JP2024511941A - 酵母における異種タンパク質の分泌を指示するための合成シグナルペプチド - Google Patents

酵母における異種タンパク質の分泌を指示するための合成シグナルペプチド Download PDF

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Abstract

本明細書では、酵母における発現ペイロードタンパク質の分泌を指示するシグナルペプチドが提供される。治療的及び非治療的用途のためにシグナルペプチドを使用する方法も提供される。シグナルペプチドを含む酵母を含む組成物、並びに治療的及び非治療的用途のためにシグナルペプチドを含む当該酵母を使用する方法も提供される。開示されたシグナルペプチドを設計及び生成する方法も提供される。【選択図】図１

Description

本開示は、概してシグナルペプチドに関し、より具体的には、組換えタンパク質の分泌を増加させる合成シグナルペプチドに関する。
酵母は、研究、治療、及び産業目的のためにタンパク質を産生するための宿主として日常的に使用されている。産生されると、タンパク質は通常小胞体（ＥＲ）内に移行し、次いでゴルジに輸送され、次いで細胞外空間に分泌される。この分泌経路に沿った移動は、通常は約１６～３０個のアミノ酸を含み、タンパク質のＮ末端に融合されるシグナルペプチドによって促進される。しかしながら、酵母による組換え型タンパク質の合成を遺伝的に最適化するかなりの努力にもかかわらず、合成タンパク質が細胞外空間に到達するために使用されるシャペロン経路の最適化は比較的少なく、成功することはほとんどない。したがって、酵母の生成能力は、依然として小さすぎるため、産業型用途に使用できず、それゆえ、小規模なプロセスに限定される。
現在使用されている最も一般的なシグナルペプチドは、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ由来のα－接合因子プロタンパク質シグナルペプチドα－ＭＦである。その性能は、ペイロードタンパク質に応じて大きく異なる。任意の特定のペイロードタンパク質のその性能の評価を提供するのは、時間とリソースを費やした直接的な実験評価のみである。したがって、α－ＭＦは通常、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅだけでなく、オルソロガス酵母株でもそのまま実装されるため、酵母において組換えタンパク質を効果的に産生することは予測不可能性及び課題を増大させる。分泌を最適化するためのいくつかの努力がなされてきたが、ほとんどが、全てではないにせよ、経験的な設計又は指向的進化のいずれかに依存しており、これらは骨の折れる、小規模な方法であり、開始テンプレートとして天然シグナルペプチドを必要とする。したがって、酵母で産生される組換え型タンパク質の分泌を増加させるだけでなく、多数の酵母種にわたって適用されたシステムを設計する必要性が存在する。
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、及び式ＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、式Ｉは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ａ１－（Ａ２）ｗ－Ａ３－（Ａ４）ｘ－（Ａ５）ｙ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－（Ａ１１）ｚ（式Ｉ）。
特定の実施形態では、式ＩＩは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ｂ１－（Ｂ２）ｕ－（Ｂ３）ｖ－（Ｂ４）ｗ－（Ｂ５）ｘ－（Ｂ６）ｙ－Ｂ７－Ｂ８－Ｂ９－Ｂ１０－（Ｂ１１）ｚ（式ＩＩ）。
特定の実施形態では、式ＩＩＩは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－Ｃ９－Ｃ１０－Ｃ１１－［Ｃ１２－Ｃ１３］ａ（式ＩＩＩ）。
特定の実施形態では、式ＩＶは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚ－Ｄ１０－Ｄ１１－Ｄ１２－［Ｄ１３－Ｄ１４］ａ（式ＩＶ）。
特定の実施形態では、式Ｖは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ｅ１－［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙ－（Ｅ１０）ｚ－Ｅ１１－Ｅ１２－Ｅ１３－［Ｅ１４－Ｅ１５］ａ（式Ｖ）。
特定の実施形態では、式ＩＸは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚ－Ｆ６－Ｆ７－Ｆ８－［Ｆ９－Ｆ１０］ａ（式ＩＸ）。
特定の実施形態では、式ＸＩＩＩは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａ（式ＸＩＩＩ）。
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、及び式ＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、式ＶＩは、本明細書に記載されるように以下によって表される：Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３－Ｇ４－Ｇ５－Ｇ６－Ｇ７－Ｇ８－Ｇ９－Ｇ１０－Ｇ１１－Ｇ１２－Ｇ１３－Ｇ１４－Ｇ１５－Ｇ１６－Ｇ１７－Ｇ１８－Ｇ１９－Ｇ２０－Ｇ２１－Ｇ２２－Ｇ２３－Ｇ２４－Ｇ２５（式ＶＩ）。
特定の実施形態では、式ＶＩＩは、本明細書に記載されるように以下によって表される：（Ｈ１）ｍ－（Ｈ２）ｍ－（Ｈ３）ｍ－（Ｈ４）ｍ－（Ｈ５）ｍ－（Ｈ６）ｍ－（Ｈ７）ｍ－（Ｈ８）ｍ－（Ｈ９）ｍ－（Ｈ１０）ｍ－（Ｈ１１）ｍ－（Ｈ１２）ｍ－（Ｈ１３）ｍ－（Ｈ１４）ｍ－（Ｈ１５）ｍ－（Ｈ１６）ｍ－（Ｈ１７）ｍ－（Ｈ１８）ｍ－（Ｈ１９）ｍ－（Ｈ２０）ｍ－（Ｈ２１）ｍ－（Ｈ２２）ｍ－（Ｈ２３）ｍ－（Ｈ２４）ｍ－（Ｈ２５）ｍ－（Ｈ２６）ｍ－（Ｈ２７）ｍ－（Ｈ２８）ｍ－（Ｈ２９）ｍ－（Ｈ３０）ｍ－（Ｈ３１）ｍ－（Ｈ３２）ｍ－（Ｈ３３）ｍ－（Ｈ３４）ｍ－（Ｈ３５）ｍ－（Ｈ３６）ｍ－Ｈ３７－Ｈ３８－Ｈ３９－Ｈ４０（式ＶＩＩ）。
特定の実施形態では、式ＶＩＩＩは、本明細書に記載されるように以下によって表される：（Ｉ１）ｍ－（Ｉ２）ｍ－（Ｉ３）ｍ－（Ｉ４）ｍ－（Ｉ５）ｍ－（Ｉ６）ｍ－（Ｉ７）ｘ－（Ｉ８）ｍ－（Ｉ９）ｍ－（Ｉ１０）ｍ－（Ｉ１１）ｘ－（Ｉ１２）ｍ－（Ｉ１３）ｘ－（Ｉ１４）ｘ－（Ｉ１５）ｍ－（Ｉ１６）ｘ－（Ｉ１７）ｍ－Ｉ１８－Ｉ１９－Ｉ２０－Ｉ２１－Ｉ２２－Ｉ２３（式ＶＩＩＩ）。
特定の実施形態では、式Ｘは、本明細書に記載されるように以下によって表される：（Ｊ１）ｚ－（Ｊ２）ｚ－（Ｊ３）ｚ－（Ｊ４）ｚ－（Ｊ５）ｚ－（Ｊ６）ｚ－（Ｊ７）ｚ－（Ｊ８）ｚ－（Ｊ９）ｚ－（Ｊ１０）ｚ－（Ｊ１１）ｚ－（Ｊ１２）ｚ－（Ｊ１３）ｚ－（Ｊ１４）ｚ－（Ｊ１５）ｚ－（Ｊ１６）ｚ－（Ｊ１７）ｚ－（Ｊ１８）ｚ－（Ｊ１９）ｚ－（Ｊ２０）ｚ－（Ｊ２１）ｚ－Ｊ２２－Ｊ２３－Ｊ２４－Ｊ２５（式Ｘ）。
特定の実施形態では、式ＸＩは、本明細書に記載されるように以下によって表される：（Ｋ１）ｂ－（Ｋ２）ｂ－（Ｋ３）ｂ－（Ｋ４）ｂ－（Ｋ５）ｂ－（Ｋ６）ｂ－（Ｋ７）ｂ－（Ｋ８）ｂ－（Ｋ９）ｂ－（Ｋ１０）ｂ－（Ｋ１１）ｂ－（Ｋ１２）ｂ－（Ｋ１３）ｂ－（Ｋ１４）ｂ－（Ｋ１５）ｂ－（Ｋ１６）ｂ－（Ｋ１７）ｂ－（Ｋ１８）ｂ－（Ｋ１９）ｂ－（Ｋ２０）ｂ－（Ｋ２１）ｂ－（Ｋ２２）ｂ－（Ｋ２３）ｂ－（Ｋ２４）ｂ－（Ｋ２５）ｂ－（Ｋ２６）ｂ－（Ｋ２７）ｂ－（Ｋ２８）ｂ－（Ｋ２９）ｂ－（Ｋ３０）ｂ－（Ｋ３１）ｂ－（Ｋ３２）ｂ－（Ｋ３３）ｂ－（Ｋ３４）ｂ－（Ｋ３５）ｂ－（Ｋ３６）ｂ－（Ｋ３７）ｂ－（Ｋ３８）ｂ－（Ｋ３９）ｂ－（Ｋ４０）ｂ－（Ｋ４１）ｂ－（Ｋ４２）ｂ－（Ｋ４３）ｂ－（Ｋ４４）ｂ－（Ｋ４５）ｂ－（Ｋ４６）ｂ－（Ｋ４７）ｂ－（Ｋ４８）ｂ－（Ｋ４９）ｂ－（Ｋ５０）ｂ－（Ｋ５１）ｂ－（Ｋ５２）ｂ－（Ｋ５３）ｂ－（Ｋ５４）ｂ－（Ｋ５５）ｂ－（Ｋ５６）ｂ－（Ｋ５７）ｂ－（Ｋ５８）ｂ－（Ｋ５９）ｂ－（Ｋ６０）ｂ－（Ｋ６１）ｂ－（Ｋ６２）ｂ－（Ｋ６３）ｂ－（Ｋ６４）ｂ－（Ｋ６５）ｂ－（Ｋ６６）ｂ－（Ｋ６７）ｂ－（Ｋ６８）ｂ－（Ｋ６９）ｂ－（Ｋ７０）ｂ－（Ｋ７１）ｂ－（Ｋ７２）ｂ－（Ｋ７３）ｂ－（Ｋ７４）ｂ－（Ｋ７５）ｂ－（Ｋ７６）ｂ－（Ｋ７７）ｂ－（Ｋ７８）ｂ－（Ｋ７９）ｂ－（Ｋ８０）ｂ－（Ｋ８１）ｂ－（Ｋ８２）ｂ－（Ｋ８３）ｂ－（Ｋ８４）ｂ－（Ｋ８５）ｂ－（Ｋ８６）ｂ－（Ｋ８７）ｂ－（Ｋ８８）ｂ－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９（式ＸＩ）。
特定の実施形態では、式ＸＩＶは、本明細書に記載されるように以下によって表される：（Ｍ１）ｂ－（Ｍ２）ｂ－（Ｍ３）ｂ－（Ｍ４）ｂ－（Ｍ５）ｂ－（Ｍ６）ｂ－（Ｍ７）ｂ－（Ｍ８）ｂ－（Ｍ９）ｂ－（Ｍ１０）ｂ－（Ｍ１１）ｂ－（Ｍ１２）ｂ－（Ｍ１３）ｂ－（Ｍ１４）ｂ－（Ｍ１５）ｂ－（Ｍ１６）ｂ－（Ｍ１７）ｂ－（Ｍ１８）ｂ－（Ｍ１９）ｂ－（Ｍ２０）ｂ－（Ｍ２１）ｂ－（Ｍ２２）ｂ－（Ｍ２３）ｂ－（Ｍ２４）ｂ－（Ｍ２５）ｂ－（Ｍ２６）ｂ－（Ｍ２７）ｂ－（Ｍ２８）ｂ－（Ｍ２９）ｂ－（Ｍ３０）ｂ－（Ｍ３１）ｂ－（Ｍ３２）ｂ－（Ｍ３３）ｂ－（Ｍ３４）ｂ－（Ｍ３５）ｂ－（Ｍ３６）ｂ－（Ｍ３７）ｂ－（Ｍ３８）ｂ－（Ｍ３９）ｂ－（Ｍ４０）ｂ－（Ｍ４１）ｂ－（Ｍ４２）ｂ－（Ｍ４３）ｂ－（Ｍ４４）ｂ－（Ｍ４５）ｂ－（Ｍ４６）ｂ－（Ｍ４７）ｂ－（Ｍ４８）ｂ－（Ｍ４９）ｂ－（Ｍ５０）ｂ－（Ｍ５１）ｂ－（Ｍ５２）ｂ－（Ｍ５３）ｂ－（Ｍ５４）ｂ－（Ｍ５５）ｂ－（Ｍ５６）ｂ－（Ｍ５７）ｂ－（Ｍ５８）ｂ－（Ｍ５９）ｂ－（Ｍ６０）ｂ－（Ｍ６１）ｂ－（Ｍ６２）ｂ－（Ｍ６３）ｂ－（Ｍ６４）ｂ－（Ｍ６５）ｂ－（Ｍ６６）ｂ－（Ｍ６７）ｃ－（Ｍ６８）ｃ－（Ｍ６９）ｃ－（Ｍ７０）ｃ（式ＸＩＶ）。
特定の実施形態では、式ＸＶは、本明細書に記載されるように以下によって表される：（Ｎ１）ｂ－（Ｎ２）ｂ－（Ｎ３）ｂ－（Ｎ４）ｂ－（Ｎ５）ｂ－（Ｎ６）ｂ－（Ｎ７）ｂ－（Ｎ８）ｂ－（Ｎ９）ｂ－（Ｎ１０）ｂ－（Ｎ１１）ｂ－（Ｎ１２）ｂ－（Ｎ１３）ｂ－（Ｎ１４）ｂ－（Ｎ１５）ｂ－（Ｎ１６）ｂ－（Ｎ１７）ｂ－（Ｎ１８）ｂ－（Ｎ１９）ｂ－（Ｎ２０）ｂ－（Ｎ２１）ｂ－（Ｎ２２）ｂ－（Ｎ２３）ｂ－（Ｎ２４）ｂ－（Ｎ２５）ｂ－（Ｎ２６）ｂ－（Ｎ２７）ｂ－（Ｎ２８）ｂ－（Ｎ２９）ｂ－（Ｎ３０）ｂ－（Ｎ３１）ｂ－（Ｎ３２）ｂ－（Ｎ３３）ｂ－（Ｎ３４）ｂ－（Ｎ３５）ｂ－（Ｎ３６）ｂ－（Ｎ３７）ｂ－（Ｎ３８）ｂ－（Ｎ３９）ｂ－（Ｎ４０）ｂ－（Ｎ４１）ｂ－（Ｎ４２）ｂ－（Ｎ４３）ｂ－（Ｎ４４）ｂ－（Ｎ４５）ｂ－（Ｎ４６）ｂ－（Ｎ４７）ｂ－（Ｎ４８）ｂ－（Ｎ４９）ｂ－（Ｎ５０）ｂ－（Ｎ５１）ｂ－（Ｎ５２）ｂ－（Ｎ５３）ｂ－（Ｎ５４）ｂ－（Ｎ５５）ｂ－（Ｎ５６）ｂ－（Ｎ５７）ｂ－（Ｎ５８）ｂ－（Ｎ５９）ｂ－（Ｎ６０）ｂ－（Ｎ６１）ｂ－（Ｎ６２）ｂ－（Ｎ６３）ｂ－（Ｎ６４）ｂ－（Ｎ６５）ｂ－（Ｎ６６）ｂ－（Ｎ６７）ｃ－（Ｎ６８）ｃ－（Ｎ６９）ｃ－（Ｎ７０）ｃ－（Ｎ７１）ｃ（式ＸＶ）。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、プレタンパク質＋プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プレタンパク質＋プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を含み、式中、Ｘ１は、プレタンパク質シグナルペプチドであり、Ｙ１は、プロタンパクシグナルペプチドであり、Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、ｎ及びｍは、同時に０であることはできない。
いくつかの実施形態では、酵母が提供される。いくつかの実施形態では、酵母は、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を有するポリペプチドをコードする異種核酸分子を含み、式中、Ｘ１は、本明細書に提供されるプレタンパク質シグナルペプチドであり、Ｙ１は、本明細書に提供されるプロタンパク質シグナルペプチドであり、Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、ｎ及びｍは、同時に０であることはできない。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質を生成するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に提供される組換えポリペプチドをコードする核酸で酵母をトランスフェクトすることと、操作された酵母を産生することと、操作された酵母を増殖させるのに有効な環境で操作された酵母を培養することと、操作された酵母によるペイロードタンパク質の分泌を誘導することと、を含む。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態の治療を必要とする対象において、治療を行うための方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に提供される治療有効量の酵母を対象に投与することを含む。
本開示の前述及びその他の特徴は、添付図面を参照して進行するいくつかの実施形態の以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
ペイロードタンパク質の分泌を増加させるために本明細書に開示される方法に従って利用され得る、合成プレタンパク質シグナル（ｓＰｒｅ）、合成プロタンパク質シグナル（ｓＰｒｏ）、及び天然のプレタンパク質シグナル（ｎＰｒｅ）ペプチドの組み合わせを表す４つの組換えポリペプチド構築物を提供する。 野生型及び操作されたＫ．ｌａｃｔｉｓ酵母によって分泌された無細胞上清中のマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）の量を示すウェスタンブロットを提供する。 操作されたＫ．ｌａｃｔｉｓ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１を発現する）対野生型Ｋ．ｌａｃｔｉｓ酵母によるＭＢＰの蓄積を経時的にグラフで示す。 野生型Ｋ．ｌａｃｔｉｓ酵母対操作されたＫ．ｌａｃｔｉｓ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１を発現する）によるＭＢＰの蓄積を、酵母増殖（光学密度）の関数としてグラフで示す。 野生型Ｋ．ｌａｃｔｉｓ酵母対操作されたＫ．ｌａｃｔｉｓ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１を発現する）におけるＭＢＰ ＲＮＡ発現のグラフである。 野生型Ｋ．ｌａｃｔｉｓ酵母対操作されたＫ．ｌａｃｔｉｓ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１を発現する）によって産生された正規化されたＴＮＦ－αレベルのグラフである。 野生型Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ（天然シグナルペプチド（ＰＨＯ１、α－ＭＦ）対操作されたＰ．パストリス酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ１又はｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ４を発現する）によって生成された正規化されたフィターゼレベルのグラフである。 野生型Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ酵母対操作されたＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５を発現する）による正規化されたインスリン産生を報告する。インスリンをＥＬＩＳＡを使用して定量化し、データを試験した各バリアントのインスリンｍＲＮＡレベルに対して正規化した。図７Ａは、ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５シグナルペプチドを利用する酵母と、α－ＭＦシグナルペプチドを利用する酵母との間の比較を報告する。図７Ｂは、ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５シグナルペプチドを利用する酵母と、ｏｐｔＹＡＰを発現する酵母との間の比較を報告する。 野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母によって生成された精製されたインベルターゼ抽出物の正規化された酵素活性対、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１を発現する）によって生成された精製されたインベルターゼ抽出物の酵素活性を報告する。図８Ａは、培養培地から精製されたインベルターゼからのインベルターゼ活性を報告する。図８Ｂは、ペリプラズム抽出物から精製されたインベルターゼからのインベルターゼ活性を報告する。 様々なｐＨレベルでの市販のインベルターゼの活性と比較した、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母によって生成されたインベルターゼの活性を報告する。図９Ａは、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉからのデータを報告する。図９Ｂは、市販のインベルターゼからのデータを報告する。 野生型対、合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１でインベルターゼを発現するように操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉにおいて産生された、インベルターゼ活性の間接的な尺度としての経時的なグルコースレベルの変化をグラフで示す。 操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母を経口投与されたマウスの様々な胃腸組織における酵母の量をグラフで示す。 野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによって生成されたインベルターゼの活性対、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１を発現する）によって生成されたインベルターゼの酵素活性をグラフで示す。 野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ対、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１、ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ３、又はｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５を発現する）による正規化されたＩＧＦ－１産生をグラフで示す。 野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ対、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母（合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ４又はｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５を発現する）による正規化されたリゾチーム産生をグラフで示す。 マウスの上部消化管を介したペイロードタンパク質（ｍＣｈｅｒｒｙ）の展開を発現するように操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉの生存を経時的な図式的に示す。 合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１に融合されたスクラーゼを発現するように操作された凍結乾燥Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母におけるＣＦＵ当たりのスクラーゼ活性をグラフで示す。 合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１に融合されたスクラーゼを発現するように操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母によって発現されたスクラーゼの活性をｐＨの関数としてグラフで示す。 合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１に融合されたスクラーゼを発現するように操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母のグルコースの存在下でのスクラーゼ活性の喪失を、野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉに発現されるスクラーゼと比較してグラフで示す。 合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１に融合されたスクラーゼを発現するように操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母による胃腸組織における経時的な持続性をグラフで示す。 合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１に融合されたスクラーゼを発現するように操作されたｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母を投与されたスクロースチャレンジマウスのグルコース変動（ｇｌｕｃｏｓｅ ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）時間曲線をグラフで示す。 棒グラフ形式で表した図２０のＡＵＣデータである。 インベルターゼタンパク質の分泌効率を改善するために本明細書に開示される方法に従って利用され得る合成及び天然のプレタンパク質及びプロタンパク質シグナルペプチドの様々な組み合わせを表す様々な組換えポリペプチド構築物を提供する。 天然又はＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅシグナル（ＳＢｓｙｎ－Ｓｃｅｒｖ１）を含む組換えポリペプチドを発現するように改変されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによる正規化されたインベルターゼ産生対、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（ＳＢｓｙｎ－Ｓｂｏｕｖ２、ＳＢｓｙｎ－Ｓｂｏｕｖ３，ＳＢｓｙｎ－Ｓｂｏｕｖ４）由来の様々な合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように改変されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによる正規化されたインベルターゼ産生との間の比較を報告する。 リゾチームタンパク質の分泌効率を改善するために、本明細書に開示される方法に従って利用され得る合成及び天然のプレタンパク質及びプロタンパク質シグナルペプチドの様々な組み合わせを表す様々な組換えポリペプチド構築物を提供する。 ニワトリリゾチームシグナル配列を含む組換えポリペプチドを発現するように改変されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによる正規化されたリゾチーム産生対、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（ＳＢｓｙｎ－Ｓｂｏｕｖ）由来の様々な合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように改変されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによる正規化されたリゾチーム産生との間の比較を報告する。 ベータ－ガラクトシダーゼタンパク質の分泌効率を改善するために、本明細書に開示される方法に従って利用され得る合成プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドの組み合わせを表す組換えポリペプチド構築物を提供する。 Ｓ． ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（ＳＢｓｙｎ－Ｓｂｏｕｖ２）由来の合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように改変されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによる正規化されたベータ－ガラクトシダーゼ産生をグラフで示す。 抗ＴＮＦαタンパク質の分泌効率を改善するために、本明細書に開示される方法に従って利用され得る合成及び天然のプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドの様々な組み合わせを表す様々な組換えポリペプチド構築物を提供する。 Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（ＳＢｓｙｎ－Ｓｂｏｕｖ１及びＳＢｓｙｎ－Ｓｂｏｕｖ２）由来の合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように改変されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによる正規化された抗ＴＮＦα活性産生をグラフで示す。 抗ＴＮＦα抗体断片を分泌するためのＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞の使用をグラフで示す。図３０Ａは、一価抗ＴＮＦα抗体断片の分泌を報告する。図３０Ｂは、二価抗ＴＮＦα抗体断片の分泌を報告する。 Ｓｂｏｕｖ２－インベルターゼポリペプチドを一過性に発現するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞によるインベルターゼの分泌と、インベルターゼの安定かつ信頼できる発現のためにインベルターゼに融合されたＳｂｏｕｖ２合成シグナルペプチドを含む構築物のコピーをＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉゲノムに組み込むことによって操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞によるインベルターゼの分泌を比較する。 ＬＣＲＦタンパク質の分泌効率を改善するために、本明細書に開示される方法に従って利用され得る合成及び天然のプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドの様々な組み合わせを表す様々な組換えポリペプチド構築物を提供する。 Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ由来の合成シグナルペプチドを含む組換え融合タンパク質を発現するように改変されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉによる正規化されたＬＣＲＦ産生をグラフで示す。
本開示は、酵母における発現されたタンパク質又はペプチドの分泌を指示する新しい合成シグナルペプチドを提供することによって、前述の課題に対する解決策を提示する。開示されたシグナルペプチドは、以前に特徴解析された天然シグナルペプチドによってもたらされる性能変動性の課題を克服し、酵母からの任意のタンパク質又はペプチドの生成及び分泌を促進するために使用され得る。
開示される合成プレタンパク質（ｓＰｒｅ）シグナルペプチド及び合成プロタンパク質（ｓＰｒｏ）シグナルペプチドは、酵母における任意の組換えタンパク質の分泌を増加させる。分泌の増加は、合成プレタンパク質シグナルペプチド単独、合成プロタンパク質シグナルペプチド単独、又は両方を用いて有利に達成され得る。任意の実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質（ｎＰｒｏ）シグナルペプチド又はｓＰｒｏシグナルペプチドと組み合わせて使用され得る。同様に、任意の実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、天然のプレタンパク質（ｎＰｒｅ）シグナルペプチド又はｓＰｒｅシグナルペプチドと組み合わせて使用され得る。合成プロタンパク質シグナルペプチドを合成プレタンパク質シグナルペプチドとともに使用することは、例えば、ゴルジ輸送を促進することによって、ペイロードタンパク質の分泌を更に改善し得る。有利なことに、本明細書に開示されるシグナルペプチドは、酵母からの任意のペイロードタンパク質の分泌を促進するように生成され、最適化されている。開示される合成プレタンパク質シグナルペプチド及び合成プロタンパク質シグナルペプチドの使用は、治療剤、農業、又は食品などの任意の酵母適合性環境への任意の所望のペイロードの分泌の増加を達成するために使用され得る。
本組成物及び方法が記載される前に、本発明の範囲は、本明細書に記載される特定のプロセス、組成物、又は方法論に限定されず、これらが変化する可能性があることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定のバージョン又は実施形態を説明することのみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本明細書に開示される方法及びシステムの実施形態の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法、装置、及び材料をここで説明する。
定義
以下の用語及び方法の説明は、本開示をより良く説明し、本開示の実施において当業者を導くために提供される。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ことを意味し、「ａ」又は「ａｎ」又は「ｔｈｅ」という単数形は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の言及を含む。例えば、「治療剤を含む」ことへの言及は、１つ又は複数のそのような治療剤が含まれる。用語「又は」は、文脈が別段を明確に示さない限り、記載された代替要素のうちの単一の要素を指す。例えば、「Ａ又はＢ」という語句は、Ａ単独又はＢ単独を指す。「Ａ、Ｂ、又はそれらの組み合わせ」という語句は、Ａ単独、Ｂ単独、又はＡとＢの組み合わせを指す。同様に、「Ａ及びＢのうちの１つ以上」は、Ａ、Ｂ、又はＡ及びＢの両方の組み合わせを指す。用語「Ａ及びＢ」という語句は、Ａ及びＢの組み合わせを指す。更に、本明細書で論じる様々な要素、特徴及びステップ、並びにこのような要素、特徴及びステップの各々に対する他の既知の等価物は、当業者によって混合及び適合させて、本明細書に記載の原理に従う方法を実施することができる。様々な要素、特徴、及びステップのうち、いくつかが特に含まれるものもあれば、他の要素が特定の例において特に除外されるものもある。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を、本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
いくつかの実施例では、特定の実施形態を説明及び特許請求するために使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を発現する数字は、場合によっては、「約」又はおよそという「用語」によって修正されるものとして理解されるべきである。例えば、「約」又は「およそ」は、それが記述されている値の＋／－５％の変動を示し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の数値パラメータは、特定の実施形態の所望の特性に応じて変化し得る近似値である。いくつかの実施例の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値は、実行可能な限り正確に報告される。本明細書の値の範囲の列挙は、その範囲内に収まる各別個の値を個別に参照する簡略的な方法として機能することが単に、意図されている。
本開示の様々な実施形態の検討を容易にするために、特定の用語に関して以下の説明が提供される。
本明細書で使用される場合、酵母とは、出芽によって繁殖し、糖をアルコール及び二酸化炭素に変換することができる細胞からなる顕微鏡的真菌を指す。本明細書に開示されるように、酵母は、異種ペイロードタンパク質の発現を誘導するように遺伝子改変され得る。本明細書で使用される場合、「遺伝子改変された」又はその任意の文法的変形は、組換えタンパク質をコードし、その発現を促進する核酸又は核酸分子を酵母細胞に導入する実践を指す。核酸は一過性に導入されてもよく、又は安定した発現のために核酸が酵母のゲノムに組み込まれてもよい。本明細書で使用される場合、「核酸」及び「核酸分子」という用語は、互換的に使用することができる。核酸又は核酸分子は、任意の長さであってもよい。核酸は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、又はｒＲＮＡであってもよい。核酸又は核酸分子は、ヌクレオチドモノマーから構成され、モノマーの各トリプレット（コドン）は、ＲＮＡヌクレオチドモノマーのトリプレット（核酸がＤＮＡである場合）又はアミノ酸（核酸がＲＮＡである場合）のいずれかをコードする。ＤＮＡはまた、ＤＮＡの転写を開始すべき場所を示す１つ以上のプロモーター領域も含む。ｍＲＮＡもまた、ｍＲＮＡの翻訳を開始すべき場所を示すリボソーム結合部位、並びにｍＲＮＡの翻訳を終了すべき場所を示す１つ以上の終止コドンを含む。酵母細胞への核酸又は核酸分子の導入は、当技術分野で公知の任意の方法によって達成することができる。そのような方法は、以下でより詳細に説明される。
本明細書に開示される任意の実施形態又は態様では、本明細書に開示される組換えポリペプチドをコードする核酸は、そのような導入のための当業者に公知の任意の方法を使用して酵母細胞に導入され得る。そのような方法としては、トランスフェクション、形質転換、形質導入、感染（例えば、ウイルス形質導入）、注射、マイクロインジェクション、遺伝子銃、ヌクレオフェクション、ナノ粒子衝撃、形質転換、コンジュゲーション、ゲル、油、若しくはクリーム中の核酸の適用によるもの、エレクトロポレーションによるもの、脂質ベースのトランスフェクション試薬を使用する、又は任意の他の好適なトランスフェクション方法によるものが挙げられる。当業者であれば、容易に識別可能な文献情報源を使用して、そのような方法を容易に理解及び適合させるであろう。
本明細書で使用される場合、「形質転換」及び「トランスフェクション」という用語は、宿主細胞に外来性核酸を導入するための様々な当技術分野で認識されている技術を指すことを意図しており、リン酸カルシウム又は塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション（例えば、市販の試薬、例えば、 ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＦＵＧＥＮＥ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＪＥＴＰＥＩ（商標）（Ｐｏｌｙｐｌｕｓ－ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ＥＦＦＥＣＴＥＮＥ（登録商標）（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）、ＤＲＥＡＭＦＥＣＴ（商標）（ＯＺ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｃｅ）など等を使用する）、又はエレクトロポレーション（例えば、インビボエレクトロポレーション）が含まれる。宿主細胞を形質転換又はトランスフェクトするための好適な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．２ｎｄ，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）、及び他の実験マニュアルに見出すことができる。
細胞への核酸の非ウイルス送達の方法及び材料には、バイオリスティック法、ビロソーム、リポソーム、免疫リポソーム、ポリカチオン又は脂質－核酸コンジュゲート、裸のＤＮＡ、人工ビリオン、及びＤＮＡの薬剤により強化された取り込み（ａｇｅｎｔ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ｕｐｔａｋｅ）が更に含まれる。リポフェクションは、米国特許第５，０４９，３８６号、同第４，９４６，７８７号、及び同第４，８９７，３５５号に記載されており、リポフェクション試薬は、市販されている（例えば、ＴＲＡＮＳＦＥＣＴＡＭ（商標）及びＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））。ポリヌクレオチドの効率的な受容体認識リポフェクションに好適なカチオン性脂質及び中性脂質としては、ＷＯ９１／１７４２４及びＷＯ９１／１６０２４に開示されているものが挙げられる。
本明細書に記載の方法は、酵母宿主内に組換えポリペプチドを生成することを含む。本明細書で使用される場合、異種又は組換えは、宿主酵母に天然に見出されないか、又は宿主酵母によって産生されないタンパク質又は核酸を記述する。本明細書で使用される場合、「組換えポリペプチド」は、ペイロードタンパク質と、それらに直接的又は間接的に融合された合成シグナルペプチドとを含む。本明細書で使用される場合、「組換えポリペプチド」及び「組換え融合タンパク質」は、少なくとも第１及び第２の成分（例えば、合成シグナルペプチド及びペイロードタンパク質）を含むポリペプチドに関連して互換的に使用され得る。本明細書で使用される場合、シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質の生成された後にその細胞外分泌を促進する、ペイロードタンパク質のＮ末端に直接的又は間接的に融合された任意のタンパク質又はペプチドである。シグナルペプチドは、プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドのうちの１つ以上を含み得る。
理論に拘束されることは望まないが、本明細書に開示される合成プレタンパク質シグナルペプチドは、リボソームから小胞体へのタンパク質の効率的な移動を促進し、本明細書に開示される合成プロタンパク質シグナルペプチドは、最終的な分泌のためのＥＲからゴルジ装置へのタンパク質の輸送を促進すると考えられる。プロタンパク質シグナルペプチドは、輸送及び局在化、階層的組織化及びオリゴマー化など、適切なタンパク質フォールディングの促進、並びにタンパク質活性機能の調節を含む、様々なタイプの細胞プロセスを調節することが知られている。更に、プロタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、特定の細胞局在におけるタンパク質の量について濃縮することができる。例えば、目的のタンパク質にプロタンパク質配列ペプチドを含めることは、酵母の副形質中の目的のタンパク質の量について濃縮することができる。移動を促進することに関連して、本明細書に記載されるプレタンパク質シグナルペプチド、プロタンパク質シグナルペプチド、又はそれらの組み合わせの効果は、標的依存性である。理論に束縛されることは望まないが、いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドを含まないプレタンパク質シグナルペプチドは、より効率的な移動及び分泌を促進するであろう。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドを含まないプロタンパク質シグナルペプチドは、より効率的な移動及び分泌を促進する。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドの両方を含めることにより、より効率的な分泌が促進される。
ペプチドの化学構造は、従来的な、当業者に公知である、一連のアミノ酸一文字略語又は「アミノ酸配列」又は「配列」によって本明細書に記述される。参照配列が明示的に開示されるが、任意の態様及び実施形態では、参照配列は、参照配列の特性及び機能性を維持しながら、保存的アミノ酸置換、並びにバリアント及び断片を含むように改変されてもよい。
本明細書に開示される方法は、合成シグナルペプチドを利用して、酵母によるペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる。本明細書で使用される場合、「合成シグナルペプチド」は、その配列が本明細書で提供されるように生成され、組換えで作製されるシグナルペプチドを指す。組換えにより産生されたシグナルペプチドは、「合成シグナルペプチド」又は単に「シグナルペプチド」と称され得る。合成プレタンパク質（ｓＰｒｅ）シグナルペプチド及び合成プロタンパク質（ｓＰｒｏ）シグナルペプチドのうちの１つ以上を含むシグナルペプチド。前述で強調したように、この文脈において合成という用語は、その配列が本明細書に規定されるように生成される、組換えにより産生されるプレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドを指す。その後、プレシグナルペプチド及びプロシグナルペプチドは、「合成」プレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチド、又は単にプレタンパク質ペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドと呼んでもよい。天然のプレタンパク質シグナルペプチド又はプレタンパク質シグナルペプチドが利用又は言及される実施形態では、ペプチドは、そのように示される。本出願の文脈において、「天然」という用語は、その配列が、全体的又は部分的に、本出願の時点で公知のプレシグナルペプチド配列又はプロシグナルペプチド配列から採用されるプレシグナルペプチド又はプロシグナルペプチドを指す。言い換えれば、「天然」シグナルペプチドは、本明細書に提供される式又は方法を使用して生成されない。しかしながら、合成シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチド（ｓＰｒｅ－ｎＰｒｏシグナルペプチド）と融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含み得ることが理解されるべきである。別の例では、合成シグナルペプチドは、合成プロタンパク質シグナルペプチド（ｎＰｒｅ－ｓＰｒｏシグナルペプチド）に融合された天然のプレタンパク質シグナルペプチドを含み得る。更に別の実施例では、合成シグナルペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチドを含み、プロタンパク質シグナルペプチドを含まない。同様に、合成シグナルペプチドは、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含むが、プレタンパク質シグナルペプチドは含まないことがある。
プレタンパク質シグナルペプチド（合成又は天然）は、１０～５０個のアミノ酸を含み、それらは、ペイロードタンパク質のＮ末端に直接的に、又は、ペイロードタンパク質のＮ末端に、Ｋｅｘプロテアーゼ（ＫＲ）部位、Ｓｔｅ１３切断部位、及びそれらの間のスペーサーのうちの１つ以上を介して間接的にのいずれかで付加される。
プロタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質のＮ末端に直接的に、又はペイロードタンパク質のＮ末端に、ＫＲ部位、Ｓｔｅ１３切断部位、及びその間のスペーサーのうちの１つ以上を介して間接的にのいずれかで付加される、１０～２００個のアミノ酸を含む。多くのタンパク質は、プロタンパク質シグナルペプチドを含んで天然に発現されるが、記載されるように、これらの天然のプロタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質の十分な分泌を生成する活性を欠くことが多い。本明細書に記載される様々な合成シグナルペプチドは、天然シグナルペプチドの全て又は一部の置換として使用され得る。
プレタンパク質シグナルペプチド及び／又はプロタンパク質シグナルペプチドは、合成であっても天然であっても、隣接するアミノ酸のＮ末端アミノ酸への結合を介して、例えば、ペプチド結合、ジペプチドスペーサー、又は膜結合／親油性アルファヘリックスペプチドシグナルペプチド（例えば、アミノ酸配列ＦＣＴＦＦＥＫＨＨＲＫＷＤＩＬＬＥＫＳＴＧＶＭＥＡによって表されるＭＩＳＴＩＣ又は配列番号２６）によって、隣接するアミノ酸に付加され得る。
本明細書で使用される場合、「ハイドロパシー指標」又は「ＨＰ指標」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｋｏｖａｃｓ ＪＭ，Ｍａｎｔ ＣＴ，Ｈｏｄｇｅｓ ＲＳ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ／ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎｓ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅａｒｅｓｔ－ｎｅｉｇｈｂｏｒ ｏｒ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ． Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．２００６；８４（３）：２８３－９７．ｄｏｉ：１０．１００２／ｂｉｐ．２０４１７． ＰＭＩＤ：１６３１５１４３；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ２７４４６８９に定義されているペプチド／タンパク質中のアミノ酸側鎖の「固有の」疎水性／親水性を指す。疎水性／親水性値を合成ペプチドを介して決定し、ＨＰ指標値は、ｉ位のアミノ酸Ｘとｉ＋１位のアミノ酸Ｇｌｙとの間のＲＰ－ＨＰＬＣ保持時間の差として計算される。したがって、グリシンよりも疎水性であるアミノ酸は、正のＨＰ指標値を有し、グリシンよりも親水性であるアミノ酸は、負のＨＰ指標値を有し、グリシンは、０値を有する。本出願に利用される値に対応する値を、以下の表１で参照されたい。
Figure 2024511941000002
本明細書で使用される場合、「ヘリシティ」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｅｂｅｒ ＣＭ，Ｗａｎｇ Ｃ，Ｌｉｕ ＬＰ，Ｐｒｉｏｒ ＡＳ，Ａｇｒａｗａｌ Ｓ，Ｍｕｓｋａｔ ＢＬ，Ｃｕｔｉｃｃｈｉａ ＡＪ． ＴＭ Ｆｉｎｄｅｒ：ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｎｏｎｐｏｌａｒ ｐｈａｓｅ ｈｅｌｉｃｉｔｙ ｓｃａｌｅｓ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２００１ Ｊａｎ；１０（１）：２１２－９．ｄｏｉ：１０．１１１０／ｐｓ．３０３０１． ＰＭＩＤ：１１２６６６０８；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ２２４９８５４に概説されるように、実験用ＫＫＡＡＡＸＡＡＡＡＡＸＡＡＷＡＡＸＡＡＡＫＫＫＫ（配列番号８４）－アミドペプチドにおける各ゲスト「Ｘ」残基の非極性相ヘリカル傾向を指す。各アミノ酸のヘリシティ値を以下の表２に示す。
Figure 2024511941000003
本明細書で使用される場合、「ペイロードタンパク質」又は「目的のタンパク質」は、宿主によって生成され、合成シグナルペプチドの存在によって促進される、分泌経路を通して細胞外空間内に付き添われる、タンパク質を指す。細胞外空間への分泌時に、合成シグナルペプチドの全て、一部がペイロードタンパク質に融合していても、又は合成シグナルペプチドがまったくペイロードタンパク質に融合していなくてもよい。任意選択的に、合成シグナルペプチドに部分的又は完全にまだ付着しているペイロードタンパク質を更に処理して、例えば、残りのシグナルペプチドを除去してもよい。ペイロードタンパク質は、例えば、酵素、酵素阻害剤、成長因子、ホルモン、抗体、抗原、ワクチン、治療剤、又はそれらの任意の組み合わせなど、既知又は未知の任意のタンパク質であってもよい。より具体的な実施例は、本明細書で以下に従う。
本明細書に開示される組成物は、対象への組成物の投与を通して、様々な方法で対象に提供され得る。本明細書で使用される場合、投与する又は投与は、対象に組成物を提供すること又は対象への組成物の提供を意味する。経口投与は、本明細書で使用される場合、口を介した活性剤の送達を指す。局所投与は、本明細書で使用される場合、皮膚、粘膜（例えば、鼻膜、膣膜、口腔膜など）などの体表面への活性剤の送達を指す。
「操作された酵母」と互換的に称される、本明細書に開示される様々な遺伝子改変された酵母によって分泌されるペイロードタンパク質は、医薬組成物として対象に提供され得る。追加的又は代替的に、操作された酵母自体が、医薬組成物として対象に提供され得る。
本明細書に開示される様々な組成物は、例えば、がんなどの多くの疾患の治療に有用であり得る。本明細書で使用される場合、がんは、制御されていない細胞増殖を特徴とする状態を指す。がんの例としては、以下に限定されないが、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、胃腸がん、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、腎細胞がん及びウィルムス腫瘍などの腎臓がん、基底細胞がん、黒色腫、前立腺がん、並びに食道がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、疾患又は状態には、以下に限定されないが、感染症、自己免疫疾患、酵素欠損症（原発性（先天性）酵素欠損症及び機能性腸障害に続発する酵素欠損症を含む）、糖尿病、肥満、代謝障害、腸内細菌異常増殖症、腸感染症、細菌性膣症、短腸症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、小腸症候群、セリアック病、グルテン不耐症、大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、ポリープ、痔核、硬変症、又はがんが含まれ得る。
本明細書に開示される様々な組成物は、１つ以上の薬物、生物製剤、又は活性剤を含んでもよく、それらは、本明細書で互換的に使用され、所望の薬理学的又は生理学的効果を誘導する化学物質又は化合物を指し、治療有効な、予防的有効な、又は美容的に有効な薬剤を含む。「薬物」、「生物製剤」、及び「活性剤」は、限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、包接錯体、類似体などを含む、本明細書で具体的に言及されるそれらの薬物、生物製剤、及び活性剤の任意の薬学的に許容可能な薬理学的に活性な誘導体及び類似体を含む。適切な薬物、生物製剤、活性剤は、以下に限定されないが、嫌酒薬、アミノ酸、アンモニア解毒剤、同化剤、蘇生薬、鎮痛剤、アンドロゲン剤、麻酔薬、食欲抑制化合物、食欲減退薬、アンタゴニスト、抗アレルギー剤、抗アメーバー剤、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗アテローム性動脈硬化剤、抗菌剤；抗悪性腫瘍薬、及び抗がん補助増強剤（ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む抗がん剤；抗コリン薬、抗胆石形成剤（ａｎｔｉｃｈｏｌｅｌｉｔｈｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗凝固剤、抗コクシジウム剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、解毒剤、抗運動障害薬（ａｎｔｉ－ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｇｅｎｔ）、制吐剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン剤、抗線維素溶解剤、抗真菌剤（ａｎｔｉ－ｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ）、抗緑内障剤、抗血友病剤、抗出血剤、抗ヒスタミン剤、抗高脂血症剤、抗高リポタンパク血症剤、降圧剤、抗低血圧剤；抗感染症薬、例えば抗生物質及び抗ウイルス剤； 抗炎症剤、ステロイド系及び非ステロイド系の両方；抗角化剤、抗マラリア薬、抗微生物剤、抗片頭痛薬、抗有糸分裂薬、抗真菌剤（ａｎｔｉ－ｍｙｃｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、制嘔吐剤、抗悪性腫瘍剤、抗好中球減少剤（ａｎｔｉ－ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗強迫神経症薬（ａｎｔｉ－ｏｂｓｅｓｓｉｏｎａｌ ａｇｅｎｔ）、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病薬、抗ニューモシスティス剤（ａｎｔｉ－ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗増殖剤、抗前立腺肥大薬、抗原虫剤、鎮痒剤、抗乾癬剤、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙薬、抗リウマチ剤、住血吸虫駆除薬、抗脂漏薬、鎮痙薬、抗血栓剤、抗結核薬、鎮咳薬、抗潰瘍剤、抗尿路結石薬（ａｎｔｉ－ｕｒｏｌｉｔｈｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗ウイルス剤、胃食道逆流症薬、抗不安薬、食欲抑制剤、注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）薬、静菌剤及び殺菌剤、良性前立腺肥大症療法剤、血糖調節剤、骨吸収抑制剤、気管支拡張薬； 炭酸脱水素酵素阻害剤；抗狭心症薬、抗不整脈剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、心抑制剤、心血管治療薬、心臓保護剤（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、及び強心剤を含む循環器用薬；中枢神経系（ＣＮＳ）作用薬、中枢神経系刺激薬、胆汁分泌促進剤、コリン作用薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ不活性化剤、抗コクシジウム剤、認知力補助剤及び認知力改善剤；充血緩和剤を含む感冒薬；抑制剤、診断補助具、利尿薬、ドパミン作用薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐薬；歯垢、歯石又はう蝕の形成を阻害する酵素；酵素阻害剤、エストロゲン、繊維素溶解薬、フッ素虫歯予防／虫歯予防剤、遊離酸素ラジカル捕捉剤、胃腸運動促進剤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、遺伝物質、グルココルチコイド、生殖腺刺激成分、止血剤、生薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、ホルモン、ホルモン分解薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）、催眠剤、コレステロール低下剤、血糖降下薬、脂質低下剤、降圧剤、免疫剤、免疫促進剤、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、インポテンツ療法補助剤、阻害剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害剤、肝障害治療；エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩などの金属キレート剤；有糸分裂阻害剤、気分調製剤（ｍｏｏｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、粘液溶解薬、粘膜保護剤、筋弛緩薬、散瞳薬、麻薬拮抗薬、神経遮断薬、神経筋遮断薬、神経保護剤、ニコチン、ＮＭＤＡ拮抗薬、非ホルモンステロール誘導体；ビタミン 必須アミノ酸及び脂肪酸などの栄養剤；抗緑内障剤などの眼科薬、オキシトシン剤、鎮痛剤、副交感神経遮断薬、ペプチド薬、プラスミノーゲン活性化因子、血小板活性化因子拮抗薬、血小板凝集阻害剤、脳卒中後及び頭部外傷治療、増強剤、プロゲスチン、プロスタグランジン、前立腺成長阻害剤、創傷洗浄剤としてのタンパク質分解酵素、プロチロトロピン剤（ｐｒｏｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ａｇｅｎｔ）、精神刺激薬、向精神薬、放射性薬剤、調節剤、弛緩剤、再分配剤、疥癬虫殺虫剤、硬化薬、鎮静剤、鎮静催眠剤、選択的アデノシンＡ１拮抗薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン阻害剤、セロトニン受容体拮抗薬；プロゲストゲン、エストロゲン、コルチコステロイド、アンドロゲン及び同化剤を含むステロイド；禁煙用薬、興奮剤、抑制剤、交感神経様作用薬、共力剤、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、甲状腺ホルモン模倣剤、精神安定剤、歯の脱感作剤；過酸化物、金属亜塩素酸塩、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、及びそれらの組み合わせなどの歯のホワイトニング剤、不安定狭心症薬、尿酸排泄促進剤、血管収縮薬、一般的な冠動脈、末梢血管及び脳血管を含む血管拡張薬、傷薬；創傷治癒剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、などが含まれ得る。
抗生物質とは、細菌及び他の微生物の増殖を阻害することによって、又は既存のコロニーを破壊することによって、細菌感染症を治療することができる化学物質を指す。
抗炎症とは、炎症及び腫脹を低減する活性剤を指す。
化学療法剤は、異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療において治療的有用性を有する化学物質を指す。このような疾患には、腫瘍、新生物、及びがんが含まれる。一例では、化学療法剤は、放射性化合物である。一例では、化学療法剤は、モノクローナル抗体などの生物製剤である。化学療法とは、化学療法剤の使用を指す。
放射線療法は、細胞が正常に機能する能力を制限するか、又は完全に破壊するために、細胞に十分な損傷を誘発するための指向性ガンマ線又はベータ線の使用を指す。
本明細書に開示される様々な組成物は、有効量の薬物、生物製剤、又は活性剤を含み得る。有効量は、状態を予防、治療、低減、及び／又は改善するなど、所望の応答を誘発するのに十分な薬物、生物製剤、又は活性剤（単独で、又は１つ以上の他の活性剤とともに）の量を指す。有効量の活性剤は、単独で、又は１つ以上の他の活性剤と併用して、対象における状態に関連する１つ以上の兆候若しくは症状の低減についてアッセイすること、又は治療される状態に関連する１つ以上の分子のレベルを測定することなどの、多くの異なる方法で決定することができる。
本明細書に開示される様々な組成物は、様々な薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書で使用される場合、ｐＨ調整剤又は調節剤は、製剤中で所望のｐＨ制御を達成するために使用される化合物又は緩衝剤を指す。例示的なｐＨ調節剤としては、酸（例えば、酢酸、アジピン酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、リン酸、ソルビン酸、コハク酸、酒石酸）、塩基（例えば、酸化マグネシウム、三塩基性リン酸カリウム）、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本開示に有用な薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野で従来的に知られている担体である。担体の性質は、採用される特定の投与様式に依存し得る。例えば、経口適用には、通常、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、デキストロース水溶液、グリセロールなどの薬学的及び生理学的に許容可能な流体がビヒクルとして挙げられる。生物学的に中性の担体に加えて、経口用組成物は、湿潤剤又は乳化剤、防腐剤、及びｐＨ緩衝剤などの補助物質も含有してもよい。
抗酸化剤は、酸素又は過酸化物によって促進される酸化又は反応を阻害する化合物を指す。
粘膜付着性物質とは、追加の接着物質なしで水和時に粘膜に強く付着し、インビボで組織に付着したままになる物質を指す。
合成シグナルペプチド
いくつかの実施形態では、酵母からのペイロードタンパク質の分泌を増加させる合成シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、上述のように、合成プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドのうちの１つ以上を含む。任意の実施形態では、天然のプレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドは、合成シグナルペプチドと組み合わされてもよいが、ただしプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドのうちの少なくとも１つが合成である。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチド及びペイロードタンパク質を含む組換えポリペプチドが提供され、合成シグナルペプチドは、直接的又は間接的に、ペイロードタンパク質に融合される。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、目的のタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチド及び目的のタンパク質は、ペプチドリンカーを介して結合される。適切なペプチドリンカーは当技術分野で公知であり、任意のそのようなリンカーを利用することができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、可撓性ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、非切断性ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、切断可能なペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチド及びペイロードタンパク質を含む。例えば、図１は、ペイロードタンパク質のＮ末端に付加された合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを表す構築物を示し、合成シグナルペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチドのみを含む（ｓＰｒｅシグナルペプチド、標示Ａ）。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、合成プロタンパク質シグナルペプチド及びペイロードタンパク質を含む。例えば、図１は、ペイロードタンパク質のＮ末端に付加された合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを表す構築物を示し、合成シグナルペプチドは、合成プロタンパク質シグナルペプチドのみを含む（ｓＰｒｏシグナルペプチド、標示Ｂ）。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチド、合成プロタンパク質シグナルペプチド、及びペイロードタンパク質を含む。例えば、図１は、ペイロードタンパク質のＮ末端に付加された合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを表す構築物を示し、合成シグナルペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチド及び合成プロタンパク質シグナルペプチドの両方を含む（ｓＰｒｅ－ｓＰｒｏシグナルペプチド、標示Ｃ）。プレタンパク質シグナルペプチドは、プロタンパク質シグナルペプチドのＮ末端に付加され、これはペイロードタンパク質のＮ末端に付加される。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、天然のプレタンパク質シグナルペプチド、合成プロタンパク質シグナルペプチド、及びペイロードタンパク質を含む。例えば、図１は、合成プロタンパク質シグナルペプチドに融合された天然のプレタンパク質シグナルペプチドを含む合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを表す構築物を示す（ｎＰｒｅ－ｓＰｒｏシグナルペプチド、標示Ｄ）。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチド、天然のプロタンパク質シグナルペプチド、及びペイロードタンパク質を含む。
以下の表３は、本明細書で言及される様々なアミノ酸配列を列挙する。表３では、括弧内に含まれるアミノ酸は任意である。複数のアミノ酸が括弧内に含まれる場合、アミノ酸のうちのいずれか一方を、他方のアミノ酸を追加することなく追加又は除外され得ることが理解されるべきである。配列ＥＥＧＥＰＫ（配列番号７８）及びＤＶＶＹＰＫ（配列番号７９）は、スペーサーであり、ＤＫＲＥＥＧＰＫ（配列番号８０）、ＫＲＥＥＧＰＫ（配列番号８１）、ＤＫＲＥＫＲＥ（配列番号８２）、及びＤＫＲ（配列番号８３）は、Ｋｅｘプロテアーゼ部位である。
Figure 2024511941000004
Figure 2024511941000005
上記の例に列挙されるＫｅｘプロテアーゼ部位に加えて、本開示のプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドはまた、アミノ酸配列ＮＶＩＳＫＲ（配列番号６８）、又はアミノ酸配列ＳＤＶＴＫＲ（配列番号６９）によって与えられるようなＫＥＸ２切断部位を任意に含有し得る。任意の実施形態では、配列番号６８の配列は、本明細書に提供される任意のプレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドのＣ末端又はＮ末端に付加され得る。したがって、いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、提供される通りである。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、提供される通りである。任意の実施形態では、配列番号６９の配列は、本明細書に提供される任意のプレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドのＣ末端又はＮ末端に付加され得る。したがって、いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、提供される通りである。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、提供される通りである。
いくつかの実施形態では、ＫＥＸ２切断部位は、以下の式によって表すことができる、
Ｘ４Ｘ３Ｘ２Ｘ１Ｂ１Ｂ２ （式ＸＩＩ）
式中、ｉ）Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はＧではなく、ｉｉ）Ｘ２及びＸ３がＧであり、Ｘ４がＡであり、又はＸ５がＳである場合、Ｘ１はＳではなく、ｉｉｉ）Ｘ３がＡであり、Ｘ２がＳである場合、Ｘ４はＴではなく、又はｉｖ）Ｘ１はＤではなく、Ｂ１及びＢ２は各々、独立して、塩基性アミノ酸である。式ＸＩＩの詳細は、米国特許第８，９３６，９１７号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、任意の実施形態では、式ＸＩＩの配列は、本明細書に提供される任意のプレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドのＣ末端又はＮ末端に付加され得る。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、提供される通りである。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、提供される通りである。
任意の合成プレタンパク質又はプロタンパク質シグナルペプチドは、既知のシグナルペプチドの一部又は全てと組み合わせることができる。表３の配列番号１～２５、３１～３８、５５～５８、及び７０～７５のいずれかと組み合わせて合成シグナルペプチドを生成し得る既知のシグナルペプチドの例としては、ＨＳｐ１５０、ＰＨＯ５、ＳＵＣ２、ＫＩＬＭ１、ＧＧＰ１、ＳＵＮ、ＰＬＢ、ＣＲＨ、ＥＸＧ、ＡＧＡ２、ＨＡＳ ｐｒｅ－ｐｒｏ、ＰＩＲ１、ＸＰＲ２ ｐｒｅ、ＸＰＲ２ ｐｒｅ－ｐｒｏ、ｐＧＫＬ、ＳＣＷ、及びＤＳＥが挙げられるが、これらに限定されない。
当業者であれば、配列番号１～３８、５５～５８、及び７０～７５のうちのいずれか１つの発現をコードする核酸を開発することができるであろう。以下の表４は、表３に記載される合成ペプチドを生成するために使用され得るヌクレオチド配列の例を提供する。表４に提供される核酸配列は例示的であり、決して限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。コドンの縮重の性質のため、他の核酸分子を使用することができる。いくつかの実施形態では、核酸分子は、細菌系における発現に最適化されたコドンである。いくつかの実施形態では、核酸分子は、真核生物系又は真核細胞における発現に最適化されたコドンである。
Figure 2024511941000006
Figure 2024511941000007
本明細書に開示される合成シグナルペプチドは、酵母での使用に最適化され、任意のタンパク質の発現を誘導するために使用され得る。開発されている特定の合成シグナルペプチドを例示するために、好適な酵母種の特定の例を本明細書で以下に提供する。
上述のように、表３はアミノ酸配列を開示するが、任意の態様及び実施形態では、表３の配列のいずれも、保存的アミノ酸置換で修飾されて、一次配列の特性及び機能性を維持する活性バリアントを産生してもよい。これらの保存的アミノ酸置換は、コンセンサス配列並びにバリアント配列をカプセル化する、以下の式によって一般的に説明され得る。ここで、バリアント配列を詳述する様々な式を説明する。
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、及び式ＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号１のバリアント（式Ｉ）
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ａ１－（Ａ２）ｗ－Ａ３－（Ａ４）ｘ－（Ａ５）ｙ－（Ａ６）－（Ａ７）－（Ａ８）－（Ａ９）－（Ａ１０）－（Ａ１１）ｚ （式Ｉ）
式中、
ｗ及びｘは各々、独立して、１、２、３、４、又は５であり、
ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
ｚは、１、２、又は３であり、

Ａ１は、メチオニンであり、
各Ａ２は、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、中性アミノ酸又は正電荷をもつアミノ酸であり、
各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０は独立して、Ｗ及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ａ４は、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、塩基性又は中性アミノ酸であり、
各Ａ６は、独立して、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ａ７は、独立して、Ｐを除く、約１．９より小さいハイドロパシー指標及び約５．４～約７．５（両端を含む）の等電点を有する非芳香族アミノ酸であり、
各Ａ９は、独立して、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ａ１１は、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ｗは、１である。いくつかの実施形態では、ｗは、２である。いくつかの実施形態では、ｗは、３である。いくつかの実施形態では、ｗは、４である。いくつかの実施形態では、ｗは、５である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、３である。いくつかの実施形態では、ｘは、４である。いくつかの実施形態では、ｘは、５である。いくつかの実施形態では、ｙは、２～１８、４～１６、６～１４、８～１２、７～１１、及び８～１０から選択される整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｚは、１である。いくつかの実施形態では、ｚは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３である。ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの値は各々、独立して選択され、任意の変数ｗ、ｘ、ｙ、又はｚの値は、他の変数に対して選択された値とは独立していることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０は各々、独立して、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｐ、Ｅ、Ｙ、Ｑ 及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０は各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ３は各々、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｐ、Ｅ、Ｙ、Ｑ 及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ３は、Ｌ、Ｖ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ５は各々、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｐ、Ｅ、Ｙ、Ｑ 及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ５は、Ｌ、Ｖ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ８は各々、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｐ、Ｅ、Ｙ、Ｑ 及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ８は、Ｌ、Ｖ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ１０は各々、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｐ、Ｅ、Ｙ、Ｑ 及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、Ｌ、Ｖ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ａ１１は、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ａ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ａ１１は、独立して、Ａ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。ｗ、ｘ、ｙ、ｚのうちのいずれか１つが、１よりも大きい整数である実施形態では、ｗ、ｘ、ｙ、ｚによって記載される群中の各アミノ酸は、開示されたアミノ酸の群から独立して選択され、したがって、同一であっても異なっていてもよい。例えば、ｗが３である（Ａ２）ｗについては、この群はＡ２Ａ２Ａ２に拡張し、各Ａ２は、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する中性アミノ酸又は正電荷をもつアミノ酸である。この意味は、別段の明示的な示唆がない限り、本明細書及び以下に開示される全ての更なる式に拡張される。
いくつかの実施形態では、配列番号１の配列は、以下のように式Ｉから導き出すことができる：ｗは、１であり、ｘは、２であり、ｙは、９であり、ｚは、２であり、Ａ１は、メチオニンであり、Ａ２は、Ｋであり、Ａ３は、Ｌであり、Ａ４の１番目及び２番目の例は両方とも、Ｓであり、Ａ５の９つ例は、全てＬであり、Ａ６は、Ｓであり、Ａ７は、Ｓであり、Ａ８は、Ｌであり、Ａ９は、Ｖであり、Ａ１０は、Ｌであり、Ａ１１の両方の例は、Ａである。
配列番号４～７のバリアント（式ＩＩ）
特定の実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ｂ１－（Ｂ２）ｕ－（Ｂ３）ｖ－（Ｂ４）ｗ－（Ｂ５）ｘ－（Ｂ６）ｙ－（Ｂ７）－（Ｂ８）－（Ｂ９）－（Ｂ１０）－（Ｂ１１）ｚ （式ＩＩ）
式中、
ｕ及びｗは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｖ及びｚは各々、独立して、１、２、又は３であり、
ｘは、０、１、又は２であり、
ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、

Ｂ１は、メチオニンであり、
各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０は各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、約－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ｂ３は、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、正電荷をもつアミノ酸又は極性アミノ酸であり、
各Ｂ５は、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、約－５より大きく－０．５より小さいハイドロパシー指標を有する極性アミノ酸、又は約５～１１の等電点を有するアミノ酸であり、
各Ｂ７及びＢ１１は各々、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
Ｂ９は、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ｕは、０である。いくつかの実施形態では、ｕは、１である。いくつかの実施形態では、ｕは、２である。いくつかの実施形態では、ｕは、３である。いくつかの実施形態では、ｗは、０である。いくつかの実施形態では、ｗは、１である。いくつかの実施形態では、ｗは、２である。いくつかの実施形態では、ｗは、３である。いくつかの実施形態では、ｖは、１である。いくつかの実施形態では、ｖは、２である。いくつかの実施形態では、ｖは、３である。いくつかの実施形態では、ｚは、１である。いくつかの実施形態では、ｚは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３である。いくつかの実施形態では、ｘは、０である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、２～１８、４～１６、６～１４、８～１２、７～１１、及び８～１０から選択される整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０である。ｕ、ｗ、ｖ、ｚ、ｘ、及びｙの値は各々、独立して選択され、任意の変数ｕ，ｗ，ｖ，ｚ，ｘ、又はｙの値は、他の変数に対して選択された値とは独立していることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０は各々、独立して、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８及びＢ１０は各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ２は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ２は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ４は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ４は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ６は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ８は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ８は、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ１０は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ１０は、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ５は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ５は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｅ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ５は、独立して、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｋ、Ｒ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ７及びＢ１１は各々、独立して、Ａ、Ｓ、Ｇ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ７は、Ａ、Ｓ、Ｇ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ１１は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｇ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ９は、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｂ３は各々、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。本明細書に記載するように、ｕ、ｗ、ｖ、ｚ、ｘ及びｙのうちのいずれか１つが、１よりも大きい整数である実施形態では、ｕ、ｗ、ｖ、ｚ、ｘ及びｙによって記載される群中の各アミノ酸は、開示されたアミノ酸の群から独立して選択され、したがって、同一であっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、配列番号４の配列は、以下のように式ＩＩから導き出すことができる：ｕは、０であり、ｖは、１であり、ｗは、１であり、ｘは、１であり、ｙは、１１であり、ｚは、３であり、Ｂ１は、メチオニンであり、Ｂ２は、存在せず、Ｂ３は、Ｋであり、Ｂ４は、Ｌであり、Ｂ５は、Ｓであり、１１個の（１１）Ｂ６残基のストリングは以下の通りである：Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ；Ｂ７は、Ａであり、Ｂ８は、Ｌであり、Ｂ９は、Ｖであり、Ｂ１０は、Ｌであり、３つの（３）Ｂ１１残基のストリングは以下の通りである：Ａ－Ａ－Ｓ。
いくつかの実施形態では、配列番号５の配列は、以下のように式ＩＩから導き出すことができる：ｕは、１であり、ｖは、１であり、ｗは、１であり、ｘは、０であり、ｙは、１１であり、ｚは、３であり、Ｂ１は、メチオニンであり、Ｂ２は、Ｌであり、Ｂ３は、Ｋであり、Ｂ４は、Ｌであり、Ｂ５は、存在せず、１１個の（１１）Ｂ６残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｉ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｖ；Ｂ７は、Ｓであり、Ｂ８は、Ｌであり、Ｂ９は、Ｖであり、Ｂ１０は、Ｌであり、及び３つの（３）Ｂ１１残基のストリングは以下の通りである：Ａ－Ａ－Ｓ。
いくつかの実施形態では、配列番号６の配列は、以下のように式ＩＩから導き出すことができる：ｕは、０であり、ｖは、１であり、ｗは、０であり、ｘは、０であり、ｙは、１５であり、ｚは、３であり、Ｂ１は、メチオニンであり、Ｂ２は、存在せず、Ｂ３は、Ｋであり、Ｂ４は、存在せず、Ｂ５は、存在せず、１５個全ての（１５）Ｂ６残基は、Ｌであり、Ｂ７は、Ａであり、Ｂ８は、Ｌであり、Ｂ９は、Ｖであり、Ｂ１０は、Ｌであり、３つの（３）Ｂ１１残基のストリングは以下の通りである：Ａ－Ａ－Ｓ。
いくつかの実施形態では、配列番号７の配列は、以下のように式ＩＩから導き出すことができる：ｕは、０であり、ｖは１、であり、ｗは、０であり、ｘは、０であり、ｙは、６であり、ｚは、３であり、Ｂ１は、メチオニンであり、Ｂ２は、存在せず、Ｂ３は、Ｋであり、Ｂ４は、存在せず、Ｂ５は、存在せず、６つ全ての（６）Ｂ６残基は、Ｌであり、Ｂ７は、Ｓであり、Ｂ８は、Ｌであり、Ｂ９は、Ｖであり、Ｂ１０は、Ｌであり、３つの（３）Ｂ１１残基のストリングは以下の通りである：Ａ－Ａ－Ｓ。
配列番号９のバリアント（式ＩＩＩ）
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－（Ｃ９）－（Ｃ１０）－（Ｃ１１）－［（Ｃ１２）－（Ｃ１３）］ａ （式ＩＩＩ）
式中、Ｃ２～Ｃ１３は、以下の表５に記載される特性を有し、
Figure 2024511941000008
 式中、ｒは、１～３から選択される整数であり、
ｔ、ｕ、ｙ、及びｚは、独立して、０～３（両端を含む）から選択される整数であり、
各ｖ及びｗは、独立して、０～２（両端を含む）から選択される整数であり、
ｘは、２～１０（両端を含む）から選択される整数であり、
ａは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１は、メチオニンである。いくつかの実施形態では、各Ｃ２は、独立して、約５．６～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約０．６のハイドロパシー指標、及び約０．８～約１のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０は各々、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ３は、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ５は、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ８は、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ１０は、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ４及びＣ７は各々、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ４、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ７、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２は各々、独立して、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ６は各々、独立して、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ９は、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１１は、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１２は、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１３は、約５．６～約６．３の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１２０ｇ／ｍｏｌの分子量、約０～約９．４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．１のヘリシティを有するアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２であり、いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｔは、０である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。いくつかの実施形態では、ｔは、３である。いくつかの実施形態では、ｕは、０である。いくつかの実施形態では、ｕは、１である。いくつかの実施形態では、ｕは、２である。いくつかの実施形態では、ｕは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、０である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、３である。いくつかの実施形態では、ｚは、０である。いくつかの実施形態では、ｚは、１である。いくつかの実施形態では、ｚは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３である。いくつかの実施形態では、ｖは、０である。いくつかの実施形態では、ｖは、１である。いくつかの実施形態では、ｖは、２である。いくつかの実施形態では、ｗは、０である。いくつかの実施形態では、ｗは、１である。いくつかの実施形態では、ｗは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、３～９、４～８、６～１０、８～１０、２～５、及び３～６から選択される整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、３である。いくつかの実施形態では、ｘは、４である。いくつかの実施形態では、ｘは、５である。いくつかの実施形態では、ｘは、６である。いくつかの実施形態では、ｘは、７である。いくつかの実施形態では、ｘは、８である。いくつかの実施形態では、ｘは、９である。いくつかの実施形態では、ｘは、１０である。いくつかの実施形態では、ａは、０であり、［（Ｃ１２）－（Ｃ１３）］ａにより与えられる残基は存在しない。いくつかの実施形態では、ａは、１であり、［（Ｃ１２）－（Ｃ１３）］ａによって与えられる残基が存在する。ｒ、ｔ、ｕ、ｙ、ｚ、ｖ、ｗ、及びｘの値は各々、独立して選択され、任意の変数ｒ、ｔ、ｕ、ｙ、ｚ、ｖ、ｗ、又はｘの値は、他の変数に対して選択された値とは独立していることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０は各々、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｋ、Ｇ、Ｅ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０は各々、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｋ、Ｇ、Ｅ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ５は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｋ、Ｇ、Ｅ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ５は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ８は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｋ、Ｇ、Ｅ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ８は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１０は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｋ、Ｇ、Ｅ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１０は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２は各々、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｎ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２は各々、独立して、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ６は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｎ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ６は、独立して、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ９は、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｎ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ９は、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１１は、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｎ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１１は、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１２は、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｎ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１２は、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｃ１３は、Ｐ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ４及びＣ７は各々、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｈ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、Ｃ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ４及びＣ７は各々、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｈ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、Ｃ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｈ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、Ｃ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｃ７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。本明細書に記載するように、ｒ、ｔ、ｕ、ｙ、ｚ、ｖ、ｗ、及びｘのうちのいずれか１つが、１より大きい整数である実施形態では、ｒ、ｔ、ｕ、ｙ、ｚ、ｖ、ｗ、及びｘによって記載される群中の各アミノ酸は、開示されたアミノ酸の群から独立して選択され、したがって、同一であっても異なっていてもよい。
