KR20170105104A - 소화 촉진을 위한 약제로서 광범위한 pH 활성 범위를 갖는 효소의 용도 - Google Patents
소화 촉진을 위한 약제로서 광범위한 pH 활성 범위를 갖는 효소의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170105104A KR20170105104A KR1020177023385A KR20177023385A KR20170105104A KR 20170105104 A KR20170105104 A KR 20170105104A KR 1020177023385 A KR1020177023385 A KR 1020177023385A KR 20177023385 A KR20177023385 A KR 20177023385A KR 20170105104 A KR20170105104 A KR 20170105104A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- lipase
- nucleic acid
- enzymes
- enzyme
- combination
- Prior art date
Links
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title description 66
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 15
- 230000029087 digestion Effects 0.000 title description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 123
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 122
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 71
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 71
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 43
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 43
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 43
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 claims description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 230000020958 lipid digestion Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 65
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 57
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- 241000223892 Tetrahymena Species 0.000 description 16
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 11
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 10
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 10
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 10
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 9
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 8
- 229940106454 zenpep Drugs 0.000 description 8
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 7
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 7
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 5
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 4
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 4
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 4
- 241000248384 Tetrahymena thermophila Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 101000941274 Canis lupus familiaris Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 VNGKMNPAENRGDC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKJBKNVQHBZUIX-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKJBKNVQHBZUIX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- LNNSWWRRYJLGNI-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Val Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LNNSWWRRYJLGNI-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N Ala-Phe-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 2
- FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Cys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N Asn-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N Asp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- 108010048312 Combizym Proteins 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RNPGPFAVRLERPP-QEJZJMRPSA-N Gln-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RNPGPFAVRLERPP-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 2
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HQKADFMLECZIQJ-HVTMNAMFSA-N His-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N HQKADFMLECZIQJ-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 2
- KAFZDWMZKGQDEE-SRVKXCTJSA-N His-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KAFZDWMZKGQDEE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- OVJMCXAPGFDGMG-HKUYNNGSSA-N Phe-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OVJMCXAPGFDGMG-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- MWQXFDIQXIXPMS-UNQGMJICSA-N Phe-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O MWQXFDIQXIXPMS-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- AQGUSRZKDZYGGV-GMOBBJLQSA-N Pro-Ile-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AQGUSRZKDZYGGV-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- YIPFBJGBRCJJJD-FHWLQOOXSA-N Pro-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 YIPFBJGBRCJJJD-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 2
- YYXIWHBHTARPOG-HJXMPXNTSA-N Trp-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N YYXIWHBHTARPOG-HJXMPXNTSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 2
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002231 macronucleus Anatomy 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N (2r,3r,6s)-3-[[(3s)-3-amino-5-[carbamimidoyl(methyl)amino]pentanoyl]amino]-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCN(C)C(N)=N)C=C[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- FRFDXQWNDZMREB-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FRFDXQWNDZMREB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KQESEZXHYOUIIM-CQDKDKBSSA-N Ala-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KQESEZXHYOUIIM-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AENHOIXXHKNIQL-AUTRQRHGSA-N Ala-Tyr-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)CC1=CC=C(O)C=C1 AENHOIXXHKNIQL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- YFBGNGASPGRWEM-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFBGNGASPGRWEM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N Asn-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RRVBEKYEFMCDIF-WHFBIAKZSA-N Asn-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)C(=O)N RRVBEKYEFMCDIF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N Asn-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IPPFAOCLQSGHJV-WFBYXXMGSA-N Asn-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPPFAOCLQSGHJV-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- CPYHLXSGDBDULY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O CPYHLXSGDBDULY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- RPUYTJJZXQBWDT-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RPUYTJJZXQBWDT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BOXNGMVEVOGXOJ-UBHSHLNASA-N Asp-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N BOXNGMVEVOGXOJ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- 241000981399 Aspergillus melleus Species 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OTXLNICGSXPGQF-KBIXCLLPSA-N Cys-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTXLNICGSXPGQF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- KGIHMGPYGXBYJJ-SRVKXCTJSA-N Cys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CS KGIHMGPYGXBYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZOKPRHVIFAUJPV-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O ZOKPRHVIFAUJPV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N Cys-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)N JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- ZOMMHASZJQRLFS-IHRRRGAJSA-N Cys-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZOMMHASZJQRLFS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CXFUMJQFZVCETK-FXQIFTODSA-N Gln-Cys-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CXFUMJQFZVCETK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FTIJVMLAGRAYMJ-MNXVOIDGSA-N Gln-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FTIJVMLAGRAYMJ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N Gln-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O RONJIBWTGKVKFY-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- VOEGKUNRHYKYSU-XVYDVKMFSA-N His-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VOEGKUNRHYKYSU-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- AIPUZFXMXAHZKY-QWRGUYRKSA-N His-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AIPUZFXMXAHZKY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N His-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BFOGZWSSGMLYKV-DCAQKATOSA-N His-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N BFOGZWSSGMLYKV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FBVHRDXSCYELMI-PBCZWWQYSA-N His-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O FBVHRDXSCYELMI-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- SWBUZLFWGJETAO-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O SWBUZLFWGJETAO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000941284 Homo sapiens Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001134456 Homo sapiens Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000001021 Hyperlipoproteinemia Type I Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- IIXDMJNYALIKGP-DJFWLOJKSA-N Ile-Asn-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IIXDMJNYALIKGP-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- JQLFYZMEXFNRFS-DJFWLOJKSA-N Ile-Asp-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N JQLFYZMEXFNRFS-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- HTDRTKMNJRRYOJ-SIUGBPQLSA-N Ile-Gln-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HTDRTKMNJRRYOJ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N Ile-Phe-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100033358 Inactive pancreatic lipase-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N Leu-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N Leu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000017055 Lipoprotein Lipase Human genes 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N Lys-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N Lys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Tyr-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 101150090732 MTT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001417902 Mallotus villosus Species 0.000 description 1
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DRXODWRPPUFIAY-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DRXODWRPPUFIAY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CGUYGMFQZCYJSG-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CGUYGMFQZCYJSG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FIZZULTXMVEIAA-IHRRRGAJSA-N Met-Ser-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FIZZULTXMVEIAA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 102100033357 Pancreatic lipase-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 108010057825 Pankreon Proteins 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- KKYHKZCMETTXEO-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKYHKZCMETTXEO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N Phe-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OWSLLRKCHLTUND-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N Phe-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N Phe-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N Phe-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000202347 Porcine circovirus Species 0.000 description 1
- ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N Pro-Ile-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 1
- 101100444397 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ECM32 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N Ser-Gln-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N Ser-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 101001134452 Sus scrofa Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N Thr-Gln-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N)O RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SIMKLINEDYOTKL-MBLNEYKQSA-N Thr-His-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O SIMKLINEDYOTKL-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=CC=C1 VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- UMFLBPIPAJMNIM-LYARXQMPSA-N Thr-Trp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O)N)O UMFLBPIPAJMNIM-LYARXQMPSA-N 0.000 description 1
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- PEYSVKMXSLPQRU-FJHTZYQYSA-N Trp-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O PEYSVKMXSLPQRU-FJHTZYQYSA-N 0.000 description 1
- WKCFCVBOFKEVKY-HSCHXYMDSA-N Trp-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WKCFCVBOFKEVKY-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- GQEXFCQNAJHJTI-IHPCNDPISA-N Trp-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N GQEXFCQNAJHJTI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N Tyr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N Tyr-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HFJJDMOFTCQGEI-STECZYCISA-N Tyr-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N HFJJDMOFTCQGEI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PYJKETPLFITNKS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PYJKETPLFITNKS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RCMWNNJFKNDKQR-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RCMWNNJFKNDKQR-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N Val-His-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N Val-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CNC=N1 CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N Val-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N Val-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VSCIANXXVZOYOC-AVGNSLFASA-N Val-Pro-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N VSCIANXXVZOYOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N Val-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 210000004695 acinic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108010045350 alanyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N blasticidin-S Natural products O1C(C(O)=O)C(NC(=O)CC(N)CCN(C)C(N)=N)C=CC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 102000005311 colipase Human genes 0.000 description 1
- 108020002632 colipase Proteins 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- -1 endophilase Proteins 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004204 exocrine pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000054 fungal extract Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012215 gene cloning Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010040856 glutamyl-cysteinyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073628 glutamyl-valyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000046759 human PNLIP Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010069264 keratinocyte CD44 Proteins 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 108010033214 liprotamase lipase Proteins 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010056385 nortase Proteins 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 108010059531 pancreatic lipase-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 108700022487 rRNA Genes Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013349 risk mitigation Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000006158 tetracarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
- C11D3/16—Organic compounds
- C11D3/38—Products with no well-defined composition, e.g. natural products
- C11D3/386—Preparations containing enzymes, e.g. protease or amylase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
둘 이상의 리파아제 효소의 조합물, 및 지질 분해 소실 및/또는 소화 장애 치료를 위한 용도가 개시된다. 적어도 하나의 리파아제 효소는 산성 pH 값에서 최적 pH를 가지며, 적어도 하나의 다른 리파아제 효소는 알칼리성 pH 값에서 최적 pH를 갖는다.
Description
본 발명은 소화 장애 치료를 위한 섬모류(ciliates)로부터 동족 발현 효소(homogenous expressed enzymes)를 함유하는 의약에 관한 것이다.
소화기 질환은 일반 의학 및 내과 의료 분야에서 점점 더 큰 역할을 한다. 이러한 소화 장애는 소위 췌장 효소의 결핍으로 인해 발생한다. 건강한 상태에서 이러한 효소는 고도의 전문화된 세포, 소위 선방(acinic) 세포에 의해 췌장에서 합성되고 분비 땀샘(juice glands)과 주 췌관을 통해 십이지장을 통한 세포외 배출(exocytosis)에 의해 분비된다. 매일 췌장 분비량은 약 2 리터이다. 지방 분해 효소 외에, 췌장 분비물에는 단백질 (트립신, 키모 트립신 및 카르복시 펩티다제)과 탄수화물 (α- 아밀라아제)의 소화를 위한 효소가 포함되어 있다. 췌장 효소의 분비는 가스트린, 세크레신 및 췌장 효소와 같은 호르몬에 의한 내인성 조절 기작에 의해 정확하게 조절된다. 이 제어 시스템은 많은 원인에 의해 췌장 효소 분비의 감소 또는 외분비 췌장 기능의 완전한 침강을 초래할 수 있다. 이것은 차례로 미즙이 소장에서 소화되지 않으며 소화기 장애가 발생하는 원인이 된다. exocrine pancreatic insufficiency (EPI)라고도 하는 이 소화관 질환은 다른 원인을 가질 수 있다. 약물로 인한 소화 이외에 만성 위축성 위염 및 만성 췌장염은 알코올 소비, 수술로 인한 질환 (예 : Billroth I 및 II, 미주 수술, 췌장 절제술) 및 낭포성 섬유증이 췌장 기능 부전의 원인이 된다. 어쨌든 만성 소화 장애는 사회적-의학적으로 상당한 경제적 중요성을 지니고 있는데, 이는 증상이 빈번하게 환자에게 뚜렷하지 않게 유발되어 기대 수명을 낮추기 때문이다.
췌장성(pancreatogenic) 소화 장애 및 특히 EPI는 설사, 대변, 충만감, 상복부 불만, 체중 감소 등과 같은 환자의 많은 불만을 유발한다.
중대한 영양 상태와 관련된 영양실조와 사망을 피하기 위한 췌장성 소화 장애 또는 EPI의 원인과 징후에 관계없이 EPI가 진단되자마자 효소로 대체 요법을 시작하는 것이 중요하다. 이것은 결핍된 효소, 주로 리파아제, 프로테아제및 아밀라아제뿐만 아니라 다른 효소가 외부에서 공급되어야 한다는 것을 의미한다. 치료 과정에서 효소는 대부분 환자의 구강 내에서 섭취되며, 위장관을 통해 소장에 도착하며, 소장에서 미즙(chyme) 소화를 수행하여 부족한 내인성 췌장 효소의 기능을 채택한다. 사용된 제제(preparation)은 충분한 양의 효소를 함유해야 한다. 또한, 효소는 장내 제형으로 제공되어야 하고, 작은 입자 크기를 가져야 하며, 소화관에서 완전히 생물학적으로 이용 가능해야 한다.
