＲが最Ｗのワルファリンにおける
ような限定されたフェニル構造または後のジフェナカウ
ム型およびプロジファカウム型の化合物におけるような
限定きれたビフェニル構造を含む基を表わす、或種の化
合物に制限されてきておシ、今までに凝固防止剤の性質
を有することが判明したグーヒドロキシクマリン化合物
のＲ基の許容される性質の中では、上記のｆｌｆｌＪ限
が凝固防止剤のグーヒドロキシクマリン化合物を見出す
ことができる２つの領域−七して僅か２つの領域−全限
定するように、当該技術において受は入れていることが
、従来技術から明らかである。

したがって、当該技術にたずされる者はそれらの領域の
外側の調査がやりがいのあるものと考える理由を持たな
かったことは明らかであり、そして本出源自人はこのよ
うな調査に関係するか、またＱよそれがやりがいのある
ことを示唆している先行の刊行物全知らない。

本発明の基礎となっている、構造と凝固防止剤活性との
間に関する出願人の研究者の基礎的な研死ば、驚くべき
ことに、従来技術では開示てれなかったその他の活性化
合物を明らかにしており〜その目下の好ましい例は、Ｒ
のビフェニル４１ｑ造の代りに、後で完全に定義される
ような線状の基によって、２個のフェニレン基〃ニパラ
ーパンダ’／’　７エの様式で互に連結している（１４
造が存在し、かつ極性化できる性質をＲ３置換基に付鳥
するが、−との原子まｆｒ、ｔｆ：、基に関するだけで
なく、全体のテトうリン環置換基にも関係する容積の制
限によって、化合物を凝固防止剤の容量の中で作用させ
る・電子吸引性の末端原子捷たけ末端基が介在する化合
物である。不出ハ１〕人の研究者が凝固剤防止活性の達
成にとって重要であることを発見（−だ同様な分子特性
が、２個の連結したフェニレン基を供給するのとは別の
方法で達成することができ、したがって本発明の化合物
の下記の広範な定義が、テトラリン環置換基が必ずしも
２個の連結したフェニレン基を含貰ない化合物を包含し
ていることもわかった。

この追加の弘−ヒドロキシクマリン化合物の予期しない
発見は驚くべきことであって、殺鼠剤技術においてあま
ねく利用できる≠−ヒドロキシクマリン化合物の範囲に
貴重な追加を構成させている。本発明の後知恵では、こ
のような化合物の幾つかは米国特許第３．９５７．了２
≠号の化合物と桟造上若干類似したところを持つものと
考えられるけれども、当該技術の昨今の知識または全般
的な知識の中には専門家を本発明の化合物に導くものは
何も存在しない。

本発明によれば、ねずみに関して凝固防止剤の性質を有
し、かつ下記の一般的な分子式を有する化合物が提供さ
れる〇 この式において、Ｚはハロダン原子、好ましくは塩素原
子を表わし、ｎはθ、／またはλであり、そしてＲ４は
（１）テトラリン環に直接または間接的に結合し、しか
も（このような結合に関して）パラ位に、その回転容量
がフェニル基の回転容量を実質的に超えず、かつそのフ
ェニレン基と共に、極性化できる構造を形成する電子吸
引性の原子または基を有する、フェニレン基を含む基、
またに（λ）下記の基から選択された基、 または（３）テトラリン環に直接結合し、しかも（この
ような結合に関して）パラ位に、直接または酸素および
／″またはメチレン基を通してそれに結合している置換
されたフラニル基またはチオフェニル基を有する、フェ
ニル基を含む基であって、上記のフラニル基またはチオ
フェニル基は、これらの基と共に、極性化できる構造を
形成する位置に、置換基として電子吸引性の原子または
基を有し、そして上記の原子または基はフェニル基の回
転容量を実質的に超えない回転容量を有する上記の基、
を表わす。

本発明による好ましい化合物は、Ｒが、フェニレン基を
倉む上記の基（１）ヲ表わす化合物である。

このようなフェニレン基が直接、または別のフェニレン
基のみを通じて、または酸素原子と別のフェニレンＭｋ
通じてテトラリン環と連結しているときには電子吸引性
の原子または基は当然ハロゲン原子ではない。好ましく
は、すぐ上に述べた好マシい化合物は、テトラリン環の
Ｒ４置換基が２個の連結したフェニレン基を含み、その
外側のフェニレン基は一〇−（ＣＨ２）ｍ−１−（Ｃ１
１２）ｍ−０Ｃ１１２）　（ＣＨ２）ｍ−０−１−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−０−（ＣＨ２）ｐ−１−（ＣＨ２）ｍ−およ
びこれらの基のなかの酸素を硫黄で置換えた基から選ば
れた線状または本質的に線状の基によって内側のフェニ
レン基（これ自身）４ラダッシュ位においてテトラリン
環と結合している）のノヤラ位に結合しており、上記の
式においてｍが／ないし乙であシ、そしてｐが／ないし
乙である化合物であ−る。上記の結合基が−（Ｃ）１２
）ｍ−であるときには、このような基は／ないし４個、
好捷しくはλないし≠個、さらに好ましくは３個のメチ
レン基の連鎖という特別な選択を意味することが注目さ
れる。

この選択は本明細ｉで引用した従来技術から教示される
こともないはかシか、明らかでもなく、事実従来技術は
、そこに開示された一般式のうちの一つの中に論証され
るように含められたノ・ロー（６換α−７ラルキル置換
ヒドロキシクマリンの全般的な種類が従来技術の研究者
によって製造され、凝固防止剤活性について試験されて
いたことも示していない。このような種類の化合物は詳
しく調べるｔよど十分な興味は持たれないで、−（ＣＨ
２）ｍ−中のｍが／ないし乙である本発明の選択された
活性化合物が本出願人の発明者の発見１で思いも寄らな
いま凍であったものと推定される。本発明の化合物が、
電子吸引基がハロク゛ン原子以外である化合物を包含す
る限りでは、勿論このような化合物が有効な凝固防止剤
であることを引用する開示または示唆は従来技術の中に
存在しない。

ハロク９ン原子に加えて、下記の記載が、上記の一般式
■によって表わされた本発明の化合物を製造するときに
考慮される電子吸引基Ｘのリスト’１提供する。これら
のうち−ＣＮ基および一〇Ｆ３基が特に好ましい。

（ｉ）　　ＣＮ　：　Ｎｏ２：　Ｓｏ□Ｒ”　：　ＣＦ
３；　０ＣＦ３：　Ｃ０ＯＲ’　：Ｃ０Ｒ７：　　およ
び これらの式においてＲ５、Ｒ６およびＲ７ｆｌアルキル
基金表わす。本発明の化合物の例はＲが下記の基のうち
の一つである化合物である。

（、） この式において、ｎが／またはノであるときにＹはＸに
隣接した位置にあるフッ素または塩素であることを条件
として、Ｘは上記の（１）および（１１）に定義したと
おりであるが、ＩＪましくはＣＮまたはＣＦ。

であり、そしてｎは０、／または！である。

（ｂ） この式において、ｎが／またはノであるときにＹはＸに
隣接した位置にあってＸはノーログン原子でもあり得る
こと全条件として、Ｘは上記の（１）に定義したとおり
であるか、好“ましくはＣＮまたはＣＦ。

