KR870000247B1 - 아세토페논 유도체의 제조방법 - Google Patents

아세토페논 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아세토페논 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식의 아세트페논 유도체 제조의 진보된 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R은 히드록시기의 보호기이고
상기 화합물은 다음 구조의 할로게노아세토페논 유도체를
Figure kpo00002
(여기서 X는 할로겐원자이고 R은 상기한 바와 같다)
산수용체의 존재하에서 비 친수성 유기용매와 물의 2상(相) 용매계 속에서 3,4-디메톡시펜에틸아민과 축합시키므로서 제조된다.
본 발명은 다음 구조식의 α-(3,4-디메톡시펜에틸아민) 아세토페논 유도체나 그의 산부가염제조의 진보된 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
여기서 R은 히드록시기의 보호기이다.
본 발명의 화합물(I)은 의약품 합성의 중간체로서 유용하다. 예컨데, 화합물(I)은 혈당저하제인 α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노-메틸)-2-히드록시벤질 알코올과 장기 지속성 강심제인 α-(3,4-디메톡시 펜에틸아미노 메틸)-4-히드록시벤질 알코올(미국특허 제4,032,575호)의 합성의 중간체로서 유용하다.
화합물(I)이 다음 구조식(Ⅱ)의 할로게노 아세토페논 유도체를 3,4-디메톡시펜에틸아민(Ⅲ)과 축합시키므로서 제조될 수 있다는 것은 공지의 사실이다.
Figure kpo00004
여기서 X는 할로겐 원자이고 R은 상기한 바와 같다.
이 방법에서, 만약 상기 방법이 종래의 유기나 무기 염기 존재하에서 수행된다면 화합합(I)을 고수율로 얻기는 어렵다.
그러므로 화합물(I)을 고수율로 얻기 위해서는 과량의 아민(Ⅲ)을 사용하여 상기 아민이 시발물질과 산수용체로서 작용하도록 해야 한다.
그러나, 과량의 아민(Ⅲ)의 존재하에서의 상기 축합반응은 첫째, 상기 아민(Ⅲ)가 너무 비싸서 아민을 회수해야 하는 부가 단계가 필요하고 둘째, 결과 생성물인 화합물(I)이 화합물(Ⅱ)와 더 반응을 하는 부반응이 일어난다는 점에서 아직 바람직하지 못하다.
이러한 부반응은 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅲ)에 점차적으로 가하므로서 억제할 수 있지만 이경우 화합물(Ⅱ)가 자극성이고 부식작용이 있으므로 반응하는 동안 작업자가 항상 위험이 노출된다.
본 발명의 한 목적은 아세토페논 유도체(I)의 공업적 규모제조시 경제적인 공정을 제공하기 위한 것이다.
다른 목적은 아세트페논 유도체(I)을 부반응이나 작업시의 위험없이 고수율로 제조하는 공정을 제공하기 위한 것이다.
또 다른 목적은 다음의 기술과 청구범위로 분명하게 될 것이다.
본 발명에 따라서, α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)아세토페논 유도체(I)은 할로계노 아세토페논 유도체(Ⅱ)를 3,4-디메톡시 펜에틸아민(Ⅲ)으로 산수용체의 존재하에서 비 친수성 유기용매와 물의 2상 용매계에서 축합시키므로써 제조된다.
본 발명의 방법에서, 촉매적 수소첨가나 산처리에 의해서 제거될 수 있는 기들이 R로서 표시되는 보호기로서 사용될 수 있다.
이와같은 보호기로서 벤질, 벤질옥시카보닐, 3급 부틸, 트리페닐메틸 등을 들 수 있다.
한편, 산수용체의 적당한 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼슘과 같은 알칼리금속 탄산염, 중탄산 나트륨이나 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염을 들 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물에서 X가 브롬인 것이 바람직하다.
화합물(Ⅱ) 1mole당 1.1-3mole의 산수용체를 사용하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅱ)를 용해하며 물과 섞이지 않는 불활성 유기용매는 본 발명의 비친수성 유기용매로서 사용될 수있다.
이러한 비친수성유기용매의 바람직한 예는 벤젠이나 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌이나 클로로포름 같은 할로게노 탄화수소디에틸에테르나 디이소프로필에테르와 같은 에테르이다.
비 친수성 유기용매는 화합물(Ⅱ)를 용해하기에 충분한 양이 사용되어야 한다.
예컨대 좀더 특별하게 화합물(Ⅱ)의 중량부당 비 친수성 유기용매의 5-10체적부를 사용하는것이 바람직하다.
한편, 물은 산수용체를 용해 하기에 충분한 만큼의 양이 최소한 사용되어야 한다.
예컨대, 산수용체 중량부당 물 2중량부를 사용하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 축합반응은 예컨데, 비친수성 유기용매와 물의 2상 용매계에 화합물(Ⅲ)을 용해하고 이 혼합물에 화합물(Ⅱ)를 가하므로서 수행될 수 있다.
반대로 상기 축합반응은 화합물(Ⅱ)를 2상 용매계에 용해하고 거기에 화합물(Ⅲ)을 가하므로서 수행될 수도 있다.
양 경우에 있어서 화합물(Ⅱ) 1mole당 화합물(Ⅲ) 1.2-2mole을 사용하는 것이 바람직하다.
교반하면서 반응시키는 것 또한 바람직하다.
반응은 약 0℃-실온, 바람직하게는 약 0℃-10℃에서 잘 진행된다. 반응이 바라는 정도로 진행되는한 반응시간은 중요하지 않다. 보통 10-60분 걸린다.
본 발명에 따라 제조된 아세트페논 유도체(I)은 필요하면 그의 산부가염으로 전환될 수 있다.
적당한 염의 예로서는 염산염, 브롬산염, 과염소산염, 질산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산부가염과 초산염, 프로피온산염, 글리콜산염, 젖산염, 아스코르빈산염, 말레인산염 , 푸마르산염 , 말톤산염 , 호박산염 ,수산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 아미노벤조산염, 설파민산염, 아스파라긴산염, 글루탐산암이나 니코틴산염과 같은 유기 산부가염을 들 수 있다.
반응후 화합물(I)은 적당한 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
예컨데, 화합물( I )을 함유하는 유기층을 분리하고 용매를 증발하여 제거하고 잔류물로서 화합물( I )을 얻어 바람직하게 부가염으로 전환시킨다.
상기한 바와 같이 본 발명의 방법은 화합물(I)의 공업적 규모생산에 상당히 유익하다.
본 발명의 방법에서 불안정간 시발물질(즉, 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ))은 반응하는 동안 유기용매층에 용해하여 있고 화합물(Ⅱ)와 아민(Ⅲ)의 축합은 단지 상기 유기용매층에서만 진행된다.
게다가 축합반응에 의하여 얻어지는 화합물( I )과 그의 할로겐화수소는 유기용매에 상당히 잘 녹지만 물에는 거의 녹지 않는다.
그러므로 본 발명의 방법에서 산수용체의 존재하에서 야기될수 있는 화합물(Ⅱ)의 성분 분해나 화합물( I )의 다이머(dimer)화와 같은 부반응은 아주 효과적으로 억제될 수 있다. 왜냐하면 반응하는 동안 화합물( I )이나 (Ⅱ)가 물에 용해하여 이는 산수용체와 실질적으로 접할수 있는 기호가 없기 때문이다.
게다가, 산수용체로서 비싼 아민(Ⅲ)을 사용할 필요가 없기 때문에 그 양을 최소로 즉, 축합에 필요한 양만큼으로 줄일 수 있다.
이것은 화합물(I)과 아민(Ⅲ) 사이에 탈수 축합반응(쉬프(schiff) 염기 형성)과 같은 부반응없이 본 발명의 축합반응을 수행할 수 있다는 것을 의미한다.
또한 반응하는 동안 얻어진 화합물(I)은 부산물로서 생성된 할로겐화 수소산과 염을 형성한다. 그러므로 본 발명의 상기 축합반응은 아민(Ⅲ)을 화합물(Ⅱ)를 함유하는 2상 용매계에 점차적으로 부가하는 데도 디펜아실화 반응(즉, 화합물(I)과 시발물질(Ⅱ) 사이의 반응)이 일어나지 않고 잘 진행된다.
결과적으로 본 발명의 방법은 자극성이고 부식성이 있는 시발물질 즉, 화합물(Ⅱ)의 필요한 양 만큼만 동시에 반응기에 우선적으로 용해시키기 때문이 작업의 안전도 측면에서도 또한 유익하다.
본 발명의 실제적인 바람직한 구체예는 다음 실시예에서 잘 기술된다.
[실시예 1]
1-벤질옥시-α-브로모아세토페논 15.3g을 3,4-디메톡시 펜에틸아민 10.9g,수산화나트륨 4g, 톨루엔90ml와 물 20ml의 혼합액이 5-7℃에서 가하고 이 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 톨루엔층을 혼합물에서 수집하여 물로 세척하고 건조한 후 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다.
잔류물을 에탄올성 염산으로 처려하여 α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-2-벤질옥시 아세토페논 염산염 13.1g을 얻는다.
수율 : 60%, 융점 177-180℃
[실시예 2]
3,4-디메톡시펜에틸아민 18.1g, 2-벤질옥시-α-브로모아세토페논 15.3g, 수산화나트륨 4g, 톨루엔 90ml, 물 20ml의 혼합액을 실시예 1에서와 같이 처리하여(반응시간 : 20분), α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-2-벤질옥시아세토페논 염산염 16.6g을 얻는다.
수율 : 75%
[실시예 3]
3,4-디메톡시 펜에틸아민 10.9g, 4-벤질옥시-α-브로모아세토페논 15.3g, 수산화나트륨4g, 톨루엔90ml, 물 20ml의 혼합액을 실시예1에서와 같이 처리하여(반응시간 : 30분), α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-4-벤질옥시 아세토페논 염산염 14.8g을 얻는다.
수율 : 67%, 융점 193-198℃
[실시예 4]
3,4-디메톡시펜에틸아민 18.1g, 4-벤질옥시-α-브로모아세토페논 15.3g, 수산화나트륨 4g, 톨루엔 90ml, 물 20ml의 혼합액을 실시예 1에서와 같이 처리하여(반응시간 : 10분), α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-4-벤질옥시아세트페논 17.1g을 얻는다.
수율 : 77.5%
[실시예 5]
벤젠 5ml속의 3,4-디메톡시펜에틸아민 3.62g의 용액을 4-벤질옥시-α-브로모아세토페논 3.05g, 수산화나트륨 0.44g, 벤젠 25ml, 물 4ml의 혼합물에 5-7℃에서 부가하고 같은 온도에서 35분동안 교반한다.
반응혼합물을 실시예 1에서와 같이 처리하여 α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-4-벤질옥시아세토페논 염산염 3.23g을 얻는다.
수율 : 73%
[실시예 6]
4-벤질옥시-α-브로모아세토페논 3.0g을 3,4-디메톡시펜에틸아민 3.62g, 수산화나트륨 0.44g, 염화메틸렌 30ml, 물 4ml의 혼합액에 5-7℃에서 부가하고 같은 온도에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 1에서와 같이 처리하여 α-(3,4-디메톡시펜에틸 아미노)-4-벤질옥시 아세토페논 염산염 2.81g을 얻는다.
수율 : 64%
[실시예 7]
2-벤질옥시-α-브로모아세토페논 대신에 2-벤질옥시카보닐옥시-α-브로모 아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 똑같은 식으로 α-(3,4-디메톡시펜에틸 아미노)-2-벤질옥시카보닐 1에서와 같은 식으로 α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-2-벤질옥시아세토페논이 제조된다.
[실시예 12]
수산화나트륨 대신에 중탄산나트륨이나 중탄산칼륨을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 식으로 α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-2-벤질옥시아세토페논이 제조된다.
[실시예 13]
수산화나트륨 대신에 탄산나트륨이나 탄산칼륨을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 식으로 α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-2-벤질옥시 아세토페논이 제조된다.
[실시예 14]
톨루엔 대신에 클로로포름이 사용되는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 식으로 α-(3,4-디메톡시에틸아미노)-2-벤질옥시아세토페논이 제조된다.
[실시예 15]
톨루엔 대신에 디에틸에테르나 디이소프로필 에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 식으로 α-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-2-벤질옥시 아세토페논이 제조된다.

Claims (8)

  1. 구조식(Ⅱ)의 할로게노 아세토페논 유도체를 산수용체 존재하의 비 친수성 유기용매와 물의 2상 용매계에서 3,4-디메톡시펜에틸아민과 축합시킴을 특징으로 하는 구조식(I)의 아세토페논 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    상기 구조식에서 R은 히드록시기의 보호기이기 X는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항이 있어서, 비친수성 유기용매가 방향족탄화수소, 할로게노탄화수소, 에테르로 구성되는 군에서 선택 되고, 산수용체가 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 알칼라금속탄산염, 알칼리금속 중탄산염으로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
  3. 제2항이 있어서, 비친수성 유기용매가 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 디에틸 에테르나 디이소프로필에테르이고, 산수용체가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, 축합반응이 0℃-실온에서 수행되는 방법.
  5. 제4항이 있어서, 축합반응이 0℃-10℃에서 수행되는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, 비친수성 유기용매가 화합물(Ⅱ)를 용해하기에 충분간 만큼의 양이 사용되고, 물이 산수용체를 용해하기에 충분한 양이 사용되는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, 화합물(Ⅱ) 1mole당 3,4-디메톡시펜에틸아민 1.2-2mole, 화합물(Ⅱ) 중량부당비 친수성 유기용매 5-10체적부, 화합물(Ⅱ) 1mole당 산수용체 1.1-3mole을 각각 사용하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 산수용체 중량부당 2중량부의 물을 사용하는 방법.
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