췌장 효소가 부족한 소화기 질환 치료에는 종종 선도 효소 리파아제 및 프로테아제(leading enzyme lipase and the protease)의 치환/대체에 기반하는 췌장 효소 대체 요법 (PERT: pancreatic enzyme replacement therapy)이 사용된다. PERT의 경우 다양한 효소 제제가 이미 시판 중이다. 이들은 부분적으로 Combizym®, Festal®, Pankreon®, Kreon®, Panzytrat®, Meteozym® 또는 Enzym-Lefax N® 췌장 효소 (췌장 효소 제품 또는 PEP라고 함)를 함유하는 제제와 같은 돼지의 췌장 효소를 기반으로 하며 도살된 돼지, 예를 들의 돼지의 췌장에서 주로 얻는다. 제제 제조 과정의 최종 결과물은 판크레아틴(pancreatin)이다. PEP는 돼지 리파아제, 아밀라제 및 프로테아제로 구성되어 있으며 낭포성 섬유증, 만성 췌장염 및 췌장 절제에 있는 EPI 환자에게 사용된다. 1938년 PEP는 1938년 식품 의약품 및 화장품법에서 면제받았으며 공식적인 FDA (Food and Drug Administration) 검토 과정을 거치지 않았다 (Giuliano CA1, Dehoorne-Smith ML, Kale-Pradhan PB (2011) Pancreatic enzyme products: digesting the changes. Ann Pharmacother. 45 (5): 658-66.
돼지 유래로부터의 PEP는 돼지 단백질 알레르기가 있는 소화 장애를 앓고 있는 환자에게는 사용할 수 없다. 또한, 돼지는 인간 병원성 인플루엔자 바이러스의 천연 저장고 및 돼지 유래의 수많은 바이러스로 간주되므로 이 같은 바이러스와의 췌장 효소 감염은 배제할 수 없다. 다시 말하면, 췌장 조직은 도축 폐기물이며, 추가 처리하지 않으면 바이러스 오염이 심할 수 있다. 결과적으로 췌장 조직, 판크레아틴(pancreatin) 및 PEP는 자연적인 유래를 바탕으로 돼지 유래의 바이러스로 오염될 수 있다. 인체 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술 요건의 조화에 관한 국제회의(ICH)는 지침 ICH 주제Q5A (R1)에 매우 높은 기준을 설정하고 있으며 제품이 바이러스 오염이 없다는 최선의 합리적인 확신을 요구하는 있는 점이 강조되어야 한다. 미국 FDA의 의약 평가 연구 센터(CDER)는 이미 크레온(Creon)과 같은 PEP를 포함하는 리파아제에 대한 집중적인 위험 완화 전략을 요구했다.
이는, Porcov Parvovirus와 Porcine Circovirus의 PEP 오염은 물론 인체 병원균으로 알려진 돼지 바이러스의 상당수가 오염될 위험이 있기 때문이다.
불행하게도, 제조사는 지금까지 췌장 효소, 특히 리파아제를 수용할 수 없는 수준으로 분해하거나 감소시키지 않으면서 PEP의 수용 가능한 바이러스 클리어런스를 성공적으로 입증할 수 있는 바이러스 불활성화 방법을 발견하지 못했다. 판크레아틴과 같은 복잡한 생물학적 물질의 분석 시험과 관련된 추가적인 제약으로 인해 추가된 바이러스 제거 단계의 결과로 분해물이 제품에 도입될 수 있는지 판단하기가 어렵다. 결론적으로, 바이러스에 효과적 일 수 있는 공정 단계는 PEP의 성질을 변화시킬 가능성이 높으며 따라서 약물의 품질, 안전성 및 효능에 잠재적으로 심각한 영향을 미친다. 그러나 PEP보다 리파아제시장에 대한 대안적인 자원이 거의 없기 때문에, 이들이 여전히 EPI 치료를 위한 약물 조성물로 유일하게 허용되는 것으로 나타난다.
또한, 특정 환자 그룹의 경우 PEP 사용의 단점은 돼지로부터의 유래이다. 일반적으로 돼지의 췌장이 사용되는데, 이는 종교적인 지침으로 인해 유대교 또는 이슬람교 환자에 의해 용인될 수 없는 것이다. 또한, 판크레아틴은 췌장 조직 세포(통상 돼지에서 유래한 것)의 균질액(homogenate)이다. 수많은 선방 세포가 파열되어 췌장 효소 외에도 다양한 효소 및 단백질은 물론 고 분자량 및 저 분자량 화합물이 포함되어 있다. 판크레아틴 조성물은 이의 산업적 조제과정에 기인한다. 판크레아틴을 얻기 위해, 돼지의 췌장은 도축 후 최대한 빨리 동결되고 기계적으로 수집 및 분해된다. 효소의 안정화 및 활성화를 위해 다양한 첨가제가 균질액에 첨가된다. 이어서 아세톤과 같은 유기 용매로 탈지하고 섬유질 물질을 제거하고 동결 건조로 탈수 및 건조된다. 유기 용매의 관리 및 그 비용과 관련된 문제점을 고려하여, 유기 용매 없이 또는 유기 용매의 사용을 최소화하는 효소 생성 방법에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 특정 제형의 제조를 위해, 마이크로 펠렛, 정제, 캡슐, 페이스트, 크림, 겔, 오일 또는 다른 제제에 추가의 생식 가공이 수행될 수 있다. 종종 판크레아틴 기반의 PEP는 다양한 지지체 물질 및 완충 물질과 혼합된다. 또한, 과립화된 판크레아틴은 사람 위산의 낮은 pH 값으로부터 보호하기 위해 산-안정 필름 또는 래커로 코팅된다. 후자의 두 단계는 산에 민감한 PEP가 표적 부위인 십이지장 (소장)에서 소화 기능을 수행하지만 효소가 많은 췌장염 환자의 산성 상부 십이지장에서 활성화되는 것을 방지하는 것이다.
리파아제가 함유된 새로운 PEP가 Zenpep®이다. Zenpep®은 낭포성 섬유증이나 다른 상태로 인한 EPI 치료를 위해 도축용 돼지의 돼지 유래 리파아제, 프로테아제및 아밀라아제의 조합이다. EPI에 대한 일반적인 PEP와는 반대로, Zenpep®은 각 캡슐에 포함된 효소의 양에 큰 변동성을 보이지 않는다. 보통 PEP의 양 변동성은 부분적으로는 제품의 유효 기간 동안 발생하는 효소 분해를 보충하기 위해 과충진하는 제조업체의 관행 때문이다. 제품의 효소 함유량의 다양성은 필요한 효소를 너무 많이 또는 너무 적게 제공함으로써 환자의 EPI를 차선의 치료로 유도할 수 있어 일관성 없는 치료 효과를 초래할 수 있다. 또한, 과다 주입된 제품은 대장 선종의 섬유화 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 일부 보고서에서는 고용량 PERT에의 장기간 노출과 연관되어 있다. Zenpep®을 적용하면 이러한 문제를 피할 수 있다. 그러나 Zenpep®에는 일반적인 PEP와 같은 돼지 췌장 리파아제가 포함되어 있다. 결과적으로 Zenpep®의 돼지 췌장 리파아제는 십이지장의 돼지 콜리파아제(colipase)의 존재 하에서만 효율적으로 된다. 따라서 Zenpep®은 도축용 돼지에서 정제되지 않은 단백질 혼합물을 거의 생성하지 못하기 때문에 제조 공정에서의 정제로 인해 콜리파아제가 손실될 수 있다. 또한, Zenpep®은 바이러스 오염을 포함할 수 있으며, 필요한 강수 및 탈지 단계 때문에 PEP에 대해 설명한 바와 같이 잔류 유기 용제를 포함할 수 있다. 결과적으로, PERT를 위한 일반적인 PEP의 경우, 이 조성물의 돼지 췌장 리파아제는 바이러스 및/또는 유기 용매로 오염될 수 있다.
리파아제및 프로테아제의 공급원으로서 돼지 췌장 조직의 사용을 회피하기 위해, 일부 연구자들은 일반적으로 FR No. 1015566에 기술된 어류 또는 다른 해양 동물로부터의 효소의 사용을 제안하였고, 크릴의 위장관 (gastrointestinal tract of krill)으로부터의 효소의 조성물(Euphausiaceae 클래스의 갑각류) 및 캐필린 어류 (capelin fish) (미국 특허 제4,695,457호)가 있다. 그러나 이러한 천연 자원은 특성화된 효소 조성물을 다루거나 처리하기가 어렵고 따라서 이러한 유래로부터 리파아제를 함유한 효소 제제는 결코 시장에 출시되지 못했다.
돼지 췌장 조직으로부터의 통상적인 효소 제조를 특징으로 하는 바이러스 및 유기 용매로 인한 오염의 문제로 인해, 돼지 유래 PEP의 대안으로서 미생물 유래 효소의 사용이 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,051,220호는 하나 이상의 산 안정성 리파아제 및 하나 이상의 산 안정성 아밀라아제를 개시하고 있는데, 이들 둘 모두 바람직하게는 곰팡이 유래이다. 미국 특허 출원 제2004/0057944호는 Rhizopus delemar lipase, Aspergillus melleus protease 및 Aspergillus oryzae amylase를 포함하는 조성물을 기술한다.
부분적으로, 일부 효소 제제에는 또한 Nortase® 및 Combizym®과 같은 곰팡이 추출물로부터의 미생물 효소가 포함되어 있다. 산에 대한 내성이 있음에도 불구하고 콜리페라아제에 의존하지는 않지만, 담즙 염 및 프로테아제에 의한 신속한 혈관 내 불활성화 때문에 임상적 효능이 낮다.
담즙산 안정 리파아제를 함유하고 있는 재조합 효소 제제는 재조합 인간 담즙 염 자극 리파아제(rhBSSL)인 Kiobrina라는 상표명의 약물이다. 이 rhBSSL은 장쇄 다 불포화 지방산뿐만 아니라 인체 장내 콜레스테롤 에스테르와 같은 필수 지방산의 소화 흡수를 향상시킨다. rhBSSL은 포유 동물 세포에서 발현되고 생성되며, 저온 살균된 모유 및/또는 조제분유를 받는 조산아의 성장 및 발달을 개선하기 위한 효소 치료법으로 Sobi에 의해 개발되었다. 저온 살균된 모유 또는 유아용 조제유에서 rhBSSL을 대체하기 위한 이론적 근거는 저온 살균법에서 없어졌거나 공식에서 완전히 빠진 천연 리파아제활성 수준을 회복시키는 것이다. 단점은 1차 담즙 염의 존재하에서 효소가 활성화된다는 것인데, 이는 종종 불용성이며 따라서 특히 외분비 췌장 부전(exocrine pancreatic insufficiency) 상태 하에서는 십이지장에서 이용 가능하지 않다. 또한, 개발 회사인 Sobi는 rBSSL이 1차 평가 항목을 충족시키지 못하여 rhBSSL이 사람의 위장관에서 효소 대체 요법의 기능을 수행하지 못한다는 임상 데이터를 발표했다.
외인성 췌장 부전을 치료하기 위한 또 다른 재조합 리파아제는 ALTU-135/TheraCLEC®/Trizytek®/Liprotamase®라는 효소 조성물의 일부인 분자량 30kDa의 결정화되고 정제된 가교 슈도모나스(Pseudomonas)/버크홀데리아 세파시아(Burkholderia 세파시아) 리파아제이다. 상표명 Sollpura®/ (상표명 Sollpura®/와 함께) Anthera Pharmaceuticals에 의해 개발되고 미국 특허 제7718169호에 또한 개시된다.