であって１Ｙはフッ素または塩素であり、セしてｎは０
、／または！である。

（ｃ） これらの式においてｘは上記の中で定義したとおりであ
るか、ま′ｆｉＬはハロク゛ン原子、好ましくは臭素原
子である。

この式においてＸは上記の（１）で定義したとおりであ
ってｎ＝０であるか、またはＸおよびＹはノ）ログン原
子であってｎば／または２である。

この式においてＸは上記の（ｉ）で定義したとおシであ
ってｎ＝０であるか、またはＸおよびＹは／１０ダン原
子であっＣｎは／またｔユ２であシ、そして上記の（４
造においてＳ原子が７個または２個のＯ原子を置換して
いる硫黄の類似の基とともにｍは／ないし乙であり、ｐ
は／ないし乙であるＯ好才しくに本発明の化合物は置換
基Ｒか３−置換テトラリン環を含み、そのＲ４部分（一
般式■を参照）がビタミンにおよびビタミンに、、２．
３−エポキシド還元酵素を抑制するような化合物の部分
である、一般式（１）で表わされるすべての≠−ヒドロ
キシクマリン化合物である。最近プロジファカウム、ジ
フェナカウムおよびワルファリンかこの抑制能力を持つ
ことが報告されており（Ｆａｓｃｏ等著１Ｊ、旧ｏ１．
　Ｃｈｅｍ、第２５７巻、（／り号）、第１／２１０頁
、／ハ１年：Ｐａｒｋ等著、Ｂｉｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｎ第３／巻、（２２号）、３乙３ｊ
頁、／りｇ２年を参照）、そして理論的な考察によって
不肖に限定されるのを望′！ｊ′ｆｒいか、本出願人は
３位苓：経てＲ４も含めて測定されたＲ　’ｌｒ、）子
の伸ひが好都合には、当然血液の凝固プロセスを抑制す
るためにビタミンにのフィチル（ｐｈｙｔｙｌ　）側の
連鎖の伸びを実質的に超えないような伸ひであると考え
ている。前述のように、本発明の化合物において抑制作
用、すなわち芳香族性をイジするＷ＃　這、すなわちフ
ェニレン環構造またはそれに相当する複素環構造を含み
、かつ置換基１１’の中に極性金与えることができる構
造を供給するための穏やかな電子吸引基として作用する
末だ１１の原子または基を含む・テトラリン環の置換基
Ｒ４を効果的に提供するために或種の分子特性が要求さ
れ、そし、て上に述べたＲの大きさの制限（すなわちフ
ェニル基の回転容量を実質的に超えない回転容量）は化
合物が血液の凝固プロセスケ妨げるようにする上でも重
要である。

必要な拘束能力１徒、好ましクハ、末如、）フェニレン
基の・々う位に電子吸引性の原子またに基を含む（すで
に極性化されたものよりもむしろ）極性化できる構造を
基Ｒの中に供給することによって達成され、Ｒの必要り
分子の伸びは線状の基およびフェニレン基（後者は直接
テトラリン環に結合している）を経てテトラリン環の３
−位にその極性化できる構造を結合させることによって
達成され、そして必要な寸法の制限は末端フェニレン基
のメタ位に小さなハロゲン原子（フッ素または塩素）が
許容されることを除き、Ｒ基の中にメタ置換基お上びオ
ルン置換基が存在することを避けることによって達成さ
れる。

それ数本発明による好ましい化合物は一般式Ｈにおいて
Ｒが下記の基で表わされる化合物である。

この基において、Ｈａｌはフッ素または塩素であってｎ
＝０または／であり、Ｘは穏やかな電子鉄錆性の原子ま
たは基、好ましくはフッ累％塩素または臭素原子またに
ＣＮ基またはＣＦ３基であり、そしてＤは−ＣＩ’（＝
　ＣＨ−または−（Ａ）よ−ＣＢ）ｂ−または−（Ｂ）
、−（Ａ）ａ−または−（Ａ）、−ＣＢ）ｂ−（Ａ）、
−ｋ表わし、これらの式でＡは酸素または硫黄であって
ａは零または正の整数であり、そし−ＣＸがハロゲン原
子でわが零でないと＠を除いてＢは−ＣＨ２−であって
ｂは零または正の整数、好ましくは／ないし乙である。

酸素（または硫黄）原子とメチレン基との連鎖を形成感
せるためにＡ、、！：Ｂはどのような順序でも結合する
ことができるが、好貫しくけその化合物は連鎖が一〇−
咬たけ一〇−（Ｃ：Ｒ２）、−または−（ＣＨ２）、−
である化合物であることが理解されよう。好都合には、
Ａおよび／またばＢを含む連鎖の長さが、テトラリン環
の３位を経て測定した分子の伸びがビタミンにのフィチ
ル側鎖の伸びヲ実質的に超えない置換基Ｒを提供する連
鎖の長さを実質的に超えないことも理解されよう。これ
らの構造はすべて血液の凝固ゾロセスに関して拘束する
作用を働かすことができる親油性（１ｉｐｏｐｈｉｌｉ
ｃ）の基ケクーヒドロキシクマリン化合物の分子内に供
給する能力を共通に備えている。ｒも基の伸びは変化す
ることができるが、テトラリン環の３位を経て測定され
たＲの伸ひは当然必礫な拘束力を働かせるような伸びと
なる発見に加え−Ｃ１本出願人の発明者によるλつの重
装な要素の発見、すなわち「穏やかな」末端電子吸引基
がイＪ、在し、またその基が存在するＲ４置換基の大き
さが制限されるという発見は、先行技術の調査から予言
できない凝固防止剤≠−ヒドロキシクマリン化合物の思
いも寄らない領域を今までに開発してきた。

本明細書において先に認めた従来の特許明細鑓が、テト
ラリン環をその分子構造内で具体的に表現する性質ケ冶
する、≠−ヒドロキシクマリン化合物醗固防止剤に関す
る先行の技術を開示しているにすぎないことは出願人に
よる文献調査から明らかであり、追加の、および或場合
に＋−ｊ、（殺鼠剤として）よシ魅力的な本発明の凝固
防止剤を発見するのが遅れたことは、プロノファカウム
によって例示される先行技術の化合物が知られるように
なり、そして当該技術において利用されてきた範囲全顧
慮すると、驚くべきことである。

米国特許第乞０３虐ｊＯｊ号明細Ｈの中の凝固防止剤の
一般的な定義では、フェニレン基および論証できるよう
に、ハロー置換された末端α−アラルキル基を含む３−
置換基がテトラリン環の中に存在する司１１ヒ性に言及
しているけれども、その例は示されていない（最も近い
例Ｑよハロケ゛ン化されていない末爺洛ベンジル基が存
在する化合物である）ことが注目される。従来のｊ１斤
元老は、このような化合物を製造しないで、テトラリン
環の３位を経て測定烙れたＲ置換基の伸びがその化合物
に血液凝固プロセスを抑制させる長さを与えている、末
端がハロ置換された化合物の末端α−アラルキル基にお
いて、アルキル基を選択する必要があることをきっと認
識していなかったものと思われる。

本発明者の調査によると、本発明の化合物の種類の中で
は個々の化合物の活性の間には多少の差があることが指
摘された。従来技術による最も活性の高い化合物、すな
わちプロジファカウム、よりも活性が低いと思われるも
のもある。無菌このような活性の低い化合物も有用であ
るが、本出願人は、もちろんジロジファカウムと同様な
、またはそれよシも高い活性を有する化合物に特に興味
を持っており、そのような性質を有する本発明の多数の
化合物を製造し、試験してきた。一般に、特定の構造と
活性との間には相関関係があるものと考えられ、その点
に関する重要な要素の間にはテトラリン環の３位におけ
る。ａ４ＩＩｆ換基が指摘さ五、そこには（ａ）テトラ
リン環に連結している芳香族環およびパラ位に電子吸引
基を有する末端フェニレン環が存在し、（ｂ）芳香族環
がバラダッシュ位においてテトラリン環と連結している
、これらの２個のＪニアＪ’ｉパジ／ノぞラダッシュ関
係で結合している線状基が存在し、（Ｃ）側鎖およびオ
ルソ寸たはメタの環置換基が存在ｔず、（ｄ）塩素、臭
素、ＣＮ。

ＣＦ３、ＯＣＦ　３またはＣＯＲ（ここでＲはアルキル
基１好ましくはメナル基またはエテル基である）である
電子吸引性の原子または基がイｊ在し、セして（、）テ
トラリン環の（，２位および３位の炭素原子を含む）３
位金経て、かつそのｔｔ’置換基を含んでｆｌｌ１１定
したテトラリンの基礎構造の全体の伸びが存在し・そし
てその伸ひはそれを越えると活性が衰える最大の範囲内
に存在する。（上に指摘したように、ビタミンに分子の
フィチル側銭が伸ひる距離の最大の水準はこの点に関し
て実際的な規準を提供し、そして活性の点からみると、
その最大に至る−までの、好ましくはそれにできるたけ
近い全体の伸びを有する本発明の化合物全合成するのが
望ましいことに明ら〃・であるが、これよりも大きな伸
びも除外されず、このような化合物を製造するのに有用
な範囲はけっ歯動物種に対する供用の毒性試験によって
容易に決定することができる。）本発明は才だ活性成分
として本発明の化合物の殺鼠剤として有効な量と組合わ
せた担体を含む殺鼠剤組成物（えさ）を包含しておシ、
また本発明は丁度上に定義したような殺鼠剤組成物を含
むえさを或地域に供給することによって上記の地域にお
いてけっ歯動物を絶滅させる方法またに上記の地域にお
けるけっ歯動物の攻撃による損失または悪化を阻止また
は低減させる方法も包含している。

