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Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man Derivate des Iminodibenzyls (10,ll-Dihydro-5H- dibenz [b, f] azepin) und Iminostilbens (5H-Dibenz[b, f]azepin) der allgemeinen Formel I,
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in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw. -CH = CH-, Y und Z Wasserstoff ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest m eine Zahl von 0 bis 2, n eine Zahl von 0 bis 2, und n'eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von m und n 1 bis 3, und die Summe von n und n'3 bis 4 ist, in einfacher Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in der R einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methylrest bedeutet und X, Y, Z, m, n und n'die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organischen Säurehalogenid, insbesondere einem Kohlensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester)
oder Phosgen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in der Ac einen organischen Säurerest, insbesondere einen Carbalkoxyrest, Benzoyl- oder Carbobenzyl- oxyrest oder einen Chlorcarbonylrest, bedeutet, umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder gegebenenfalls hydrogenolysiert. Ent-
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undss- (3- Piperidinyl) 2-äthyl-rest.
Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit organischen Säurehalogeniden, z. B. mit Chlorameisensäure-methylester,-äthylester oder-benzylester, Benzoylchlorid oder Phosgen kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels wie z. B. Benzol, Toluol,
Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Säurehalogenide können in äquimolarer Menge oder in einem Überschuss verwendet werden und in letzterem Falle als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zusammengeben der Reaktionskomponenten erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärmeentwicklung und Freisetzung des den Rest R2 enthaltenden Alkyl-bzw. Alkenylhalogenids. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Hydrolyse, z. B.
Behandlung mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter Temperatur in höher- siedenden hydroxylhaltigen organischen Lösungsmitteln wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol bzw. deren niedere Monoalkyläther, oder in niederen Alkoholen vorzugsweise im geschlossenen Gefäss, in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt. Sofern der Rest Ac in den Verbindungen der allgemeinen Formel III durch einen Carbobenzyloxyrest oder ringsubstituierten Carbobenzyloxyrest ver- körpert ist, kommt auch die Hydrogenolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbin- dungen der allgemeinen Formel I, z. B. durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetall- katalysatoren, wie z. B. Palladium-Kohle, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen Alkanolen, in Betracht.
Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt und weitere in analoger
Weise wie die bekannten Verbindungen herstellbar. Beispielsweise wird zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II ein gegebenenfalls substituiertes Iminodibenzyl oder Iminostilben der allge- meinen Formel IV,
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R28 Teile des oben erhaltenen Produktes, 55 Teile Kaliumhydroxyd und 120 Vol.-Teile Diäthylenglykolmonoäthyläther werden während 6 Stunden auf 180-1900 erwärmt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit zirka 700 Vol. - Teilen Wasser versetzt und ausgeäthert. Beim Versetzen der Ätherphase mit überschüssiger 2-n.
Salzsäure entsteht ein voluminöser, hochkristalliner Niederschlag, der das Hydrochlorid des entstandenen 5-(γ-Methylamino-ss-methylpropyl)-iminodibenzyls darstellt. Er wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet, und aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man Blättchen vom Smp. 178-1800 erhält.
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steigt. Bei dieser nunmehr durch äussere Heizung beibehaltenen Temperatur wird die Phosgen-Zugabe während 3 weiteren Stunden fortgesetzt. Daraufhin wird auf Raumtemperatur gekühlt, vom abgeschiedenen Niederschlag abfiltriert, das benzolische Filtrat mit 2-4-n. Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 5-[y- (N-Chlorcarbonyl-N-methyl- amino)-ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl wird sofort weiter verarbeitet.
40 Teile dieser Chlorcarbonyl-verbindung, 40 Teile Kaliumhydroxyd und 160 Vol.-Teile Diäthylenglykol-monoäthyläther werden 3 Stunden auf 1600 erwärmt, wobei nach wenigen Minuten die Abscheidung eines reichlichen Niederschlages einsetzt. Die nach beendeter Reaktion gekühlte Lösung wird mit zirka 800 Vol. - Teilen Wasser verdünnt und ausgeäthert. Aus der Ätherphase wird durch Zugabe überschüssiger 2-4-n. Salzsäure das Hydrochlorid des 5- (Y-Methylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyls analog Beispiel 1 erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton den Smp. 178-180 zeigt.