이러한 미생물 리파아제는 미국 특허 출원 제2001/0046493호에 기술된 박테리아 유래의 것이고, 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다. 효소는 배양 배지에서 분비되며 인간 위장 시스템에서의 투여를 위해 효소를 안정화시키기 위해 정제 및 결정화를 위한 복잡한 생성 공정이 필요하다. 결정화 후, 리파아제 결정은 충분한 산 안정성에 도달하기 위해 화학적으로 및 공유 결합적으로 가교되어야 한다. 시험관내 연구는 가교 결합 효소 결정 (CLEC) 과정으로 불리는 이 변형이 리파아제의 안정성을 증가시키고 가교 결합된 리파아제가 위를 나타내는 산성 pH에서 불용성임을 시사한다. 그러나 결정성 효소의 실제사용에는 확산 효과가 심각한 문제로 나타났다 (Alter, GM, Leussing, DL, Neurath, H. Bert L. Vallee, BL, 1977). 솔루션에서 carpoxipeptidase B의 운동 성질 및 결정. Biochemistry 16 (16) : 3663-3668). 또한, CLEC 리파아제는 가용성 효소에 비해 특정 기질에 대한 효소 활성이 현저히 감소함을 보여 주었다 (Margolin, A. L. (1995) Trends in Biotechnology 14 (7) : 223-230).
더욱이, 슈도모나스/버크홀데리아 세파시아 리파아제는 pH 4 ~ 8에서 넓은 최적 pH를 가지며, 8보다 큰 pH 값에서의 활성 저하가 심하다. 그러나 슈도모나스/버크홀데리아 세파시아 리파아제는 pH 8보다 큰 pH 조건에서는 활성이 없다. 결과적으로 이 효소는 강한 알칼리 조건 (pH 8.5 이상)에서 지질 소화를 지원할 수 없다. 슈도모나스/버크홀데리아 세파시아 리파아제에 대한 또 다른 문제점은 효소가 병원성 박테리아의 단백질이라는 것이다. 슈도모나스/버크홀데리아 세파시아(설명: 이전에는 슈도모나스 세파시아로 알려졌으며 현재 버크홀데리아 세파시아로 알려짐)는 낭성 섬유증이나 만성 육아 종성 질환과 같은 근본적인 폐질환이 있는 면역 저하 환자에서 폐렴을 일으키는 중요한 인간 병원체이다.
낭포성 섬유증 환자는 잘 알려진 버크홀데리아 세파시아증후군을 얻을 위험이 있으며 결과적으로 소위 "버크홀데리아 세파시아증후군"은 치료에 항상 잘 반응하지 않는 낭포성 섬유증 환자에서는 심각한 상태이다.
이러한 슈도모나스/버크홀데리아 세파시아감염의 경우 장기 활성 메모리는 감염 후 B 및 T 세포의 활성화에 의해 획득되며 일부는 자손 수명이 긴 메모리 셀이 된이다. 인간의 일생 동안이 기억 세포는 "적응 면역 시스템"의 일부로서, 마주 하게되는 각각의 특정 병원체를 기억하고 병원균이 다시 검출되면 강한 반응을 나타낼 수 있다.
슈도모나스/버크홀데리아 세파시아 리파아제로 구강 치료를 하는 조건에서 효소 대체 요법 (낭포성 섬유증의 경우)의 일환으로 슈도모나스/Burkholderia 세파시아의 효소를 경구로 섭취하는 것은 외인성 항원의 결합을 나타낸다. 항원은 적응 면역 시스템에 의해 병원균으로 검출되어, 1. 면역 체계의 활성화 (소위 면역 기억), 2. 효소에 대한 항체 생성, 3. 잠재적 알레르기 및 자가 면역 반응 및 패혈증을 포함한 장 점막에서의 과장된 면역 반응의 위험을 일으킬 것이다.
슈도모나스/버크홀데리아 세파시아효소와 함께 낭포성 섬유증을 치료하는 경우 과장된 면역 반응의 위험은 환자의 치료에 비생산적이며 환자의 건강 상태를 악화시킬 수 있다.
불충분한 유효성과 위의 해로운 부작용의 위험성의 결합은 이미 규제당국에 심각한 우려를 제기하고 있다. 2011년 미국 보건 복지부의 FDA (Food and Drug Administration) 위장약 자문위원회(Gastrointestinal Drugs Advisory Committee)는 Sollpura® (슈도모나스/버크홀데리아 세파시아 리파아제를 이용한 효소 제제)의 이점이 그 위험을 능가한다는 사실을 거부했다. 기존의 돼지 유래 췌장 효소 제품보다 환자에서 더 효과가 있다고 결론을 내리기 전에 추가적인 효능 자료가 필요하다고 주장했다.
마지막으로 Sollpura®가 돼지 유래 PEP보다 효과적이지 않으며 EPI 환자를 더 큰 위험에 노출 시킨다는 상당한 증거가 있음이 밝혀졌다 (Carome M. Wolfe S., liprotamase에 관한 FDA 위장약 자문위원회의 증언 - 위험: 이점 평가, 추가 임상 시험 윤리 워싱턴 DC : Public Citizen Research Group 2011년 1월 12일).
더욱이, 미국 특허 제5998189호는 대장균에서 생성된 재조합 산성 안정 개 위장 리파아제를 개시하고, 대장균 및 기타 원핵 및 진핵 발현 시스템에서 산성 안정 개 위장 리파아제의 발현을 청구한다. 또한, 트랜스제닉(transgenic) 옥수수에서 이러한 산성 안정 개 위장 리파아제(acid stable dog gastric lipase)의 발현 및 추출이 Zhong, Q., GU, Gu, Z. 및 Glatz, C. E에 의해 입증되었다 (2006) 트랜스제닉 옥수수 콘 시드로부터 재조합 개 위장 리파아제의 추출(Ekxtraction of recombinant dog gastric lipase from transgenic corn seed. J. Agric). Food Chem. 54: 8086-8092).
그러나 개 위장 리파아제는 pH 3 내지 pH 5의 매우 좁은 pH 프로파일을 갖는 pH 4에서 매우 낮은 pH 최적을 나타낸다 (Carriere, F., Moreau, H., Raphel, V., Laugier, R., Benicourt, C ., Junien, J.L. 및 Verger, R., 1991) 개 위장 리파아제의 정제 및 생화학적 특성 규명(Purification and biochemical characterization of dog gastric lipase). Eur. J. Biochem. 202 : 75 - 83)
가장 낮은 용량에서 가장 높은 효능을 나타내며 잘 정의된 안전성 프로파일을 특징으로 하는 리파아제를 함유하는 효소 제제의 목적은 낭포성 섬유증 공동체를 포함하여 췌장 기능 부전을 앓고 있는 모든 환자에게 여전히 중요하다.
표 1: PERT 접근방식에 대한 효소 제제의 요약
대부분의 환자에서, 지질 소화(lipid digestion)는 현재의 표준 요법으로는 완전히 정상화될 수 없다. 또한, 인간 투여를 위한 리파아제 생성은 번거롭고 비용이 많이 든다. 본 발명은 이러한 문제점을 해결한다.
본 발명의 바람직한 실시 예에 따르면, 적어도 하나의 리파아제효소가 산성 pH 값에서 최적 pH를 가지며, 적어도 하나의 다른 리파아제효소가 알칼리 pH 값에서 최적 pH를 갖는 둘 이상의 리파아제효소의 조합물이 제공된다.
최적의 pH를 정의하는 한 가지 바람직한 방법은 예를 들어 Nixon Test 또는 적정 시험(아래 참조)으로 측정할 때 리파아제가 피크 활성의> 50%인 pH 범위이다. 용어 "pH 최적"은 "최대 지방 분해 활성"이라는 용어와 동의어로 사용된다.
"산성 pH 값"이란 용어는 pH ≥ 0과 pH ≤ 7 사이의 pH를 의미하며, "알칼리성 pH 값"이란 용어는 pH >7과 pH ≤ 14 사이의 pH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "리파아제 효소"는 지방 (지질)의 가수 분해를 촉매하는 효소를 지칭한다. 리파아제는 에스테라제(esterases)의 서브 클래스이며 모두는 아니나 대부분의 살아있는 유기체 내에서 지질(예 : 트리글리세리드, 지방, 오일)의 소화, 운반 및 가공에 필수적인 역할을 수행한다. 리파아제라는 용어는 담즙산 의존 리파아제, 췌장 리파아제, 리소좀 리파아제, 간 리파아제, 리포 단백질 리파아제, 호르몬 민감성 리파아제, 위장 리파아제, 내피 리파아제, 췌장 리파아제관련 단백질 2, 췌장 리파아제관련 단백질 1 및 혀(lingual) 리파아제를 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 이들 중 하나가 산성 pH 값에서 최적 pH를 가지며, 적어도 다른 하나는 알칼리성 pH 값에서 최적 pH를 갖는 이들 둘 이상의 리파아제효소의 조합물이, 리파아제대체 요법의 효능을 상당히 증가시킴을 발견했다.
바람직한 실시예에 따라, 적어도 하나의 리파아제효소의 지방 분해 활성은 닉슨 시험 또는 적정 시험으로 결정된다.
닉슨 시험은 Nixon & Chang 1979에 개시되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 포함되어 있다. 이 테스트의 세부 사항은 여기에 설명되어 있다. 적정 시험은 미국 약전(Pharmacopeia) 23, NF18 1095, 1150-1151에 개시되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 포함된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 리파아제효소는 섬모류(order ciliate)의 유기체에 의해 코딩, 발현 및/또는 생성된 리파아제효소이다.
바람직하게는, 상기 섬모류(ciliate, 섬모충)는 테트라트리메니데(Tetrahymenidae) 계통이다. 보다 바람직하게는, 상기 섬모류는 테트라히메나(Tetrahymena)류에서 유래된다. 가장 바람직하게는, 상기 섬모류는 테트라히메나 써모파일(Tetrahymena thermophile) 에서 유래된 것이다.
섬모류 기반의 리파아제 생산 시스템은 이용 가능한 경쟁자에 비해 급격히 증가된 효능을 갖고 따라서 치료 잠재력이 매우 높아진 리파아제의 생산에 경제적이며 간단하고 신뢰성 있는 방법을 제공한다.
테트라히메나에서 바이러스가 발견되지 않았고 포유류와 섬모류 사이의 진화적 거리가 컸기 때문에 제품의 안전성은 훨씬 높아지고 바이러스 감염으로 인한 안정성의 저하와 실패의 위험이 적다
바람직하게는, 적어도 하나의 리파아제 효소는 부위 지정 또는 무작위 돌연변이 유발 및 후속 선택에 의해 변형된 제3항에 따른 리파아제 효소이다.
특히 바람직한 실시 예에서, 하나의 리파아제 효소는 포유 동물의 위장에서 발생하는 pH 값에서 최적 pH를 가지며, 적어도 하나의 다른 리파아제효소는 포유류의 하부 소장에서 발생하는 pH 값에서 최적 pH를 갖는다.
위를 포함하는 포유 동물의 위장관 내막 내 pH는 Fallingborg J, Dan Med Bull에서 논의된다. 1999 Jun; 46 (3) : 183-96. 사람의 위장관에 대한 몇 가지 일반적인 값은 다음 표에 제시된다.
위장 | pH 1 - 4 |
십이지장 | pH 6 |
말단부 소장 | pH 7,4 |
맹장 | pH 5,7 |
따라서 광범위한 pH 스펙트럼 때문에 제품은 위장관 전체에 걸쳐 지방 분해를 촉진한다.
바람직한 일 실시 예에서, 조합물 중 하나의 리파아제 효소는 pH ≥ 1 및 ≤6의 범위의 pH 값에서 최적 pH를 갖는다.
바람직한 일 실시 예에서, 조합물 중 하나의 리파아제 효소는 pH ≥ 8 및 ≤11 범위의 pH 값에서 최적 pH를 갖는다.
특히 바람직한 실시 예에서, 적어도 2개의 리파아제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
a) 서열 번호 4 내지 6 및/또는 이의 분획, 변이체, 동족체 또는 유도체
b) 서열 번호 4 내지 6 중 임의의 것과 적어도 70%, 바람직하게는 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열.