更に、［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘを考慮すると、ｘが１より大きい整数である実施形態では、式［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘは、［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］がｘ回繰り返されることを示すものではないことが理解されるべきである。むしろ、（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗが１を超えるｘに起因して拡張される場合、Ｃ５の各例は独立して、上記に詳述される適切なアミノ酸から選択され得、同様に、Ｃ６の各例は独立して、上記に詳述される適切なアミノ酸から選択され得る。例えば［（Ｃ５）１－（Ｃ６）１］２の仮定を考慮すると、式は、１番目及び２番目のＣ５が両方ともＬであり、１番目及び２番目のＣ６が両方ともＡである、配列Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａを生成することができ、同様に、１番目のＣ５がＬであり、１番目のＣ６がＡであり、２番目のＣ５がＶであり、２番目のＣ６がＣである、Ｌ－Ａ－Ｖ－Ｃを産生することができる。更なる例では、［（Ｃ５）１－（Ｃ６）１］３の仮定を考慮すると、式は、１番目、２番目及び３番目のＣ５が全てＬであり、１番目、２番目及び３番目のＣ６が全てＡである配列Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａを生成することができ、同様に、１番目のＣ５がＬであり、１番目のＣ６がＡであり、２番目Ｃ５がＶであり、２番目Ｃ６がＣであり、３番目のＣ５が、Ｈであり、３番目Ｃ６が、Ｐである、Ｌ－Ａ－Ｖ－Ｃ－Ｈ－Ｐを産生することができる。ｘの同じ機能は、ｖ及びｗの値にも当てはまる。例えば、［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］２の仮定を考慮すると、ｖ及びｗの各例は、上述のように０～２の整数であり得る。したがって、ｖの１番目の例及びｖの２番目の例は各々１であってもよく、又はｖの１番目の例は１であってもよく、ｖの２番目の例は２であってもよい。
したがって、例えば、ｘが、３である、式ＩＩＩの式Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－（Ｃ９）－（Ｃ１０）－（Ｃ１１）－［（Ｃ１２）－（Ｃ１３）］ａを考慮する場合、式ＩＩＩの式は以下のように記述されることを想定することができ、
Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ－（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ－（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－（Ｃ９）－（Ｃ１０）－（Ｃ１１）－［（Ｃ１２）－（Ｃ１３）］ａ
式中、各ｖ及びｗは、独立して、０、１又は２から選択され、各Ｃ５及びＣ６は、独立して、上記に概説した適切なアミノ酸から選択される。この意味は、別段の明示的な示唆がない限り、本明細書及び以下に開示される全ての更なる式に拡張される。
いくつかの実施形態では、配列番号９の配列は、以下のように式ＩＩＩから導き出すことができる：ｒは、１であり、ｔは、２であり、ｕは、２であり、ｖは、２であり、ｗは、２であり、ｘは、２であり、ｙは、２であり、ｚは、１であり、ａは、１であり、Ｃ１は、メチオニンであり、Ｃ２は、Ｋであり、２つの（２）Ｃ３残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｓ、２つの（２）Ｃ４残基のストリングは以下の通りである：Ｓ－Ｌ、［（Ｃ５）２－（Ｃ６）２］２によって与えられる８つの（８）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ、２つの（２）Ｃ７残基のストリングは以下の通りである：Ａ－Ｓ、Ｃ８が、Ｌであり、Ｃ９が、Ａであり、Ｃ１０が、Ｌであり、Ｃ１１が、Ａであり、Ｃ１２が存在し、Ａであり、Ｃ１３が存在し、Ｐである。
配列番号１２のバリアント（式ＩＶ）
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚ－（Ｄ１０）－（Ｄ１１）－（Ｄ１２）－［（Ｄ１３）－（Ｄ１４）］ａ （式ＩＶ）
式中、Ｄ２～Ｄ１４は、以下の表６に記載される特性を有し、
Figure 2024511941000009
 ｑは、１、２、又は３（包括的）から選択される整数であり、
ｒ、ｔ、及びｕは、独立して、０、１、２、又は３（包括的）から選択される整数であり、
各ｖ、ｗ、ｘ、及びｙは、独立して、０、１、又は２（包括的）から選択される整数であり、
ｚは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０（包括的）から選択される整数であり、
ａは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｄ１は、メチオニンである。いくつかの実施形態では、各Ｄ２は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ３は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ４、Ｄ９、及びＤ１１は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ４は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ９は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１１は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ５は、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ６は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ７は、独立して、約５．４～約６．１の等電点、約１１７ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約２．５～約３４のハイドロパシー指標、及び約１～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ８は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１２は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１３は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１４は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｔは、０である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。いくつかの実施形態では、ｔは、３である。いくつかの実施形態では、ｕは、０である。いくつかの実施形態では、ｕは、１である。いくつかの実施形態では、ｕは、２である。いくつかの実施形態では、ｕは、３である。いくつかの実施形態では、ｖは、０である。いくつかの実施形態では、ｖは、１である。いくつかの実施形態では、ｖは、２である。いくつかの実施形態では、ｗは、０である。いくつかの実施形態では、ｗは、１である。いくつかの実施形態では、ｗは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、０である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、０である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３～９、４～８、６～１０、８～１０、２～５、又は３～６（全て両端を含む）から選択される整数であってもよい。いくつかの実施形態では、ｚは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３である。いくつかの実施形態では、ｚは、４である。いくつかの実施形態では、ｚは、５である。いくつかの実施形態では、ｚは、６である。いくつかの実施形態では、ｚは、７である。いくつかの実施形態では、ｚは、８である。いくつかの実施形態では、ｚは、９である。いくつかの実施形態では、ｚは、１０である。いくつかの実施形態では、ａは、０であり、［（Ｄ１３）－（Ｄ１４）］ａにより与えられる残基は存在しない。いくつかの実施形態では、ａは、１であり、［（Ｄ１３）－（Ｄ１４）］ａによって与えられる残基が存在する。ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの値は各々、独立して選択され、任意の変数ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、又はｚの値は、他の変数に対して選択された値とは独立していることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、各Ｄ２は、独立して、Ｋ及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ３は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ４、Ｄ９及びＤ１１は各々、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ４、Ｄ９及びＤ１１は各々、独立して、Ｌ及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ４は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ４は、独立して、Ｌ及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ９は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ９は、独立して、Ｌ及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ９は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ９は、Ｌ及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１１は、Ｌ及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ５は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３は各々、独立して、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｃ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、Ｄ１３は各々、独立して、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ８は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｃ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ８は、独立して、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｃ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１２は、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｃ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１２は、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１３は、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｃ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１３は、Ａ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ７は、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ６は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｒ Ｋ、Ｙ、Ｑ、Ｃ、Ｈ、Ｗ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｄ６は、独立して、Ｌ及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｄ１４は、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。本明細書に記載するように、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚのうちのいずれか１つが、１よりも大きい整数である実施形態では、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚによって記載される群中の各アミノ酸は、開示されたアミノ酸の群から独立して選択され、したがって、同一であっても異なっていてもよい。
式ＩＩＩに関して概説されるように、－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚによって与えられる式ＩＶの部分は、［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］の「ｚ」回繰り返しとして解釈されるべきではなく、むしろ、「ｚ」回拡張された場合、各ｖ、ｘ、ｗ、及びｙは、上記に提供される整数から独立して選択でき、各Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９は、上記に提供される適切なアミノ酸から独立して選択され得る。
したがって、例えば、ｚが、３である、式ＩＶの式Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚ－（Ｄ１０）－（Ｄ１１）－（Ｄ１２）－［（Ｄ１３）－（Ｄ１４）］ａを考慮する場合、式ＩＶの式は、以下のように記述されることを想定することができ、
Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ－（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ－（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ－（Ｄ１０）－（Ｄ１１）－（Ｄ１２）－［（Ｄ１３）－（Ｄ１４）］ａ
式中、各ｖ、ｘ、ｗ、及びｙは、独立して、０、１、又は２から選択され、各Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、及びＤ９は、独立して、上記に概説した適切なアミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態では、配列番号１２の配列は、以下のように式ＩＶから導き出すことができる：ｑは、１であり、ｒは、１であり、ｔは、１であり、ｕは、２であり、ｚの全ての例についてｖは０であり、ｚの全ての例についてｘは、０であり、ｗは、１であり、ｙは、１であり、ｚは、６であり、ａは、１であり、Ｄ１は、メチオニンであり、Ｄ２は、Ｋであり、Ｄ３は、Ｆであり、Ｄ４は、Ｌであり、２（２）Ｄ５残基のストリングは以下の通りである：Ｓ－Ｌ；ｚの全ての例についてＤ６は、存在せず、ｚの全ての例についてＤ７は、存在せず、［（Ｄ８）１－（Ｄ９）１］６によって与えられる１２個の（１２）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｖ－Ａ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ｌ；Ｄ１０は、Ａであり、Ｄ１１は、Ｌであり、Ｄ１２は、Ａであり、Ｄ１３は存在し、Ａであり、Ｄ１４は存在し、Ｐである。
配列番号１４、１５、及び１６のバリアント（式Ｖ）
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ｅ１－［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙ－（Ｅ１０）ｚ－（Ｅ１１）－（Ｅ１２）－（Ｅ１３）－［（Ｅ１４）－（Ｅ１５）］ａ 式Ｖ
式中、Ｅ２～Ｅ１５は、以下の表７に記載される特性を有し、
Figure 2024511941000010
 式中、各ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、ｘ、及びａは、独立して、０又は１であり、
ｒは、１、２、又は３（包括的）から選択される整数であり、
ｔ、ｕ、ｖ、及びｚは、独立して、０、１、２、又は３（包括的）から選択される整数であり、
ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０（包括的）から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、メチオニンである。いくつかの実施形態では、各Ｅ２は、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１のハイドロパシー指標、及び約０．８５～約１のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ３は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５．１ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ４は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ５及びＥ８は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ５は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ８は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ６は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ７は、独立して、約５～約９．７５の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ９は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１３は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１４は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１０及びＥ１２は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１０は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１２は、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１１は、約５～約９．７５の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１５は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１５．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．２のヘリシティを有するアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ｉは、０である。いくつかの実施形態では、ｉは、１である。いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｗは、０である。いくつかの実施形態では、ｗは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、０である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｔは、０である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。いくつかの実施形態では、ｔは、３である。いくつかの実施形態では、ｕは、０である。いくつかの実施形態では、ｕは、１である。いくつかの実施形態では、ｕは、２である。いくつかの実施形態では、ｕは、３である。いくつかの実施形態では、ｖは、０である。いくつかの実施形態では、ｖは、１である。いくつかの実施形態では、ｖは、２である。いくつかの実施形態では、ｖは、３である。いくつかの実施形態では、ｚは、０である。いくつかの実施形態では、ｚは、１である。いくつかの実施形態では、ｚは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、３～９、４～８、６～１０、８～１０、２～５、又は３～６（全て両端を含む）から選択される整数であってもよい。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、４である。いくつかの実施形態では、ｙは、５である。いくつかの実施形態では、ｙは、６である。いくつかの実施形態では、ｙは、７である。いくつかの実施形態では、ｙは、８である。いくつかの実施形態では、ｙは、９である。いくつかの実施形態では、ｙは、１０である。いくつかの実施形態では、ａは、０であり、［（Ｅ１４）－（Ｅ１５）］ａによって与えられる残基は存在しない。いくつかの実施形態では、ａは、１であり、［（Ｅ１４）－（Ｅ１５）］ａによって与えられる残基が存在する。ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、ｘ、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｚ、及びｙの値は各々、独立して選択され、任意の変数ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、ｘ、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｚ、又はｙの値は、他の変数に対して選択された値とは独立していることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、各Ｅ２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｑ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ３は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ３は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ４は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ４は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＳであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｅ５及びＥ８は各々、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ５及びＥ８は各々、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ５は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ５は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ８は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ８は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ６は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ７は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４は各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｃ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｅ、Ｍ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４は各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ９は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｃ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｅ、Ｍ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ９は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１０及びＥ１２は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｇ、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１０及びＥ１２は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｇ、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１２は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｇ、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１２は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１３は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｃ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｅ、Ｍ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１３は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１４は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｃ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｅ、Ｍ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｅ１４は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１１は、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｅ１５は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。本明細書に記載するように、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｚ、及びｙのうちのいずれか１つが、１よりも大きい整数である実施形態では、ｒ、ｔ、ｕ、ｖ、ｚ、及びｙによって記載される群中の各アミノ酸は、開示されたアミノ酸の群から独立して選択され、したがって、同一であっても異なっていてもよい。
式ＩＩＩに関して概説されるように、［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙによって与えられる式Ｖの部分は、［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］の「ｙ」回繰り返しとして解釈されるべきではなく、むしろ、「ｙ」回拡張された場合、各ｗ及びｘは、上記に提供される整数から独立して選択でき、各Ｅ８及びＥ９は、上記に提供される適切なアミノ酸から独立して選択され得る。同じことが、［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒによって与えられる式Ｖの部分について理解されるべきである。
したがって、例えば、ｒが、２であり、ｙが２である、式Ｖの式Ｅ１－［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙ－（Ｅ１０）ｚ－（Ｅ１１）－（Ｅ１２）－（Ｅ１３）－［（Ｅ１４）－（Ｅ１５）］ａを考慮する場合、式Ｖの式は以下のように記述されることを想定することができ、
Ｅ１－（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ－（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ－（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ－（Ｅ１０）ｚ－（Ｅ１１）－（Ｅ１２）－（Ｅ１３）－［（Ｅ１４）－（Ｅ１５）］ａ
式中、各ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、及びｘは、独立して、０又は１から選択され、各Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ８、及びＥ９は、独立して、上記に概説した適切なアミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態では、配列番号１４の配列は、以下のように式Ｖから導き出すことができる：ｉは、１であり、ｊは、１であり、ｑは、１であり、ｒは、１であり、ｔは、１であり、ｕは、２であり、ｖは、０であり、ｗは、１であり、ｘは、１であり、ｙは、５であり、ｚは、０であり、ａは、１であり、Ｅ１は、メチオニンであり、Ｅ２は、Ｋであり、Ｅ３は、Ｆであり、Ｅ４は、Ｋであり、Ｅ５は、Ｌであり、２つの（２）Ｅ６残基のストリングは、以下の通りである：Ｔ－Ｌ；Ｅ７は、存在せず、［（Ｅ８）１－（Ｅ９）１］５によって与えられる１０個の（１０）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ａ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ａ－Ｌ；Ｅ１０は、存在せず、Ｅ１１は、Ｖであり、Ｅ１２は、Ｌであり、Ｅ１３は、Ａであり、Ｅ１４は存在し、Ａであり、Ｅ１５は存在し、Ｓである。
いくつかの実施形態では、配列番号１５の配列は、以下のように式Ｖから導き出すことができる：ｉは、１であり、ｊは、１であり、ｑは、１であり、ｒは、１であり、ｔは、１であり、ｕは、２であり、ｖは、０であり、ｗは、１であり、ｘは、１であり、ｙは、４であり、ｚは、０であり、ａは、１であり、Ｅ１は、メチオニンであり、Ｅ２は、Ｋであり、Ｅ３は、Ｆであり、Ｅ４は、Ｓであり、Ｅ５は、Ｓであり、２つの（２）Ｅ６残基のストリングは、以下の通りである：Ｉ－Ｌ；Ｅ７は、存在せず、［（Ｅ８）１－（Ｅ９）１］４によって与えられる８つの（８）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ；Ｅ１０は、存在せず、Ｅ１１は、Ｖであり、Ｅ１２は、Ｌであり、Ｅ１３は、Ａであり、Ｅ１４は存在し、Ａであり、Ｅ１５は存在し、Ｓである。
いくつかの実施形態では、配列番号１６の配列は、以下のように式Ｖから導き出すことができる：ｉは、１であり、ｊは、１であり、ｑは、１であり、ｒは、２であり、ｔは、１であり、ｕは、２であり、ｖは、０であり、ｗは、１であり、ｘは、１であり、ｙは、３であり、ｚは、０であり、ａは、１であり、Ｅ１は、メチオニンであり、［（Ｅ２）１－（Ｅ３）１－（Ｅ４）１］２によって与えられる６個の（６）残基のストリングは以下の通りである：Ｋ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｌ－Ｌ；Ｅ５は、Ａであり、２つの（２）Ｅ６残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ；Ｅ７は、存在せず、［（Ｅ８）１－（Ｅ９）１］３によって与えられる６つの（６）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｓ－Ｌ；Ｅ１０は、存在せず、Ｅ１１は、Ｖであり、Ｅ１２は、Ｌであり、Ｅ１３は、Ａであり、Ｅ１４は存在し、Ａであり、Ｅ１５は存在し、Ｓである。
配列番号３１、３２、及び３３のバリアント（式ＩＸ）
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚ－（Ｆ６）－（Ｆ７）－（Ｆ８）－［（Ｆ９）－（Ｆ１０）］ａ （式ＩＸ）
式中、Ｆ１～Ｆ１０は、以下の表８に記載される特性を有し、
Figure 2024511941000011
 式中、ｖ及びｗは、独立して、０、１、２、又は３（包括的）から選択される整数であり、
ｘ及びｙが、独立して、０、１、２、３、又は４から選択され、
ｚは、１、２、３、４、５、６、７、又は８（包括的）から選択される整数であり、
ａは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１は、約５．４～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３１のハイドロパシー指標、及び約０．９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ２は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ３及びＦ７は各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ３は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｆ７は、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ４は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９は各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ５は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｆ６は、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｆ８は、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｆ９は、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｆ１０は、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ｖは、０である。いくつかの実施形態では、ｖは、１である。いくつかの実施形態では、ｖは、２である。いくつかの実施形態では、ｖは、３である。いくつかの実施形態では、ｗは、０である。いくつかの実施形態では、ｗは、１である。いくつかの実施形態では、ｗは、２である。いくつかの実施形態では、ｗは、３である。いくつかの実施形態では、ｘは、０である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、３である。いくつかの実施形態では、ｘは、４である。いくつかの実施形態では、ｙは、０である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、４である。いくつかの実施形態では、ｚは、３～８、４～８、６～８、２～５、又は３～６（全て両端を含む）から選択される整数であってもよい。いくつかの実施形態では、ｚは、１である。いくつかの実施形態では、ｚは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３である。いくつかの実施形態では、ｚは、４である。いくつかの実施形態では、ｚは、５である。いくつかの実施形態では、ｚは、６である。いくつかの実施形態では、ｚは、７である。いくつかの実施形態では、ｚは、８である。いくつかの実施形態では、ａは、０であり、［（Ｆ９）－（Ｆ１０）］ａによって与えられる残基は存在しない。いくつかの実施形態では、ａは、１であり、［（Ｆ９）－（Ｆ１０）］ａによって与えられる残基が存在する。ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚの値は各々、独立して選択され、任意の変数ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、又はｚの値は、他の変数に対して選択された値とは独立していることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、Ｆ１は、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｓ、又はＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ３及びＦ７は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｈ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｐ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ３及びＦ７は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｈ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ４は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ａ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ４は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９は各々、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｉ、Ｍ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９は各々、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｆ１０は、Ｐ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。本明細書に記載するように、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚのうちのいずれか１つが、１よりも大きい整数である実施形態では、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚによって記載される群中の各アミノ酸は、開示されたアミノ酸の群から独立して選択され、したがって、同一であっても異なっていてもよい。
式ＩＩＩに関して概説されるように、［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚによって与えられる式ＩＸの部分は、［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］の「ｚ」回繰り返しとして解釈されるべきではなく、むしろ、「ｚ」回拡張された場合、各ｘ及びｙは、上記に提供される整数から独立して選択でき、各Ｆ４及びＦ５は、上記に提供される適切なアミノ酸から独立して選択され得る。
したがって、例えば、ｚが、３である、式ＩＸの式Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚ－（Ｆ６）－（Ｆ７）－（Ｆ８）－［（Ｆ９）－（Ｆ１０）］ａを考慮する場合、式ＩＸの式は、以下のように記述されることを想定することができ、
Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ－（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ－（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ－（Ｆ６）－（Ｆ７）－（Ｆ８）－［（Ｆ９）－（Ｆ１０）］ａ
式中、各ｘ及びｙは、独立して、０、１、２、３、又は４から選択され、各Ｆ４及びＦ５は、独立して、上記に概説した適切なアミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態では、配列番号３１の配列は、以下のように式ＩＸから導き出すことができる：ｖは、３であり、ｗは、０であり、ｘは、１であり、ｙは、１であり、ｚは、６であり、ａは、１であり、Ｆ１は、メチオニンであり、３つの（３）Ｆ２残基のストリングは、以下の通りである。Ｋ－Ｓ－Ｓ；Ｆ３は、存在せず、［（Ｆ４）１－（Ｆ５）１］６によって与えられる１２個の（１２）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ａ－Ｌ；Ｆ６は、Ａであり、Ｆ７は、Ｓであり、Ｆ８は、Ａであり、Ｆ９は存在し、Ａであり、Ｆ１０は存在し、Ｐである。
いくつかの実施形態では、配列番号３２の配列は、以下のように式ＩＸから導き出すことができる：ｖは、２であり、ｗは、０であり、ｘは、１であり、ｙは、１であり、ｚは、６であり、ａは、１であり、Ｆ１は、メチオニンであり、２つの（２）Ｆ２残基のストリングは以下の通りである。Ｋ－Ｓ；Ｆ３は、存在せず、［（Ｆ４）１－（Ｆ５）１］６によって与えられる１２個の（１２）残基のストリングは以下の通りである。Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ｓ－Ｌ；Ｆ６は、Ａであり、Ｆ７は、Ｌであり、Ｆ８は、Ａであり、Ｆ９は存在し、Ａであり、Ｆ１０は存在し、Ｐである。
いくつかの実施形態では、配列番号３３の配列は、以下のように式ＩＸから導き出すことができる：ｖは、３であり、ｗは、０であり、ｘは、１であり、ｙは、１であり、ｚは、７であり、ａは、１であり、Ｆ１は、メチオニンであり、３つの（３）Ｆ２残基のストリングは、以下の通りである。Ｋ－Ｓ－Ｓ；Ｆ３は、存在せず、［（Ｆ４）１－（Ｆ５）１］７によって与えられる１４個の（１４）残基のストリングは以下の通りである：Ｓ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ａ－Ｌ；Ｆ６は、Ａであり、Ｆ７は、Ｓであり、Ｆ８は、Ａであり、Ｆ９は存在し、Ａであり、Ｆ１０は存在し、Ｐである。
配列番号７０、７１、７２、及び７３のバリアント（式ＸＩＩＩ）
いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａ （式ＸＩＩＩ）
式中、Ｌ２～Ｌ１２は、以下の表９に記載される特性を有し、
Figure 2024511941000012
 式中、
ｘは、１、２、又は３であり、
ｙは、１、２、３、又は４であり、
ｚは、５、６、７、８、９、又は１０であり、
各ａは、独立して、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、メチオニンである。いくつかの実施形態では、各Ｌ２は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ３及びＬ６は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ３は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ６は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ４、Ｌ７、及びＬ９は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ４は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ７は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１０、及びＬ１１は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ５は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、１である。いくつかの実施形態では、ｙは、２である。いくつかの実施形態では、ｙは、３である。いくつかの実施形態では、ｙは、４である。いくつかの実施形態では、ｚは、５である。いくつかの実施形態では、ｚは、６である。いくつかの実施形態では、ｚは、７である。いくつかの実施形態では、ｚは、８である。いくつかの実施形態では、ｚは、９である。いくつかの実施形態では、ｚは、１０である。いくつかの実施形態では、ａは、０である。いくつかの実施形態では、ａは、１である。任意の変数ｘ、ｙ、ｚ、及びａの値は各々、独立して選択され、任意の変数ｘ、ｙ、ｚ、又はａの値は、他の変数に対して選択された値とは独立していることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、メチオニンである。いくつかの実施形態では、各Ｌ２は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ２は、独立して、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ３が、存在する。いくつかの実施形態では、各Ｌ３は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ３は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ４が、存在する。いくつかの実施形態では、各Ｌ４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ５が、存在する。いくつかの実施形態では、各Ｌ５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ６は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ６が、存在する。いくつかの実施形態では、各Ｌ６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ７が、存在する。いくつかの実施形態では、各Ｌ７は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｌ７は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ８が、存在する。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、Ａ、Ｔ、Ｇ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ９が、存在する。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１０が、存在する。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、Ａ、Ｔ、Ｇ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１１が、存在する。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、Ａ、Ｔ、Ｇ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１２が、存在する。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、Ｐ、Ｔ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、Ｐ、Ｔ、Ｓ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。本明細書に記載するように、ｘ、ｙ、及びｚのうちのいずれか１つが、１よりも大きい整数である実施形態では、ｘ、ｙ、及びｚによって記載される群中の各アミノ酸は、開示されたアミノ酸の群から独立して選択され、したがって、同一であっても異なっていてもよい。
式ＩＩＩに関して概説されるように、［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚによって与えられる式ＸＩＩＩの部分は、［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］の「ｚ」繰り返しとして解釈されるべきではなく、むしろ、「ｚ」回拡張された場合、各ａは、上記に提供される整数から独立して選択でき、各Ｌ５、Ｌ６、及びＬ７は、上記に提供される適切なアミノ酸から独立して選択され得る。
したがって、例えば、ｚが、５である、式ＸＩＩＩの式Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａを考慮する場合、式ＸＩＩＩの式は、以下のように記述されることを想定することができ、
Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ－（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ－（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ－（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ－（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａ
式中、各ａは、独立して、０又は１であり、各Ｌ５、Ｌ６、及びＬ７は、独立して、上記に概説したとして適切なアミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態では、配列番号７０の配列は、以下のように式ＸＩＩＩから導き出すことができる：ｘは、１であり、ｙは、２であり、ｚは、６であり、Ｌ１は、メチオニンであり、Ｌ２は、Ｒであり、［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］２内の「ａ」の４つの例の全てが１であり、［（Ｌ３）１－（Ｌ４）１］２によって与えられる４つの（４）残基のストリングは以下の通りである：Ｓ－Ｌ－Ｓ－Ｌ；全ての（Ｌ５）ａについて「ａ」は１であり、全ての（Ｌ６）ａについて「ａ」は０であり、全ての（Ｌ７）ａについて「ａ」は、１であり、［（Ｌ５）１－（Ｌ７）１］６によって与えられる１２個の（１２）残基のストリングは以下の通りである：Ａ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｓ－Ｌ；Ｌ６は、存在せず、Ｌ８は存在し、Ａであり、Ｌ９は存在し、Ｌであり、Ｌ１０は存在し、Ａであり、Ｌ１１は存在し、Ａであり、Ｌ１２は存在し、Ｐである。
いくつかの実施形態では、配列番号７１の配列は、以下のように式ＸＩＩＩから導き出すことができる：ｘは、１であり、ｙは、２であり、ｚは、６であり、Ｌ１は、メチオニンであり、Ｌ２は、Ｒであり、［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］２内の「ａ」の４つの例の全てが１であり、［（Ｌ３）１－（Ｌ４）１］２によって与えられる４つの（４）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｓ－Ｌ－Ｓ；全ての（Ｌ５）ａについて「ａ」は１であり、全ての（Ｌ６）ａについて「ａ」は０であり、全ての（Ｌ７）ａについて「ａ」は、１であり、［（Ｌ５）１－（Ｌ７）１］６によって与えられる１２個の（１２）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｓ－Ｌ；Ｌ６は、存在せず、Ｌ８は存在し、Ａであり、Ｌ９は存在し、Ｌであり、Ｌ１０は存在し、Ａであり、Ｌ１１は存在し、Ａであり、Ｌ１２は存在し、Ｐである。
いくつかの実施形態では、配列番号７２の配列は、以下のように式ＸＩＩＩから導き出すことができる：ｘは、１であり、ｙは、２であり、ｚは、６であり、Ｌ１は、メチオニンであり、Ｌ２は、Ｒであり、［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］２内の「ａ」の４つの例の全てが１であり、［（Ｌ３）１－（Ｌ４）１］２によって与えられる４つの（４）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｓ－Ｓ－Ｌ；全ての（Ｌ５）ａについて「ａ」は１であり、全ての（Ｌ６）ａについて「ａ」は０であり、全ての（Ｌ７）ａについて「ａ」は、１であり、［（Ｌ５）１－（Ｌ７）１］６によって与えられる１２個の（１２）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ｇ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ａ－Ｓ－Ｌ；Ｌ６は、存在せず、Ｌ８は存在し、Ａであり、Ｌ９は存在し、Ｌであり、Ｌ１０は存在し、Ａであり、Ｌ１１は存在し、Ａであり、Ｌ１２は存在し、Ｐである。
いくつかの実施形態では、配列番号７３の配列は、以下のように式ＸＩＩＩから導き出すことができる：ｘは、１であり、ｙは、１であり、ｚは、７であり、Ｌ１は、メチオニンであり、Ｌ２は、Ｒであり、［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］２内の「ａ」の両方の例が１であり、［（Ｌ３）１－（Ｌ４）１］１によって与えられる２つの（２）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｓ；全ての（Ｌ５）ａについて「ａ」は１であり、全ての（Ｌ６）ａについて「ａ」は０であり、全ての（Ｌ７）ａについて「ａ」は、１であり、［（Ｌ５）１－（Ｌ７）１］７によって与えられる１４個の（１４）残基のストリングは以下の通りである：Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ｌ－Ａ－Ｌ－Ａ－Ｓ－Ｌ；Ｌ６は、存在せず、Ｌ８は存在し、Ａであり、Ｌ９は存在し、Ｌであり、Ｌ１０は存在し、Ａであり、Ｌ１１は存在し、Ａであり、Ｌ１２は存在し、Ｐである。
配列番号２１のバリアント（式ＶＩ）
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３－Ｇ４－Ｇ５－Ｇ６－Ｇ７－Ｇ８－Ｇ９－Ｇ１０－Ｇ１１－Ｇ１２－Ｇ１３－Ｇ１４－Ｇ１５－Ｇ１６－Ｇ１７－Ｇ１８－Ｇ１９－Ｇ２０－Ｇ２１－Ｇ２２－Ｇ２３－Ｇ２４－Ｇ２５（式ＶＩ）
以下の表１０は、作製され得る様々な置換を記載し、好ましいアミノ酸に下線を付している。
Figure 2024511941000013
いくつかの実施形態では、Ｇ１は、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、Ｐ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｓ、Ｒ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ４は、Ｖ、Ｍ、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ５は、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、Ｎ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ７は、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ８は、Ｐ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ９は、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１０は、Ｈ、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１１は、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１２は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１３は、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ａ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１４は、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｈ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１５は、Ｓ、Ｔ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１６は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１７は、Ｗ、Ｎ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１８は、Ｌ及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ１９は、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２０は、Ｋ、Ｒ、Ｓ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２１は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｇ２２は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２３は、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２３は、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２４は、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２４は、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｇ２５は、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｆ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２１（ＩＰＬＶＡＮＶＳＦＮＳＤＮＧＳＱＷＬＹＫＲＤＶＶＹ）のアミノ酸配列を含む。
配列番号２２、２３、及び２４のバリアント（式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩ）
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
（Ｈ１）ｍ－（Ｈ２）ｍ－（Ｈ３）ｍ－（Ｈ４）ｍ－（Ｈ５）ｍ－（Ｈ６）ｍ－（Ｈ７）ｍ－（Ｈ８）ｍ－（Ｈ９）ｍ－（Ｈ１０）ｍ－（Ｈ１１）ｍ－（Ｈ１２）ｍ－（Ｈ１３）ｍ－（Ｈ１４）ｍ－（Ｈ１５）ｍ－（Ｈ１６）ｍ－（Ｈ１７）ｍ－（Ｈ１８）ｍ－（Ｈ１９）ｍ－（Ｈ２０）ｍ－（Ｈ２１）ｍ－（Ｈ２２）ｍ－（Ｈ２３）ｍ－（Ｈ２４）ｍ－（Ｈ２５）ｍ－（Ｈ２６）ｍ－（Ｈ２７）ｍ－（Ｈ２８）ｍ－（Ｈ２９）ｍ－（Ｈ３０）ｍ－（Ｈ３１）ｍ－（Ｈ３２）ｍ－（Ｈ３３）ｍ－（Ｈ３４）ｍ－（Ｈ３５）ｍ－（Ｈ３６）ｍ－Ｈ３７－Ｈ３８－Ｈ３９－Ｈ４０（式ＶＩＩ）
式中、各ｍは、独立して、０、１、又は２である。以下の表１１は、各位置で使用され得る様々なアミノ酸を記載し、好ましいアミノ酸には下線を付している。
Figure 2024511941000014
いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｈ１～Ｈ３６は、省略されてもよく、又は余分に最大１回繰り返されてもよく（すなわち、０～２回含まれる）、各繰り返しでは独立して、示されるアミノ酸から選択される。更に、任意のアミノ酸位置Ｈ１～Ｈ３６の省略又は繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の省略又は繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩで生成された配列の最小長さは、１４個の（１４）アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、各Ｈ１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｌ、Ｇ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１は、独立して、Ｅ、Ｄ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２は、独立して、Ｐ、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２は、独立して、Ｐ、Ｓ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３は、独立して、Ｗ及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ａ、Ｅ、Ｆ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ５は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｈ６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ６は、独立して、Ｌ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ７は、独立して、Ｆ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ８は、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｉ、Ａ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ９は、独立して、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ９は、独立して、Ｔ、Ｇ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１０は、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１１は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１２は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１３は、独立して、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１４は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１５は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１５は、独立して、Ｅ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１６は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｍ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１７は、独立して、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１７は、独立して、Ｔ、Ｇ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１８は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ１９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ１９は、独立して、Ｙ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２０は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２１は、独立して、Ｓ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２１は、独立して、Ｓ及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２２は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２４は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２４は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｐ、Ｎ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｌ、Ｆ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２５は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｈ２６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２６は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２６は、独立して、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２８は、独立して、Ｐ、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２８は、独立して、Ｐ、Ｓ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ２９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ２９は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ａ、Ｅ、Ｆ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３０は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｈ３１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３１は、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｓ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３２は、独立して、Ｈ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３３は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｌ、Ｆ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３３は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｈ３４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３４は、独立して、Ｓ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３４は、独立して、Ｓ及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３５は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｈ３６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｈ３６は、独立して、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｈ３７は、Ｋ、Ｑ、Ｄ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｈ３８は、Ｒ、Ｋ、Ｔ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｈ３９は、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｈ４０は、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｈ４０は、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２２、２３、及び２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
（Ｉ１）ｍ－（Ｉ２）ｍ－（Ｉ３）ｍ－（Ｉ４）ｍ－（Ｉ５）ｍ－（Ｉ６）ｍ－（Ｉ７）ｘ－（Ｉ８）ｍ－（Ｉ９）ｍ－（Ｉ１０）ｍ－（Ｉ１１）ｘ－（Ｉ１２）ｍ－（Ｉ１３）ｘ－（Ｉ１４）ｘ－（Ｉ１５）ｍ－（Ｉ１６）ｘ－（Ｉ１７）ｍ－Ｉ１８－Ｉ１９－Ｉ２０－Ｉ２１－Ｉ２２－Ｉ２３ （式ＶＩＩＩ）
式中、各ｍは、独立して、０、１、又は２であり、各ｘは、独立して、０、１、２、３、又は４である。以下の表１２は、各位置で使用され得る様々なアミノ酸を記載し、好ましいアミノ酸は下線を付している。
Figure 2024511941000015
いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｉ１～Ｉ６、Ｉ８、Ｉ９、Ｉ１２、Ｉ１５、及びＩ１７は、省略されてもよく、又は余分に最大１回繰り返されてもよく（すなわち、０～２回含まれる）、各繰り返しは独立して、示されるアミノ酸から選択される。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｉ７、Ｉ１１、Ｉ１３、Ｉ１４、及びＩ１６は、省略されてもよく、又は余分に最大３回繰り返されてもよく（すなわち、０～４回含まれる）、各繰り返しは独立して、示されるアミノ酸から選択される。更に、任意のアミノ酸位置１～９及び１１～１７の省略又は繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の省略又は繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩを使用して生成された配列の最小長さは、１７アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、各Ｉ１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｉ、Ｇ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１は、独立して、Ａ、Ｑ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ２は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ３は、独立して、Ｌである。いくつかの実施形態では、各Ｉ４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ４は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ５は、独立して、Ｐ、Ａ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ６は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｉ、Ｇ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ６は、独立して、Ａ、Ｑ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ７は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ８は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ８は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ９は、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１０は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１０は、独立して、Ｇ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１１は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１２は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ａ、Ｅ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１３は、独立して、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｌ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１３は、独立して、Ｅである。いくつかの実施形態では、各Ｉ１４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１４は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｑ、Ｆ、Ａ、Ｇ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１４は、独立して、Ｔ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１５は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１５は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１６は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１６は、独立して、Ｇ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｉ１７は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｎ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｉ１７は、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｉ１８は、Ｒ、Ｋ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｉ１８は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｉ１９は、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ａ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｉ２０は、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｉ２１は、Ｒ、Ｋ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｉ２１は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｉ２２は、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｉ２３は、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。
一次配列番号３４、３５、３６、３７、及び３８（式Ｘ）のバリアント
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
（Ｊ１）ｚ－（Ｊ２）ｚ－（Ｊ３）ｚ－（Ｊ４）ｚ－（Ｊ５）ｚ－（Ｊ６）ｚ－（Ｊ７）ｚ－（Ｊ８）ｚ－（Ｊ９）ｚ－（Ｊ１０）ｚ－（Ｊ１１）ｚ－（Ｊ１２）ｚ－（Ｊ１３）ｚ－（Ｊ１４）ｚ－（Ｊ１５）ｚ－（Ｊ１６）ｚ－（Ｊ１７）ｚ－（Ｊ１８）ｚ－（Ｊ１９）ｚ－（Ｊ２０）ｚ－（Ｊ２１）ｚ－Ｊ２２－Ｊ２３－Ｊ２４－Ｊ２５ （式Ｘ）
式中、各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、又は５である。以下の表１３は、各位置で使用され得る様々なアミノ酸を記載し、好ましいアミノ酸は下線を付している。
Figure 2024511941000016
Figure 2024511941000017
いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｊ１～Ｊ２１は、省略されてもよく、又は余分に最大４回繰り返されてもよく（すなわち、０～５回含まれる）、各繰り返しでは独立して、示されるアミノ酸から選択される。更に、任意のアミノ酸位置Ｊ１～Ｊ２１の省略又は繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の省略又は繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、各Ｊ１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ２は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ２は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ３は、独立して、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ４は、独立して、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ５は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ６は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ８は、独立して、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｗ、Ｉ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ９は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１０は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１０は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１１は、独立して、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１２は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１３は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｓ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１４は、独立して、Ｖ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｅ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１６は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１７は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｇ、Ｙ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１８は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ１９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ１９は、独立して、Ｎ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ２０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ２０は、独立して、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ２０は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｊ２１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｊ２１は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ２１は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｊ２２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｊ２２は、Ｋ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｊ２３は、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｊ２４は、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｊ２５は、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３４、３５、３６、３７、及び３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
一次配列番号３４、３５、３６、３７、及び３８（式ＸＩ）のバリアント
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
（Ｋ１）ｂ－（Ｋ２）ｂ－（Ｋ３）ｂ－（Ｋ４）ｂ－（Ｋ５）ｂ－（Ｋ６）ｂ－（Ｋ７）ｂ－（Ｋ８）ｂ－（Ｋ９）ｂ－（Ｋ１０）ｂ－（Ｋ１１）ｂ－（Ｋ１２）ｂ－（Ｋ１３）ｂ－（Ｋ１４）ｂ－（Ｋ１５）ｂ－（Ｋ１６）ｂ－（Ｋ１７）ｂ－（Ｋ１８）ｂ－（Ｋ１９）ｂ－（Ｋ２０）ｂ－（Ｋ２１）ｂ－（Ｋ２２）ｂ－（Ｋ２３）ｂ－（Ｋ２４）ｂ－（Ｋ２５）ｂ－（Ｋ２６）ｂ－（Ｋ２７）ｂ－（Ｋ２８）ｂ－（Ｋ２９）ｂ－（Ｋ３０）ｂ－（Ｋ３１）ｂ－（Ｋ３２）ｂ－（Ｋ３３）ｂ－（Ｋ３４）ｂ－（Ｋ３５）ｂ－（Ｋ３６）ｂ－（Ｋ３７）ｂ－（Ｋ３８）ｂ－（Ｋ３９）ｂ－（Ｋ４０）ｂ－（Ｋ４１）ｂ－（Ｋ４２）ｂ－（Ｋ４３）ｂ－（Ｋ４４）ｂ－（Ｋ４５）ｂ－（Ｋ４６）ｂ－（Ｋ４７）ｂ－（Ｋ４８）ｂ－（Ｋ４９）ｂ－（Ｋ５０）ｂ－（Ｋ５１）ｂ－（Ｋ５２）ｂ－（Ｋ５３）ｂ－（Ｋ５４）ｂ－（Ｋ５５）ｂ－（Ｋ５６）ｂ－（Ｋ５７）ｂ－（Ｋ５８）ｂ－（Ｋ５９）ｂ－（Ｋ６０）ｂ－（Ｋ６１）ｂ－（Ｋ６２）ｂ－（Ｋ６３）ｂ－（Ｋ６４）ｂ－（Ｋ６５）ｂ－（Ｋ６６）ｂ－（Ｋ６７）ｂ－（Ｋ６８）ｂ－（Ｋ６９）ｂ－（Ｋ７０）ｂ－（Ｋ７１）ｂ－（Ｋ７２）ｂ－（Ｋ７３）ｂ－（Ｋ７４）ｂ－（Ｋ７５）ｂ－（Ｋ７６）ｂ－（Ｋ７７）ｂ－（Ｋ７８）ｂ－（Ｋ７９）ｂ－（Ｋ８０）ｂ－（Ｋ８１）ｂ－（Ｋ８２）ｂ－（Ｋ８３）ｂ－（Ｋ８４）ｂ－（Ｋ８５）ｂ－（Ｋ８６）ｂ－（Ｋ８７）ｂ－（Ｋ８８）ｂ－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９ （式ＸＩ）
式中、ｂは各々、独立して、０、１、２、又は３である。以下の表１４は、各位置で使用され得る様々なアミノ酸を記載し、好ましいアミノ酸は下線を付している。
Figure 2024511941000018
Figure 2024511941000019
Figure 2024511941000020
Figure 2024511941000021
Figure 2024511941000022
いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｋ１～Ｋ８８は、省略されてもよく、又は余分に最大２回繰り返されてもよく（すなわち、０～３回含まれる）、各繰り返しでは独立して、示されるアミノ酸から選択される。更に、任意のアミノ酸位置Ｋ１～Ｋ８８の省略又は繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の省略又は繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、各Ｋ１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２は、独立して、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４は、独立して、Ｒ、Ｇ、Ｎ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５は、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５は、独立して、Ｅ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｋ、Ａ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８は、独立してＡである。いくつかの実施形態では、各Ｋ９は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ９は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ９は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ１０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１０は、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１１は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１３は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ１４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１４は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１４は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１５は、独立して、Ｃ、Ａ、Ｍ、Ｖ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１６は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１６は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１７は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ１９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ１９は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２０は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２２は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２２は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２４は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２５は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｔ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２６は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２７は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２７は、独立して、Ｐ及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２８は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２８は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ２９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ２９は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３０は、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３１は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３２は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３３は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３３は、独立して、Ｒ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３４は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３４は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、及びＩを含む群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、Ｒ、Ｖ、Ｎ、Ｅ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３６は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３８は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３８は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ３９は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ３９は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４０は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４２は、独立して、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、
及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４３は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ４４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４４は、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４４は、独立して、Ｌ及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４５は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ４６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４６は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４７は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４８は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ４８は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｋ４９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ４９は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５０は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ａ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５１は、独立して、Ｇ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ５３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５３は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ５４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５４は、独立して、Ｓ、Ｈ、Ｙ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ５４は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｋ５５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５７は、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５８は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｌ、Ｒ、Ｅ、Ｙ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５８は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ５９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ５９は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６０は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６０は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｋ６１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６１は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６２は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６３は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｋ６４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６４は、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６４は、独立して、Ｅ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６５は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ６６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｐ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６７は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６７は、独立して、Ｔ、Ｑ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６８は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｐ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ６９は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ６９は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７０は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７２は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７３は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｋ７４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７４は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７５は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７５は、独立して、Ｐ及びＡからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７６は、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７６は、独立して、Ｌ及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７７は、独立して、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｎ、Ｅ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７８は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７８は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ７９は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ７９は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｋ８０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８０は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８２は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８３は、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８４は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｇ、Ｈ、Ｆ、Ｋ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８４は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｋ８５