In analoger Weise werden hergestellt :
Aus 30, 1 Teilen 3-Chlor-5- (ss-dimethylamino-äthyl)-iminodibenzyl das 3-Chlor-5- (ss-methylamino- äthyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 238-240 schmilzt, aus 32, 9 Teilen 3-Chlor-5-(γ-dimethylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl das 3-Chlor-5- (Y- methylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 214-2170 schmilzt ; aus 30, 4 Teilen 2, 8-Dimethyl-5- (Y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl das 2, 8-Dimethyl-5- (y- methylamino-propyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 177-1790 schmilzt.
Beispiel 3 : 31, 45 Teile 3-Chlor-5-(γ-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl werden in 150 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst und zu 27,5 Vol.-Teilen Chloramcisensäureäthylester unter Rühren zugetropft. Die Reaktion ist exotherm, wobei Methylchlorid entweicht. Nach zirka einer halben Stunde ist die Reaktion beendet. Dann wird die Reaktionslösung filtriert, mit 2-n. Salzsäure gewaschen, hierauf getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende farblose Öl kristallisiert aus Petroläther. Das reine 3-Chlor-5-[y-
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und 40 Teilen Kaliumhydroxyd erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum auf zirka das halbe Volumen eingeengt. Die Lösung wird mit 150 Vol.-Teilen Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach kurzem Erhitzen wird sie mit verd.
Natronlauge wiederum alkalisch gestellt und gründlich ausgeäthert. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Einengen ein nahezu farbloses Öl. Dieses wird mit 2-n. Salzsäure versetzt, wobei reines 3-Chlor-5- (y-methyl- amino-propyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212-215 kristallisiert. Gewünschtenfalls kann das Hydrochlorid durch Lösen in Alkohol und Ausfällen mit Äther gereinigt werden.
Analog werden erhalten :
Aus 31, 2 Teilen 3-Chlor-5-(γ-dimethylamino-propyl)-iminostilben und 27, 5 Vol. - Teilen Chlorameisensäureäthylester das 3-Chlor-5-[γ-(N-methyl-N-carbäthoxy-amino)-propyl]-iminostilben vom Schmelzpunkt 94-96 (aus Petroläther oder Äthanol) und durch analoge Hydrolyse das 3-Chlor-5- (y-methyl- amino-propyl)-iminostilben, dessen Hydrochlorid bei 204-208 schmilzt;
aus 28 Teilen 5- (y-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl und 27, 5 VoI.-Teilen Chlorameisensäure- äthylester das sehr schwer kristallisierende 5-[γ-(N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)-propyl]-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 32-33, 50 und daraus das 5- (y-Methylamino-propyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 208, 5-210 ;
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aus 29, 2 Teilen 5-(#-dimethylamino-n-butyl)-iminostilben das 5-[#-(N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)- n-butyl]-iminostilben und daraus das 5- ( -Methylamino-n-butyl) -iminostilben, dessen Hydrochlorid bei
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9äthoxy-amino)-äthyl]-iminostilben und daraus das 3-Chlor-5-(ss-methylamino-äthyl)-iminostilben, dessen Hydrochlorid bei 193-195 schmilzt;
aus 32, 7 Teilen 3-Chlor-5-(γ-dimethylamino-ss-methyl-propyl)-iminostilben das 3-Chlor-5-[y- (Nmethyl-N-carbäthoxy-amino)-ss-methyl-propyl]-iminostilben und daraus das 3-Chlor-5- (y-methyl-amino- ss-methyl-propyl)-iminostilben, dessen Hydrochlorid bei 210-212 schmilzt, aus 32, 0 Teilen 5-[ss-(1-Methyl-2-piperidinyl)-äthyl]-iminodibenzyl das ölige 5-[ss- (1-Carbäthoxy-2- piperidinyl)-äthyl]-iminodibenzyl und daraus das 5-[ss-(2-piperidinyl)-äthyl]-iminodibenzyl vom Siedepunkt 2000/0, 05 Torr, dessen Fumarat bei 221-2240 schmilzt.