이러한 서열은 다음에 제시된 세 개의 선호되는 리파아제와 연관된다:
CILIAN No |
pH
최적 |
아미노산 | AA 서열 ID | DNA 서열 ID | 유전자 명칭 | NCBI 유전자 ID: |
10 | 3.5 - 7 | 288 | Seq ID No 4 | Seq ID No 1 | TTHERM_00320120 | 7825111 |
11 | 6 - 11 | 288 | Seq ID No 5 | Seq ID No 2 | TTHERM_00320130 | 7825112 |
14 | 2 - 5.5 | 308 | Seq ID No 6 | Seq ID No 3 | TTHERM_00320230 | 7825120 |
본 발명의 다른 실시예에 따라, 전술된 명세서에 따라 둘 이상의 리파아제효소의 조합물을 포함하는 약제학적 제제(preparation)가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 다음을 위한 전술된 기재에 따른 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물의 용도, 또는 약제학적 제제의 용도가 제공된다.
·지질 소화 결핍증 및/또는 소화 장애 치료, 또는
·지질 소화 결핍증 및/또는 소화 장애 치료를 위한 의약품의 제조
바람직하게는, 상기 용도에서 소화 장애는 외분비 췌장 부전 (exocrine pancreatic insufficiency, EPI)이다. 치료할 수 있는 기타 소화 장애는 치열 궁(steatorrhoea), 체강 질병 또는 소화 불량을 포함한다.
EPI는 췌장에서 만들어지는 소화 효소의 부족으로 음식을 제대로 소화할 수 없다. EPI는 낭포성 섬유증 및 슈바크만 다이아몬드 증후군(Shwachman-Diamond Syndrome)에 걸린 사람에게서 발견되며 소화 효소를 만드는 췌장 세포의 점진적인 소실로 인해 발생한다. 소화 효소의 손실은 소화 불량과 정상적인 소화 과정에서 영양분의 흡수 장애로 이어진다. 만성 췌장염은 인간에서 EPI의 가장 흔한 원인이다.
치열 궁(Steatorrhea)은 대변에 과도한 지방이 존재하는 것이다. 변은 과도한 지질로 인해 부유하고 유성의 외양을 가지며 특히 악취가 날 수 있다. 어느 정도의 대변 실금 또는 지방성 항문 누출(oily anal leakage)이 발생할 수 있다. 지방 배설량이 증가하고, 이는 대소변 지방 수준(fecal fat level)을 결정하여 측정할 수 있다. 대변 지방이 얼마나 많은 지방 지방이 지방화를 구성하는지에 대한 정의는 표준화되지 않았다.
체강 질병은 글루텐 (곡물에서 발견되는 단백질)이 창자를 손상시키는 상태이다. 증상으로는 복통, 팽만감, 체중 감소, 피로 등이 있다. 체강 질병을 가진 사람들은 글루텐을 포함하지 않는 엄격한 식단을 따라야 한다. 리파아제는 체강 질병에 대한 치료의 일부로서 연구되어 왔고, 그로 인해 치료법은 완만한 체중 증가를 가져온다.
소화 불량은 고지방 식사 후에 환자가 팽창, 가스 및 충만을 겪는 상태이다. 이러한 증상은 일반적으로 과민성 대장 증후군 (IBS)과 관련되어 있으므로 일부 연구자들은 췌장 효소가 IBS의 증상을 치료하는 데 도움이 될 수 있다고 추측한다. 그러나 연구가 이루어지지 않았다.
바람직하게는, 상기 용도에서 지질 소화 결핍은 지단백질 리파아제(Lipoprotein lipase) 결핍이며, 이는 지단백질 리파아제를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 증상이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따라, 낭성 섬유증의 치료를 위한, 상기 설명에 따른 둘 이상의 리파아제 효소 또는 후자를 포함하는 약제학적 제제의 조합의 용도가 제공된다.
낭포성 섬유증은 신체가 비정상적으로 진하고, 끈끈한 점액을 생성하도록 하는 유전된 상태이다. 점액은 췌장 효소가 장으로 들어가는 것을 차단하기 때문에 환자는 종종 영양 결핍을 앓게 된다. 리파아제를 복용하면 이러한 환자가 음식에서 얻는 영양을 개선하는 데 도움이 된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 전술된 명세서에 따른 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물을 생성하는 방법이 제공되고, 본 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 하나 이상의 적합한 생성 시스템에서 둘 이상의 리파아제효소를 발현시키는 단계; 및
b) 단계 a)에서 발현된 상기 둘 이상의 리파아제효소를 정제하는 단계.
바람직하게는, 상기 방법에서, 하나 이상의 리파아제효소는 섬모류의 유기체에서 상동 발현에 의해 생성된다.
"동종 단백질 발현"이란 용어는 상기 유전자 또는 단백질이 유래한 유기체에서의 유전자 또는 단백질의 발현과 관련된다.
바람직하게는, 상기 섬모류는 테트라 트리메니데(Tetrahymenidae) 계통이다. 보다 바람직하게는, 상기 섬모류는 테트라히메나(Tetrahymena) 류에서 유래된다. 가장 바람직하게는, 상기 섬모류는 테트라히메나 써모파일에서 유래된 것이다
섬모체 기반의 리파아제생성 시스템은 이용 가능한 경쟁자에 비해 급격하게 향상된 특이적(specific) 활성을 갖고 따라서 매우 향상된 치료 잠재력을 가지는 리파아제의 생산에 경제적이며 간단하고 신뢰성 있는 방법을 제공한다.
테트라히메나에서 바이러스가 발견되지 않았고 포유류와 섬모류 사이의 진화적 거리가 컸기 때문에 제품의 안전성은 훨씬 높아지고 바이러스 감염으로 인한 안전성의 저하와 실패의 위험이 적다.
또한, 섬모류 기반 리파아제 생산 시스템은 섬모류 리파아제가 생성될 경우 특히 유용하며, 이는 섬모류가 다른 진핵 생물과는 다른 코돈 사용을 갖기 때문이며, 이는 아래의 표에서 볼 수 있다:
바람직하게는, 상기 방법에서, 하나 이상의 리파아제효소는 과발현에 의해, 바람직하게는 상동성 과발현에 의해 생성된다.
"동종 과발현 (homologous overexpression)"이란 용어는 상기 유전자 또는 단백질이 유래한 유기체에서 유전자 또는 단백질의 과발현과 관련된다.
이러한 목적을 위해, 내인성 유전자의 발현은 외인성 인자에 의해 증진될 수 있는데, 예를 들어 게놈에 직접 클로닝된 프로모터의 조절하에 야기되거나 또는 전사 인자가 각각의 세포 또는 유기체에 첨가된다. 대안으로서, 적합한 플라스미드에 의해 상기 세포 또는 생물체 내로 도입된 내인성 유전자 복제의 발현이 제공될 수 있다. 그러한 플라스미드의 예를 도 6 및 7에 나타내었다.
본 발명의 또 다른 실시 예에 따르면, 다음을 포함하는 그룹에서 선택되는, 둘 이상의 핵산 분자가 제공된다.
a) 서열 번호 1 내지 3으로 제시되는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 적어도 하나의 핵산 분자,
b) 서열 번호 4 내지 6으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리 펩타이드를 코딩하는 적어도 하나의 핵산 분자,
c) a) 내지 b)의 핵산 분자의 분획, 변이체, 동족체 또는 유도체인 적어도 하나의 핵산 분자,
d) a) 내지 c)의 임의의 핵산 분자에 대한 보체이거나 엄격한 조건 하에서 이들과 하이브리드화될 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자,
e) 적어도 하나의 침묵 단일 뉴클레오타이드 대체에서 a) 내지 d)의 임의의 핵산 분자와 비교하여, 원생 동물 발현 숙주에 대해 최적화된 코드인 a) 및 c) 내지 e)에 따른 핵산 분자를 포함하는 적어도 하나의 핵산 분자, 및/또는
f) a) 내지 f)의 임의의 핵산 분자와 70% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 핵산 분자를 포함하는 그룹에서 선택되는, 둘 이상의 핵산 분자.
본 발명에 따르면 소화 장애 치료를 위한 섬모류(ciliates)로부터 동족 발현 효소(homogenous expressed enzymes)를 함유하는 의약이 제공된다.
추가 설명(Further description)
발명자들은 테트라히메나의 게놈에서 추정되는 지방 분해 활성을 갖는 단백질에 대해 37개의 오픈 리딩 프레임을 밝혀냈다. 본 실험의 과정에서 세 가지 효소가 선별 실험에 의해 유리한 특성 때문에 선택되었다.
테트라히메나 (Tetrahymena)는 비병원성 단세포성 진핵 세포 미생물로서, 발현 숙주로서 몇몇 실험실에서 확립되었다. 그것은 동종 단백질 발현에 적합한 다수 이점을 특징으로 한다. 테트라히메나(Tetrahymena)는 광범위하게 연구된 모델 유기체이며, 50년이 넘는 기본 연구에서 바이러스나 내부 기생충이 관찰되지 않았다. 지시 세포주를 이용한 검사에서 고등 동물을 감염시킬 수 있는 바이러스 또는 마이코 플라스마와 같은 내인성 감염 인자는 밝혀지지 않았다. 이것은 섬모류에 공통적 인 핵 이형성 때문일 수 있다. 이것에 대한 또 다른 이유는 섬모류의 특이한 코돈 사용과 AT가 풍부한 게놈일 것이다. 따라서, 본 발명자들은 고등 생물의 병원성 바이러스가 대부분의 섬모류에서 증식될 수 없다고 가정한다. 지금까지 알려진 바와 같이 섬모류가 바이러스에 감염되기 쉽지 않다는 사실은 놀라운 이점으로 나타난다. 이것은 섬모류를 기반으로 하는 생산 공정에서 우연한 바이러스의 증폭 또는 성장이 일어나지 않는다는 것을 의미한다. 또한, 비 동물성 배지(animal free media)에서 섬모류를 배양할 수 있다. 즉, 단백질을 치료용으로 생성하는 경우 인간 및 동물 세포 배양과 함께 산업 공정에서 필요한 고비용 바이러스 고갈 절차를 건너뛸 수 있다.
우선, 섬모류에서 코돈 사용과 관련된 위의 고려 사항은 테트라히메나 (Tetrahymena)에도 적용된다. 또한, 테트라히메나에 대해 높은 복제수의 플라스미드(high copy number plasmid)가 이용 가능하며, 소형 염색체(minichromosomal) rDNA의 복제원점(ori)을 포함한다. 이러한 소형 염색체 rDNA는 세포 당 최대 9.000 복제들로 존재한다. 그 이상으로 안정적인 통합은 모든 유전자가 45배의 복제수로 존재하는 거대 핵 DNA 내에서 일어날 수 있다. 높은 유전자 투여량은 효율적인 단백질 생합성과 높은 생성을 위한 이상적인 전제조건이다. 박테리아와 달리, 테트라히메나(Tetrahymena) 속의 섬모는 생물학적으로 단백질을 매우 효율적으로 상등액(supernatant)에 분비한다.
최대 2 x 107 세포/ml의 세포 밀도 및 최대 80g/L의 건조 중량을 갖는 테트라히메나의 배양(batch), 유가식-배양(fed-batch) 및 연속 발효(continuous fermentation)가 구축되며, 최대 1000L의 생산 확대(production enlargements) (업 스케일링)가 문제없이 입증될 수 있다. 리포터 단백질에 대한 타당성 조사에서, 하루에 50 - 90 pg/cell의 공간-시간 수율이 이미 달성될 수 있다. 동종 발현을 이용한 최초의 실험은 분비된 단백질에 대해 하루에 200 mg/L 이상의 수율을 나타냈다. 테트라히메나 (Tetrahymena)는 미생물 발현 시스템 (박테리아 또는 효모)을 위한 기존의 생산 설비에서 발효될 수 있다. 이는 기존 생산 공장이나 생산 설비의 신규 구축에 대한 비용이 드는 변형이 필요 없음을 의미한다.
