<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung des neuen N-Allyl-nor-atropins
Zur Herstellung von am Stickstoffatom durch eine Kohlenstoffkette substituierten N-Alkyl-nor- - tropeinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette bedeutet, hat sich die Methode der Veresterung des N-Alkyl-nor-tropins durch den entsprechenden Säurerest gut bewährt, wie dies z. B. im Falle der N-Äthyl- - nor-tropeine bzw. deren Quaternärderivative in der ungarischen Patentschrift Nr. 145663 beschrieben ist.
Dieses Verfahren führt aber zu keinem annehmbaren Ergebnis in solchen Fällen, wenn die"R"-Koh- lenwasserstoffkette oder die "Acyl"-gruppe eine hohe Empfindlichkeit gegenüber chemischen Einflüssen
EMI1.2
das N-Allyl-nor-tropin der nachstehenden Formel
EMI1.3
wenn es nach Analogie der Atropinherstellung durch 0-Acetyl- ()-tropasäurechlorid acyliert wird, auch bei einer weiteren Variierung der Parameter und der Bedingungen der Reaktion - nach entsprechender Aufarbeitung des Reaktionsproduktes - nicht das gewünschte N-Allyl-nor-atropin liefert, sondern zu einem undefinierbaren, harzartigen, klebrigen Produkt führt.
Überraschenderweise haben wir aber gefunden, dass das Nor-atropil1 der nachstehenden Formel
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
durch Allylhalogenide leicht und mit guten Ausbeuten N-allyliert werden kann und-nach entsprechen- der Aufarbeitung - kristallines, gut definiertes N-Allyl-nor-atropin liefert.
Die praktische Ausführung dieser Reaktion kann derart erfolgen, dass man die Nor-atropinbase in einem apolaren Lösungsmittel, vorteilhaft in einem zwischen 80 und 150 C siedenden aromatischen Kohi lenwasserstoff, in der Anwesenheit eines geeigneten Säurebindemittels, mit einem Alkylhalogenid in
Reaktion bringt, wobei die Reaktion im Sinne der nachstehenden Gleichung verläuft :
EMI2.1
worin X ein Halogenatom bedeutet. Als Säurebindemittel können Carbonate oder Hydrocarbonate der Al- kali- oder Erdalkalimetalle bzw. Oxyde, Hydroxyde der Erdalkalimetalle od. ähnl. Verbindungen ange- wendet werden. Es kann aber auch der Überschuss der reagierenden Nor-atropinbase oder irgend eine an- dere organische Base als Säurebindemittel verwendet werden.
Bei einer vorteilhaften, aber durchaus nicht ausschliesslichen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird Allylbromid als Allylhalogenid und Toluol als Lösungsmittel verwendet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann derart erfolgen, dass man zunächst die in organischen Lösungsmitteln unlöslicher Verbindungen (falls solche als Säurebindemittel angewendet wurden) bzw. das mit der Säure HX gebildete Salz der als Säurebindemittel angewendeten organischen Base durch Waschen mit Wasser entfernt, dann kann das N-Allyl-nor-atropin in üblicher Weise aus dem Lösungsmittel isoliert und gereinigt werden.
Die Reaktionsbedingungen der N-Allylierung (Temperatur, Reaktionszeit usw. ) können zwischen breiten Grenzen variiert werden. Vorteilhafte Reaktionsbedingungen können aus den nachfolgenden Beispielen entnommen werden.
Die als Ausgangsstoffe zur Verwendung kommenden Nor-atropine können gemäss der ungarischen Patentschrift Nr. 148420 und der österr. Patentschrift Nr. 219773 hergestellt werden.