Beispiel 4 : Zu einer auf 40 erwärmten Lösung aus 94 Teilen Chlorkohlensäuremethylester und 200 Vol.-Teilen absolutem Toluol wird unter Rühren, eine Lösung von 141 Teilen 5- (y-Dimethylamino- propyl)-iminostilben in 800 Vol.-Teilen abs. Toluol zugetropft. Eine exotherme Reaktion findet statt. Die Temperatur wird während 2 Stunden bei 500 gehalten ; nach dem Nachlassen der Hauptreaktion wird das Reaktionsgemisch während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und aufgearbeitet.
Das neutrale 5- (y-Carbomethoxy-N-methyl-amino-propyl)-iminostilben schmilzt bei 86-88 (umkristallisiert aus ÄtherPetroläther).
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(y-Methyl-Beispiel 5 : Eine Lösung von 28 Teilen 5- (y-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl in 120 Vol.-Teilen absolutem Benzol wird zu einer Lösung von 30 Teilen Chlorkohlensäurebenzylester in 100 Vol.-Teilen abs. Benzol gegeben und die Mischung wird während 6 Stunden auf 60 erhitzt. Das neutrale Reaktionsprodukt ist das rohe 5-(γ-N-Carbobenzoxy-N-methylamino-propyl)-iminodibenzyl. 20 Teile des rohen Produktes löst man in 200 Vol.-Teilen Äthanol und 5 Vol.-Teilen Eis-Essigsäure, 5 Teile Palladium/Tierkohle (5%ig) werden zugegeben, die Lösung gerührt und Wasserstoff eingeleitet, bis die KohlendioxydEntwicklung beendet ist.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat unter Vakuum verdampft und der aufgearbeitete Rückstand ergibt 5- (y-Methylamino-propyl) -iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 206-208 0 schmilzt.
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Process for the preparation of N-heterocyclic compounds
The present invention relates to a new process for the preparation of N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that derivatives of iminodibenzyl (10, ll-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine) and iminostilbene (5H-dibenz [b, f] azepine) of the general formula I,
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in which X is the ethylene or vinylene group -CH2-CH2- or -CH = CH-, Y and Z are hydrogen, a halogen atom or a lower alkyl radical, m is a number from 0 to 2, n is a number from 0 to 2, and n ' denotes a number from 2 to 4, where the sum of m and n is 1 to 3, and the sum of n and n'3 to 4, can be prepared in a simple manner by a compound of the general formula II,
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in which R is a lower alkyl radical, in particular the methyl radical, and X, Y, Z, m, n and n 'have the meaning given above, with an organic acid halide, in particular a carbonic acid ester chloride (chloroformic acid ester)
or phosgene to a compound of the general formula III,
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in which Ac denotes an organic acid radical, in particular a carbalkoxy radical, benzoyl or carbobenzyl oxy radical or a chlorocarbonyl radical, and the compound of general formula III is hydrolyzed or optionally hydrogenolyzed to give a compound of general formula I. Development
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undss- (3-piperidinyl) 2-ethyl residue.
The reactions of compounds of general formula II with organic acid halides, e.g. B. with methyl chloroformate, ethyl ester or benzyl ester, benzoyl chloride or phosgene can in the presence or absence of a suitable organic solvent such. B. benzene, toluene,
Diethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran can be carried out at room temperature or elevated temperature. The acid halides can be used in an equimolar amount or in an excess and in the latter case serve as the only reaction medium. When the reaction components are brought together, the reaction often takes place with the development of heat and release of the alkyl or alkyl group containing the radical R2. Alkenyl halide. The compounds of general formula III are obtained by hydrolysis, e.g. B.