섬모류 시스템은 분비된 효소의 발현과 관련하여 몇 가지 다른 이점을 가지고 있다. 이들은 다음에서 논의될 것이다.
상기 장점에도 불구하고 섬모류 발현 시스템은 여전히 비교적 알려지지 않았으며 당업자는, 잠재적인 이종/상동 발현 시스템에 대해 질문받는 경우에, 오히려 E.coli, 효모, 곤충 세포 시스템 (바큘로 바이러스) 및 포유 동물 세포주를 생각하게 될 것이다.
본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 섬모류의 형질 전환 방법은 특히 마이크로 인젝션, 일렉트로포레이션(electroporation) 및 입자 폭격(particle bombardment)을 포함하며, 예를 들어 Tondravi & Yao (1986), Gaertig & Gorovsky 1992), Cassidy-Hanley et al (1997)에 설명된다.
형질 전환 및 이종 단백질 발현을 위한 방법이 몇몇의 원생 동물에 대해 기술되어 있다 (WO00/58483 및 WO00/46381). 섬모류 테트라히메나 써모필라(Tetrahymena thermophila)의 안정 전환체(transformants)의 생성은 마이크로 인젝션, 일렉트로포레이션 또는 입자 폭격에 의한 체세포 매크로 핵(macronucleus) 또는 생성 소핵의 트랜스펙션(transfection) 후 얻을 수 있다.
형질 전환체의 선별은 네오마이신 내성과 같은 상이한 선별 마커를 사용하여 수행될 수 있으며 (Weide et al., 2006), 동종 DNA 재조합에 의한 이종 유전자의 통합은 안정한 티미딘-영양요구(thymidin-auxotrophic) 테트라히메나 세포를 유도한다 (Weide et al. 2006, BMC). 또한, 블라스티시딘 S(blasticidin S) (Weide 등, 2007, BMC)의 이용 또는 paclitaxcel (WO 00/46381) 내성의 사용도 고려되어왔다.
섬모류에서 리파아제 발현에 적합한 프로모터는 예를 들어 본원 출원인에게 등록되어 있은 WO2007006812A1에 개시되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 포함된다. 여기에는 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 열 유도성 프로모터 및 메탈로 티오닌-프로모터가 개시되어 있다
또한, 섬모류 숙주 세포의 형질 감염을 위한 벡터가 제공되며, 벡터는 리파아제를 코딩하는 적어도 하나의 핵산 분자를 포함한다.
놀랍게도 테트라히메나 리파아제와 프로테아제(이하, "제제"로 칭함)의 조합물은 시판 중이거나 현재 개발중인 제품보다 췌장 오동작 치료에 대한 요구 조건을 충족시킬 수 있다. 첫째, pH 값 2에서 pH 값 11의 pH 조건에서의 뛰어난 지질소화능은 소장의 중성 내지 염기성 부분뿐만 아니라 산성 내장 및 췌장 기능장애로 인한 산성인 상부 십이지장에서 지질을 소화하는 제제를 가능하게 한다. 둘째, 중성 내지 염기성 상태에서 판크레아틴의 비활성도(specific activity)보다 적어도 한 오더 이상의 높은 놀라운 활성이 나타났다. 이는 일일 약 부담을 줄임으로써 환자의 순응도를 향상시키는 데 도움이 된다. 셋째, 특정 형태의 병적인 소화 불량에 대하여 효소의 소정의 혼합은 금기된다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 2종 이상의 테트라히메나 리파아제는 위장관의 생리학적 pH 범위를 커버하여 위장에서 하부 소장으로의 지방 분해를 가능하게 한다. 다른 바람직한 구체 예에서, 알칼리성 테트라히메나 리파아제는 십이지장의 알칼리성 환경에서 지질을 분해시키는데 사용된다.
리파아제, 프로테아제및 아밀라아제활성의 모듈식 조립의 가능성은 상이한 조건 및 그에 따른 약물 요구의 상이한 환자에게 제제의 적응을 가능하게 한다. 예를 들어, 높은 아밀라아제함량은 점액성 항생제로 인해 어린이에게는 바람직하지 않다. 프로테아제는 급성 췌장염이나 활동성 만성 췌장염 환자에게 금기된다. 그리고 넷째로, 본 제제는 균류(fungi)의 리파아제와는 대조적으로, 생리학적 농도의 담즙산에 의해 활성화된다.
정의(Definitions)
본 명세서에서 사용되는 "섬모류(ciliate)"라는 용어는 단세포 진핵 생물 ( "원생 동물" 또는 "원생 생물") 인 Ciliophora의 과학 문을 의미하며, 그 중 비교적 큰 크기로 특징지어진다 (일부 종은 최대 2 mm 그들의 섬모가 있는 세포 표면과 두 개의 다른 종류의 핵, 즉 작은 2배체 소핵과 큰 배수체의 매크로 핵 (단백질 발현에 사용)이 있다. 후자는 게놈의 증폭과 복잡한 편집에 의해 소핵에서 생성된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "cDNA"는 발현되는 단백질을 암호화하고 인트론과 같은 비 암호화 부분이 없는 DNA 분자를 지칭한다. 대부분의 경우 cDNA는 역전사 효소와 올리고 dT 프라이머를 사용하여 mRNA 주형으로부터 직접 합성된다. 그러나, 이러한 용어는 합성 유전자와 달리 얻어지는 인코딩 DNA를 포함해야 한다.
본원에 사용된 용어 "프로모터"는 일반적으로 유전자 또는 cDNA의 상류 (센스 가닥의 5 '영역을 향하여)에 위치하며 유전자, 또는 cDNA의 전사를 허용하거나 촉진하는 DNA의 조절 영역을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "단편(fragment)"은 효소 활성, 면역 원성, 표적 결합 등과 관련하여 일부 활성을 유지하면서 천연 또는 야생형 단백질의 일부분 또는 영역이 결핍된 단백질의 일부를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "신호 서열"은 세포질에서 합성된 단백질을 핵, 미토콘드리아 매트릭스, 소포체(endoplasmic reticulum), 엽록체(chloroplast), 아포플라스트(apoplast) 및 퍼옥시좀(peroxisome) 등의 특정 세포 기관으로 유도하는 올리고 펩타이드 ("신호 펩티드")를 암호화하는 핵산 서열을 지칭한다. 일부 신호 펩타이드는 단백질이 운반된 후 신호 펩티다제에 의해 단백질로부터 절단된다. 보다 엄격한 의미에서, 신호 서열 또는 신호 펩타이드는 단백질의 외부 매질로의 분비를 설명한다. 이러한 과정은 대략적인 소포체, 골지체 및 후속하는 세포 외 유출 (exocytosis)를 통해 일어난다. 많은 경우 신호 서열은 분비될 단백질의 N-말단에 위치한다.
본원에서 사용된 "작동 가능하게 연결된"이란 용어는 유전자 산물을 코딩할 수 있는 뉴클레오타이드 서열이 프로모터와 연결되어 프로모터가 적절한 조건 하에서 유전자 산물의 발현을 조절한다는 것을 의미한다. 작동 가능하게 연결된 2개의 뉴클레오타이드 서열은 예를 들어 TATA 박스를 포함하여 전사에 필수적인 요소를 함유한다.
용어 "핵산 분자"는 DNA (cDNA 및/또는 게놈 DNA), RNA (바람직하게는 mRNA), PNA, LNA 및/또는 모르폴리노를 포함하는 임의의 단일 또는 이중 가닥 핵산 분자를 나타내는 것으로 의도된다.
"엄격한 조건"이란 용어는 프로브가 바람직하게는 그 표적 부분 서열에 혼성화되고 다른 서열에는 훨씬 덜 혼성화되는 조건과 관련된다. 엄격한 조건은 서열에 따라 다르며 상황에 따라 다르다. 더 긴 서열은 고온에서 특이적으로 혼성화된다. 일반적으로, 엄격한 조건은 규정된 이온 강도 및 pH에서 특정 서열에 대한 열 융점 (Tm)보다 약 5℃ 낮은 것으로 선택된다. Tm은 표적 서열에 상보적인 프로브의 50%가 (규정된 이온 강도, pH 및 핵산 농도하에서) 평형 상태에서 표적 서열에 혼성화하는 온도이다. (표적 서열이 일반적으로 과잉으로 존재하기 때문에, Tm에서 평형 상태에서 프로브의 50%가 점유된다). 전형적으로, 엄격한 조건은 염 농도가 pH 약 7.0 내지 8.3에서 약 1.0 M Na 이온, 전형적으로 약 0.01 내지 1.0 M Na 이온 (또는 다른 염)보다 작고, 짧은 프로브 (예: 10 ~ 50 개 뉴클레오타이드)의 경우 온도는 적어도 약 30℃ 이상이고, 더 긴 프로브의 경우 적어도 약 60° C 이상이다. 엄격한 조건은 또한 포름아미드 등과 같은 불안정화제의 첨가로 달성될 수 있다.
용어 "핵산 분자의 단편"은 청구된 서열 중 하나에 따른 핵산 분자의 서브 세트를 포함하는 핵산을 나타내는 것으로 의도된다. 용어 "핵산 분자의 분획"에도 동일하게 적용될 수 있다.
용어 "핵산 분자의 변이체"는 청구된 서열 중 하나에 따른 핵산 분자와 구조 및 생물학적 활성이 실질적으로 유사한 핵산 분자를 의미한다.
용어 "핵산 분자의 동족체"는 청구된 서열들 중 하나에 따른 핵산 분자와 비교하여 추가, 결실, 치환 또는 달리 화학적으로 변형된 하나 이상의 뉴클레오타이드를 갖는 핵산 분자를 의미하며, 상동체는 실질적으로 후자와 동일한 결합 특성을 보유한다.
본원에 사용된 용어 "적어도 X%의 서열 동일성"은 BLAST 알고리즘 군 (특히, 메가 블래스트, 불연속 메가블래스트, blastn, blastp, PSI-BLAST, blastx, tblastn 및 tblastx 등)과 함께 수행된 서열 정렬 후 결정된 서열 동일성을 나타내며, NCBI가 제공하는 각각의 인터넷 도메인에서 액세스할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "벡터"는 외래 유전자 물질을 다른 세포로 전달하는 데 사용되는 분자 비히클을 의미한다. 벡터 자체는 일반적으로 삽입물 (관심 유전자)과 벡터의 "백본 (backbone)"역할을 하는 더 큰 서열로 구성된 DNA 서열이다. 유전자 정보를 다른 세포로 전달하는 벡터의 목적은 전형적으로 표적 세포에서 삽입물을 분리, 증식 또는 발현하는 것이다. 발현 벡터 (발현 구조)로 불리는 벡터는 표적 세포에서의 도입 유전자의 발현을 위한 것이며, 일반적으로 도입 유전자의 발현을 유도하는 프로모터 서열을 갖는다. 전사 벡터라고 불리는 단순한 벡터는 전사만 가능하지만 번역은 불가능하다. 표적 세포에서 복제는 가능하지만 발현 벡터와 달리 표현되지 않는다. 전사 벡터는 삽입물을 증폭시키는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "플라스미드"는 플라스미드 벡터, 즉 숙주 세포에서 자동으로 복제할 수 있는 원형 DNA 서열을 의미한다. 플라스미드 벡터는 숙주 세포에서 플라스미드의 반 - 독립적 복제를 허용하는 복제원점 ("ORI")을 포함한다. 또한, 플라스미드는 삽입물의 삽입을 위한 뉴클레오타이드 오버행을 포함하는 다중 클로닝 사이트, 및 삽입물의 양쪽 면에 다수의 제한 효소 컨센서스 사이트, 플라스미드의 전이 유전자의 전사를 유도하기 위한 프로모터, 임의로 하나 이상의 유전 마커 플라스미드가 숙주 게놈 DNA와 통합되어 있는지 확인하고, 선택적으로 어떤 세포가 성공적으로 형질 감염되었는지를 확인하기 위한 리포터를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포"는 각 문맥에 따라 이해될 수 있는 2 가지 상이한 의미를 갖는다. 상동성 단백질 발현 문맥에서, "숙주 세포"라는 용어는 발현 숙주로서 사용되는 세포를 의미한다. 상기 세포 또는 그의 전구 세포는 발현될 단백질의 cDNA를 포함하는 적합한 벡터로 형질 감염되었다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "섬모류 숙주 세포"는 섬모충류(phylum Ciliophora) (예전에는 : 섬유류(Ciliata))로부터의 세포, 예를 들어 섬모 및 핵 이형성(morphorphism)으로 불리는 모발형 세포 기관의 존재를 특징으로 하는 원생 동물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결합된(incorporated)"은 상기 핵산이 단백질 발현을 위한 준비가 되는 방식으로 숙주 세포에 진입했다는 사실을 지칭한다. 이러한 결합은 섬모류에서 상이한 유형, 예컨대, "에피솜 결합(episomal incorporation)"(예: 플라스미드와 같은 핵산 분자는 세포핵에 들어가지 않고 복제되고 세포질에서 번역됨) 및, "통합적 결합"(예: 핵산 분자가 세포 게놈 내로 통합됨)을 가질 수 있다.