Das in der Literatur bisher nicht beschriebene N-Allyl-nor-atropin zeigt sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es ist ein dem Morphin gleich stark wirkendes Analgeticum ; es ist nicht toxisch und kann auch auf oralem Wege gut resorbiert werden. Zugleich hat es nur eine sehr schwache parasympatholytische Wirkung, die etwa 20mal schwächer als die des Atropins ist. In Arzneimitteln wird das N-Allyl- - nor-atropin zweckmässig in der Form von Additionssalzen mit nicht toxischen Säuren verwendet.
Die praktische Ausführung der Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l : 5, 50 g (0, 02 Mol) Nor-atropin, welches durch katalytische Hydrierung von N-Carbo- benzoxy-nor-atropin hergestellt wurde, wird in 35 ml wasserfreiem Toluol unter mildem Erwärmen gelöst und die Lösung wird mit 1, 4 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Dann wird dem Gemisch bei Wasserbad-Temperatur unter stetigem Rühren eine Lösung von 2,42 g (0, 02 Mol) Allylbromid in 10 ml Toluol innerhalb von 1, 5 h zugesetzt, und das Gemisch wird dann noch 1 h bei dieser Temperatur gerührt.
Nach Abkühlen wird die durch ausgeschiedene Salze trüb gewordene Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen und dann das gebildete N-Allyl-nor-atropin aus der touolischen Lösung durch Ausschütteln mit 3 x 10 ml 2n-wässeriger Salzsäure in eine wässerige Phase überführt, Die vereinigte wässerige salzsaure Lösung wird zwecks Reinigung mit 3 x 20 ml Äther ausgeschüttelt, dann mit wässerigem Ammoniak zu pH = 9 alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene ölige N-Allyl-nor-atropin wird mit 5 x 25 ml Äther aufgenommen, die vereinigte ätherische Lösung getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt.
Es bleiben 6, 1 g eines langsam erstarrenden öligen Produkts zurück (Ausbeute 96je); das durch Umkristallisieren aus der
<Desc/Clms Page number 3>
25fachen Menge von Benzin erhaltene reineN-Allyl-nor-atropin schmilzt bei 77 C. Das auf üblicher Weise hergestellte und aus Alkohol wiederholt umkristallisierte Pikrat schmilzt bei 102 C unter Zersetzung.
Beispiel 2 : 33 g (0,12 Mol) Nor-atropinbase werden in 200 ml Benzol gelöst und bei 600C unter stetigem Rühren ein Gemisch von 7, 3 g (0,06 Mol) Allylbromid und 10 ml Benzol tropfenweise zugesetzt.
Die Lösung wird eine weitere Stunde auf dieser Temperatur gehalten, dann das klebrig ausgeschiedene Nor-atropin-hydrobromid durch Waschenmit Wasserentferntund das gebildete N-Allyl-nor-atropinausder benzolischen Phase mit 4 x 25 ml 10% iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Auszüge wer- den zur Entfernung der neutralen Verunreinigungen 2mal mit Äther ausgeschüttelt, dann wird die wässerige
Phase mit konz. Ammoniakstark alkalisch gemachtunddas ausgeschiedene N-Allyl-nor-atropin mit insge- samt 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleiben 18, 4 g N-Allyl- - nor-atropin zurück (95, 7% der theoretischen Ausbeute). Das durch Umkristallisieren aus Benzin gereinig- te Produkt schmilzt bei 76-77C.
Beispiel 3 : Es wird ähnlich vorgegangen, wie im Beispiel 2, es wird aber anstatt von Allylbromid die äquivalente Menge von Allylchlorid verwendet und die Reaktionszeit wird um 1 h verlängert. Die Ausbeute an N-Allyl-nor-atropin beträgt 89%, Schmp ebenfalls 77 C.