このような組成物は当該技術においてそれ自体周知の処
理にしたがい、かつ食べられる担体ヲ梠成する適当なえ
さのベースを使用することによって処方できる。都合の
よいベースは中位の等級の安定化されたオートミールで
あシ、それに混合される活性成分の割合は選ばれた化合
物の固有の活性によって左右てれ、その割合は試験的に
容易に決められる。

本発明の化合物はそれ自体公知の反応段階を使用する種
々の合成ルートにより、および商業的に入手できる反応
剤またはそれ自体容易に合成することができる反応剤を
使用することによって製造することができる。以下に示
される詳細な実施例は適当な合成化学の説明を提示して
いる。

凝固防止剤の殺鼠剤として特に興味のある化合物は下記
の一般式で表わされる化合物である。

この式においてＲ１−１下記の表に示すとおりである。

、２　　　　　　　　　　　　　　　←に：〉−〈＝〉
　ＣＮ（ノス）Ｆ 下記の記載は本発明の化合物を製造する際に使用される
合成化学の詳細な適例である。下にルートＡとして示し
た一つのルートは適当なアルデヒドから出発している。

（以下余白） ルートＡ その後、得られたテトラロンはＮａ　Ｂｆ（４で還元し
て、対応するアルコールにすることができ、これはエタ
ノール溶液中室温において成しとげることができる。本
発明の化合物はアルコールをグーヒドロキシクマリンと
結合させることによってアルコールから製造することが
でき、これは７６０〜７７０℃という水準の昇温下で加
熱することによって達成できる（これに関する文献ばＲ
，Ｓ。

５ｈａｄｂｏｌｔ　、　Ｄ、　Ｗｏｏｄｗａｒｄ　、Ｐ
、　Ｊ、　Ｂｉｒｃｈｗｏｏｄ著。

Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　（Ｐｅｒｋｉｎｓ　）　、／　／り０
頁、／り７乙年；Ｊ、Ｓ、　Ｇ１１ｌｅｓｐｉｅ　、　
Ｓ、　Ｐ、Δｃｈａｒｇａ　＋　１）、　Ａ。

Ｓｈａｍｂｌｅｅ　＋　Ｒ，Ｅ、　Ｄａｖｉｓ著＊　’
ｉ’ｅｔｒｎｂｅｄｒｏｎ　＋　第３７巻、第３頁、／
り７ｊ年：　Ｒ，Ｓａｒｇｅａ著、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　＊　＠　４’　０巻（７号）、
第１２／乙頁。

／り７ｊ年がある）。

ルートＡを便用するときには商業的に入手できないベン
ズアルデヒドを会成しなければならないが、これは特別
な間聰を課することはない。例えば、適当な場合にはへ
キサメチレンブトラミンを使用するンムレー反応を利用
することができ、そしてフラニル項ヲ含む本発明の化合
物のアルデヒド前駆体を製造するには、例えは化合物ど
は、例えばｐ−ブロムアニリンをＮａＮ０２　／　ＨＣ
ｔで処理した後、フランと反応させて得た／−ブロム−
≠−フラニルベンゼンのビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅ
ｉｒ　）ホルミル化（塩化ホスホニル／ジメチルホルム
アミド）を使用することができる。

−ＣＮ基の感度を考慮に入れた別のルート（下記のルー
トＢ）’ｉ下に引用する。出発化合物は米国特許８ｇぢ
５；′ｊ　７．　、ｒノを号のプロジファカウム合成化
学によって製造できる。

ルートＢ クマリン（ＨＢｒ） 生成化合物はシアノ−オレフィンと≠−ヒドロキシクマ
リンとの結合によって製造され、これに好都合には、英
国特許第４５／とｇｊｇ号明細書に記載された方法によ
って遂行される。出発物質のアルコールはルー１−Ａに
よって製造することができる。別法として、改変てれた
ルートＢにおいて出発物質は対応するケトンであって、
これをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）中例えば７６
０℃においてシアン化第−銅と反応でぜて対応するシア
ノ−テトラロン、例えば 全生成させ、その後これ全アルコールに還元し、このア
ルコールを≠−ヒドロキシクマリンと結分させてｒ９ｒ
望の製品化合物を（ルートＣのようにレルートＣ 化合物（２≠）＋（、Ｂ） テトラロンへの下記のルー）ＤｆｌＮＯ２−ｉ換した化
合物の製造にとって興味が持たれ、その化合物において
はＮＯ□基の感度を考慮に入れなけれはならない。

（以下金白） ルートＤ その後この製造ではルートＣの還元および（≠−ヒドロ
キシクマリンによる）縮合段階がつづく。

上記の合成は次の化合物の製造によつ゛Ｃ例示される。

ルー）Ｂ、％−よびクロマトグラフィーによるシスおよ
びトランス異性体への分解によって製造を遂行し、上記
の改変ルートＢも化合物／の製造に４１】用した。

ルートＡによって製造した。

化合物フ ルー）ＡとＢとを組合わせてｐ−ブロムベンズアルデヒ
ドからこの化合物を製造した。

化合物と ｊ＆初Ｋｐ−ブロノ・アニリンから出発し、それから合
成ルートＡに必要な下記のアルデヒド全製造し、ルート
Ａによってこの化合物、！ｉ’に製造した。

化合物り この化合物はルートＤによって製造した。

化合物１０ この化合物は、ルー）Ａ（（利用してアニスアルデヒド
から下記のテトラロンを製造し、次いでこれを、ＨＢｒ
との還流下の加熱によってヒドロキシテトラロンへ脱メ
チル化した後、ｃｔ分ＣＮとの反応によって下記の誘導
体を生成させることによって製造した。

その後ルートＣに例示したようなルートＡの還元および
（グーヒドロキシクマリンとの）縮合段階をつづけて製
造を遂行した。

化合物／／ この化合物もまた化合物１０のようにアニスアルデヒド
から製造し、そのヒドロキシテトラロン族させた。

その後ルートＡの還元および縮合段階をつづけて製造を
遂行した。

化合物／２ないし／乙 これらは、テトラロール中間体をルートＡによって生成
してから室温でジメチルホルムアミド中のハロゲン化ベ
ンジルと共にカリウム塩ｔ　’ｆＬ拌することによる適
当なハロゲン化ベンジルによってアルキル化するルート
Ａの改変方法を経て得られた。粗製生成物を結晶化する
ことによって７ｙｒ望のアルキル化生成物を容易に遊離
した。化合物／２の場合にはハロゲン化ベンジル反応剤
として≠−ブロムベンジルブロマイドを使用し、次いで
得うれた中間体をジメチルホルムアミド中のシアン化第
−銅と共に加熱することによってバラ−シアノ基金導入
した。

ルートＡより ↓ ルートＡのような還元およびグーヒドロキシクマリンと
の縮合によって（ルートＣに例示したように）、最後の
ケトンを必要なグーヒドロキシクマリン化合物に転化し
た。

化合物／７ないし／り これらの化合物に必要な重要な中間体ケトンは、米国特
許＠３．Ｌ？３７．ｆ２ｔＩ−号に記載されたようなプ
ロジファカウムの製造のために使用したのと同様な化学
方法を使用して得られた。

化合物２０ これに出発アルデヒドに対してソムレールートを利用す
るルートＡによって製造した。

化合物ｌ／および２ノ これらは出発アルデヒドヲ梨造するだめのウイッチヒお
よびソムレー反応を使用するルートＡによって得られた
。化合物２２においてに−ＣＩ（＝ＣＨ÷Ｈ部分ｉＥ　
ｉ４う位の電子吸引基金供給するものと考えられる点が
注目される。

化合物λ３ないし２ｊ プロジファカウム法によって化合物２３を製造するため
の出発炭化水素は下記のように酸クロライドを適当なカ
ドミウム化合物との反応によって得られた（　ＫｌＭ、
Ｐａｔｅ１等著＋　Ｔｅ’ｔｔ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ　＋
第４ｔｊ巻、第≠ｏｉｓ頁、／り７乙年）。