디스클레이머
과도하게 명세서를 확장하지 않고 포괄적인 정보를 제공하기 위해 출원인은 위에서 언급한 특허 및 특허 출원을 참조로 통합한다.
상기 상세한 실시 예에서의 요소 및 특징의 특정 조합은 단지 예시 일뿐; 이러한 교시와 본원의 다른 교시 및 참고 문헌으로 통합된 특허/출원과의 상호 교환 및 대체가 또한 명시적으로 고려된다. 당업자는 청구된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 본원에 기재된 것의 변형, 수정 및 다른 구현이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 전술 한 설명은 단지 예로서, 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 다음의 특허 청구 범위 및 그 등가물에서 정의된다. 또한, 상세한 설명 및 청구 범위에서 사용된 참조 부호는 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
예시 및 도면의 간단한 설명(Brief description of the examples and drawings)
본 발명의 목적의 부가적인 세부 사항, 특성, 특징 및 이점은 종속항에 제시되고, 각각의 도면 및 예시에 대한 아래의 설명은 예시적인 방식으로, 본 발명의 바람직한 실시 예를 나타낸다. 그러나 이들 도면은 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
예시 및 도면(Examples and Figures)
1. 발현 벡터의 구축(Construction of expression vectors)
상이한 리파아제(서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3)에 대한 유전자를 도너 벡터에 클로닝 하였다 (도 7 참조). 모든 공여체 벡터로부터의 발현 카세트를 Cre 의존성 재조합 효소 시스템을 사용하여 수용체 벡터 (도 8 참조)로 옮겼다. 서열은 아래에 주어진다.
2. 야생형 테트라히메나의 배양 및 발현 플라스미드의 형질 전환 (생물학적 폭격) (Cultivation of wildtype Tetrahymena and transformation of expression plasmids (biolistic bombardment))
테트라히메나 써모필라 균주 B 1868/4, B 1868/7 및 SB 1969를 SPPR (2.5% 프로테오 토스 펩톤, 1% 펩톤 산 가수 분해물, 0.5% 효모 추출물, 0.1% 황산 철 킬레이트 용액 및 0.2% 포도당)에서 배양하였다. 접합(conjugating) T. thermophila 균주를 사용했다. T. thermophila 세포의 형질 전환은 Cassidy-Hanley et al. 1997에서 이전에 기술된 바와 같이 수행되었다.
3. 리파아제활성의 결정(Determination of Lipase activity)
형질 전환된 테트라히메나 (Tetrahymena) 클론은 SPPR 배지에서 500 ml Multifermenter에서 30℃에서 400μg/ml paromomycin을 첨가하여 배양하였다. 표적 유전자 발현은 재배 초기 또는 초기 또는 중간 성장기(log phase)에 0.55μM Cd2 + (MTT1)의 첨가에 의해 유도되었다.
무 세포(cell free) SPPR 상등액의 분취액을 배양 유도 후 약 20시간 내지 25시간 동안 수확하였다. 상청액의 리파아제활성은 닉슨 & 챈 (Nixon & Chang, 1979)에 의해 설명된 유리된 지방산의 비색 측정 또는 적정 (미국 약전 23, NF18 1095, 1150-1151)에 의해 결정되었다. 지방 분해 활성 클론에 대한 스크리닝은 Rhodamine 형광 시험 (Jette & Ziomek, 1994)에 의해 수행되었다.
4. 상이한 테트라히메나 리파아제의 pH스펙트럼 (pH spectra of different Tetrahymena Lipases) (도 1-3)
세 가지 다른 과발현된 테트라히메나 리파아제의 지방 분해 활성을 닉슨 시험으로 상이한 pH 값에서 시험하였다. 기질로서 위 통로를 자극하기 위해 낮은 pH에서 펩신으로 예비 소화된 Arie Blok (Woerden, NL)의 고지방식 돼지 사료를 사용하였다. 리파아제No. 10 및 14 (각각 서열 번호 4 및 6)는 저 pH에서 활성을 나타내지만 리파아제No. 11은 췌장 효소(판크레아틴)에 필적하는 중성에서 높은 pH 값까지 넓은 pH 활성 스펙트럼을 보였다. 이들 리파아제의 조합은 2 내지 11의 pH 값을 포함할 수 있다. 결과들은 도 1 - 3에 도시된다.
5. 위산 내의 안정성(Stability in gastric juice) (도 4)
인간 위액에서 0.5시간 및 3시간 동안 배양한 후 pH 활성을 측정하였다 (도 4). 췌장 효소 유래 제품과 달리 리파아제 No. 10 및 14는 사람의 위액에서 3시간 배양한 후에도 각각 38% 및 30%의 활성을 유지한다. 결과들은 도 4에 도시된다.
6. 담즙산염 활성화(Bile salt activation) (도 5)
리파아제 No. 11 (서열 번호 5)의 지방 분해 활성을 다양한 양의 담즙산의 생리적 혼합물 (Gargouri 등, 1986)의 존재하에 시험하였다. 인간의 췌장 리파아제와 마찬가지로, 리파아제 No. 11은 담즙산의 농도가 증가함에 따라 활성화된다. 결과들은 도 5에 도시된다.
서열(Sequences)
SEQ ID No 1: 리파아제10의 뉴클레오타이드
SEQ ID No: 4: 리파아제 10의 아미노산 서열
SEQ ID No: 2: 리파아제 11의 뉴클레오타이드
SEQ ID No: 5: 리파아제 11의 아미노산
SEQ ID No: 3: 리파아제 14의 뉴클레오타이드
SEQ ID No: 6: 리파아제14의 아미노산
참조문헌(References):
Alter GM, Leussing DL, Neurath H, Vallee BL (1977): Kinetic properties of carboxypeptidase B in solutions and crystals. Biochemistry. Aug 9;16(16):3663-8.
Tondravi, MM; Yao,M-C (1986): Transformation of Tetrahymena thermophila by microinjection of ribosomal RNA genes. PNAS 83, 4369-4373.
Gaertig,J; Gorovsky,MA (1992): Efficient mass transformation of Tetrahymena thermophila by electroporation of conjugants. PNAS 89, 9196-9200.
Cassidy-Hanley, D.; Bowen, J.; Lee, J.; Cole, E.; VerPlank, L.; Gaertig, J.; Gorovsky, M. & Bruns, P. Germline and somatic transformation of mating Tetrahymena thermophila by particle bombardment. Genetics, 1997 , 146 , 135-47.
Nixon M, Chan SH. A simple and sensitive colorimetric method for the determination of long-chain free fatty acids in subcellular organelles. Anal Biochem. 1979 Sep 1;97(2): 403-409
Weide, T.; Herrmann, L.; Bockau, U.; Niebur, N.; Aldag, I.; Laroy, W.; Contreras, R.; Tiedtke, A. & Hartmann, M. W. W.: Secretion of functional human enzymes by Tetrahymena thermophila. BMC Biotechnol, Vol. 6, pp. 19, 2006
Gargouri, Y.; Pieroni, G.; Lowe, P.; Sarda, L. & Verger, R.: Human gastric lipase. The effect of amphiphiles.. In: Eur J Biochem 156 (1986), Nr. 2, S. 305-10
Jette J.F. & Ziomek E. (1994): Determination of lipase activity by a rhodamine-triglyceride-agarose assay. Anal. Biochem 219, 256-260
SEQUENCE LISTING
<110> Cilian AG
<120> Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for
promoting digestion
<130> CD41343
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 867
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Lipase 10
<400> 1
atgaaattgt aattgcttct attggtttgc ttgtcatttg ctgcctgcta atcatttact 60
tatacttaat cacttgctta agacttagct ggtttctctc ttgcttctta ctgtaatcct 120
aaatctatag aacaatggaa ttgtggatgt gcttgtgata aaaaccctta aggacttcga 180
aatgttacta tcttatttaa ctctactcta taagctagtg gatatttagg ctactccact 240
catcatgatg caattgttgt tgtattcaga ggaacagtac cttggttaat cgaaaattgg 300
attgctgact taaacacctt caagacttag tacccactct gccaaaactg ttatgtccat 360
taaggctttt ataaccagtt caaataattg aaatctcagc ttgttactag ctttacttca 420
cttcgttaac tatatcctaa tgcaaaagta tttgttacag gacattctct tggtgctgca 480
atgagtgctc actcaatacc agtaatttac taattaaatg gaaataaacc tattgatgct 540
ttttacaatt atggttgtcc tagagtaggt gactaaactt atgcaaactg gtttaacagt 600
taaaattttg ccttagaata tggtagaatt aataatgctg ctgatccagt tcctcattta 660
cctcctcttc tttacccatt ttcatttttc cactacaacc atgaaatatt ctatccttct 720
tttgttcttt ttggaaacta acataactaa tgttaaaacg cggaaacaat atttggtgca 780
gatggagtaa taatagcagc taatgttcta gaccatctaa cttattttgg atgggattgg 840
tctggttcta tattaacttg ctaatga 867
<210> 2
<211> 986
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Lipase 11
<400> 2
atgaaatcaa tttttttatt aattatttcc ttgcttttag cttcttgctc atagttttaa 60
tataatgaaa cacttgccta agacttagct ggattttctc ttgcttctta ctgtaatcct 120
aaatatttat aataatggaa ttgtggctct gcttgtaaaa aaaacccaaa tggtcttaca 180
gatttctctt atttgtataa caagacttta aaggcaagtg gatatatagg ctattctgct 240
catcatgatg ctattatagt tgtctttaga ggaactgtcc cttggttgat ctaaaattgg 300
attgcagatt taaacactat caaaatttaa tatcctttct gtgaaaattg ttatgttcat 360
aaaggtttct ataaatagtt caattaatta aaatcttaac ttatttaaag ctttacagaa 420
attcgttaaa aatatccttc atcaaaaata tttgtcactg gacattctct tggtgcagct 480
atgagttttc attcaatgcc tattattttt gaattaaatg gaaataagcc tattgatgct 540
ttctataatt atggttcccc aagagttggt aacgaagcat atgcaacttg gtttaattta 600
caaaattttg ctttataata tggcagaata aataatgcag cagatcctgt tcctcattta 660
cctcctattc ttttcccttt ctaattttat catactaatc atgaaatatt ttatacttca 720
tttattgaag atggtaacaa atatgagtaa tgcttagatg cagaacacaa attatgtgca 780
aatagtaaga ttattgctgc aagcgttcgt gaccatctta gttattttgg ctggaattgg 840
gctacttcta ttttaacttg ccaatgaatt aaaaaattaa tttatcaaac aaaaacatta 900
actaaaatta tttttatctg tttaaatttg ttttaaaaca tttatatttt attttaatat 960
ttactacttt ttagaataaa atatct 986
<210> 3
<211> 1267
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Lipase 14
<400> 3
atgaacaaat tgcaagttct tttcattgca gctatagttt gcacaattgg atccactgtt 60
tatttactca ataagagctc ttcagatgtc caagagtctt aactgacttt cccctatgat 120
gaaaatttag ctgaaaattt agctggattt tctatggctt cttattgtaa agcttctaaa 180
attgaaaact ggaattgcgg tgcttcttgc aaaaaaaatc ccgaaggact ttaagatgtc 240
tacattatga aaaataaaac tatgaacgct gctggtttct tagcatattc tcctgctcat 300
gatgctatag tagttgtatt tagaggaact gtcccctggt tgatcaagaa ttggattagt 360
gacattaaca ctgtcaaaac aaaatactct agatgcgaaa aatgctatgt tcatttgggc 420