は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８５は、独立して、Ｔ、Ｑ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８６は、独立して、Ａ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８７は、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｋ８８は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｋ８８は、独立して、Ｒ及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ８９は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ９０は、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ａ、Ｙ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ９０は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｋ９１は、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ９２は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ９２は、Ａ、Ｇ、Ｐ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｋ９３は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。
配列番号７４のバリアント（式ＸＩＶ）
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
（Ｍ１）ｂ－（Ｍ２）ｂ－（Ｍ３）ｂ－（Ｍ４）ｂ－（Ｍ５）ｂ－（Ｍ６）ｂ－（Ｍ７）ｂ－（Ｍ８）ｂ－（Ｍ９）ｂ－（Ｍ１０）ｂ－（Ｍ１１）ｂ－（Ｍ１２）ｂ－（Ｍ１３）ｂ－（Ｍ１４）ｂ－（Ｍ１５）ｂ－（Ｍ１６）ｂ－（Ｍ１７）ｂ－（Ｍ１８）ｂ－（Ｍ１９）ｂ－（Ｍ２０）ｂ－（Ｍ２１）ｂ－（Ｍ２２）ｂ－（Ｍ２３）ｂ－（Ｍ２４）ｂ－（Ｍ２５）ｂ－（Ｍ２６）ｂ－（Ｍ２７）ｂ－（Ｍ２８）ｂ－（Ｍ２９）ｂ－（Ｍ３０）ｂ－（Ｍ３１）ｂ－（Ｍ３２）ｂ－（Ｍ３３）ｂ－（Ｍ３４）ｂ－（Ｍ３５）ｂ－（Ｍ３６）ｂ－（Ｍ３７）ｂ－（Ｍ３８）ｂ－（Ｍ３９）ｂ－（Ｍ４０）ｂ－（Ｍ４１）ｂ－（Ｍ４２）ｂ－（Ｍ４３）ｂ－（Ｍ４４）ｂ－（Ｍ４５）ｂ－（Ｍ４６）ｂ－（Ｍ４７）ｂ－（Ｍ４８）ｂ－（Ｍ４９）ｂ－（Ｍ５０）ｂ－（Ｍ５１）ｂ－（Ｍ５２）ｂ－（Ｍ５３）ｂ－（Ｍ５４）ｂ－（Ｍ５５）ｂ－（Ｍ５６）ｂ－（Ｍ５７）ｂ－（Ｍ５８）ｂ－（Ｍ５９）ｂ－（Ｍ６０）ｂ－（Ｍ６１）ｂ－（Ｍ６２）ｂ－（Ｍ６３）ｂ－（Ｍ６４）ｂ－（Ｍ６５）ｂ－（Ｍ６６）ｂ－（Ｍ６７）ｃ－（Ｍ６８）ｃ－（Ｍ６９）ｃ－（Ｍ７０）ｃ （式ＸＩＶ）
式中、各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、各ｃは、独立して、１又は２である。以下の表１５は、各位置で使用され得る様々なアミノ酸を記載し、好ましいアミノ酸は下線を付している。
Figure 2024511941000023
Figure 2024511941000024
Figure 2024511941000025
Figure 2024511941000026
Figure 2024511941000027
Figure 2024511941000028
いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｍ１～Ｍ６６は、省略されてもよく、又は余分に最大２回繰り返されてもよく（すなわち、０～３回含まれる）、各繰り返しでは独立して、示されるアミノ酸から選択される。任意のアミノ酸位置Ｍ１～Ｍ６６の省略又は繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の省略又は繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｍ６７～Ｍ７０は、余分に最大１回繰り返されてもよく（すなわち、１～２回含まれる）、各繰り返しでは独立して、示されるアミノ酸から選択される。任意のアミノ酸位置Ｍ６７～Ｍ７０の繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、各Ｍ１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｓ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４は、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４は、独立して、Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５は、独立して、Ｐである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ７は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ７は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｍ８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ８は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ８は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ９は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ９は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１０は、独立して、Ｑ、Ｅ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１１は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１１は、独立して、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１２は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１２は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１３は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｐ、Ｆ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１３は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１４は、独立して、Ｌである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１５は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１５は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１６は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１６は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１７は、独立してＤである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１８は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１８は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１８は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｍ１９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ１９は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１９は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２０は、独立して、Ｌである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２１は、独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２２は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２２は、独立して、Ｐである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２３は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２３は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２４は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２４は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２５は、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２５は、独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２６は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２６は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２７は、独立してＤである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２８は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２８は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２８は、独立してＴである。いくつかの実施形態では、各Ｍ２９は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ２９は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ２９は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３０は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｃ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３１は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３１は、独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３２は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３３は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３４は、独立して、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３４は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群か
ら選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３５は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３６は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３６は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３７は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３７は、独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３８は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３８は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｍ３９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ３９は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ３９は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４０は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４０は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４１は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４１は、独立して、Ｌである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４２は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４３は、独立して、Ｓ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４３は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４４は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４５は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４５は、独立して、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４６は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４６は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｐ、Ｅ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４６は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４７は、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４７は、独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４８は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ４８は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ４９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ４９は、独立して、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５０は、独立して、Ｌである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５１は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５１は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５２は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５２は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５３は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５３は、独立して、Ｉである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５４は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５４は、独立して、Ｐである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５５は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５５は、独立して、Ｄである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５６は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５６は、独立して、Ｌである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５７は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５７は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ５８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５８は、独立して、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ５９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ５９は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６０は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６０は、独立して、Ｇである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６１は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６１は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６２は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６２は、独立して、Ｐである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、Ｙ、Ｑ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６３は、独立して、Ａである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６４は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６４は、独立して、Ｄである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６５は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｉ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６５は、独立して、Ｌである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｍ６６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６６は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｍ６７は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６７は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６９は、独立して、Ｓ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ６９は、独立して、Ｓ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ７０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｍ７０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。
配列番号７５のバリアント（式ＸＶ）
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、以下により表されるアミノ酸配列を含み、
（Ｎ１）ｂ－（Ｎ２）ｂ－（Ｎ３）ｂ－（Ｎ４）ｂ－（Ｎ５）ｂ－（Ｎ６）ｂ－（Ｎ７）ｂ－（Ｎ８）ｂ－（Ｎ９）ｂ－（Ｎ１０）ｂ－（Ｎ１１）ｂ－（Ｎ１２）ｂ－（Ｎ１３）ｂ－（Ｎ１４）ｂ－（Ｎ１５）ｂ－（Ｎ１６）ｂ－（Ｎ１７）ｂ－（Ｎ１８）ｂ－（Ｎ１９）ｂ－（Ｎ２０）ｂ－（Ｎ２１）ｂ－（Ｎ２２）ｂ－（Ｎ２３）ｂ－（Ｎ２４）ｂ－（Ｎ２５）ｂ－（Ｎ２６）ｂ－（Ｎ２７）ｂ－（Ｎ２８）ｂ－（Ｎ２９）ｂ－（Ｎ３０）ｂ－（Ｎ３１）ｂ－（Ｎ３２）ｂ－（Ｎ３３）ｂ－（Ｎ３４）ｂ－（Ｎ３５）ｂ－（Ｎ３６）ｂ－（Ｎ３７）ｂ－（Ｎ３８）ｂ－（Ｎ３９）ｂ－（Ｎ４０）ｂ－（Ｎ４１）ｂ－（Ｎ４２）ｂ－（Ｎ４３）ｂ－（Ｎ４４）ｂ－（Ｎ４５）ｂ－（Ｎ４６）ｂ－（Ｎ４７）ｂ－（Ｎ４８）ｂ－（Ｎ４９）ｂ－（Ｎ５０）ｂ－（Ｎ５１）ｂ－（Ｎ５２）ｂ－（Ｎ５３）ｂ－（Ｎ５４）ｂ－（Ｎ５５）ｂ－（Ｎ５６）ｂ－（Ｎ５７）ｂ－（Ｎ５８）ｂ－（Ｎ５９）ｂ－（Ｎ６０）ｂ－（Ｎ６１）ｂ－（Ｎ６２）ｂ－（Ｎ６３）ｂ－（Ｎ６４）ｂ－（Ｎ６５）ｂ－（Ｎ６６）ｂ－（Ｎ６７）ｃ－（Ｎ６８）ｃ－（Ｎ６９）ｃ－（Ｎ７０）ｃ－（Ｎ７１）ｃ （式ＸＶ）
式中、各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、各ｃは、独立して、１又は２である。以下の表１６は、各位置で使用され得る様々なアミノ酸を記載し、好ましいアミノ酸は下線を付している。
Figure 2024511941000029
Figure 2024511941000030
Figure 2024511941000031
Figure 2024511941000032
Figure 2024511941000033
Figure 2024511941000034
いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｎ１～Ｎ６６は、省略されてもよく、又は余分に最大２回繰り返されてもよく（すなわち、０～３回含まれる）、各繰り返しでは独立して、示されるアミノ酸から選択される。任意のアミノ酸位置Ｎ１～Ｎ６６の省略又は繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の省略又は繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置Ｎ６７～Ｎ７１は、余分に最大１回繰り返されてもよく（すなわち、１～２回含まれる）、各繰り返しでは独立して、示されるアミノ酸から選択される。任意のアミノ酸位置Ｎ６７～Ｎ７１の繰り返しは、別の位置での任意のアミノ酸の繰り返しとは無関係であることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、各Ｎ１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｋ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｌ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２は、独立して、Ｐである。いくつかの実施形態では、各Ｎ３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６は、独立して、Ｉ及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ７は、独立して、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ８は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ８は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ８は、独立して、Ａ、Ｇ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ９は、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ９は、独立して、Ｆ及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１０は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ１１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１１は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１１は、独立して、Ａ、Ｇ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１２は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１２は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ１３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１４は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１４は、独立して、Ｖである。いくつかの実施形態では、各Ｎ１５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１５は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１５は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ１６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１６は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１６は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ１７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１７は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ１８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１８は、独立して、Ｖである。いくつかの実施形態では、各Ｎ１９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ１９は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ１９は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２０は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２０は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２１は、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２１は、独立して、Ｖである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２２は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２２は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２４は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２４は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２５は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２５は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２６は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ａ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２６は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２７は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２７は、独立して、Ｄ及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２８は、独立してＶである。いくつかの実施形態では、各Ｎ２９は、独立して存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ２９は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ２９は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ３０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３０は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３０は、独立して、Ｐである。いくつかの実施形態では、各Ｎ３１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３１は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３１は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ３２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３２は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３２は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ３３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３３は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３４は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３４は、独立して、Ｄ及びＮ
からなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３５は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ３６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３６は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３７は、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３７は、独立して、Ｆ及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ３８は、独立して、Ｖである。いくつかの実施形態では、各Ｎ３９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ３９は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４０は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４０は、独立して、Ｐである。いくつかの実施形態では、各Ｎ４１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４１は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４１は、独立して、Ｄ及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４２は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４２は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ４３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４４は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｈ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４４は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ４５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４５は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｒ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４５は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ４６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４６は、独立して、Ｃである。いくつかの実施形態では、各Ｎ４７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、Ｆ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４７は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ４８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４８は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ４９は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ４９は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ５０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５０は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５０は、独立して、Ｖである。いくつかの実施形態では、各Ｎ５１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５２は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５３は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５５は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５６は、独立して、Ａ、Ｇ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５７は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５７は、独立して、Ｙ、Ｃ、Ｎ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５８は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５８は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｗ、Ｉ、Ｑ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５８は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ５９は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ５９は、独立して、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ５９は、独立して、Ｉ及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６０は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６０は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ６１は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６１は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６２は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６２は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６２は、独立して、Ｉ及びＶからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６３は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６３は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６３は、独立して、Ｔである。いくつかの実施形態では、各Ｎ６４は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６４は、独立して、Ｓである。いくつかの実施形態では、各Ｎ６５は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６５は、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６６は、独立して、存在しない。いくつかの実施形態では、各Ｎ６６は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６６は、独立して、Ｖである。いくつかの実施形態では、各Ｎ６７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６８は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６８は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６９は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ６９は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ７０は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ７０は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ及びＮからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ７１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である。いくつかの実施形態では、各Ｎ７１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、及び式ＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｉのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｖのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＸのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＩＩのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号６８、配列番号６９、又は式ＸＩＩのアミノ酸配列を更に含む。
いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、及び式ＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式Ｘのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＶのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、及び７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号６８、配列番号６９、又は式ＸＩＩのアミノ酸配列を更に含む。
いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号５８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号７５のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、プレタンパク質＋プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プレタンパク質＋プロタンパク質シグナルペプチドは、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドが提供され、組換えポリペプチドは、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を含み、式中、Ｘ１は合成プレタンパク質シグナルペプチドであり、Ｙ１は合成プロタンパク質シグナルペプチドであり、Ｚ１はペイロードタンパク質であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、ｎ及びｍは、同時に０であることはできない。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。
いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、ペイロードタンパク質Ｚ１のＮ末端に、配列番号６８、配列番号６９、又は式ＸＩＩのアミノ酸配列を更に含む。いくつかの実施形態では、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式は、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－（Ｋ１）ｐ－Ｚ１で更に記述されてもよく、式中、Ｘ１は合成プレタンパク質シグナルペプチドであり、Ｙ１は合成プロタンパク質シグナルペプチドであり、Ｋ１は配列番号６８、配列番号６９、及び式ＸＩＩからなる群から選択される配列であり、Ｚ１はペイロードタンパク質であり、式中、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、ｎ及びｍは、同時に０であることはできない。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｙ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが１であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが１であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｙ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｘ１は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、及び式ＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式Ｉのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式Ｖのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＸのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＸＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｙ１は、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、及び式ＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＶＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＶＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＶＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式Ｘのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＸＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＸＩＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＸＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＹ１は、組み合わされ、プレタンパク質＋プロタンパク質シグナルペプチドによって表され、配列番号３０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、任意のペプチド又はタンパク質である。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号５９と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＡＰＶＮＴＴＴＥＤＥＴＡＱＩＰＡＥＡＶＩＧＹＳＤＬＥＧＤＦＤＶＡＶＬＰＦＳＮＳＴＮＮＧＬＬＦＩＮＴＴＩＡＳＩＡＡＫＥＥＧＶＳＬＤＫＲＥＥＧＥＰＫＳＭＴＮＥＴＳＤＲＰＬＶＨＦＴＰＮＫＧＷＭＮＤＰＮＧＬＷＹＤＥＫＤＡＫＷＨＬＹＦＱＹＮＰＮＤＴＶＷＧＴＰＬＦＷＧＨＡＴＳＤＤＬＴＮＷＥＤＱＰＩＡＩＡＰＫＲＮＤＳＧＡＦＳＧＳＭＶＶＤＹＮＮＴＳＧＦＦＮＤＴＩＤＰＲＱＲＣＶＡＩＷＴＹＮＴＰＥＳＥＥＱＹＩＳＹＳＬＤＧＧＹＴＦＴＥＹＱＫＮＰＶＬＡＡＮＳＴＱＦＲＤＰＫＶＦＷＹＥＰＳＱＫＷＩＭＴＡＡＫＳＱＤＹＫＩＥＩＹＳＳＤＤＬＫＳＷＫＬＥＳＡＦＡＮＥＧＦＬＧＹＱＹＥＣＰＧＬＩＥＶＰＴＥＱＤＰＳＫＳＹＷＶＭＦＩＳＩＮＰＧＡＰＡＧＧＳＦＮＱＹＦＶＧＳＦＮＧＴＨＦＥＡＦＤＮＱＳＲＶＶＤＦＧＫＤＹＹＡＬＱＴＦＦＮＴＤＰＴＹＧＳＡＬＧＩＡＷＡＳＮＷＥＹＳＡＦＶＰＴＮＰＷＲＳＳＭＳＬＶＲＫＦＳＬＮＴＥＹＱＡＮＰＥＴＥＬＩＮＬＫＡＥＰＩＬＮＩＳＮＡＧＰＷＳＲＦＡＴＮＴＴＬＴＫＡＮＳＹＮＶＤＬＳＮＳＴＧＴＬＥＦＥＬＶＹＡＶＮＴＴＱＴＩＳＫＳＶＦＡＤＬＳＬＷＦＫＧＬＥＤＰＥＥＹＬＲＭＧＦＥＶＳＡＳＳＦＦＬＤＲＧＮＳＫＶＫＦＶＫＥＮＰＹＦＴＮＲＭＳＶＮＮＱＰＦＫＳＥＮＤＬＳＹＹＫＶＹＧＬＬＤＱＮＩＬＥＬＹＦＮＤＧＤＶＶＳＴＮＴＹＦＭＴＴＧＮＡＬＧＳＶＮＭＴＴＧＶＤＮＬＦＹＩＤＫＦＱＶＲＥＶＫ （配列番号５９）
又は配列番号５９と実質的に類似しているか、又は配列番号５９の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号５９と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６０と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＳＭＴＮＥＴＳＤＲＰＬＶＨＦＴＰＮＫＧＷＭＮＤＰＮＧＬＷＹＤＥＫＤＡＫＷＨＬＹＦＱＹＮＰＮＤＴＶＷＧＴＰＬＦＷＧＨＡＴＳＤＤＬＴＮＷＥＤＱＰＩＡＩＡＰＫＲＮＤＳＧＡＦＳＧＳＭＶＶＤＹＮＮＴＳＧＦＦＮＤＴＩＤＰＲＱＲＣＶＡＩＷＴＹＮＴＰＥＳＥＥＱＹＩＳＹＳＬＤＧＧＹＴＦＴＥＹＱＫＮＰＶＬＡＡＮＳＴＱＦＲＤＰＫＶＦＷＹＥＰＳＱＫＷＩＭＴＡＡＫＳＱＤＹＫＩＥＩＹＳＳＤＤＬＫＳＷＫＬＥＳＡＦＡＮＥＧＦＬＧＹＱＹＥＣＰＧＬＩＥＶＰＴＥＱＤＰＳＫＳＹＷＶＭＦＩＳＩＮＰＧＡＰＡＧＧＳＦＮＱＹＦＶＧＳＦＮＧＴＨＦＥＡＦＤＮＱＳＲＶＶＤＦＧＫＤＹＹＡＬＱＴＦＦＮＴＤＰＴＹＧＳＡＬＧＩＡＷＡＳＮＷＥＹＳＡＦＶＰＴＮＰＷＲＳＳＭＳＬＶＲＫＦＳＬＮＴＥＹＱＡＮＰＥＴＥＬＩＮＬＫＡＥＰＩＬＮＩＳＮＡＧＰＷＳＲＦＡＴＮＴＴＬＴＫＡＮＳＹＮＶＤＬＳＮＳＴＧＴＬＥＦＥＬＶＹＡＶＮＴＴＱＴＩＳＫＳＶＦＡＤＬＳＬＷＦＫＧＬＥＤＰＥＥＹＬＲＭＧＦＥＶＳＡＳＳＦＦＬＤＲＧＮＳＫＶＫＦＶＫＥＮＰＹＦＴＮＲＭＳＶＮＮＱＰＦＫＳＥＮＤＬＳＹＹＫＶＹＧＬＬＤＱＮＩＬＥＬＹＦＮＤＧＤＶＶＳＴＮＴＹＦＭＴＴＧＮＡＬＧＳＶＮＭＴＴＧＶＤＮＬＦＹＩＤＫＦＱＶＲＥＶＫ （配列番号６０）
又は配列番号６０と実質的に類似しているか、又は配列番号６０の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６０と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６１と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＫＶＦＥＲＣＥＬＡＲＴＬＫＲＬＧＭＤＧＹＲＧＩＳＬＡＮＷＭＣＬＡＫＷＥＳＧＹＮＴＲＡＴＮＹＮＡＧＤＲＳＴＤＹＧＩＦＱＩＮＳＲＹＷＣＮＤＧＫＴＰＧＡＶＮＡＣＱＬＳＣＳＡＬＬＱＤＮＩＡＤＡＶＡＣＡＫＲＶＶＲＤＰＱＧＩＲＡＷＶＡＷＲＮＲＣＱＮＲＤＶＲＱＹＶＱＧＣＧＶ （配列番号６１）
又は配列番号６１と実質的に類似しているか、又は配列番号６１の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６１と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６２と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＩＫＨＲＬＮＧＦＴＩＬＥＨＰＤＰＡＫＲＤＬＬＱＤＩＶＴＷＤＤＫＳＬＦＩＮＧＥＲＩＭＬＦＳＧＥＶＨＰＦＲＬＰＶＰＳＬＷＬＤＩＦＨＫＩＲＡＬＧＦＮＣＶＳＦＹＩＤＷＡＬＬＥＧＫＰＧＤＹＲＡＥＧＩＦＡＬＥＰＦＦＤＡＡＫＥＡＧＩＹＬＩＡＲＰＧＳＹＩＮＡＥＶＳＧＧＧＦＰＧＷＬＱＲＶＮＧＴＬＲＳＳＤＥＰＦＬＫＡＴＤＮＹＩＡＮＡＡＡＡＶＡＫＡＱＩＴＮＧＧＰＶＩＬＹＱＰＥＮＥＹＳＧＧＣＣＧＶＫＹＰＤＡＤＹＭＱＹＶＭＤＱＡＲＫＡＤＩＶＶＰＦＩＳＮＤＡＳＰＳＧＨＮＡＰＧＳＧＴＳＡＶＤＩＹＧＨＤＳＹＰＬＧＦＤＣＡＮＰＳＶＷＰＥＧＫＬＰＤＮＦＲＴＬＨＬＥＱＳＰＳＴＰＹＳＬＬＥＦＱＡＧＡＦＤＰＷＧＧＰＧＦＥＫＣＹＡＬＶＮＨＥＦＳＲＶＦＹＲＮＤＬＳＦＧＶＳＴＦＮＬＹＭＴＦＧＧＴＮＷＧＮＬＧＨＰＧＧＹＴＳＹＤＹＧＳＰＩＴＥＴＲＮＶＴＲＥＫＹＳＤＩＫＬＬＡＮＦＶＫＡＳＰＳＹＬＴＡＴＰＲＮＬＴＴＧＶＹＴＤＴＳＤＬＡＶＴＰＬＩＧＤＳＰＧＳＦＦＶＶＲＨＴＤＹＳＳＱＥＳＴＳＹＫＬＫＬＰＴＳＡＧＮＬＴＩＰＱＬＥＧＴＬＳＬＮＧＲＤＳＫＩＨＶＶＤＹＮＶＳＧＴＮＩＩＹＳＴＡＥＶＦＴＷＫＫＦＤＧＮＫＶＬＶＬＹＧＧＰＫＥＨＨＥＬＡＩＡＳＫＳＮＶＴＩＩＥＧＳＤＳＧＩＶＳＴＲＫＧＳＳＶＩＩＧＷＤＶＳＳＴＲＲＩＶＱＶＧＤＬＲＶＦＬＬＤＲＮＳＡＹＮＹＷＶＰＥＬＰＴＥＧＴＳＰＧＦＳＴＳＫＴＴＡＳＳＩＩＶＫＡＧＹＬＬＲＧＡＨＬＤＧＡＤＬＨＬＴＡＤＦＮＡＴＴＰＩＥＶＩＧＡＰＴＧＡＫＮＬＦＶＮＧＥＫＡＳＨＴＶＤＫＮＧＩＷＳＳＥＶＫＹＡＡＰＥＩＫＬＰＧＬＫＤＬＤＷＫＹＬＤＴＬＰＥＩＫＳＳＹＤＤＳＡＷＶＳＡＤＬＰＫＴＫＮＴＨＲＰＬＤＴＰＴＳＬＹＳＳＤＹＧＦＨＴＧＹＬＩＹＲＧＨＦＶＡＮＧＫＥＳＥＦＦＩＲＴＱＧＧＳＡＦＧＳＳＶＷＬＮＥＴＹＬＧＳＷＴＧＡＤＹＡＭＤＧＮＳＴＹＫＬＳＱＬＥＳＧＫＮＹＶＩＴＶＶＩＤＮＬＧＬＤＥＮＷＴＶＧＥＥＴＭＫＮＰＲＧＩＬＳＹＫＬＳＧＱＤＡＳＡＩＴＷＫＬＴＧＮＬＧＧＥＤＹＱＤＫＶＲＧＰＬＮＥＧＧＬＹＡＥＲＱＧＦＨＱＰＱＰＰＳＥＳＷＥＳＧＳＰＬＥＧＬＳＫＰＧＩＧＦＹＴＡＱＦＤＬＤＬＰＫＧＷＤＶＰＬＹＦＮＦＧＮＮＴＱＡＡＲＡＱＬＹＶＮＧＹＱＹＧＫＦＴＧＮＶＧＰＱＴＳＦＰＶＰＥＧＩＬＮＹＲＧＴＮＹＶＡＬＳＬＷＡＬＥＳＤＧＡＫＬＧＳＦＥＬＳＹＴＴＰＶＬＴＧＹＧＮＶＥＳＰＥＱＰＫＹＥＱＲＫＧＡＹ （配列番号６２）
又は配列番号６２と実質的に類似しているか、又は配列番号６２の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６２と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６３と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＷＭＹＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＥＩＮＴＮＧＬＩＴＫＹＰＤＳＶＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＰＳＧＦＮＲＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ （配列番号６３）
又は配列番号６３と実質的に類似しているか、又は配列番号６３の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６３と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６４と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＩＥＥＧＫＬＶＩＷＩＮＧＤＫＧＹＮＧＬＡＥＶＧＫＫＦＥＫＤＴＧＩＫＶＴＶＥＨＰＤＫＬＥＥＫＦＰＱＶＡＡＴＧＤＧＰＤＩＩＦＷＡＨＤＲＦＧＧＹＡＱＳＧＬＬＡＥＩＴＰＤＫＡＦＱＤＫＬＹＰＦＴＷＤＡＶＲＹＮＧＫＬＩＡＹＰＩＡＶＥＡＬＳＬＩＹＮＫＤＬＬＰＮＰＰＫＴＷＥＥＩＰＡＬＤＫＥＬＫＡＫＧＫＳＡＬＭＦＮＬＱＥＰＹＦＴＷＰＬＩＡＡＤＧＧＹＡＦＫＹＥＮＧＫＹＤＩＫＤＶＧＶＤＮＡＧＡＫＡＧＬＴＦＬＶＤＬＩＫＮＫＨＭＮＡＤＴＤＹＳＩＡＥＡＡＦＮＫＧＥＴＡＭＴＩＮＧＰＷＡＷＳＮＩＤＴＳＫＶＮＹＧＶＴＶＬＰＴＦＫＧＱＰＳＫＰＦＶＧＶＬＳＡＧＩＮＡＡＳＰＮＫＥＬＡＫＥＦＬＥＮＹＬＬＴＤＥＧＬＥＡＶＮＫＤＫＰＬＧＡＶＡＬＫＳＹＥＥＥＬＡＫＤＰＲＩＡＡＴＭＥＮＡＱＫＧＥＩＭＰＮＩＰＱＭＳＡＦＷＹＡＶＲＴＡＶＩＮＡＡＳＧＲＱＴＶＤＥＡＬＫＤＡＱＴＲＩＴＫ （配列番号６４）
又は配列番号６４と実質的に類似しているか、又は配列番号６４の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６４と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６５と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＡＱＳＥＰＥＬＫＬＥＳＶＶＩＶＳＲＨＧＶＲＡＰＴＫＡＴＱＬＭＱＤＶＴＰＤＡＷＰＴＷＰＶＫＬＧＥＬＴＰＲＧＧＥＬＬＡＹＬＧＨＹＷＲＱＲＬＶＡＤＧＬＬＰＫＣＧＣＰＱＳＧＱＶＡＩＬＡＤＶＤＥＲＴＲＫＴＧＥＡＦＡＡＧＬＡＰＤＣＡＩＴＶＨＴＱＡＤＴＳＳＰＤＰＬＦＮＰＬＫＴＧＶＣＱＬＤＮＡＮＶＴＤＡＩＬＥＲＡＧＧＳＬＡＤＦＴＧＨＹＱＴＡＦＲＥＬＥＲＶＬＮＦＰＱＳＮＬＣＬＫＲＥＫＱＤＥＳＣＳＬＴＱＡＬＰＳＥＬＫＶＳＡＤＣＶＳＬＴＧＡＶＳＬＡＳＭＬＴＥＩＦＬＬＱＱＡＱＧＭＰＥＰＧＷＧＲＩＴＤＳＨＱＷＮＴＬＬＳＬＨＮＡＱＦＤＬＬＱＲＴＰＥＶＡＲＳＲＡＴＰＬＬＤＬＩＫＴＡＬＴＰＨＰＰＱＫＱＡＹＧＶＴＬＰＴＳＶＬＦＬＡＧＨＤＴＮＬＡＮＬＧＧＡＬＥＬＮＷＴＬＰＧＱＰＤＮＴＰＰＧＧＥＬＶＦＥＲＷＲＲＬＳＤＮＳＱＷＩＱＶＳＬＶＦＱＴＬＱＱＭＲＤＫＴＰＬＳＬＮＴＰＰＧＥＶＫＬＴＬＡＧＣＥＥＲＮＡＱＧＭＣＳＬＡＧＦＴＱＩＶＮＥＡＲＩＰＡＣＳＬ （配列番号６５）
又は配列番号６５と実質的に類似しているか、又は配列番号６５の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６５と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６６と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＥＷＫＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ （配列番号６６）
又は配列番号６６と実質的に類似しているか、又は配列番号６６の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６６と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６７と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＧＰＥＴＬＣＧＡＥＬＶＤＡＬＱＦＶＣＧＰＲＧＦＹＦＮＫＰＴＧＹＧＳＳＩＲＲＡＰＱＴＧＩＶＤＥＣＣＦＲＳＣＤＬＲＲＬＥＭＹＣＡＰＬＫＰＴＫＡＡＲＳＩＲＡＱＲＨＴＤＭＰＫＴＱＫＥＶＨＬＫＮＴＳＲＧＳＡＧＮＫＴＹＲＭ （配列番号６７）
又は配列番号６７と実質的に類似しているか、又は配列番号６７の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６７と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号６７のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号８５と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
ＫＶＦＥＲＣＥＬＡＲＴＬＫＲＬＧＭＤＧＹＲＧＩＳＬＡＮＷＭＣＬＡＫＷＥＳＧＹＮＴＲＡＴＮＹＮＡＧＤＲＳＴＤＹＧＩＦＱＩＮＳＲＹＷＣＮＤＧＫＴＰＧＡＶＮＡＣＱＬＳＣＳＡＬＬＱＤＮＩＡＤＡＶＡＣＡＫＲＶＶＲＤＰＱＧＩＲＡＷＶＡＷＲＮＲＣＱＮＲＤＶＲＱＹＶＱＧＣＧＶ （配列番号８５）
又は配列番号８５と実質的に類似しているか、又は配列番号８５の活性断片である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号８５と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。
本明細書の実施形態のいずれかでは、Ｚ１は、親和性タグを更に含み得る。親和性タグは、例えば、タンパク質の精製又は検出のために利用することができる。親和性タグは、親和性タグが利用される当技術分野で既知の任意の方法に利用され得る。親和性タグは当技術分野で公知であり、任意のそのような親和性タグを利用することができる。利用され得る親和性タグの非限定的な例としては、６ＸＨＩＳ、ＦＬＡＧ、ＧＳＴ、ＭＢＰ、ストレプトアビジンペプチド、ＧＦＰなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、精製又は検出に利用され得る任意のペプチド配列を利用することができる。
いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を含み、式中、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、式中、ｎ及びｍは同時に０であることができず、Ｘ１は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びＺ１は、配列番号５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、及び８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、構成要素Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１は、直接融合している。いくつかの実施形態では、構成要素Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１は、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介して間接的に融合している。
いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、ペイロードタンパク質Ｚ１のＮ末端に配列番号６８のアミノ酸配列を更に含む。いくつかの実施形態では、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式は、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－（Ｋ１）ｐ－Ｚ１で更に記述されてもよく、式中、Ｘ１は、合成プレタンパク質シグナルペプチドであり、Ｙ１は、合成プロタンパク質シグナルペプチドであり、Ｋ１は、配列番号６８、配列番号６９、及び式ＸＩＩからなる群から選択される配列であり、Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、ｎ及びｍは、同時に０であることができない。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｙ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが１であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが１であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｙ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。
いくつかの実施形態では、核酸が提供される。いくつかの実施形態では、核酸は、本明細書に提供される組換えポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、合成シグナルペプチド及びペイロードタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、本明細書に提供される通りである。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、本明細書に提供される通りである。
いくつかの実施形態では、操作された酵母が提供される。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を有する組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変され、式中、Ｘ１は合成プレタンパク質シグナルペプチドであり、Ｙ１は合成プロタンパク質シグナルペプチドであり、Ｚ１はペイロードタンパク質であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、ｎ及びｍは、同時に０であることができない。
いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、ペイロードタンパク質Ｚ１のＮ末端に配列番号６８のアミノ酸配列を更に含む。いくつかの実施形態では、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式は、（Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－（Ｋ１）ｐ－Ｚ１で更に記述されてもよく、式中、Ｘ１は、合成プレタンパク質シグナルペプチドであり、Ｙ１は、合成プロタンパク質シグナルペプチドであり、Ｋ１は、配列番号６８、配列番号６９、及び式ＸＩＩからなる群から選択される配列であり、Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、式中、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、ｎ及びｍは、同時に０であることができない。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｙ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが１であり、ｐが０であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｙ１）－Ｚ１の式を含む。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、ｍが１であり、ｐが１であり、組換えポリペプチドが、（Ｘ１）－（Ｙ１）－（Ｋ１）－Ｚ１の式を含む。
いくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、及び式ＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式Ｉのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式Ｖのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＩＸのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、式ＸＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、Ｙ１は、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、及び式ＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＶＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＶＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＶＩＩＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式Ｘのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＸＩのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＸＩＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、式ＸＶのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、任意のペプチド又はタンパク質である。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、及び６７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、及び８５からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、配列番号５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、及び８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、構成要素Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１は、直接融合している。いくつかの実施形態では、構成要素Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１は、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介して間接的に融合している。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の同一性は、利用される酵母の菌株によって影響を受ける。いくつかの実施形態では、酵母の菌株は、本明細書に提供される任意の酵母である。いくつかの実施形態では、酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓからなる群から選択される。具体的な酵母、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１の組み合わせを以下に記載し、提供する。以下に提供される実施形態は、単に例示的であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。したがって、特定の実施形態は、特定のプレタンパク質又はプロタンパク質の配列番号の使用について言及していない場合があり得るが、これは、特定の配列番号が特定の酵母での使用から除外されると解釈されるべきではない。更に、特定の実施形態は、任意の合成プレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドを含めることについて言及していない場合があり得るが、これは、プレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドが特定の酵母での使用から除外されると解釈されるべきではない。例えば、組換えポリペプチドが特定の酵母での使用について記載され、その組換えポリペプチドが合成プレタンパク質シグナルペプチドドメイン及びペイロードタンパク質ドメインを含むと言われている場合には、これは合成プロタンパク質シグナルドメインが特定の酵母には含まれ得ないと解釈されるべきではない。同様に、使用について記載される組換えポリペプチドが特定の酵母であり、その組換えポリペプチドが合成プロタンパク質シグナルペプチドドメイン及びペイロードタンパク質ドメインを含むと言われる場合には、これは合成プレタンパク質シグナルドメインが特定の酵母には含まれ得ないと解釈されるべきではない。
Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母における合成プレタンパク質シグナルペプチド及びそれらの使用
いくつかの実施形態では、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）からのペイロードタンパク質の分泌を促進するために、ペイロードタンパク質に融合され得る合成プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的のいずれかで融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変され得る。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチドをコードする任意の核酸分子である。例えば、配列番号３９は、配列番号１のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドをコードするために使用され得る。前述の例は、いかなる方法でも限定することを意図するものではないことを理解されたい。当業者であれば、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチドの発現を誘導するであろう好適なヌクレオチド配列の開発方法を理解するであろう。いくつかの実施形態では、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むシグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチド又は本明細書に開示される合成シグナルペプチドに直接的又は間接的に融合されてもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、別の実施形態では、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と、式Ｉ 配列番号１のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）をこの核酸分子で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１の合成シグナルペプチドをコードする核酸分子は、配列番号３９である。いくつかの実施形態では、式Ｉ又は配列番号１の合成シグナルペプチドアミノ酸をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸を提供することと、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）をこの核酸で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質とシグナルペプチドα－ＭＦ、又はＳＵＣ２、ＰＨＯ５、若しくはＨＳＡなどの任意の他の一般的に利用されるシグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを使用するＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）により分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を産生及び分泌させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に接続される。
いくつかの実施形態では、操作されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）が提供され、酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される接続リンカーペプチド配列を介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。いくつかの実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドをコードするために使用される核酸分子は、配列番号３９によって与えられる。いくつかの実施形態では、式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドをコードするために使用される核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定するものではなく、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
Ｐｉｃｈｉａ酵母における合成プレタンパク質シグナルペプチド及びそれらの使用
いくつかの実施形態では、酵母種Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）で使用するための合成プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、Ｐｉｃｈｉａ酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変され得る。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルは、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７により表されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に間接的に融合され、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介して接続される。いくつかの実施形態では、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６若しくは７をコードする任意の核酸を利用して、合成シグナルペプチドの発現を誘導することができる。－当業者であれば、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７によって表される合成プレタンパク質シグナルの発現を誘導するであろう好適なヌクレオチド配列の開発方法を理解するであろう。いくつかの実施形態では、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７の合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチド又は本明細書に開示される合成シグナルペプチドに直接的又は間接的に更に融合されてもよい。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチドに更に融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に開示される合成シグナルペプチドに更に融合される。いくつかの実施形態では、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７の合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、及び５８からなる群から選択される合成プロタンパク質シグナルペプチドに更に融合される。いくつかの実施形態では、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７の合成プレタンパク質シグナルペプチドは、配列番号１７によって表される合成プロタンパク質シグナルペプチドに更に融合される。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、Ｐｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ｐｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）をこの核酸分子で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、Ｐｉｃｈｉａ酵母からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ｐｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）をこの核酸で遺伝的に改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質とプレタンパク質シグナルペプチドα－ＭＦ（配列番号２７により表されるアミノ酸配列からなるα－ＭＦ）とを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を産生及び分泌させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、操作されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）が提供され、酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸で遺伝子改変される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定するものではなく、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母における合成プレタンパク質シグナルペプチド及びそれらの使用
別の実施形態では、酵母種Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ又はＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）で使用するための合成プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変され得る。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６をコードする任意の核酸を利用して、合成プレタンパク質シグナルペプチドの発現を誘導することができる。当業者であれば、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチドの発現を誘導するであろう好適な核酸を開発する方法を理解するであろう。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチドに直接的又は間接的に融合されてもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４などの本明細書に開示される合成シグナルペプチドに直接的又は間接的に融合されてもよい。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然又は合成のプロタンパク質シグナルペプチドに直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介して、天然又は合成のプロタンパク質シグナルペプチドに間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、別の実施形態では、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母をこの核酸で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母をこの核酸で遺伝的に改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質とプレタンパク質シグナルペプチドα－ＭＦ若しくは酵母アスパラギン酸プロテアーゼ３（ＹＡＰ）とを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を産生及び分泌させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、操作されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ又はＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）が提供され、酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定せず、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母における合成プレタンパク質シグナルペプチド及びそれらの使用
いくつかの実施形態では、酵母種Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）で使用するための合成プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変され得る。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。いくつかの実施形態では、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３をコードする任意の核酸分子を利用して、合成シグナルペプチドの発現を誘導することができる。当業者であれば、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドの発現を誘導するであろう好適なヌクレオチド配列の開発方法を理解するであろう。いくつかの実施形態では、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチド又は本明細書に開示される合成シグナルペプチドに直接的又は間接的に更に融合されてもよい。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチドに更に融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に開示される合成シグナルペプチドに更に融合される。
いくつかの実施形態では、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、別の実施形態では、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ｔ． ｒｅｅｓｅｉ酵母をこの核酸分子で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母をこの核酸で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質と、本明細書に提供される天然のプレタンパク質シグナルペプチド配列又は本明細書に提供される対照のプレタンパク質シグナルペプチド配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を分泌するのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、操作されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）が提供され、酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定せず、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
合成プレタンパク質シグナルペプチド及びその使用は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母株である。
いくつかの実施形態では、酵母種Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）で使用するための合成プレタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変され得る。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３をコードする任意の核酸分子を利用して、合成シグナルペプチドの発現を誘導することができる。当業者であれば、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドの発現を誘導するであろう好適なヌクレオチド配列の開発方法を理解するであろう。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチド又は本明細書に開示される合成シグナルペプチドに直接的又は間接的に更に融合されてもよい。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然の構成的プロタンパク質シグナルペプチドに更に融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に開示される合成シグナルペプチドに更に融合される。
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、別の実施形態では、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母をこの核酸分子で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えばＡ．ｎｉｇｅｒ）からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母をこの核酸で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質と、本明細書に提供される天然のプレタンパク質シグナルペプチド配列又は本明細書に提供される対照のプレタンパク質シグナルペプチド配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を分泌するのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、対照プレタンパク質シグナルペプチドは、次のものである：
ＭＳＦＲＳＬＬＡＬＳＧＬＶＣＴＧＬＡ（配列番号７６）
いくつかの実施形態では、対照プレタンパク質シグナルペプチドは、以下の配列番号７７により表される、グルコアミラーゼタンパク質である。
ＭＳＦＲＳＬＬＡＬＳＧＬＶＣＴＧＬＡＮＶＩＳＫＲＡＴＬＤＳＷＬＳＮＥＡＴＶＡＲＴＡＩＬＮＮＩＧＡＤＧＡＷＶＳＧＡＤＳＧＩＶＶＡＳＰＳＴＤＮＰＤＹＦＹＴＷＴＲＤＳＧＬＶＬＫＴＬＶＤＬＦＲＮＧＤＴＳＬＬＳＴＩＥＮＹＩＳＡＱＡＩＶＱＧＩＳＮＰＳＧＤＬＳＳＧＡＧＬＧＥＰＫＦＮＶＤＥＴＡＹＴＧＳＷＧＲＰＱＲＤＧＰＡＬＲＡＴＡＭＩＧＦＧＱＷＬＬＤＮＧＹＴＳＴＡＴＤＩＶＷＰＬＶＲＮＤＬＳＹＶＡＱＹＷＮＱＴＧＹＤＬＷＥＥＶＮＧＳＳＦＦＴＩＡＶＱＨＲＡＬＶＥＧＳＡＦＡＴＡＶＧＳＳＣＳＷＣＤＳＱＡＰＥＩＬＣＹＬＱＳＦＷＴＧＳＦＩＬＡＮＦＤＳＳＲＳＧＫＤＡＮＴＬＬＧＳＩＨＴＦＤＰＥＡＡＣＤＤＳＴＦＱＰＣＳＰＲＡＬＡＮＨＫＥＶＶＤＳＦＲＳＩＹＴＬＮＤＧＬＳＤＳＥＡＶＡＶＧＲＹＰＥＤＴＹＹＮＧＮＰＷＦＬＣＴＬＡＡＡＥＱＬＹＤＡＬＹＱＷＤＫＱＧＳＬＥＶＴＤＶＳＬＤＦＦＫＡＬＹＳＤＡＡＴＧＴＹＳＳＳＳＳＴＹＳＳＩＶＤＡＶＫＴＦＡＤＧＦＶＳＩＶＥＴＨＡＡＳＮＧＳＭＳＥＱＹＤＫＳＤＧＥＱＬＳＡＲＤＬＴＷＳＹＡＡＬＬＴＡＮＮＲＲＮＳＶＶＰＡＳＷＧＥＴＳＡＳＳＶＰＧＴＣＡＡＴＳＡＩＧＴＹＳＳＶＴＶＴＳＷＰＳＩＶＡＴＧＧＴＴＴＴＡＴＰＴＧＳＧＳＶＴＳＴＳＫＴＴＡＴＡＳＫＴＳＴＳＴＳＳＴＳＣＴＴＰＴＡＶＡＶＴＦＤＬＴＡＴＴＴＹＧＥＮＩＹＬＶＧＳＩＳＱＬＧＤＷＥＴＳＤＧＩＡＬＳＡＤＫＹＴＳＳＤＰＬＷＹＶＴＶＴＬＰＡＧＥＳＦＥＹＫＦＩＲＩＥＳＤＤＳＶＥＷＥＳＤＰＮＲＥＹＴＶＰＱＡＣＧＴＳＴＡＴＶＴＤＴＷＲ （配列番号７７）
いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、操作されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）が提供され、酵母は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された合成プレタンパク質シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの発現をコードする核酸分子で遺伝子改変される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プレタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定せず、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ、及びＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母株における合成プロタンパク質シグナルペプチド
いくつかの実施形態では、上述のプレタンパク質シグナルペプチドとの組み合わせでの使用に対する適合性に加えて、合成プレタンパク質シグナルペプチドなしでも使用され得る、様々な合成プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４のアミノ酸配列を含むことができ、それらのいずれかは、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、及び／又はＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）などの本明細書に提供される任意の酵母株で使用され得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのみを含み得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、任意の天然の構成的プレタンパク質シグナルペプチドを更に含み得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、本明細書に記載される任意の合成プレタンパク質シグナルペプチドを更に含み得る。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチド（天然又は合成）と組み合わせて使用される場合、プロタンパク質シグナルペプチドのＮ末端は、プレタンパク質シグナルペプチドのＣ末端に直接的又は間接的に融合されてもよい。プロタンパク質シグナルペプチドは、次いで、任意選択的にＫＲ部位、Ｓｔｅ１３切断部位、及び／又はスペーサーを介して、ペイロードタンパク質のＮ末端に直接的又は間接的に融合され得る。いくつかの実施形態では、間接的融合は、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを含めることを介して達成され得る。