化合物２≠と２夕はルートＡによって製造し、出発アル
デヒドにジメチルホルムアミド中でｐ−ブロム−ｐ′−
トリフルオルメチルビフェニルのリチウム塩を加熱して
製造した。

生物学的試験 本発明の化合物、およびプロジファカウム、ジフェナカ
ウムおよびワルファリンを包含する、本発明の範囲内に
入らない他の置換された≠−ヒト９０キンクマリン化合
物を次の実施例に示したように試験した。プロトロンぎ
ン時間ＥＤ５゜値は凝固防止活性全測定するのに最も信
頼性のある方法である。半数致死量ＬＤ５ｏ１直は殺鼠
剤としての化合物の有効性について重要である。

得られた結果から、本出願人の発明によって発見された
化合物の新しい領域はその存在がこれ捷でに予測されな
かった凝固防止剤のＭ侵な種類ケ表わしておυ、これは
プロジファカウムよりも活性の高い化合物およびジフェ
ナカウムよりも遥かに活性の高い化合物を包含している
。

試験された本発明の範囲外の化合物によって提供された
比較データは、それが、本発明の≠−ヒドロキシクマリ
ン化合物の範囲を定義する、これ咬でに言及した特色を
特徴づける本出願人の選択を提供する基礎となるのに適
している。特に下、１己の化合物が挙げられる〇 化合物／ｊは、やけシパラの電子吸引基金持たない同様
な構造のジフェナカウムよシも遥かに低い活性を生ずる
ので、試験において予想外の結果をもたらした。これは
多分生物学的な効果であるが、化合物／≠は・本発明の
範囲内の化合物ではないので、その点に関するこれ以上
の調、査は学問的な興味しかないであろう。

（１）「穏やかな」電子吸引性の原子また（・よ基であ
る、デトラリン環の３位にあるＲ置換基における末端・
やう１紅換基、例えば−ＯＦ、、（２）・ヤラー・９ラ
ダッシュ位において連結し、そして有利には線状の脂肪
族連鎖を経て連結している２個のフェニレン基を含むＲ
４置換基、およびＣ３）　Ｒ’置換基の容量がオルソま
たはメタ置換基および／ｉたはその脂肪族連鎖の非線状
配列によって増大するときに生ずる［容積（ｂｕｌｋ）
ＪがＲ４置換基に存在しないこと、という利点が明らか
に指摘される。（現在では、例えば小さな側鎖置換基、
例えはメチル基または、化合物／乙におけるような小さ
な末端メタ置換基によって生ずる比較的小さな容積のブ
１９犬のみが許されるものとみなすことができると信じ
られている）。

実施例１ 下記の第■表は次の方法によって’ｆｌられた本発明の
化合物における試験データと、同様に得られた比較デー
タを含んでいる。

凝固防止剤の効力の等級に潜在的な殺鼠剤を確実に並べ
るために予備試験を遂行した。

使用した方法はｑ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　ＭｅｄｉｃａｌＳｃ　ｆｅｎｃｅ誌、第１り０
巻、　第３；　０　／　　ｊ　／　／頁。

７９３５年にＱｕｉｃｋ、　Ａ、　Ｊ、　、　Ｓｔａｎ
ｌｅｙ−Ｂｒｏｗｎ＋Ｍ。

およびＢａｎｋｏｆｔ、　Ｆ、　Ｗ、が著した「５ｔｕ
ｄｙ　ｏｆＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｄｅｆｅｃｔ　ｉ
ｎ　Ｈａｅｍｏｐｈｌｌｉａ　ａｎｄ　１ｎＪａｕｎｄ
ｉｃｅ　Ｊという表題の論文に記載されている方法に基
いたプロトロンビン時間（血液の凝固性の尺度）の測定
を含んでいる。トリエタノールアミンと分子量２００の
ポリエチレングリコールとの／：９容量／容量混合物に
化合物をｉ’ｓ　ｌ’ｌイし、動物の体重／　ｋｇに対
して適当な投薬量を／　ｍｌ中に与えるために連続的に
希釈した。この投薬量を腹膜内のルートによって試験動
物に注入した。注入してから３日後に、試験動物Ｃ２０
０−２！；０９のウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）種の雄ね
ずみ）ヲ「ハロサン（Ｈａｌｏｔｈａｎｅ　）　Ｊ麻酔
の下に保つと同時に、心臓を刺すことによって血液を取
出した。

与えられた化合物の各試）倹において３匹のねずみ全便
用し、各血液試料に対して３回のプロトロンビン時間の
測定を行った。プロトロンビン時間はクイック（Ｑｕｉ
ｃｋ　）の改変しグこ一段階法全便用して測定した。θ
係の延長時間を／、！秒の任意のプロトロンビン静止時
間に指定すると共に／θθ係の延長時間を任意の２７２
秒に上昇したプロトロンビン時間に指定すること（でよ
って各プロトロンビン時間の延長時間百分率を測定した
。結果を対数−確率グラフ用紙にプロットし、最もよく
適合するぞｒｌ　ｋ引さ、そしてそのグラフからプロト
ロンビン時間ＥＤ５ｏ全読み取った。

半数致死量ＬＤ５ｏのデータはまた化合物のうちの少な
くとも若干のものに関して１むもれ、これに第■表に含
まれている。、種々のレベルの口紅投薬量をねずみに与
え、セして５０％が死に至る投薬量のレベルを得るため
にその結果に回帰分析を適用する慣用方法によって雄の
ウィスターねずみのＬＤ５ｏの数１直がイシ手られた。

第　　　１１　　　　表 ／　　　　　　　　０．４ｔ！；　　　　　θ、乙ｒ２
　　　　　　　　０．３／　　　　　　　０、乙ど３　
　　　　　　０、！；タ　　　　　θ、乙ど！；　　　
　　　　　　（１）、’／／　　　　　　　　−乙　　
　　　　　　　　　　　／、♂Ｏ−７θ、ｊ弘　　　　
　乙、Ｋ ｆ　　　　　　　　０．７ｇ　　　　　　　−７０、了
０ １０　　　　　　　０．４ｔ／　　　　　　’／、０θ
／／　　　　　　　　０．２７　　　　　　／、００／
２０．に０ ／３　　　　　　　０．３．２　　　　　０．４を乙／
ｊＯ５≠７ ／乙　　　　　　　　０．≠３　　　　　　−／７　　
　　　　　　ｏ、３７　　　　　ｏ、了、２Ｉｇ　　　
　　　　　Ｏ，２７０，ｌＪ／９　　　　　　　０．”
？０ ．２０　　　　、　　　０．．２３　　　　　０．３２
２／　　　　　　　　０．ＩＯ １滅　　　　　　　び、了０ ２３　　　　　　　　０．２３ ２≠　　　　　　　０．ｌ１ｔ７　　　　　　　−２オ
　　　　　　　θ、４Ｌ乙　　　　　　−比較１−タ ブロノフ了カウム　　　　　　０．．２Ｉ　　　　　　
　　Ｏ，。２７ジフエナカウム　　　　　０．３−乙　
　　　　　７１ｇ０ワルツプリン　　　　　弐ノ　　　
　　　　　−≠　　　　　　　　′Ｚ０　　　　　　　
−／≠　　　　　　　４４３　　　　　　　−２ｚ　　
　　　　　　　１０ ：２７　　　　　　　＞１０．０　　　　　　　−．２
ど　　　　　　　　１０．０　　　　　　　−．２タ　
　　　　　　　／≠／ ３０、／ｌｌ−− 従来技術の化合物のうち、プロジファカウムだけが特に
著しい活性ケ有するものと考えらノ′シ、ジフェナカウ
ムは七の活性の約３乙％を廟するにすぎないことが明ら
かであろう。本発明者の発見のあと知恵では、基−（参
ＦＢ’２−〇ｒがテトラリン環の３位にあるＲ４置換基
として存在するときには、この基が特に測置があるとい
う結論が下される。