ttcttcaatg ccttcaagga attgtaagat taaattctta ctgagttccc taaacttaag 480
gccaaatatc cttattcaaa ggtaatttaa cacaaaatat acatatatct ctttataaat 540
aattcatgct atcatatgtt tttctttaga ttattgtgta tttcaaaagc atcaccttag 600
cctttaaata ttgattaagg aaatattaaa tgatttgtaa aatcaattgc aagaatataa 660
attactctaa attaaatcga cgtatgaatc gaatacccaa ctaattatag gcattaataa 720
attttggaaa attatttgtt ttctcaattt tcaatatgaa aatttagctt aacttatttg 780
gcttttaata tttattccac tttttacatc ttattcatca attatattta ttttaaactc 840
atttaaaaat aaataggttt ttgttacagg tcattccctt ggtgctgcaa tgagtactca 900
cgctgttcct gtcatttatg aactcaatgg aaataagcct atcgatgcat tctataattt 960
tggttcccct agggttggtg atgaaaatta ccactaatgg ttcgatagct aaaattttac 1020
tctttaatat ggtagaatta accacagagc tgatccagtt cctcatttac cccctaatta 1080
ctctcctttc acttttactc atattgatca tgaagttttc tattaaacat ttaagaaacc 1140
ttatacataa tgtattgaaa ctgaaagtct tgaatgtgct gatggtataa aaattccctt 1200
agatattcct gaccatcttt cttactttgg ttgggattgg gccactgaca tcttagcttg 1260
ctaatga 1267
<210> 4
<211> 288
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Lipase 10
<400> 4
Met Lys Leu Gln Leu Leu Leu Leu Val Cys Leu Ser Phe Ala Ala Cys
1 5 10 15
Gln Ser Phe Thr Tyr Thr Gln Ser Leu Ala Gln Asp Leu Ala Gly Phe
20 25 30
Ser Leu Ala Ser Tyr Cys Asn Pro Lys Ser Ile Glu Gln Trp Asn Cys
35 40 45
Gly Cys Ala Cys Asp Lys Asn Pro Gln Gly Leu Arg Asn Val Thr Ile
50 55 60
Leu Phe Asn Ser Thr Leu Gln Ala Ser Gly Tyr Leu Gly Tyr Ser Thr
65 70 75 80
His His Asp Ala Ile Val Val Val Phe Arg Gly Thr Val Pro Trp Leu
85 90 95
Ile Glu Asn Trp Ile Ala Asp Leu Asn Thr Phe Lys Thr Gln Tyr Pro
100 105 110
Leu Cys Gln Asn Cys Tyr Val His Gln Gly Phe Tyr Asn Gln Phe Lys
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gln Leu Val Thr Ser Phe Thr Ser Leu Arg Gln Leu
130 135 140
Tyr Pro Asn Ala Lys Val Phe Val Thr Gly His Ser Leu Gly Ala Ala
145 150 155 160
Met Ser Ala His Ser Ile Pro Val Ile Tyr Gln Leu Asn Gly Asn Lys
165 170 175
Pro Ile Asp Ala Phe Tyr Asn Tyr Gly Cys Pro Arg Val Gly Asp Gln
180 185 190
Thr Tyr Ala Asn Trp Phe Asn Ser Gln Asn Phe Ala Leu Glu Tyr Gly
195 200 205
Arg Ile Asn Asn Ala Ala Asp Pro Val Pro His Leu Pro Pro Leu Leu
210 215 220
Tyr Pro Phe Ser Phe Phe His Tyr Asn His Glu Ile Phe Tyr Pro Ser
225 230 235 240
Phe Val Leu Phe Gly Asn Gln His Asn Gln Cys Gln Asn Ala Glu Thr
245 250 255
Ile Phe Gly Ala Asp Gly Val Ile Ile Ala Ala Asn Val Leu Asp His
260 265 270
Leu Thr Tyr Phe Gly Trp Asp Trp Ser Gly Ser Ile Leu Thr Cys Gln
275 280 285
<210> 5
<211> 288
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Lipase 11
<400> 5
Met Lys Ser Ile Phe Leu Leu Ile Ile Ser Leu Leu Leu Ala Ser Cys
1 5 10 15
Ser Gln Phe Gln Tyr Asn Glu Thr Leu Ala Gln Asp Leu Ala Gly Phe
20 25 30
Ser Leu Ala Ser Tyr Cys Asn Pro Lys Tyr Leu Gln Gln Trp Asn Cys
35 40 45
Gly Ser Ala Cys Lys Lys Asn Pro Asn Gly Leu Thr Asp Phe Ser Tyr
50 55 60
Leu Tyr Asn Lys Thr Leu Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Gly Tyr Ser Ala
65 70 75 80
His His Asp Ala Ile Ile Val Val Phe Arg Gly Thr Val Pro Trp Leu
85 90 95
Ile Gln Asn Trp Ile Ala Asp Leu Asn Thr Ile Lys Ile Gln Tyr Pro
100 105 110
Phe Cys Glu Asn Cys Tyr Val His Lys Gly Phe Tyr Lys Gln Phe Asn
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gln Leu Ile Gln Ser Phe Thr Glu Ile Arg Gln Lys
130 135 140
Tyr Pro Ser Ser Lys Ile Phe Val Thr Gly His Ser Leu Gly Ala Ala
145 150 155 160
Met Ser Phe His Ser Met Pro Ile Ile Phe Glu Leu Asn Gly Asn Lys
165 170 175
Pro Ile Asp Ala Phe Tyr Asn Tyr Gly Ser Pro Arg Val Gly Asn Glu
180 185 190
Ala Tyr Ala Thr Trp Phe Asn Leu Gln Asn Phe Ala Leu Gln Tyr Gly
195 200 205
Arg Ile Asn Asn Ala Ala Asp Pro Val Pro His Leu Pro Pro Ile Leu
210 215 220
Phe Pro Phe Gln Phe Tyr His Thr Asn His Glu Ile Phe Tyr Thr Ser
225 230 235 240
Phe Ile Glu Asp Gly Asn Lys Tyr Glu Gln Cys Leu Asp Ala Glu His
245 250 255
Lys Leu Cys Ala Asn Ser Lys Ile Ile Ala Ala Ser Val Arg Asp His
260 265 270
Leu Ser Tyr Phe Gly Trp Asn Trp Ala Thr Ser Ile Leu Thr Cys Gln
275 280 285
<210> 6
<211> 303
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Lipase 14
<400> 6
Met Asn Lys Leu Gln Val Leu Phe Ile Ala Ala Ile Val Cys Thr Ile
1 5 10 15
Gly Ser Thr Val Tyr Leu Leu Asn Lys Ser Ser Ser Asp Val Gln Glu
20 25 30
Ser Gln Leu Thr Phe Pro Tyr Asp Glu Asn Leu Ala Glu Asn Leu Ala
35 40 45
Gly Phe Ser Met Ala Ser Tyr Cys Lys Ala Ser Lys Ile Glu Asn Trp
50 55 60
Asn Cys Gly Ala Ser Cys Lys Lys Asn Pro Glu Gly Leu Gln Asp Val
65 70 75 80
Tyr Ile Met Lys Asn Lys Thr Met Asn Ala Ala Gly Phe Leu Ala Tyr
85 90 95
Ser Pro Ala His Asp Ala Ile Val Val Val Phe Arg Gly Thr Val Pro
100 105 110
Trp Leu Ile Lys Asn Trp Ile Ser Asp Ile Asn Thr Val Lys Thr Lys
115 120 125
Tyr Ser Arg Cys Glu Lys Cys Tyr Val His Leu Gly Phe Phe Asn Ala
130 135 140
Phe Lys Glu Leu Gln Asp Gln Ile Leu Thr Glu Phe Pro Lys Leu Lys
145 150 155 160
Ala Lys Tyr Pro Tyr Ser Lys Val Phe Val Thr Gly His Ser Leu Gly
165 170 175
Ala Ala Met Ser Thr His Ala Val Pro Val Ile Tyr Glu Leu Asn Gly
180 185 190
Asn Lys Pro Ile Asp Ala Phe Tyr Asn Phe Gly Ser Pro Arg Val Gly
195 200 205
Asp Glu Asn Tyr His Gln Trp Phe Asp Ser Gln Asn Phe Thr Leu Gln
210 215 220
Tyr Gly Arg Ile Asn His Arg Ala Asp Pro Val Pro His Leu Pro Pro
225 230 235 240
Asn Tyr Ser Pro Phe Thr Phe Thr His Ile Asp His Glu Val Phe Tyr
245 250 255
Gln Thr Phe Lys Lys Pro Tyr Thr Gln Cys Ile Glu Thr Glu Ser Leu
260 265 270
Glu Cys Ala Asp Gly Ile Lys Ile Pro Leu Asp Ile Pro Asp His Leu
275 280 285
Ser Tyr Phe Gly Trp Asp Trp Ala Thr Asp Ile Leu Ala Cys Gln
290 295 300
Claims (15)
- 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물에 있어서,
적어도 하나의 리파아제 효소가 산성 pH 값에서 최적 pH를 갖는 반면에, 적어도 하나의 다른 리파아제 효소가 알칼리성 pH 값에서 최적 pH를 갖는, 둘 이상의 리파아제효소의 조합물. - 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 리파아제 효소의 지방 분해 활성이 닉슨 테스트 또는 적정 시험으로 결정되는, 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 리파아제 효소가 섬모류의 유기체에 의해 코딩, 발현 및/또는 생성된 리파아제 효소인, 둘 이상의 리파아제효소의 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 리파아제 효소가 부위 지정 또는 무작위 돌연변이 유발 및 후속 선택에 의해 변형된 제3항에 따른 리파아제 효소인, 둘 이상의 리파아제효소의 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 리파아제 효소가 포유 동물의 위장에서 발생하는 pH 값에서 최적 pH를 가지며, 적어도 하나의 다른 리파아제 효소가 pH 포유류의 하부 소장에서 발생하는 pH 값에서 최적인, 둘 이상의 리파아제효소의 조합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 리파아제 효소가 pH ≥ 1 및 ≤6의 범위의 pH 값에서 최적 pH를 갖는, 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 리파아제 효소가 pH ≥ 8 및 ≤11 범위의 pH 값에서 최적 pH를 갖는, 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 둘 이상의 리파아제는,
c) 서열 번호 4 내지 6 및/또는 이의 분획, 변이체, 동족체 또는 유도체
d) 서열 번호 4 내지 6 중 임의의 것과 적어도 70%, 바람직하게는 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열의 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물을 포함하는 약제학적 제제.
- ·지질 소화 결핍증 및/또는 소화 장애 치료, 또는
·지질 소화 결핍증 및/또는 소화 장애 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물 또는 제9항에 따른 약제학적 제제의 용도. - 제10항에 있어서, 상기 소화 장애는 외분비 췌장 부전(outocrine pancreatic insufficiency)인, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 둘 이상의 리파아제 효소의 조합물의 제조 방법 또는 제9항에 따른 약제학적 제제의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
c) 하나 이상의 적합한 생성 시스템에서 둘 이상의 리파아제 효소를 발현시키는 단계; 및
d) 단계 a)에서 발현된 상기 둘 이상의 리파아제 효소를 정제하는 단계를 포함하는, 제조 방법. - 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 리파아제 효소는 섬모류의 유기체에서 상동 발현에 의해 생성되는, 제조 방법.
- 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 리파아제 효소가 과발현에 의해, 바람직하게는 상동 과발현에 의해 생성되는, 제조 방법.