Treatment with alkali metal hydroxides at elevated temperature in higher-boiling hydroxyl-containing organic solvents such as B. ethylene glycol or diethylene glycol or their lower monoalkyl ethers, or in lower alcohols, preferably in a closed vessel, converted into compounds of the general formula I. If the Ac radical in the compounds of the general formula III is embodied by a carbobenzyloxy radical or ring-substituted carbobenzyloxy radical, the hydrogenolysis of compounds of the general formula III also results in compounds of the general formula I, e.g. B. by the action of hydrogen in the presence of noble metal catalysts such. B. palladium-carbon, in a suitable inert organic solvent, such as. B. lower, optionally hydrous alkanols into consideration.
Numerous starting materials of the general formula II are already known and others are analogous
In the same way as the known connections. For example, for the preparation of compounds of the general formula II, an optionally substituted iminodibenzyl or iminostilbene of the general formula IV,
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R28 parts of the product obtained above, 55 parts of potassium hydroxide and 120 parts by volume of diethylene glycol monoethyl ether are heated to 180-1900 for 6 hours. The reaction mixture, cooled to room temperature, is mixed with about 700 parts by volume of water and extracted with ether. When moving the ether phase with excess 2-n.
Hydrochloric acid forms a voluminous, highly crystalline precipitate which is the hydrochloride of the 5 - (γ-methylamino-ss-methylpropyl) -iminodibenzyl formed. It is separated off by filtration, dried and recrystallized from methanol-acetone, giving leaflets with a melting point of 178-1800.
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increases. At this temperature now maintained by external heating, the phosgene addition is continued for a further 3 hours. It is then cooled to room temperature, the deposited precipitate is filtered off, the benzene filtrate with 2-4-n. Hydrochloric acid and washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 5- [y- (N-chlorocarbonyl-N-methyl-amino) -ss-methyl-propyl] -iminodibenzyl is processed further immediately.
40 parts of this chlorocarbonyl compound, 40 parts of potassium hydroxide and 160 parts by volume of diethylene glycol monoethyl ether are heated to 1,600 for 3 hours, after which a copious precipitate begins to separate out after a few minutes. The solution, which is cooled after the reaction has ended, is diluted with approximately 800 parts by volume of water and extracted with ether. From the ether phase, by adding excess 2-4-n. Hydrochloric acid, the hydrochloride of 5- (Y-methylamino-ss-methyl-propyl) -iminodibenzyl was obtained analogously to Example 1, which after recrystallization from methanol-acetone shows the melting point 178-180.
The following are produced in an analogous manner:
From 30.1 parts of 3-chloro-5- (ss-dimethylamino-ethyl) -iminodibenzyl 3-chloro-5- (ss-methylamino-ethyl) -iminodibenzyl, the hydrochloride of which melts at 238-240, from 32.9 parts 3-chloro-5 - (γ-dimethylamino-ss-methyl-propyl) -iminodibenzyl 3-chloro-5- (Y-methylamino-ss-methyl-propyl) -iminodibenzyl, the hydrochloride of which melts at 214-2170; from 30.4 parts of 2, 8-dimethyl-5- (Y-dimethylamino-propyl) -iminodibenzyl, the 2,8-dimethyl-5- (γ-methylamino-propyl) -iminodibenzyl, the hydrochloride of which melts at 177-1790.
Example 3: 31.45 parts of 3-chloro-5 - (γ-dimethylaminopropyl) -iminodibenzyl are dissolved in 150 parts by volume of abs. Dissolved benzene and added dropwise to 27.5 parts by volume of ethyl chloramcisate with stirring. The reaction is exothermic, with methyl chloride escaping. The reaction has ended after about half an hour. Then the reaction solution is filtered, with 2-n. Washed hydrochloric acid, then dried and concentrated. The colorless oil that remains crystallizes from petroleum ether. The pure 3-chloro-5- [y-
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and 40 parts of potassium hydroxide heated. The reaction mixture is then concentrated to about half its volume in a water jet vacuum. The solution is diluted with 150 parts by volume of water and treated with conc. Acidified hydrochloric acid. After briefly heating it is treated with verd.
