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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Acetophenonderivaten der
EMI1.1
<tb> Formel: <SEP> O
<tb> <SEP> OCH
<tb> <SEP> RO <SEP> 1 <SEP> NH-CH2CH2OC3H3
<tb> worin R eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenacetophenonderivat der Formel:
EMI1.2
worin X ein Halogenatom bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in einem Zweiphasen lösungsmittelsystem aus einem nicht hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart eines Säureakzeptors mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin umsetzt und das Produkt ggf. in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht hydrophile organische Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen und Äthern gewählt ist und dass der Säureakzeptor aus Alkalimetallhydroxyden, Erdalkalimetallhydroxyden, Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten gewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als nicht hydrophiles organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther oder Diisopropyläther und als Säureakzeptor Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreaktion bei 0 C bis Raumtemperatur ausführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreaktion bei 0 bis 10 C ausführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das nicht hydrophile organische Lösungsmittel in einer Menge, die ausreicht, um die Verbindung der Formel (II) zu lösen, und Wasser in einer Menge, die ausreicht, um den Säureakzeptor zu lösen, verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2 bis 2 mol 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin pro Mol der Verbindung der Formel (II), 5 bis 101 des nicht hydrophilen organischen Lösungsmittels pro Kilogramm der Verbindung der Formel (II) und 1,1 bis 3 mol des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Gew.-Teile Wasser pro Gew.-Teil des Säureakzeptors verwendet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylami- no)acetophenonderivaten der Formel:
EMI1.3
worin R eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln brauchbar. Zum Beispiel sind die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte bei der Synthese von a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol, der ein den Blutzucker senkendes Mittel ist, und von a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylamino- methyl)-4-hydroxybenzylalkohol, der ein Cardiotonicum mit langer Wirkungsdauer ist (US-PS Nr. 4032575), brauchbar.
Es ist bekannt, dass die Verbindungen der Formel I z.B. hergestellt werden können durch Kondensation eines Halogenacetonphenonderivates der Formel:
EMI1.4
worin X ein Halogenatom bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit 3 ,4-Dimethoxyphenyläthylamin (III). Bei diesem Verfahren ist es schwierig, die Verbindung der Formel I in guter Ausbeute zu erhalten, wenn das Verfahren in Gegenwart von herkömmlichen organischen oder anorganischen Basen ausgeführt wird. Um die Verbindungen der Formel I in hoher Ausbeute zu erhalten, muss daher ein grosser Überschuss des Amins (III) für die Reaktion verwendet werden, so dass das Amin sowohl als Ausgangsmaterial als auch als Säureakzeptor dient.
Das Verfahren, bei dem die obenerwähnte Kondensation in Gegenwart eines Überschusses des Amins (III) ausgeführt wird, ist aber immer noch unvorteilhaft, da 1) das Amin (III) so teuer ist, dass eine zusätzliche Stufe zur Rückgewinnung des Amins erforderlich wird, und ausserdem, da 2) die Kondensation von Nebenreaktionen begleitet ist, wie der weiteren Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel I mit der Verbindung der Formel II. Derartige Nebenreaktionen können verhindert werden, indem man die Verbindung der Formel II allmählich zu dem Amin (III) zusetzt, aber in diesem letzteren Falle sind die Arbeiter während der ganzen Reaktion einer Gefahr ausgesetzt, weil die Verbindungen der Formel II Reizstoffe sind und korrodierend wirken.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein wirtschaftliches Verfahren für die Herstellung von Acetophenonderivaten der Formel I im industriellen Massstab zur Verfügung zu stellen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung der Acetophenonderivate der Formel I in hoher Ausbeute ohne Nebenreaktionen oder gefährliche Operationen zur Verfügung zu stellen.
Weitere Ziele der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich.
Erfindungsgemäss werden die a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylami- no)acetophenonderivate der Formel I hergestellt durch Kondensation eines Halogenacetophenonderivates der Formel II mit 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin (III) in einem Zweiphasenlösungsmittelsystem aus einem nicht hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart eines Säureakzeptors.
Im erfindungsgemässen Verfahren können beliebige Gruppen, die durch katalytische Hydrierung oder Behandlung mit einer Säure entfernbar sind, als durch das Symbol R wiedergegebene Schutzgruppen verwendet werden. Beispiele derartiger Schutzgruppen sind Benzyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyl, Triphenylmethyl u. dgl. Andererseits sind geeignete Beispiele für Säureakzeptoren, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde, wie Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat. Von den Verbindungen der Formel II sind diejenigen, worin X für Brom steht, zu bevorzugen. Vorzugsweise werden 1,1 bis 3 mol des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet.
Beliebige inerte organische Lösungsmittel, die die Verbindung der Formel II lösen und mit Wasser nicht mischbar sind, können im erfindungsgemässen Verfahren als nicht hydrophiles organisches Lö
sungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Beispiele derartiger, nicht hydrophiler organischer Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und Äther, wie Diäthyläther oder Diisopropyläther. Das nicht hydrophile organische Lösungsmittel wird zweckmässig in einer Menge verwendet, die genügt, um die Verbindung der Formel II aufzulösen. Es wird beispielsweise bevorzugt, 5 bis 10 Vol.-Teile (1) des nicht hydrophilen organischen Lösungsmittels pro Gew.-Teil (kg) der Verbindung der Formel II zu verwenden. Andererseits wird das Wasser zweckmässig mindestens in einer Menge verwendet, die ausreicht, um den Säureakzeptor aufzulösen. Beispielsweise werden vorzugsweise 2 Gew.-Teile Wasser pro Gew.-Teil des Säureakzeptors verwendet.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel II mit dem Amin (III) kann z.B. ausgeführt werden, indem man das Amin (III) in dem Zweiphasenlösungsmittelsystem aus dem nicht hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser löst und die Verbindung der Verbindung der Formel II zu dem Gemisch zusetzt. Die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion kann aber auch ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel II in dem Zweiphasenlösungsmittel auflöst und das Amin (III) zugibt. In beiden dieser Fälle wird es bevorzugt, 1,2 bis 2 mol des Amins (III) pro Mol der Verbindung der Formel II zu verwenden. Es wird auch bevorzugt, die Reaktion unter Rühren auszuführen.
Die Reaktion verläuft glatt bei einer Temperatur von ca. 0 C bis Raumtemperatur, vorzugsweise ca. 0 bis ca. 10 C. Die Reaktionsdauer spielt keine entscheidende Rolle, sofern die Reaktion in dem gewünschten Ausmass vor sich geht. Im allgemeinen dauert die Reaktion 10 bis 60 min.
Die erfindungsgemäss hergestellten Acetophenonderivate der Formel I können erforderlichenfalls in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Geeignete Beispiele von Säureadditionssalzen sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Perchlorate, Nitrate, Sulfate oder Phosphate, und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Propionate, Glycolate,
Lactate, Ascorbate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Oxalate, Citrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Aminobenzoate, Sulfaminate, Asparaginate, Glutamate oder Nicotinate.
Nach der Umsetzung kann die Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch in jeder geeigneten Weise isoliert werden.
Zum Beispiel wird die organische Schicht, die die Verbindung der
Formel I enthält, abgetrennt und das Lösungsmittel durch Verdam pfung entfernt, wobei man die Verbindung der Formel I als Rück stand erhält, der vorzugsweise in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Wie vorstehend beschrieben, ist das erfindungsgemässe Verfahren sehr vorteilhaft für die Herstellung der Verbindung der Formel I in industriellem Massstab. Beispielsweise bleiben beim erfindungsgemässen Verfahren die beiden unbeständigen Ausgangsmaterialien [d.h. die Verbindungen der Formel II und das Amin (III)] während der Reaktion in der organischen Lösungsmittelschicht gelöst, und die Kondensation der Verbindung der Formel II mit dem Amin (III) geht ausschliesslich in der organischen Lösungsmittelschicht vor sich. Ausserdem sind die Verbindungen der Formel I und ihre Halogenwasserstoffsalze, die durch die Kondensationsreaktion erhalten werden, in dem organischen Lösungsmittel sehr leicht löslich, aber in Wasser kaum löslich.
Somit können beim erfindungsgemässen
Verfahren Nebenreaktionen, wie die Zersetzung der Verbindung der
Formel 11 oder die Dimerisierung der Verbindung der Formel I, die in Gegenwart des Säureakzeptors eintreten könnten, sehr wirksam vermieden werden, weil während des erfindungsgemässen Verfah rens keine wesentliche Möglichkeit besteht, dass die Verbindungen der Formel I oder II mit dem in Wasser gelösten Säureakzeptor in
Berührung kommen. Da es ausserdem nicht erforderlich ist, das teure Amin (111) als Säureakzeptor zu verwenden, kann seine Menge auf die Mindestmenge herabgesetzt werden, d.h. auf die Menge, die für die Kondensation erforderlich ist.
Dies bedeutet notwendiger weise, dass es möglich ist, die Kondensationsreaktion erfindungsgemäss ohne weitere Nebenreaktionen, wie Kondensation unter Wasserabspaltung (Bildung von Schiffschen Basen), zwischen der Verbindung der Formel I und dem Amin (III) auszuführen. Ferner bildet die während der Reaktion erhaltene Verbindung der Formel I mit der als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoffsäure ein Salz, und daher verläuft die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion vorzugsweise ohne begleitende Diphenacylierungsreaktion (d.h.
Reaktion zwischen der Verbindung der Formel I und der Ausgangsverbindung der Formel II), selbst wenn man das Amin (III) allmählich zu dem Zweiphasenlösungsmittelsystem zugibt, das die Verbindung der Formel II enthält. Demzufolge ist das erfindungsgemässe Verfahren auch vorteilhaft im Hinblick auf die Ungefährlichkeit der Operation, weil es ausgeführt werden kann, indem man zuerst die erforderliche Menge des einen Reizstoff darstellenden und korrosiven Ausgangsmaterials, d.h. der Verbindung der Formel II, auf einmal in einem Reaktor löst.
Praktische und zur Zeit beyorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1
15,3 g 2-Benzyloxy-a-bromacetophenon werden bei 5 bis 7" C zu einem Gemisch aus 10,9 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin, 4 g Natriumhydroxyd, 90 ml Toluol und 20 ml Wasser gegeben, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h lang rührt. Die Toluolschicht wird aus dem Gemisch isoliert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Toluolschicht wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. 13,1 g a (3,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-benzyloxyacetophenonhydrochlorid werden erhalten. Ausbeute: 60%. Smp.: 177 bis 180 C.
Beispiel 2
18,1 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin, 15,3 g 2-Benzyloxy-abromacetophenon, 4 g Natriumhydroxyd, 90 ml Toluol und 20 ml Wasser wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt (Reaktionsdauer: 20 min), wodurch 16,6 g a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-benzyloxyacetophenonhydrochlorid erhalten wurden. Ausbeute: 75%.
Beispiel 3
10,9 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin, 15,3 g 4-Benzyloxy-abromacetophenon, 4 g Natriumhydroxyd, 90 ml Toluol und 20 ml Wasser wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt (Reaktionsdauer: 30 min), wodurch 14,8 g n-(3,4-Dimethoxypheny- läthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid erhalten wurden. Ausbeute: 67%. Smp.: 193 bis 198"C.
Beispiel 4 18,log 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin, 15,3 g 4-Benzyloxy-a- bromacetophenon, 4 g Natriumhydroxyd, 90 ml Toluol und 20 ml Wasser wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt (Reaktionsdauer: 10 min), wodurch 17,1 g a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-4-benzyloxyacetophenon erhalten wurden. Ausbeute: 77,5%.
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,62 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin in 5 ml Benzol wurde bei 5 bis 7 C zu einem Gemisch aus 3,05 g 4-Benzyloxy-a-bromacetophenon, 0,44 g Natriumhydroxyd, 25 ml Benzol und 4 ml Wasser zugesetzt; das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 35 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt. 3,23 g a:(3,4-Dimethoxy- phenyläthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid wurden erhalten. Ausbeute: 73%.
Beispiel 6
3,0 g 4-Benzyloxy-a-bromacetophenon wurden bei 5 bis 7" C zu einem Gemisch aus 3,62 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin, 0,44 g Natriumhydroxyd, 30 ml Methylenchlorid und 4 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt. 2,81 g a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid wurden erhalten. Ausbeute: 64%.
Beispiel 7 a-(3,4-Dimethozyphenyläthylamino)-2-benzylozycarbonyloxya cetophenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass 2-Benzyloxycarbonyloxy-a-bromacetophenon anstelle von 2-Benzyloxy-a-bromacetophenon verwendet wurde.
Beispiel 8 a-(3,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-tert.-butyloxyacetophe- non wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass 2-tert.-Butyloxy-a-bromacetophenon anstelle von 2-Benzyloxy-a-bromacetophenon verwendet wurde.
Beispiel 9 a-(3 ,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-4-triphenylmethyloxyaceto- phenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass 4-Triphenylmethyloxy-a-bromacetophenon anstelle von 2-Benzyloxy-a-bromacetophenon verwendet wurde.
Beispiel 10 a-(3,4-Dimethozyphenyläthylamino)2benzylozyacetophenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass Kaliumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd verwendet wurde.
Beispiel 11 a-(3 ,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-benzyloxyacetophenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass Calciumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd verwendet wurde.
Beispiel 12 a-(3 ,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-benzyloxyacetophenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat anstel le von Natriumhydroxyd verwendet wurde.
Beispiel 13 a-(3 ,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-benzyloxyacetophenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat anstelle von Natriumhydroxyd verwendet wurde.
Beispiel 14 a-(3 ,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-benzyloxyacetophenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass Chloroform anstelle von Toluol verwendet wurde.
Beispiel 15 a-(3 ,4-Dimethoxyphenyläthylamino)-2-benzyloxyacetophenon wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass Diäthyläther oder Diisopropyläther anstelle von Toluol verwendet wurde.
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PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of acetophenone derivatives of
EMI1.1
<tb> Formula: <SEP> O
<tb> <SEP> OCH
<tb> <SEP> RO <SEP> 1 <SEP> NH-CH2CH2OC3H3
<tb> in which R represents a protective group for the hydroxyl group, or its acid addition salts, characterized in that a halogenoacetophenone derivative of the formula:
EMI1.2
wherein X represents a halogen atom and R has the above meaning, in a two-phase solvent system from a non-hydrophilic organic solvent and water in the presence of an acid acceptor with 3,4-dimethoxyphenylethylamine and the product is optionally converted into an acid addition salt.
2. The method according to claim 1, characterized in that the non-hydrophilic organic solvent is selected from aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and ethers and that the acid acceptor is selected from alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates and alkali metal bicarbonates.
3. The method according to claim 2, characterized in that one uses as a non-hydrophilic organic solvent benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, diethyl ether or diisopropyl ether and as an acid acceptor sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that one carries out the condensation reaction at 0 C to room temperature.
5. The method according to claim 4, characterized in that one carries out the condensation reaction at 0 to 10 C.
6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the non-hydrophilic organic solvent in an amount sufficient to dissolve the compound of formula (II) and water in an amount sufficient to Dissolve acid acceptor used.
7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that 1.2 to 2 mol of 3,4-dimethoxyphenylethylamine per mole of the compound of formula (II), 5 to 101 of the non-hydrophilic organic solvent per kilogram of the compound of Formula (II) and 1.1 to 3 moles of the acid acceptor used per mole of the compound of formula (II).
8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that 2 parts by weight of water are used per part by weight of the acid acceptor.
The present invention relates to an improvement in the process for the preparation of a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) acetophenone derivatives of the formula:
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wherein R represents a protective group for the hydroxyl group, or its acid addition salts.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention are useful as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals. For example, the compounds of formula I are intermediates in the synthesis of a- (3,4-dimethoxyphenylethylaminomethyl) -2-hydroxybenzyl alcohol, which is a blood sugar lowering agent, and of a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino-methyl) - 4-hydroxybenzyl alcohol, which is a long-acting cardiotonic (US Patent No. 4032575), is useful.
It is known that the compounds of formula I e.g. can be produced by condensation of a haloacetone phenone derivative of the formula:
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wherein X represents a halogen atom and R has the above meaning, with 3, 4-dimethoxyphenylethylamine (III). In this process, it is difficult to obtain the compound of formula I in good yield when the process is carried out in the presence of conventional organic or inorganic bases. In order to obtain the compounds of formula I in high yield, a large excess of the amine (III) must therefore be used for the reaction, so that the amine serves both as a starting material and as an acid acceptor.
However, the process in which the above-mentioned condensation is carried out in the presence of an excess of the amine (III) is still disadvantageous since 1) the amine (III) is so expensive that an additional step for the recovery of the amine is required, and moreover, since 2) the condensation is accompanied by side reactions, such as the further reaction of the resulting compound of the formula I with the compound of the formula II. Such side reactions can be prevented by gradually adding the compound of the formula II to the amine (III) , but in the latter case workers are at risk throughout the reaction because Formula II compounds are irritants and corrosive.
The aim of the present invention is to provide an economical process for the preparation of acetophenone derivatives of the formula I on an industrial scale. Another object of the invention is to provide a process for the preparation of the acetophenone derivatives of the formula I in high yield without side reactions or dangerous operations.
Further objects of the present invention will be apparent from the following description and the claims.
According to the invention, the a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) acetophenone derivatives of the formula I are prepared by condensing a haloacetophenone derivative of the formula II with 3,4-dimethoxyphenylethylamine (III) in a two-phase solvent system from a non-hydrophilic organic solvent and water in the presence of an acid acceptor .
In the process according to the invention, any groups which can be removed by catalytic hydrogenation or treatment with an acid can be used as protective groups represented by the symbol R. Examples of such protective groups are benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butyl, triphenylmethyl and. On the other hand, suitable examples of acid acceptors which can be used in the process according to the invention are alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, and alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate. Of the compounds of formula II, those in which X is bromine are preferred. Preferably 1.1 to 3 moles of the acid acceptor are used per mole of the compound of formula II.
Any inert organic solvents which dissolve the compound of formula II and are not miscible with water can be used as a non-hydrophilic organic solvent in the process according to the invention
be used. Preferred examples of such non-hydrophilic organic solvents are aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, and ethers, such as diethyl ether or diisopropyl ether. The non-hydrophilic organic solvent is advantageously used in an amount which is sufficient to dissolve the compound of the formula II. For example, it is preferred to use 5 to 10 parts by volume (1) of the non-hydrophilic organic solvent per part by weight (kg) of the compound of the formula II. On the other hand, the water is expediently used at least in an amount which is sufficient to dissolve the acid acceptor. For example, 2 parts by weight of water are preferably used per part by weight of the acid acceptor.
The condensation reaction of the compound of formula II with the amine (III) can e.g. be carried out by dissolving the amine (III) in the two-phase solvent system from the non-hydrophilic organic solvent and water and adding the compound of the compound of formula II to the mixture. However, the condensation reaction according to the invention can also be carried out by dissolving the compound of the formula II in the two-phase solvent and adding the amine (III). In both of these cases it is preferred to use 1.2 to 2 moles of the amine (III) per mole of the compound of formula II. It is also preferred to carry out the reaction with stirring.
The reaction proceeds smoothly at a temperature of approx. 0 C to room temperature, preferably approx. 0 to approx. 10 C. The reaction time does not play a decisive role if the reaction proceeds to the desired extent. The reaction generally lasts 10 to 60 minutes.
The acetophenone derivatives of the formula I prepared according to the invention can, if necessary, be converted into their acid addition salts. Suitable examples of acid addition salts are inorganic acid addition salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, perchlorates, nitrates, sulfates or phosphates, and organic acid addition salts, such as acetates, propionates, glycolates,
Lactates, ascorbates, maleates, fumarates, malonates, succinates, oxalates, citrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, aminobenzoates, sulfaminates, asparaginates, glutamates or nicotinates.
After the reaction, the compound of formula I can be isolated from the reaction mixture in any suitable manner.
For example, the organic layer that connects the
Formula I contains, separated and the solvent removed by evaporation, giving the compound of formula I as a residue, which is preferably converted into an acid addition salt.
As described above, the process according to the invention is very advantageous for the preparation of the compound of formula I on an industrial scale. For example, in the process of the invention, the two volatile starting materials [i.e. the compounds of the formula II and the amine (III)] are dissolved in the organic solvent layer during the reaction, and the condensation of the compound of the formula II with the amine (III) takes place exclusively in the organic solvent layer. In addition, the compounds of formula I and their hydrogen halide salts, which are obtained by the condensation reaction, are very readily soluble in the organic solvent, but hardly soluble in water.
Thus, in the inventive
Process side reactions, such as the decomposition of the compound of the
Formula 11 or the dimerization of the compound of formula I, which could occur in the presence of the acid acceptor, can be avoided very effectively, because during the process according to the invention there is no substantial possibility that the compounds of formula I or II with the acid acceptor dissolved in water in
Come into contact. In addition, since it is not necessary to use the expensive amine (111) as an acid acceptor, its amount can be reduced to the minimum amount, i.e. on the amount required for the condensation.
This necessarily means that it is possible, according to the invention, to carry out the condensation reaction between the compound of the formula I and the amine (III) without further side reactions, such as condensation with elimination of water (formation of Schiff bases). Furthermore, the compound of formula I obtained during the reaction forms a salt with the hydrohalic acid formed as a by-product, and therefore the condensation reaction of the present invention preferably proceeds without an accompanying diphenacylation reaction (i.e.
Reaction between the compound of formula I and the starting compound of formula II) even if the amine (III) is gradually added to the two-phase solvent system containing the compound of formula II. Accordingly, the method according to the invention is also advantageous in terms of the harmlessness of the operation because it can be carried out by first the required amount of the irritant and corrosive starting material, i.e. the compound of formula II, dissolves all at once in one reactor.
Practical and currently preferred embodiments of the invention are illustrated in the following examples.
example 1
15.3 g of 2-benzyloxy-a-bromoacetophenone are added at 5 to 7 "C to a mixture of 10.9 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine, 4 g of sodium hydroxide, 90 ml of toluene and 20 ml of water, whereupon the mixture is added at the same temperature for 1 h. The toluene layer is isolated from the mixture, washed with water and then dried. The toluene layer is evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue is treated with ethanolic hydrogen chloride. 13.1 ga ( 3,4-dimethoxyphenylethylamino) -2-benzyloxyacetophenone hydrochloride are obtained. Yield: 60%. Mp .: 177 to 180 C.
Example 2
18.1 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine, 15.3 g of 2-benzyloxy-abromacetophenone, 4 g of sodium hydroxide, 90 ml of toluene and 20 ml of water were treated in the manner described in Example 1 (reaction time: 20 min), giving 16 6 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) -2-benzyloxyacetophenone hydrochloride were obtained. Yield: 75%.
Example 3
10.9 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine, 15.3 g of 4-benzyloxy-abromacetophenone, 4 g of sodium hydroxide, 90 ml of toluene and 20 ml of water were treated in the manner described in Example 1 (reaction time: 30 min), giving 14 8 g of n- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) -4-benzyloxyacetophenone hydrochloride were obtained. Yield: 67%. M.p .: 193 to 198 "C.
Example 4 18, log 3,4-dimethoxyphenylethylamine, 15.3 g of 4-benzyloxy-a-bromoacetophenone, 4 g of sodium hydroxide, 90 ml of toluene and 20 ml of water were treated in the manner described in Example 1 (reaction time: 10 min), whereby 17.1 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) -4-benzyloxyacetophenone were obtained. Yield: 77.5%.
Example 5
A solution of 3.62 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine in 5 ml of benzene was at 5 to 7 C to a mixture of 3.05 g of 4-benzyloxy-a-bromoacetophenone, 0.44 g of sodium hydroxide, 25 ml of benzene and 4 ml Water added; the mixture was stirred at the same temperature for 35 minutes. The reaction mixture was treated in the manner described in Example 1. 3.23 g of a: (3,4-dimethoxyphenylethylamino) -4-benzyloxyacetophenone hydrochloride were obtained. Yield: 73%.
Example 6
3.0 g of 4-benzyloxy-a-bromoacetophenone was added at 5 to 7 "C to a mixture of 3.62 g of 3,4-dimethoxyphenylethylamine, 0.44 g of sodium hydroxide, 30 ml of methylene chloride and 4 ml of water. The mixture was added stirred at the same temperature for 30 minutes, and the reaction mixture was treated as described in Example 1. 2.81 g of a- (3,4-dimethoxyphenylethylamino) -4-benzyloxyacetophenone hydrochloride was obtained. Yield: 64%.
Example 7 a- (3,4-Dimethozyphenylethylamino) -2-benzylozycarbonyloxya cetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that 2-benzyloxycarbonyloxy-a-bromoacetophenone was used in place of 2-benzyloxy-a-bromoacetophenone.
Example 8 a- (3,4-Dimethoxyphenylethylamino) -2-tert-butyloxyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that 2-tert-butyloxy-a-bromoacetophenone instead of 2-benzyloxy a-bromoacetophenone was used.
Example 9 a- (3, 4-Dimethoxyphenylethylamino) -4-triphenylmethyloxyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that 4-triphenylmethyloxy-a-bromoacetophenone was used in place of 2-benzyloxy-a-bromoacetophenone.
Example 10 a- (3,4-Dimethozyphenylethylamino) 2benzylozyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that potassium hydroxide was used instead of sodium hydroxide.
Example 11 a- (3, 4-Dimethoxyphenylethylamino) -2-benzyloxyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that calcium hydroxide was used instead of sodium hydroxide.
Example 12 a- (3, 4-Dimethoxyphenylethylamino) -2-benzyloxyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that sodium bicarbonate or potassium bicarbonate was used instead of sodium hydroxide.
Example 13 a- (3,4-Dimethoxyphenylethylamino) -2-benzyloxyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that sodium carbonate or potassium carbonate was used in place of sodium hydroxide.
Example 14 a- (3, 4-Dimethoxyphenylethylamino) -2-benzyloxyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that chloroform was used instead of toluene.
Example 15 a- (3, 4-Dimethoxyphenylethylamino) -2-benzyloxyacetophenone was prepared in the manner described in Example 1, except that diethyl ether or diisopropyl ether was used in place of toluene.