KR20170131722A - 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170131722A
KR20170131722A KR1020177033664A KR20177033664A KR20170131722A KR 20170131722 A KR20170131722 A KR 20170131722A KR 1020177033664 A KR1020177033664 A KR 1020177033664A KR 20177033664 A KR20177033664 A KR 20177033664A KR 20170131722 A KR20170131722 A KR 20170131722A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
baseline
compared
medicament
epa
Prior art date
Application number
KR1020177033664A
Other languages
English (en)
Inventor
이안 오스텔로
피에르 위커
렌 브래크만
파레쉬 소니
메할 만쿠
Original Assignee
아마린 파마, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43356721&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170131722(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아마린 파마, 인크. filed Critical 아마린 파마, 인크.
Publication of KR20170131722A publication Critical patent/KR20170131722A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

다양한 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ＬＤＬ－Ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR LOWERING TRIGLYCERIDES WITHOUT RAISING LDL-C LEVELS IN A SUBJECT ON CONCOMITANT STATIN THERAPY}
본 발명은 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물 및 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다.
심혈관 질환은 미국 및 대부분의 유럽 국가에서의 주요 사망 원인 중 하나이다. 미국에서만 7천만명이 넘는 사람들이 고혈압, 관상동맥 질환, 이상지혈증, 울혈성심부전 및 졸중을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환 또는 장애로 고통받고 있다고 추정된다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물 및 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 병용 스타틴 요법을 받는다. 다른 실시양태에서, 스타틴 요법을 받는 대상체는 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 기준선 공복 혈청 트리글리세리드 수준을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체에게 다중불포화 지방산, 예를 들어 약 1 g 내지 약 4 g의 EPA/일을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에게 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때 대상체가 12주의 기간 동안 EPA를 수반하지 않는 안정한 스타틴 요법 (임의로는, EPA에 매칭되는 위약 포함)을 유지한 대조 대상체보다 적어도 5％ 더 낮은 공복 트리글리세리드를 나타내고, 대조 대상체는 또한 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 것인, 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때, 대상체는 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 통계적으로 유의한 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 혈청 LDL-C 감소를 나타내거나, 또는 대상체는 혈청 LDL-C 상승과 관련하여 대조 대상체 (스타틴 및 임의의 위약)에 비해 통계적으로 비-하위이다.
본 발명의 상기 실시양태 및 다른 실시양태는 본원 하기에서 더 상세하게 개시될 것이다.
본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있지만, 하기 여러 실시양태의 기재는 본 개시가 본 발명의 예시로서 간주될 것이며 본 발명이 예시된 특정 실시양태로 한정됨을 의도하지 않는다는 이해로 이루어진다. 표제는 단지 편의를 위해 제공되며 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 표제하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
본원에 특정된 다양한 정량적 값 중 수치 값의 사용은, 달리 명확히 나타내지 않는 한, 기술된 범위내의 최소 및 최대 값 둘다의 앞에 단어 "약"이 선행되는 것처럼 근사치로서 기술된다. 또한, 범위의 개시는 인용된 최소 및 최대 값 사이의 모든 값 뿐만 아니라 상기 값에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속 범위로서 의도된다. 또한 본원에서 개시된 것은 개시된 수치적인 값을 다른 임의의 개시된 수치적인 값으로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 및 모든 비율(및 이러한 임의의 비율의 범위)이다. 따라서, 당업자는 다수의 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 명백하게 본원에 제공된 수치 값으로부터 유래될 수 있으며, 모든 경우에서 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 본 발명의 다양한 실시양태를 나타냄을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 용어 "심혈관-관련 질환"은 본원에서 임의의 심장 또는 혈관 (즉 동맥 및 정맥)의 질환 또는 장애 또는 그의 임의의 증상을 나타낸다. 심혈관-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예로는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증, 관상동맥 질환, 혈관 질환, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근경색 및 다른 심혈관 사건을 들 수 있다.
주어진 질환 또는 장애와 관련한 용어 "치료"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 질환 또는 장애를 억제하는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 발달을 저지하는 것; 질환 또는 장애를 완화시키는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하는 것; 또는 질환 또는 장애에 의해 유발되거나 또는 이로부터 야기된 상태를 완화시키는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 증상을 완화, 예방 또는 치료하는 것이 포함된다. 주어진 질환 또는 장애와 관련한 용어 "예방"은, 아무것도 발생하지 않은 경우 질환 발달의 개시를 방지하는 것, 장애 또는 질환에 취약할 수 있지만 아직 상기 장애 또는 질환를 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하는 것, 및/또는 질환/장애가 이미 존재하는 경우 그의 추가적인 발달을 방지하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 지질 요법을 필요로 하는 대상체 또는 대상체 군에 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 지질 요법의 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 상기 대상체 또는 대상체 군은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증 및/또는 매우 높은 트리글리세리드를 갖고 있다.
다른 실시양태에서, 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 식후 또는 공복에 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 트리글리세리드 수준 (또는 대상체 군의 경우 평균 또는 중간 기준선 트리글리세리드 수준)을 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체 또는 대상체 군은 안정한 스타틴 요법에도 불구하고 약 40 mg/dl 내지 약 115 mg/dl 또는 약 40 mg/dl 내지 약 100 mg/dl의 기준선 LDL-C 수준 (또는 평균 또는 중간 기준선 LDL-C 수준)을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 병용 스타틴 요법, 예를 들어 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴 요법 (에제티미브의 존재 또는 부재하에)을 받는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 초순수 EPA 요법 개시 시점에 병용 안정한 스타틴 요법을 받는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 약 45 kg/m2 이하의 체질량 지수 (BMI 또는 평균 BMI)를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체에게 약 1 g 내지 약 4 g의 EPA (예를 들어, 초순수 EPA)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에게 약 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때 대상체가 약 12 주의 기간 동안 초순수 EPA를 수반하지 않는 안정한 스타틴 요법 (및 임의로는 초순수 EPA에 매칭되는 위약)을 유지한 대조 대상체보다 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％, 적어도 50％, 적어도 55％, 적어도 60％, 적어도 65％, 적어도 70％, 또는 적어도 75％ 더 낮은 공복 트리글리세리드를 나타내고, 대조 대상체는 또한 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 것인, 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다. 본원에서 용어 "안정한 스타틴 요법"은 해당 대상체, 대상체 군, 대조 대상체 또는 대조 대상체 군이 기준선 공복 트리글리세리드 측정 전에 적어도 4주 동안 ("자격제한 기간") 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴)의 안정한 일일 용량을 제공받는 것을 의미한다. 예를 들어, 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 또는 대조 대상체는 기준선 공복 트리글리세리드 측정 직전 적어도 4주 동안 일정한 일일 (즉, 매일 동일한 용량) 스타틴 용량을 제공받을 것이다. 한 실시양태에서, 대상체 및 대조 대상체의 LDL-C는 자격제한 기간 동안 약 40 mg/dl 내지 약 115 mg/dl 또는 약 40 mg/dl 내지 약 100 mg/dl로 유지된다. 이어서, 대상체 및 대조 대상체는 기준선 이후 12주 기간 동안 이들의 안정한 스타틴 용량을 계속 제공받는다.
한 실시양태에서, 스타틴은 대상체 및 대조 대상체에게 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg; 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 양으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체 (및 임의로는 대조 대상체)는 안정한 스타틴 요법에도 불구하고 약 40 mg/dl 내지 약 115 mg/dl 또는 약 40 mg/dl 내지 약 100 mg/dl의 기준선 LDL-C 수준을 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체 및/또는 대조 대상체는 약 45 kg/m2 이하의 체질량 지수 (BMI; 또는 평균 BMI)를 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군의 구성원에게 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA/일을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체 군의 구성원에게 약 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때 대상체 군이 약 12주의 기간 동안 초순수 EPA를 수반하지 않는 안정한 스타틴 요법 (임의로는 매칭 위약 포함)을 유지한 대조 대상체 군보다 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％, 적어도 50％, 적어도 55％, 적어도 60％, 적어도 65％, 적어도 70％, 적어도 75％ 더 낮은 평균 공복 트리글리세리드를 나타내고, 대조 대상체 군은 또한 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 것인, 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다. 관련 실시양태에서, 안정한 스타틴 요법은 대상체 군이 기준선 공복 트리글리세리드 측정 직전에 4주 동안 약 적어도 약 40 mg/dl 및 약 100 mg/dl 이하 또는 약 40 mg/dl 내지 약 100 mg/dl의 평균 LDL-C 수준을 갖도록 하기에 충분할 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군의 구성원에게 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체 군의 구성원에게 약 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때 대상체 군이 (a) 약 12주의 기간 동안 초순수 EPA를 수반하지 않는 안정한 스타틴 요법 (임의로는 매칭 위약 포함)을 유지한 대조 대상체 군과 비교하여 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％, 적어도 50％, 적어도 55％, 적어도 60％, 적어도 65％, 적어도 70％, 적어도 75％ 더 낮은 평균 공복 트리글리세리드를 나타내고, (b) 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 통계적으로 유의한 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 혈청 LDL-C 감소를 나타내거나, 또는 대상체가 혈청 LDL-C 상승과 관련하여 대조 대상체 (스타틴 및 임의의 위약)에 대해 통계적으로 비-하위이고, 기준선에 비해 평균 혈청 LDL-C 수준이 증가하지 않고, 대조 대상체는 또한 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 것인, 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖는 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖고 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체에게 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에게 약 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때 대상체가 (a) 약 12주의 기간 동안 초순수 EPA를 수반하지 않는 안정한 스타틴 요법을 유지한 대조 대상체와 비교하여 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％, 적어도 50％, 적어도 55％, 적어도 60％, 적어도 65％, 적어도 70％, 또는 적어도 75％ 더 낮은 공복 트리글리세리드를 나타내고, (b) 기준선에 비해 혈청 LDL-C 수준의 증가를 나타내지 않고, 대조 대상체는 또한 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 것인, 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖고 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖고, 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군의 구성원에게 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체 군의 구성원에게 약 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때 대상체 군이 (a) 약 12주의 기간 동안 초순수 EPA를 수반하지 않는 안정한 스타틴 요법 (임의로는 매칭 위약 포함)을 유지한 대조 대상체 군과 비교하여 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％, 적어도 50％, 적어도 55％, 적어도 60％, 적어도 65％, 적어도 70％, 적어도 75％ 더 낮은 평균 공복 트리글리세리드 및 (b) 적어도 5％, 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％ 또는 적어도 50％ 더 낮은 평균 혈청 LDL-C 수준을 나타내고, 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 통계적으로 유의한 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 통계적으로 유의한 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 혈청 LDL-C 감소를 나타내거나, 또는 대상체 군이 혈청 LDL-C 상승과 관련하여 대조 대상체 군 (스타틴 및 임의의 위약)에 대해 통계적으로 비-하위이고, 대조 대상체 군은 또한 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 것인, 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖고, 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖고 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군의 구성원에게 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체 군의 구성원에게 약 12주의 기간 동안 매일 조성물을 투여하였을 때 대상체 군이 (a) 약 12주의 기간 동안 초순수 EPA를 수반하지 않는 안정한 스타틴 요법 (임의로는 매칭 위약 포함)을 유지한 대조 대상체 군과 비교하여 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％, 적어도 50％, 적어도 55％, 적어도 60％, 적어도 65％, 적어도 70％, 적어도 75％ 더 낮은 평균 공복 트리글리세리드 및 (b) 적어도 5％, 적어도 10％, 적어도 15％, 적어도 20％, 적어도 25％, 적어도 30％, 적어도 35％, 적어도 40％, 적어도 45％ 또는 적어도 50％ 더 낮은 평균 혈청 LDL-C 수준을 나타내고, 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 통계적으로 유의한 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 통계적으로 유의한 혈청 LDL-C 증가를 나타내지 않고, 혈청 LDL-C 감소를 나타내거나, 또는 대상체 군이 혈청 LDL-C 상승과 관련하여 대조 대상체 군 (스타틴 및 임의의 위약)에 대해 통계적으로 비-하위이고, 대조 대상체 군은 또한 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드를 갖는 것인, 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 평균 기준선 공복 트리글리세리드 수준을 갖고 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체 군에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 약 300 nmol/ml 이하, 약 250 nmol/ml 이하, 약 200 nmol/ml 이하, 약 150 nmol/ml 이하, 약 100 nmol/ml 이하, 또는 약 50 nmol/ml 이하의 유리 총 지방산의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 약 0.70 nmol/ml 이하, 약 0.65 nmol/ml 이하, 약 0.60 nmol/ml 이하, 약 0.55 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.45 nmol/ml 이하, 또는 약 0.40 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 대상체 군의 경우 그의 평균)을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 총 유리 지방산의 백분율로 표현된, 약 3％ 이하, 약 2.5％ 이하, 약 2％ 이하, 약 1.5％ 이하, 약 1％ 이하, 약 0.75％ 이하, 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.2％ 이하 또는 약 0.15％ 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다. 이러한 한 실시양태에서, 유리 혈장 EPA 및/또는 총 지방산 수준은 요법 개시 전에 측정된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 약 1 nmol/ml 이하, 약 0.75 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.4 nmol/ml 이하, 약 0.35 nmol/ml 이하, 또는 약 0.30 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 약 150 ㎍/ml 이하, 약 125 ㎍/ml 이하, 약 100 ㎍/ml 이하, 약 95 ㎍/ml 이하, 약 75 ㎍/ml 이하, 약 60 ㎍/ml 이하, 약 50 ㎍/ml 이하, 약 40 ㎍/ml 이하, 약 30 ㎍/ml 이하 또는 약 25 ㎍/ml 이하의 공복 기준선 혈장, 혈청 또는 적혈구 막 EPA 수준을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 요법 개시 전에 대상체의 (또는 대상체 군의 평균) 기준선 지질 프로파일을 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 중 하나 이상을 갖는 대상체 또는 대상체 군을 확인하는 단계를 포함한다: 약 200 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 적어도 약 210 mg/dl, 적어도 약 220 mg/dl, 적어도 약 230 mg/dl, 적어도 약 240 mg/dl, 적어도 약 250 mg/dl, 적어도 약 260 mg/dl, 적어도 약 270 mg/dl, 적어도 약 280 mg/dl, 적어도 약 290 mg/dl, 또는 적어도 약 300 mg/dl의 기준선 비-HDL-C 값 (또는 평균); 약 250 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 적어도 약 260 mg/dl, 적어도 약 270 mg/dl, 적어도 약 280 mg/dl 또는 적어도 약 290 mg/dl의 기준선 총 콜레스테롤 값 (또는 평균); 약 140 mg/dl 내지 약 200 mg/dl, 예를 들어 적어도 약 150 mg/dl, 적어도 약 160 mg/dl, 적어도 약 170 mg/dl, 적어도 약 180 mg/dl 또는 적어도 약 190 mg/dl의 기준선 vLDL-C 값 (또는 평균); 약 10 내지 약 100 mg/dl, 예를 들어 약 90 mg/dl 이하, 약 80 mg/dl 이하, 약 70 mg/dl 이하, 약 60 mg/dl 이하, 약 60 mg/dl 이하, 약 50 mg/dl 이하, 약 40 mg/dl 이하, 약 35 mg/dl 이하, 약 30 mg/dl 이하, 약 25 mg/dl 이하, 약 20 mg/dl 이하, 또는 약 15 mg/dl 이하의 기준선 HDL-C 값 (또는 평균); 및/또는 약 30 내지 약 300 mg/dl, 예를 들어 약 40 mg/dl 이상, 약 50 mg/dl 이상, 약 60 mg/dl 이상, 약 70 mg/dl 이상, 약 90 mg/dl 이상 또는 약 90 mg/dl 이상의 기준선 LDL-C 값 (또는 평균).