これは、もちろん、前に指摘したように、プロジファカ
ウム型の凝固防止剤に関する技術（米国特許第３．タタ
７．　、ｒ　、！　４を号）はこれを指示していないし
、また本発明の化合物が同様に凝固防止剤の性質を有す
る筈であるという可能性のヒントも示していないので、
あと知恵の憶測にすぎない。事実、米国ｌ特許第３，７
１２♂２≠号の化合物と明らかに類似性を有する化合物
について得られた貧弱な結果が、本発明の技術なしに、
活性化合物を製造できる付加的な領域を指示しくそして
あと知恵によれば米国特許第３，９タフ、ｆ、２グ号の
先に発表された限定領域が活性化合物を生じた理由の若
干の洞察力全１是供するものということができる）でい
ることを明らかに示しており、米国特、汗第３．’１３
；７．ど、２４’号の平均的な読者が従来特許をれた領
域の明らかに特定の性質にも拘らずその他の７６性化合
物が存在できると考えるものと仮定しても、従来技術か
らどの化合物が活性になり、どの化合物が活性にならな
いかを予想することはできない。

しかしながら、本発明は活性な≠−ヒドロキシクマリン
化合物の史に１を規な領域だけでなく、ソの領域におい
てプロジファカウムよりも高い活性ヲ肩する化合物、例
えば上記の化合物／／、／ど、ノ０および２３を提供す
るものであシ・その各々にｆｌ　Ｒ’　［換基に２個の
７エニレン基が存在するだけでなく、これらは酸素原子
捷たはメチレン基またはそれらの連鎖によって互に結合
し、一定の間隔が保たれている。

実施例■ 化合物／、３およびｊの適当＆ｊ、をアセトンに溶解し
、連続的に希釈し、ひき伸した燕麦の上にスラリー化し
、化合物／についてはｖｏ、、２．ｏ・０．５および０
．２ｐｐｍそして化合物３およびｊについては２０．θ
、１０．０、左０およびλ、Ｏｐｐｍの濃度の最終的な
えさをつくった。各々のえさをｊ日間選択しない食料と
して、別々のかごに入れた５匹のウィスタ一種の雄のね
ずみに与えた。ねずみをさらにｄ７日間観際し、死亡数
ケ記録した。

ｐｐｍ　　　　　　　　　　　　　日　　数／　　　欠
０　　　　、ｆ／！； 、２．Ｏｊ／！； ０、ｊ　　　　ｊ／ｊ Ｏ，，２０／！； ！　　　、２０．０　　　　！；／３−１０．０　　　
　！；／！； 左Ｏｊ／夕 ２．０　　　　！；／ｊ ３　　．２０．０　　　　オ／ｊ １０．０　　　３；／３； 左０　　　３／！； ２．０　　　　！７３ 実施例■ 化合物／、λ、３訃よびｊの適当量をアセトンに溶解し
、ひき伸した燕麦の上にスラリー化し、化合物／１５−
よひｌについてｒｌ、２０　ｐｐｍ　Ｘ’ｃ　して化合
物３および夕については夕Ｏｐｐｍの濃度の最終的なえ
さをつくった。各々のえさを２’１時間無選択の食料と
して、別々のかごに入れた５匹の耐同質接合的なウェル
シー（Ｗｅｌｓｈ　）棹の雌のねずみの一群に与え、ナ
して同様に別々のかごに入れた雄および雌のはつかねず
み（ケンブリッジクＩＪ　−ム（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　
Ｃｒｅａｍ　）抵抗性種）の一群に与えた。ねずみとは
つかねずみを更に２７日間観察して死亡数を記録した・ 化合物　　えさの濃度２７日後寸での死亡数□°□□−
−−。

ｐｐｍ　　　　ねすみ　はつかねずみ ２　　　　　２０．０　　　　！；／ｊ　　　ｌｌ／！
；／　　　　　　２０．０　　　　夕／夕　　３；／ｊ
３　　　　　　！；０．０　　　　！；／３；　　　≠
／ｊ３　　　　　　ｊＯ，０３；／ｊ　　　３／！下記
の記載は本明細督中でとシ上げた化合物の製造全史に詳
しく説明して、！＝−シ、化合物／〜３、ｊ　　７〜／
３および／ｊ−，２Ｊ−に関する分析および融点はこの
説明の最後の表に示されている。

ル　−　ト　Ａ 化合物２θ ／、　ジクロルメタンに溶解した≠−（ｐ−トリフルオ
ルメチルフェノキシ）ベンズアルデヒドＣ３０９）と第
、２級ブテルオキシヵルポニルメチレントリフェニルポ
スホランＣ！；Ｏｇ）の混合物を室温で７時間放置した
。溶媒會蒸発させた後白色の固体を石油ニーデルで抽出
して溶液を生成させ、これ′ｆ、蒸発させて第２級ブチ
ル４−（ｐ−）リフルオルメチルフェノキシ）シンナメ
ート＜１１０ｇ）、沸点／ｊＯ℃／　−００７ｍｍ　ｆ
得た。

Ｃ２０Ｈ１９０３Ｆ３の計算＠：　Ｃ６至り：Ｈに、２
：Ｆ／Ｊ：ｇ測定ｆ１区：　Ｃ測定１１一：よ！ ！、第、２級ブチル！−（ｐ−）リフルオルメテルフェ
ノキシ）シンナメートＣ３，３’！！’）のジエチルエ
ーテル（，２ｏ　ｏ　ｍｚ　）溶液を、１００ｍ９の塩
化第一銅を含む（ジエチルエーテルｓｏｏｍｔ中ｔｃ３
０ｇの塩化ベンジルを加えたもつから生成爆ぜた）ベン
ジルマグネシウムクロライドの１．す拌した溶液に０．
ｊ〜り時間かけ゛Ｃ少搬ずつ加えた。塩化アンモニウム
の飽和溶液を加え、七のエーテル抽出物を水で洗浄し、
乾燥しく　Ｍｇ５０４）　、そして蒸発させて第２級ブ
チル３−（≠（ｐ−）リフルオルメチルフェノキシ）フ
ェニル）−≠−フェニルブチレー）　Ｃ２３ｇ　）、沸
点／♂０℃／、００７輯を得た。

Ｃ２７Ｈ２７０３Ｆ３の計算値：Ｃ７／、０：ＩＩよＬ
？：Ｆ／、２．、を仰］定１直　：Ｃ７０，り；Ｈｌ、
０ ３、　エタノール中の第２級ブチル３−（≠−（ｐ−）
リフルオルメチルフェノキン）フェニル）−グーフェニ
ルブテレー）　Ｃ，２！；＆　）および水性水酸化カリ
ウム（，２／、！９）の混合物を６時間還流させた。容
量が小さくなる１で溶液を蒸発させた抜水を加え、その
溶液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を捨て、水
溶液ｆ：酸性化した。−七の後エーテルによる抽出によ
って１３−（≠（ｐ−トリフルオルメチルフェノキシ）
フェニル）−クーフェニル醋酸（）３ｇ）、融点７グ〜
７ｊ０が白色の固体の形で生成した。

Ｃ２３Ｈ１，０３Ｆ３の計算値：　ＣＩＯ：Ｈ！、７：
Ｆ／４４．２測定値：Ｃ乙ざ、６：Ｈ久７ ４ｔ、３−（弘−（ｐ−トリフルオルメチルフェノキシ
）フェニル）−≠−フェニル酪ｒｌＩＣ２３ｇ＞をベン
ゼンの中で塩化チオニル（４１１，ｍｌ　）と共に７時
間還流させた。次いでその溶液を蒸発乾固し、その残渣
金ベンゼン（，２３ｍｌ　）に溶かした。塩化第二錫（
，２Ｊｇ）のベンゼン（≠６ｍｌ　）　溶液ｋ　０℃に
おいて攪拌しながら加えた。その溶液ｖＩ−θ℃におい
て３０分間攪拌した。その抜水、水、ジエチルエーテル
および希塩酸を順次加えた。エーテル抽出液を更に水酸
化カリウム水溶液で洗浄してから蒸発させて３−（１１
ｔ−（ｐ−トリフルオルメチルフェノキシ）フェニル）
テトラロン、融点／３乙〜７３７℃（エタノール）を得
た。

Ｃ２３Ｈ１７０２Ｆ３ノ計算値：　Ｃ７１２；Ｈ４Ａ４
’　：Ｆ／久り測定（直：Ｃ７／、乙：Ｈ４１１，ｊ ルートＢ ／、３−（≠′−フロムー≠−ビフェニル）テトラリン
−／−オールＣ，２０＆）ｋジメチルホルムアミド（７
ｍＡり中でシアン化第−銅（Ｊ：４１＆）と共にｊ時間
還流させた。冷却後濃塩酸（！；　ｍｌ　）を含む塩化
第二鉄水溶液（水３Ｑｍｌ中に塩化第二鉄２７ｇ）を加
え、その混合物を３θ分間６０〜７０℃に加熱した。冷
却した混合物をジクロルメタンで抽出して固体（／ｌ！
ｉ′ｇ）ｆ：生成させ、これをシリカゲル上のクロマト
グラフィーによりジクロルメタンで精製した。その一部
＜７．／ｇ’）［３−（Ｉｌ−’−シアノーグー（ビフ
ェニル）−３，１ＩＬ−ジヒドロナフタレン、融点／３
７〜／３♂℃と同定された。

Ｃ２，Ｈｌ、Ｎの計算（１筺：Ｃ♂Ｌ？、デ；Ｈ！、乙
；Ｎ≠６測定値：Ｃり０．４／、：Ｈよ乙；ＮＩＡ乙２
．３−Ｃ４ｔ’−ブロム−≠−ビフェニル）テトラリン
−／−オンＣＩ３ｇ）？ｉ−同様ニシアン化紀−銅と共
に加熱して３−（４Ｌ’−シアノ−≠−ビフェニル）−
テトラリン−／−オンＣ９，３ｆｌ’）、融点／９７℃
を得た。

Ｃ２，Ｈｌ、ＯＮの計算呟：ＣＬ燵：　Ｈｊ、３　；　
Ｎ４７．３測定（直：Ｃ♂ｌ／１．４ｔ：Ｈよ／；Ｎ久
ｊ次いでこれをルートＣにおけるよりなＮａ　ＢＩ３に
よる還元およびｔ−ヒドロキシクマリンとの縮合金経て
化合物（１）と（２）との混合物に転化した。

ルートＣ ／、３−ＣＨＩ−’−トリフルオルメチルー≠−ビフェ
ニル）テトラリン−７−オン、融点７３２℃（メタノー
ル）。

Ｃ２５Ｈ４７０Ｆ３の計算値：Ｃ７よ／１ｔ：Ｈ４４７
：Ｆ／よ６測定値：Ｃ７よ１１−：Ｈ４１，♂ （／７ｇ）’（ｃ−Ｊ−ジクロル（３ｊ　Ｏｍｌ　）に
溶解シタ。

この溶液にテトラヒドロはう酸ナトリウム（２，／ｙ）
？少量づつ加えてからその混合物を３０℃において／、
５時間攪拌した。次いで減圧下の蒸発によってその溶液
の容！ｉ−を減少させ、水を加えてからその混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。抽出液を蒸発きせると白色
の固体が生成し、これをアセトニトリルから結晶させて
Ｊ−（４１−’−１−リフルオルメチルー≠−ピフェニ
ル）テトラリン−７−オールＣ１０９’）、融点／７／
〜７７２℃を得た。

Ｃ２３Ｈ，、ＯＦ’３の計算値：Ｃ７よ０：Ｈよ２：Ｆ
／よｊ測定線：Ｃ７１Ａ３：Ｈよ。２ ！、　ジクロルメタンに溶かした三臭化燐（３，乙りｇ
）をＯ−ｔ℃において３−　（４ｔ’−トリフルオルメ
チル−グービフェニル）テトラリン−／−オール（７ｇ
）のジクロルメタン（。２０　（７ｍｌ　）溶液に少し
づつ加え、この混合物″ｆ：室温において２時間攪拌し
た。水を加えて分離したジクロルメタン溶液を水洗し、
無水硫酸マグネシラノ、上で乾燥させた。蒸発によって
油が生成し、これを氷酢酸Ｃ３０ｍ１）中でｔ−ヒドロ
キシクマリン（ｆｆ／ｇ）“と共に３時間還流させた。

冷却した混合物に水全加え、次いでこれ全ジクロルメタ
ンで抽出した。

ジクロルメタン抽出液を蒸発させると固体が生成し、こ
れをシリカダルカラム上でクロマトグラフィーによシ分
離した。ジクロルメタンにょる溶離によりて３Ｃ３−Ｃ
弘′−トリフルオルメチル−グーイル）　−／、２．３
．ｌＩ−テトラヒドロ−／−ナフチル〕−≠ヒドロキシ
クマリンの異性体を含む留分が得られた。最初に溶離し
た異性体（化合物λ≠トランス）はほぼテトラヒドロナ
フチルの７．３位ＣＯ，Ｉり）、融点、２０７．夕℃で
ありた。

Ｃ２５Ｈ２５０５Ｆ５の計算ｆｉｇ：Ｃ７左Ｏ：Ｈ久夕
；　Ｆ　／　／、　／測定（Ｗ、　：　Ｃ７ｔＡＩ）：
ＨＩＡＡ　化合物、２ｊ。

異性体混合物（ｔＡ７９　）の次の溶離から２番目の異
性体（シス）０．乙り９．シス融点コ／コ℃が溶離した
。

計算値：Ｃ７よ０：ｆ１４ｔ、！；”、Ｆ／／、／測定
値：Ｃ７３，♂：ｌ１ｌＩｔ、ｆ テトラリン−／−オールｆ：ζ）モル量の≠−ヒドロキ
シクマリンと加熱したときにも異性体の混合物が得られ
る。これらの方法＆よ、ｎ、　Ｓ、５ｈａｄｂｏｌｔＤ
、　Ｒ，ＷｏｏｄｗａｒｄおよびＰ、　Ｊ、　Ｂｌｒｃ
ｈｗｏｏｄによってＪ、　Ｃ，Ｓ、−Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ
　／　／り０頁、／り７ｔ年に詳しく記載されている。

化合物ざ ／、　パラブロムアニリン（ｊＯＱｊｌ）の希塩酸（水
３　／　！　Ｏｍｌで濃塩酸７．２７ｍ１ｋ希釈したも
の）溶液に亜硝酸プトリウム溶液（水ｌりＱ　ｍｌに亜
硝酸ナトリウム２００９１ｒ、溶解）’ｅｔ℃において
加えた。反応温度が７０℃よりも低く保たれるように添
加の速さを制御した。添加が完了した後混合物全３℃に
おいて７時間攪拌した。次に塩化亜鉛の溶液（水ｉｏｏ
ｏｍｔに塩化亜鉛３９′６７ｇを溶解）を室温において
攪拌しながら加えた。更に７０分間攪拌した後固体の沈
澱を戸別し、真空炉の中で乾燥した。更に特性を表示し
ないでジアゾニウム塩化亜鉛塩１ｆｆｇ）ｅ使用した。

ユ　上記／の塩の攪拌されているフラン（乙００ｍ１　
）懸濁液に、粉末状の水酸化す）　ＩＪウム（≠りｇ）
と酢酸ナトリウムＣＩＩｔＯＩＩ）を、ｊｊ℃において
０．３時間にわたって加えた。その混合物を２ｊ時間攪
拌してから、それを水（２００ｍｌ　）で希釈し、有機
層を分離した。水溶液もジエチルエーテルで抽出し、フ
ラン溶液と混合した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。

抽出液の蒸発によって暗色の油が生成し、これをシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーによシジクロルメタンで分
離した０留分（３２！Ｊ＞は核磁気共鳴によって、２（
≠−ブロムフェニル）フランでおることが同定きれた。

３、　　（ビルスマイヤー法）クロルベンゼンＣｌ００
ｍ１）と混合した。２（４’−ブロムフェニル）フラン
（２０，グＩ）にオキシ塩化燐ＰＯＣ１３（／２ＪＩ）
とジメチルホルムアミド（７ｍｌ　）　ｆ加え、この混
合物を７０℃において７時間攪拌した。次いで更にｐａ
ｃｔ、　（／、　ｊ　ｇ　）とＤＭＦ　（０，７、！９
　）を加え、混合物を室温において更に７時間攪拌した
。混合物を氷の上に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和し、沈
澱した固体をクロロホルム（／／りｍｌ　）から結晶さ
せた。この固体をクロマトグラフィーによりシリカフ９
ル上でクロロホルムで分離すると２（ｌＩ−−ブロムフ
ェニル）フルフラール（／／、９）、Ｍ点／　ｊ　３．
　ｊ　℃が得られた。

Ｃ２３Ｈ７０２Ｂｒの計算値：Ｃｊ、２．乙；　Ｈ，２
，，３：　Ｂｒ　３　／、１測定値：　Ｃｊ　、２．Ｌ
？：　Ｈ２，夕：　Ｂｒ　３　／、３化合物タ　ルート
Ｄ ／、　　第３ｇブチル≠−二トロフェニルアセテー）（
／！ｇ）のジメチルホルムアミド溶液に水素化す）　Ｉ
Ｊウム（／、　４ｔＰ　ｇ）’に加えた。水素の発生が
止んだときに臭化ベンジルＣｌ７ｇ＞’に少しづつ加え
・その混合物を室温で一晩中攪拌した。水を加えてから
その混合物？ジクロルメタンで抽出した。抽出液の蒸発
によって固体が生成し、これをエタノールから結晶させ
て第３級ブチルノーベンジル〔弘−ニトロフェニル〕ア
セーｊ−ト（ｇ、３Ｉ）、融点７ｇ〜タタ℃が得られた
。

Ｃ１，Ｈ２１０４Ｎの計算値：Ｃ乙Ｚ夕；Ｈ乙、７：隅
Ｑ測定１直　：　Ｃ乙９．タ　：Ｈ乙、≠：Ｎ４’、３
！、上記のエステル（乙、！７）’ｆｒニジクロルメタ
ン中でトリフルオル酢酸と共に室温において２時間攪拌
した。蒸発後残渣を結晶させてノーベンジル〔≠−ニト
ロフェニル）酢、［（４４♂、！ｉ’）、ＩＭ点／乙３
〜／乙≠℃が？洋られた。

Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ４の計算１直：　Ｃ６乙、４ｔ：Ｈ４
Ｉ！、ど：Ｎよノ測定１直：　Ｃ６乙、／　：　Ｉｔ４
１．；　ＮＪ−３、Ｌｉｅｂｉｇ、Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、
第乙７頁、７乙θ号。

／り７２年（製法／り）に記載されたアルントーアイジ
ュテルト法によってノーベンジル〔≠−ニトロフェニル
）酢２（４’ｇ）ｉにトロフェニル）−グーフェニル酪
酸（３，１９）＝融点／３乙〜／３７℃に転化した０ Ｃ１６Ｈ４５ＮＯ４の計算値：Ｃ乙Ｚ４ｔ：ＨＪ：、、
２：Ｎ久り測定値：Ｃ乙７．２：Ｈよ３ＰＮ左０ ４ｔ、３Ｃ４ｔ−ニトロフェニル）−＋−，フェニル酪
酸Ｃ７，！；ｊ；ｌ）の３−Ｃ４１−ニトロフェニル）
テトラリン−／−オン（４４Ｊ−、ｌ、融点／乙２〜／
乙３℃への転化金、 Ｃ４６Ｈ，３ＮＯ３の計算値：Ｃ７／、り；Ｈ４４了：
Ｎ左！測定値：Ｃ７／、７：Ｈ４４♂；Ｎよ！ルートＡ
に記載したような条件と量的関係を使用して遂行した。

化合物１０ 氷酢酸（，２００ｍｌ　）に溶解させた３Ｃ４ｔ−メト
キシフェニル）テトラリン−／−オン、融点／り≠〜／
り６℃（３３ｇ）を、 Ｃ４７Ｈ４６０□の計算値：ｃｇｏ、り：Ｈ乙、３測定
値：　Ｃどθ、り；Ｉ（乙≠ ｌｌｔ、ｒｓのＨＢｒ　（／　ｊ　０ｍ１）と共にｊ時
間Ｎ　流させた。冷却後水を加え、沈澱を炉別し、エタ
ノールで洗浄して３（ｌＩ−−ヒドロキシフェニル）テ
トラリン−／−オン（２どＩ）、融点／り≠〜／’？！
ｒ℃を得た０ Ｃ４６ｒ（，４０２の計算値：ｃ、ｙｏ、乙：ＨＪＪ’
測定値：Ｃに０．乙；Ｈ乙／ 化合物／、、２〜／乙 ／−ブタノール中で３（ｌｌｔ−ヒドロキシフェニル）
テトラリン−／−オンＣ７９）とカリウム第３級ブトキ
シド（３，３，Ｆ）を混合し、その溶液を減圧下７０℃
において蒸発乾固した。その固体をジメチルホルムアミ
ドに溶解し、≠−フルオルベンジルクロライド（ｔｔｇ
　）＋添加した。この混合物を室温において一晩中攪拌
してから水で希釈し、ジクロルメタンで抽出した。抽出
液の蒸発によって固体が生成し、これをエタノールから
結晶させてＪ’（ｐ−フルオルベンジルオキシフェニル
）テトラリン−／−オン（，２，３！ｑ）、融点／ｊｊ
〜／ｊ乙℃が得られた。

Ｃ２，Ｈ４，Ｏ□Ｆ　（７）　計％　（直：　Ｃ７９Ｕ
　：　ＨＪＪ　：　ＦＪＪ測定呟：　Ｃ７Ｚ≠：Ｈ！、
７ 出発化合物は公知の化合物でめシ、そしてテトラロンへ
の転化は（上に引用した米国特許に記載きれているよう
に）「プロジファカウム化学」によって遂行されるので
、本発明者によるその実験室的な製法の更に詳しい説明
は不焚ｌｊと考えられる。

化合物２３ ／、攪拌されたベンゼン中のＣ３１９の≠−クロルブロ
ムベンゼンｙａｐ　ラＩｊ　４　サｈ　タ）≠−クロル
フェニルマグネシウムブロマイドと塩化カドミウム（３
７９’）との混合物に塩化フェニルプロピオニルＣ３３
，７ｇ）ｋθ℃において少しづつ加えた。

その混合物を室温において乙時間賀、拌した後、塩化ア
ンモニウム水溶液ヲ加えた。エーテルによるｍ　出ニ、
１：ってｐ−クロルフェニルフェニルエテルクトンＣ，
２，３−９）、融点７ｇ〜７７℃が得られた。

Ｃ１５Ｈ１３０Ｃｔの計算値：Ｃ７３尾；Ｈよ３：Ｃ１
／４１．！；測定値：Ｃ７３，，２：Ｈよ／：Ｃｔ／よ
ｊλ、　ジゴール（Ｄｉｇｏｌ　）　（ジエチ、レンゲ
リコール）の中でｐ−１０ルフエニルフエニルエチルケ
トン（２５ｇ）をヒドラジン水和物（／３９　）および
水酸化カリウムＣＩｆｇ）と共に７時間還流させた。次
に蒸留器の中の溶液温度が７７タ℃に達する寸でその混
合物を蒸留した。その後混合物ケ３時間還流させ、冷却
し、水中に注ぎ、そして石油エーテル（沸点１ｌ−０〜
乙乙℃）で抽出した。

抽出液の蒸発によって／−（≠−クロルフェニル）−３
−フェニルゾロ・ぐン、沸点／１０℃／１０’ｍｍが得
られた。

Ｃ１５Ｈ１５Ｃ２の計戸　１直　：Ｃ７ｇ、／’ＡＩ乙
、ｊ測定（ｒＭ　：　ｃ７ｇ、３　：Ｈｌ、、７化合物
２’７−訃よび）ｊ ２ｓ　ｏ　ｍｅのテトラヒドロフランに溶かしたグーブ
ロム−≠′−トリフルオルメチルビフェニル（４１０９
）に、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（ｔ？！ｒ　
ｒｔｔｌ　、　／、　、３３モル）を窓素の下で一７０
℃において少しづつ加えた。添加抜上の混合物を史に７
０分間攪拌してから、乾燥したジメチルホルムアミド（
／　５２１／１ｇ’）ｋ乾燥したテトラヒドロフ９７　
（／　００　ｒｈｌ　）に溶かしたθ液ヲ少しづつ加え
た。次いでこの混合物全冷却剤をイｆ在させないで室温
まで温めた。／、５時間攪拌した後、水を加え、その混
合物をエーテルで抽出した。水洗して乾燥した抽出液を
蒸発するとｐ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）
ベンズアルデヒド（３≠ｓｇ）。

融点７０℃が得られた。

Ｃ１４Ｈ９０Ｆ３ノ計Ｈｒ直：　ｃ　Ａ　ＪＪ　：　Ｆ
３．Ｉ　：　Ｆ２３．９２棋り定１直　：　Ｃ６乙、４
’；Ｆ３．７−２２１１ｔター２よθ Ｎ　　３．Δ゛ ８８７− ｔ　　７Ｑ １５＞　　　　　　ＣＩ２．／　　　　ｇｌ、≠　　　
　　　　　　　　１０ター／１０Ｎ２．Ｉ２．ざ Ｆｌｏ、ど Ｂｒ／４’Ｊ Ｆ　　、、７．４’ Ｆ　　２μ 手続補正書（方式） 昭和ｊざ年１０月／／１１ 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 ｌ事イ１１の表示　　　特願昭３ｇ−１０２９’ｔ３号
２凭明の名にイ１． ３袖止をする名 ４代ｊｌｌｌ　　人 郵１１！番号　　　　１０５ ｊｉ　　所　　　東京都港区愛宕１丁目２番２号第９森
ビル８階（電話４３４−２４１５１〜３）６、補正によ
り増加する発明の数 （２）訂正明細書（第イ頁）　　　　／通明　　　　　
細　　　　　書 ／０発明の名称　≠−とド四キシクマリン型の凝固防止
剤、その製造、およびこのような凝固 防止剤を含む殺鼠剤組成物 コ、特許請求の範囲 （１）下記の一般的な分子式で表わされる、血液凝固防
止剤の性質を有する化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の一般的な分子式で表わされる、血液凝固防
   止剤の性質を有する化合物・ この弐において、２はハロク９ン原子、好１しくは塩素
   原子を表わし、ｎは０、／または２であシ、そしてＲ４
   は（１）テトラリン環と直接または間接的に結合し、し
   かも（このような結合に関して）パラ位に、その回転容
   量がフェニル基の回転容量を実質的に超えず、かつその
   フェニレン基と共に、極性化できる構造？形成する電子
   吸引性の原子または基を有する、フェニレン基を含む基
   、または１．２）下記の基から選択された基、 またはく３）テトラリン環に直接結合し、しかも（この
   ような結合に関して）パラ位に、直接または酸素および
   ／またはメチレン基を通してそれに結合している置換さ
   れたフラニル基またはチオフェニル基を有゛する、フェ
   ニル基を含む基であって、上記のフラニル基またはチオ
   フェニル基は、これらの基と共に、極性化できる構造を
   形成する位置に、置換基として電子吸引性の原子または
   基を有し、そして上記の原子またに基はフェニル基の回
   転容量を実質的に超えない回転容量を有する上記の基、
   を表わす。 （２）下記の一般的な分子式で表わされる、血液凝固防
   止剤の性質を有する化合物。 この式において、Ｚはノ・ロケ９ン原子、好ましくは塩
   素原子を表わいｎは０、／またはλであシ、そしてフェ
   ニレン基が直接、または別のフェニレン基のみを通して
   、または酸素原子と別のフェニレン基を含む基−を通し
   てテトラリン環に結合しているときには、電子吸引性の
   原子がノ・ロダン原子でないことを条件として、Ｒ４は
   テトラリン環と直接または間接的に結合し、しかも（こ
   のような結合に関して）パラ位に、その回転容量が上記
   のフェニレン基の回転容量を実質的に超えず、かつその
   フェニレン基と共に、極性化できる構造を形成する電子
   吸引性の原子または基を有する、フェニレン基を含む基
   を表わす。 （３）Ｒが２個の連結したフェニレン基を含み、そして
   その外側のフェニレン基が、−０−（ＣＨ２）ｍ−１−
   （ＣＨ２）ｍ−０−１−０−（ＣＨ２）ｍ−〇−１−（
   ＣＨ２）ｍ−０−（ＣＨ２）、−１（ＣＨ２）ｍ−およ
   びこれらの基の中の酸素を硫黄で置換えた基から選ばれ
   た線状または本質的に線状の基によって内側のフェニレ
   ン基（これ自身バラダッシュ位においてテトラリン環と
   結合している）のパラ位に結合しており、上記の式にお
   いてｍが７ないし乙、好ましくは、２．ないし≠であり
   、そしてｐが／ないし乙、好ましくは２ないし≠である
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）上記の電子吸引性の原子または基がハロク９ン原
   子、好ましくはＦ、Ｃ１またはＢｒ、よシ好ましくはｃ
   ｔｔたはＢｒ、または−ＣＮ、−ＣＨ５または一０ＣＦ
   ３である、特許請求の範囲第２項または第３項記載の化
   合物。 （５）上記の電子吸引性の原子または基を担持している
   フェニレン基がメタ位にハロゲン原子置換基、好ましく
   は塩素原子も担持している、特許請求の範囲第２項ない
   し第≠項のいずれが一つに記載の化合物。 （６）Ｒが下記の基である、特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 この式においてＨａ４はフッ素原子または塩素原子であ
   ってｎ　＝　０または／であシ、Ｘはフッ素原子、塩素
   原子または臭素原子またにＣＮ基、ＣＦ基または０ＣＦ
   ３基であり、そしてＤは一〇ＣｌＩ２−．または−（Ｃ
   Ｈ２）ｍを表わし、ここでｍは／ないし乙、”好塘しく
   け２ないしグである。 （力　一般的な分子式Ｈにおいて、ｎ＝０であってＲ４
   が である上記の弐Ｈの化合物であって、しかもその化合物
   がシス型、またはトランス型またはシス／トランス混合
   型である、≠−ヒドロキシクマリン化合物。 （８）下記の一般式で表わされる化合物′ｆ：≠−ヒド
   ロキシクマリンと熱的に縮合させることを含む、特許請
   求の範囲第２項の一般的な分子式■で表わされるテトラ
   リル置換≠−ヒドロキシクマリンの製造方法。 この式においてＲ’、Ｚおよびｎは特許請求の範囲第２
   項において述べた意味を有する０ （９１（１）　”う位に穏やかな電子吸引性の基を有す
   る芳香族アルデヒドをホスホラン化合物と縮合させ、（
   ２）生成した中間体をアラルキルクロライドまたは置換
   されたアラルキルクロライドのグリニヤール錯体と反応
   させ（マイクル縮合）、（３）得られた生成物を加水分
   解して対応する酸に転化し・　（≠）生成した酸全下記
   の一般式で表わされるテトラロンに猿化し、 （Ｊ’）このテトラ口／を対応するテトラロールに還元
   し、そして（乙）得られたテトラロールを≠−ヒドロキ
   シクマリンと熱的に縮合させることによって化合物を特
   徴する特許請求の範囲第ｆ′ｆＡ記載の方法。 ＱＯ）　　（１）／−ヒドロキシ、３−（パ２−）＼ロ
   ー了リール）テトラリンまたは／−ヒドロキシ、３−（
   ）ぐラーハロージアリール）−テトラリン、例えば下記
   の一般式を有する／−ヒドロキシ、３−（・クラーノ・
   ロジフェニル）−テトラリン盆Ｈ ＣｕＣＮと反応させて対応するシアノ−オレフィン金生
   成させ、そして（２）得られたオレフインヲ弘−ヒドロ
   キシクマリンと結合させることによって、Ｒ４が末端パ
   ラＣＮ＆を含む、特許請求の範囲第ｇ項に定義した化合
   物全製造する、特許請求の範囲第ｇ項記載の方法。 （Ｉｌｌ　　（１）対応する／−ケト、　３”　にぐラ
   ーノ＼ローアリール）−テトラリンまたは／−ケト・３
   −（パラ−ハロージアリール）−テトラリンをＣｕＣＮ
   と反応させ、（２）得られたシアノ−オレフィンを対応
   する／−ヒドロキシ化合物に還元し、そして（３）その
   ヒドロキシ化合物を≠−ヒドロキシクマリンと縮合させ
   る、特許請求の範囲第１０項記載の方法の改変方法。 （１２１活性成分として、特許請求の範囲第１項ないし
   第７項のうちのいずれか一つに記載した化合物の殺鼠剤
   として有効な量と共に担体を含む殺鼠剤組成物（えさ）
   。 ０３）特許請求の範囲第７．２項に記載した殺鼠剤組成
   物を含むえさを或地域に供給することによって、該地域
   においてけっ歯動物を絶滅させるか、または該地域にお
   いてけっ歯動物の攻撃による損失または悪化を阻止また
   は低減させる方法。 （１４）　　発明の詳細な説明の欄において定義したＥ
   Ｄ５ｏ（３−日）バリューについて０．．２ｇＩｎ９７
   に＆よりも低い値を有する、特許請求の範囲第１項ない
   し第７項のうちのいずれか一つに記載した化合物と共に
   担体を含む殺鼠剤組成物。