Be ispie l 4 : 5,5 g (0,02 Mol) Nor-atropinbase werden im wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung wird mit 3, 8 g Tri-n-butylamin versetzt. Das Gemisch wird dann auf 80 C erwärmt, und es wird unter stetigem Rühren eine Lösung von 2,45 g (0,02 Mol) Allylbromid in 10 ml Benzol innerhalb von 1 h zugetropft, dann wird das Rühren bei derselben Temperatur noch weitere 2 h fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 3 x 25 ml Wasser gründlich gewaschen, dann wird die benzolische Lösung mit 3 x 10 ml 2n-wässerige Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die vereinigte wässerige Phase wird mit Äther ausgeschüttelt, dann mit Ammoniak alkalisch gemacht und das gebildete N-Allyl-nor-atropin in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise isoliert und gereinigt. Ausbeute 84%, Schmp.77 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen N-Allyl-nor-atropins und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Nor-atropin in einem unpolaren Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindendenMittels, z. B. eines Alkali-bzw. Erdalkalicarbonats,-oxyds,-hydroxyds bzw. einer organischen Base - oder eines Überschusses der Nor-atropinbase mit einem Allylhalogenid, vorteilhaft mit Allylbromid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine mit organischen oder anorganischen Säuren gebildete Additionssalze überführt.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of the new N-allyl-nor-atropine
For the preparation of N-alkyl-nor- tropeins of the general formula which are substituted on the nitrogen atom by a carbon chain
EMI1.1
where R is an aliphatic hydrocarbon chain, the method of esterification of the N-alkyl-nor-tropine by the corresponding acid radical has proven to be good, as z. B. in the case of N-ethyl- - nor-tropeine or their quaternary derivatives in Hungarian Patent No. 145663 is described.
However, this method does not lead to an acceptable result in cases where the "R" hydrocarbon chain or the "acyl" group is highly sensitive to chemical influences
EMI1.2
the N-allyl-nor-tropine of the formula below
EMI1.3
if it is acylated by 0-acetyl- () -tropic acid chloride according to the analogy of atropine production, even with a further variation of the parameters and the conditions of the reaction - after appropriate work-up of the reaction product - does not give the desired N-allyl-nor-atropine, but leads to an indefinable, resinous, sticky product.
Surprisingly, however, we have found that the nor-atropil1 has the formula below
EMI1.4
<Desc / Clms Page number 2>
can be easily and with good yields N-allylated by allyl halides and - after appropriate work-up - gives crystalline, well-defined N-allyl-nor-atropine.
The practical implementation of this reaction can be carried out in such a way that the nor-atropine base in an apolar solvent, advantageously in an aromatic hydrocarbon boiling between 80 and 150 ° C., in the presence of a suitable acid-binding agent, with an alkyl halide in
Reaction brings about, where the reaction proceeds in the sense of the following equation:
EMI2.1
wherein X represents a halogen atom. As acid binders, carbonates or hydrocarbonates of the alkali or alkaline earth metals or oxides, hydroxides of the alkaline earth metals or similar. Connections are applied. However, the excess of the reacting noratropine base or any other organic base can also be used as the acid-binding agent.
In an advantageous, but by no means exclusive, embodiment of the process according to the invention, allyl bromide is used as the allyl halide and toluene as the solvent. The reaction mixture can be worked up by first removing the compounds that are insoluble in organic solvents (if such were used as acid binders) or the salt of the organic base used as acid binder formed with the acid HX by washing with water, then the N -Allyl-nor-atropine can be isolated from the solvent and purified in the usual way.
The reaction conditions for the N-allylation (temperature, reaction time, etc.) can be varied between broad limits. Advantageous reaction conditions can be found in the following examples.
The noratropine used as starting materials can be produced according to Hungarian patent specification No. 148420 and Austrian patent specification No. 219773.
N-allyl-nor-atropine, which has not yet been described in the literature, shows very valuable pharmacological properties. It is an analgesic with the same strength as morphine; it is non-toxic and can also be easily absorbed orally. At the same time, it has only a very weak parasympatholytic effect, which is about 20 times weaker than that of atropine. In pharmaceuticals, N-allyl- - nor-atropine is expediently used in the form of addition salts with non-toxic acids.
The practical implementation of the invention is explained in more detail by the following examples.
Example 1: 5.5 g (0.02 mol) of nor-atropine, which was produced by catalytic hydrogenation of N-carbobenzoxy-nor-atropine, is dissolved in 35 ml of anhydrous toluene with gentle heating and the solution is mixed with 1 , 4 g of finely powdered potassium carbonate added. A solution of 2.42 g (0.02 mol) of allyl bromide in 10 ml of toluene is then added to the mixture at water bath temperature with constant stirring over the course of 1.5 hours, and the mixture is then stirred at this temperature for a further 1 hour.
After cooling, the solution, which has become cloudy due to the precipitated salts, is washed with 50 ml of water and the N-allyl-nor-atropine formed is then transferred from the touene solution by shaking with 3 × 10 ml of 2N aqueous hydrochloric acid into an aqueous phase Hydrochloric acid solution is shaken out with 3 x 20 ml ether for cleaning, then made alkaline to pH = 9 with aqueous ammonia. The precipitated oily N-allyl-nor-atropine is taken up with 5 × 25 ml of ether, the combined ethereal solution is dried and the ether is removed by distillation.
This leaves 6.1 g of a slowly solidifying oily product (yield 96 each); that by recrystallizing from the
<Desc / Clms Page number 3>
Pure N-allyl-nor-atropine obtained 25 times the amount of gasoline melts at 77 ° C. The picrate, prepared in the usual way and repeatedly recrystallized from alcohol, melts at 102 ° C. with decomposition.
Example 2: 33 g (0.12 mol) of noratropine base are dissolved in 200 ml of benzene and a mixture of 7.3 g (0.06 mol) of allyl bromide and 10 ml of benzene is added dropwise at 60 ° C. with constant stirring.
The solution is kept at this temperature for a further hour, then the sticky nor-atropine hydrobromide which has precipitated out is removed by washing with water and the N-allyl-nor-atropine formed is extracted from the benzene phase with 4 × 25 ml of 10% strength hydrochloric acid. The combined aqueous extracts are shaken out twice with ether to remove the neutral impurities, then the aqueous extract becomes
Phase with conc. Made ammonia strongly alkaline and the excreted N-allyl-nor-atropine shaken out with a total of 150 ml of methylene chloride. After removing the solvent, 18.4 g of N-allyl- nor-atropine remain (95.7% of the theoretical yield). The product, purified by recrystallization from gasoline, melts at 76-77C.
Example 3: The procedure is similar to that in Example 2, but instead of allyl bromide the equivalent amount of allyl chloride is used and the reaction time is extended by 1 hour. The yield of N-allyl-nor-atropine is 89%, melting point also 77 C.
Example 4: 5.5 g (0.02 mol) of noratropine base are dissolved in anhydrous benzene and the solution is mixed with 3.8 g of tri-n-butylamine. The mixture is then heated to 80 ° C., and a solution of 2.45 g (0.02 mol) of allyl bromide in 10 ml of benzene is added dropwise over the course of 1 h, with constant stirring, then stirring is continued at the same temperature for a further 2 h continued. After cooling, the reaction mixture is washed thoroughly with 3 × 25 ml of water, then the benzene solution is extracted by shaking with 3 × 10 ml of 2N aqueous hydrochloric acid solution. The combined aqueous phase is extracted with ether, then made alkaline with ammonia and the N-allyl-nor-atropine formed is isolated and purified in the manner described in Example 2. Yield 84%, m.p. 77 C.
PATENT CLAIMS:
A process for the preparation of the new N-allyl-nor-atropine and its salts, characterized in that nor-atropine is used in a non-polar solvent, in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. an alkali or. Alkaline earth carbonate, oxide, hydroxide or an organic base - or an excess of noratropine base with an allyl halide, advantageously with allyl bromide, and optionally converted the product obtained into its addition salts formed with organic or inorganic acids.