관련 실시양태에서, 본 발명에 따라, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군 (예를 들어, 안정한 스타틴 및 EPA 처치군에 매칭되는 위약을 받는 대상체)에 비해 감소된 트리글리세리드 수준;
(b) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 감소된 Apo B 수준;
(c) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 증가된 HDL-C 수준;
(d) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 증가하지 않은 LDL-C 수준;
(e) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 vLDL 수준의 감소;
(h) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 apo A-I 수준의 증가;
(i) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 apo A-I/apo B 비율의 증가;
(j) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 지단백질 A 수준의 감소;
(k) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 LDL 입자 수의 감소;
(l) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 LDL 크기의 증가;
(m) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 렘넌트-유사(remnant-like) 입자 콜레스테롤의 감소;
(n) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 산화된 LDL의 감소;
(o) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 변화하지 않은 공복 혈장 글루코스 (FPG) 또는 공복 혈장 글루코스 (FPG)의 감소;
(p) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소;
(q) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 항상성 모델 인슐린 저항성의 감소;
(r) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 지단백질 관련 포스포리파제 A2의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 세포내 부착 분자-1의 감소;
(t) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 인터류킨-6의 감소;
(u) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소;
(v) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 고 감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소;
(w) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 혈청 또는 혈장 EPA의 증가;
(x) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적혈구 막 EPA의 증가; 및/또는
(y) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA), 아라키돈산 (AA), 팔미트산 (PA), 스테아리돈산 (SA) 또는 올레산 (OA)의 혈청 및/또는 적혈구 함량 중 하나 이상의 감소 또는 증가.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여 전에 상기 (a) 내지 (y)에 개시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 개시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 결정한 후 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 상기 하나 이상의 마커의 추가 측정을 실시하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 앞에 기재된 (a) 내지 (y)의 결과 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 25개 모두를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 이하의 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군 (예를 들어, 스타틴 및 EPA 처치군에 매칭되는 위약을 받는 대상체)에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 트리글리세리드 수준의 감소;
(b) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 비-HDL-C 수준의 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가하지 않음 또는 적어도 약 1％, 적어도 약 3％, 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 비-HDL-C 수준의 감소;
(c) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 실질적으로 변화하지 않은 HDL-C 수준, 변화하지 않은 HDL-C 수준, 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 HDL-C 수준의 증가;
(d) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 LDL-C 수준의 60％ 미만의 증가, 50％ 미만의 증가, 40％ 미만의 증가, 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가하지 않음, 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 LDL-C 수준의 감소;
(e) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 Apo B 수준의 감소;
(f) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 vLDL 수준의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 apo A-I 수준의 증가;
(h) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 apo A-I/apo B 비율의 증가;
(i) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 지단백질 (a) 수준의 감소;
(j) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 평균 LDL 입자 수의 감소;
(k) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 평균 LDL 입자 크기의 증가;
(l) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 렘넌트-유사 입자 콜레스테롤의 감소;
(m) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 산화된 LDL의 감소;
(n) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 실질적으로 변화하지 않거나, 통계적으로 유의하게 변화하지 않은 공복 혈장 글루코스 (FPG), 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 공복 혈장 글루코스 (FPG)의 감소;
(o) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 실질적으로 변화하지 않거나, 통계적으로 유의하게 변화하지 않은 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 또는 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 또는 적어도 약 50％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소;
(p) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 항상성 모델 지수 인슐린 저항성의 감소;
(q) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 지단백질 관련 포스포리파제 A2의 감소;
(r) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 세포내 부착 분자-1의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 인터류킨-6의 감소;
(t) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소;
(u) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 또는 적어도 약 100％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 고 감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소;
(v) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 100％, 적어도 약 200％ 또는 적어도 약 400％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 혈청, 혈장 및/또는 RBC EPA의 증가;
(w) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 100％, 적어도 약 200％, 또는 적어도 약 400％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 막 EPA의 증가;
(x) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 DHA, DPA, AA, PA 및/또는 OA 중 하나 이상의 감소 또는 증가; 및/또는
(y) 기준선 또는 위약 대조군에 비해 적어도 약 5％, 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％ 또는 적어도 약 75％ (실제 변화％ 또는 중간 변화％)의 총 콜레스테롤의 감소.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여하기 전에 (a) 내지 (y)에 열거된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 열거된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 결정한 후 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 비교를 위해 기준선에서 측정된 하나 이상의 마커에 대해 두번째 측정을 실시하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로 예를 들어 약 1 내지 약 200 주, 약 1 내지 약 100 주, 약 1 내지 약 80 주, 약 1 내지 약 50 주, 약 1 내지 약 40 주, 약 1 내지 약 20 주, 약 1 내지 약 15 주, 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 10 주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 앞에 기재된 (a) 내지 (y)의 결과 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 모든 26개 이상을 나타낸다.
매개변수 (a) 내지 (y)는 임상적으로 허용되는 임의의 방법론에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터 샘플링될 수 있으며, 표준 광도측정 기술을 이용하여 분석가능하다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 제조용 초원심분리에 의한 혈청 지단백질 분획화 및 후속적으로 굴절률 측정 또는 분석적 초원심분리 방법론에 의한 정량 분석을 사용하여 산출 또는 측정가능하다. Apo A1, Apo B 및 hsCRP는 혈청으로부터 표준 혼탁측정 기술을 사용하여 측정가능하다. 지단백질 (a)는 혈청으로부터 표준 비탁 면역검정 기술을 사용하여 측정가능하다. LDL 입자 수 및 입자 크기는 핵 자기 공명 (NMR) 분광광도법을 이용하여 측정가능하다. 렘넌트 지단백질 및 LDL-포스포리파제 A2는 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터, 효소적 면역분리 기술을 사용하여 측정가능하다. 산화 LDL, 세포간 부착 분자-1 및 인터류킨-2의 수준은 혈청으로부터 표준 효소 면역검정 기술을 사용하여 결정가능하다. 이들 기술은 표준 교재, 예를 들어 문헌 [Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company]에 상세히 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 대상체는 혈액 샘플 수집 전 12시간 이하 동안, 예를 들어 약 10시간 동안 단식된다.
다른 실시양태에서, 치료되는 대상체는 LDL, 총, 및 HDL 콜레스테롤 (mg/dL)의 성인 치료 패널 (ATP) III 분류의 최고 위험 카테고리 (예를 들어, CHD 또는 CHD 위험 등가물 (10-년 위험도 >20％))에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 ATP III 다중 (2+) 위험 인자 카테고리에 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 LDL, 총, 및 HDL 콜레스테롤 (mg/dL)의 성인 치료 패널 (ATP) III 분류의 최고 위험 카테고리 (예를 들어, CHD 또는 CHD 위험 등가물 (10-년 위험도 >20％))에 있는 대상체에서 트리글리세리드를 저하시키는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 ATP III 다중 (2+) 위험 인자 카테고리에 있다. 다른 실시양태에서, 방법은 대상체에게 초순수 E-EPA를 투여하기 전에 ATP III 다중 (2+) 위험 인자 카테고리에 있는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지혈증 (프레드릭슨 제IIa형 및 제IIb형)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지혈증 (프레드릭슨 제IIa형 및 제IIb형)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은, 스타틴 또는 니아신 연장 방출 단일요법으로의 치료가 부적절한 것으로 고려되는 경우 (프레데릭슨 제IV형 고지혈증) 대상체 또는 대상체들에서 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 심근경색의 이력이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 재발성 비치명적 심근경색을 치료하거나 그의 위험을 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 상기 질환의 퇴행을 촉진시키는 것을 필요로 하는 환자에서 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 상기 질환의 퇴행을 촉진시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 제IV형 및 제V형 고지혈증)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 제IV형 및 제V형 고지혈증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 약 25 내지 약 5000 mg, 약 50 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 EPA의 일일 용량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 전통적인 서구식 식사를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체를 서구식 식사 소비자 또는 현명한 (prudent) 식사 소비자로 확인한 후, 대상체가 서구식 식사 소비자로 여겨지는 경우 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서의 용어 "서구식 식사"는 일반적으로 총 칼로리에 대한 백분율로서, 약 45％ 내지 약 50％ 탄수화물, 약 35％ 내지 약 40％ 지방, 및 약 10％ 내지 약 15％ 단백질로 이루어진 전형적 식사를 나타낸다. 서구식 식사는 별법적으로 또는 부가적으로 적색 및 가공 육류, 단 음식, 정곡류, 및 디저트류에 대한 비교적 높은 섭취율, 예를 들어 총 칼로리의 50％ 초과, 60％ 초과 또는 이보다 많거나 또는 70％가 상기 공급원에서 오는 것을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 하루에 (실제 또는 평균) 약 150 g 미만, 약 125 g 미만, 약 100 g 미만, 약 75 g 미만, 약 50 g 미만, 약 45 g 미만, 약 40 g 미만, 약 35 g 미만, 약 30 g 미만, 약 25 g 미만, 약 20 g 미만 또는 약 15 g 미만의 어류를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 식사 공급으로부터 하루에 (실제 또는 평균) 약 10 g 미만, 약 9 g 미만, 약 8 g 미만, 약 7 g 미만, 약 6 g 미만, 약 5 g 미만, 약 4 g 미만, 약 3 g 미만, 약 2 g 미만의 오메가-3 지방산을 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 식사 공급으로부터 하루에 (실제 또는 평균) 약 2.5 g 미만, 약 2 g 미만, 약 1.5 g 미만, 약 1 g 미만, 약 0.5 g 미만, 약 0.25 g 미만 또는 약 0.2 g 미만의 EPA 및 DHA (합함)를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 다양한 실시양태에 유용한 조성물은 활성 성분으로서 다중불포화 지방산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 활성 성분으로서 EPA를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "EPA"는 에이코사펜타엔산 (예를 들어, 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산) 및/또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체 또는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물을 나타낸다.
한 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르의 형태이다. 다른 실시양태에서, EPA는 EPA의 C1-C5 알킬 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르, 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노, 디- 또는 트리글리세리드 EPA 또는 EPA의 임의의 다른 에스테르 또는 염, 또는 EPA의 유리 산 형태를 포함한다. EPA는 또한, 그의 산화 속도를 늦추지만 그외의 경우 그의 생물학적 작용을 임의의 실질적인 정도로 변경하지 않는 2-치환된 유도체 또는 다른 유도체의 형태일 수 있다.
본 문맥에서 용어 "제약상 허용되는"은 해당 물질이 대상체에게 허용되지 않는 독성을 생성하지 않거나 조성물의 다른 성분과 상호작용하지 않음을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 조성물에 존재하는 EPA는 초순수 EPA를 포함한다. EPA와 관련하여 본원에 사용된 용어 "초순수"는 적어도 96 중량％의 EPA를 포함하는 조성물을 나타낸다 (용어 "EPA"는 본원에 정의 및 예시된 바와 같다). 초순수 EPA는 보다 더 높은 순도의 EPA, 예를 들어 적어도 97 중량％의 EPA, 적어도 98 중량％의 EPA 또는 적어도 99 중량％의 EPA를 포함할 수 있으며, 여기서 EPA는 본원에 열거된 임의의 형태의 EPA이다. 초순수 EPA는 본원에 제공된 EPA의 임의의 기재에 의해 더 정의될 수 있다 (예를 들어, 불순물 프로파일).