- 둘 이상의 핵산 분자에 있어서,
a) 서열 번호 1 내지 3으로 제시되는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 적어도 하나의 핵산 분자,
b) 서열번호 4 내지 6으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리 펩타이드를 인코딩하는 적어도 하나의 핵산 분자,
c) a) 내지 b)의 핵산 분자의 분획, 변이체, 동족체 또는 유도체인 적어도 하나의 핵산 분자,
d) a) 내지 c)의 임의의 핵산 분자에 대한 보체이거나 엄격한 조건 하에서 이들과 하이브리드화될 수 있는 적어도 하나의 핵산 분자,
e) 적어도 하나의 침묵 단일 뉴클레오타이드 대체에서 a) 내지 d)의 임의의 핵산 분자와 비교하여, 원생 동물 발현 숙주에 대해 최적화된 코드인 a) 및 c) 내지 e)에 따른 핵산 분자를 포함하는 적어도 하나의 핵산 분자, 및/또는
f) a) 내지 f)의 임의의 핵산 분자와 70% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 핵산 분자를 포함하는 그룹에서 선택되는, 둘 이상의 핵산 분자.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1501081.2A GB201501081D0 (en) | 2015-01-22 | 2015-01-22 | Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for promoting digestion |
GB1501081.2 | 2015-01-22 | ||
PCT/EP2016/051341 WO2016116600A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-01-22 | Use of enzymes with a wide ph activity range as medicaments for promoting digestion |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170105104A true KR20170105104A (ko) | 2017-09-18 |
KR102601352B1 KR102601352B1 (ko) | 2023-11-10 |
Family
ID=52673797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177023385A KR102601352B1 (ko) | 2015-01-22 | 2016-01-22 | 소화 촉진을 위한 약제로서 광범위한 pH 활성 범위를 갖는 효소의 용도 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10590402B2 (ko) |
EP (1) | EP3247385A1 (ko) |
JP (1) | JP7075758B2 (ko) |
KR (1) | KR102601352B1 (ko) |
CN (1) | CN107872978B (ko) |
AU (1) | AU2016208474B9 (ko) |
BR (1) | BR112017015782A2 (ko) |
CA (1) | CA2992918A1 (ko) |
GB (1) | GB201501081D0 (ko) |
IL (1) | IL253618B (ko) |
MX (1) | MX2017009419A (ko) |
RU (1) | RU2721708C2 (ko) |
WO (1) | WO2016116600A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201501081D0 (en) | 2015-01-22 | 2015-03-11 | Cilian Ag | Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for promoting digestion |
EP4172325A1 (en) * | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Cilian AG | New lipase enzyme |
BR112023020433A2 (pt) | 2021-04-09 | 2023-12-05 | Cilian Ag | Método para purificar proteínas, intermediário farmacêutico, proteína purificada, proteína cristalizada, preparação farmacêutica, proteína, método de tratamento, proteína para uso e unidade de dosagem |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007053619A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Bio-Cat, Inc. | A composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrous as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3991180A (en) * | 1972-03-06 | 1976-11-09 | Rohm And Haas Company | Stabilization of internally administered pancreatic lipase |
SE454566B (sv) | 1984-04-24 | 1988-05-16 | Lars G I Hellgren | Farmaceutisk komposition innehallande en verksam mengd av vattenlosliga proteinaser som extraherats fran ett vattenlevande djur valt av ordningen euphausiaceae eller slektet mallotus |
US4944944A (en) | 1987-11-19 | 1990-07-31 | Oklahoma Medical Research Foundation | Dietary compositions and methods using bile salt-activated lipase |
DK173590D0 (da) | 1990-06-06 | 1990-07-19 | Novo Nordisk As | Rekombinante terapeutiske lipaser |
FR2699179B1 (fr) | 1992-12-16 | 1995-01-06 | Jouveinal Inst Rech | Acides nucléiques codant pour la lipase gastrique de chien et dérivés polypeptidiques, leur utilisation pour la production de ces polypeptides, et compositions pharmaceutiques à base de ces derniers. |
CA2222682A1 (en) | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Medzyme N.V. | Composition to improve digestibility and utilisation of nutrients |
ATE391790T1 (de) | 1999-02-04 | 2008-04-15 | Univ Georgia Res Found | Rekombinante expression von heterologen nukleinsäuren in protozoen |
US7238355B1 (en) * | 1999-02-26 | 2007-07-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Coated material and process for producing the coated material |
US20010010928A1 (en) | 1999-03-26 | 2001-08-02 | Stephen M. Beverley | Protozoan expression system |
US20010046493A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-11-29 | Alex Margolin | Lipase-containing composition and methods of use thereof |
RU2299074C2 (ru) * | 2000-11-02 | 2007-05-20 | Цилиан Аг | Применение полученных из инфузорий ферментов в качестве способствующих пищеварению лекарственных средств |
AR032392A1 (es) | 2001-01-19 | 2003-11-05 | Solvay Pharm Gmbh | Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado. |
DE10106660A1 (de) * | 2001-02-12 | 2002-08-29 | Celanese Ventures Gmbh | Verfahren zur Herstellung von gamma-Linolensäure aus einer Ciliaten-Kultur durch Zusatz geeigneter Vorläufermoleküle zu dem Kulturmedium |
US6534303B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-03-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of acidic lipase |
AU2003288189B8 (en) * | 2002-12-02 | 2009-06-25 | Basf Aktiengesellschaft | L-rhamnose-inducible expression systems |
EP1612596A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-04 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | High-efficient, tuneable and switchable optical elements based on polymer-liquid crystal composites and films, mixtures and a method for their production |
JP4394598B2 (ja) * | 2004-08-24 | 2010-01-06 | 日清オイリオグループ株式会社 | リパーゼ粉末組成物及びそれを用いたエステル化物の製造方法 |
UA91521C2 (ru) | 2004-10-14 | 2010-08-10 | Элтус Фармасьютикалз Инк. | Композиции, содержащие липазу, протеазу и амилазу, предназначенные для лечения недостаточности поджелудочной железы |
US7723506B2 (en) | 2005-07-13 | 2010-05-25 | Cilian Ag | Tetrahymena heat inducible promoters and their use |
ES2674681T3 (es) | 2007-02-20 | 2018-07-03 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Composiciones estables de enzimas digestivas |
FR2918846B1 (fr) | 2007-07-20 | 2013-07-26 | Isl Innovation Sante Lipides | Composition alimentaire pour ameliorer la digestibilite des lipides alimentaires |
US7790429B2 (en) | 2007-11-28 | 2010-09-07 | Transbiodiesel Ltd. | Robust multi-enzyme preparation for the synthesis of fatty acid alkyl esters |
US8268305B1 (en) | 2011-09-23 | 2012-09-18 | Bio-Cat, Inc. | Method and compositions to reduce serum levels of triacylglycerides in human beings using a fungal lipase |
CN102660528A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-09-12 | 苏州先阔生物科技有限公司 | 复合碱性脂肪酶组合物、肠溶片及其应用 |
CN104031899B (zh) | 2013-03-05 | 2016-04-13 | 中国科学院天津工业生物技术研究所 | 一种脂肪酶及其应用 |
CN103266094B (zh) | 2013-05-23 | 2015-02-25 | 天宁香料(江苏)有限公司 | 一种复合脂肪酶及其应用 |
CN105524905A (zh) * | 2014-09-29 | 2016-04-27 | 湖南新鸿鹰生物工程有限公司 | 一种含酸性蛋白酶的酱油复合酶及其制备方法 |
GB201501081D0 (en) | 2015-01-22 | 2015-03-11 | Cilian Ag | Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for promoting digestion |
-
2015
- 2015-01-22 GB GBGB1501081.2A patent/GB201501081D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-01-22 WO PCT/EP2016/051341 patent/WO2016116600A1/en active Application Filing
- 2016-01-22 MX MX2017009419A patent/MX2017009419A/es unknown
- 2016-01-22 CA CA2992918A patent/CA2992918A1/en active Pending
- 2016-01-22 AU AU2016208474A patent/AU2016208474B9/en active Active
- 2016-01-22 JP JP2017538595A patent/JP7075758B2/ja active Active
- 2016-01-22 CN CN201680017797.3A patent/CN107872978B/zh active Active
- 2016-01-22 US US15/545,583 patent/US10590402B2/en active Active
- 2016-01-22 BR BR112017015782-9A patent/BR112017015782A2/pt active Search and Examination
- 2016-01-22 RU RU2017129598A patent/RU2721708C2/ru active
- 2016-01-22 KR KR1020177023385A patent/KR102601352B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-22 EP EP16704396.7A patent/EP3247385A1/en active Pending
-
2017
- 2017-07-23 IL IL253618A patent/IL253618B/en unknown
-
2019
- 2019-11-18 US US16/687,299 patent/US11584920B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007053619A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Bio-Cat, Inc. | A composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrous as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Clinical and Experimental Gastroenterology 2011, 4, 55~73* * |
Lipids, Vol. 39, no. 6 (2004)* * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10590402B2 (en) | 2020-03-17 |
JP2018504118A (ja) | 2018-02-15 |
JP7075758B2 (ja) | 2022-05-26 |
US20180073001A1 (en) | 2018-03-15 |
AU2016208474B9 (en) | 2021-04-22 |
RU2721708C2 (ru) | 2020-05-21 |
GB201501081D0 (en) | 2015-03-11 |
US20200071683A1 (en) | 2020-03-05 |
CN107872978A (zh) | 2018-04-03 |
AU2016208474B2 (en) | 2021-04-01 |
MX2017009419A (es) | 2018-01-18 |
EP3247385A1 (en) | 2017-11-29 |
WO2016116600A1 (en) | 2016-07-28 |
RU2017129598A3 (ko) | 2019-02-21 |
AU2016208474A1 (en) | 2017-09-07 |
US11584920B2 (en) | 2023-02-21 |
RU2017129598A (ru) | 2019-02-21 |
CN107872978B (zh) | 2021-11-26 |
BR112017015782A2 (pt) | 2018-03-27 |
KR102601352B1 (ko) | 2023-11-10 |
IL253618A0 (en) | 2017-09-28 |
CA2992918A1 (en) | 2016-07-28 |
IL253618B (en) | 2021-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2389504C2 (ru) | Ферменты для фармацевтического применения | |
US8071089B2 (en) | Composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrosis as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency | |
JP3072853B2 (ja) | 治療用に、組換方法で生産されたリパーゼ | |
KR20080017025A (ko) | 약학적 용도의 리파제 | |
KR20080031868A (ko) | 약학적 용도를 위한 아밀라제 | |
US11584920B2 (en) | Use of enzymes with a wide pH activity range as medicaments for promoting digestion | |
KR20080017039A (ko) | 약학적 용도의 프로테아제 | |
AU2002223666B2 (en) | Use of enzymes obtained from ciliates as medicaments for promoting digestion | |
JP2011505160A (ja) | 医薬用途のためのプロテアーゼ変異体 | |
JPH08504580A (ja) | 組換え型イヌ胃リパーゼ及び医薬組成物 | |
JP2024511941A (ja) | 酵母における異種タンパク質の分泌を指示するための合成シグナルペプチド | |
US8652824B2 (en) | Recombinant polypeptide having pancreatic lipase activity and nucleic acid coding sequence thereof, and their production and use | |
KR101813703B1 (ko) | 모노아실글리세롤 리파아제의 대량생산 방법 | |
US20230138700A1 (en) | Combined animal-derived and synthetically produced pancreatic enzyme replacement therapy | |
US20240000753A1 (en) | Methods and compositions to increase lifespan and healthspan by mimicking the effects of time-restricted feeding | |
CA3233449A1 (en) | Engineered lipase enzymes, manufacture and use thereof | |
Paliwal et al. | Purification, cloning and regulation of a novel acid-lipase-like protein of hamster expressed in lacrimal glands and tears during lactation | |
CN115803083A (zh) | 新脂肪酶 | |
CA3212187A1 (en) | Purification of proteins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |