KR900009698A - 인슐린 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

인슐린 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

내용 없음

Description

인슐린 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 본 명세서에 기술된 방법 A1에 의한 유전자의 작제도이다. 제2도는 PTF1의 구조식을 도시한 것이다. 제2a도는 PTF1의 아미노산 서열의 복제본이다. 제3도는 PTF1의 리폴딩(refolding) 생성물의 구조를 도시한 것이다. 제3a도는 제3도의 구조의 복제본이다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, a) R30+R31은 함께 OH이거나 또는 b) R30은 중성의 유전학적으로 암호화가능한 L-아미노산의 잔기이고, R31은 OH이거나, 또는 본래 염기성이며 탄소수가 50개 이하이고, 구조중에 0 내지 3개의 α-아미노산이 포함되며, 경우에 따라 존재하는 말단 카복실 작용기는 에스테르 작용기, 아미드 작용기, 락톤과 같은 유리 형태이거나 CH2OH로 환원될 수 있는 생리학적으로 허용되는 유기 그룹이며, 단, R30이 Ala이고 R31이 0H인 경우, A- 및 B-쇄는 소 인슐린의 서열이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 R30+R31이 OH인 인슐린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 (b) 경우에서 R30은 Ala, Thr 또는 Ser, 특히 Thr이고, R31은 OH, Arg-0H 또는 Arg-Arg-OH인 인슐린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 A쇄 및 B쇄(B1-B29)가 사람, 돼지 또는 소 인슐린의 서열, 바람직하게는 사람 또는 돼지 인슐린의 서열인 인슐린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 등전점이 5.5 내지 9.0인 인슐린 유도체.
  6. (a) 하기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 인슐린 생성물을 리실 엔도펩티다제와 접촉(이때, 리실 라디칼의 C-말단부에서 결합이 절단된다)시키고, 경우에 따라서, 즉 Y가 Arg인 경우는 또한 트립신 또는 트립신-계 엔도펩티다제와 혼합시켜 B쇄로 부터 잔기 R1-Y를 제거시켜, 일반식(Ⅱa)의 AO-Arg-de-B3O 인슐린 유도체를 생성하고/하거나, (b) 일반식(Ⅱb)의 인슐린 유도체를 제조하기 위해서는 리실 엔도펩티다제 또는 트립신의 존재하에 또는 트립신-계 엔도펩티다제의 존재하에 일반식(Ⅱa)의 AO-Arg-de-B30 인슐린 유도체를 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응(이때, 존재하는 유리 COOH, OH, SH, NH2, 구아니디노 및/또는 이미다졸 작용기는 자체가 공지된 방법으로 보호된 형태일 수 있다)시키고, 계속해서 경우에 따라 존재하는 보호그룹은 자체가 공지된 방법으로 제거하거나, 또는 (c) 하기 일반식(Ⅵ)의 AO-Arg-de-옥타펩타이드(B23-30)-인슐린을 트립신 또는 트립신-계 엔도펩티다제의 존재하에 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응(이때, 유리 COOH, 0H, SH, NH2, 구아니디노 및/또는 이미다졸 작용기는 자체가 공지된 방법으로 보호된 형태로 존재할 수 있다)시키고, 이어서 경우에 따라 존재하는 보호그룹을 자체가 공지된 방법으로 제거하거나, 또는 (d) 하기 일반식(Ⅱ')의 인슐린(유도체) (이때, Al-Gly상의 아미노 그룹을 제외한 이의 반응성 아미노 그룹은 공지된 방법으로 보호된 형태이다)를 마찬가지로 아미노 그룹이 공지된 방법으로 보호되어 있고, 카복실 그룹이 경우에 따라 활성화된 형태인 아르기닌과 반응시킨 다음, 계속해서 존재하는 보호그룹을 공지된 방법으로 제거시킴을 특징으로 하여, 제1 내지 5항중 어느 한 항에서 정의된 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체를 제조하는 방법.
    H-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-R30-R31(Ⅶ)
    상기식에서, X는 동일하거나 상이한 유전학적으로 암호화가능한 L-아미노산의 잔기이고, Y는 Lys 또는 Arg이며, n은 0 또는 1 내지 60의 정수이고, R1및 R2는 OH이거나 또는 -임의로 유도체화된 천연 아미노산잔기, 또는 -임의로 유도체화된 1 내지 90개, 바람직하게는 70 내지 80개의 천연 아미노산으로 이루어진 펩타이드 잔기이며, R30및 R31은 제1항에서 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같으며, 단, 일반식(Ⅴ)의 경우, R30및 R31은 제1항에서 일반식(Ⅱ)의 (b)하에 정의된 바와 같고, A 및 B(1-29)쇄는 바람직하게는 사람, 돼지 또는 소 인슐린의 서열, 특히 사람 또는 돼지 인슐린의 서열을 갖는다.
  7. 제1 내지 5항중 어느 한 항에서 청구된 인슐린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염의 진성 당뇨병 치료를 위한 약제학적 정제용 활성물질로서의 용도.
  8. 제1 내지 5항중 어느 한 항에서 정의된 하나 이상의 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 및/또는 하나 이상의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 용해된 무정형 및/또는 결정형, 바람직하게는 무정형 및/또는 결정형태로 함유하는 약제학적 제제.
  9. 제8항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에 포함되는 AO-Arg-de-B30-사람 인슐린, AO-Arg-사람 인슐린, A0-Arg-B31-Arg-OH-사람 인슐린 또는 A0-Arg-B31-Arg-B32-Arg-OH-사람 인슐린 및 이의 생리학적으로 허용되는 염중 하나 이상의 인슐린 유도체를 함유하는 약제학적 제제.
  10. 제8 또는 9항에 있어서, pH가 약 3.0 내지 9.0, 바람직하게는 약 5.0 내지 8.5인 주사용 액제 또는 현탁제로서의 약제학적 제제.
  11. 하나 이상의 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 및/또는 하나 이상의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 경우에 따라 기타 변형되고/되거나 비변형된 인슐린 또는 이의 유도체와 함께, 생리학적으로 허용되는 비히클 및 경우에 따라서는 적절한 첨가제 및/또는 보조제와 함께 적절한 투여형태로 전환시킴을 특징으로 하여, 제8 내지 10항중 어느 한 항에서 청구된 약제학적 제제를 제조하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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