일부 실시양태에서, EPA는 조성물 중에 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg, 또는 약 2500 mg의 양으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 하나 이상의 항산화제는 EPA (예를 들어, E-EPA 또는 초순수 E-EPA)로 존재할 수 있다. 적합한 항산화제의 비제한적인 예에는 토코페롤, 레시틴, 시트르산 및/또는 아스코르브산이 포함된다. 하나 이상의 항산화제는 경우에 따라 전형적으로 EPA에서 약 0.01 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 0.025 중량％ 내지 약 0.05 중량％의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 총 지방산의 약 10 중량％ 이하, 약 9 중량％ 이하, 약 8 중량％ 이하, 약 7 중량％ 이하, 약 6 중량％ 이하, 약 5 중량％ 이하, 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하, 약 2 중량％ 이하, 약 1 중량％ 이하, 또는 약 0.5 중량％ 이하의 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체, 예컨대 E-DHA (존재하는 경우)를 함유한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체, 예컨대 E-DHA를 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 E-DHA를 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, EPA는 본 발명에 따라 유용한 조성물에 존재하는 모든 지방산의 적어도 약 60 중량％, 적어도 약 70 중량％, 적어도 약 80 중량％, 적어도 약 90 중량％, 적어도 약 95 중량％, 적어도 약 97 중량％, 적어도 약 98 중량％, 적어도 약 99 중량％, 또는 100 중량％를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 총 조성물 또는 총 지방산 함량의 30 중량％ 미만, 20 중량％ 미만, 10 중량％ 미만, 9 중량％ 미만, 8 중량％ 미만, 7 중량％ 미만, 6 중량％ 미만, 5 중량％ 미만, 4 중량％ 미만, 3 중량％ 미만, 2 중량％ 미만, 1 중량％ 미만, 0.5 중량％ 미만, 또는 0.25 중량％ 미만의 EPA 이외의 임의의 지방산 또는 그의 유도체를 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 예시적 예에는 리놀렌산 (LA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-리놀렌산, 아라키돈산 (AA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-AA, 도코사헥사엔산 (DHA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA, 알파-리놀렌산 (ALA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-ALA, 스테아라돈산 (STA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-SA, 에이코사트리엔산 (ETA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-ETA 및/또는 도코사펜타엔산 (DPA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DPA가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르가 조성물에 존재하는 총 지방산의 적어도 96 중량％, 적어도 97 중량％ 또는 적어도 98 중량％를 나타내고/거나; (b) 조성물이 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 총 지방산을 4 중량％ 이하, 3 중량％ 이하 또는 2 중량％ 이하로 함유하고/거나; (c) 조성물이 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개별 지방산을 0.6％, 0.5％, 0.4％ 또는 0.3％ 이하로 함유하고/거나; (d) 조성물이 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8, 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률 (20℃)을 갖고/거나; (e) 조성물이 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95, 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중 (20℃)을 갖고/거나; (f) 조성물이 20 ppm, 15 ppm 또는 10 ppm 이하의 중금속을 함유하고/거나, (g) 조성물이 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm 또는 2 ppm 이하의 비소를 함유하고/거나, (h) 조성물이 5, 4, 3 또는 2 Meq/kg 이하의 과산화물가를 가짐.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 적어도 95 중량％의 에틸 에이코사펜타에노에이트 (EPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트 (ODTA-E), 약 0.05 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트 (NDPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.45 중량％의 에틸 아라키도네이트 (AA-E), 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 (ETA-E), 및 약 0.05％ 내지 약 0.32％의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트 (HPA-E)를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 조성물은 캡슐 쉘에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 적어도 95 중량％, 96 중량％ 또는 97 중량％의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.05 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.2 중량％ 내지 약 0.45 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.05 중량％ 내지 약 0.32 중량％의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 임의로, 조성물은 약 0.06 중량％, 약 0.05 중량％, 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA 양을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 조성물은 또한 임의로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 약 500 mg 내지 약 1 g의 조성물이 캡슐 쉘에 제공된다. 다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 적어도 96 중량％의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.40 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 및 약 0.075 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 임의로, 조성물은 약 0.06 중량％, 약 0.05 중량％, 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA 양을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 조성물은 또한 임의로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 쉘에 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 겔- 또는 액체-함유 캡슐이며 시트 하나 당 약 1 내지 약 20개의 캡슐의 발포팩으로 포장된다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 적어도 96 중량％, 97 중량％ 또는 98 중량％의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.38 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.10 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.35 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.31 중량％ 내지 약 0.38 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.08 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 임의로, 조성물은 약 0.06 중량％, 약 0.05 중량％, 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA 양을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 조성물은 또한 임의로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어, 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 쉘에 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐이 대상체에게 오전에, 예를 들어 약 오전 5시에서 약 오전 11시 사이에 투여되고, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐이 대상체에게 저녁에, 예를 들어 약 오후 5시에서 약 오후 11시 사이에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체는 피브레이트 또는 니트레이트 요법을 받지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물은 경구 전달가능하다. 본원에서 용어 "경구 전달가능한" 또는 "경구 투여"는, 치료제 또는 그의 조성물 (이는 이것이 삼켜지는지 여부에 상관 없이 대상체의 입에 위치함)의 대상체로의 임의의 전달 형태를 포함한다. 따라서, "경구 투여"는 구강 및 설하 투여 뿐만 아니라 식도 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐에 존재한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 투여 단위로 제제화될 수 있다. 본원에서 용어 "용량 단위" 및 "투여 단위"는, 단일 투여로 치료 효과를 제공하기에 적합한 양의 치료제를 함유하는 제약 조성물의 일부를 나타낸다. 이러한 투여 단위는 하루에 1회 내지 여러 회 (즉, 1 내지 약 10회, 1 내지 8회, 1 내지 6회, 1 내지 4회, 또는 1 내지 2회), 또는 치료 반응을 도출하기 위해 필요한 만큼의 여러 횟수로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 공복 기준선 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체를 제공하고, 대상체에게 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중등 내지 중증 고트리글리세리드혈증 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등 내지 중증 고트리글리세리드혈증을 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 약 1 g 내지 약 4 g을 포함하며, 상기 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다.
실시예
실시예 1: 초순수 EPA의 안전성 및 효능
스타틴 요법에도 불구하고 공복 트리글리세리드 수준 ≥200 mg/dl 및 <500 mg/dl을 갖는 환자에서 >96％ E-EPA의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 다중-중심, 위약-대조, 무작위 추출, 이중-맹검, 12-주 연구를 수행하였다 (두 자격제한 엔트리 값의 평균은 ≥185 mg/dl일 필요가 있고, 값 중 적어도 하나는 ≥200 mg/dl일 필요가 있음). 연구의 일차적인 목적은 스타틴 요법에 대한 LDL-C 목적을 위한 치료에도 불구하고 심혈관 질환에 대한 높은 위험도 및 공복 TG 수준 ≥200 mg/dL 및 <500 mg/dL을 갖는 환자에서 공복 TG 수준을 저하시키는데 있어, 위약에 비해 >96％ E-EPA 일일 2 g 및 일일 4 g의 효능을 결정하는 것이다.
본 연구의 부차적인 목적은 하기와 같다:
1. >96％ E-EPA 일일 2 g 및 일일 4 g의 안전성 및 허용성을 결정하는 것;
2. 총 콜레스테롤 (TC), 비-고밀도 지단백질 콜레스테롤 (비-HDL-C), 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 및 매우 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (VHDL-C)을 포함하는 지질 및 아포지단백질 프로파일에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것;
3. 기준선으로부터 주 12까지 지단백질 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2)에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것;
4. 저밀도 지단백질 (LDL) 입자 수 및 크기에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것;
5. 산화된 LDL에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것;
6. 공복 혈장 글루코스 (FPG) 및 헤모글로빈 A1c (HbA1c)에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것;
7. 인슐린 저항성에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것;
8. 고 감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것;
9. 지방산의 적혈구 막 및 혈장 인지질로의 혼입에 대한 >96％ E-EPA 일일 2 g 및 일일 4 g의 효과를 결정하는 것;
10. 기준선 공복 TG 수준과 공복 TG 수준의 감소 사이의 관계를 연구하는 것; 및
11. 혈장 및 적혈구 막에서의 지방산 농도의 변화와 공복 TG 수준의 감소 사이의 관계를 연구하는 것.
이 연구를 위한 집단은 체질량 지수 ≤45 kg/m2 및 200 mg/dl 이상 및 500 mg/dl 미만의 공복 TG 수준를 갖고 안정한 용량의 스타틴 요법 (에제티미브의 존재 또는 부재하에)을 받은 >18세 연령의 남성 및 여성이다. 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴이어야 한다. 스타틴의 용량은 무작위 추출을 위한 LDL-C/TG 기준선 자격제한 측정 이전 ≥4주 동안 안정해야 한다. 스타틴 용량은 환자가 LDL-C/TG 기준선 자격제한 측정에서 이들의 LDL-C 목적에 있도록 최적화될 것이다. 동일한 용량에서 동일한 스타틴은 연구 종료시점까지 계속될 것이다.
임의의 추가의 비-스타틴, 지질-변경 의약 (니아신 >200 mg/일, 피브레이트, 어유, 오메가-3 지방산을 함유하는 다른 생성물, 또는 잠재적 지질-변경 효과를 갖는 다른 허브 생성물 또는 식사 보충물)을 단독으로 또는 스타틴 요법 (에제티미브의 존재 또는 부재하에)과 함께 투여한 환자는 스크리닝에서 비-스타틴, 지질-변경 요법을 안전하게 중단시킬 수 있어야 한다.
CVD에 대한 위험도가 높은 환자, 즉 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 (NCEP) 성인 치료 패널 III (ATP III) 가이드라인에 규정된 바와 같은 정의된 임상 관상동맥 심장 질환 (CHD) 또는 임상 CHD 위험 등가물 (10-년 위험도 >20％)을 갖는 환자는 이 연구에 참여할 수 있다. 이들은 임의의 하기 기준을 갖는 환자를 포함한다: (1) 공지된 CVD, 임상적 관상동맥 심장 질환 (CHD), 징후성 경동맥 질환 (CAD), 말초 동맥 질환 (PAD) 또는 복부 대동맥류; 또는 (2) 진성 당뇨병 (제1형 또는 제2형).
대략 648명의 환자는 미국에서 대략 80개 센터에서 무작위 추출될 것이다. 연구는 2가지 연구 기간으로 이루어진 18- 내지 20-주, 3상, 다중-중심 연구일 것이다: (1) 식사 및 생활방식 안정화, 비-스타틴 지질-변경 치료 워시아웃, 및 LDL-C 및 TG 자격제한 기간을 포함하는 6- 내지 8-주 스크리닝 기간 및 (2) 12-주, 이중-맹검, 무작위 추출, 위약-대조 처치 기간.
스크리닝 기간 및 이중-맹검 치료 기간 동안, 모든 방문은 계획된 시간의 ±3일 이내에 있을 것이다. 모든 환자는 이들이 연구에 참여하는 전반에 걸쳐 스크리닝에서 복용하는 것과 동일한 용량에서 스타틴 생성물 (에제티미브의 존재 또는 부재하에)을 계속 복용할 것이다.
6- 내지 8-주 스크리닝 기간은 식사 및 생활방식 안정화, 비-스타틴 지질-변경 치료 워시아웃, 및 LDL-C 및 TG 자격제한 기간을 포함한다. 스크리닝 방문 (방문 1)은 모든 환자에서 다음과 같이 무작위 추출 전에 6주 (스크리닝에서 안정한 스타틴 요법 [에제티미브의 존재 또는 부재하에]을 받은 환자의 경우) 또는 8주 (스크리닝에서 이들의 현재 비-스타틴 지질-변경 요법의 워시아웃을 필요로 하게 될 환자의 경우)에서 일어날 것이다:
● 워시아웃을 필요로 하지 않은 환자: 스크리닝 방문은 방문 1 (주 -6)에서 일어날 것이다. 부합하는 환자는 4-주 식사 및 생활방식 안정화 기간에 들어갈 것이다. 스크리닝 방문에서, 모든 환자는 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 (NCEP) 치료적 생활방식 변화 (TLC) 식사의 중요성과 관련된 상담을 받게 될 것이며, 어떻게 그 식사를 따르는지에 대한 기본 지침을 받게 될 것이다.
● 워시아웃을 필요로 할 환자: 검사 방문은 방문 1 (주-8)에서 일어날 것이다. 부합하는 환자는 스크리닝 방문에서 6-주 워시아웃 기간 (즉, 제1 LDL-C/TG 자격제한 방문 전에 6주 워시아웃)을 시작할 것이다. 환자는 NCEP TLC 식사와 관련된 상담을 받게 될 것이며, 어떻게 그 식사를 따르는지에 대한 기본 지침을 받게 될 것이다. 현장 직원이 스크리닝 실험실 시험 결과에 기초하여 참가할 자격이 없는 환자에게 연락하여 그의 이전 지질-변경 의약을 재개하도록 지시할 것이다.
4-주 식사 및 생활방식 안정화 기간 또는 6-주 식사 및 안정화 및 워시아웃 기간의 종료시점에서, 부합하는 환자는 2-주 LDL-C 및 TG 자격제한 기간에 들어갈 것이고, 방문 2 (주 -2) 및 방문 3 (주 -1)에서 측정된 이들의 공복 LDL-C 및 TG 수준을 가질 것이다. 부합하는 환자는 12-주 이중-맹검 치료 기간에 들어가기 위해 평균 공복 LDL-C 수준 ≥40 mg/dL 및 <100 mg/dL 및 평균 공복 TG 수준 ≥200 mg/dL 및 <500 mg/dL을 가져야 한다. 자격제한을 위한 LDL-C 및 TG 수준은 방문 2 (주 -2) 및 방문 3 (주 -1) 값의 평균 (산술 평균)을 기반으로 할 것이다. 방문 2 및 방문 3으로부터의 환자의 평균 LDL-C 및/또는 TG 수준이 연구로의 참가에 필요한 범위 밖에 있다면, 추가의 공복 지질 프로파일이 방문 3.1에서 1주 후에 수집될 수 있다. 제3 샘플이 방문 3.1에서 수집된다면, 연구로의 참가는 방문 3 및 방문 3.1로부터의 값의 평균 (산술 평균)을 기반으로 할 것이다.
공복 LDL-C 및 TG 값의 자격제한 확인 후, 부합하는 환자는 12-주, 무작위 추출, 이중-맹검 치료 기간에 들어갈 것이다. 방문 4 (주 0)에서, 환자는 하기 처치군 중 하나에 무작위로 배정될 것이다:
● >96％ E-EPA 일일 2 g,
● >96％ E-EPA 일일 4 g, 또는
● 위약.