Caustic soda again made alkaline and thoroughly etherified. An almost colorless oil is obtained from the dried ethereal solution after concentration. This is marked with 2-n. Hydrochloric acid is added, pure 3-chloro-5- (γ-methylamino-propyl) -iminodibenzyl hydrochloride crystallizing with a melting point of 212-215. If desired, the hydrochloride can be purified by dissolving it in alcohol and precipitating it with ether.
Analogously the following are obtained:
From 31.2 parts of 3-chloro-5 - (γ-dimethylamino-propyl) -iminostilbene and 27.5 parts by volume of ethyl chloroformate the 3-chloro-5 - [γ- (N-methyl-N-carbethoxy- amino) propyl] iminostilbene with a melting point of 94-96 (from petroleum ether or ethanol) and, by analogous hydrolysis, 3-chloro-5- (y-methylamino-propyl) iminostilbene, the hydrochloride of which melts at 204-208;
from 28 parts of 5- (γ-dimethylamino-propyl) -iminodibenzyl and 27.5 parts by volume of ethyl chloroformate the very difficult to crystallize 5 - [γ- (N-methyl-N-carbethoxy-amino) propyl] - iminodibenzyl with a melting point of 32-33.50 and therefrom 5- (γ-methylamino-propyl) -iminodibenzyl hydrochloride with a melting point of 208.5-210;
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from 29.2 parts of 5 - (# - dimethylamino-n-butyl) -iminostilbene the 5 - [# - (N-methyl-N-carbethoxy-amino) - n-butyl] -iminostilbene and from it the 5- (-methylamino -n-butyl) -iminostilbene, its hydrochloride at
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9ethoxy-amino) -ethyl] -iminostilbene and from it 3-chloro-5- (ss-methylamino-ethyl) -iminostilbene, the hydrochloride of which melts at 193-195;
from 32.7 parts of 3-chloro-5 - (γ-dimethylamino-ß-methyl-propyl) -iminostilbene the 3-chloro-5- [γ- (Nmethyl-N-carbethoxy-amino) -ss-methyl-propyl ] -iminostilbene and from it the 3-chloro-5- (γ-methyl-amino-ss-methyl-propyl) -iminostilbene, the hydrochloride of which melts at 210-212, from 32.0 parts of 5- [ss- (1-methyl -2-piperidinyl) ethyl] iminodibenzyl the oily 5- [ss- (1-carbethoxy-2- piperidinyl) ethyl] iminodibenzyl and from it the 5- [ss- (2-piperidinyl) ethyl] iminodibenzyl from Boiling point 2000/0.05 Torr, the fumarate of which melts at 221-2240.
Example 4: A solution of 141 parts of 5- (γ-dimethylaminopropyl) iminostilbene in 800 parts by volume of abs. Is added to a solution, heated to 40, of 94 parts of methyl chlorocarbonate and 200 parts by volume of absolute toluene. Toluene was added dropwise. An exothermic reaction takes place. The temperature is held at 500 for 2 hours; after the main reaction has subsided, the reaction mixture is refluxed for 6 hours and worked up.
The neutral 5- (γ-carbomethoxy-N-methyl-aminopropyl) -iminostilbene melts at 86-88 (recrystallized from ether-petroleum ether).
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(y-Methyl-Example 5: A solution of 28 parts of 5- (y-dimethylamino-propyl) -iminodibenzyl in 120 parts by volume of absolute benzene is added to a solution of 30 parts of benzyl chlorocarbonate in 100 parts by volume of absolute benzene and the mixture is heated for 6 hours to 60. The neutral reaction product is the crude 5 - (γ-N-carbobenzoxy-N-methylamino-propyl) -iminodibenzyl. 20 parts of the crude product are dissolved in 200 parts by volume of ethanol and 5 parts by volume of ice-acetic acid, 5 parts of palladium / animal charcoal (5%) are added, the solution is stirred and hydrogen is passed in until the evolution of carbon dioxide has ended.
The catalyst is removed by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue that has been worked up gives 5- (γ-methylamino-propyl) -iminodibenzyl, the hydrochloride of which melts at 206-208 °.
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