처치군 당 대략 216명의 환자가 이 연구에 무작위 추출될 것이다. 계층화는 스타틴 (아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴)의 유형, 당뇨병의 존재 및 성별에 의한 것일 것이다.
이중-맹검 치료 기간 동안, 환자는 방문 5 (주 4), 방문 6 (주 11), 및 방문 7 (주 12)에서 효능 및 안전성 평가를 위해 현장으로 돌아갈 것이다.
부합하는 환자는 방문 4 (주 0)에서 무작위적으로 배정되어 >96％ E-EPA 일일 2 g, >96％ E-EPA 일일 4 g, 또는 위약을 경구 복용할 것이다.
>96％ E-EPA가 1 g 액체-충전, 직사각형, 젤라틴 캡슐에 제공된다. 매칭 위약 캡슐은 묽은 액체 파라핀으로 채워지고, 0 g의 >96％ E-EPA를 함유한다. >96％ E-EPA 캡슐은 음식과 함께 (즉, 식사와 함께 또는 식사의 종료시점에서) 복용해야 한다.
이중-맹검 치료 기간 동안, 환자는 오전에 2개의 캡슐 (>96％ E-EPA 또는 매칭 위약) 및 저녁에 2개의 캡슐 (하루에 총 4개의 캡슐)을 복용할 것이다.
● >96％ E-EPA 2 g/일 처치군의 환자는 오전 및 저녁에 1개의 >96％ E-EPA 1 g 캡슐 및 1개의 매칭 위약 캡슐을 복용할 것이다.
● >96％ E-EPA 4 g/일 처치군의 환자는 오전 및 저녁에 2개의 >96％ E-EPA 1 g 캡슐을 복용할 것이다.
위약군의 환자는 2개의 매칭 위약 캡슐을 오전 및 저녁에 복용할 것이다.
이중-맹검 치료 기간 동안 일차적인 효능 변수는 기준선으로부터 주 12 종료시점까지 TG의 변화율(％)이다. 이중-맹검 치료 기간 동안 부차적인 효능 변수는 하기를 포함한다:
● 기준선으로부터 주 12 종료시점까지 총 콜레스테롤 (TC), 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), LDL-C, 계산된 비-HDL-C, 및 매우 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (VLDL-C)의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 매우 저밀도 지단백질 TG의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 아포지단백질 A-I (apo A-I), 아포지단백질 B (apo B), 및 apo A-I/apo B 비율의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 지단백질 (a)의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 핵 자기 공명에 의해 측정된 LDL 입자 수 및 크기의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 렘넌트-유사 입자 콜레스테롤의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 산화된 LDL의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 FPG 및 HbA1c의 변화;
● 기준선으로부터 주 12까지 항상성 모델 지수 인슐린 저항성에 의해 평가된 인슐린 저항성의 변화;
● 기준선으로부터 주 12까지 지단백질 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2)의 변화율(％);
● 기준선으로부터 주 12까지 세포내 부착 분자-1의 변화;
● 기준선으로부터 주 12까지 인터류킨-2의 변화;
● 기준선으로부터 주 12까지 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 변화. 주: 이 파라미터는 오직 적절한 저장 조건을 갖는 현장에서 수집될 것이다;
● 기준선으로부터 주 12까지 hsCRP의 변화; 및
● 기준선으로부터 주 12까지 EPA, 도코사펜타엔산 (DPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 아라키돈산 (AA), 디호모-γ-리놀렌산 (DGLA)을 포함하는 지방산의 혈장 농도 및 적혈구 막 함량, EPA/AA의 비율, 올레산/스테아르산 (OA/SA)의 비율, 및 총 오메가-6 산에 대한 총 오메가-3 산의 비율의 변화.
안전성 측정은 부작용, 임상 실험실 측정(화학, 혈액학, 및 소변검사), 12-리드(lead) 심전도(ECG), 생명 징후, 및 신체검사를 포함할 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C, 계산된 비-HDL-C, 및 VLDL-C에 대하여, 기준선은 방문 4 (주 0) 및 앞선 지질 자격제한 방문 (방문 3 [주 -1] 또는 일어나는 경우 방문 3.1) 측정의 평균으로 규정될 것이다. 모든 다른 효능 파라미터에 대한 기준선은 방문 4 (주 0) 측정일 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C, 계산된 비-HDL-C, 및 VLDL-C에 대하여, 주 12 종료시점은 방문 6 (주 11) 및 방문 7 (주 12) 측정의 평균으로 규정될 것이다.
모든 다른 효능 파라미터에 대한 주 12 종료시점은 방문 7 (주 12) 측정일 것이다.
일차적인 효능 분석은 인수로서 치료 및 공변인으로서 기준선 TG 값으로 공분산의 2-방식 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 각 처치군 및 각 비교에 대한 최소-자승 평균, 표준 오차 및 2-테일드(tailed) 95％ 신뢰 구간이 측정될 것이다. 부차적인 효능 변수를 분석하는데 동일한 2-방식 ANCOVA 모델이 사용될 것이다.
일차적인 분석은 치료 의도 집단에 대한 결과의 견고성을 확인하기 위해 각-프로토콜(per-protocol) 집단에 대해 반복될 것이다.
LDL-C에서 기준선으로부터의 변화율(％)에 대한 비-하위 시험은 >96％ E-EPA 용량과 위약 사이에서 6％의 비-하위 차이 및 0.05의 유의 수준을 사용하여 수행될 것이다.
하기 핵심 부차적인 효능 파라미터의 경우, 처치군은 유형 1 오차율을 제어하기 위해 던넷(Dunnett) 시험을 사용하여 비교될 것이다: TC, LDL-C, HDL-C, 비-HDL-C, VLDL-C, Lp-PLA2 및 apo B. 나머지 부차적인 효능 파라미터의 경우, 던넷 시험은 사용되지 않을 것이며, ANCOVA 결과물이 기술적인 것으로 간주될 것이다.
안전성 평가는 주로 부작용의 빈도, 임상 실험 평가, 생명 징후, 및 12-리드 ECG를 기반으로 할 것이다. 일차적인 효능 변수는 기준선으로부터 주 12까지 공복 TG 수준의 변화율(％)이다. 처치군 당 194명의 완료된 환자의 샘플 크기는 >96％ E-EPA와 위약 사이에서 기준선으로부터의 공복 TG 수준의 변화율(％)의 15％ 차이를 검출하기 위해 90.6％ 변별력을 제공할 것이다 (TG 측정에서 45％의 표준 편차 및 p <0.05의 유의 수준을 가정함).
공복 LDL-C에 대한 이전의 데이터는 연구 약물과 위약 사이에서 2.2％의 기준선으로부터의 변화율(％)의 차이를 나타낸다 (15％의 표준 편차). 처치군 당 194명의 완료된 환자의 샘플 크기는 6％ 차이 이내에서 >96％ E-EPA 일일 4 g과 위약 사이에서 LDL-C 반응의 비-하위 (p <0.05, 일방적임)을 입증하기 위해 80％ 변별력을 제공할 것이다. 무작위 추출로부터 이중-맹검 치료 기간의 완료까지 10％ 드롭-아웃 속도를 수용하기 위해, 총 648명의 무작위 추출된 환자가 계획된다 (216명 환자/처치군).
실시예 2: 연령-관련 기억 장애를 갖는 대상체에서 인지 활동의 개선
단일-중심, 6-주, 이중-맹검을 무작위 추출하고, 병행-군, 위약-대조, 용량-범위 파일럿 연구를 수행하여 연령-관련 기억 장애 ("AAMI")에 대해 일반적으로 허용되는 기준에 따라 주관적 및 객관적 기억 장애를 갖는 대상체에서 >96％의 에틸-EPA의 효능, 허용성 및 안전성을 평가하였다. 연구의 일차적인 목적은 AAMI를 갖는 대상체의 인지 활동에 대한, 위약에 비해 >96％ 에틸-EPA 일일 1 g, 2 g 및 4 g의 효과를 결정하는 것이다.
이 연구의 부차적인 목적은 하기와 같다:
1. 전산화된 인지 배터리에서 하기 시험에 대한 >96％ E-EPA의 효과를 결정하는 것:
● 주의 과제의 연속성;
● 작업 기억 과제의 품질;
● 에피소드 기억 과제의 품질; 및
● 주의 과제의 속도;
2. 일상적인 임상 실험실 시험, 부작용 ("AE") 모니터링 및 생명 징후로부터 >96％ E-EPA의 안전성 및 허용성을 결정하는 것; 및
3. 혈장 및 적혈구 막에서 필수 지방산의 측정에 의해 인지 종료시점에 대한 >96％ E-EPA의 잠재적 용량-효과 관계를 결정하는 것.
이 연구의 집단은 웩슬러(Wechsler) 기억 스케일의 페어링 연상 학습 ("PAL") 하위세트로부터 13 내지 20의 총 스코어에 의해 결정된 연령-매칭된 장년 집단에 대한 평균의 것보다 적어도 1 표준 편차 아래의 스코어를 갖는 기억 상실, 주관적 및 객관적 인지 장애의 자가-보고 컴플레인, 웩슬러 성인 지능 척도의 어휘력 하위시험에서 적어도 9 (적어도 32의 원 스코어)의 기준 스코어에 의해 결정된 적당한 지적 기능의 증거 및 미니-정신 상태 검사 ("MMSE")에서 24 이상의 스코어에 의해 결정된 치매의 부재를 갖는 50 내지 70세의 남성 및 여성이었다.
잠재적 대상체는 하기 배제 기준을 기반으로 배제된다:
● 연구용 의약 투약 요구사항에 순응할 가능성이 없거나 또는 순응할 수 없음;
● 미니 국제 신경정신 인터뷰(Mini International Neuropsychiatric Interview) ("MINI")/정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 (제4판) 텍스트 수정본 ("TR") 기준에 따라 규정된 주요 우울 장애, 알츠하이머 또는 혈관성 치매의 진단;
● 하기의 과거 또는 현재 병력:
○ 인지 기능에 영향을 미칠 수 있는 신경계 또는 정신 장애;
○ 염증성 위장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염;
○ 기저 세포 암종 이외의 암;
○ 12-리드 ECG에 의해 측정된 임상적으로 유의한 심장 이상;
● 연구 조사원의 의견에서 연구에 참여하였을 때 대상체를 위험하게 할 수 있거나 또는 연구에 참여하기 위한 대상체의 능력에 영향을 미칠 수 있는 적절하게 제어되지 않는 임의의 다른 의학적 상태 또는 병발성 질병;
● 스크리닝에서의 임상적으로 유의한 비정상적인 스크리닝 결과 (예를 들어, 혈액학, 생화학) 또는 연구 조사원의 의견에서 연구를 위한 대상체의 적합성에 영향을 미치는, 이 집단에 대해 정상적인 범위를 벗어난 생명 징후;
● 기준선 방문의 4주 이내의 의학적 상태를 위해 처방된 의약에 대한 변화;
● 기준선 방문의 4주 이내 또는 연구 치료 기간 동안 오메가-3 보충;
● 현재 복용 중인 항응고제 또는 325 mg 초과의 아스피린의 일일 용량;
● 기준선 방문의 2주 이내 또는 6-주 치료 기간 동안 오피에이트 또는 항히스타민을 함유하는 기침 또는 감기 치료; 및
● 연구 약물 또는 위약의 임의의 성분에 대한 공지된 알레르기.
94명의 대상체를 6개 군 중 하나로 무작위 추출하였다: 일일 1 g E-EPA (n=23), 일일 2 g E-EPA (n=24), 일일 4 g E-EPA (n=24), 일일 1 g 위약 (n=7), 일일 2 g 위약 (n=8), 및 일일 4 g 위약 (n=8). E-EPA는 >96％ E-EPA 및 항산화제로서의 0.2％ dl-α-토코페롤을 함유하는 500 mg 연질 젤 캡슐로 제공되었다. 위약 캡슐은 467 mg의 액체 파라핀 및 0.2％ dl-α-토코페롤을 함유하였다. 91명의 대상체에서 연구를 완료되었다. 2 g E-EPA 군에서 2명의 대상체 및 2 g 위약 군에서 1명의 대상체가 연구를 중단하였다.
연구는 스크리닝 방문, 트레이닝 방문, 및 4회의 연구 방문으로 이루어진다. 스크리닝 방문에서, 대상체 부합성은 인지 시험 (구두 페어링 연상 학습 [PAL] 서브스케일, 어휘력 하위시험, 기억 평가 클리닉 앙케이트 [MAC-Q], 미니 정신 상태 평가 [MMSE] 및 MINI [미니 국제 신경정신 인터뷰; 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 제4판 (DSM-IV)의 섹션 1 및 2, 및 기분저하증]), 혈액학, 임상 화학 및 12-리드 심전도 (ECG)를 통해 결정되었다. 트레이닝 방문에서, 대상체에게 CDR 전산화 시스템을 어떻게 사용하는지 보여주었다. 대상체는 6주 동안 연구 약물을 복용하고, 제0일, 제14일, 제28일 및 제42일에 대상체에게 CDR 인지 시험 배터리를 적용하였다.
스크리닝에서 인지 시험 및 연구에 대한 적합성을 구두 페어링 연상 1 (웩슬러 기억 스케일), WAIS, MAC-Q, MMSE 및 MINI (DSM-IV 섹션 1 및 2, 및 기분저하증)의 어휘력 하위시험을 이용하여 평가하였다.
CDR 전산화 인지 평가 시스템으로부터의 과제의 선택은 방문 2 (트레이닝 방문), 방문 3 (기준선), 방문 4 (제14일), 방문 5 (제28일) 및 방문 6 (제42일)에 투여되었다. 병행 형태의 시험이 각각의 시험 세션에 제시되었다. 모든 과제는 컴퓨터-제어되고, 정보는 고해상도 모니터 상에 제시되고, 반응은 2개의 버튼 (하나는 "아니오"로 표시하고, 다른 하나는 "예"로 표시함)을 함유하는 반응 모델을 통해 기록하였다. 5개의 CDR 복합 스코어를 1차/2차 결과 변수로 사용하였다. 과제 제목은 다음과 같다:
● 단어 제시
● 즉각적인 단어 상기
● 그림 제시
● 단순 반응 시간
● 숫자 각성
● 선택 반응 시간
● 공간 작업 기억
● 수치 작업 기억
● 지연된 단어 상기
● 단어 인식
● 그림 인식
● 기분 및 기민성의 본드-래더(Bond-Lader) 시각적 유사 스케일
● 컴퓨터 마우스를 사용한, 스크린.
접근법의 일관성을 보장하기 위해, 인지 시험 및 CDR 시험 배터리에 대한 모든 트레이닝을 연구 부위 스태프 및 연구 대상체에게 제공하였다. 각각의 변수의 결과를 CDR에 의해 개발된 기기 인터페이스를 사용하여 자동적으로 기록하였다.
혈액 샘플 (10 mL)을 방문 1 (스크리닝) 및 방문 4, 5 및 6에서 수집하였다. 분석은 MSR 지질 분석 (스코틀랜드 작물 연구 기관(Scottish Crop Research Institute), 영국 던디)에 의해 수행하였다. 스크리닝 샘플은 EFA 측정을 위한 기준선의 역할을 하였다. 혈장, 혈청 및 RBC 현탁액으로부터 지질을 추출하고, 지방산 메틸 에스테르로 전환시키고, 이를 기체 크로마토그래피에 의해 분석하여 샘플 1 그램 당 지방산 마이크로그램 (㎍ FA/g) 및 정상화된 면적 백분율로 지방산 프로파일을 제공하였다.
기준선후 적어도 1회 방문을 갖는 모든 무작위 추출된 대상체는 실제로 받은 치료에 상관없이, 치료 의도 ("ITT") 집단에 포함되었다.
유의한 프로토콜 편차인자를 배제한, 연구가 완료된 모든 무작위 추출된 대상체가 안전성 각-프로토콜 집단으로 규정되었다. 효능 각-프로토콜 집단은 효능 컴플리터(completer)를 기반으로 하였다. 안전성 및 효능 각-프로토콜 집단의 인터셉트는 연구 각-프로토콜 집단을 규정하였다.
적어도 1 용량의 연구 의약을 투여한 모든 무작위 추출된 대상체는 안전성 집단에 포함되었다.
ITT 및 연구 각-프로토콜 집단에 대해 별도로 모든 복합 스코어, 주요 및 지지 변수에 대한 요약 통계를 제공하였다. 요약 통계는 조정되지 않은 및 기준선 데이터로부터의 차이 (즉, 제0일에 시간 매칭 선량 평가로부터의 차이)에 대해 수행하였다. 요약 통계는 치료, 일 및 시점에 의해 계산하였다. 요약 통계는 n, 평균, 중간, SD, 평균의 표준 편차 ("SEM"), 최소 및 최대 값을 포함한다.
각각의 주요 변수에 대한 기준선 데이터로부터의 차이는 SAS® PROC MIXED 버전 8.2를 사용하는 공분산 분석 ("ANCOVA")에 의해 평가하였다. 치료, 일, 시점, 주간 치료, 시점에 의한 치료, 주간 시점에 의한 치료에 대한 고정 효과를 피팅하였다. 치료 내의 대상체는 반복된 언급을 이용하여 반복된 효과로 피팅하였다. 화합물 대칭 공분산 구조를 이용하였다. 제0일에 대상체의 시간-매칭 선량 평가를 분석에서 공변량으로 사용하였다.
최소 자승 평균 (LS 평균)을 주간 치료, 시점에 의한 치료 및 시점 상호작용에 의한 주간 치료에 대해 계산하였다. 이 형식적 분석은 ITT 및 연구 PP 집단에 대해 별도로 수행하였다.
안전성 평가는 안전성 집단을 기반으로 하였다. 안전성 및 허용성을 AE, 생명 징후, 12-리드 ECG, 임상 실험실 데이터, 병력 및 및 연구 약물 순응성의 관점에서 평가하였다. 안전성 및 허용성 데이터를 처치군에 의해 제시하였다.
RBC 및 혈장 EFA 데이터는 기준선, 제14일, 제28일 및 제42일에 수집하고, 각각의 처치군에 대한 방문에 의해 요약되었다. 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 변화율(％)이 또한 요약되었다. 에틸-EPA 용량 군 및 에틸-EPA 대 위약의 ANCOVA 비교를 수행하였다.
효능 결과
ITT 및 연구 PP 분석 집단에 대한 모든 CDR 인지 시험 배터리 분석이 완료되었다.
주의력에 대한 치료 의도 분석의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 임의의 시점에 적극적 치료와 위약 사이에 어떠한 LS 평균 차이도 없었다.
기여 하위과제 단순 반응 시간 및 숫자 각성 속도의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 하위과제 측정 선택 반응 시간의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p=0.011).
연구 각-프로토콜 주의력의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 임의의 시점에 적극적 치료와 위약 사이에 어떠한 차이도 없었다.
하위과제 단순 반응 시간 및 숫자 각성 속도의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 하위과제 측정, 선택 반응 시간의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p=0.013).
주의의 치료 의도 연속성 및 기여 하위과제 숫자 각성 표적 검출 시험은 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다.
주의 시험의 연구 각-프로토콜 연속성의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다.
하위과제 검출된 숫자 각성 표적의 경우, 시점 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p=0.040).
작업 기억 시험의 치료 의도 품질의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p=0.019).
기여 하위과제 공간 작업 기억 민감도 지수의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p=0.015).
수치 작업 기억 민감도 지수의 경우, 주간 상호작용에 의한 치료에 대해 통계적인 경향이 있었다 (p=0.089).
작업 기억 시험의 연구 각-프로토콜 품질의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p=0.021).
기여 하위과제 공간 작업 기억 민감도 지수의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p=0.014).
에피소드 부차적 기억 시험의 치료 의도 품질의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. LS 평균 차이는 위약에 비해 에틸-EPA 1 g 및 2 g에 대한 전반적으로 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다 (각각, p=0.040 및 p=0.035).
기여 하위과제 즉각적인 및 지연된 단어 상기 정확도 및 단어 및 그림 인식 민감도 지수의 경우, 치료 또는 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 즉각적인 단어 상기 정확도의 경우, LS 평균 차이는 제14일에 1 g에 대해 (p=0.028) 및 제28일에 2 g에 대해 (p=0.017) 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다. 위약에 비해 AM 1에서 1 g 및 2 g에 대해 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (각각, p=0.040 및 p=0.028). 위약에 비해 제14일에 PM 2에서 에틸-EPA 1 g에 대해 (p=0.020) 및 제28일에 AM 1에서 2 g에 대해 (p=0.006) 통계적으로 유의한 감소가 있었다. 단어 인식 민감도 지수의 경우, LS 평균 차이는 위약에 비해 제28일에 에틸-EPA 1 g에 대해 (p=0.024) 및 제42일에 4 g에 대해 (p=0.038) 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다. 위약에 비해 PM 2에서 4 g에 대해 통계적으로 유의한 감소가 있었고 (p=0.045), 제28일에 PM 2에서 4 g에 대해 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (p=0.030). 그림 인식 민감도 지수의 경우, LS 평균 차이는 위약에 비해 제28일에 AM 2에서 (p=0.017) 및 PM 2에서 (p=0.040) 1 g에 대해 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다. 에피소드 부차적 기억 시험의 연구 각-프로토콜 품질의 경우, 치료, 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. LS 평균 차이는 위약에 비해 1 g 및 2 g에 대해 전반적으로 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다 (각각, p=0.043 및 p=0.036).
기여 하위과제 즉각적인 및 지연된 단어 상기 정확도 및 단어 및 그림 인식 민감도 지수의 경우, 치료 또는 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 즉각적인 단어 상기 정확도의 경우, 위약에 대한 LS 평균 차이는 제14일에 에틸-EPA 1 g에 대해 (p=0.024) 및 제28일에 2 g에 대해 (p=0.017) 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다. AM 1에서 1 g 및 2 g에 대해 (각각, p=0.038 및 p=0.029) 및 AM 2에서 1 g에 대해 (p=0.048) 통계적으로 유의한 감소가 있었다. 위약에 비해 제14일에 PM 2에서 1 g에 대해 (p=0.019) 및 제28일에 AM 1에서 2 g에 대해 (p=0.006) 통계적으로 유의한 감소가 있었다.
단어 인식 민감도 지수의 경우, 위약에 대한 LS 평균 차이가 제42일에 4 g에 대해 (p=0.038) 및 제28일에 1 g에 대해 (p=0.027) 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다.
그림 인식 민감도 지수의 경우, LS 평균 차이가 위약에 비해 제28일에 1 g에 대해 AM 2 (p=0.020) 및 PM 2 (p=0.026)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다.
기억의 치료 의도 속도 및 기여 하위과제 공간 및 수치 작업 기억 속도 및 단어, 및 그림 인식 속도의 경우, 치료, 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 공간 작업 기억 속도의 경우, LS 평균 차이는 위약에 비해 제14일에 에틸-EPA 4 g에 대해 PM 1에서 통계적으로 유의한 이점 (p=0.048) 및 제42일에 4 g에 대해 AM 1에서 이점에 대한 경향 (p=0.061)을 나타내었다. 그림 인식 속도의 경우, 위약에 비해 제14일에 1 g에 대해 AM 2에서 (p=0.084) 및 제28일에 AM 1에서 (p=0.085) 이점에 대한 경향이 있었다.
기억의 연구 각-프로토콜 속도 및 기여 하위과제 공간 및 수치 작업 기억 속도 및 단어 및 그림 인식 속도의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다.
치료 의도 자가-평가 기민성의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. LS 평균 차이는 위약에 비해 제28일에 에틸-EPA 2 g에 대한 등급의 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다 (p=0.047). 위약에 비해 AM 2에서 제28일에 2 g에 대한 등급의 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (p=0.041). 연구 각-프로토콜 자가-평가 기민성의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. LS 평균 차이는 위약에 비해 제28일에 에틸-EPA 2 g에 대한 등급의 통계적으로 유의한 감소를 보여주었다 (p=0.035). 위약에 비해 AM 2에서 제28일에 2 g에 대한 등급의 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (p=0.033).
치료 의도 자가-평가 만족도의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p<0.001). 위약에 대한 LS 평균 차이는 통계적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다. 연구 각-프로토콜 자가-평가 만족도의 경우, 주간 상호작용에 의한 통계적으로 유의한 치료가 있었다 (p<0.001). 위약에 대한 LS 평균 차이는 통계적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다.
치료 의도 자가-평가 정온도의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. 연구 각-프로토콜 자가-평가 정온도의 경우, 치료, 임의의 주간 치료, 시점에 의한 치료 또는 시점 상호작용에 의한 주간 치료의 통계적으로 유의한 효과는 없었다. LS 평균 차이는 위약에 비해 PM 1에서 제42일에 에틸-EPA 4 g에 대한 등급의 증가의 통계적 경향을 보여주었다 (p=0.071).
포스트-hoc 분석은 개별 위약군 (1 g, 2 g 및 4 g 파라핀 오일)을 상응하는 에틸-EPA 용량과 비교하였다.
데이터의 패턴은 에틸-EPA 4 g이 주의 기반 측정의 속도를 개선시킬 수 있다는 증거를 제공하였다. 주의력의 경우, 상응하는 위약에 비해 제42일에 4 g에 대해 전반적인 이점이 있었다. 하위과제 단순 반응 시간은 날짜가 지남에 따라 붕괴되는 PM 2에서 및 제14일 및 제42일에 여러 시점에서 4 g에 대해 성능의 개선을 나타내었다. 4 g에 대한 개선은 선택 반응 시간 과제에서 가장 명백하였고, 여기서 상응하는 위약에 비해 4 g에 대해 전반적인 이점이 있었으며, 이는 모든 연구일에 위약에 비해 4 g에 대한 이점을 반영한다. 평가일 전반에 걸친 성능 향상의 패턴은 개선이 제14일에 두 시점에서 관찰된 개선으로 시작된다는 것을 매우 명확하게 한 반면, 제42일에 에틸-EPA 4 g은 모든 시점에서 위약보다 우수하였다.
주의의 연속성의 경우, 성능의 단리된 감퇴 또는 개선이 있었으나, 효과의 일반적 패턴은 없었고, 이들 차이는 연구 화합물 때문이 아닐 것으로 여겨졌다. 작업 기억의 품질의 경우 및 하위과제 측정 수치 작업 기억 민감도 지수에서, 본래 분석에서와 같이 아마도 치료-관련되지 않는 성능의 단리된 개선 및 감퇴만이 있었다. 그러나, 공간 작업 기억 민감도 지수의 경우, 연구 PP 집단에서 제42일에 위약보다 에틸-EPA 4 g에 대해 전반적인 이점이 있었으며, 이는 주의 기반 측정에 대해 관찰된 개선에 해당된다.
에피소드 부차적 기억의 품질 및 기여 하위과제 기여의 경우, 에틸-EPA에 대해 다수의 감소가 있었으며, 이는 본래 분석에서 관찰되는 위약과 적극적 처치군 사이의 기존의 성능 차이에 의해 설명될 수 있다. 본래 분석과 달리, 기억 속도의 하위과제 측정은 대부분 위약에 비해 1 g에 대해 적극적 치료에 대한 성능 개선의 징후를 약간 나타내었다. 자가-평가 기민성 및 자가-평가 만족도의 경우, 1 g 용량은 제14일 및 제28일에서 등급 감소를 나타내었다. 그러나, 이들 감소는 CDR 주의 과제의 성능의 감퇴와 서로 관련되지 않았다. 본래 계획된 분석에서와 같이, 자가-평가 정온도에서 적극적 치료 및 위약 사이에 차이가 없었다.
안전성 결과
지정된 용량의 80％ 미만을 사용한 대상체는 비-순응성인 것으로 간주되었고, 다른 이유로 제외된 대상체 이외에 오직 1명의 대상체가 이 카테고리에 포함되어, 제외되었다.
전반적으로, 139개 치료 신생 AE ("TEAE")가 연구 동안 대상체 중 62명 (66.0％)에서 보고되었다. 대부분의 TEAE는 중증도가 중간 정도이고, 연구 약물과 관련되지 않는 것으로 여겨진다. 보다 많은 TEAE가 위약 처치군 (34개 사건)에 비해 에틸-EPA 처치군 (105개 사건)에서 보고되었다. 한 SAE가 에틸 EPA 2 g 처치군에서 보고되었고, 3명 대상체는 TEAE 때문에 중단하였다: 에틸-EPA 2 g 처치군으로부터의 2명의 대상체 (이들 대상체 중 1명에서의 중단에 대한 주요 이유는 비-순응성때문임), 및 위약 2 g 처치군으로부터의 1명의 대상체.
연구 동안 사망은 없었다. 어떠한 TEAE도 연구 약물과 분명하게 관련되지 않았다. 1 g 에틸-EPA를 투여한 한 대상체가 연구 약물과 관련될 가능성이 있는 오심을 경험하였다. 4 g 에틸-EPA를 투여한 다른 대상체는 연구 약물과 관련될 가능성이 있는 설사를 경험하였고; 2 g 위약을 투여한 다른 대상체도 연구 약물과 관련될 가능성이 있는 설사를 경험하였다. 5명의 대상체는 연구 약물과 관련될 가능성이 있는 오심을 경험하였고; 2명은 1 g 에틸-EPA 코호트에 있고; 1명은 2 g 에틸-EPA 코호트에 있고; 2명은 4 g 에틸-EPA 코호트에 있었다. 2 g 위약을 투여한 한 대상체는 연구 약물과 관련될 가능성이 있는 두통을 경험하였다. 다른 모든 TEAE는 연구 약물과 관련되지 않거나 또는 관련되지 않을 것 같았으며, 비인두염 (n=3), 방광염 (n=2), 기침 (n=7), 치통 (n=2), 인두후두통 (n=2), 요통 (n=2), 빈뇨증 (n=2), 인플루엔자-유사 질병 (n=2), 두통 (n=15), 설사 (n=2) 및 오심 (n=1)을 포함한다.
2 g 에틸-EPA를 투여한 일과성 허혈 발작, 고혈압 및 손의 골관절염 및 오스테오페니아(osteopaenia) 병력을 갖는 한 대상체는 연구 시작 17일 후 및 연구 약물의 마지막 투여 9일 후에 악화되는 상복부 흉통을 경험하였다. 예정된 내시경검사로 식도염 및 작은 열공 헤르니아를 밝혀내었다. 대상체는 그의 증상을 해결하는 오메프라졸로 처치하였다. 그의 증상의 개시 14일 이내에 대상체에게 펠로디핀, 로수바스타틴, 아스피린, 글루코사민 및 퀴닌을 주었다. 연구 조사원은 그의 증상이 연구 약물과 관련되지 않는다고 결정하였고, 대상체를 연구로부터 제외시켰다. 다른 심각한 부작용이 연구 동안 발생하지 않았다.
혈장 및 RBC에서 필수 지방산 파라미터를 기준선 및 제14일, 제28일 및 제48일에 측정하였다 (표 1 내지 6에 나타냄). 이들 파라미터에 대해 주목할 만한 변화가 제14일, 제28일 및 제42일에 위약에 비해 에틸-EPA 처치군에서 일어났다. EPA, DPAn-3 및 EPA/AA 비율 값은 혈장 및 RBC에서 기준선으로부터 제42일까지 에틸-EPA 1, 2 및 4 g 처치군에서는 실질적으로 증가하였으나, 위약 처치군에서는 기준선과 유사하게 유지되었다. AA, DHA 및 DGLA 값은 혈장 및 RBC에서 기준선으로부터 제42일까지 에틸 EPA 1, 2 및 4 g 처치군에서는 실질적으로 감소하였으나, 위약 처치군에서는 기준선과 유사하게 유지되었다. 혈장 및 RBC에서 EPA, AA (RBC 단독), DPAn-3, DGLA (혈장의 경우 1 g 단독) 및 EPA/AA 비율 수준의 차이는 에틸-EPA 1 g 및 2 g 처치군에 비해 에틸-EPA 4 g 처치군에서 유의하게 (LS 평균, p ≤0.05) 상이하였다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006

Claims (25)

  1. 안정한 스타틴 요법을 받는 대상체에게서 심근경색 및/또는 졸중을 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 의약으로서,
    (a) 대상체는 이전에 지질이상혈증을 가지고, 안정한 스타틴 요법을 받았고, 200 mg/dL 내지 500 mg/dL의 공복 기준선 트리글리세리드 수준을 가지는 것으로 확인되었고, 임의로 상기 대상체는 확립된 심혈관 질환을 가지거나, 심혈관 질환의 위험도가 높으며;
    (b) 상기 의약이 1일 당 4 g의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 제공하는 일일 투여용으로 제제화된 것인
    의약.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체에게 1일 당 1 내지 4개의 투여 단위로 투여되도록 제제화된 것인 의약.
  3. 제1항에 있어서, 상기 에틸 에이코사펜타에노에이트가 의약의 모든 오메가-3 지방산의 96 중량% 이상을 포함하는 것인 의약.
  4. 제1항에 있어서, 상기 확립된 심혈관 질환이 임상 관상동맥 심장 질환 (CHD) 또는 10년 위험도가 20%가 넘는 임상 CHD 위험 등가물, 징후성 경동맥 질환 (CD), 말초 동맥 질환 (PAD), 복부 대동맥류, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 또는 이들의 조합 중 어느 하나의 존재로 결정되는 것인 의약.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 대상체의 기준선 지질 프로파일이 이전에 측정된 것인 의약.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 200 mg/dL 내지 400 mg/dL의 기준선 비-HDL-C 값; 250 mg/dL 내지 400 mg/dL의 기준선 총 콜레스테롤 값; 140 mg/dL 내지 200 mg/dL의 기준선 VLDL-C 값; 30 mg/dL 이하의 기준선 HDL-C 값; 및/또는 40 mg/dL 이상의 기준선 LDL-C 값 중 하나 이상을 갖는 것인 의약.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 안정한 스타틴 요법을 받은 것이, 대상체가 단계 (a) 이전에 적어도 4주 동안 스타틴 용량에 변화가 없었던 것을 의미하는 것인 의약.
  8. 제1항에 있어서, 대상체가 단계 (a) 이전에 적어도 6주 동안 스타틴 요법 이외에 지질-변경 치료를 경험하지 않은 것인 의약.
  9. 제1항에 있어서, 의약이 1 내지 40주의 기간 동안 일일 투여를 위하여 제제화된 것인 의약.
  10. 제8항에 있어서, 의약이 6주의 기간 동안 일일 투여를 위하여 제제화된 것인 의약.
  11. 제1항에 있어서, 상기 대상체에서 심근 경색을 예방하는 것인 의약.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상체에서 졸중을 예방하는 것인 의약.
  13. 제11항에 있어서, 상기 대상체에서 졸중을 예방하는 것인 의약.
  14. 제1항에 있어서, (a) 기준선에 비교하여 트리글리세리드 수준을 감소시킴; (b) 기준선에 비교하여 Apo B 수준을 감소시킴; (c) 기준선에 비교하여 HDL-C 수준을 증가시킴; (d) 기준선에 비교하여 LDL-C 수준을 증가시키지 않음; (e) 기준선에 비교하여 LDL-C 수준을 감소시킴; (f) 기준선에 비교하여 비-HDL-C 수준을 감소시킴; (g) 기준선에 비교하여 VLDL 수준을 감소시킴; (h) 기준선에 비교하여 총 콜레스테롤 수준을 감소시킴; 및/또는 (i) 기준선에 비교하여 고 감도 C-반응성 단백질 (hs-CRP) 수준을 감소시킴 중 하나 이상을 위하여 제제화된 것인 의약.
  15. 제1항에 있어서, (a) 기준선에 비교하여 트리글리세리드 수준을 적어도 5% 감소시킴; (b) 기준선에 비교하여 비-HDL-C 수준을 30% 미만으로 증가시킴; (c) 기준선에 비교하여 HDL-C 수준을 적어도 5% 증가시킴; 및/또는 (d) 기준선에 비교하여 LDL-C 수준을 30% 미만으로 증가시킴 중 하나 이상을 위하여 제제화된 것인 의약.
  16. 제1항에 있어서, 의약이 대조 대상체에 비교하여 상기 대상체에서 심근경색 및/또는 졸중을 예방하기 위하여 제제화되고, 각각의 상기 대조 대상체가 안정한 스타틴 요법을 받고, 공복 기준선 트리글리세리드 수준이 200 mg/dL 내지 500 mg/dL이고, 확립된 심혈관 질환을 가지거나 심혈관 질환 진행의 위험도가 높은 것인 의약.
  17. 제16항에 있어서, 상기 의약이 대조 대상체에서의 심근경색의 위험도에 비교하여 상기 대상체에서 심근경색을 예방하는 것인 의약.
  18. 제16항에 있어서, 상기 의약이 대조 대상체에서의 졸중의 위험도에 비교하여 상기 대상체에서 졸중을 예방하는 것인 의약.
  19. 제16항에 있어서, 상기 의약이 대조 대상체에서의 심근경색 및 졸중의 위험도에 비교하여 상기 대상체에서 심근경색 및 졸중을 예방하는 것인 의약.
  20. 제16항에 있어서, 상기 의약이 대조 대상체에서의 심근경색 또는 졸중의 위험도에 비교하여 상기 대상체에서 심근경색 또는 졸중을 예방하는 것인 의약.
  21. 제16항에 있어서, 상기 대상체가 당뇨병을 가지며, 대조 대상체 각각이 당뇨병을 갖는 것인 의약.
  22. 제16항에 있어서, 상기 대상체가 대사 증후군을 가지며, 대조 대상체 각각이 대사 증후군을 갖는 것인 의약.
  23. 제16항에 있어서, (a) 대조 집단에 비교하여 트리글리세리드 수준을 감소시킴; (b) 대조 집단에 비교하여 Apo B 수준을 감소시킴; (c) 대조 집단에 비교하여 HDL-C 수준을 증가시킴; (d) 대조 집단에 비교하여 LDL-C 수준을 증가시키지 않음; (e) 대조 집단에 비교하여 LDL-C 수준을 감소시킴; (f) 대조 집단에 비교하여 비-HDL-C 수준을 감소시킴; (g) 대조 집단에 비교하여 VLDL 수준을 감소시킴; (h) 대조 집단에 비교하여 총 콜레스테롤 수준을 감소시킴; 및/또는 (i) 대조 집단에 비교하여 고 감도 C-반응성 단백질 (hs-CRP) 수준을 감소시킴 중 하나 이상을 위하여 제제화된 것인 의약.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 확립된 심혈관 질환을 가지거나, 심혈관 질환 진행의 위험도가 높은 것인 의약.
  25. 제7항에 있어서, 단계 (a)에서의 안정한 스타틴 요법을 받는다는 것이 대상체가 에제티미브를 복용한다는 의미인 것인 의약.
KR1020177033664A 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법 KR20170131722A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18713209P 2009-06-15 2009-06-15
US61/187,132 2009-06-15
PCT/US2010/038683 WO2010147994A1 (en) 2009-06-15 2010-06-15 Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177005242A Division KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197017851A Division KR20190073620A (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170131722A true KR20170131722A (ko) 2017-11-29

Family

ID=43356721

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127000736A KR20120016677A (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
KR1020147029455A KR101958515B1 (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
KR1020177005242A KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
KR1020177033664A KR20170131722A (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
KR1020197017851A KR20190073620A (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127000736A KR20120016677A (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
KR1020147029455A KR101958515B1 (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
KR1020177005242A KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197017851A KR20190073620A (ko) 2009-06-15 2010-06-15 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법

Country Status (27)

Country Link
US (17) US8455472B2 (ko)
EP (3) EP2443246B1 (ko)
KR (5) KR20120016677A (ko)
CN (6) CN114053258A (ko)
AU (7) AU2010260129B2 (ko)
BR (1) BRPI1011883A2 (ko)
CA (3) CA3129996A1 (ko)
CO (1) CO6491035A2 (ko)
CY (2) CY1120102T1 (ko)
DK (2) DK3318255T3 (ko)
ES (2) ES2661217T3 (ko)
HK (4) HK1255106A1 (ko)
HR (2) HRP20180423T1 (ko)
HU (3) HUE054298T2 (ko)
LT (3) LT2443246T (ko)
LU (1) LUC00226I2 (ko)
MX (1) MX338324B (ko)
MY (2) MY173616A (ko)
NO (1) NO2021042I1 (ko)
NZ (3) NZ597193A (ko)
PL (2) PL2443246T3 (ko)
PT (2) PT2443246T (ko)
RU (1) RU2519043C2 (ko)
SG (3) SG177254A1 (ko)
SI (2) SI2443246T1 (ko)
WO (1) WO2010147994A1 (ko)
ZA (1) ZA201109211B (ko)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
EP3578177A1 (en) 2008-09-02 2019-12-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
BRPI1006145B8 (pt) 2009-01-12 2021-05-25 Biokier Inc composição e método para tratamento de diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
PT2395991E (pt) 2009-02-10 2013-09-03 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia
NZ789295A (en) 2009-04-29 2024-02-23 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
NZ627238A (en) 2009-04-29 2016-02-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable pharmaceutical composition comprising ethyl eicosapentaenoate
CN114053258A (zh) 2009-06-15 2022-02-18 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法
WO2011038014A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
WO2011087981A2 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
CA2792090C (en) * 2010-03-04 2019-05-14 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ778131A (en) 2010-11-29 2023-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2755646A4 (en) * 2011-09-15 2015-06-10 Omthera Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING, REVERSING, INHIBITING OR PREVENTING RESISTANCE TO THROMBIA THERAPY
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
BR112014016788A8 (pt) 2012-01-06 2017-07-04 Chrysalis Pharma Ag composições de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 em forma de ácido livre, enriquecidas com dpa
AU2013201793B2 (en) * 2012-01-06 2015-03-19 Chrysalis Pharma Ag DPA-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
RS56839B1 (sr) 2012-04-30 2018-04-30 Tillotts Pharma Ag Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
EP2846779A4 (en) 2012-05-07 2015-12-16 Omthera Pharmaceuticals Inc STATIN AND OMEGA-3 FATTY ACID COMPOSITIONS
CA2916208A1 (en) * 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20140005265A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
JP2015522029A (ja) 2012-06-29 2015-08-03 アマリン ファーマシューティカルス アイルランド リミテッド スタチン療法中の患者における心血管系イベントの危険性を減少させる方法
EP2902020A4 (en) * 2012-09-28 2016-03-23 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR REDUCING NEW DIABETES APPARITIONS
AU2013334478A1 (en) * 2012-10-23 2015-05-21 Deakin University Method for reducing triglycerides
US20140142127A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-22 Almburg, Llc Stable Compositions of HMG-COA Reductase Inhibitors and Omega-3 Oils
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
EP2929041A4 (en) * 2012-12-06 2016-06-08 Matinas Biopharma Inc PENTAENOIC ACID COMPOSITIONS OF OMEGA-3 AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140249200A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
KR102237356B1 (ko) 2013-10-29 2021-04-08 틸로츠 파마 아게 지연 방출 약물 제형
US9505709B2 (en) 2014-05-05 2016-11-29 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
MX2016016830A (es) 2014-06-18 2017-07-07 Thetis Pharmaceuticals Llc Complejos de aminoacidos minerales de agentes activos.
CN107666904B (zh) * 2015-03-26 2022-02-01 提贝托·布鲁泽塞 多不饱和脂肪酸的纯化组合物、其制备方法及其用途
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
JP6906047B2 (ja) 2016-06-03 2021-07-21 テティス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
CN112218630A (zh) 2018-09-24 2021-01-12 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低受试者的心血管事件的风险的方法
EP3923927A4 (en) * 2019-02-15 2022-09-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited METHODS OF REDUCING THE RISK OF A CARDIOVASCULAR EVENT IN A STATIN-TREATED SUBJECT BY INCREASE EPA AND DPA LEVELS IN SERUM AND PLASMA
BR112022009189A2 (pt) * 2019-11-12 2022-07-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito com fibrilação atrial e/ou palpitação atrial
KR20220054525A (ko) 2020-10-24 2022-05-03 이두희 소형카메라가 설치된 고지가위
WO2022225896A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (356)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527784B2 (en) 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
EP0273708B1 (en) 1986-12-26 1994-03-23 Sagami Chemical Research Center Process for production of eicosapentaenoic acid
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
DK95490D0 (da) 1990-04-18 1990-04-18 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af triglycerid og triglyceridsammensaetning
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
WO1993003450A1 (en) 1991-07-30 1993-02-18 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
JPH0692847A (ja) 1992-09-11 1994-04-05 Mochida Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
WO1994010125A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Sandoz Ltd. Glycerin derivatives and uses thereof
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
RU2127115C1 (ru) * 1994-03-28 1999-03-10 Владимир Константинович Гаврисюк Смесь омега-3 полиненасыщенных жирных кислот
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
US5674488A (en) 1994-10-07 1997-10-07 Reich; John J. Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
JPH0840981A (ja) 1995-03-24 1996-02-13 Nissui Pharm Co Ltd エイコサペンタエノイルグリセライド
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
JPH0959206A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Nippon Oil & Fats Co Ltd エイコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸エステルの製造方法
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
WO1997039759A2 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
PT956013E (pt) 1996-10-11 2003-08-29 Scarista Ltd Preparacao farmaceutica compreendendo acido eicosapentaenoico e/ou acido estearidonico
JP4176166B2 (ja) 1996-11-15 2008-11-05 持田製薬株式会社 横紋筋融解症治療剤
DE69622722T2 (de) 1996-11-20 2003-02-27 Nutricia Nv Fette enthaltende Ernährungszusammensetzung zur Behandlung des Stoffwechselsyndroms
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
JPH1180083A (ja) 1997-09-10 1999-03-23 Nof Corp エイコサペンタエン酸エステルの製造方法
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4309045B2 (ja) 1997-10-30 2009-08-05 森下仁丹株式会社 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤およびその製造法
CN1160068C (zh) 1997-11-25 2004-08-04 沃尼尔·朗伯公司 脂蛋白氧化的抑制剂
CA2313024C (en) 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
AU2006201772B2 (en) * 1999-01-27 2010-02-04 Amarin Neuroscience Limited Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
ES2206195T3 (es) 1999-03-03 2004-05-16 Eurovita A/S Productos farmaceuticos, suplementos alimentarios y composiciones cosmeticas que comprenden un acido graso y jengibre.
US6596766B1 (en) 1999-03-04 2003-07-22 Suntory Limited Utilization of material containing docosapentaenoic acid
US20020054871A1 (en) 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
US7112609B2 (en) 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
DE59914760D1 (de) 1999-07-28 2008-06-26 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Präparat zur Verwendung als Medikament und/oder Nahrungsmittelergänzung
CA2382262C (en) 1999-08-30 2004-12-07 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
SK14922002A3 (sk) 2000-03-17 2003-04-01 Ajinomoto Co., Inc. Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru
ATE305810T1 (de) 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
US6835742B2 (en) 2000-08-04 2004-12-28 R. Preston Mason Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on cholesterol crystal formation inhibition and aortic endothelial cell nitric oxide release
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
BR0113200A (pt) 2000-08-15 2003-09-16 Pfizer Prod Inc Combinação terapêutica
US6383482B1 (en) 2000-08-24 2002-05-07 Vitacost.Com, Inc. Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
AU2002247004A1 (en) 2001-01-19 2002-07-30 Cambridge Scientific, Inc. Methods of diagnosis and treatment of osteoporosis
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
BR0209749A (pt) 2001-05-30 2004-07-27 Laxdale Ltd Coenzima q e epa ou outro ácido graxo essencial
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
EP1450787A4 (en) 2001-11-15 2006-01-25 Galileo Pharmaceuticals Inc FORMULATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR AMELIORATION OF INFLAMMATORY CONDITIONS
US20040018248A1 (en) 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
HUP0200686A2 (hu) 2002-02-22 2003-09-29 EURO- "H" Beruházásszervezż és Ingatlanhasznosító Kft. Elektronikus berendezés és eljárás számsorozat eltalálására irányuló játékokban való részvételre kommunikációs berendezésen keresztül
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
CN1665496B (zh) 2002-05-03 2010-05-05 派普生物保健品公司 Epa和dha在制备二级预防神经性疾患的药物中的用途
AU2003240536B2 (en) 2002-06-05 2007-11-15 Ivax Pharmaceuticals, S.R.O. Reduction of gelatin cross-linking
US7157235B2 (en) 2002-06-17 2007-01-02 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
JP2005532394A (ja) 2002-07-02 2005-10-27 ガリレオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 雌性被験体における炎症性症状および／またはバイオマーカーの低減のための組成物および方法
US20060211761A1 (en) 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
EP1547588B1 (en) 2002-08-20 2013-12-11 Kowa Company, Ltd. Soft capsule preparation
GB0221480D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Laxdale Ltd Treatment of anorexia nervosa (AN) and bulimia
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
KR20050083960A (ko) 2002-11-22 2005-08-26 닛폰 스이산 가부시키가이샤 고도 불포화 지방산, 그 염, 또는 그 에스테르를 함유하는외용 조성물
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
FR2848951B1 (fr) * 2002-12-18 2006-09-08 Eileo Systeme et procede anti-demarrage pour vehicule, et application de ce systeme pour la gestion d'une flotte de vehicules
CA2512666A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Flacco-Nesselroad Family Trust Combination therapy for anticoagulation
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
JP2006524187A (ja) 2003-01-31 2006-10-26 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 哺乳類のケラチン組織の外観を改善する手段
EP1602372B1 (en) 2003-02-07 2016-08-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving prognosis for subarachnoid hemorrhage
JP4570563B2 (ja) 2003-02-21 2010-10-27 持田製薬株式会社 リバビリン／インターフェロン併用療法の副作用軽減剤
BRPI0408006A (pt) 2003-03-05 2006-02-14 Solvay Pharm Gmbh uso de ácidos graxos Èmega -3 no tratamento de pacientes diabéticos
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
EP1637134A4 (en) 2003-06-20 2010-01-27 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VARICES
US20050042214A1 (en) 2003-07-15 2005-02-24 Gershwin M. Eric Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
WO2005009412A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
AU2004290051A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 E.I. Dupont De Nemours And Company Delta-15 desaturases suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oilseed plants and oleaginous yeast
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
EP1711173A2 (en) 2003-12-31 2006-10-18 Igennus Limited Formulation containing an eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or ester thereof
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
US7923043B2 (en) 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
US20050272095A1 (en) 2004-05-19 2005-12-08 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) * 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
KR20070038553A (ko) 2004-08-06 2007-04-10 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 신규한 스타틴 약제학적 조성물 및 관련된 치료방법
US20090042979A1 (en) 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
US9452150B2 (en) 2004-08-18 2016-09-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
AU2005280058B2 (en) 2004-08-25 2010-09-02 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium ATP channel openers and uses thereof
EP1782801A4 (en) 2004-08-27 2008-08-06 Senju Pharma Co EYEWASH FLUID FOR THERAPY DRY EYES
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
WO2006035417A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
EP1833313A2 (en) 2004-10-15 2007-09-19 Corporation Limited Photonz Compositions containing high omega-3 and low saturated fatty acid levels
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20070191467A1 (en) * 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20090239927A1 (en) 2004-12-06 2009-09-24 George Bobotas Statin and Omega-3 Fatty Acids For Lipid Therapy
KR101356335B1 (ko) 2004-12-06 2014-02-06 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
JP4954714B2 (ja) 2005-01-04 2012-06-20 持田製薬株式会社 脂肪毒性の改善剤
ES2377526T3 (es) 2005-01-10 2012-03-28 Cortendo Ab (Publ) 2S,4R ketoconazol para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y otras afecciones
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
CA2598273A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
BRPI0607569A2 (pt) 2005-03-08 2009-09-15 Reliant Pharmaceuticals Inc composição farmacêutica compreendendo estatina e ácidos graxos Èmega-3, na forma de dosagem unitária
AU2006242914B2 (en) 2005-05-04 2012-02-02 Pronova Biopharma Norge As New DHA derivatives and their use as medicaments
JP5134916B2 (ja) 2005-07-08 2013-01-30 持田製薬株式会社 心血管イベント発症予防用組成物
KR101465715B1 (ko) 2005-07-08 2014-11-27 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 심혈관 이벤트 발병 예방용 조성물
US20070036862A1 (en) 2005-07-18 2007-02-15 Rongen Roelof M L Treatment with azetidinone-based cholesterol absorption inhibitors and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
RU2290185C1 (ru) 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
MX2008001282A (es) 2005-07-28 2008-03-24 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con bloqueadores del canal del calcio de dihidropiridina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
RU2302248C2 (ru) 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2007051065A2 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Numerate, Inc. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US20070105793A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
US20070104779A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
JP5113527B2 (ja) 2005-11-11 2013-01-09 持田製薬株式会社 ゼリー組成物
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
CA2628666A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin formulation
WO2007075841A1 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Cenestra, Llc Omega 3 fatty acid formulations
PT1800675E (pt) 2005-12-23 2011-08-30 Nutricia Nv COMPOSIÇÃO CONTENDO ÁCIDOS GORDOS POLI-INSATURADOS, PROTEÍNAS E MANGANjS E/OU MOLIBDÉNIO PARA O MELHORAMENTO DA COMPOSIÇÃO DA MEMBRANA
US20070265340A1 (en) 2006-01-05 2007-11-15 Shalwitz Robert A Treatment of fatty liver
CN101374553B (zh) * 2006-01-30 2015-07-22 本·戴维·布里翁·伊斯拉埃尔 治疗患心血管病、脑血管病和其它血管病的患者的组合物和方法
EP1905424A3 (en) 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
JP5069448B2 (ja) 2006-02-07 2012-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
ES2448424T3 (es) 2006-02-07 2014-03-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composición para prevenir la recurrencia de accidente cerebrovascular
JP2010517931A (ja) 2006-02-14 2010-05-27 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ媒介性の疾患または状態の予防または治療用のｆｘｒリガンドとしての胆汁酸誘導体
EP2041478B1 (en) * 2006-03-07 2014-08-06 QD Vision, Inc. An article including semiconductor nanocrystals
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
CA2653787C (en) 2006-05-31 2016-06-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient
US20070292501A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Udell Ronald G Chewable soft gelatin capsules
NZ573719A (en) * 2006-07-05 2011-08-26 Photonz Corp Ltd Production of ultrapure eicosapentaenoic acid and polar lipids from largely heterotrophic culture of nitzschia laevis
US20090304784A1 (en) 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
CN101553221A (zh) * 2006-10-10 2009-10-07 瑞莱恩特医药品有限公司 用于降低APO-B水平的抑制素和ω-3脂肪酸
JP2010506920A (ja) 2006-10-18 2010-03-04 リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｌｐ−ｐｌａ２濃度を減少させるためのオメガ−３脂肪酸
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
WO2008088030A1 (ja) 2007-01-17 2008-07-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物
EP2120959A4 (en) 2007-01-23 2010-05-26 Reddys Lab Ltd Dr METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING INSULIN RESISTANCE, DIABETES AND DIABETES-BASED DYSLIPIDEMIA
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
ES2561482T3 (es) 2007-02-15 2016-02-26 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marine Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos
US20100055175A1 (en) 2007-03-06 2010-03-04 James Nugent Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
CN102552213A (zh) 2007-06-29 2012-07-11 武田药品工业株式会社 无缝胶囊
US8969400B2 (en) 2007-10-01 2015-03-03 Duke University Pharmaceutical compositions of 5-hydroxytryptophan and serotonin-enhancing compound
US8361534B2 (en) 2007-12-20 2013-01-29 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
AU2008343689A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
EP2229939A4 (en) 2008-01-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical CAPSULE FORMULATION
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
EP2291499B1 (en) 2008-05-15 2020-02-12 Basf As Krill oil process
CA2724983A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient
JPWO2009151116A1 (ja) 2008-06-13 2011-11-17 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
JPWO2009151125A1 (ja) 2008-06-13 2011-11-17 持田製薬株式会社 肝障害の診断及び治療
WO2009154230A1 (ja) 2008-06-17 2009-12-23 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
EP2308493A4 (en) 2008-07-07 2013-05-01 Mochida Pharm Co Ltd ENHANCING OR THERAPEUTIC AGENT FOR DYSLIPIDEMIA
EP3578177A1 (en) 2008-09-02 2019-12-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
JPWO2010038796A1 (ja) 2008-09-30 2012-03-01 持田製薬株式会社 Ｃ型肝炎治療剤
WO2010040012A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
US20120035105A1 (en) 2009-01-09 2012-02-09 Sdg, Inc. Insulin Therapies for the Treatment of Diabetes, Diabetes Related Ailments, and/or Diseases or Conditions Other Than Diabetes or Diabetes Related Ailments
WO2010083615A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression
PT2395991E (pt) 2009-02-10 2013-09-03 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia
EP2405902B1 (en) 2009-03-09 2021-07-21 Basf As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20120046251A1 (en) 2009-04-06 2012-02-23 The Regents Of The University Of California Inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit or prevent niacin-induced flushing
NZ789295A (en) 2009-04-29 2024-02-23 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
NZ627238A (en) 2009-04-29 2016-02-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Stable pharmaceutical composition comprising ethyl eicosapentaenoate
WO2010134614A1 (ja) 2009-05-22 2010-11-25 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
CN114053258A (zh) 2009-06-15 2022-02-18 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
SG10201500431SA (en) 2009-09-01 2015-03-30 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
WO2011046204A1 (ja) 2009-10-16 2011-04-21 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎関連マーカー
ES2661812T3 (es) 2009-10-16 2018-04-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones
NZ601698A (en) 2010-01-08 2015-04-24 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid fumarate derivatives and their uses
WO2011087981A2 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
CA2792090C (en) 2010-03-04 2019-05-14 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
GB2480146A (en) 2010-05-05 2011-11-09 St Giles Foods Ltd Fruit or vegetable based edible composition comprising nutritional supplement
WO2012002464A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
WO2012032414A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin
US10557856B2 (en) 2010-09-24 2020-02-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers of renal injury
US20130260403A1 (en) 2010-10-20 2013-10-03 GlycoMark Inc. Identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
EP2638903A4 (en) 2010-11-09 2013-12-04 Mochida Pharm Co Ltd GLYCEMIA ELEVATION SUPPRESSOR
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ778131A (en) 2010-11-29 2023-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2471537A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
EP2502506A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 Abbott Laboratories Methods for improving bone health in infants using long chain polyunsaturated fatty acids
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US8660662B2 (en) 2011-04-22 2014-02-25 Medtronic, Inc. Low impedance, low modulus wire configurations for a medical device
RU2016138742A (ru) 2011-04-27 2018-12-12 Айсис Фармасьютикалс, Инк. МОДУЛИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ АПОЛИПОПРОТЕИНА СIII (АроСIII)
EP2755646A4 (en) 2011-09-15 2015-06-10 Omthera Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING, REVERSING, INHIBITING OR PREVENTING RESISTANCE TO THROMBIA THERAPY
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013089157A1 (ja) 2011-12-12 2013-06-20 国立大学法人大阪大学 オリゴヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドを有効成分として含有する高脂血症治療剤
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
WO2013136277A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Unimark Remedies Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of cardiovascular diseases
MY189576A (en) 2012-03-30 2022-02-17 Micelle Biopharma Inc Omega-3 fatty acid ester compositions
EP2846779A4 (en) 2012-05-07 2015-12-16 Omthera Pharmaceuticals Inc STATIN AND OMEGA-3 FATTY ACID COMPOSITIONS
KR20200074259A (ko) 2012-05-15 2020-06-24 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 고혈중 고감도 c반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제
BR112014029757A2 (pt) 2012-05-30 2017-06-27 Clariant Finance Bvi Ltd composição contendo tensoativos do tipo aminoácido, betaínas e n-metil-n-acilglucaminas e tendo qualidade de espuma melhorada e maior viscosidade
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
WO2013185032A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 President And Fellows Of Harvard College Nanotherapeutics for drug targeting
CA2916208A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
US20150157593A1 (en) 2012-06-29 2015-06-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
JP2015522029A (ja) 2012-06-29 2015-08-03 アマリン ファーマシューティカルス アイルランド リミテッド スタチン療法中の患者における心血管系イベントの危険性を減少させる方法
EP2866800A4 (en) 2012-06-29 2015-12-16 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME IN CHILDREN
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
EP2902020A4 (en) 2012-09-28 2016-03-23 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR REDUCING NEW DIABETES APPARITIONS
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
US9486433B2 (en) 2012-10-12 2016-11-08 Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140142127A1 (en) 2012-10-23 2014-05-22 Almburg, Llc Stable Compositions of HMG-COA Reductase Inhibitors and Omega-3 Oils
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140242216A1 (en) 2013-02-24 2014-08-28 Mead Johnson Nutrition Company Amino Acid And Protein Hydrolysate Based Formulas With A Stable Emulsion System
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
US20140249200A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
US9661874B2 (en) 2013-03-11 2017-05-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing structured fat globules and uses thereof
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
EP2968245B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2014179325A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 fatty acid formulations for use as pharmaceutical treatment
KR102240429B1 (ko) 2013-05-06 2021-04-15 한미약품 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
TN2015000519A1 (en) 2013-06-07 2017-04-06 The California Institute For Biomedical Res Small molecule inhibitors of fibrosis
US20160135702A1 (en) 2013-06-21 2016-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Techniques for Predicting Cardiac Arrhythmias Based on Signals from Leads of Electrocardiography
EP3735963B1 (en) 2013-07-18 2023-09-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of omega-3 fatty acid
EP3023099B1 (en) 2013-07-18 2020-09-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of -3 fatty acid
US20150045431A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015053379A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
KR102374499B1 (ko) 2014-04-11 2022-03-14 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 Nafld 및 nash 의 치료
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
KR102343494B1 (ko) 2015-01-21 2021-12-24 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 ω3 지방산의 자기 유화 조성물
WO2016117621A1 (ja) 2015-01-21 2016-07-28 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
WO2016140949A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
EP3791872A1 (en) 2016-07-29 2021-03-17 Kowa Company, Ltd. Methods of preventing cardiovascular events in residual risk dyslipidemic populations
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US20190054058A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of Treating or Preventing Bone Loss
US20190054054A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods reducing or preventing oxidation of high density lipoprotein (HDL)
US20190209506A1 (en) 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190275057A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides in a Subject with Reduced Kidney Function and Diabetes Mellitus
KR20210047312A (ko) 2018-08-17 2021-04-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 스타틴-치료 대상체에서 말초 동맥 혈관재개통에 대한 필요성을 감소시키는 방법
CN112218630A (zh) 2018-09-24 2021-01-12 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低受试者的心血管事件的风险的方法
KR20210066831A (ko) 2018-09-26 2021-06-07 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 공기 오염에 대한 노출에 의해 생긴 질환 및/또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
EP3923927A4 (en) 2019-02-15 2022-09-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited METHODS OF REDUCING THE RISK OF A CARDIOVASCULAR EVENT IN A STATIN-TREATED SUBJECT BY INCREASE EPA AND DPA LEVELS IN SERUM AND PLASMA
JP2021015274A (ja) 2019-07-12 2021-02-12 キヤノン株式会社 エレクトロクロミック素子及び光学装置、調光窓、撮像装置
BR112022009189A2 (pt) 2019-11-12 2022-07-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em um sujeito com fibrilação atrial e/ou palpitação atrial

Also Published As

Publication number Publication date
EP3318255B1 (en) 2021-03-10
KR20120016677A (ko) 2012-02-24
US20190274991A1 (en) 2019-09-12
RU2519043C2 (ru) 2014-06-10
HK1256171A1 (zh) 2019-09-13
US20230210806A1 (en) 2023-07-06
US8669245B2 (en) 2014-03-11
US20160287546A1 (en) 2016-10-06
AU2019257464A1 (en) 2019-11-21
AU2019257464B2 (en) 2021-12-09
US20110034555A1 (en) 2011-02-10
CN108096235A (zh) 2018-06-01
US20130012580A1 (en) 2013-01-10
AU2016204652C1 (en) 2018-08-09
CY1120102T1 (el) 2018-12-12
HK1256163A1 (zh) 2019-09-13
EP3698781A1 (en) 2020-08-26
NZ620473A (en) 2015-09-25
HUS2100039I1 (hu) 2021-10-28
CA3026006A1 (en) 2010-12-23
US20130281534A1 (en) 2013-10-24
EP2443246A1 (en) 2012-04-25
HUE036736T2 (hu) 2018-07-30
KR102012111B1 (ko) 2019-08-19
LT2443246T (lt) 2018-03-26
WO2010147994A1 (en) 2010-12-23
AU2023200392A1 (en) 2023-02-23
US20200188344A1 (en) 2020-06-18
LUC00226I2 (ko) 2022-10-07
EP3318255A1 (en) 2018-05-09
AU2016204652A1 (en) 2016-07-21
ES2856959T3 (es) 2021-09-28
MY172372A (en) 2019-11-21
KR101958515B1 (ko) 2019-03-14
US20190175538A1 (en) 2019-06-13
KR20190073620A (ko) 2019-06-26
AU2016204652B2 (en) 2018-03-22
BRPI1011883A2 (pt) 2016-09-13
PT2443246T (pt) 2018-03-14
CN108096237A (zh) 2018-06-01
HUE054298T2 (hu) 2021-08-30
SI3318255T1 (sl) 2021-07-30
MY173616A (en) 2020-02-11
EP2443246B1 (en) 2018-01-03
NZ727028A (en) 2021-01-29
HRP20210686T1 (hr) 2021-06-11
US8710041B2 (en) 2014-04-29
CN106074486A (zh) 2016-11-09
LUC00226I1 (ko) 2021-09-16
CN114053258A (zh) 2022-02-18
US11439618B2 (en) 2022-09-13
PL3318255T3 (pl) 2021-09-06
SI2443246T1 (en) 2018-05-31
AU2017268633B2 (en) 2019-11-14
DK3318255T3 (da) 2021-06-07
MX2011013739A (es) 2012-04-20
KR20140144232A (ko) 2014-12-18
NZ711283A (en) 2018-10-26
PL2443246T3 (pl) 2018-06-29
HRP20180423T1 (hr) 2018-04-20
KR20170024149A (ko) 2017-03-06
US11464757B2 (en) 2022-10-11
US20210206710A1 (en) 2021-07-08
CA2772378A1 (en) 2010-12-23
US20160220522A1 (en) 2016-08-04
US20200188343A1 (en) 2020-06-18
SG10201708952TA (en) 2017-12-28
NZ597193A (en) 2014-01-31
AU2023200392B2 (en) 2024-04-18
AU2014202449A1 (en) 2014-06-19
AU2022200964A1 (en) 2022-03-03
ES2661217T3 (es) 2018-03-28
DK2443246T3 (en) 2018-03-26
RU2012101275A (ru) 2013-07-27
US8410086B2 (en) 2013-04-02
SG10201708950XA (en) 2017-12-28
CN102625847A (zh) 2012-08-01
US20150190361A1 (en) 2015-07-09
AU2010260129A1 (en) 2012-01-19
US20210205255A1 (en) 2021-07-08
NO2021042I1 (no) 2021-09-22
LT3318255T (lt) 2021-05-25
US10842768B2 (en) 2020-11-24
US20120157531A1 (en) 2012-06-21
LTPA2021522I1 (ko) 2021-10-11
AU2017268633A1 (en) 2018-01-18
US20120035262A1 (en) 2012-02-09
SG177254A1 (en) 2012-02-28
US20120232145A1 (en) 2012-09-13
HK1256168A1 (zh) 2019-09-13
AU2010260129B2 (en) 2014-05-29
US8455472B2 (en) 2013-06-04
CN108096209A (zh) 2018-06-01
US20140155481A1 (en) 2014-06-05
CA3129996A1 (en) 2010-12-23
EP2443246A4 (en) 2012-11-28
AU2022200964B2 (en) 2023-11-09
CA2772378C (en) 2019-04-02
AU2014202449B2 (en) 2016-08-04
CA3026006C (en) 2021-09-07
MX338324B (es) 2016-04-12
CY1124144T1 (el) 2022-05-27
PT3318255T (pt) 2021-04-01
HK1255106A1 (zh) 2019-08-02
ZA201109211B (en) 2017-06-28
CO6491035A2 (es) 2012-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11439618B2 (en) Compositions and methods for lowering triglycerides
US10973796B2 (en) Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) in a subject
NZ727028B2 (en) Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019101002056; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20190620

Effective date: 20201130