したがって、いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドが提供され、このペプチドは、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、プレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、天然シグナルペプチドである。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、合成シグナルペプチドである。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４のアミノ酸配列を含む合成プロタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、別の実施形態では、酵母株を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４のアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、酵母をこの核酸で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、酵母株は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、及び／又はＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、酵母株からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プロタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、酵母をこの核酸分子で遺伝的に改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質と天然のプロタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を分泌させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、酵母株は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、及び／又はＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、若しくは２４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質は、天然のプレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質は、本明細書に提供される合成プレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定せず、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母株における合成プロタンパク質シグナルペプチド
いくつかの実施形態では、上述のプレタンパク質シグナルペプチドとの組み合わせでの使用に対する適合性に加えて、合成プレタンパク質シグナルペプチドなしでも使用され得る、様々な合成プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むことができ、それらのいずれかは、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ株内の任意の酵母種（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）で使用され得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列のみを含み得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、任意の天然の構成的プレタンパク質シグナルペプチドを更に含み得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プレタンパク質シグナルペプチドのいずれかを更に含み得る。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチド（天然又は合成）と組み合わせて使用される場合、プロタンパク質シグナルペプチドのＮ末端は、プレタンパク質シグナルペプチドのＣ末端に直接的又は間接的に融合されてもよい。プロタンパク質シグナルペプチドは、次いで、任意選択的にＫＲ部位、Ｓｔｅ１３切断部位、及び／又はスペーサーを介して、ペイロードタンパク質のＮ末端に直接的又は間接的に融合され得る。いくつかの実施形態では、間接的融合は、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを含めることを介して達成され得る。
したがって、いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドが提供され、この合成シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、プレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプレタンパク質シグナルペプチドである。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プレタンパク質シグナルペプチドである。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含む合成プロタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、別の実施形態では、酵母株を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と、式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、酵母をこの核酸で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、酵母株は、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母株（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）である。いくつかの実施形態では、式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、酵母株からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プロタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、酵母をこの核酸分子で遺伝的に改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質と天然のプロタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を分泌させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、酵母株は、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母株（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）である。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、天然のプレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定せず、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母株における合成プロタンパク質シグナルペプチド及びそれらの使用
いくつかの実施形態では、上述のプレタンパク質シグナルペプチドとの組み合わせでの使用に対する適合性に加えて、合成プレタンパク質シグナルペプチドなしでも使用され得る、様々な合成プロタンパク質シグナルペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むことができ、それらのいずれも、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ株内の任意の酵母種（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）で使用され得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列のみを含み得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、任意の天然の構成的プレタンパク質シグナルペプチドを更に含み得る。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プレタンパク質シグナルペプチドのいずれかを更に含み得る。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチド（天然又は合成）と組み合わせて使用される場合、プロタンパク質シグナルペプチドのＮ末端は、プレタンパク質シグナルペプチドのＣ末端に直接的又は間接的に融合されてもよい。プロタンパク質シグナルペプチドは、次いで、任意選択的にＫＲ部位、Ｓｔｅ１３切断部位、及び／又はスペーサーを介して、ペイロードタンパク質のＮ末端に直接的又は間接的に融合され得る。いくつかの実施形態では、間接的融合は、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを含めることを介して達成され得る。
したがって、いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドが提供され、この合成シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、プレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、天然のプレタンパク質シグナルペプチドである。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プレタンパク質シグナルペプチドである。いくつかの実施形態では、プレタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含む合成プロタンパク質シグナルペプチドと、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、ペイロードタンパク質が産生される酵母によってより容易に分泌されることをもたらす。したがって、別の実施形態では、酵母株を用いてペイロードタンパク質を産生する方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、酵母をこの核酸で遺伝子改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、組換えポリペプチドを発現させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、酵母株は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母株（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）である。いくつかの実施形態では、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、当該アミノ酸配列をコードする任意の核酸分子である。
いくつかの実施形態では、酵母株からのペイロードタンパク質の細胞外分泌を増加させる方法が提供され、方法は、ペイロードタンパク質と合成プロタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子を提供することと、酵母をこの核酸分子で遺伝的に改変し、それによって、操作された酵母を生成することと、ペイロードタンパク質と天然のプロタンパク質シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量と比較した場合に、増加した量のペイロードタンパク質を分泌させるのに効果的な条件下で操作された酵母を培養することと、を含む。いくつかの実施形態では、酵母株は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母株（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）である。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、天然のプレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、本明細書に提供される合成プレタンパク質シグナルペプチドを更に含む。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、合成プロタンパク質シグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるペプチドリンカーを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、任意のペプチド又はタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、酵素（例えば、インベルターゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、リゾチーム、Ａｎ－ＰＥＰ）、成長因子（例えば、ＩＧＦ－１）、インスリン、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド）、粘膜タンパク質（例えば、トレフォイル因子、Ｒｅｇ３タンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ）、農業用製品（例えば、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質を含む群から選択される。列挙された例は、明確にするためにのみ提供されており、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。したがって、例えば、本開示は、「成長因子」についてＩＧＦ－１に限定せず、むしろ当技術分野で既知の全ての成長因子を包含し、含む。
操作された酵母を生成する方法
特定の酵母株を遺伝子改変して、その酵母における任意のペイロードタンパク質又はペプチドの分泌を増加させるために使用できる合成シグナルペプチドが、本明細書に提供される。様々な好適なシグナルペプチドが上記に開示され、以下の表１７に詳述される様々な合成プレタンパク質シグナル及び合成プロタンパク質シグナルを含むシグナルペプチドの具体例が示されている。
Figure 2024511941000035
Figure 2024511941000036
前の表に列挙された好適な株は、例示を目的とし、排他的なものではない。したがって、表は、「好適な株」が、列挙されたプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドを使用することができる唯一の株であることを示唆するものとして解釈されるべきではない。むしろ、「好適な株」は、列挙されたプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドを使用することができる株の一例に過ぎない。
いくつかの実施形態では、任意の合成シグナル配列は、追加のプロタンパク質シグナルペプチド配列を含まずに、合成プレタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３）のみを含んでもよい。いくつかの実施形態では、任意の合成シグナル配列は、任意の天然のプロタンパク質ペプチド又はその一部（例えば、プロα－ＭＦ）に融合されたプレタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、任意の合成シグナル配列は、任意の合成プロタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４又は７５）又はその一部に融合されたプレタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、任意の合成シグナル配列は、追加のプレタンパク質シグナルペプチド配列を含まずに合成プロタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５）のみを含んでもよい。いくつかの実施形態では、任意の合成シグナルペプチドは、任意の天然のプレタンパク質シグナルペプチド又はその一部（例えば、プレα－ＭＦ、ＳＵＣ２プレ）に融合されたプロタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、任意の合成シグナル配列は、任意の合成プレタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３）又はその一部に融合されたプロタンパク質シグナルペプチド（例えば、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５）を含んでもよい。合成シグナル伝達ペプチドにその全体又は一部が組み込まれ得るシグナルペプチドの他の例には、ＨＳｐ１５０、ＰＨＯ１、ＰＨＯ５、ＳＵＣ２、ＫＩＬＭ１、ＧＧＰ１、ＳＵＮ、ＰＬＢ、ＣＲＨ、ＥＸＧ、ＡＧＡ２、ＨＡＳ ｐｒｅ－ｐｒｏ、ＰＩＲ１、ＸＰＲ２ ｐｒｅ、ＸＰＲ２ ｐｒｅ－ｐｒｏ、ｐＧＫＬ、ＳＣＷ、及びＤＳＥが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドを含む組換え型ポリペプチドを発現する操作された酵母を生成する方法が提供され、方法は、酵母を提供することと、酵母を合成シグナルペプチドを含む組換え型ポリペプチドをコードする核酸分子と接触させることと、酵母を遺伝子改変して組換えポリペプチドの発現を誘導するのに好適な条件下で酵母を培養し、それによって操作された酵母を生成することと、を含む。
酵母は、これらに限定されないが、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）などの任意の酵母株であってもよい。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドの発現の誘導することは、当業者に公知の任意の発現系を介して実施され得る。例えば、いくつかの実施形態では、操作された酵母を生成する方法は、組換えポリペプチドをコードする核酸（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ）を含有するベクターを調製することと、宿主酵母にベクターを輸送することと（「遺伝子改変」）、組換えポリペプチドを発現させるのに有効な条件下で酵母を培養することと、を含み得る。本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが連結されている他のヌクレオチドを輸送することができるヌクレオチド分子を指す。ベクターの典型的なタイプの１つは「プラスミド」であり、これは追加のＤＮＡ切片をライゲーションすることができる環状二本鎖ＤＮＡループを表す。別のタイプのベクターはウイルスベクターであり、追加のＤＮＡ切片をウイルスゲノムとライゲーションすることができる。ＤＮＡを酵母に導入する方法は、当業者に公知であり、形質転換法、トランスフェクション方法、エレクトロポレーション法、核注入法、又はリポソーム、ミセル、皮膚細胞などの担体、又はプロトプラストを使用する融合法などを挙げることができる。組換えポリペプチドをコードする組換え核酸は、ゲノム若しくはｃＤＮＡライブラリーからの単離、ＰＣＲによる増幅、又は化学合成を含む、当業者に公知の従来技術を使用して、任意の供給源から得ることができる。
いくつかの実施形態では、操作された酵母は、酵母の健康を維持するのに効果的な環境で一定期間、酵母の増殖を誘導するために培養され、それによって合成シグナルペプチド及びペイロードタンパク質を含む所望の量の組換えポリペプチドを生成することができる。酵母の培養は、一般的に行われており、当技術分野で周知である。一般に、酵母は、細菌ペプトン、酵母抽出物、及びグルコースを含む培養培地の存在下で、ブロス又は寒天中で増殖させることができる。アミノ酸、緩衝剤、多糖類、及び塩などの補助成分も、株及び用途に応じて使用される場合がある。操作された酵母は、室温で増殖させることができ、又はより効果的には最大約３０℃～３７℃の温度で増殖させることができる。温度は、酵母細胞の増殖を制御し、所望の組換えポリペプチドの産生を調節するために使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、酵母は、約４℃～約５０℃の温度で増殖させ得る。列挙された温度範囲は、その範囲内の任意の温度範囲を含む。したがって、いくつかの実施形態では、酵母は、約４℃～約４０℃、約１０℃～約５０℃、約１０℃、～約４５℃、約１５℃、～約４５℃、約２０℃～約４５℃、約２５℃～約４５℃、約３０℃～約５０℃、約３５℃～約５０℃、約３７℃～約５０℃、約４０℃～約５０℃、又は約４５℃～約５０℃の温度で増殖させ得る。同様に、列挙された範囲には、その範囲内のあらゆる個々の温度が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、酵母は、約４℃の温度で増殖させ得る。いくつかの実施形態では、酵母は、約５０℃の温度で増殖させ得る。いくつかの実施形態では、酵母は、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、又は約５０℃の温度で増殖させ得る。更に、当業者であれば、利用する酵母株及び産生される組換えポリペプチドに応じて、増殖条件に対する更なる改変が必要である可能性があることを認識するであろう。このような改変は、本出願の範囲内である。いずれの場合も、宿主酵母によるペイロードタンパク質の分泌により、その周囲の培養培地におけるペイロードタンパク質の蓄積をもたらし、次いで、そこで収集、単離、及び／又は定量化され得る。様々な細胞内機構を介して、ペイロードタンパク質は、それが融合された合成シグナルペプチドの一部若しくは全部とともに、又はそれらなしに、細胞外分泌される。
いくつかの実施形態では、操作された酵母によって産生され得るタンパク質は、いずれかのタンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作された酵母によって産生され得るタンパク質は、これらに限定されないが、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、トレフォイル因子、ムチン、ＤＮａｓｅ、凝固因子又は血液増量因子（ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｉｚｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、インスリン及びインスリン類似体、インクレチン（例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン）、ＥＧＦＰ、ＰＤＧＦ、ＨＢ－ＥＧＦ、α１－アンチトリプシン、血清アルブミン、コラーゲン、ペプシノゲン、腫瘍壊死因子、ストレプトキナーゼ、グルカゴン、レピルジン、デシルジン、ヒルジン、エンカランチド（ｅｎｃａｌｌａｎｔｉｄｅ）、ＩＦＮ－α ２ｂ、抗原及び抗体（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ Ａｂ、抗ＲＳＶ ａｂ、破傷風毒素断片Ｃ、Ａｎ－ＰＥＰ、ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０（細胞内）、ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０（分泌物）、Ｂｍ８６ダニ腸糖タンパク質、マウス単鎖抗体、抗ＴＮＦ Ａｂ、がん抗体、ｓＨＢｓＡｇ）、酵素（例えば、リゾチーム、インベルターゼ、ガラクタナーゼ、イソマルターゼ、ラクターゼ、キチニアーゼ（ｃｈｉｔｉｎｉａｓｅ）、キシラナーゼ、カタラーゼ、Ｄ－アラニンカルボキシペプチダーゼ、α－アミラーゼ、アスパラギン酸プロテイナーゼＩＩ、ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ラスブリカーゼ、オクリプラスミン、パンクレリパーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ（Ｉ及びＩＩ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｓｅｒａｔｅ ｋｉｎａｓｅ）、ＧＡＤＰＨ、酸性ホスファターゼ）、酵素阻害剤（例えば、クニッツプロテアーゼ阻害剤、ダニ抗凝固タンパク質、ギランテン（ｇｈｉｌａｎｔｅｎ）、ｔＰＡグリングル２型ドメイン）、ホルモン（例えば、ＨＧＨ、卵胞刺激ホルモン、ヒト副甲状腺ホルモン）、ワクチン（例えば、肝炎ワクチン（Ｉ）、ＨＰＶワクチン）、食品加工製品（例えば、ブラゼイン、キモシン（ｃｈｙｍｏｃｉｎ）、ベータ－ガラクトシダーゼ）、及びサイトカインが含まれる。
いくつかの実施形態では、酵母によるペイロードタンパク質の分泌は、本明細書に開示される合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドの一部としてペイロードタンパク質を発現するように酵母を遺伝子改変することによって増加する。したがって、いくつかの実施形態では、操作された酵母は、天然シグナルペプチドを発現する酵母よりも約１０％～約２００％多いペイロードタンパク質を分泌し得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、約１０％～約５０％多い、約２０％～約７０％多い、約３０％～約９０％多い、又は約５０％～約２００％多いペイロードタンパク質を発現し得る。ペイロードタンパク質分泌の増加の任意の個々のパーセンテージが、本明細書に記載される実施形態内に包含されることが理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、酵母は、約１０％多いペイロードタンパク質を分泌し得る。いくつかの実施形態では、酵母は、約２０％多いペイロードタンパク質を分泌し得る。いくつかの実施形態では、酵母は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、若しくは約２００％多い、又は列挙されたパーセンテージのいずれかに含まれる任意のパーセンテージの、ペイロードタンパク質を分泌し得る。当業者であれば、特定の対象の組換えポリペプチドの発現に関する日常的な最適化中の増殖条件の変化が、操作された酵母によって分泌されるペイロードタンパク質の量にも影響を与え得ることを認識するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、操作された酵母は、少なくとも１０％多いペイロードタンパク質を分泌し得る。したがって、いくつかの実施形態では、操作された酵母は、天然シグナルペプチドを発現する酵母と比較して、約１０％多い、約１００％多い、約５００％多い、約１０００％多い、又は約１０，０００％多いペイロードタンパク質を分泌し得る。いくつかの実施形態では、分泌は、酵母が増殖した培養培地中のペイロードタンパク質の濃度を測定することによって測定される。濃度は、酵母の増殖の変動を考慮して、光学密度に対して正規化されてもよい。いくつかの実施形態では、分泌は、ペイロードタンパク質濃度を測定するために当業者に公知の任意の方法によって測定される。
いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、培地からの沈殿、免疫親和性クロマトグラフィー、受容体親和性クロマトグラフィー、又は疎水性相互作用クロマトグラフィーなどの当業者に公知の任意の方法を使用して、操作された酵母が増殖する培養培地から単離することができる。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、親和性クロマトグラフィー、サイズ排除濾過、カチオン又はアニオン交換クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣなどの従来のクロマトグラフィー方法によって単離され得る。
いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、単離を補助し得る特異的結合パートナー又は薬剤によって認識される特異的親和性ペプチド、タグ、標識、又はキレート残基を含むように設計されてもよい。いくつかの実施形態では、次いで、追加のタグ、標識、又は残基を含む組換えポリペプチドバリアントを切断して、ペイロードタンパク質を得てもよい。
合成シグナルペプチド及びその使用方法
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される様々なシグナルペプチドは、任意のペイロードタンパク質を任意の環境に送達するために酵母で利用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるシグナルペプチドを利用する操作された酵母は、治療用タンパク質、診断用タンパク質、又はタンパク質ベースのワクチンのうちの１つ以上を、それを必要とする対象に送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるシグナルペプチドを利用する操作された酵母は、ペイロードタンパク質を、対象内の特定の器官又は位置に、例えば、対象の消化管、皮膚、生殖管などに送達するために使用され得る。いくつかの実施形態では、対象は、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、齧歯類など）などの動物であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギなど）であってもよい。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、操作された酵母は、タンパク質ベースの除草剤、殺真菌剤、殺菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料のうちの１つ以上を、農業環境において、例えば、作物若しくは植物（種子、根、穀粒、塊茎、球根、挿し木（ｓｌｉｐ）、根茎、草、若しくは蔓など）に、又は植物成長環境（表土、追肥、堆肥、肥やし、地下水面、若しくは水耕タンクなど）に送達するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、操作された酵母は、治療用タンパク質、診断用タンパク質、タンパク質ベースのワクチン、腐敗防止剤（例えば、殺菌剤又は殺真菌剤）、タンパク質ベースの風味剤、タンパク質サプリメント、又はアレルゲン分解剤（例えば、グルテン酵素）を送達するために、パン、乳製品、又は発酵飲料などの食品に組み込まれてもよい。
いくつかの実施形態では、操作された酵母は、発酵が望ましい任意の用途又は環境で任意のタンパク質を送達するために使用できる。更なる具体的な使用が、本明細書において以下に記載される。
治療用組成物及びその使用方法
本明細書に開示される合成シグナルペプチド及びそれらの使用方法は、酵母によって発現されるペイロードタンパク質の分泌を促進するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ペイロードタンパク質は、治療有効性を有し得、そのため、対象における状態、障害、又は疾患を治療するために使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、提供される、状態、障害、又は疾患の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、方法は、治療有効量のタンパク質を含む組成物を投与することを含み、このタンパク質は、本明細書に開示される合成プレタンパク質シグナル及び合成プロタンパク質シグナルのうちの一方又は両方を含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変された操作された酵母において産生される。いくつかの実施形態では、投与は、経口又は局所などの任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与される。
いくつかの実施形態では、治療有効量の治療用ペイロードタンパク質を含む医薬組成物が提供され、この治療用ペイロードタンパク質は、本明細書の任意の態様又は実施形態に開示されるように、合成プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方を含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子で遺伝子改変された操作された酵母によって生成される。いくつかの実施形態では、疾患又は状態には、以下に限定されないが、感染症、自己免疫疾患、酵素欠損症（原発性（先天性）酵素欠損症及び機能性腸障害に続発する酵素欠損症を含む）、糖尿病、肥満、代謝障害、腸内細菌異常増殖症、腸感染症、細菌性膣症、短腸症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、小腸症候群、セリアック病、グルテン不耐症、大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、ポリープ、痔核、硬変症、又はがんが含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の操作された酵母によって産生される治療用タンパク質を含む組成物は、経口、局所、非経口、又は経皮投与用に製剤化され得る。これらの組成物は、丸薬、錠剤、カプセルと、マイクロカプセル、粉末、サシェ、糖剤、ゲル、液体、懸濁液、溶液、食品、クリーム又は顆粒の形態であってよく、更に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、これらに限定されないが、担体、溶媒、共溶媒、乳化剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、フィラー、流動促進剤、レオロジー剤、可溶化剤、抗菌剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、香味剤、皮膚軟化剤、ｐＨ調節剤、などを含むことができる。
いくつかの実施形態では、食品には、乳製品、ヨーグルト、アイスクリーム、ミルクベースの飲料、ミルクベース付け合わせ、プリン、ミルクセーキ、アイスティ、フルーツジュース、ダイエットドリンク、ソーダ、スポーツドリンク、栄養補助食品用の粉末飲料混合物、幼児及び乳児用食品、カルシウム補充オレンジジュース、コーヒー又はシロップが含まれ得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、操作された酵母は、対象への薬物送達のための導管として利用され得る。例えば、操作された酵母は、状態、障害、又は疾患を治療するために対象に経口投与されてもよく、操作された酵母は、対象内で治療用タンパク質を産生及び分泌し続け、したがって、対象に治療的利益を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、治療有効量の本明細書に記載される操作された酵母を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、対象に経口投与されてもよい。いくつかの実施形態では、状態、障害、又は疾患は、胃腸疾患若しくは状態、局所疾患若しくは状態、又は粘膜疾患若しくは状態を含み得るが、これらに限定されない。例えば疾患は、ウイルス（例えば、ロタウイルス）、細菌、真菌、寄生虫感染症（例えば、以下に限定されないが腸内細菌異常増殖症、細菌性膣症、ＳＴＩ）、自己免疫疾患（例えば、ＧＢＳ）、酵素欠損症又はビタミン欠乏症（ラクトース不耐症、ＣＳＩＤ、セリアック病／グルテン不耐症など）、糖尿病などの代謝障害、炎症性胃腸疾患（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、胃炎、ポリープ）、治癒／修復が必要とされる他の胃腸状態又は疾患（例えば、消化性潰瘍）、炎症性皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎、糖尿病性潰瘍）、創傷、短腸症候群、痔核、硬変症、又はがんであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、経口又は局所などの任意の経路を介して実施され得る。治療有効量の操作された酵母は、コロニー形成単位（ＣＦＵ）で測定されてもよく、例えば約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵなどの任意の量であってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
別の実施形態では、本明細書の任意の態様又は実施形態に開示される合成プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と、ペイロードタンパク質を含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子で遺伝子改変された操作された酵母を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、組成物は、ペイロードタンパク質に直接的又は間接的に融合された、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を含む。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、組成物は、ペイロードタンパク質に直接又は間接的に融合された、ａ）配列番号２、３、４、５、６、又は７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を含む。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、組成物は、ペイロードタンパク質に直接又は間接的に融合された、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を含む。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、組成物は、ペイロードタンパク質に直接又は間接的に融合された、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を含む。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、組成物は、ペイロードタンパク質に直接又は間接的に融合された、ａ）式ＸＩＩＩ若しくは配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド、及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と、ペイロードタンパク質とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸分子で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、ペイロードタンパク質に直接融合される。いくつかの実施形態では、一方又は両方のシグナルペプチドは、例えば、本明細書に提供されるリンカーペプチドを介してペイロードタンパク質に間接的に融合される。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、酵素欠損であり、ペイロードタンパク質は、酵素である。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、先天性スクロース・イソマルターゼ欠損症であり、ペイロードタンパク質は、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、機能性腸障害に続発するスクロース不耐症であり、ペイロードタンパク質は、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、機能性腸障害に続発するイソマルターゼ不耐症であり、ペイロードタンパク質は、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、機能性腸障害に続発するスクロース不耐症及びイソマルターゼ不耐症のうちの一方又は両方であり、ペイロードタンパク質は、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、グルテン不耐性、難治性スプルー、又はセリアック病のうちの１つ以上であり、ペイロードタンパク質は、Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン（ｓｅｄｏｌｉｓｉｎ）、及びラロゾチド（ｌａｒｏｚｏｔｉｄｅ）のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、グルテン不耐症であり、ペイロードタンパク質は、Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、難治性スプルーであり、ペイロードタンパク質は、Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、セリアック病であり、ペイロードタンパク質は、Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上である。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、膵炎又は膵外分泌機能不全であり、ペイロードタンパク質は、トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、膵炎であり、ペイロードタンパク質は、トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、膵外分泌機能不全であり、ペイロードタンパク質は、トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、エンテロペプチダーゼ欠損症又はエンテロキナーゼ欠損症であり、ペイロードタンパク質は、エンテロペプチダーゼ、プロエンテロペプチダーゼ、及びエンテロキナーゼのうちの１つ又は全てである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、エンテロペプチダーゼ欠損症であり、ペイロードタンパク質は、エンテロペプチダーゼ、プロエンテロペプチダーゼ、及びエンテロキナーゼのうちの１つ又は全てである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、エンテロキナーゼ欠損症であり、ペイロードタンパク質は、エンテロペプチダーゼ、プロエンテロペプチダーゼ、及びエンテロキナーゼのうちの１つ又は全てである。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、小腸内細菌異常増殖症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、嚢胞性線維症、壊死性腸炎、及び糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、腸アルカリホスファターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、小腸内細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質は、腸アルカリホスファターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、炎症性腸疾患であり、ペイロードタンパク質は腸アルカリホスファターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、過敏性腸症候群であり、ペイロードタンパク質は、腸アルカリホスファターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症であり、ペイロードタンパク質は、腸アルカリホスファターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、嚢胞性線維症であり、ペイロードタンパク質は、腸アルカリホスファターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、壊死性腸炎であり、ペイロードタンパク質は腸アルカリホスファターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、腸アルカリホスファターゼである。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、短腸症候群であり、ペイロードタンパク質は、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２、又はＧＬＰ－２の合成誘導体である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、短腸症候群であり、ペイロードタンパク質は、ＩＧＦ－１である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、短腸症候群であり、ペイロードタンパク質は、ＧＬＰ－２である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、短腸症候群であり、ペイロードタンパク質は、ＧＬＰ－２の合成誘導体である。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ラクトース過敏症又はラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質は、ラクターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ラクトース過敏症であり、ペイロードタンパク質は、ラクターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質は、ラクターゼである。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、トレハロース過敏症又はラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質は、トレハラーゼである。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、マルトース過敏症又はラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質は、マルターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、マルトース過敏症であり、ペイロードタンパク質はマルターゼである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態はラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質はマルターゼである。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、悪性貧血であり、ペイロードタンパク質は、内因子である。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質は、リゾチーム、ナイシン、デフェンシン、マガイニン、カテスリチン（ｃａｔｅｓｌｙｔｉｎ）、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質は、リゾチームである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質は、ナイシンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質は、デフェンシンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質は、マガイニンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質は、カテスリチンである。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、１型糖尿病又は２型糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、インスリン、又はインクレチンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、１型糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、インスリン、又はインクレチンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、１型糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、インスリンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、１型糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、インクレチンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、２型糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、インスリン、又はインクレチンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、２型糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、インスリンである。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、２型糖尿病であり、ペイロードタンパク質は、インクレチンである。
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、炎症性要素を有し、ペイロードタンパク質は、ＩＬ－１０，ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、又はそれらの任意の組み合わせである。
インベルターゼ／スクラーゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症を治療する方法
操作された酵母は、例えば、インベルターゼ及び／又はイソマルターゼの欠損症などの酵素欠損症を治療するために使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、スクラーゼ／インベルターゼ欠損症及び／又はイソマルターゼ欠損症の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、１）インベルターゼ（又はそのプロドラッグ若しくは活性バリアント）と第１の合成シグナルペプチドとを含む第１の組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母、並びに２）イソマルターゼ（又はそのプロドラッグ若しくは活性バリアント）と第２の合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母、のうちの一方又は両方を対象に経口投与し、それによって、インベルターゼ欠損症及び／又はイソマルターゼ欠損症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２の合成シグナルペプチドは、独立して、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、インベルターゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症は、これらに限定されないが、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシア、機能性嘔吐、機能性腹痛、機能性便秘、及び／又は機能性下痢などの機能性腸障害に続発し得る。
いくつかの実施形態では、スクラーゼ／インベルターゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）インベルターゼと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、並びに２）イソマルターゼと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、のうちの１つ以上で遺伝子改変された操作されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、スクラーゼ／インベルターゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）インベルターゼと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、並びに２）イソマルターゼと、ａ）配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、のうちの一方あるいは両方で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、スクラーゼ／インベルターゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）イソマルターゼと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、並びに２）インベルターゼと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、のうちの一方あるいは両方で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、スクラーゼ／インベルターゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）イソマルターゼと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、並びに２）インベルターゼと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、のうちの一方あるいは両方で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、スクラーゼ／インベルターゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）イソマルターゼと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、並びに２）インベルターゼと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸、のうちの一方あるいは両方で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、スクラーゼ／インベルターゼ及び／又はイソマルターゼ欠損症は、例えば、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症であり得る。対象がスクラーゼ／インベルターゼ欠損症及びイソマルターゼ欠損症の両方を有し、両方の酵素を発現するように操作された酵母を投与することが望まれる任意の実施形態では、同じ酵母株を使用して両方の酵素を発現させてもよく、又は１つの酵母株を使用してインベルターゼを発現させ、別の酵母株を使用してイソマルターゼを発現させてもよい。いくつかの実施形態では、両方の酵素の投与は、両方の酵素を発現するために１つの酵母株を利用して実施される。いくつかの実施形態では、両方の酵素の投与は、インベルターゼを発現する酵母株と、イソマルターゼを発現する別の酵母株を利用して実施される。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
ラクトース不耐症を治療する方法
いくつかの実施形態では、ラクトース欠損症又はラクトース不耐症の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、対象に、ラクトース（又はそのプロドラッグ若しくは活性バリアント）及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を投与し、それによってラクトース欠損症又はラクトース不耐症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、ラクターゼ欠損症／ラクトース不耐症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、ラクターゼとａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、ラクターゼ欠損症／ラクトース不耐症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、ラクターゼと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、ラクターゼ欠損症／ラクトース不耐症を治療する方法が提供され、方法は、それを必要とする対象に、ラクターゼとａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、ラクターゼ欠損症／ラクトース不耐症を治療する方法が提供され、方法は、それを必要とする対象に、ラクターゼとａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、ラクターゼ欠損症／ラクトース不耐症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、ラクターゼとａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより欠損症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
膵臓障害を治療する方法
いくつかの実施形態では、膵臓炎又は膵外分泌機能不全などの膵臓障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上と合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与し、それにより障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に提供されるトリアシルグリセロールリパーゼと合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変され、膵炎又は膵外分泌機能不全のうちの一方又は両方を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に提供されるコリパーゼと合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変され、膵炎又は膵外分泌機能不全のうちの一方又は両方を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に提供されるアルファ－アミラーゼと合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変され、膵炎又は膵外分泌機能不全のうちの一方又は両方を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に提供されるトリプシンと合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変され、膵炎又は膵外分泌機能不全のうちの一方又は両方を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に提供されるキモトリプシンと合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変され、膵炎又は膵外分泌機能不全のうちの一方又は両方を治療するのに有効である。
いくつかの実施形態では、膵炎又は膵外分泌機能不全を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上と、２）ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、膵炎又は膵外分泌機能不全を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、膵炎又は膵外分泌機能不全を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、膵炎又は膵外分泌機能不全を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、膵炎又は膵外分泌機能不全を治療する方法が提供され、方法は、それを必要とする対象に、１）トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
セリアック病／グルテン不耐症／難治性スプルーを治療する方法
いくつかの実施形態では、ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒプロリルエンドプロテアーゼ（Ａｎ－ＰＥＰ）、Ｍｙｏｘｏｃｏｃｃｕｓ ｘａｎｔｈｕｓプロリルエンドプロテアーゼ（Ｍｘ－ＰＥＰ）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上の欠損症の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、方法は、Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、並びにラロゾチド（又はそのプロドラッグ若しくは活性バリアント）及び合成シグナルペプチドのうちの１つ以上を含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与することを含み、それにより欠損症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、Ａｎ－ＰＥＰ及び本明細書に提供される合成シグナルペプチドを含み、操作された酵母は、セリアック病、グルテン不耐症、又は難治性スプルーを治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、Ｍｘ－ＰＥＰ及び本明細書に提供される合成シグナルペプチドを含み、操作された酵母は、セリアック病、グルテン不耐症、又は難治性スプルーを治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ及び本明細書に提供される合成シグナルペプチドを含み、操作された酵母は、セリアック病、グルテン不耐症、又は難治性スプルーを治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、サブチリシン及び本明細書で提供される合成シグナルペプチドを含み、操作された酵母は、セリアック病、グルテン不耐症、又は難治性スプルーを治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、セドリシン及び本明細書に提供される合成シグナルペプチドを含み、操作された酵母は、セリアック病、グルテン不耐症、又は難治性スプルーを治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、ラロゾチド及び本明細書に提供される合成シグナルペプチドを含み、操作された酵母は、セリアック病、グルテン不耐症、又は難治性スプルーを治療するのに有効である。
いくつかの実施形態では、セリアック病、グルテン不耐症、及び難治性スプルーのうちの１つ以上を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上と、２）ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０、２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより疾患又は障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、セリアック病、グルテン不耐症、及び難治性スプルーのうちの１つ以上を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１若しくはＶａｒ．Ｓｅｑ．６のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより疾患又は障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、セリアック病、グルテン不耐症、及び難治性スプルーのうちの１つ以上を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより疾患又は障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、セリアック病、グルテン不耐症、及び難治性スプルーのうちの１つ以上を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより疾患又は障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、セリアック病、グルテン不耐症、及び難治性スプルーのうちの１つ以上を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン、及びラロゾチドのうちの１つ以上と、２）ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより疾患又は障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
エンテロペプチダーゼ／エンテロキナーゼ欠損症を治療する方法
エンテロキナーゼ又はエンテロペプチダーゼ欠損症は、早期乳児期における重度のタンパク質吸収不全を特徴とする常染色体劣性障害であり、本開示に従って操作された酵母によって治療され得る。したがって、いくつかの実施形態では、エンテロキナーゼ／エンテロペプチダーゼ欠損症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、エンテロペプチダーゼ（エンテロキナーゼ）及びプロエンテロペプチダーゼのうちの一方又は両方及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与し、それによって障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、エンテロキナーゼ欠損症又はエンテロペプチダーゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）エンテロペプチダーゼ／エンテロキナーゼ及びプロエンテロペプチダーゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、エンテロキナーゼ欠損症又はエンテロペプチダーゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）エンテロペプチダーゼ／エンテロキナーゼ及びプロエンテロペプチダーゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、エンテロキナーゼ欠損症又はエンテロペプチダーゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）エンテロペプチダーゼ／エンテロキナーゼ及びプロエンテロペプチダーゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５、若しくは、のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、エンテロキナーゼ欠損症又はエンテロペプチダーゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）エンテロペプチダーゼ／エンテロキナーゼ及びプロエンテロペプチダーゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、エンテロキナーゼ欠損症又はエンテロペプチダーゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）エンテロペプチダーゼ／エンテロキナーゼ及びプロエンテロペプチダーゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
小腸内細菌異常増殖症又は細菌感染症を治療する方法
いくつかの実施形態では、細菌感染症又は細菌異常増殖症の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、１）リゾチーム及び腸アルカリホスファターゼの一方又は両方と、２）合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与し、それにより感染又は異常増殖症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、細菌感染症又は異常増殖症は、糖尿病と関連し得る小腸内細菌異常増殖症、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、及び嚢胞性線維症に関連する腸内細菌異常増殖症を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、又はｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍの感染などであるがこれらに限定されない、任意のグラム陽性又はグラム陰性細菌によって引き起こされ得る。
いくつかの実施形態では、細菌異常増殖症又は感染症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）リゾチーム及び腸アルカリホスファターゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより感染症又は異常増殖症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、細菌異常増殖症又は感染症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）リゾチーム及び腸アルカリホスファターゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより感染症又は異常増殖症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、細菌異常増殖症又は感染症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）リゾチーム及び腸アルカリホスファターゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより感染症又は異常増殖症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、細菌異常増殖症又は感染症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）リゾチーム及び腸アルカリホスファターゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより感染症又は異常増殖症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、細菌異常増殖症又は感染症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、１）リゾチーム及び腸アルカリホスファターゼのうちの一方又は両方と、２）ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより感染症又は異常増殖症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、操作された酵母によって産生され、したがって対象における細菌異常増殖症又は感染症の治療を提供し得る他の抗菌タンパク質としては、ヒトベータデフェンシン、動物起源のペプチド抗菌剤（例えば、マガイニン、デルマセプチン、カテスリチン）、及び微生物起源のペプチド抗菌剤（例えば、ナイシン、サカシン（ｓａｋａｃｉｎ））が挙げられる。いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、リゾチームを発現するように遺伝子改変された操作された酵母を用いた細菌感染症を治療する方法は、操作された酵母と組み合わせて抗菌剤を投与することを更に含み得る。例えば、細菌感染症は、合成シグナルペプチド及びリゾチームを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母と、治療有効量の抗菌剤とを投与することによって治療され得る。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、キヌプリスチン、ピペラシリン、ペニシリン、クラリスロマイシン、ニトロフラントイン、シプロフロキサシン、テリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシン、エリスロマイシン、テオフィリン、ゲミフロキサシン、テトラサイクリン、アジスロマイシン、デラフロキサシン、エラバサイクリン、モキシフロキサシン、ダルババンシン、アモキシシリン、フィダキソマイシン、チゲサイクリン、セフトリアキソン、ミノサイクリン、リファペンチン、クリンダマイシン、セフタジジム、オリタヤンシン、ノルフロキサシン、ドキシサイクリン、セフロキシム、トブラマイシン、セフチブテン、ゲンタマイシン、セフォタキシーム、バンコマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、セファレキシン、ホホマイシン（ｆｏｆｏｍｙｃｉｎ）、テジゾリド、アズトレオナム、ナフシリン、フェニトイン、エルタペネム、セファゾリン、イソニアジド、ドリペネム、リファブチン、メロペネム、リネゾリド、オフラキサシン（ｏｆｌａｘａｃｉｎ）、セフォキシチン、オキサシリン、ワーファリン、ネオマイシン、リファンピン、セフェピム、及びジゴキシンを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、経口、局所、鼻腔内、粘膜、耳、非経口などの任意の経路によって投与することができる。
胃腸障害を治療する方法
いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、腸アルカリホスファターゼ及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、及び壊死性腸炎を含む群から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害を治療するための方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、腸アルカリホスファターゼと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害は、ＩＢＳ、ＩＢＤ、及び壊死性腸炎を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害を治療するための方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、腸アルカリホスファターゼと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害は、ＩＢＳ、ＩＢＤ、及び壊死性腸炎を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害を治療するための方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、腸アルカリホスファターゼと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害は、ＩＢＳ、ＩＢＤ、及び壊死性腸炎を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害を治療するための方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、腸アルカリホスファターゼと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害は、ＩＢＳ、ＩＢＤ、及び壊死性腸炎を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害を治療するための方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、腸アルカリホスファターゼと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸障害は、ＩＢＳ、ＩＢＤ、及び壊死性腸炎を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法
操作された酵母は、１型糖尿病及び２型糖尿病などのインスリン欠損症又は障害を治療するために使用できる。したがって、いくつかの実施形態では、１型糖尿病又は２型糖尿病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、インスリン（又はそのペプチド類似体若しくはプロドラッグ）及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インスリン（又はそのペプチド類似体若しくはプロドラッグ）と、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インスリン（又はそのペプチド類似体若しくはプロドラッグ）と、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インスリン（又はそのペプチド類似体若しくはプロドラッグ）と、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インスリン（又はそのペプチド類似体若しくはプロドラッグ）と、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インスリン（又はそのペプチド類似体若しくはプロドラッグ）と、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより欠損症又は疾患を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
いくつかの実施形態では、１型糖尿病又は２型糖尿病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、インクレチン及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与し、それによって１型糖尿病又は２型糖尿病を治療することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、インクレチンは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン、ジアグルチド（ｄｉａｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、及びＧＩＰを含む群から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インクレチンと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。いくつかの実施形態では、インクレチンは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン、ジアグルチド（ｄｉａｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、及びＧＩＰを含む群から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インクレチンと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。いくつかの実施形態では、インクレチンは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン、ジアグルチド（ｄｉａｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、及びＧＩＰを含む群から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インクレチンと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。いくつかの実施形態では、インクレチンは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン、ジアグルチド（ｄｉａｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、及びＧＩＰ）を含む群から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インクレチンと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより、欠損症又は疾患を治療することを含む。いくつかの実施形態では、インクレチンは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン、ジアグルチド（ｄｉａｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、及びＧＩＰを含む群から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、インスリン欠損症／糖尿病を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、インクレチンと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより欠損症又は疾患を治療することを含む。いくつかの実施形態では、インクレチンは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、レプチン、アペリン、グレリン、ＰＹＹ、ネスファチン、ジアグルチド（ｄｉａｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド、リラグルチド、セマグルチド、シタグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、及びＧＩＰを含む群から選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
胃腸上皮を修復する方法
操作された酵母は、例えば、トレフォイル因子（例えば、ＴＦＦ１／２／３）又はＩＧＦ－１の産生を介して、ＩＢＤ又はＩＢＳなどの任意の疾患又は状態によって引き起こされる胃腸上皮の治癒及び修復を促進するために使用され得る。
したがって、いくつかの実施形態では、胃腸内皮における増殖及び修復を促進することを必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、又はＩＧＦ－１のうちの１つ以上及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与し、それにより胃腸内皮における増殖及び修復を促進することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、胃腸の増殖及び修復を促進する方法が提供され、方法は、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、又はＩＧＦ－１と、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより胃腸の増殖及び修復を促進することを含む。
いくつかの実施形態では、胃腸の増殖及び修復を促進する方法が提供され、方法は、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、又はＩＧＦ－１と、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより胃腸の増殖及び修復を促進することを含む。
いくつかの実施形態では、胃腸の増殖及び修復を促進する方法が提供され、方法は、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、又はＩＧＦ－１と、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより胃腸の増殖及び修復を促進することを含む。
いくつかの実施形態では、胃腸の増殖及び修復を促進する方法が提供され、方法は、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、又はＩＧＦ－１と、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより胃腸の増殖及び修復を促進することを含む。
いくつかの実施形態では、胃腸の増殖及び修復を促進する方法が提供され、方法は、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３、又はＩＧＦ－１と、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより胃腸の増殖及び修復を促進することを含む。
任意の実施形態では、胃腸上皮の増殖及び／又は修復は、短腸症候群、ＩＢＳ、ＩＢＤ、又は胃腸上皮が損傷又は機能不全である任意の他の疾患などの状態又は疾患と関連している可能性がある。いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
短腸症候群を治療する方法
操作された酵母は、短腸症候群を治療するのに使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、短腸症候群の治療を必要とする対象における短腸症候群を治療する方法が提供され、方法は、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２、又はその任意の合成類似体若しくはプロドラッグ、及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列のうちの一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、短腸症候群を治療する方法が提供され、方法は、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２又はその任意の合成類似体若しくはプロドラッグと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０、２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と、を含む組換えポリペプチドコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それによって、短腸症候群を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、短腸症候群を治療する方法が提供され、方法は、ＩＧＦ－１又はその任意の合成類似体若しくはプロドラッグと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それによって、短腸症候群を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、短腸症候群を治療する方法が提供され、方法は、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２又はその任意の合成類似体若しくはプロドラッグと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それによって、短腸症候群を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、短腸症候群を治療する方法が提供され、方法は、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２又はその任意の合成類似体若しくはプロドラッグと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それによって、短腸症候群を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、短腸症候群を治療する方法が提供され、方法は、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２又はその任意の合成類似体若しくはプロドラッグと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それによって、短腸症候群を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
トレハロース過敏症を治療する方法
トレハラーゼ欠損症は、身体が酵素トレハラーゼを欠き、したがってトレハロースをグルコースに変換することができない代謝状態である。したがって、いくつかの実施形態では、トレハラーゼ欠損症の治療を必要とする対象におけるトレハラーゼ欠損症を治療する方法が提供され、方法は、トレハラーゼ（又はそのプロドラッグ若しくは活性バリアント）及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与し、それによって欠損症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、前記合成シグナルペプチドが、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列のうちの一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であってもよい。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、トレハロース過敏症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、トレハラーゼと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それによって、トレハロース過敏症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、トレハロース過敏症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、トレハラーゼと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それによって、トレハロース過敏症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、トレハロース過敏症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、トレハラーゼと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、を投与し、それによって、トレハロース過敏症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、トレハロース過敏症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、トレハラーゼと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それによって、トレハロース過敏症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、トレハロース過敏症を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、トレハラーゼと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それによって、トレハロース過敏症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
悪性貧血を治療する方法
持続性貧血は、それなしではＢ１２を吸収することができない胃タンパク質内因子の欠如に起因する、身体がビタミンＢ１２を適切に利用できないことを特徴とするまれな血液障害である。したがって、いくつかの実施形態では、悪性貧血の治療を必要とする対象において悪性貧血を治療する方法が提供され、方法は、内因子（又はそのプロドラッグ若しくは活性バリアント）と合成シグナルペプチドをと含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であってもよい。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、悪性貧血を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、内因子と、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それによって、悪性貧血を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、悪性貧血を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、内因子と、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それによって、悪性貧血を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、悪性貧血を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、内因子と、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、を投与し、それによって、悪性貧血を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、悪性貧血を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、内因子と、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それによって、悪性貧血を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、悪性貧血を治療する方法が提供され、方法は、治療を必要とする対象に、内因子と、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それによって、悪性貧血を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
炎症を低減する方法
操作された酵母は、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、及び／又はＴＧＦβなどの修復促進サイトカインを産生するために使用でき、これらは様々な疾患及び状態の治療に好適であり得る。更に、操作された酵母は、抗ＴＮＦα抗体又は抗ＴＮＦα抗体の断片を産生するために使用できる。ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ及び／又は抗ＴＮＦα抗体又はその断片の経口投与は、ＩＢＳ、ＩＢＤなどの炎症性ＧＩ状態によって引き起こされる損傷を治療及び修復するのに有益であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１０を発現するように遺伝子改変された操作された酵母は、クローン病を治療するか、又は腫瘍転移を阻害するために、対象に経口投与されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、炎症状態の治療を必要とする対象において炎症状態を治療する方法が提供され、方法は、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、及び抗ＴＮＦα抗体若しくはその断片、又はその類似体若しくはプロドラッグのうちの１つ以上と、合成シグナルペプチドとを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であってもよい。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、炎症を治療する方法が提供され、方法は、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片、又はその類似体若しくはプロドラッグのうちの１つ以上と、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方と、を含む組換えポリペプチドコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、炎症を治療する方法が提供され、方法は、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片、又はその類似体若しくはプロドラッグのうちの１つ以上と、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、炎症を治療する方法が提供され、方法は、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片、又はその類似体若しくはプロドラッグのうちの１つ以上と、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、炎症を治療する方法が提供され、方法は、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片、又はその類似体若しくはプロドラッグのうちの１つ以上と、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、炎症を治療する方法が提供され、方法は、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、及び抗ＴＮＦα抗体又はその断片、又はその類似体若しくはプロドラッグのうちの１つ以上と、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
がんの治療方法
操作された酵母は、様々ながん、例えば、限定されないが、消化管のがんを治療するために使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法が提供され、方法は、１つ以上の抗がん治療及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であってもよい。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、方法は、１つ以上の抗がん治療薬（ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）と、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、方法は、１つ以上の抗がん治療薬と、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、方法は、１つ以上の抗がん治療薬と、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、方法は、１つ以上の抗がん治療薬と、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、方法は、１つ以上の抗がん治療薬と、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより炎症を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
食欲抑制を促進する方法
操作された酵母は、消化及び満腹感において重要な役割を有するペプチドホルモンコレシストキニン（ＣＣＫ、パンクレオザイミンとしても知られる）の放出を誘導するために使用することができる。管腔ＣＣＫ放出因子（ＬＣＲＦ）の経口投与は、食欲抑制の促進、胃内容排出の遅延、及び／又は膵臓分泌の誘導に有益であり得る。これらと同じ機能を呈する他のタンパク質としては、カゼインタンパク質及び大豆タンパク質が挙げられる。したがって、ＬＣＲＦ、カゼイン、及び／又は大豆タンパク質の投与は、ｉ）食欲の抑制、及びｉｉ）消化の促進を通して、いくつかの消化障害及び肥満の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、ＬＣＲＦ、カゼイン、及び／又は大豆タンパク質を発現するように遺伝子改変された操作された酵母を、食欲抑制を促進するために対象に経口投与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、食欲抑制の促進を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦ及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドはカゼインを含む。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、大豆タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、食欲抑制を促進する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより食欲抑制を促進する。
いくつかの実施形態では、食欲抑制を促進する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより食欲抑制を促進する。
いくつかの実施形態では、食欲抑制を促進する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより食欲抑制を促進する。
いくつかの実施形態では、食欲抑制を促進する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより食欲抑制を促進する。
いくつかの実施形態では、食欲抑制を促進する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより食欲抑制を促進する。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
胃内容排出の遅延方法
操作された酵母は、消化及び満腹感において重要な役割を有するペプチドホルモンコレシストキニン（ＣＣＫ、パンクレオザイミンとしても知られる）の放出を誘導するために使用することができる。管腔ＣＣＫ放出因子（ＬＣＲＦ）の経口投与は、食欲抑制の促進、胃内容排出の遅延、及び／又は膵臓分泌の誘導に有益であり得る。これらと同じ機能を呈する他のタンパク質としては、カゼインタンパク質及び大豆タンパク質が挙げられる。したがって、ＬＣＲＦ、カゼイン、及び／又は大豆タンパク質の投与は、ｉ）食欲の抑制、及びｉｉ）消化の促進を通して、いくつかの消化障害及び肥満の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、ＬＣＲＦ、カゼイン、及び／又は大豆タンパク質を発現するように遺伝子改変された操作された酵母を、食欲抑制を促進するために対象に経口投与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、胃内容排出の遅延を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦ及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドはカゼインを含む。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、大豆タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、胃内容排出の遅延方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより胃内容排出を遅延させる。
いくつかの実施形態では、胃内容排出の遅延方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより胃内容排出を遅延させる。
いくつかの実施形態では、胃内容排出の遅延方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより胃内容排出を遅延させる。
いくつかの実施形態では、胃内容排出の遅延方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより胃内容排出を遅延させる。
いくつかの実施形態では、胃内容排出の遅延方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより胃内容排出を遅延させる。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
膵臓分泌を誘導する方法
操作された酵母は、消化及び満腹感において重要な役割を有するペプチドホルモンコレシストキニン（ＣＣＫ、パンクレオザイミンとしても知られる）の放出を誘導するために使用することができる。管腔ＣＣＫ放出因子（ＬＣＲＦ）の経口投与は、食欲抑制の促進、胃排出の遅延、及び／又は膵臓分泌の誘導に有益であり得る。これらと同じ機能を呈する他のタンパク質としては、カゼインタンパク質及び大豆タンパク質が挙げられる。したがって、ＬＣＲＦ、カゼイン、及び／又は大豆タンパク質の投与は、ｉ）食欲の抑制、及びｉｉ）消化の促進を通して、いくつかの消化障害及び肥満の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、ＬＣＲＦ、カゼイン、及び／又は大豆タンパク質を発現するように遺伝子改変された操作された酵母を、食欲抑制を促進するために対象に経口投与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、膵臓分泌の誘導を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦ及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された治療有効量の操作された酵母を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドはカゼインを含む。いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドは、大豆タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、若しくは７３のプレタンパク質アミノ酸配列、及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、若しくは７５のプロタンパク質アミノ酸配列の一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、膵臓分泌を誘導する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより膵臓分泌を誘導する。
いくつかの実施形態では、膵臓分泌を誘導する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより膵臓分泌を誘導する。
いくつかの実施形態では、膵臓分泌を誘導する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより膵臓分泌を誘導する。
いくつかの実施形態では、膵臓分泌を誘導する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより膵臓分泌を誘導する。
いくつかの実施形態では、膵臓分泌を誘導する方法が提供され、方法は、ＬＣＲＦと、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより膵臓分泌を誘導する。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、投与経路は、経口又は局所である。治療有効量の操作された酵母は、例えば、約１００ＣＦＵ～１０２０ＣＦＵ、約１０３～１０１５ＣＦＵ、１０４～１０１０ＣＦＵ、又は約１０２～約１０８ＣＦＵであってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ～約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１０３～約１０１５ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、約１００ＣＦＵ、約１０３ＣＦＵ、又は約１０４ＣＦＵ～約１０８ＣＦＵ、約１０１０ＣＦＵ、約１０１５ＣＦＵ、又は約１０２０ＣＦＵである。いくつかの実施形態では、治療有効量の操作された酵母は、上記の範囲のいずれかに含まれる任意の量のＣＦＵである。
操作された酵母の組成物
治療剤として操作された酵母を投与する任意の方法では、操作された酵母は、対象への経口投与に適した組成物に組み込まれ得る。したがって、いくつかの実施形態では、組成物が提供され、組成物は、本明細書に提供される操作された酵母を含む。有利なことに、本明細書に開示されるように、操作された酵母は、凍結乾燥及び／又はフリーズドライ後であっても活性を保持し、消費前の再構成のためのものなどの医薬品に組み込むための特に貯蔵安定性の形態を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、医薬組成物中の操作された酵母は、凍結乾燥又はフリーズドライ形態で提供され得る。本明細書に開示される操作された酵母を含む経口組成物は、丸剤、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、粉末、サシェ、糖剤、ゲル、液体、懸濁液、溶液、食品、クリーム、又は顆粒の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、担体、溶媒、共溶媒、乳化剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、フィラー、流動促進剤、レオロジー剤、可溶化剤、抗菌剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、香味剤、軟化剤、ｐＨ調節剤などを含むが、これらに限定されない群から選択される。
いくつかの実施形態では、食品には、乳製品、ヨーグルト、アイスクリーム、ミルクベースの飲料、ミルクベース付け合わせ、プリン、ミルクセーキ、アイスティ、フルーツジュース、ダイエットドリンク、ソーダ、スポーツドリンク、栄養補助食品用の粉末飲料混合物、幼児及び乳児用食品、カルシウム補充オレンジジュース、コーヒー又はシロップが含まれ得るが、これらに限定されない。
農業用組成物及びその使用方法
操作された酵母を使用して、限定されないが、分解酵素（例えば、セルロース）、土壌及び他の農業酵素（例えば、リパーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、アミラーゼ、ペルオキシダーゼ、カタラーゼ、ベータグルコシダーゼ、ＦＤＡ加水分解、アミダーゼ、ウレアーゼ、ホスファターゼ、スルファターゼ）殺真菌剤（例えば、キチナーゼ、キチン結合タンパク質、シクロフィリン様タンパク質、デフェンシン、脂質輸送タンパク質、ミラクリン様タンパク質、ヌクレアーゼ、タウマチン様タンパク質、及びこれに類するもの）、殺虫剤（例えば、Ｖｉｐ１、Ｖｉｐ２、Ｖｉｐ３、Ｃｒｙタンパク質、及びこれに類するもの）、植物活性化剤（例えば、分岐－β－グルカン、キチンオリゴマー、ペクチン分解酵素、酵素活性とは無関係の誘導因子活性（例えば、エンドキシラナーゼ、エリシチン ＰａＮｉｅ）、ａｖｒ遺伝子産物（例えば、ＡＶＲ４、ＡＶＲ９）、ウイルスタンパク質（例えば、バイアル（ｖｉａｌ）コートタンパク質、ハーピン）、フラジェリン、タンパク質又はペプチド毒素（例えば、ビクストリン）、糖タンパク質、インベルターゼの糖ペプチド断片、シリンゴリド（ｓｙｒｉｎｇｏｌｉｄ）、根粒形成因子（リポキトオリゴ糖）、ＦＡＣ（脂肪酸アミノ酸コンジュゲート）、エルゴステロール、細菌毒素（例えば、コロナチン）、及びスフィンガニン類似体マイコトキシン（例えば、フモニシンＢ１）などの農業ペイロードタンパク質を生産するために使用できる、様々な疾患及び状態を治療するのに好適であり得る。上述の農業ペイロードタンパク質のうちの１つ以上を、作物、庭園などの農業環境に適用することは、土壌及び植物の健康を促進するのに有益であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、土壌及び／又は植物の健康を促進する方法が提供され、方法は、１つ以上の農業ペイロードタンパク質及び合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドを発現するように遺伝子改変された有効量の操作された酵母を土壌又は植物に適用することを含む。いくつかの実施形態では、合成シグナルペプチドは、ａ）式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、式ＸＩＩＩ又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３のプレタンパク質アミノ酸配列及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ又は配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５のプロタンパク質アミノ酸配列うちの一方又は両方を含む。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、本明細書に開示される任意の株であり得る。いくつかの実施形態では、操作された酵母は、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ、Ｔ．ｖｉｒｉｄｅ）、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、土壌及び／又は植物の健康を促進する方法が提供され、方法は、本明細書に提供される農業ペイロードタンパク質のうちの１つ以上と、ａ）式Ｉ又は配列番号１のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号２０若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ）を投与し、それにより土壌及び／又は植物の健康を促進する。
いくつかの実施形態では、土壌及び／又は植物の健康を促進する方法が提供され、方法は、本明細書に提供される農業ペイロードタンパク質のうちの１つ以上と、ａ）式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ又は配列番号１７、２０、若しくは２１のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＰｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）を投与し、それにより土壌及び／又は植物の健康を促進する。
いくつかの実施形態では、土壌及び／又は植物の健康を促進する方法が提供され、方法は、本明細書に提供される農業ペイロードタンパク質のうちの１つ以上と、ａ）式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ又はＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）を投与し、それにより土壌及び／又は植物の健康を促進する。
いくつかの実施形態では、土壌及び／又は植物の健康を促進する方法が提供され、方法は、本明細書に提供される農業ペイロードタンパク質のうちの１つ以上と、ａ）式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式Ｘ、式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母（例えば、Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ又はＴ．ｖｉｒｉｄｅ）を投与し、それにより土壌及び／又は植物の健康を促進する。
いくつかの実施形態では、土壌及び／又は植物の健康を促進する方法が提供され、方法は、本明細書に提供される農業ペイロードタンパク質のうちの１つ以上と、ａ）式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３のアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチド及びｂ）式ＸＩＶ、式ＸＶ、又は配列番号７４若しくは７５のアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドをコードする核酸で遺伝子改変されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）を投与し、それにより土壌及び／又は植物の健康を促進する。
いくつかの実施形態では、投与は、任意の経路を介して実施され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、土壌及び／又は植物上に噴霧される。農業有効量の操作された酵母は、土壌及び／又は植物の健康に望ましい有益な効果をもたらすために必要な任意の量であり得る。
列挙された実施形態：
いくつかの実施形態では、以下の実施形態が提供される：
１． 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＩＸ、及びＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドであって、式Ｉは、以下のように与えられ、
Ａ１－（Ａ２）ｗ－Ａ３－（Ａ４）ｘ－（Ａ５）ｙ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－（Ａ１１）ｚ （式Ｉ）
式中、
ｗ及びｘは各々、独立して、１、２、３、４、又は５であり、
ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
ｚは、１、２、又は３であり、

Ａ１は、メチオニンであり、
各Ａ２は、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、中性アミノ酸又は正電荷をもつアミノ酸であり、
各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０は各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ａ４は、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、塩基性又は中性アミノ酸であり、
Ａ６は、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
Ａ７は、Ｐを除く、約１．９より小さいハイドロパシー指標及び約５．４～約７．５の等電点を有する非芳香族アミノ酸であり、
Ａ９は、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ａ１１は、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
式ＩＩは、以下のように与えられ、
Ｂ１－（Ｂ２）ｕ－（Ｂ３）ｖ－（Ｂ４）ｗ－（Ｂ５）ｘ－（Ｂ６）ｙ－Ｂ７－Ｂ８－Ｂ９－Ｂ１０－（Ｂ１１）ｚ （式ＩＩ）
式中、
ｕ及びｗは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｖ及びｚは各々、独立して、１、２、又は３であり、
ｘは、０、１、又は２であり、
ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
Ｂ１は、メチオニンであり、
各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０は各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、約－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ｂ３は、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、正電荷をもつアミノ酸又は極性アミノ酸であり、
各Ｂ５は、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、約－５より大きく約－０．５より小さいハイドロパシー指標を有する極性アミノ酸、又は約５～約１１の等電点を有するアミノ酸であり、
各Ｂ７及びＢ１１は各々、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
Ｂ９は、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
式ＩＩＩは、以下のように与えられ、
Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－Ｃ９－Ｃ１０－Ｃ１１－［Ｃ１２－Ｃ１３］ａ （式ＩＩＩ）
式中、
ｒは、１、２、又は３であり、
ｔ、ｕ、ｙ、及びｚは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｖ及びｗは各々、独立して、０、１、又は２であり、
ａは、０又は１であり、
ｘは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｃ１は、メチオニンであり、
各Ｃ２は、独立して、約５．６～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約０．６のハイドロパシー指標、及び約０．８～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０は各々、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｃ４及びＣ７は各々、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２は各々、独立して、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｃ１３は、約５．６～約６．３の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１２０ｇ／ｍｏｌの分子量、約０～約９．４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式ＩＶは、以下のように与えられ、
Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚ－Ｄ１０－Ｄ１１－Ｄ１２－［Ｄ１３－Ｄ１４］ａ （式ＩＶ）
式中、
ｑは、１、２、又は３であり、
ｒ、ｔ、及びｕは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｖ、ｗ、ｘ、及びｙは各々、独立して、０、１、又は２であり、
ａは、０又は１であり、
ｚは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｄ１は、メチオニンであり、
各Ｄ２は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ３は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ４、Ｄ９、及びＤ１１は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ５は、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ６は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ７は、独立して、約５．４～約６．１の等電点、約１１７ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約２．５～約３４のハイドロパシー指標、及び約１～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｄ１４は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式Ｖは、以下のように与えられ、
Ｅ１－［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙ－（Ｅ１０）ｚ－Ｅ１１－Ｅ１２－Ｅ１３－［Ｅ１４－Ｅ１５］ａ（式Ｖ）
式中、
ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、ｘ及びａは各々、独立して、０又は１であり、
ｒは、１、２、又は３であり、
ｔ、ｕ、ｖ、及びｚは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｅ１は、メチオニンであり、
各Ｅ２は、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１のハイドロパシー指標、及び約０．８５～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ３は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５．１ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ４は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ５及びＥ８は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ６は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ７は、独立して、約５～約９．７５の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ１０及びＥ１２は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｅ１１は、約５～約９．７５の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｅ１５は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１５．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．２のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式ＩＸは、以下のように与えられ、
Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚ－Ｆ６－Ｆ７－Ｆ８－［Ｆ９－Ｆ１０］ａ （式ＩＸ）
式中、
ｖ及びｗは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｘ及びｙは各々、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ａは、０又は１であり、
ｚは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
Ｆ１は、約５．４～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３１のハイドロパシー指標、及び約０．９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ２は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ３及びＦ７は各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ４は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９は各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｆ１０は、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式ＸＩＩＩは、以下のように与えられ、
Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａ （式ＸＩＩＩ）
式中、
ｘは、１、２、又は３であり、
ｙは、１、２、３、又は４であり、
ｚは、５、６、７、８、９、又は１０であり、
各ａは、独立して、０又は１であり、
各Ｌ２は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｌ３及びＬ６は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｌ４、Ｌ７、及びＬ９は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１０、及びＬ１１は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｌ１２は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である、プレタンパク質シグナルペプチド。
２． 式Ｉにおいて、
各Ａ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０が各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ａ１１が、独立して、Ａ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
３． 式ＩＩにおいて、
各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０が各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｂ３が、独立して、Ｋ、Ｒ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｂ７及びＢ１１が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｇ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
４． 式ＩＩＩにおいて、
各Ｃ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０が各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ｉ、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｋ、Ｇ、Ｅ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｃ４及びＣ７が各々、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｈ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、Ｃ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２が各々、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｎ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｃ１３が、Ｐ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
５． 式ＩＶにおいて、
各Ｄ２が、独立して、Ｋ及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｄ３が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｄ４、Ｄ９、及びＤ１１が各々、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｄ５が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｄ６が、独立して、Ｌ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｒ Ｋ、Ｙ Ｑ、Ｃ、Ｈ、Ｗ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｄ７が、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３が各々、独立して、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｃ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｄ１４が、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
６． 式Ｖにおいて、
各Ｅ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｑ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｅ３が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｅ４が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｅ５及びＥ８が各々、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｅ６が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｅ７が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４が各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｃ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｅ、Ｍ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｅ１０及びＥ１２が各々、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｇ、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。
Ｅ１１が、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｅ１５が、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
７． 式ＩＸにおいて、
Ｆ１が、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｓ、又はＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｆ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、又はＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｆ３及びＦ７が各々、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｈ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｐ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、又はＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｆ４が、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ａ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、又はＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９が各々、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｉ、Ｍ、Ｒ、又はＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｆ１０が、Ｐ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、又はＨからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
８． 式ＸＩＩＩにおいて、
各Ｌ２が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｌ３及びＬ６が各々、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｌ４、Ｌ７、及びＬ９が各々、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１０、及びＬ１１が各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｌ１２が、Ｐ、Ｔ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
９． シグナルペプチドが、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
１０． アミノ酸配列が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択される、実施形態１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
１１． 配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、プレタンパク質シグナルペプチド。
１２． 式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＶ、及びＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、プロタンパク質シグナルペプチドであって、
式ＶＩは、以下のように与えられ、
Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３－Ｇ４－Ｇ５－Ｇ６－Ｇ７－Ｇ８－Ｇ９－Ｇ１０－Ｇ１１－Ｇ１２－Ｇ１３－Ｇ１４－Ｇ１５－Ｇ１６－Ｇ１７－Ｇ１８－Ｇ１９－Ｇ２０－Ｇ２１－Ｇ２２－Ｇ２３－Ｇ２４－Ｇ２５ （式ＶＩ）
式中、
Ｇ１は、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２は、Ｐ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ３は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｓ、Ｒ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ４は、Ｖ、Ｍ、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ５は、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ６は、Ｎ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ７は、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ８は、Ｐ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ９は、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１０は、Ｈ、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１１は、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１２は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１３は、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ａ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１４は、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｈ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１５は、Ｓ、Ｔ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１６は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１７は、Ｗ、Ｎ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１８は、Ｌ及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１９は、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２０は、Ｋ、Ｒ、Ｓ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２１は、Ｒであり、
Ｇ２２は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２３及びＧ２４は各々、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２５は、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｆ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＶＩＩは、以下のように与えられ、
（Ｈ１）ｍ－（Ｈ２）ｍ－（Ｈ３）ｍ－（Ｈ４）ｍ－（Ｈ５）ｍ－（Ｈ６）ｍ－（Ｈ７）ｍ－（Ｈ８）ｍ－（Ｈ９）ｍ－（Ｈ１０）ｍ－（Ｈ１１）ｍ－（Ｈ１２）ｍ－（Ｈ１３）ｍ－（Ｈ１４）ｍ－（Ｈ１５）ｍ－（Ｈ１６）ｍ－（Ｈ１７）ｍ－（Ｈ１８）ｍ－（Ｈ１９）ｍ－（Ｈ２０）ｍ－（Ｈ２１）ｍ－（Ｈ２２）ｍ－（Ｈ２３）ｍ－（Ｈ２４）ｍ－（Ｈ２５）ｍ－（Ｈ２６）ｍ－（Ｈ２７）ｍ－（Ｈ２８）ｍ－（Ｈ２９）ｍ－（Ｈ３０）ｍ－（Ｈ３１）ｍ－（Ｈ３２）ｍ－（Ｈ３３）ｍ－（Ｈ３４）ｍ－（Ｈ３５）ｍ－（Ｈ３６）ｍ－Ｈ３７－Ｈ３８－Ｈ３９－Ｈ４０ （式ＶＩＩ）
式中、
各ｍは、独立して、０、１、又は２であり、
各Ｈ１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｌ、Ｇ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２及びＨ２８は各々、独立して、Ｐ、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３は、独立して、Ｗ及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ５及びＨ３０は各々、独立して、Ｔ、Ｑ、Ａ、Ｅ、Ｆ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ６は、独立して、Ｌ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ７は、独立して、Ｆ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ８は、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｉ、Ａ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ９及びＨ１７は各々、独立して、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１０は、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１１は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１２は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１３は、独立して、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１４は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１５は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１６は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｍ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１８は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１９は、独立して、Ｙ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２０は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２１及びＨ３４は各々、独立して、Ｓ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２２は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２４は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｐ、Ｎ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２５及びＨ３３は各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｌ、Ｆ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２６及びＨ４０は各々、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２９は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３１は、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｓ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３２は、独立して、Ｈ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３５は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３６は、独立して、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｈ３７は、Ｋ、Ｑ、Ｄ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｈ３８は、Ｒ、Ｋ、Ｔ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｈ３９は、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＶＩＩＩは、以下のように与えられ、
（Ｉ１）ｍ－（Ｉ２）ｍ－（Ｉ３）ｍ－（Ｉ４）ｍ－（Ｉ５）ｍ－（Ｉ６）ｍ－（Ｉ７）ｘ－（Ｉ８）ｍ－（Ｉ９）ｍ－（Ｉ１０）ｍ－（Ｉ１１）ｘ－（Ｉ１２）ｍ－（Ｉ１３）ｘ－（Ｉ１４）ｘ－（Ｉ１５）ｍ－（Ｉ１６）ｘ－（Ｉ１７）ｍ－Ｉ１８－Ｉ１９－Ｉ２０－Ｉ２１－Ｉ２２－Ｉ２３ （式ＶＩＩＩ）
式中、
各ｍは、独立して、０、１、又は２であり、
各ｘは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
各Ｉ１及びＩ６は各々、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｉ、Ｇ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ２は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ３は、独立して、Ｌである。
各Ｉ４は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ５は、独立して、Ｐ、Ａ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ７は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ８及びＩ１５は各々、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ９は、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１０及びＩ１６は各々、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１１は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１２は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ａ、Ｅ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１３は、独立して、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｌ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１４は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｑ、Ｆ、Ａ、Ｇ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１７は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｎ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ１８及びＩ２１は各々、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ１９は、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ａ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ２０は、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ２２は、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ２３は、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式Ｘは、以下のように与えられ、
（Ｊ１）ｚ－（Ｊ２）ｚ－（Ｊ３）ｚ－（Ｊ４）ｚ－（Ｊ５）ｚ－（Ｊ６）ｚ－（Ｊ７）ｚ－（Ｊ８）ｚ－（Ｊ９）ｚ－（Ｊ１０）ｚ－（Ｊ１１）ｚ－（Ｊ１２）ｚ－（Ｊ１３）ｚ－（Ｊ１４）ｚ－（Ｊ１５）ｚ－（Ｊ１６）ｚ－（Ｊ１７）ｚ－（Ｊ１８）ｚ－（Ｊ１９）ｚ－（Ｊ２０）ｚ－（Ｊ２１）ｚ－Ｊ２２－Ｊ２３－Ｊ２４－Ｊ２５ （式Ｘ）
式中、
各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｊ１は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ２は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ３は、独立して、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ４は、独立して、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ５は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ６は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ８は、独立して、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｗ、Ｉ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ９は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１０は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１１は、独立して、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１２は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１３は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｓ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１４は、独立して、Ｖ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｅ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１６は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１７は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｇ、Ｙ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１８は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１９は、独立して、Ｎ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ２０は、独立して、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ２１は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２２は、Ｋ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２３は、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２４は、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２５は、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＸＩは、以下のように与えられ、
（Ｋ１）ｂ－（Ｋ２）ｂ－（Ｋ３）ｂ－（Ｋ４）ｂ－（Ｋ５）ｂ－（Ｋ６）ｂ－（Ｋ７）ｂ－（Ｋ８）ｂ－（Ｋ９）ｂ－（Ｋ１０）ｂ－（Ｋ１１）ｂ－（Ｋ１２）ｂ－（Ｋ１３）ｂ－（Ｋ１４）ｂ－（Ｋ１５）ｂ－（Ｋ１６）ｂ－（Ｋ１７）ｂ－（Ｋ１８）ｂ－（Ｋ１９）ｂ－（Ｋ２０）ｂ－（Ｋ２１）ｂ－（Ｋ２２）ｂ－（Ｋ２３）ｂ－（Ｋ２４）ｂ－（Ｋ２５）ｂ－（Ｋ２６）ｂ－（Ｋ２７）ｂ－（Ｋ２８）ｂ－（Ｋ２９）ｂ－（Ｋ３０）ｂ－（Ｋ３１）ｂ－（Ｋ３２）ｂ－（Ｋ３３）ｂ－（Ｋ３４）ｂ－（Ｋ３５）ｂ－（Ｋ３６）ｂ－（Ｋ３７）ｂ－（Ｋ３８）ｂ－（Ｋ３９）ｂ－（Ｋ４０）ｂ－（Ｋ４１）ｂ－（Ｋ４２）ｂ－（Ｋ４３）ｂ－（Ｋ４４）ｂ－（Ｋ４５）ｂ－（Ｋ４６）ｂ－（Ｋ４７）ｂ－（Ｋ４８）ｂ－（Ｋ４９）ｂ－（Ｋ５０）ｂ－（Ｋ５１）ｂ－（Ｋ５２）ｂ－（Ｋ５３）ｂ－（Ｋ５４）ｂ－（Ｋ５５）ｂ－（Ｋ５６）ｂ－（Ｋ５７）ｂ－（Ｋ５８）ｂ－（Ｋ５９）ｂ－（Ｋ６０）ｂ－（Ｋ６１）ｂ－（Ｋ６２）ｂ－（Ｋ６３）ｂ－（Ｋ６４）ｂ－（Ｋ６５）ｂ－（Ｋ６６）ｂ－（Ｋ６７）ｂ－（Ｋ６８）ｂ－（Ｋ６９）ｂ－（Ｋ７０）ｂ－（Ｋ７１）ｂ－（Ｋ７２）ｂ－（Ｋ７３）ｂ－（Ｋ７４）ｂ－（Ｋ７５）ｂ－（Ｋ７６）ｂ－（Ｋ７７）ｂ－（Ｋ７８）ｂ－（Ｋ７９）ｂ－（Ｋ８０）ｂ－（Ｋ８１）ｂ－（Ｋ８２）ｂ－（Ｋ８３）ｂ－（Ｋ８４）ｂ－（Ｋ８５）ｂ－（Ｋ８６）ｂ－（Ｋ８７）ｂ－（Ｋ８８）ｂ－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９ （式ＸＩ）
式中、
各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、
各Ｋ１は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２は、独立して、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４は、独立して、Ｒ、Ｇ、Ｎ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５は、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｋ、Ａ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ９は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１０は、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１１は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１４は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１５は、独立して、Ｃ、Ａ、Ｍ、Ｖ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１６は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１７は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１９は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２０は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２２は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２４は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２５は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｔ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２６は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２７は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２８は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２９は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３０は、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３１は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３２は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３３は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３４は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、Ｒ、Ｖ、Ｎ、Ｅ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３６は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３８は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３９は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４０は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４２は、独立して、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４４は、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４６は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４７は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４８は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４９は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５０は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ａ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５１は、独立して、Ｇ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５４は、独立して、Ｓ、Ｈ、Ｙ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５７は、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５８は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｌ、Ｒ、Ｅ、Ｙ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５９は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６０は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６１は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６２は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６４は、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６７は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６８は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｐ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６９は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７０は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７２は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７４は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７５は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７６は、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７７は、独立して、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｎ、Ｅ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７８は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７９は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８０は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８２は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８３は、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８４は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｇ、Ｈ、Ｆ、Ｋ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８６は、独立して、Ａ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８７は、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８８は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ８９は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９０は、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ａ、Ｙ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９１は、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９２は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９３は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＸＩＶは、以下のように与えられ、
（Ｍ１）ｂ－（Ｍ２）ｂ－（Ｍ３）ｂ－（Ｍ４）ｂ－（Ｍ５）ｂ－（Ｍ６）ｂ－（Ｍ７）ｂ－（Ｍ８）ｂ－（Ｍ９）ｂ－（Ｍ１０）ｂ－（Ｍ１１）ｂ－（Ｍ１２）ｂ－（Ｍ１３）ｂ－（Ｍ１４）ｂ－（Ｍ１５）ｂ－（Ｍ１６）ｂ－（Ｍ１７）ｂ－（Ｍ１８）ｂ－（Ｍ１９）ｂ－（Ｍ２０）ｂ－（Ｍ２１）ｂ－（Ｍ２２）ｂ－（Ｍ２３）ｂ－（Ｍ２４）ｂ－（Ｍ２５）ｂ－（Ｍ２６）ｂ－（Ｍ２７）ｂ－（Ｍ２８）ｂ－（Ｍ２９）ｂ－（Ｍ３０）ｂ－（Ｍ３１）ｂ－（Ｍ３２）ｂ－（Ｍ３３）ｂ－（Ｍ３４）ｂ－（Ｍ３５）ｂ－（Ｍ３６）ｂ－（Ｍ３７）ｂ－（Ｍ３８）ｂ－（Ｍ３９）ｂ－（Ｍ４０）ｂ－（Ｍ４１）ｂ－（Ｍ４２）ｂ－（Ｍ４３）ｂ－（Ｍ４４）ｂ－（Ｍ４５）ｂ－（Ｍ４６）ｂ－（Ｍ４７）ｂ－（Ｍ４８）ｂ－（Ｍ４９）ｂ－（Ｍ５０）ｂ－（Ｍ５１）ｂ－（Ｍ５２）ｂ－（Ｍ５３）ｂ－（Ｍ５４）ｂ－（Ｍ５５）ｂ－（Ｍ５６）ｂ－（Ｍ５７）ｂ－（Ｍ５８）ｂ－（Ｍ５９）ｂ－（Ｍ６０）ｂ－（Ｍ６１）ｂ－（Ｍ６２）ｂ－（Ｍ６３）ｂ－（Ｍ６４）ｂ－（Ｍ６５）ｂ－（Ｍ６６）ｂ－（Ｍ６７）ｃ－（Ｍ６８）ｃ－（Ｍ６９）ｃ－（Ｍ７０）ｃ （式ＸＩＶ）、
式中、
各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、
各ｃは、独立して、１又は２であり、
各Ｍ１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｓ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４は、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ７は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ８は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ９は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１０は、独立して、Ｑ、Ｅ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１１は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１２は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１３は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｐ、Ｆ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１５は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１６は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１８は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１９は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２２は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２３は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２４は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２５は、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２６は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２８は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２９は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３０は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｃ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３４は、独立して、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３６は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３７は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３８は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３９は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４０は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４１は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４２は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４３は、独立して、Ｓ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４４は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４５は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４６は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｐ、Ｅ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４７は、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４８は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４９は、独立して、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５１は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５２は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５３は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５４は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５５は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５６は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５７は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５８は、独立して、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５９は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６０は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６１は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６２は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、Ｙ、Ｑ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６４は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６５は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｉ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６７は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６９は、独立して、Ｓ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ７０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＸＶは、以下のように与えられ、
（Ｎ１）ｂ－（Ｎ２）ｂ－（Ｎ３）ｂ－（Ｎ４）ｂ－（Ｎ５）ｂ－（Ｎ６）ｂ－（Ｎ７）ｂ－（Ｎ８）ｂ－（Ｎ９）ｂ－（Ｎ１０）ｂ－（Ｎ１１）ｂ－（Ｎ１２）ｂ－（Ｎ１３）ｂ－（Ｎ１４）ｂ－（Ｎ１５）ｂ－（Ｎ１６）ｂ－（Ｎ１７）ｂ－（Ｎ１８）ｂ－（Ｎ１９）ｂ－（Ｎ２０）ｂ－（Ｎ２１）ｂ－（Ｎ２２）ｂ－（Ｎ２３）ｂ－（Ｎ２４）ｂ－（Ｎ２５）ｂ－（Ｎ２６）ｂ－（Ｎ２７）ｂ－（Ｎ２８）ｂ－（Ｎ２９）ｂ－（Ｎ３０）ｂ－（Ｎ３１）ｂ－（Ｎ３２）ｂ－（Ｎ３３）ｂ－（Ｎ３４）ｂ－（Ｎ３５）ｂ－（Ｎ３６）ｂ－（Ｎ３７）ｂ－（Ｎ３８）ｂ－（Ｎ３９）ｂ－（Ｎ４０）ｂ－（Ｎ４１）ｂ－（Ｎ４２）ｂ－（Ｎ４３）ｂ－（Ｎ４４）ｂ－（Ｎ４５）ｂ－（Ｎ４６）ｂ－（Ｎ４７）ｂ－（Ｎ４８）ｂ－（Ｎ４９）ｂ－（Ｎ５０）ｂ－（Ｎ５１）ｂ－（Ｎ５２）ｂ－（Ｎ５３）ｂ－（Ｎ５４）ｂ－（Ｎ５５）ｂ－（Ｎ５６）ｂ－（Ｎ５７）ｂ－（Ｎ５８）ｂ－（Ｎ５９）ｂ－（Ｎ６０）ｂ－（Ｎ６１）ｂ－（Ｎ６２）ｂ－（Ｎ６３）ｂ－（Ｎ６４）ｂ－（Ｎ６５）ｂ－（Ｎ６６）ｂ－（Ｎ６７）ｃ－（Ｎ６８）ｃ－（Ｎ６９）ｃ－（Ｎ７０）ｃ－（Ｎ７１）ｃ （式ＸＶ）、
式中、
各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、
各ｃは、独立して、１又は２であり、
各Ｎ１は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｋ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｌ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ７は、独立して、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ８は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ９は、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１１は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１２は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１４は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１５は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１６は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１９は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２０は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２１は、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２２は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２４は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２５は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２６は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ａ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２７は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２９は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３０は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３１は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３２は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３３は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３４は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３６は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３７は、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３９は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４０は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４１は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４２は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４４は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｈ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４５は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｒ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４６は、独立して、Ｃであり、
各Ｎ４７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、Ｆ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４８は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４９は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５０は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５２は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５３は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５５は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５７は、独立して、Ｙ、Ｃ、Ｎ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５８は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｗ、Ｉ、Ｑ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５９は、独立して、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６０は、独立して、Ｓであり
各Ｎ６１は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６２は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６３は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６５は、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６６は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６８は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６９は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ７０は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ７１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である、プロタンパク質シグナルペプチド。
１３． シグナルペプチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１２に記載のプロタンパク質シグナルペプチド。
１４． アミノ酸配列が、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択される、実施形態１２に記載のプロタンパク質シグナルペプチド。
１５． 配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、プロタンパク質シグナルペプチド。
１６． （Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を含むポリペプチドであって、式中、
Ｘ１は、プレタンパク質シグナルペプチドであり、
Ｙ１は、プロタンパク質シグナルペプチドであり、
Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、
ｎは、０～１であり、ｍは、０～１であり、
ｎ及びｍは、同時に０であることはできない、ポリペプチド。
１７． ｎが、１であり、Ｘ１が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、及び式ＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、式Ｉが、以下のように与えられ、
Ａ１－（Ａ２）ｗ－Ａ３－（Ａ４）ｘ－（Ａ５）ｙ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－（Ａ１１）ｚ （式Ｉ）
式中、
ｗ及びｘが各々、独立して、１、２、３、４、又は５であり、
ｙが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
ｚが、１、２、又は３であり、
Ａ１が、メチオニンであり、
各Ａ２が、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、中性アミノ酸又は正電荷をもつアミノ酸であり、
各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０が各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ａ４が、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、塩基性又は中性アミノ酸であり、
Ａ６が、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
Ａ７が、Ｐを除く、約１．９より小さいハイドロパシー指標及び約５．４～約７．５の等電点を有する非芳香族アミノ酸であり、
Ａ９が、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ａ１１が、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
式ＩＩが、以下のように与えられ、
Ｂ１－（Ｂ２）ｕ－（Ｂ３）ｖ－（Ｂ４）ｗ－（Ｂ５）ｘ－（Ｂ６）ｙ－Ｂ７－Ｂ８－Ｂ９－Ｂ１０－（Ｂ１１）ｚ （式ＩＩ）
式中、
ｕ及びｗが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｖ及びｚが各々、独立して、１、２、又は３であり、
ｘが、０、１、又は２であり、
ｙが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
Ｂ１が、メチオニンであり、
各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０が各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、約－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
各Ｂ３が、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、正電荷をもつアミノ酸又は極性アミノ酸であり、
各Ｂ５が、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、約－５より大きく約－０．５より小さいハイドロパシー指標を有する極性アミノ酸、又は約５～約１１の等電点を有するアミノ酸であり、
各Ｂ７及びＢ１１が各々、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
Ｂ９が、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
式ＩＩＩが、以下のように与えられ、
Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－Ｃ９－Ｃ１０－Ｃ１１－［Ｃ１２－Ｃ１３］ａ （式ＩＩＩ）
式中、
ｒが、１、２、又は３であり、
ｔ、ｕ、ｙ、及びｚが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｖ及びｗが各々、独立して、０、１、又は２であり、
ａが、０又は１であり、
ｘが、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｃ１が、メチオニンであり、
各Ｃ２が、独立して、約５．６～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約０．６のハイドロパシー指標、及び約０．８～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０が各々、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｃ４及びＣ７が各々、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２が各々、独立して、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｃ１３が、約５．６～約６．３の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１２０ｇ／ｍｏｌの分子量、約０～約９．４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式ＩＶが、以下のように与えられ、
Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚ－Ｄ１０－Ｄ１１－Ｄ１２－［Ｄ１３－Ｄ１４］ａ （式ＩＶ）
式中、
ｑが、１、２、又は３であり、
ｒ、ｔ、及びｕが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｖ、ｗ、ｘ、及びｙが各々、独立して、０、１、又は２であり、
ａが、０又は１であり、
ｚが、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｄ１が、メチオニンであり、
各Ｄ２が、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ３が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ４、Ｄ９、及びＤ１１が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ５が、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ６が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ７が、独立して、約５．４～約６．１の等電点、約１１７ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約２．５～約３４のハイドロパシー指標、及び約１～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｄ１４が、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式Ｖが、以下のように与えられ、
Ｅ１－［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙ－（Ｅ１０）ｚ－Ｅ１１－Ｅ１２－Ｅ１３－［Ｅ１４－Ｅ１５］ａ （式Ｖ）
式中、
ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、ｘ及びａが各々、独立して、０又は１であり、
ｒが、１、２、又は３であり、
ｔ、ｕ、ｖ、及びｚが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｙが、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｅ１が、メチオニンであり、
各Ｅ２が、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１のハイドロパシー指標、及び約０．８５～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ３が、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５．１ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ４が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ５及びＥ８が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ６が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ７が、独立して、約５～約９．７５の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｅ１０及びＥ１２が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｅ１１が、約５～約９．７５の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｅ１５が、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１５．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．２のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式ＩＸが、以下のように与えられ、
Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚ－Ｆ６－Ｆ７－Ｆ８－［Ｆ９－Ｆ１０］ａ （式ＩＸ）
式中、
ｖ及びｗが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
ｘ及びｙが各々、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ａが、０又は１であり、
ｚが、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
Ｆ１が、約５．４～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３１のハイドロパシー指標、及び約０．９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ２が、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ３及びＦ７が各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ４が、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９が各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｆ１０が、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
式ＸＩＩＩが、以下のように与えられ、
Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａ （式ＸＩＩＩ）
式中、
ｘが、１、２、又は３であり、
ｙが、１、２、３、又は４であり、
ｚが、５、６、７、８、９、又は１０であり、
各ａが、独立して、０又は１であり、
各Ｌ２が、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｌ３及びＬ６が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｌ４、Ｌ７、及びＬ９が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
各Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１０、及びＬ１１が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
Ｌ１２が、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である、実施形態１６に記載のポリペプチド。
１８． ｎが、１であり、Ｘ１が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１６又は１７に記載のポリペプチド。
１９． ｍが、１であり、Ｙ１が、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、及び式ＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、式ＶＩが、以下のように与えられ、
Ｇ１ － Ｇ２ － Ｇ３ － Ｇ４ － Ｇ５ － Ｇ６ － Ｇ７ － Ｇ８ － Ｇ９ － Ｇ１０ － Ｇ１１ － Ｇ１２ － Ｇ１３ － Ｇ１４ － Ｇ１５ － Ｇ１６ － Ｇ１７ － Ｇ１８ － Ｇ１９ － Ｇ２０ － Ｇ２１ － Ｇ２２ － Ｇ２３ － Ｇ２４ － Ｇ２５ （式ＶＩ）
式中、
Ｇ１が、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２が、Ｐ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ３が、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｓ、Ｒ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ４が、Ｖ、Ｍ、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ５が、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ６が、Ｎ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ７が、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ８が、Ｐ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ９が、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１０が、Ｈ、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１１が、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１２が、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１３が、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ａ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１４が、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｈ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１５が、Ｓ、Ｔ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１６が、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１７が、Ｗ、Ｎ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１８が、Ｌ及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ１９が、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２０が、Ｋ、Ｒ、Ｓ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２１が、Ｒであり、
Ｇ２２が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２３及びＧ２４が各々、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｇ２５が、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｆ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＶＩＩが、以下のように与えられ、
（Ｈ１）ｍ－（Ｈ２）ｍ－（Ｈ３）ｍ－（Ｈ４）ｍ－（Ｈ５）ｍ－（Ｈ６）ｍ－（Ｈ７）ｍ－（Ｈ８）ｍ－（Ｈ９）ｍ－（Ｈ１０）ｍ－（Ｈ１１）ｍ－（Ｈ１２）ｍ－（Ｈ１３）ｍ－（Ｈ１４）ｍ－（Ｈ１５）ｍ－（Ｈ１６）ｍ－（Ｈ１７）ｍ－（Ｈ１８）ｍ－（Ｈ１９）ｍ－（Ｈ２０）ｍ－（Ｈ２１）ｍ－（Ｈ２２）ｍ－（Ｈ２３）ｍ－（Ｈ２４）ｍ－（Ｈ２５）ｍ－（Ｈ２６）ｍ－（Ｈ２７）ｍ－（Ｈ２８）ｍ－（Ｈ２９）ｍ－（Ｈ３０）ｍ－（Ｈ３１）ｍ－（Ｈ３２）ｍ－（Ｈ３３）ｍ－（Ｈ３４）ｍ－（Ｈ３５）ｍ－（Ｈ３６）ｍ－Ｈ３７－Ｈ３８－Ｈ３９－Ｈ４０ （式ＶＩＩ）
式中、
各ｍが、独立して、０、１、又は２であり、
各Ｈ１が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｌ、Ｇ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２及びＨ２８が各々、独立して、Ｐ、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３が、独立して、Ｗ及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ４が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ５及びＨ３０が各々、独立して、Ｔ、Ｑ、Ａ、Ｅ、Ｆ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ６が、独立して、Ｌ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ７が、独立して、Ｆ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ８が、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｉ、Ａ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ９及びＨ１７が各々、独立して、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１０が、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１１が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１２が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１３が、独立して、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１４が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１５が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１６が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｍ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１８が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ１９が、独立して、Ｙ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２０が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２１及びＨ３４が各々、独立して、Ｓ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２２が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２４が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｐ、Ｎ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２５及びＨ３３が各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｌ、Ｆ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２６及びＨ４０が各々、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ２９が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３１が、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｓ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３２が、独立して、Ｈ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３５が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｈ３６が、独立して、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｈ３７が、Ｋ、Ｑ、Ｄ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｈ３８が、Ｒ、Ｋ、Ｔ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｈ３９が、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＶＩＩＩが、以下のように与えられ、
（Ｉ１）ｍ－（Ｉ２）ｍ－（Ｉ３）ｍ－（Ｉ４）ｍ－（Ｉ５）ｍ－（Ｉ６）ｍ－（Ｉ７）ｘ－（Ｉ８）ｍ－（Ｉ９）ｍ－（Ｉ１０）ｍ－（Ｉ１１）ｘ－（Ｉ１２）ｍ－（Ｉ１３）ｘ－（Ｉ１４）ｘ－（Ｉ１５）ｍ－（Ｉ１６）ｘ－（Ｉ１７）ｍ－Ｉ１８－Ｉ１９－Ｉ２０－Ｉ２１－Ｉ２２－Ｉ２３ （式ＶＩＩＩ）
式中、
各ｍが、独立して、０、１、又は２であり、
各ｘが、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
各Ｉ１及びＩ６が各々、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｉ、Ｇ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ２が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ３が、独立して、Ｌである。
各Ｉ４が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ５が、独立して、Ｐ、Ａ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ７が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ８及びＩ１５が各々、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ９が、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１０及びＩ１６が各々、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１１が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１２が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ａ、Ｅ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１３が、独立して、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｌ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１４が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｑ、Ｆ、Ａ、Ｇ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｉ１７が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｎ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ１８及びＩ２１が各々、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ１９が、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ａ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ２０が、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ２２が、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｉ２３が、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式Ｘが、以下のように与えられ、
（Ｊ１）ｚ－（Ｊ２）ｚ－（Ｊ３）ｚ－（Ｊ４）ｚ－（Ｊ５）ｚ－（Ｊ６）ｚ－（Ｊ７）ｚ－（Ｊ８）ｚ－（Ｊ９）ｚ－（Ｊ１０）ｚ－（Ｊ１１）ｚ－（Ｊ１２）ｚ－（Ｊ１３）ｚ－（Ｊ１４）ｚ－（Ｊ１５）ｚ－（Ｊ１６）ｚ－（Ｊ１７）ｚ－（Ｊ１８）ｚ－（Ｊ１９）ｚ－（Ｊ２０）ｚ－（Ｊ２１）ｚ－Ｊ２２－Ｊ２３－Ｊ２４－Ｊ２５ （式Ｘ）
式中、
各ｚが、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｊ１が、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ２が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ３が、独立して、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ４が、独立して、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ５が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ６が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ８が、独立して、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｗ、Ｉ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ９が、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１０が、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１１が、独立して、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１２が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１３が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｓ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１４が、独立して、Ｖ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｅ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１６が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１７が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｇ、Ｙ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１８が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ１９が、独立して、Ｎ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ２０が、独立して、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｊ２１が、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２２が、Ｋ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２３が、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２４が、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｊ２５が、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＸＩが、以下のように与えられ、
（Ｋ１）ｂ－（Ｋ２）ｂ－（Ｋ３）ｂ－（Ｋ４）ｂ－（Ｋ５）ｂ－（Ｋ６）ｂ－（Ｋ７）ｂ－（Ｋ８）ｂ－（Ｋ９）ｂ－（Ｋ１０）ｂ－（Ｋ１１）ｂ－（Ｋ１２）ｂ－（Ｋ１３）ｂ－（Ｋ１４）ｂ－（Ｋ１５）ｂ－（Ｋ１６）ｂ－（Ｋ１７）ｂ－（Ｋ１８）ｂ－（Ｋ１９）ｂ－（Ｋ２０）ｂ－（Ｋ２１）ｂ－（Ｋ２２）ｂ－（Ｋ２３）ｂ－（Ｋ２４）ｂ－（Ｋ２５）ｂ－（Ｋ２６）ｂ－（Ｋ２７）ｂ－（Ｋ２８）ｂ－（Ｋ２９）ｂ－（Ｋ３０）ｂ－（Ｋ３１）ｂ－（Ｋ３２）ｂ－（Ｋ３３）ｂ－（Ｋ３４）ｂ－（Ｋ３５）ｂ－（Ｋ３６）ｂ－（Ｋ３７）ｂ－（Ｋ３８）ｂ－（Ｋ３９）ｂ－（Ｋ４０）ｂ－（Ｋ４１）ｂ－（Ｋ４２）ｂ－（Ｋ４３）ｂ－（Ｋ４４）ｂ－（Ｋ４５）ｂ－（Ｋ４６）ｂ－（Ｋ４７）ｂ－（Ｋ４８）ｂ－（Ｋ４９）ｂ－（Ｋ５０）ｂ－（Ｋ５１）ｂ－（Ｋ５２）ｂ－（Ｋ５３）ｂ－（Ｋ５４）ｂ－（Ｋ５５）ｂ－（Ｋ５６）ｂ－（Ｋ５７）ｂ－（Ｋ５８）ｂ－（Ｋ５９）ｂ－（Ｋ６０）ｂ－（Ｋ６１）ｂ－（Ｋ６２）ｂ－（Ｋ６３）ｂ－（Ｋ６４）ｂ－（Ｋ６５）ｂ－（Ｋ６６）ｂ－（Ｋ６７）ｂ－（Ｋ６８）ｂ－（Ｋ６９）ｂ－（Ｋ７０）ｂ－（Ｋ７１）ｂ－（Ｋ７２）ｂ－（Ｋ７３）ｂ－（Ｋ７４）ｂ－（Ｋ７５）ｂ－（Ｋ７６）ｂ－（Ｋ７７）ｂ－（Ｋ７８）ｂ－（Ｋ７９）ｂ－（Ｋ８０）ｂ－（Ｋ８１）ｂ－（Ｋ８２）ｂ－（Ｋ８３）ｂ－（Ｋ８４）ｂ－（Ｋ８５）ｂ－（Ｋ８６）ｂ－（Ｋ８７）ｂ－（Ｋ８８）ｂ－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９ （式ＸＩ）
式中、
各ｂが、独立して、０、１、２、又は３であり、
各Ｋ１が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２が、独立して、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４が、独立して、Ｒ、Ｇ、Ｎ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５が、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６が、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｋ、Ａ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ９が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１０が、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１１が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１４が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１５が、独立して、Ｃ、Ａ、Ｍ、Ｖ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１６が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１７が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１８が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ１９が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２０が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２１が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２２が、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２４が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２５が、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｔ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２６が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２７が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２８が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ２９が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３０が、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３１が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３２が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３３が、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３４が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３５が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、Ｒ、Ｖ、Ｎ、Ｅ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３６が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３８が、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ３９が、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４０が、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４２が、独立して、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４４が、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４６が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４７が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４８が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ４９が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５０が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ａ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５１が、独立して、Ｇ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５２が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５４が、独立して、Ｓ、Ｈ、Ｙ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５５が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５６が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５７が、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５８が、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｌ、Ｒ、Ｅ、Ｙ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ５９が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６０が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６１が、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６２が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６３が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６４が、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６６が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６７が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６８が、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｐ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ６９が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７０が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７１が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７２が、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７４が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７５が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７６が、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７７が、独立して、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｎ、Ｅ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７８が、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ７９が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８０が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８１が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８２が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８３が、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８４が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｇ、Ｈ、Ｆ、Ｋ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８５が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８６が、独立して、Ａ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８７が、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｋ８８が、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ８９が、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９０が、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ａ、Ｙ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９１が、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９２が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｋ９３が、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＸＩＶが、以下のように与えられ、
（Ｍ１）ｂ－（Ｍ２）ｂ－（Ｍ３）ｂ－（Ｍ４）ｂ－（Ｍ５）ｂ－（Ｍ６）ｂ－（Ｍ７）ｂ－（Ｍ８）ｂ－（Ｍ９）ｂ－（Ｍ１０）ｂ－（Ｍ１１）ｂ－（Ｍ１２）ｂ－（Ｍ１３）ｂ－（Ｍ１４）ｂ－（Ｍ１５）ｂ－（Ｍ１６）ｂ－（Ｍ１７）ｂ－（Ｍ１８）ｂ－（Ｍ１９）ｂ－（Ｍ２０）ｂ－（Ｍ２１）ｂ－（Ｍ２２）ｂ－（Ｍ２３）ｂ－（Ｍ２４）ｂ－（Ｍ２５）ｂ－（Ｍ２６）ｂ－（Ｍ２７）ｂ－（Ｍ２８）ｂ－（Ｍ２９）ｂ－（Ｍ３０）ｂ－（Ｍ３１）ｂ－（Ｍ３２）ｂ－（Ｍ３３）ｂ－（Ｍ３４）ｂ－（Ｍ３５）ｂ－（Ｍ３６）ｂ－（Ｍ３７）ｂ－（Ｍ３８）ｂ－（Ｍ３９）ｂ－（Ｍ４０）ｂ－（Ｍ４１）ｂ－（Ｍ４２）ｂ－（Ｍ４３）ｂ－（Ｍ４４）ｂ－（Ｍ４５）ｂ－（Ｍ４６）ｂ－（Ｍ４７）ｂ－（Ｍ４８）ｂ－（Ｍ４９）ｂ－（Ｍ５０）ｂ－（Ｍ５１）ｂ－（Ｍ５２）ｂ－（Ｍ５３）ｂ－（Ｍ５４）ｂ－（Ｍ５５）ｂ－（Ｍ５６）ｂ－（Ｍ５７）ｂ－（Ｍ５８）ｂ－（Ｍ５９）ｂ－（Ｍ６０）ｂ－（Ｍ６１）ｂ－（Ｍ６２）ｂ－（Ｍ６３）ｂ－（Ｍ６４）ｂ－（Ｍ６５）ｂ－（Ｍ６６）ｂ－（Ｍ６７）ｃ－（Ｍ６８）ｃ－（Ｍ６９）ｃ－（Ｍ７０）ｃ （式ＸＩＶ）、
式中、
各ｂが、独立して、０、１、２、又は３であり、
各ｃが、独立して、１又は２であり、

各Ｍ１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｓ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４が、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５が、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ７が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ８が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ９が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１０が、独立して、Ｑ、Ｅ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１１が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１２が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１３が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｐ、Ｆ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１４が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１５が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１６が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１８が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ１９が、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２０が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２１が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２２が、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２３が、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり
各Ｍ２４が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２５が、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２６が、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２８が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ２９が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３０が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｃ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３１が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３２が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３３が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３４が、独立して、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３６が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３７が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３８が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ３９が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４０が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４１が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４２が、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４３が、独立して、Ｓ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４４が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４５が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４６が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｐ、Ｅ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４７が、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４８が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ４９が、独立して、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５０が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５１が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５２が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５３が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５４が、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５５が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５６が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５７が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５８が、独立して、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ５９が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６０が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６１が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６２が、独立して、Ｐ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６３が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、Ｙ、Ｑ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６４が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６５が、独立して、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｉ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６６が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６７が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６８が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ６９が、独立して、Ｓ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｍ７０が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
式ＸＶが、以下のように与えられ、
（Ｎ１）ｂ－（Ｎ２）ｂ－（Ｎ３）ｂ－（Ｎ４）ｂ－（Ｎ５）ｂ－（Ｎ６）ｂ－（Ｎ７）ｂ－（Ｎ８）ｂ－（Ｎ９）ｂ－（Ｎ１０）ｂ－（Ｎ１１）ｂ－（Ｎ１２）ｂ－（Ｎ１３）ｂ－（Ｎ１４）ｂ－（Ｎ１５）ｂ－（Ｎ１６）ｂ－（Ｎ１７）ｂ－（Ｎ１８）ｂ－（Ｎ１９）ｂ－（Ｎ２０）ｂ－（Ｎ２１）ｂ－（Ｎ２２）ｂ－（Ｎ２３）ｂ－（Ｎ２４）ｂ－（Ｎ２５）ｂ－（Ｎ２６）ｂ－（Ｎ２７）ｂ－（Ｎ２８）ｂ－（Ｎ２９）ｂ－（Ｎ３０）ｂ－（Ｎ３１）ｂ－（Ｎ３２）ｂ－（Ｎ３３）ｂ－（Ｎ３４）ｂ－（Ｎ３５）ｂ－（Ｎ３６）ｂ－（Ｎ３７）ｂ－（Ｎ３８）ｂ－（Ｎ３９）ｂ－（Ｎ４０）ｂ－（Ｎ４１）ｂ－（Ｎ４２）ｂ－（Ｎ４３）ｂ－（Ｎ４４）ｂ－（Ｎ４５）ｂ－（Ｎ４６）ｂ－（Ｎ４７）ｂ－（Ｎ４８）ｂ－（Ｎ４９）ｂ－（Ｎ５０）ｂ－（Ｎ５１）ｂ－（Ｎ５２）ｂ－（Ｎ５３）ｂ－（Ｎ５４）ｂ－（Ｎ５５）ｂ－（Ｎ５６）ｂ－（Ｎ５７）ｂ－（Ｎ５８）ｂ－（Ｎ５９）ｂ－（Ｎ６０）ｂ－（Ｎ６１）ｂ－（Ｎ６２）ｂ－（Ｎ６３）ｂ－（Ｎ６４）ｂ－（Ｎ６５）ｂ－（Ｎ６６）ｂ－（Ｎ６７）ｃ－（Ｎ６８）ｃ－（Ｎ６９）ｃ－（Ｎ７０）ｃ－（Ｎ７１）ｃ （式ＸＶ）、
式中、
各ｂが、独立して、０、１、２、又は３であり、
各ｃが、独立して、１又は２であり、
各Ｎ１が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｋ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｌ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６が、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ７が、独立して、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ８が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ９が、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１０が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１１が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１２が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１３が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１４が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１５が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１６が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１７が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１８が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ１９が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２０が、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２１が、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２２が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２３が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２４が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２５が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２６が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ａ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２７が、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２８が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ２９が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３０が、独立して、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３１が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３２が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３３が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３４が、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３５が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３６が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３７が、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３８が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ３９が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４０が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４１が、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４２が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４４が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｈ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４５が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｒ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４６が、独立して、Ｃであり、
各Ｎ４７が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、Ｆ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４８が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ４９が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５０が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５２が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５３が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５４が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５５が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５６が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５７が、独立して、Ｙ、Ｃ、Ｎ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５８が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｗ、Ｉ、Ｑ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ５９が、独立して、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６０が、独立して、Ｓであり
各Ｎ６１が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６２が、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６３が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり
各Ｎ６４が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６５が、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６６が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６７が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６８が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ６９が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ７０が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
各Ｎ７１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載のポリペプチド。
２０． ｍが、１であり、Ｙ１が、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載のポリペプチド。
２１． Ｚ１が、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、及び栄養タンパク質からなる群から選択される、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載のポリペプチド。
２２． （Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を有するポリペプチドをコードする異種核酸分子を含む酵母であって、式中、
Ｘ１は、実施形態１～１１のいずれか１つに記載のプレタンパク質シグナルペプチドであり、
Ｙ１は、実施形態１２～１５のいずれか１つに記載のプロタンパク質シグナルペプチドであり、
Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、
ｎは、０～１であり、ｍは、０～１であり、
ただし、ｎ及びｍの両方が０ではない、酵母。
２３． 酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓからなる群から選択される、実施形態２２に記載の酵母。
２４． 前記酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式Ｉ又は配列番号１から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、配列番号２０、又は配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２２に記載の酵母。
２５． 前記酵母が、Ｐｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）であり、Ｘ１が、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、配列番号２０、又は配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２２に記載の酵母。
２６． 前記酵母が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、式ＶＩＩ、若しくは式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２２に記載の酵母。
２７． 前記酵母が、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式Ｘ若しくは式ＸＩ又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２２に記載の酵母。
２８． 前記酵母が、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）であり、Ｘ１が、式ＸＩＩＩ、又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶ又は配列番号７４若しくは７５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２２に記載の酵母。
２９． Ｚ１が、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、殺虫剤、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、及び栄養タンパク質からなる群から選択される、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の酵母。
３０． ペイロードタンパク質を産生するための方法であって、
ｉ）実施形態１６～２１のいずれか１つに記載のポリペプチドをコードする核酸で酵母をトランスフェクトし、操作された酵母を産生することと、
ｉｉ）操作された酵母を増殖させるのに有効な環境で操作された酵母を培養することと、
ｉｉｉ）操作された酵母によるペイロードタンパク質の分泌を誘導することと、を含む、方法。
３１． ペイロードタンパク質の分泌を誘導することが、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載のポリペプチドを発現するのに十分な条件下で酵母を培養することを含み、シグナルペプチドの存在が、ペイロードタンパク質の分泌を誘導する、実施形態３０に記載の方法。
３２． 酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓからなる群から選択される、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３３． 酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式Ｉ又は配列番号１から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ又は配列番号２０若しくは配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３４． 酵母が、Ｐｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）であり、Ｘ１が、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ又は配列番号２０若しくは配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３５． 酵母が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、式ＶＩＩ、若しくは式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３６． 酵母がＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式Ｘ若しくは式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３７． 酵母が、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）であり、Ｘ１が、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶ又は配列番号７４若しくは７５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３８． 酵母を、培養培地中で増殖させ、方法が、培養培地からペイロードタンパク質を回収することを更に含む、実施形態２９～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９． Ｚ１が、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、肥料、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質からなる群から選択される、実施形態２９～３８のいずれかに記載の方法。
４０． 疾患又は状態の治療を必要とする対象において、治療を行うための方法であって、治療有効量の実施形態２２～２９のいずれか１つに記載の酵母を対象に投与することを含む、方法。
４１． 疾患又は状態が、感染症、自己免疫疾患、原発性（先天性）酵素欠損症、機能性腸障害に続発する酵素欠損症、糖尿病、肥満、代謝障害、腸内細菌異常増殖症、腸感染症、細菌性膣症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、小腸症候群、セリアック病、グルテン不耐症、大腸炎、消化性潰瘍、又は別の胃腸の状態若しくは障害から選択される、実施形態４０に記載の方法。
４２． 疾患又は状態が、酵素欠損症であり、ペイロードタンパク質が、酵素である、実施形態４０又は４１に記載の方法。
４３． 疾患又は状態が、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症であり、ペイロードタンパク質が、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である、実施形態４０又は４１に記載の方法。
４４． 疾患又は状態が、機能性腸障害に続発するスクロース及びイソマルターゼ不耐症のうちの一方又は両方であり、ペイロードタンパク質が、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である、請求項４０又は４１に記載の方法。
４５． 疾患又は状態が、グルテン不耐症、難治性スプルー、又はセリアック病のうちの１つ以上であり、ペイロードタンパク質が、Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン（ｓｅｄｏｌｉｓｉｎ）、及びラロゾチド（ｌａｒｏｚｏｔｉｄｅ）のうちの１つ以上である、実施形態４０又は４１に記載の方法。
４６． 疾患又は状態が、膵炎又は膵外分泌機能不全であり、ペイロードタンパク質が、トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上から選択される、請求項４０又は４１に記載の方法。
４７． 疾患又は状態が、エンテロペプチダーゼ欠損症又はエンテロキナーゼ欠損症であり、ペイロードタンパク質が、エンテロペプチダーゼ、プロエンテロペプチダーゼ、及びエンテロキナーゼのうちの１つ又は全てである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
４８． 疾患又は状態が、小腸内細菌異常増殖症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、嚢胞性線維症、壊死性腸炎、及び糖尿病であり、ペイロードタンパク質が、腸アルカリホスファターゼである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
４９． 疾患又は状態が、短腸症候群であり、ペイロードタンパク質が、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２、又はＧＬＰ－２の合成誘導体である、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５０． 疾患又は状態が、ラクトース過敏症又はラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質が、ラクターゼである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５１． 疾患又は状態が、トレハロース過敏症又はラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質が、トレハラーゼである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５２． 疾患又は状態が、マルトース過敏症又はラクトース不耐症であり、ペイロードタンパク質が、マルターゼである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５３． 疾患又は状態が、悪性貧血であり、ペイロードタンパク質が、内因子である、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５４． 疾患又は状態が、細菌異常増殖症であり、ペイロードタンパク質がリゾチーム、ナイシン、デフェンシン、マガイニン、カテスリチン（ｃａｔｅｓｌｙｔｉｎ）、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５５． 状態が、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上によって引き起こされる細菌感染症である、請求項４０又は４１に記載の方法。
５６． 状態が、ウイルス感染症である、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５７． 疾患又は状態が、１型糖尿病又は２型糖尿病であり、ペイロードタンパク質が、インスリン、又はインクレチンである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５８． 投与が、経口又は局所である、実施形態４０又は４１に記載の方法。
５９． 疾患又は状態が、炎症性要素を有し、ペイロードタンパク質が、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、抗ＴＮＦα抗体若しくはその断片、又はそれらの任意の組み合わせである、実施形態４０又は４１に記載の方法。
実施例１：マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）の分泌に対する合成シグナルペプチドの効果。配列番号１によって表されるアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチド（ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１）の機能性及び分泌活性は、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１をコードする核酸をＫ．ｌａｃｔｉｓに基づく市販の発現システムキットに組み込んで、標準的なプレタンパク質シグナルペプチドα－ＭＦを、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１をコードする核酸で置換することによって、測定した。式Ｉ又は配列番号１をコードする核酸（ＤＮＡ）配列は、Ｋ．ｌａｃｔｉｓゲノムから取得された配列番号３９のヌクレオチドによって表される。
合成シグナルペプチドｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１を使用したＭＢＰの分泌を、Ｋ．ｌａｃｔｉｓ（α－ＭＦ）由来のアルファ接合因子を含む標準構築物を利用した産生と比較した。ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１が存在する場合、プロタンパク質シグナルペプチド及びＫＲ部位が必須ではないという仮説を検証するために、プロタンパク質シグナルペプチド及びＫＲ部位モチーフを含まないα－ＭＦを特徴とする対照組換えポリペプチドを作製した（α－ＭＦ（ＰＰＳＰなし）。
誘導性ガラクトースプロモーターによって駆動されるように、数時間間隔にわたって増殖させた酵母から得られた無細胞上清中のＭＢＰの分泌を測定することによって、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１、α－ＭＦ、及びα－ＭＦ（ＰＰＳＰなし）の分泌効率を定性的及び定量的に評価した。図２は、３時間、９時間、２８時間、及び５５時間の４つの異なる時点でウェスタンブロットを使用して検出されたＭＢＰタンパク質産生を示す。各組換えポリペプチドバリアントに由来するＭＢＰタンパク質の発現を、８００ｎｍの発光波長を有する二次抗体の検出及び定量化を使用して、４回の反復で測定した。３時間の時点で得られた２つの試料を使用してシグナルを正規化し、ウェスタンブロットゲル間のシグナルの比較を可能にした。更に、各ゲルは、各時点で各レーンで検出されたタンパク質量が、同数の細胞、約１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）、のＫ．ラクティスに由来するように光学密度によって正規化された無細胞上清を特徴とした。
図２に示される結果は、各時点で、プロタンパク質シグナルペプチドの欠如にもかかわらず、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１合成シグナルペプチドによって駆動されるタンパク質分泌が、α－ＭＦによって駆動されるタンパク質分泌よりも優れていたことを実証する。これらの結果は、合成シグナルペプチドｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１を使用してタンパク質分泌を駆動する場合、プロタンパク質シグナルペプチド及びＫＲ部位は必要ではないという仮説を確認し、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１機能が現在使用中の分泌シグナルペプチドと比較して、時間及び細胞増殖期にわたって優れていることを示した。更に、これらの結果は、プロタンパク質シグナルペプチドが存在しないα－ＭＦが機能を維持しているが、変更されたα－ＭＦが、インタクトなα－ＭＦと比較して低い効率を有することを示した。
このようにして得られたウェスタンブロットデータを、ＭＢＰタンパク質に結合した抗体によって生成された蛍光シグナル強度を測定することによって定量化した。各組換えポリペプチドバリアントについてのデータを、時間及び細胞培養増殖についてプロットした。図３Ａ及び図３Ｂに示す結果は、酵母培養の初期であっても、天然シグナルペプチドα－ＭＦ又はα－ＭＦ（ＰＰＳＰなし）を使用して分泌されたＭＢＰの濃度と比較した場合、培養培地が、合成シグナルペプチドｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１を使用して分泌されたＭＢＰのより高い濃度を含有することを示す。約２５時間の培養時間後のｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１に由来するＭＢＰタンパク質の濃度（及び約２５～３０の光学密度）は定常期に達し、天然シグナルペプチドα－ＭＦ又はα－ＭＦ（ＰＰＳＰなし）を使用して分泌されたＭＢＰの濃度よりも約３倍高い。
組換えポリペプチドバリアントの各々のＭＢＰ転写物レベルを測定して、検出された分泌の増加がｍＲＮＡ転写物産生の増加に起因するものではないことを確認した。図４は、定量的ＰＣＲを使用するＭＢＰ ＲＮＡ発現の定量から得られた結果を示す。細胞培養物をガラクトースを含有する誘導培地に移した後、２８時間に各試料からＲＮＡを収集した。ｃＤＮＡを各試料に対して合成し、２つの異なる酵母クローンに対して定量的ＰＣＲを実施した。ＭＢＰタンパク質産生を、アクチン発現に対して正規化した。エラーバーは、各クローンに対する３つの生物学的反復測定からの標準偏差を示す。図４に提示されるデータは、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１が酵母においてα－ＭＦよりも高いＭＢＰタンパク質の分泌をもたらすことを示し、分泌の有意な増加がｍＲＮＡ転写物産生の増加に起因するものではないことを確認した。
実施例２：ＴＮＦαの分泌に対する合成シグナルペプチドの効果
酵母からのペイロードタンパク質の分泌を指示できる追加の合成シグナルペプチドを同定及び設計するために、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１に変異を導入した。本開示の方法に従って設計された合成シグナルプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドは、試験された全ての酵母株においてペイロードタンパク質の分泌を増加させ、過去３０年間、分泌のゴールドスタンダードと考えられてきたα－ＭＦによって駆動される分泌よりも優れていることが実証された。
他のペイロードに対するｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１の分泌効率を検証するために、抗ＴＮＦα抗体断片の分泌を試験した。分泌を、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１又はα－ＭＦのいずれかによって駆動される抗ＴＮＦαを分泌するＫ．ｌａｃｔｉｓ株の間で比較した。酵母を誘導培地中で２４時間増殖させ、その後、培養上清をＥＬＩＳＡ分析に供した。図５は、ＥＬＩＳＡ由来シグナル値を６００ｎｍでの培養物の光学密度で割ることによって導き出された任意の単位で報告された分泌効率を示す。エラーバーは、４つの生物学的反復からの平均の標準誤差を示す。要約すると、図５の結果は、ｓｙｎＫｌａｃ－ｖ１が、Ｋ．ｌａｃｔｉｓにおいてα－ＭＦによって誘導される分泌の３０％を超える多さの抗ＴＮＦα分泌を誘導することを示す。
Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉからの抗ＴＮＦα抗体断片の分泌も調査した。２つの合成シグナルペプチドバリアント、Ｓｂｏｕバリアント１及びＳｂｏｕバリアント２を試験した（図２８）。両方のバリアントは、配列番号１４によって表されるプレタンパク質シグナルペプチドを含む。Ｓｂｏｕバリアント１は、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含有しない一方で、Ｓｂｏｕバリアント２は、配列番号２２によって表されるプロタンパク質シグナルペプチドを更に含む。酵母を誘導培地中で２４時間増殖させ、その後、培養上清をＥＬＩＳＡ分析に供した。図２９は、ＥＬＩＳＡ由来シグナル値を６００ｎｍでの培養物の光学密度で割ることによって導き出された任意の単位で報告された分泌効率を示す。エラーバーは、４つの生物学的反復からの平均の標準誤差を示す。要約すると、図２９の結果は、Ｓｂｏｕバリアント１（合成プロタンパク質シグナルペプチドなし）が、Ｓｂｏｕバリアント２（プロタンパク質シグナルペプチドを含有する）と比較してＴＮＦα分泌を増加させたことを示す。
実施例３：フィターゼの分泌に対する合成シグナルペプチドの効果。方法を生物製剤又は他の生物産物を生成するために日常的に使用される他の酵母株にも拡張するために、合成シグナルペプチドを、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓにおける使用及び発現のために設計した。各々が合成プレタンパク質シグナルペプチドを含むが、プロタンパク質シグナルペプチドを欠く４つの組換えポリペプチドバリアントを、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ用の市販の発現プラスミド（Ｐｉｃｈｉａ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｋｉｔ－Ｋ１７１０－００１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）から入手可能）にクローニングした。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ由来のフィターゼ酵素の商業的に有意なバージョン（Ｎｏｖ９Ｘ、ＡＢＶｉｓｔａ（登録商標））をこれらのプラスミドにクローニングし、Ｐｉｃｈｉａにおいて日常的に使用される２つのシグナルペプチドに対し、プレタンパク質シグナルペプチドのＰ．ｐａｓｔｏｒｉｓでのフィターゼ酵素の分泌を促進する能力を試験した。これらの組換えポリペプチドバリアントの構築物を図６に示す。
酵素活性アッセイを使用して測定された、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ α－ＭＦ（配列番号２）、ＰＨＯ１（配列番号３０）由来のシグナルペプチド、又は配列番号４（ｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ１）、配列番号５（ｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ２）、配列番号６（ｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ３）、若しくは配列番号７（ｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ４）によって表されるアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチドを発現しているＰ．ｐａｓｔｏｒｉｓ株によって分泌されるフィターゼの量。具体的には、フィターゼは、フィチン酸ドデカナトリウム基質（７．５ｍＭのフィチン酸、１００ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５）から遊離した遊離リン酸の量を定量化することによって推定されるフィターゼ活性を通して間接的に測定された。異なる希釈度の５０μＬのＰ．ｐａｓｔｏｒｉｓ培養上清（誘導培地（ＢＭＭＹ）中で４８時間増殖）を、１００μＬの基質とともに３７℃で１時間インキュベートした。１００μＬのＣｏｌｏｒ Ｓｔｏｐ試薬（モリブデン酸アンモニウム、バナジン酸アンモニウム、及び硝酸）を添加することによって反応を停止させ、４１５ｎｍでの吸光度を測定した。フィターゼの量を、米由来の精製フィターゼ酵素を使用して生成された標準曲線を使用して定量した。次いで、フィターゼの量を、培養物の対応するＣＦＵで（除算して）正規化した。図６における各組換えポリペプチドバリアントについての正規化フィターゼ収量は、３つの生物学的反復から導き出された。α－ＭＦ－フィターゼポリペプチドに対応する正規化されたフィターゼ収量を１（１）に設定し、互いの組換えポリペプチドバリアントの比較収量を報告する。合成シグナルペプチドｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ１又はｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ４を含む組換えポリペプチドは、天然α－ＭＦシグナルペプチドを含む組換えポリペプチドと比較した場合、フィターゼの分泌の最大２０％の増加を示し、ＰＨＯ１シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドと比較した場合、４０％を超える増加を示す。ｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ２及びｓｙｎＰｉｃｈｉａ－ｖ３を含む組換えポリペプチドの結果は示されていない。
実施例４：インスリンの分泌に対する合成シグナルペプチドの効果。優れたシグナルペプチドの設計におけるアプローチの有効性を試験し、最も広く使用されている市販の酵母であるＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅへのアプローチを拡張するために、いくつかのバージョンの合成シグナルペプチドを設計した。合成シグナルペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチド、又は合成プロタンパク質シグナルペプチドと融合した合成プレタンパク質シグナルペプチドのいずれかを含有した。これらの合成シグナルペプチドを、酵母におけるインスリンの発現に日常的に使用されるプラスミドにクローニングし、各々からのインスリンの分泌を測定し、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのインスリンの生成に日常的に使用される他のシグナルペプチドと比較した。配列番号２０（ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５）に融合された配列番号９によって表されるアミノ酸配列を含む合成シグナルペプチドを含む組換えポリペプチドバリアントの性能を、α－ＭＦ及び酵母アスパラギン酸プロテアーゼ３（ＹＡＰ）のインスリンを分泌する性能と比較した。
図７に示すように、合成シグナルペプチドを使用して、インスリン分泌は改善された。図７は、ａ）ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５合成シグナルペプチド、ｂ）α－ＭＦシグナルペプチド、及びｃ）ｏｐｔＹＡＰに融合されたインスリンをコードする核酸を有するプラスミドを保有する酵母株におけるＣＦＵ当たり分泌されたインスリンの量を示す。各組換えポリペプチドバリアントをコードする核酸を含むプラスミドを含有するＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ培養物を４８時間増殖させ、各培養上清中のインスリンをＥＬＩＳＡを使用して定量した。正規化されたインスリン収量を、ＥＬＩＳＡ由来シグナルをＣＦＵの数で割ることによって生成し、ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定された。プラスミドコピー数の変化に起因し得る転写レベルの変動を説明するために、インスリン正規化収量を、試験した各バリアントのインスリンｍＲＮＡレベルに対して正規化した。ＲＮＡを各バリアント試料から収集した。各試料についてｃＤＮＡを合成し、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を行った。インスリン産生を、ＴＡＦ１０（ＹＤＲ１６７Ｗ）遺伝子の発現に対して正規化した。次いで、各バリアントのインスリン正規化収量を、ＴＡＦ１０発現値で割った。異なるｑＰＣＲアッセイにわたる変動性を説明するために、ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５バリアントに対応する試料を、α－ＭＦ及びｏｐｔＹＡＰバリアントの試料で別々にアッセイした。このデータは、図７Ａ及び７Ｂの２つの別個のグラフに提示される。エラーバーは、少なくとも３つの生物学的反復測定からの平均の標準誤差を示す。図７に提示されるデータは、配列番号２０に融合された配列番号９によって表されるアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドを含む合成シグナルペプチドの使用が、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおけるα－ＭＦ及びｏｐｔＹＡＰバリアントよりも約２倍高い分泌効率を提供することを示す。
実施例５：インベルターゼの分泌に対する合成シグナルペプチドの効果。合成プロタンパク質シグナルペプチドを含む／含まない最適化されたシグナルペプチドの異なるバージョンについても、スクロース不耐症（例えば、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症、機能性腸障害）の治療のため、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉにおけるインベルターゼの分泌について試験した。合成シグナルペプチドは、合成プレタンパク質シグナル、又は合成プロタンパク質シグナルと融合した合成プレタンパク質シグナルのいずれかを含有した。これらの合成シグナルペプチドをコードする核酸を、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉでタンパク質の発現するように設計されたプラスミドにクローニングし、各々からのインベルターゼの分泌を測定し、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉで天然インベルターゼタンパク質をコードするＳＵＣ２遺伝子の内因性バージョンに存在する天然シグナルペプチドと比較した。
図８に示すように、インベルターゼ分泌は、インベルターゼに天然の分泌単独で使用した場合と比較して、合成シグナルペプチドを使用した場合に１５０％を超えて増加した。図８は、配列番号２５（ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１）に融合された配列番号９によって表されるアミノ酸を含む合成シグナルペプチド及び天然シグナルペプチドを有するインベルターゼをコードする核酸を有するプラスミドを保有する酵母株におけるＣＦＵ当たり分泌されるインベルターゼの量を示す。分泌されたインベルターゼの大部分は酵母細胞のペリプラズムに蓄積することが知られており、その一部は増殖培地中に排出されることも知られている。各組換えポリペプチドバリアントをコードする核酸を含むプラスミドを含有するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ培養物を、プラスミドの選択のためにＧ４１８抗生物質を含む標準的なＹＰＤ培地中で２４時間増殖させ、培養上清並びにこれらの細胞のザイモリアーゼ処理によって調製されたペリプラズム抽出物におけるインベルターゼ活性を評価した。発現した組換えインベルターゼを、ニッケル親和性クロマトグラフィーを使用して精製した。インベルターゼ活性を、ＳＩＧＭＡからのキットを使用して精製された抽出物から測定し、正規化されたインベルターゼ収量を、インベルターゼ活性をＣＦＵの数で割ることによって生成し、ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定された。
追加の合成ペプチドバリアントも、同じ方法を使用して調査した（Ｓｂｏｕバリアント１～Ｓｂｏｕバリアント１２）。図２２は、試験されたバリアントを示す。Ｓｂｏｕバリアント１～４によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１４によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント５～８によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１５によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント９～１２によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１６によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント１、５、及び９は、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含まない。Ｓｂｏｕバリアント２、６、及び１０は、配列番号２２によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。Ｓｂｏｕバリアント３、７、及び１１は、配列番号２３によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。Ｓｂｏｕバリアント５、８、及び１２は、配列番号２４によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。これらのバリアントを使用したＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉからのインベルターゼ分泌の、野生型、天然のプレタンパク質シグナルペプチド、及びｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１と比較した結果を、図２３に示す。結果は、合成シグナルペプチドのＳｂｏｕバリアントクラスの選択メンバーが、野生型、天然のプレタンパク質シグナルペプチド、及びｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１と比較して、インベルターゼ分泌の増加をもたらすことを示す。
合成シグナルペプチドを使用して分泌されたインベルターゼ酵素の活性に対するｐＨの効果を、ＳＩＧＭＡから入手した純粋な酵母インベルターゼ酵素の活性と比較した。図９は、市販の精製酵素と比較して、操作された酵母によって分泌されるインベルターゼの活性が類似であるか又は改善されたことを示し、したがって合成シグナルペプチドが分泌されたインベルターゼのｐＨプロファイルを損なわないことを示す。
腸内のインベルターゼの送達剤としてのＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉの有用性を明らかにするために、マウスに、合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１（配列番号２５に融合された配列番号９）又は天然シグナルペプチドのいずれかを有するインベルターゼをコードするプラスミドを担持するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株を胃管栄養法によって経口投与した。次いで、インベルターゼ発現酵母を与えられたマウスに、スクロースを経口投与した。マウスにおけるインベルターゼ活性の代用として血糖値をモニタリングした。図１０に示す血糖値は、おそらくこれらの操作された酵母によるインベルターゼの分泌速度が高いことに起因して、ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１保有酵母を提供したマウスにおいて、より高いレベルのインベルターゼ活性を示している。
Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母を、操作された酵母の投与を受けたマウスの消化器系の様々な組織から単離した。組織を各マウスから抽出し、ＰＢＳですすぎ、次いでＧ４１８抗生物質を用いて標準的な増殖培地上に異なる希釈率でプレーティングした。図１１に見られるように、操作された酵母の投与を受けたマウスは、播種された全ての組織においてその酵母を保持しているようである。また、大腸炎（デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で４日間処置）を有するマウスの小胃腸組織では酵母の保持がより高く、したがって、疾患を軽減するのに有益であることが判明する可能性のあるペイロードを増加させる送達の機会を提供することも注目すべきである。
合成シグナルペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１を有するインベルターゼをコードするプラスミドを保有するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株から分泌されるインベルターゼの量を、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ野生型株と比較した。ＣＦＵ当たりの総量は、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉペリプラズム抽出物からのインベルターゼ活性を測定し、そのインベルターゼ活性をＣＦＵの数で割ることによって推定され、ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定された。図１２に見られるように、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株は、野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株と比較して、７倍高いインベルターゼ酵素／ＣＦＵを産生した。スクロース不耐症（例えば、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症、機能性腸障害）の治療に使用されるサクロシダーゼ（ＳＵＣＲＡＩＤ（登録商標））の１回用量に相当する、１７，０００単位のインベルターゼ活性を生成するのに、約１０８ＣＦＵの操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株で十分であることが推定された。したがって、このアプローチで使用される合成シグナルペプチドは、対応する用量の野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉよりも約１０倍高いスクラーゼペイロードを提供する可能性があるため、重要なプロバイオティクスペイロードの送達のための堅牢な送達ビヒクルを提供することができる可能性がある。更に、スクラーゼ・イソマルターゼ障害（ＣＳＩＤ）を治療するために使用されるＳＵＣＲＡＩＤ（登録商標）には、アレルギー反応を引き起こすことが観察されているパパインが含まれる。対照的に、使用される合成シグナルペプチドは、アレルギー反応のリスクが低いＣＳＩＤを治療するための方法を提供することができる可能性がある。
実施例６：ＩＧＦ－１の分泌に対する合成シグナルペプチドの効果。短腸症候群の治療のために、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含む／含まない合成シグナルペプチドを有する最適化されたシグナルペプチドの様々なバージョンも、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉにおけるＩＧＦ－１の分泌について試験した。特定の合成シグナルペプチドには、配列番号２０（ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５）、２１（ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ４）、又は２５（ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１）と組み合わせた配列番号９が含まれた。合成シグナルペプチドは、合成プレタンパク質シグナルペプチド、又は合成プロタンパク質シグナルペプチドと融合した合成プレタンパク質シグナルペプチドのいずれかを含有した。これらの合成シグナルペプチドをコードする核酸を、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉでインスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）タンパク質の発現するように設計されたプラスミドにクローニングした。各々からのＩＧＦ－１の分泌を、ＥＬＩＳＡを使用して測定した。操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株及び野生型のＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株を、標準的な増殖条件で２４時間増殖させた。分泌されたＩＧＦ－１のレベルは、培養上清に対してＥＬＩＳＡを行うことによって定量化され、次いで、ＩＧＦ－１量をＣＦＵの数で割ることによって正規化されたインベルターゼ収量として表され、ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定された。図１３に示されるように、異なる合成シグナルペプチドは、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ由来の培養上清においてＩＧＦ－１の強い分泌を示すが、分泌シグナルを有しない野生型酵母は、培養上清においていかなるＩＧＦ－１も示さない。
実施例７：リゾチーム分泌に対するシグナルペプチドの効果。小腸内細菌異常増殖症、回腸嚢炎、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、又は任意の他の腸感染症の治療のために、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含む／含まない最適化されたシグナルペプチドの様々なバージョンはまた、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉにおけるリゾチーム分泌について試験した。合成シグナルペプチド又はα－ＭＦなどの酵母からタンパク質を分泌するために日常的に使用されるシグナルペプチドを有するリゾチームをコードする核酸を有するプラスミドを保有するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株を構築した。特定の合成シグナルペプチドには、配列番号２０（ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５）又は２１（ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ４）と組み合わせた配列番号９が含まれ、配列番号９は、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅプロタンパク質シグナルペプチドα－ＭＦ（配列番号２）と融合された。
リゾチーム活性は、α－ＭＦシグナル又は合成シグナルペプチドのいずれかをコードする異なるプラスミドを保有するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ培養物の培養上清から推定され、また対照としてプラスミドを全く含まないスウィル型（ｓｗｉｌｌ－ｔｙｐｅ）のＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株の培養上清からも推定された。株を７２時間増殖させ、市販のキットを使用してリゾチームの酵素活性を推定した。ＣＦＵ当たりの総量は、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ上清からリゾチーム活性を測定し、リゾチーム活性をＣＦＵの数で割ることによって推定され（ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定される）、次いで野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株の上清から測定されたバックグラウンド活性／ＣＦＵを差し引きすることによって推定された。図１４に見られるように、合成シグナルペプチド（例えば、ｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ４又はｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ５）をコードするプラスミドを保有する菌株は、α－ＭＦプラスミドを保有する株と比較して、ＣＦＵ当たり約５０％高いレベルのリゾチームを生成した。したがって、合成シグナルペプチドは、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉからのリゾチーム分泌を助ける。
これらの結果に基づいて、同じ方法を使用して、追加の合成ペプチドバリアントも調査した（Ｓｂｏｕバリアント１～Ｓｂｏｕバリアント１２）。図２４は、試験されたバリアントを示す。Ｓｂｏｕバリアント１～４によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１４によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント５～８によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１５によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント９～１２によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１６によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント１、５、及び９は、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含まない。Ｓｂｏｕバリアント２、６、及び１０は、配列番号２２によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。Ｓｂｏｕバリアント３、７、及び１１は、配列番号２３によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。Ｓｂｏｕバリアント５、８、及び１２は、配列番号２４によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。追加のバリアントであるＳｂｏｕ－ニワトリリゾチームも試験し、これは、配列番号５５によって表されるアミノ酸配列を含むプレタンパク質合成ペプチドシグナルを含み、追加の合成プロタンパク質シグナルペプチドを含まない。結果を図２５に示す。
図２５に示されるように、分泌の有効性は、プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドの性質に大きく依存していた。配列番号１４によって表されるプレタンパク質シグナルペプチドを含むバリアント（Ｓｂｏｕバリアント１～４）については、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含めることにより、リゾチーム分泌が減少した。この観察は、配列番号１５によって表されるプレタンパク質シグナルペプチドを含むバリアント（Ｓｂｏｕバリアント５～８）に対しても当てはまる。しかしながら、配列番号１６によって表されるプレタンパク質シグナルペプチドを含むバリアント（Ｓｂｏｕバリアント９～１２）については、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含めることは、リゾチーム分泌を増加させた。したがって、結果は、タンパク質分泌を増加させるための明確かつ明白な規則（例えば、プロタンパク質シグナルペプチドの包含又は除外）がないことを示し、むしろ分泌の量は、プレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドの異なる性質、並びに個々のプレタンパク質シグナルペプチド及びプロタンパク質シグナルペプチドの異なる組み合わせに依存することを示している。
実施例８：マウス胃腸における操作された酵母の生体内分布
５匹の健康なＣ５７ＢＬ／６マウスに、蛍光タンパク質（ｍＣｈｅｒｒｙ）を発現するように操作された１０９ＣＦＵのＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉを経口投与した。酵母細胞を、他の製剤賦形剤を含まない３００ｍＬのＰＢＳ中に懸濁した。
経口投与の１．５、３、６、２４、及び４８時間後、マウスを屠殺し、その消化管を取り出し、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ｉＢｒｉｇｈｔ ＣＣＤカメラで撮像した。画像を図１５に示し、蛍光シグナルは黒色で報告される。
得られた画像は、酵母生存及び上部消化管を通した蛍光タンパク質の展開を最大２４時間示し、盲腸内で便へのパッケージングにより消化管への曝露は少ない。酵母用量は、４８時間までにほとんど枯渇し、これは、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉが胃腸生着菌ではないことを示す以前の文献と一致する。これは、規制当局が非コロニー形成／非生着シャシー株を優先しているため、組換え生存生物学的療法（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｌｉｖｅ ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）に関して重要な特性である。
実施例９：凍結乾燥後の活性
本明細書に開示されるように、操作された酵母は、凍結乾燥及びフリーズドライ後にも活性を保持しており、これは、この形態の安定性だけでなく貯蔵及び輸送の容易さを考慮すると特に有利である。凍結乾燥後、本明細書に開示されるように、操作された酵母は、スクラーゼを発現する操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉを使用して試験した場合、生理学的に代表的なスクロースチャレンジ（腸液１ｍＬ当たり８０ｍｇ）に対して、腸液を模倣した条件下での用量範囲にわたって、野生型酵母よりも少なくとも３倍及び最大４０倍優れた活性を示す。このような高い活動により 市販製品の範囲内の活性レベル、例えばＳＵＣＲＡＩＤ（商標）（１７，０００ＩＵ）を達成するために必要なＣＦＵの数は、少なくとも１ｇの凍結乾燥生成物を必要とする野生型酵母の場合は１０１０ＣＦＵ／用量の予測値から、約２５０ｍｇ以下の用量で製剤化され得る操作された酵母を使用した場合は１０８ＣＦＵ／用量であり、ＣＳＩＤ介入は、早年齢の子供に使用できなければならないため、経口摂取のための錠剤の設置面積を最小化することに関して重要な利点になる。このデータを図１６に示す。
合成シグナルペプチドを使用して分泌されたインベルターゼ酵素の活性に対するｐＨの効果を、ＳＩＧＭＡから入手した純粋な酵母インベルターゼ酵素の活性と比較した。図１７は、市販の精製酵素と比較して、凍結乾燥された操作された酵母によって分泌されるインベルターゼの類似又は改善された活性を示し、したがって、図９に示すように、操作された酵母を凍結乾燥することが、非凍結乾燥形態と比較して、様々なｐＨで、特に近位上部消化管における状態を表す５より小さいｐＨレベルでは分泌型インベルターゼの変化活性プロファイルを低下させないことを示す。
実施例１０：グルコース非感受性
ＳＵＣＲＡＩＤ（商標）などの市販の酵母産物と比較した別の利点は、そのような市販の酵母におけるスクラーゼ／インベルターゼ活性がグルコースの存在下で抑制されることである。グルコースは、スクラーゼ／インベルターゼ活性自体の副産物であり、したがって、グルコース副産物が環境中に蓄積するにつれて、酵素活性インベルターゼ／スクラーゼを自動調節して活性を低下させる。したがって、グルコースが蓄積すると、野生型酵母の治療活性が減少する。対照的に、本明細書に開示される操作された酵母は、天然に発現された酵素に追加される発現系を利用し、したがってスクラーゼ／インベルターゼ発現及び、したがって活性はグルコースに対して非感受性である。これは、野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉと比較して、２％対０．０５％グルコースで増殖させた培養物間で発明者らの操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ発現スクラーゼの活性損失を定量化することによって試験された。結果を図１８に示す。特に、高グルコース環境では、操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ酵母（左）は、野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（右）よりも低いインベルターゼ活性の喪失を示す。
実施例１１：マウス胃腸においてインベルターゼを分泌する操作された酵母の生体内分布
２５匹の健康なＣ５７ＢＬ／６マウスに、シグナル伝達ペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１を使用してインベルターゼを発現するように操作された１０９ＣＦＵのＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉを経口投与した。酵母細胞を、他の製剤賦形剤を含まない３００ｍＬのＰＢＳ中に懸濁した。
経口投与の１．５、３、６、２４、及び４８時間後、５匹のマウスを屠殺し、その消化管を取り出し、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉのＣＦＵの数を、各時点で切除された胃腸組織試料をホモジナイズし、酵母選択寒天を含むペトリ皿上にプレーティングすることによって定量した。結果を図１９に示し、酵母用量は、消化の時間スケールで胃腸において持続しており、その活性が最も必要とされる（例えば、１～６時間にわたって）。酵母は、４８時間までにほとんど枯渇し、これは、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉが胃腸生着菌ではないことを示す以前の文献と一致する。これは、規制当局が非コロニー形成／非生着シャシー株を優先しているため、組換え生存生物学的療法に関して重要な特性である。
実施例１２：マウス胃腸においてインベルターゼを分泌する操作された酵母のインビボ活性
９匹の健康な、離乳したばかりの３週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを入手し、１週間無糖食餌に置き、その後２ｇ／ｋｇのスクロースを経口的にチャレンジし、次に１０７ＣＦＵの野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、シグナル伝達ペプチドｓｙｎＳｃｅｒ－ｖ１を使用してインベルターゼを発現するように操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、又は３００μＬのＰＢＳのいずれかを経口投与した（群当たり３匹のマウス）。酵母細胞を、他の製剤賦形剤を含まない３００μＬのＰＢＳ中に懸濁した。
経口投与の１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、及び１５０分後、用量活性を、Ａｃｃｕｃｈｅｋ（商標）血糖測定器を使用して記録されたマウス血糖値の定量化を介して測定し、消化管における経口スクロースチャレンジの破壊の結果として血糖の増加が予想され、結果として、血中で検出可能なレベルでマウス胃腸組織によって吸収されるグルコース副産物の蓄積をもたらす。結果を図２０に示し、ＰＢＳ対照と比較した酵母用量で血糖変動曲線が見られ、図２１に示すように、それぞれのグルコース変動曲線の下面積（ＡＵＣ）によって決定されるように、野生型酵母と比較して操作された酵母では２５％高い活性が観察された。重要なことに、この結果は、ヒトで使用されると予想される用量よりも少なくとも１０倍低い１０７ＣＦＵ用量で達成された。
実施例１３：ベータ－ガラクトシダーゼ又はラクターゼの分泌に対するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ合成シグナルペプチドの効果
ラクトース不耐症の治療のために、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含むＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ最適化シグナルペプチドを、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉにおけるラクターゼの分泌について試験した。合成シグナルペプチドは、合成プロタンパク質シグナルとともに使用される合成プレタンパク質シグナルを含有した。これらの合成シグナルペプチドをコードする核酸を、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉでタンパク質を発現するように設計されたプラスミドにクローニングし、ラクターゼの分泌を測定した。野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞を対照として使用した。
図２７に示すように、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞は、ラクターゼを分泌するように首尾よく操作されている。図２７は、配列番号２２に融合された配列番号１４によって表されるアミノ酸を含む合成シグナルペプチド（Ｓｂｏｕ－ｖａｒｉａｎｔ２）を有するラクターゼをコードする核酸を有するプラスミドを保有する酵母株におけるＣＦＵ当たりで分泌されるラクターゼの量を示す。分泌されたラクターゼは、増殖培地中に排出される。各組換え融合タンパク質バリアントをコードする核酸を含むプラスミドを含有するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ培養物を、プラスミドの選択のために、Ｇ４１８抗生物質を含む標準的なＹＰＤ培地中で２４時間増殖させ、培養上清中のラクターゼ活性で評価した。ラクターゼは、ラクトースをグルコースとガラクトースに加水分解する。活性は、培養上清を基質ラクトースとインキュベートすることによって測定され、遊離グルコースは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ製のキット（Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅアッセイキット、カタログ番号Ａ２２１８９）を製造業者の指示に従って使用して測定された。次いで、ラクターゼ活性を、１単位のラクターゼ活性が、ｐＨ４．５、３７℃で１．０μｍｏｌのグルコース／分で生成する酵素の量と等しいとする式を使用して計算した。遊離されたグルコースの量は、ラクターゼ活性をＣＦＵの数で割ることによって正規化され、ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定された。ラクトース不耐症の治療に使用されるＬＡＣＴＡＩＤ（登録商標）の１用量に相当する、９０００単位のラクターゼ活性を生成するには、約１０＾９ＣＦＵの操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株で十分であると推定された。１０＾９ＣＦＵのＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉは、経口プロバイオティクス製品用に配合される業界標準の量の酵母であるため、これらのデータは、配列番号１４及び配列番号２２への融合を介したラクターゼ分泌用に操作されたＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株の生存率が、ラクトース不耐症に対する治療的上実行可能な介入を表すことを示している。
実施例１４：抗ＴＮＦα抗体断片の分泌に対するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ合成シグナルペプチドの効果
合成プロタンパク質シグナルペプチドを含む／含まない最適化されたシグナルペプチドの異なるバージョンも、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉにおける抗ＴＮＦα抗体断片の異なるバージョンの分泌について試験した。抗ＴＮＦα抗体は、腸の炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の臨床のゴールドスタンダード療法で使用される。操作された酵母によって送達される抗ＴＮＦα抗体断片の一価又は二価形態は、同様に腸における治療目的に使用され得る。合成シグナルペプチドは、合成プレタンパク質シグナル、又は合成プロタンパク質シグナルと融合した合成プレタンパク質シグナルのいずれかを含有した。これらの合成シグナルペプチドをコードする核酸を、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉでタンパク質を発現するように設計されたプラスミドにクローニングし、一価又は二価形態の抗ＴＮＦα抗体断片のいずれかの分泌を分析した。
図３０に見られるように、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞は、抗ＴＮＦα抗体断片を分泌するように首尾よく操作されている。図３０は、配列番号１４のみ（Ｓｂｏｕ－ｖａｒｉａｎｔ１）によって表されるか、又は配列番号２２（Ｓｂｏｕ－ｖａｒｉａｎｔ２）に融合されたアミノ酸を含む合成シグナルペプチドを有する６×ＨＩＳタグ付き一価又は二価抗ＴＮＦαのいずれかをコードする核酸を有するプラスミドを保有する酵母株において、ＣＦＵ当たりに分泌される一価抗ＴＮＦα抗体断片の量を示す。分泌された抗ＴＮＦα抗体断片は、増殖培地中に排出される。各組換え融合タンパク質バリアントをコードする核酸を含むプラスミドを含むＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ培養物を、プラスミドの選択のためにＧ４１８抗生物質を含む標準的なＹＰＤ培地中で２４時間増殖させ、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（抗６ｘＨｉｓ ＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズカタログ番号ＡＬ１７８Ｃ、抗ＦＬＡＧアルファドナービーズカタログ番号ＡＳ１０３Ｄ）を使用して、製造業者の指示を使用して、培養上清中の抗ＴＮＦα活性を評価し、培養上清からの抗ＴＮＦα－６ｘＨｉｓとＴＮＦ－アルファ－ＦＬＡＧ多量体タンパク質（カタログ番号５０－１１４－６０５０、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）との間の結合を検出した。上清からのＥＬＩＳＡ活性を、増殖培地を使用してバックグラウンドを差し引いた後、活性をＣＦＵの数で割ることによって正規化し、ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定された。図３０に示される結果に基づいて、一価抗ＴＮＦα抗体断片が、Ｓｂｏｕバリアント１で最適な分泌を示す（図３０ａ）一方で、二価抗ＴＮＦａ抗体断片が、Ｓｂｏｕバリアント２で最適な分泌を示す（図３０ｂ）ことは明らかである。したがって、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞は、複数のバージョンの抗炎症性抗ＴＮＦａのタンパク質を分泌するように首尾よく操作された。重要なことに、同じペイロードの２つの異なるバージョンについて観察された違いは、細胞内の異なる分泌経路の利用に起因する可能性があり、合成プロペプチド配列（すなわち、配列番号２２）の存在及び／又は非存在に基づいて優先的に関与し、したがって、ここで行われる合成シグナル配列の複数のバージョンを試験することの重要性が強調される。
実施例１５：染色体に組み込まれた発現カセットを介したインベルターゼの分泌に対する合成シグナルペプチドの効果の強化
Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞は、インベルターゼに融合されたＳｂｏｕｖ２合成シグナルペプチドを含有する構築物のコピーをＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉゲノムに組み込むことによって、インベルターゼの安定かつ確実に発現できるように操作された。Ｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉゲノム中の複数の遺伝子座を、インベルターゼ発現構築物のゲノム組み込みの標的として使用し、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９媒介性遺伝子標的化アプローチを使用して操作した。使用される標的遺伝子座は、二倍体Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞中の１つの位置又は２つのコピーに存在するｌｅｕ２、ｈｉｓ３、及びｕｒａ３などの遺伝子であるか、又は酵母ゲノム中のＴｙエレメントの長末端反復配列（ＬＴＲ）などのマルチコピー遺伝子座であってもよく、これはゲノム内の複数の部位に存在するため、複数のコピーの組み込みが可能になる。図３１に見られるように、安定して組み込まれたインベルターゼ構築物を有するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株は、プラスミド上にインベルターゼ構築物を保有する株と比較して、インベルターゼの分泌を１３５％多く呈示する。したがって、これらの操作により、抗生物質選択マーカーをもたない、プラスミド上にインベルターゼ発現系を保有する菌株よりも高いインベルターゼの分泌を示す、安定なＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ株の生成が可能となった。プラスミドコピー数は、細胞分裂のたびに変化し、遺伝子の発現の幅広い変動につながる可能性があり、したがってペイロードの発現の信頼の低下につながる可能性がある。プラスミドはまた、典型的には抗生物質の使用による遺伝子選択の使用を必要とし、これはヒトでの使用には不可能であり、安全ではない可能性がある。インベルターゼの発現に使用されるこのゲノム組み込みアプローチは、これらの制限を取り除き、本明細書に記載される他の全ての治療薬などの任意のタンパク質又はペプチドの最適化された信頼性の高い分泌を達成するために、安定なＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞を生成するように容易に拡張することもできる。
実施例１６：管腔ＣＣＫ放出因子（ＬＣＲＦ）の分泌に対するＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ合成シグナルペプチドの効果
合成プロタンパク質シグナルペプチドを含むＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ最適化シグナルペプチドを、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉにおけるＬＣＲＦの分泌について試験した。ＬＣＲＦペプチドは、消化及び満腹感に重要な役割を有するペプチドホルモンコレシストキニン（ＣＣＫ）又はパンクレオザイミンの放出を誘発する。合成シグナルペプチドバリアント（Ｓｂｏｕバリアント１～Ｓｂｏｕバリアント１２）をコードする核酸を、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉでタンパク質を発現するように設計されたプラスミドにクローニングし、ＬＣＲＦの分泌を測定した。野生型Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞を対照として使用した。
図３２は、試験されたシグナルペプチドバリアントを示す。Ｓｂｏｕバリアント１～４によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１４によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント５～８によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１５によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント９～１２によって利用されるプレタンパク質合成ペプチドは、配列番号１６によって表されるアミノ酸配列を含む。Ｓｂｏｕバリアント１、５、及び９は、合成プロタンパク質シグナルペプチドを含まない。Ｓｂｏｕバリアント２、６、及び１０は、配列番号２２によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。Ｓｂｏｕバリアント３、７、及び１１は、配列番号２３によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。Ｓｂｏｕバリアント５、８、及び１２は、配列番号２４によって表されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質合成シグナルペプチドを更に含む。
図３３は、６×ＨＩＳ－３ｘＦＬＡＧペプチドでＣ末端にタグ付けされたＬＣＲＦに融合された合成シグナルペプチドバリアントをコードする核酸を有するプラスミドを保有する酵母株におけるＣＦＵ当たり分泌されたＬＣＲＦの量を示す。分泌されたＬＣＲＦペプチドは、増殖培地中に排出される。各組換え融合タンパク質バリアントをコードする核酸を含むプラスミドを含むＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ培養物を、プラスミドの選択のためにＧ４１８抗生物質を含む標準的なＹＰＤ培地中で２４時間増殖させ、培養上清中のペプチドの存在を、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（抗６ｘＨｉｓ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ａｃｃｅｐｔｏｒ Ｂｅａｄｓカタログ番号ＡＬ１７８Ｃ、抗ＦＬＡＧアルファドナービーズカタログ番号ＡＳ１０３Ｄ）を使用し、製造業者の指示を使用してアッセイし、ペプチド上に存在するＨｉｓタグ及びＦＬＡＧタグへの結合を検出した。上清からのＥＬＩＳＡ活性を、増殖培地を使用してバックグラウンドを差し引いた後、活性をＣＦＵの数で割ることによって正規化し、ＣＦＵの数は対応する培養物の６００ｎｍでの光学密度に基づいて推定された。図３３に示す結果は、プレシグナルペプチド及びプロシグナルペプチド並びにそれらの組み合わせの最適化が、分泌の最大レベルを達成する上で重要であることを示す。このアプローチは、消化及び満腹感に重要な臨床的に関連する量のペプチドを産生するために使用され得るＳ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ細胞からの堅牢な分泌を提供し得る。
実施例１７：例示的なプレペプチド、プロペプチド、及びペイロードタンパク質の組み合わせ
本明細書に詳述されるように、提供される任意のプレタンパク質シグナルペプチドは、提供される任意のプロタンパク質シグナルペプチドと対になり得る。更に、任意のプレタンパク質シグナルペプチド又はプロタンパク質シグナルペプチドは、それぞれ対応するプロタンパク質シグナルペプチド又はプレタンパク質シグナルペプチドの非存在下で使用することができる。以下の表１８及び１９は、本明細書に記載される様々な実施形態についての、プレタンパク質シグナルペプチド、プロタンパク質シグナルペプチド、及びペイロードタンパク質の組み合わせの例示的実施形態を記載する。
Figure 2024511941000037
Figure 2024511941000038
Figure 2024511941000039
Figure 2024511941000040
実施例１８：昆虫に侵入された植物の予防及び治療のための操作された酵母の使用
植物における昆虫の侵入を防止するためのベクターとしての操作された酵母の適合性を試験するために、操作された酵母は、殺虫剤（例えば、Ｖｉｐ１、Ｖｉｐ２、Ｖｉｐ３、Ｃｒｙタンパク質など）と、本明細書に提供されるプレタンパク質シグナルペプチド及び本明細書に提供されるプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドを発現するように生成される。最適なプレタンパク質ペプチドとプロタンパク質ペプチドの組み合わせを提供するために、様々な組み合わせが構築される。植物には、組換えポリペプチド又は対照組成物を発現する酵母を噴霧し、定着させる。所定の時間の後、各群の植物を昆虫に曝露し、殺虫剤を発現する酵母の昆虫に関連する損傷及び侵入を防ぐ能力が評価される。
同様に、操作された酵母は、既存の昆虫侵入を治療する能力について評価される。操作された酵母は、殺虫剤（例えば、Ｖｉｐ１、Ｖｉｐ２、Ｖｉｐ３、Ｃｒｙタンパク質など）と、本明細書に提供されるプレタンパク質シグナルペプチド及び本明細書に提供されるプロタンパク質シグナルペプチドのうちの一方又は両方とを含む組換えポリペプチドを発現するように生成される。最適なプレタンパク質ペプチドとプロタンパク質ペプチドの組み合わせを提供するために、様々な組み合わせが構築される。植物体は、所定の期間、昆虫に曝露される。侵入が確立されたら、植物に、対照組成物又は本実施例に記載される操作された酵母を含む組成物のいずれかを噴霧する。既存の昆虫の侵入を除去する酵母の能力が評価される。
説明された実施形態は、開示された製品及び方法の単なる例であり、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、これらの特許請求の範囲及び趣旨の範囲内にあるもの全てを本発明として主張する。

Claims (59)

  1. 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＩＸ、及びＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むプレタンパク質シグナルペプチドであって、
    式Ｉは、以下のように表され、
    Ａ１－（Ａ２）ｗ－Ａ３－（Ａ４）ｘ－（Ａ５）ｙ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－（Ａ１１）ｚ （式Ｉ）
    式中、
    ｗ及びｘは各々、独立して、１、２、３、４、又は５であり、
    ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
    ｚは、１、２、又は３であり、
    Ａ１は、メチオニンであり、
    各Ａ２は、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、中性アミノ酸又は正電荷をもつアミノ酸であり、
    各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０は各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    各Ａ４は、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、塩基性又は中性アミノ酸であり、
    Ａ６は、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    Ａ７は、Ｐを除く、約１．９より小さいハイドロパシー指標及び約５．４～約７．５の等電点を有する非芳香族アミノ酸であり、
    Ａ９は、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    各Ａ１１は、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
    式ＩＩは、以下のように表され、
    Ｂ１－（Ｂ２）ｕ－（Ｂ３）ｖ－（Ｂ４）ｗ－（Ｂ５）ｘ－（Ｂ６）ｙ－Ｂ７－Ｂ８－Ｂ９－Ｂ１０－（Ｂ１１）ｚ （式ＩＩ）
    式中、
    ｕ及びｗは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｖ及びｚは各々、独立して、１、２、又は３であり、
    ｘは、０、１、又は２であり、
    ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
    Ｂ１は、メチオニンであり、
    各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０は各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、約－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    各Ｂ３は、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、正電荷をもつアミノ酸又は極性アミノ酸であり、
    各Ｂ５は、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、約－５より大きく約－０．５より小さいハイドロパシー指標を有する極性アミノ酸、又は約５～約１１の等電点を有するアミノ酸であり、
    各Ｂ７及びＢ１１は各々、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
    Ｂ９は、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    式ＩＩＩは、以下のように表され、
    Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－Ｃ９－Ｃ１０－Ｃ１１－［Ｃ１２－Ｃ１３］ａ （式ＩＩＩ）
    式中、
    ｒは、１、２、又は３であり、
    ｔ、ｕ、ｙ、及びｚは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｖ及びｗは各々、独立して、０、１、又は２であり、
    ａは、０又は１であり、
    ｘは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    Ｃ１は、メチオニンであり、
    各Ｃ２は、独立して、約５．６～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約０．６のハイドロパシー指標、及び約０．８～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０は各々、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｃ４及びＣ７は各々、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２は各々、独立して、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｃ１３は、約５．６～約６．３の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１２０ｇ／ｍｏｌの分子量、約０～約９．４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式ＩＶは、以下のように表され、
    Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚ－Ｄ１０－Ｄ１１－Ｄ１２－［Ｄ１３－Ｄ１４］ａ （式ＩＶ）
    式中、
    ｑは、１、２、又は３であり、
    ｒ、ｔ、及びｕは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｖ、ｗ、ｘ、及びｙは各々、独立して、０、１、又は２であり、
    ａは、０又は１であり、
    ｚは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    Ｄ１は、メチオニンであり、
    各Ｄ２は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ３は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ４、Ｄ９、及びＤ１１は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ５は、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ６は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ７は、独立して、約５．４～約６．１の等電点、約１１７ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約２．５～約３４のハイドロパシー指標、及び約１～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｄ１４は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式Ｖは、以下のように表され、
    Ｅ１－［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙ－（Ｅ１０）ｚ－Ｅ１１－Ｅ１２－Ｅ１３－［Ｅ１４－Ｅ１５］ａ （式Ｖ）
    式中、
    ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、ｘ及びａは各々、独立して、０又は１であり、
    ｒは、１、２、又は３であり、
    ｔ、ｕ、ｖ、及びｚは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    Ｅ１は、メチオニンであり、
    各Ｅ２は、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１のハイドロパシー指標、及び約０．８５～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ３は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５．１ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ４は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ５及びＥ８は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ６は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ７は、独立して、約５～約９．７５の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ１０及びＥ１２は、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｅ１１は、約５～約９．７５の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｅ１５は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１５．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．２のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式ＩＸは、以下のように表され、
    Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚ－Ｆ６－Ｆ７－Ｆ８－［Ｆ９－Ｆ１０］ａ （式ＩＸ）
    式中、
    ｖ及びｗは各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｘ及びｙは各々、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
    ａは、０又は１であり、
    ｚは、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
    Ｆ１は、約５．４～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３１のハイドロパシー指標、及び約０．９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ２は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ３及びＦ７は各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ４は、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９は各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｆ１０は、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式ＸＩＩＩは、以下のように表され、
    Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａ （式ＸＩＩＩ）
    式中、
    ｘは、１、２、又は３であり、
    ｙは、１、２、３、又は４であり、
    ｚは、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    各ａは、独立して、０又は１であり、
    各Ｌ２は、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｌ３及びＬ６は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｌ４、Ｌ７、及びＬ９は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１０、及びＬ１１は各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｌ１２は、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である、プレタンパク質シグナルペプチド。
  2. 式Ｉにおいて、
    各Ａ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０が各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ａ１１が、独立して、Ａ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  3. 式ＩＩにおいて、
    各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０が各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｂ３が、独立して、Ｋ、Ｒ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｂ７及びＢ１１が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｇ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  4. 式ＩＩＩにおいて、
    各Ｃ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０が各々、独立して、Ｌ、Ｖ、Ｉ、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｋ、Ｇ、Ｅ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｃ４及びＣ７が各々、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｈ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、Ｃ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２が各々、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｎ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｃ１３が、Ｐ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  5. 式ＩＶにおいて、
    各Ｄ２が、独立して、Ｋ及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｄ３が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｄ４、Ｄ９、及びＤ１１が各々、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｄ５が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｄ６が、独立して、Ｌ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｒ Ｋ、Ｙ Ｑ、Ｃ、Ｈ、Ｗ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｄ７が、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３が各々、独立して、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｃ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｄ１４が、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  6. 式Ｖにおいて、
    各Ｅ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｑ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｅ３が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｅ４が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｅ５及びＥ８が各々、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｅ６が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｅ７が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４が各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｃ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｅ、Ｍ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｅ１０及びＥ１２が各々、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｇ、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｐ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸である。
    Ｅ１１が、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｅ１５が、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  7. 式ＩＸにおいて、
    Ｆ１が、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｓ、又はＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｆ２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、又はＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｆ３及びＦ７が各々、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｈ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｐ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、又はＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｆ４が、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ａ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、又はＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９が各々、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｗ、Ｉ、Ｍ、Ｒ、又はＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｆ１０が、Ｐ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、又はＨからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  8. 式ＸＩＩＩにおいて、
    各Ｌ２が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｌ３及びＬ６が各々、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｌ４、Ｌ７、及びＬ９が各々、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ｃ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１０、及びＬ１１が各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｌ１２が、Ｐ、Ｔ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｌ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  9. 前記シグナルペプチドが、配列番号１、２、３、４、５ ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、３１、３２、３３、７０、７１、７２、及び７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  10. 前記アミノ酸配列が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択される、請求項１に記載のプレタンパク質シグナルペプチド。
  11. 配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、プレタンパク質シグナルペプチド。
  12. 式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＶ、及びＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むプロタンパク質シグナルペプチドであって、
    式ＶＩは、以下のように表され、
    Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３－Ｇ４－Ｇ５－Ｇ６－Ｇ７－Ｇ８－Ｇ９－Ｇ１０－Ｇ１１－Ｇ１２－Ｇ１３－Ｇ１４－Ｇ１５－Ｇ１６－Ｇ１７－Ｇ１８－Ｇ１９－Ｇ２０－Ｇ２１－Ｇ２２－Ｇ２３－Ｇ２４－Ｇ２５ （式ＶＩ）
    式中、
    Ｇ１は、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２は、Ｐ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ３は、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｓ、Ｒ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ４は、Ｖ、Ｍ、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ５は、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ６は、Ｎ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ７は、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ８は、Ｐ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ９は、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１０は、Ｈ、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１１は、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１２は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１３は、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ａ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１４は、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｈ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１５は、Ｓ、Ｔ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１６は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１７は、Ｗ、Ｎ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１８は、Ｌ及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１９は、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２０は、Ｋ、Ｒ、Ｓ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２１は、Ｒであり、
    Ｇ２２は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２３及びＧ２４は各々、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２５は、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｆ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＶＩＩは、以下のように表され、
    （Ｈ１）ｍ－（Ｈ２）ｍ－（Ｈ３）ｍ－（Ｈ４）ｍ－（Ｈ５）ｍ－（Ｈ６）ｍ－（Ｈ７）ｍ－（Ｈ８）ｍ－（Ｈ９）ｍ－（Ｈ１０）ｍ－（Ｈ１１）ｍ－（Ｈ１２）ｍ－（Ｈ１３）ｍ－（Ｈ１４）ｍ－（Ｈ１５）ｍ－（Ｈ１６）ｍ－（Ｈ１７）ｍ－（Ｈ１８）ｍ－（Ｈ１９）ｍ－（Ｈ２０）ｍ－（Ｈ２１）ｍ－（Ｈ２２）ｍ－（Ｈ２３）ｍ－（Ｈ２４）ｍ－（Ｈ２５）ｍ－（Ｈ２６）ｍ－（Ｈ２７）ｍ－（Ｈ２８）ｍ－（Ｈ２９）ｍ－（Ｈ３０）ｍ－（Ｈ３１）ｍ－（Ｈ３２）ｍ－（Ｈ３３）ｍ－（Ｈ３４）ｍ－（Ｈ３５）ｍ－（Ｈ３６）ｍ－Ｈ３７－Ｈ３８－Ｈ３９－Ｈ４０ （式ＶＩＩ）
    式中、
    各ｍは、独立して、０、１、又は２であり、
    各Ｈ１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｌ、Ｇ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２及びＨ２８は各々、独立して、Ｐ、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３は、独立して、Ｗ及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ５及びＨ３０は各々、独立して、Ｔ、Ｑ、Ａ、Ｅ、Ｆ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ６は、独立して、Ｌ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ７は、独立して、Ｆ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ８は、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｉ、Ａ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ９及びＨ１７は各々、独立して、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１０は、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１１は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１２は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１３は、独立して、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり
    各Ｈ１４は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり
    各Ｈ１５は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１６は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｍ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり
    各Ｈ１８は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１９は、独立して、Ｙ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２０は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２１及びＨ３４は各々、独立して、Ｓ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２２は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２４は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｐ、Ｎ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２５及びＨ３３は各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｌ、Ｆ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２６及びＨ４０は各々、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２９は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３１は、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｓ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３２は、独立して、Ｈ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３５は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３６は、独立して、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｈ３７は、Ｋ、Ｑ、Ｄ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｈ３８は、Ｒ、Ｋ、Ｔ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｈ３９は、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＶＩＩＩは、以下のように表され、
    （Ｉ１）ｍ－（Ｉ２）ｍ－（Ｉ３）ｍ－（Ｉ４）ｍ－（Ｉ５）ｍ－（Ｉ６）ｍ－（Ｉ７）ｘ－（Ｉ８）ｍ－（Ｉ９）ｍ－（Ｉ１０）ｍ－（Ｉ１１）ｘ－（Ｉ１２）ｍ－（Ｉ１３）ｘ－（Ｉ１４）ｘ－（Ｉ１５）ｍ－（Ｉ１６）ｘ－（Ｉ１７）ｍ－Ｉ１８－Ｉ１９－Ｉ２０－Ｉ２１－Ｉ２２－Ｉ２３ （式ＶＩＩＩ）
    式中、
    各ｍは、独立して、０、１、又は２であり、
    各ｘは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
    各Ｉ１及びＩ６は各々、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｉ、Ｇ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ２は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ３は、独立して、Ｌである。
    各Ｉ４は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ５は、独立して、Ｐ、Ａ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ７は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ８及びＩ１５は各々、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ９は、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１０及びＩ１６は各々、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１１は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１２は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ａ、Ｅ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１３は、独立して、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｌ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１４は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｑ、Ｆ、Ａ、Ｇ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１７は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｎ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ１８及びＩ２１は各々、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ１９は、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ａ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ２０は、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ２２は、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ２３は、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式Ｘは、以下のように表され、
    （Ｊ１）ｚ－（Ｊ２）ｚ－（Ｊ３）ｚ－（Ｊ４）ｚ－（Ｊ５）ｚ－（Ｊ６）ｚ－（Ｊ７）ｚ－（Ｊ８）ｚ－（Ｊ９）ｚ－（Ｊ１０）ｚ－（Ｊ１１）ｚ－（Ｊ１２）ｚ－（Ｊ１３）ｚ－（Ｊ１４）ｚ－（Ｊ１５）ｚ－（Ｊ１６）ｚ－（Ｊ１７）ｚ－（Ｊ１８）ｚ－（Ｊ１９）ｚ－（Ｊ２０）ｚ－（Ｊ２１）ｚ－Ｊ２２－Ｊ２３－Ｊ２４－Ｊ２５ （式Ｘ）
    式中、
    各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり、
    各Ｊ１は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ２は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ３は、独立して、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ４は、独立して、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ５は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ６は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ８は、独立して、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｗ、Ｉ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ９は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１０は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１１は、独立して、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１２は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１３は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｓ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１４は、独立して、Ｖ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｅ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１６は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１７は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｇ、Ｙ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１８は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１９は、独立して、Ｎ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ２０は、独立して、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ２１は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２２は、Ｋ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２３は、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２４は、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２５は、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＸＩは、以下のように表され、
    （Ｋ１）ｂ－（Ｋ２）ｂ－（Ｋ３）ｂ－（Ｋ４）ｂ－（Ｋ５）ｂ－（Ｋ６）ｂ－（Ｋ７）ｂ－（Ｋ８）ｂ－（Ｋ９）ｂ－（Ｋ１０）ｂ－（Ｋ１１）ｂ－（Ｋ１２）ｂ－（Ｋ１３）ｂ－（Ｋ１４）ｂ－（Ｋ１５）ｂ－（Ｋ１６）ｂ－（Ｋ１７）ｂ－（Ｋ１８）ｂ－（Ｋ１９）ｂ－（Ｋ２０）ｂ－（Ｋ２１）ｂ－（Ｋ２２）ｂ－（Ｋ２３）ｂ－（Ｋ２４）ｂ－（Ｋ２５）ｂ－（Ｋ２６）ｂ－（Ｋ２７）ｂ－（Ｋ２８）ｂ－（Ｋ２９）ｂ－（Ｋ３０）ｂ－（Ｋ３１）ｂ－（Ｋ３２）ｂ－（Ｋ３３）ｂ－（Ｋ３４）ｂ－（Ｋ３５）ｂ－（Ｋ３６）ｂ－（Ｋ３７）ｂ－（Ｋ３８）ｂ－（Ｋ３９）ｂ－（Ｋ４０）ｂ－（Ｋ４１）ｂ－（Ｋ４２）ｂ－（Ｋ４３）ｂ－（Ｋ４４）ｂ－（Ｋ４５）ｂ－（Ｋ４６）ｂ－（Ｋ４７）ｂ－（Ｋ４８）ｂ－（Ｋ４９）ｂ－（Ｋ５０）ｂ－（Ｋ５１）ｂ－（Ｋ５２）ｂ－（Ｋ５３）ｂ－（Ｋ５４）ｂ－（Ｋ５５）ｂ－（Ｋ５６）ｂ－（Ｋ５７）ｂ－（Ｋ５８）ｂ－（Ｋ５９）ｂ－（Ｋ６０）ｂ－（Ｋ６１）ｂ－（Ｋ６２）ｂ－（Ｋ６３）ｂ－（Ｋ６４）ｂ－（Ｋ６５）ｂ－（Ｋ６６）ｂ－（Ｋ６７）ｂ－（Ｋ６８）ｂ－（Ｋ６９）ｂ－（Ｋ７０）ｂ－（Ｋ７１）ｂ－（Ｋ７２）ｂ－（Ｋ７３）ｂ－（Ｋ７４）ｂ－（Ｋ７５）ｂ－（Ｋ７６）ｂ－（Ｋ７７）ｂ－（Ｋ７８）ｂ－（Ｋ７９）ｂ－（Ｋ８０）ｂ－（Ｋ８１）ｂ－（Ｋ８２）ｂ－（Ｋ８３）ｂ－（Ｋ８４）ｂ－（Ｋ８５）ｂ－（Ｋ８６）ｂ－（Ｋ８７）ｂ－（Ｋ８８）ｂ－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９ （式ＸＩ）
    式中、
    各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、
    各Ｋ１は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２は、独立して、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４は、独立して、Ｒ、Ｇ、Ｎ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５は、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｋ、Ａ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ９は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１０は、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１１は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１２は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１４は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１５は、独立して、Ｃ、Ａ、Ｍ、Ｖ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１６は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１７は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１９は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２０は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２２は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２４は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２５は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｔ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２６は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２７は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２８は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２９は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３０は、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３１は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３２は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３３は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３４は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、Ｒ、Ｖ、Ｎ、Ｅ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３６は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３８は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３９は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４０は、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４２は、独立して、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４４は、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４６は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４７は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４８は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４９は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５０は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ａ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５１は、独立して、Ｇ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５４は、独立して、Ｓ、Ｈ、Ｙ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５５は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５７は、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５８は、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｌ、Ｒ、Ｅ、Ｙ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５９は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６０は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６１は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６２は、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６４は、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６７は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６８は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｐ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６９は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７０は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７１は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７２は、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７４は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７５は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７６は、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７７は、独立して、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｎ、Ｅ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７８は、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７９は、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８０は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８２は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８３は、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８４は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｇ、Ｈ、Ｆ、Ｋ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８６は、独立して、Ａ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８７は、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８８は、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ８９は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９０は、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ａ、Ｙ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９１は、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９２は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９３は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＸＩＶは、以下のように表され、
    （Ｍ１）ｂ－（Ｍ２）ｂ－（Ｍ３）ｂ－（Ｍ４）ｂ－（Ｍ５）ｂ－（Ｍ６）ｂ－（Ｍ７）ｂ－（Ｍ８）ｂ－（Ｍ９）ｂ－（Ｍ１０）ｂ－（Ｍ１１）ｂ－（Ｍ１２）ｂ－（Ｍ１３）ｂ－（Ｍ１４）ｂ－（Ｍ１５）ｂ－（Ｍ１６）ｂ－（Ｍ１７）ｂ－（Ｍ１８）ｂ－（Ｍ１９）ｂ－（Ｍ２０）ｂ－（Ｍ２１）ｂ－（Ｍ２２）ｂ－（Ｍ２３）ｂ－（Ｍ２４）ｂ－（Ｍ２５）ｂ－（Ｍ２６）ｂ－（Ｍ２７）ｂ－（Ｍ２８）ｂ－（Ｍ２９）ｂ－（Ｍ３０）ｂ－（Ｍ３１）ｂ－（Ｍ３２）ｂ－（Ｍ３３）ｂ－（Ｍ３４）ｂ－（Ｍ３５）ｂ－（Ｍ３６）ｂ－（Ｍ３７）ｂ－（Ｍ３８）ｂ－（Ｍ３９）ｂ－（Ｍ４０）ｂ－（Ｍ４１）ｂ－（Ｍ４２）ｂ－（Ｍ４３）ｂ－（Ｍ４４）ｂ－（Ｍ４５）ｂ－（Ｍ４６）ｂ－（Ｍ４７）ｂ－（Ｍ４８）ｂ－（Ｍ４９）ｂ－（Ｍ５０）ｂ－（Ｍ５１）ｂ－（Ｍ５２）ｂ－（Ｍ５３）ｂ－（Ｍ５４）ｂ－（Ｍ５５）ｂ－（Ｍ５６）ｂ－（Ｍ５７）ｂ－（Ｍ５８）ｂ－（Ｍ５９）ｂ－（Ｍ６０）ｂ－（Ｍ６１）ｂ－（Ｍ６２）ｂ－（Ｍ６３）ｂ－（Ｍ６４）ｂ－（Ｍ６５）ｂ－（Ｍ６６）ｂ－（Ｍ６７）ｃ－（Ｍ６８）ｃ－（Ｍ６９）ｃ－（Ｍ７０）ｃ （式ＸＩＶ）、
    式中、
    各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、
    各ｃは、独立して、１又は２であり、
    各Ｍ１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｓ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４は、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ７は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ８は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ９は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１０は、独立して、Ｑ、Ｅ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１１は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１２は、独立して、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１３は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｐ、Ｆ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１５は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１６は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１８は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１９は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２２は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２３は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２４は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２５は、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２６は、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２７は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２８は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２９は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３０は、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｃ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３１は、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３２は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３４は、独立して、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３５は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３６は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３７は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３８は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３９は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４０は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４１は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４２は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４３は、独立して、Ｓ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４４は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４５は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４６は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｐ、Ｅ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４７は、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４８は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４９は、独立して、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５０は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５１は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５２は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５３は、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５４は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５５は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５６は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５７は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５８は、独立して、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５９は、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６０は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６１は、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６２は、独立して、Ｐ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６３は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、Ｙ、Ｑ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６４は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６５は、独立して、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｉ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６６は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６７は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６８は、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６９は、独立して、Ｓ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ７０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＸＶは、以下のように表され、
    （Ｎ１）ｂ－（Ｎ２）ｂ－（Ｎ３）ｂ－（Ｎ４）ｂ－（Ｎ５）ｂ－（Ｎ６）ｂ－（Ｎ７）ｂ－（Ｎ８）ｂ－（Ｎ９）ｂ－（Ｎ１０）ｂ－（Ｎ１１）ｂ－（Ｎ１２）ｂ－（Ｎ１３）ｂ－（Ｎ１４）ｂ－（Ｎ１５）ｂ－（Ｎ１６）ｂ－（Ｎ１７）ｂ－（Ｎ１８）ｂ－（Ｎ１９）ｂ－（Ｎ２０）ｂ－（Ｎ２１）ｂ－（Ｎ２２）ｂ－（Ｎ２３）ｂ－（Ｎ２４）ｂ－（Ｎ２５）ｂ－（Ｎ２６）ｂ－（Ｎ２７）ｂ－（Ｎ２８）ｂ－（Ｎ２９）ｂ－（Ｎ３０）ｂ－（Ｎ３１）ｂ－（Ｎ３２）ｂ－（Ｎ３３）ｂ－（Ｎ３４）ｂ－（Ｎ３５）ｂ－（Ｎ３６）ｂ－（Ｎ３７）ｂ－（Ｎ３８）ｂ－（Ｎ３９）ｂ－（Ｎ４０）ｂ－（Ｎ４１）ｂ－（Ｎ４２）ｂ－（Ｎ４３）ｂ－（Ｎ４４）ｂ－（Ｎ４５）ｂ－（Ｎ４６）ｂ－（Ｎ４７）ｂ－（Ｎ４８）ｂ－（Ｎ４９）ｂ－（Ｎ５０）ｂ－（Ｎ５１）ｂ－（Ｎ５２）ｂ－（Ｎ５３）ｂ－（Ｎ５４）ｂ－（Ｎ５５）ｂ－（Ｎ５６）ｂ－（Ｎ５７）ｂ－（Ｎ５８）ｂ－（Ｎ５９）ｂ－（Ｎ６０）ｂ－（Ｎ６１）ｂ－（Ｎ６２）ｂ－（Ｎ６３）ｂ－（Ｎ６４）ｂ－（Ｎ６５）ｂ－（Ｎ６６）ｂ－（Ｎ６７）ｃ－（Ｎ６８）ｃ－（Ｎ６９）ｃ－（Ｎ７０）ｃ－（Ｎ７１）ｃ （式ＸＶ）、
    式中、
    各ｂは、独立して、０、１、２、又は３であり、
    各ｃは、独立して、１又は２であり、
    各Ｎ１は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｋ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｌ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ７は、独立して、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ８は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ９は、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１０は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１１は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１２は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１４は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１５は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１６は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１９は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２０は、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２１は、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２２は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２３は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２４は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２５は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２６は、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ａ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２７は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２９は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３０は、独立して、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３１は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３２は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３３は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３４は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３５は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３６は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３７は、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３８は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３９は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４０は、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４１は、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４２は、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４３は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４４は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｈ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４５は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｒ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４６は、独立して、Ｃであり、
    各Ｎ４７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、Ｆ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４８は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４９は、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５０は、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５２は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５３は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５４は、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５５は、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５６は、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５７は、独立して、Ｙ、Ｃ、Ｎ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５８は、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｗ、Ｉ、Ｑ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５９は、独立して、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６０は、独立して、Ｓであり
    各Ｎ６１は、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６２は、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６３は、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６４は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６５は、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６６は、独立して、Ｖ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６７は、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６８は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６９は、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ７０は、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ７１は、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である、プロタンパク質シグナルペプチド。
  13. 前記シグナルペプチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載のプロタンパク質シグナルペプチド。
  14. 前記アミノ酸配列が、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択される、請求項１２に記載のプロタンパク質シグナルペプチド。
  15. 配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、プロタンパク質シグナルペプチド。
  16. （Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を含むポリペプチドであって、式中、
    Ｘ１は、プレタンパク質シグナルペプチドであり、
    Ｙ１は、プロタンパク質シグナルペプチドであり、
    Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、
    ｎは、０～１であり、ｍは、０～１であり、
    ｎ及びｍは、同時に０であることはできない、ポリペプチド。
  17. ｎが、１であり、Ｘ１が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＩＸ、及び式ＸＩＩＩからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
    式Ｉが、以下のように表され、
    Ａ１－（Ａ２）ｗ－Ａ３－（Ａ４）ｘ－（Ａ５）ｙ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－（Ａ１１）ｚ （式Ｉ）
    式中、
    ｗ及びｘが各々、独立して、１、２、３、４、又は５であり、
    ｙが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
    ｚが、１、２、又は３であり、
    Ａ１が、メチオニンであり、
    各Ａ２が、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、中性アミノ酸又は正電荷をもつアミノ酸であり、
    各Ａ３、Ａ５、Ａ８、及びＡ１０が各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    各Ａ４が、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、塩基性又は中性アミノ酸であり、
    Ａ６が、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    Ａ７が、Ｐを除く、約１．９より小さいハイドロパシー指標及び約５．４～約７．５の等電点を有する非芳香族アミノ酸であり、
    Ａ９が、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    各Ａ１１が、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
    式ＩＩが、以下のように与えられ、
    Ｂ１－（Ｂ２）ｕ－（Ｂ３）ｖ－（Ｂ４）ｗ－（Ｂ５）ｘ－（Ｂ６）ｙ－Ｂ７－Ｂ８－Ｂ９－Ｂ１０－（Ｂ１１）ｚ （式ＩＩ）
    式中、
    ｕ及びｗが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｖ及びｚが各々、独立して、１、２、又は３であり、
    ｘが、０、１、又は２であり、
    ｙが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、
    Ｂ１が、メチオニンであり、
    各Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ８、及びＢ１０が各々、独立して、Ｗ及びＣを除く、約－１より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    各Ｂ３が、独立して、約１より小さいハイドロパシー指標を有する、正電荷をもつアミノ酸又は極性アミノ酸であり、
    各Ｂ５が、独立して、Ｐ、Ｗ、Ｍ、及びＣを除く、約－５より大きく約－０．５より小さいハイドロパシー指標を有する極性アミノ酸、又は約５～約１１の等電点を有するアミノ酸であり、
    各Ｂ７及びＢ１１が各々、独立して、約１３３ｇ／ｍｏｌより小さい分子量を有する中性アミノ酸であり、
    Ｂ９が、約－１．３より大きいハイドロパシー指標を有するアミノ酸であり、
    式ＩＩＩが、以下のように表され、
    Ｃ１－（Ｃ２）ｒ－（Ｃ３）ｔ－（Ｃ４）ｕ－［（Ｃ５）ｖ－（Ｃ６）ｗ］ｘ－（Ｃ７）ｙ－（Ｃ８）ｚ－Ｃ９－Ｃ１０－Ｃ１１－［Ｃ１２－Ｃ１３］ａ （式ＩＩＩ）
    式中、
    ｒが、１、２、又は３であり、
    ｔ、ｕ、ｙ、及びｚが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｖ及びｗが各々、独立して、０、１、又は２であり、
    ａが、０又は１であり、
    ｘが、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    Ｃ１が、メチオニンであり、
    各Ｃ２が、独立して、約５．６～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約０．６のハイドロパシー指標、及び約０．８～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｃ３、Ｃ５、Ｃ８、及びＣ１０が各々、独立して、約２．７５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｃ４及びＣ７が各々、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１１、及びＣ１２が各々、独立して、約２．７５～約９．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｃ１３が、約５．６～約６．３の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１２０ｇ／ｍｏｌの分子量、約０～約９．４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式ＩＶが、以下のように表され、
    Ｄ１－（Ｄ２）ｑ－（Ｄ３）ｒ－（Ｄ４）ｔ－（Ｄ５）ｕ－［（Ｄ６）ｖ－（Ｄ７）ｘ－（Ｄ８）ｗ－（Ｄ９）ｙ］ｚ－Ｄ１０－Ｄ１１－Ｄ１２－［Ｄ１３－Ｄ１４］ａ （式ＩＶ）
    式中、
    ｑが、１、２、又は３であり、
    ｒ、ｔ、及びｕが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｖ、ｗ、ｘ、及びｙが各々、独立して、０、１、又は２であり、
    ａが、０又は１であり、
    ｚが、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    Ｄ１が、メチオニンであり、
    各Ｄ２が、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ３が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ４、Ｄ９、及びＤ１１が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ５が、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ６が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ７が、独立して、約５．４～約６．１の等電点、約１１７ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約２．５～約３４のハイドロパシー指標、及び約１～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、及びＤ１３が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．７５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｄ１４が、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約１８２ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３２のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式Ｖが、以下のように表され、
    Ｅ１－［（Ｅ２）ｉ－（Ｅ３）ｊ－（Ｅ４）ｑ］ｒ－（Ｅ５）ｔ－（Ｅ６）ｕ－（Ｅ７）ｖ－［（Ｅ８）ｗ－（Ｅ９）ｘ］ｙ－（Ｅ１０）ｚ－Ｅ１１－Ｅ１２－Ｅ１３－［Ｅ１４－Ｅ１５］ａ （式Ｖ）
    式中、
    ｉ、ｊ、ｑ、ｗ、ｘ及びａが各々、独立して、０又は１であり、
    ｒが、１、２、又は３であり、
    ｔ、ｕ、ｖ、及びｚが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｙが、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    Ｅ１が、メチオニンであり、
    各Ｅ２が、独立して、約３．２～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１のハイドロパシー指標、及び約０．８５～約１のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ３が、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５．１ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ４が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約１０５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ５及びＥ８が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ６が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ７が、独立して、約５～約９．７５の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ９、Ｅ１３、及びＥ１４が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｅ１０及びＥ１２が、独立して、約５～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｅ１１が、約５～約９．７５の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３３．５のハイドロパシー指標、及び約０．７９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｅ１５が、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約１５．５のハイドロパシー指標、及び約０．５７～約１．２のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式ＩＸが、以下のように表され、
    Ｆ１－（Ｆ２）ｖ－（Ｆ３）ｗ－［（Ｆ４）ｘ－（Ｆ５）ｙ］ｚ－Ｆ６－Ｆ７－Ｆ８－［Ｆ９－Ｆ１０］ａ （式ＩＸ）
    式中、
    ｖ及びｗが各々、独立して、０、１、２、又は３であり、
    ｘ及びｙが各々、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
    ａが、０又は１であり、
    ｚが、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
    Ｆ１が、約５．４～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約１７５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－４～約３１のハイドロパシー指標、及び約０．９～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ２が、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ３及びＦ７が各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ４が、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｆ５、Ｆ６、Ｆ８、及びＦ９が各々、独立して、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｆ１０が、約３～約１１の等電点、約８９ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    式ＸＩＩＩが、以下のように表され、
    Ｌ１－（Ｌ２）ｘ－［（Ｌ３）ａ－（Ｌ４）ａ］ｙ－［（Ｌ５）ａ－（Ｌ６）ａ－（Ｌ７）ａ］ｚ－（Ｌ８）ａ－（Ｌ９）ａ－（Ｌ１０）ａ－（Ｌ１１）ａ－（Ｌ１２）ａ （式ＸＩＩＩ）
    式中、
    ｘが、１、２、又は３であり、
    ｙが、１、２、３、又は４であり、
    ｚが、５、６、７、８、９、又は１０であり、
    各ａが、独立して、０又は１であり、
    各Ｌ２が、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｌ３及びＬ６が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｌ４、Ｌ７、及びＬ９が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    各Ｌ５、Ｌ８、Ｌ１０、及びＬ１１が各々、独立して、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸であり、
    Ｌ１２が、約２．７～約１０．８の等電点、約７５ｇ／ｍｏｌ～約２０５ｇ／ｍｏｌの分子量、約－５．１～約３４のハイドロパシー指標、及び約０．５～約１．３のヘリシティを有するアミノ酸である、請求項１６に記載のポリペプチド。
  18. ｎが、１であり、Ｘ１が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、３１、３２、３３、５５、７０、７１、７２、又は７３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１６又は１７に記載のポリペプチド。
  19. ｍが、１であり、Ｙ１が、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＶ、及び式ＸＶからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
    式ＶＩが、以下のように表され、
    Ｇ１－Ｇ２－Ｇ３－Ｇ４－Ｇ５－Ｇ６－Ｇ７－Ｇ８－Ｇ９－Ｇ１０－Ｇ１１－Ｇ１２－Ｇ１３－Ｇ１４－Ｇ１５－Ｇ１６－Ｇ１７－Ｇ１８－Ｇ１９－Ｇ２０－Ｇ２１－Ｇ２２－Ｇ２３－Ｇ２４－Ｇ２５ （式ＶＩ）
    式中、
    Ｇ１が、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２が、Ｐ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ３が、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｓ、Ｒ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ４が、Ｖ、Ｍ、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ５が、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ６が、Ｎ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ７が、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ８が、Ｐ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ９が、Ｆ、Ｌ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１０が、Ｈ、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１１が、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１２が、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１３が、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ａ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１４が、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｈ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１５が、Ｓ、Ｔ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１６が、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１７が、Ｗ、Ｎ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１８が、Ｌ及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ１９が、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２０が、Ｋ、Ｒ、Ｓ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２１が、Ｒであり、
    Ｇ２２が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２３及びＧ２４が各々、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｇ２５が、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｆ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＶＩＩが、以下のように表され、
    （Ｈ１）ｍ－（Ｈ２）ｍ－（Ｈ３）ｍ－（Ｈ４）ｍ－（Ｈ５）ｍ－（Ｈ６）ｍ－（Ｈ７）ｍ－（Ｈ８）ｍ－（Ｈ９）ｍ－（Ｈ１０）ｍ－（Ｈ１１）ｍ－（Ｈ１２）ｍ－（Ｈ１３）ｍ－（Ｈ１４）ｍ－（Ｈ１５）ｍ－（Ｈ１６）ｍ－（Ｈ１７）ｍ－（Ｈ１８）ｍ－（Ｈ１９）ｍ－（Ｈ２０）ｍ－（Ｈ２１）ｍ－（Ｈ２２）ｍ－（Ｈ２３）ｍ－（Ｈ２４）ｍ－（Ｈ２５）ｍ－（Ｈ２６）ｍ－（Ｈ２７）ｍ－（Ｈ２８）ｍ－（Ｈ２９）ｍ－（Ｈ３０）ｍ－（Ｈ３１）ｍ－（Ｈ３２）ｍ－（Ｈ３３）ｍ－（Ｈ３４）ｍ－（Ｈ３５）ｍ－（Ｈ３６）ｍ－Ｈ３７－Ｈ３８－Ｈ３９－Ｈ４０ （式ＶＩＩ）
    式中、
    各ｍが、独立して、０、１、又は２であり、
    各Ｈ１が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｌ、Ｇ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２及びＨ２８が各々、独立して、Ｐ、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３が、独立して、Ｗ及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ４が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ５及びＨ３０が各々、独立して、Ｔ、Ｑ、Ａ、Ｅ、Ｆ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ６が、独立して、Ｌ、Ｆ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ７が、独立して、Ｆ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ８が、独立して、Ｖ、Ｐ、Ｉ、Ａ、Ｓ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ９及びＨ１７が各々、独立して、Ｔ、Ｇ、Ｖ、Ｗ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１０が、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１１が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１２が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１３が、独立して、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１４が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１５が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｌ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１６が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｍ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１８が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ１９が、独立して、Ｙ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２０が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２１及びＨ３４が各々、独立して、Ｓ、Ｋ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２２が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｃ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２４が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｐ、Ｎ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２５及びＨ３３が各々、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｌ、Ｆ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２６及びＨ４０が各々、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｍ、Ｌ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ２９が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３１が、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｓ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３２が、独立して、Ｈ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３５が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｈ３６が、独立して、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｈ３７が、Ｋ、Ｑ、Ｄ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｈ３８が、Ｒ、Ｋ、Ｔ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｈ３９が、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＶＩＩＩが、以下のように表され、
    （Ｉ１）ｍ－（Ｉ２）ｍ－（Ｉ３）ｍ－（Ｉ４）ｍ－（Ｉ５）ｍ－（Ｉ６）ｍ－（Ｉ７）ｘ－（Ｉ８）ｍ－（Ｉ９）ｍ－（Ｉ１０）ｍ－（Ｉ１１）ｘ－（Ｉ１２）ｍ－（Ｉ１３）ｘ－（Ｉ１４）ｘ－（Ｉ１５）ｍ－（Ｉ１６）ｘ－（Ｉ１７）ｍ－Ｉ１８－Ｉ１９－Ｉ２０－Ｉ２１－Ｉ２２－Ｉ２３ （式ＶＩＩＩ）
    式中、
    各ｍが、独立して、０、１、又は２であり、
    各ｘが、独立して、０、１、２、３、又は４であり、

    各Ｉ１及びＩ６が各々、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｉ、Ｇ、Ｖ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ２が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ３が、独立して、Ｌである。
    各Ｉ４が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ５が、独立して、Ｐ、Ａ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ７が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ８及びＩ１５が各々、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ａ、Ｔ、Ｍ、Ｙ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ９が、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１０及びＩ１６が各々、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｋ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１１が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１２が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ａ、Ｅ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１３が、独立して、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｌ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１４が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｑ、Ｆ、Ａ、Ｇ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｉ１７が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｎ、Ａ、Ｔ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ１８及びＩ２１が各々、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｑ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ１９が、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ａ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ２０が、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ２２が、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｉ２３が、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式Ｘが、以下のように表され、
    （Ｊ１）ｚ－（Ｊ２）ｚ－（Ｊ３）ｚ－（Ｊ４）ｚ－（Ｊ５）ｚ－（Ｊ６）ｚ－（Ｊ７）ｚ－（Ｊ８）ｚ－（Ｊ９）ｚ－（Ｊ１０）ｚ－（Ｊ１１）ｚ－（Ｊ１２）ｚ－（Ｊ１３）ｚ－（Ｊ１４）ｚ－（Ｊ１５）ｚ－（Ｊ１６）ｚ－（Ｊ１７）ｚ－（Ｊ１８）ｚ－（Ｊ１９）ｚ－（Ｊ２０）ｚ－（Ｊ２１）ｚ－Ｊ２２－Ｊ２３－Ｊ２４－Ｊ２５ （式Ｘ）
    式中、
    各ｚが、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり、
    各Ｊ１が、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ２が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ３が、独立して、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ４が、独立して、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ５が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ６が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｇ、Ｐ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ８が、独立して、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｗ、Ｉ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ９が、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｇ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１０が、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１１が、独立して、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１２が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１３が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｓ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１４が、独立して、Ｖ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｎ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｅ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１６が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１７が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｇ、Ｙ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１８が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ１９が、独立して、Ｎ、Ｅ、Ｒ、Ｋ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ２０が、独立して、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｊ２１が、独立して、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｉ、Ｐ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２２が、Ｋ、Ｒ、Ｄ、Ｔ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２３が、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２４が、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｊ２５が、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＸＩが、以下のように表され、
    （Ｋ１）ｂ－（Ｋ２）ｂ－（Ｋ３）ｂ－（Ｋ４）ｂ－（Ｋ５）ｂ－（Ｋ６）ｂ－（Ｋ７）ｂ－（Ｋ８）ｂ－（Ｋ９）ｂ－（Ｋ１０）ｂ－（Ｋ１１）ｂ－（Ｋ１２）ｂ－（Ｋ１３）ｂ－（Ｋ１４）ｂ－（Ｋ１５）ｂ－（Ｋ１６）ｂ－（Ｋ１７）ｂ－（Ｋ１８）ｂ－（Ｋ１９）ｂ－（Ｋ２０）ｂ－（Ｋ２１）ｂ－（Ｋ２２）ｂ－（Ｋ２３）ｂ－（Ｋ２４）ｂ－（Ｋ２５）ｂ－（Ｋ２６）ｂ－（Ｋ２７）ｂ－（Ｋ２８）ｂ－（Ｋ２９）ｂ－（Ｋ３０）ｂ－（Ｋ３１）ｂ－（Ｋ３２）ｂ－（Ｋ３３）ｂ－（Ｋ３４）ｂ－（Ｋ３５）ｂ－（Ｋ３６）ｂ－（Ｋ３７）ｂ－（Ｋ３８）ｂ－（Ｋ３９）ｂ－（Ｋ４０）ｂ－（Ｋ４１）ｂ－（Ｋ４２）ｂ－（Ｋ４３）ｂ－（Ｋ４４）ｂ－（Ｋ４５）ｂ－（Ｋ４６）ｂ－（Ｋ４７）ｂ－（Ｋ４８）ｂ－（Ｋ４９）ｂ－（Ｋ５０）ｂ－（Ｋ５１）ｂ－（Ｋ５２）ｂ－（Ｋ５３）ｂ－（Ｋ５４）ｂ－（Ｋ５５）ｂ－（Ｋ５６）ｂ－（Ｋ５７）ｂ－（Ｋ５８）ｂ－（Ｋ５９）ｂ－（Ｋ６０）ｂ－（Ｋ６１）ｂ－（Ｋ６２）ｂ－（Ｋ６３）ｂ－（Ｋ６４）ｂ－（Ｋ６５）ｂ－（Ｋ６６）ｂ－（Ｋ６７）ｂ－（Ｋ６８）ｂ－（Ｋ６９）ｂ－（Ｋ７０）ｂ－（Ｋ７１）ｂ－（Ｋ７２）ｂ－（Ｋ７３）ｂ－（Ｋ７４）ｂ－（Ｋ７５）ｂ－（Ｋ７６）ｂ－（Ｋ７７）ｂ－（Ｋ７８）ｂ－（Ｋ７９）ｂ－（Ｋ８０）ｂ－（Ｋ８１）ｂ－（Ｋ８２）ｂ－（Ｋ８３）ｂ－（Ｋ８４）ｂ－（Ｋ８５）ｂ－（Ｋ８６）ｂ－（Ｋ８７）ｂ－（Ｋ８８）ｂ－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９－Ｋ８９ （式ＸＩ）
    式中、
    各ｂが、独立して、０、１、２、又は３であり、
    各Ｋ１が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２が、独立して、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４が、独立して、Ｒ、Ｇ、Ｎ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５が、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６が、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｈ、Ｋ、Ａ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ９が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１０が、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１１が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１２が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１４が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１５が、独立して、Ｃ、Ａ、Ｍ、Ｖ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１６が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１７が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１８が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｑ、Ｔ、Ｙ、Ｎ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ１９が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２０が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｔ、Ｇ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２１が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２２が、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２４が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２５が、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｔ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２６が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２７が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２８が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ２９が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３０が、独立して、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３１が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３２が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３３が、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３４が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３５が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、Ｒ、Ｖ、Ｎ、Ｅ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３６が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３８が、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ａ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ３９が、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４０が、独立して、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４２が、独立して、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ｋ、Ａ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４４が、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｆ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４６が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４７が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４８が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ４９が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５０が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ａ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５１が、独立して、Ｇ、Ａ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５２が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｃ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５４が、独立して、Ｓ、Ｈ、Ｙ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５５が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５６が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５７が、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５８が、独立して、Ｋ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｌ、Ｒ、Ｅ、Ｙ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ５９が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６０が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｓ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６１が、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｅ、Ｔ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６２が、独立して、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｉ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６３が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｖ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６４が、独立して、Ｅ、Ａ、Ｖ、Ｑ、Ｇ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、Ｒ、Ｎ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６６が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６７が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６８が、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｐ、及びＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ６９が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｖ、Ｅ、Ｎ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７０が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｔ、Ｙ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７１が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７２が、独立して、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７４が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７５が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７６が、独立して、Ｌ、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｋ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７７が、独立して、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｎ、Ｅ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７８が、独立して、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｐ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ７９が、独立して、Ａ、Ｓ、Ｖ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｔ、Ｋ、Ｆ、Ｃ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８０が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８１が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｒ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８２が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｍ、Ａ、Ｎ、Ｇ、及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８３が、独立して、Ｄ、Ｓ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８４が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｇ、Ｈ、Ｆ、Ｋ、Ｄ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８５が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８６が、独立して、Ａ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｍ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８７が、独立して、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｔ、Ａ、Ｐ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｋ８８が、独立して、Ｒ、Ｓ、Ｎ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、及びＧからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ８９が、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９０が、Ｒ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ａ、Ｙ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９１が、Ｖ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９２が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、及びＳからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    Ｋ９３が、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＸＩＶが、以下のように表され、
    （Ｍ１）ｂ－（Ｍ２）ｂ－（Ｍ３）ｂ－（Ｍ４）ｂ－（Ｍ５）ｂ－（Ｍ６）ｂ－（Ｍ７）ｂ－（Ｍ８）ｂ－（Ｍ９）ｂ－（Ｍ１０）ｂ－（Ｍ１１）ｂ－（Ｍ１２）ｂ－（Ｍ１３）ｂ－（Ｍ１４）ｂ－（Ｍ１５）ｂ－（Ｍ１６）ｂ－（Ｍ１７）ｂ－（Ｍ１８）ｂ－（Ｍ１９）ｂ－（Ｍ２０）ｂ－（Ｍ２１）ｂ－（Ｍ２２）ｂ－（Ｍ２３）ｂ－（Ｍ２４）ｂ－（Ｍ２５）ｂ－（Ｍ２６）ｂ－（Ｍ２７）ｂ－（Ｍ２８）ｂ－（Ｍ２９）ｂ－（Ｍ３０）ｂ－（Ｍ３１）ｂ－（Ｍ３２）ｂ－（Ｍ３３）ｂ－（Ｍ３４）ｂ－（Ｍ３５）ｂ－（Ｍ３６）ｂ－（Ｍ３７）ｂ－（Ｍ３８）ｂ－（Ｍ３９）ｂ－（Ｍ４０）ｂ－（Ｍ４１）ｂ－（Ｍ４２）ｂ－（Ｍ４３）ｂ－（Ｍ４４）ｂ－（Ｍ４５）ｂ－（Ｍ４６）ｂ－（Ｍ４７）ｂ－（Ｍ４８）ｂ－（Ｍ４９）ｂ－（Ｍ５０）ｂ－（Ｍ５１）ｂ－（Ｍ５２）ｂ－（Ｍ５３）ｂ－（Ｍ５４）ｂ－（Ｍ５５）ｂ－（Ｍ５６）ｂ－（Ｍ５７）ｂ－（Ｍ５８）ｂ－（Ｍ５９）ｂ－（Ｍ６０）ｂ－（Ｍ６１）ｂ－（Ｍ６２）ｂ－（Ｍ６３）ｂ－（Ｍ６４）ｂ－（Ｍ６５）ｂ－（Ｍ６６）ｂ－（Ｍ６７）ｃ－（Ｍ６８）ｃ－（Ｍ６９）ｃ－（Ｍ７０）ｃ （式ＸＩＶ）、
    式中、
    各ｂが、独立して、０、１、２、又は３であり、
    各ｃが、独立して、１又は２であり、
    各Ｍ１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｓ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４が、独立して、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５が、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ７が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ８が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ９が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１０が、独立して、Ｑ、Ｅ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１１が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１２が、独立して、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１３が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｐ、Ｆ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｃ、Ｋ、Ｖ、Ｒ、Ｙ、Ｉ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１４が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１５が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１６が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１８が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ１９が、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２０が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２１が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２２が、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２３が、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｄ、Ｈ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり
    各Ｍ２４が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２５が、独立して、Ｆ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２６が、独立して、Ｔ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２７が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｖ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２８が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｗ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ２９が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３０が、独立して、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ｃ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３１が、独立して、Ｆ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３２が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３３が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｔ、Ｃ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｐ、Ｒ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３４が、独立して、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｋ、Ｙ、Ｃ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３５が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３６が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３７が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３８が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｋ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ３９が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４０が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｈ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４１が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４２が、独立して、Ｐ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、Ｗ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、Ｄ、Ｌ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４３が、独立して、Ｓ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４４が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｈ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｗ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４５が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｃ、Ａ、及びＴからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４６が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｌ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｐ、Ｅ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４７が、独立して、Ｉ、Ｌ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４８が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ４９が、独立して、Ｆ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５０が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、Ｍ、Ｎ、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｒ、Ｈ、Ｇ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５１が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５２が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｃ、Ｒ、Ｈ、Ａ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５３が、独立して、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｖ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５４が、独立して、Ｐ、Ｋ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５５が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５６が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５７が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｃ、Ｙ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５８が、独立して、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ５９が、独立して、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６０が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｈ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｃ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＭからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６１が、独立して、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｔ、Ａ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｇ、Ｄ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６２が、独立して、Ｐ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｃ、Ｖ、Ｉ、Ｌ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６３が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｆ、Ｔ、Ｒ、Ｙ、Ｑ、Ｃ、及びＰからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６４が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、Ｐ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｙ、Ｒ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６５が、独立して、Ｌ、Ｖ、Ｆ、Ｉ、Ｙ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｃ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６６が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｖ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６７が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６８が、独立して、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ６９が、独立して、Ｓ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｍ７０が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    式ＸＶが、以下のように表され、
    （Ｎ１）ｂ－（Ｎ２）ｂ－（Ｎ３）ｂ－（Ｎ４）ｂ－（Ｎ５）ｂ－（Ｎ６）ｂ－（Ｎ７）ｂ－（Ｎ８）ｂ－（Ｎ９）ｂ－（Ｎ１０）ｂ－（Ｎ１１）ｂ－（Ｎ１２）ｂ－（Ｎ１３）ｂ－（Ｎ１４）ｂ－（Ｎ１５）ｂ－（Ｎ１６）ｂ－（Ｎ１７）ｂ－（Ｎ１８）ｂ－（Ｎ１９）ｂ－（Ｎ２０）ｂ－（Ｎ２１）ｂ－（Ｎ２２）ｂ－（Ｎ２３）ｂ－（Ｎ２４）ｂ－（Ｎ２５）ｂ－（Ｎ２６）ｂ－（Ｎ２７）ｂ－（Ｎ２８）ｂ－（Ｎ２９）ｂ－（Ｎ３０）ｂ－（Ｎ３１）ｂ－（Ｎ３２）ｂ－（Ｎ３３）ｂ－（Ｎ３４）ｂ－（Ｎ３５）ｂ－（Ｎ３６）ｂ－（Ｎ３７）ｂ－（Ｎ３８）ｂ－（Ｎ３９）ｂ－（Ｎ４０）ｂ－（Ｎ４１）ｂ－（Ｎ４２）ｂ－（Ｎ４３）ｂ－（Ｎ４４）ｂ－（Ｎ４５）ｂ－（Ｎ４６）ｂ－（Ｎ４７）ｂ－（Ｎ４８）ｂ－（Ｎ４９）ｂ－（Ｎ５０）ｂ－（Ｎ５１）ｂ－（Ｎ５２）ｂ－（Ｎ５３）ｂ－（Ｎ５４）ｂ－（Ｎ５５）ｂ－（Ｎ５６）ｂ－（Ｎ５７）ｂ－（Ｎ５８）ｂ－（Ｎ５９）ｂ－（Ｎ６０）ｂ－（Ｎ６１）ｂ－（Ｎ６２）ｂ－（Ｎ６３）ｂ－（Ｎ６４）ｂ－（Ｎ６５）ｂ－（Ｎ６６）ｂ－（Ｎ６７）ｃ－（Ｎ６８）ｃ－（Ｎ６９）ｃ－（Ｎ７０）ｃ－（Ｎ７１）ｃ （式ＸＶ）、
    式中、
    各ｂが、独立して、０、１、２、又は３であり、
    各ｃが、独立して、１又は２であり、
    各Ｎ１が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｋ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｌ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６が、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ７が、独立して、Ｐ、Ｖ、Ａ、Ｓ、Ｎ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ８が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ９が、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１０が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｈ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１１が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１２が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１３が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｙ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１４が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１５が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１６が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１７が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１８が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ１９が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２０が、独立して、Ｓ、Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２１が、独立して、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２２が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、Ｇ、Ｅ、Ｈ、Ｒ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２３が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２４が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２５が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２６が、独立して、Ｔ、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ａ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２７が、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２８が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ、及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ２９が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｄ、Ｃ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３０が、独立して、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３１が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｈ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３２が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｑ、Ｋ、Ｎ、Ｄ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３３が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、Ｇ、Ａ、Ｐ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３４が、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｇ、Ｗ、Ｉ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３５が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｍ、Ｗ、Ｅ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３６が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｄ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３７が、独立して、Ｆ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｎ、及びＲからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３８が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ｉ、Ｃ、Ｌ、Ｆ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｐ、Ｙ、Ｎ、Ｈ、Ｍ及びＱからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ３９が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｗ、Ｖ、Ｍ、Ｃ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｒ、Ｋ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４０が、独立して、Ｐ、Ａ、Ｓ、Ｙ、Ｖ、Ｔ、Ｇ、Ｉ、Ｅ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４１が、独立して、Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｇ、Ｙ、Ｅ、Ｑ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｋ、Ｗ、及びＩからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４２が、独立して、Ｓ、Ｒ、Ｅ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｇ、Ｐ、Ｖ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４３が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｗ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４４が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、Ｎ、Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ｋ、Ｈ、Ｒ、Ｖ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４５が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｉ、Ｒ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｙ、Ｍ、Ｆ、Ｌ、Ｃ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４６が、独立して、Ｃであり、
    各Ｎ４７が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｍ、Ｆ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４８が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｈ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ４９が、独立して、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５０が、独立して、Ｖ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｉ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、及びＫからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５２が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｋ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５３が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５４が、独立して、Ｌ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ａ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｍ、Ｙ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５５が、独立して、Ｅ、Ｄ、Ｎ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、及びＶからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５６が、独立して、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｋ、Ｃ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５７が、独立して、Ｙ、Ｃ、Ｎ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５８が、独立して、Ｓ、Ｔ、Ｇ、Ｈ、Ａ、Ｐ、Ｙ、Ｖ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｗ、Ｉ、Ｑ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ５９が、独立して、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６０が、独立して、Ｓであり
    各Ｎ６１が、独立して、Ｇ、Ｓ、Ｒ、Ｋ、Ａ、Ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、及びＹからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６２が、独立して、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｅ、Ｄ、及びＨからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６３が、独立して、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ｇ、Ｃ、Ｍ、Ｓ、Ａ、Ｅ、Ｄ、Ｙ、Ｖ、Ｉ、Ｆ、Ｌ、及びＷからなる群から選択されるアミノ酸であり
    各Ｎ６４が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｄ、Ｐ、Ｙ、Ｗ、Ｆ、Ｔ、Ｈ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、及びＣからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６５が、独立して、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｉ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６６が、独立して、Ｖ、Ｉ、Ａ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｐ、Ｙ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、Ｃ、Ｍ、Ｆ、Ｑ、Ｅ、Ｋ、及びＤからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６７が、独立して、Ｓ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｇ、Ｋ、Ｅ、Ｈ、Ｄ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６８が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ６９が、独立して、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｐ、Ｙ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ７０が、独立して、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｈ、Ｔ、Ｒ、Ｋ、Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｐ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、
    各Ｎ７１が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｑ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、Ｄ、Ｈ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、Ｌ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  20. ｍが、１であり、Ｙ１が、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３４、３５、３６、３７、３８、５６、５７、５８、７４、又は７５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  21. Ｚ１が、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、及び栄養タンパク質からなる群から選択される、請求項１６～２０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  22. （Ｘ１）ｎ－（Ｙ１）ｍ－Ｚ１の式を有するポリペプチドをコードする異種核酸分子を含む酵母であって、式中、
    Ｘ１は、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプレタンパク質シグナルペプチドであり、
    Ｙ１は、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のプロタンパク質シグナルペプチドであり、
    Ｚ１は、ペイロードタンパク質であり、
    ｎは、０～１であり、ｍは、０～１であり、
    ただし、ｎ及びｍの両方が０ではない、酵母。
  23. 前記酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓからなる群から選択される、請求項２２に記載の酵母。
  24. 前記酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式Ｉ又は配列番号１から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、配列番号２０、又は配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の酵母。
  25. 前記酵母が、Ｐｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）であり、Ｘ１が、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、配列番号２０、又は配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の酵母。
  26. 前記酵母が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、式ＶＩＩ、若しくは式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の酵母。
  27. 前記酵母が、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式Ｘ若しくは式ＸＩ又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の酵母。
  28. 前記酵母が、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）であり、Ｘ１が、式ＸＩＩＩ、又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶ又は配列番号７４若しくは７５から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の酵母。
  29. Ｚ１が、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、殺虫剤、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、又は肥料）、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、及び栄養タンパク質からなる群から選択される、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の酵母。
  30. ペイロードタンパク質を産生するための方法であって、
    ｉ）請求項１６～２１のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸で酵母をトランスフェクトし、操作された酵母を産生することと、
    ｉｉ）前記操作された酵母を増殖させるのに有効な環境で前記操作された酵母を培養することと、
    ｉｉｉ）前記操作された酵母による前記ペイロードタンパク質の分泌を誘導することと、を含む、方法。
  31. 前記ペイロードタンパク質の分泌を誘導することが、請求項１６～２１のいずれか一項に記載のポリペプチドを発現するのに十分な条件下で前記酵母を培養することを含み、前記シグナルペプチドの存在が、前記ペイロードタンパク質の分泌を誘導する、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓからなる群から選択される、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 前記酵母が、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式Ｉ又は配列番号１から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ又は配列番号２０若しくは配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
  34. 前記酵母が、Ｐｉｃｈｉａ酵母（例えば、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）であり、Ｘ１が、式ＩＩ又は配列番号２、３、４、５、６、若しくは７から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ又は配列番号２０若しくは配列番号２１から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
  35. 前記酵母が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖ、又は配列番号８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＶＩ、式ＶＩＩ、若しくは式ＶＩＩＩ、又は配列番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
  36. 前記酵母がＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ酵母であり、Ｘ１が、式ＩＸ又は配列番号３１、３２、若しくは３３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式Ｘ若しくは式ＸＩ、又は配列番号３４、３５、３６、３７、若しくは３８から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
  37. 前記酵母が、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ酵母（例えば、Ａ．ｎｉｇｅｒ）であり、Ｘ１が、式ＸＩＩＩ又は配列番号７０、７１、７２、若しくは７３から選択されるアミノ酸配列を含み、Ｙ１が、式ＸＩＶ若しくは式ＸＶ又は配列番号７４若しくは７５から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
  38. 前記酵母を、培養培地中で増殖させ、前記方法が、前記培養培地から前記ペイロードタンパク質を回収することを更に含む、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. Ｚ１が、抗ウイルス剤、インスリン、インクレチン、サイトカイン、抗体、抗菌ペプチド、粘膜タンパク質、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、殺虫剤、殺菌剤除草剤、殺真菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、植物成長調整剤、植物成長刺激剤、肥料、ワクチン、診断用タンパク質、飼料変換酵素、香味剤、又は栄養タンパク質からなる群から選択される、請求項２９～３８のいずれかに記載の方法。
  40. 疾患又は状態の治療を必要とする対象において、治療を行うための方法であって、治療有効量の請求項２２～２９のいずれか一項に記載の酵母を前記対象に投与することを含む、方法。
  41. 前記疾患又は状態が、感染症、自己免疫疾患、原発性（先天性）酵素欠損症、機能性腸障害に続発する酵素欠損症、糖尿病、肥満、代謝障害、腸内細菌異常増殖症、腸感染症、細菌性膣症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、小腸症候群、セリアック病、グルテン不耐症、大腸炎、消化性潰瘍、又は別の胃腸の状態若しくは障害から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記疾患又は状態が、酵素欠損症であり、前記ペイロードタンパク質が、酵素である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  43. 前記疾患又は状態が、先天性スクラーゼ・イソマルターゼ欠損症であり、前記ペイロードタンパク質が、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  44. 前記疾患又は状態が、機能性腸障害に続発するスクロース及びイソマルターゼ不耐症のうちの一方又は両方であり、前記ペイロードタンパク質が、インベルターゼ及びイソマルターゼのうちの一方又は両方である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  45. 前記疾患又は状態が、グルテン不耐症、難治性スプルー、又はセリアック病のうちの１つ以上であり、前記ペイロードタンパク質が、Ａｎ－ＰＥＰ、Ｍｘ－ＰＥＰ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｕｂｉｇｅｎｓｉｓプロリルエンドペプチダーゼ、スブチリシン、セドリシン（ｓｅｄｏｌｉｓｉｎ）、及びラロゾチド（ｌａｒｏｚｏｔｉｄｅ）のうちの１つ以上である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  46. 前記疾患又は状態が、膵炎又は膵外分泌機能不全であり、前記ペイロードタンパク質が、トリアシルグリセロールリパーゼ、コリパーゼ、アルファ－アミラーゼ、トリプシン、及びキモトリプシンのうちの１つ以上から選択される、請求項４０又は４１に記載の方法。
  47. 前記疾患又は状態が、エンテロペプチダーゼ欠損症又はエンテロキナーゼ欠損症であり、前記ペイロードタンパク質が、エンテロペプチダーゼ、プロエンテロペプチダーゼ、及びエンテロキナーゼのうちの１つ又は全てである、請求項４０又は４１に記載の方法。
  48. 前記疾患又は状態が、小腸内細菌異常増殖症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、嚢胞性線維症、壊死性腸炎、及び糖尿病であり、前記ペイロードタンパク質が、腸アルカリホスファターゼである、請求項４０又は４１に記載の方法。
  49. 前記疾患又は状態が、短腸症候群であり、前記ペイロードタンパク質が、ＩＧＦ－１、ＧＬＰ－２、又はＧＬＰ－２の合成誘導体である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  50. 前記疾患又は状態が、ラクトース過敏症又はラクトース不耐症であり、前記ペイロードタンパク質が、ラクターゼである、請求項４０又は４１に記載の方法。
  51. 前記疾患又は状態が、トレハロース過敏症又はラクトース不耐症であり、前記ペイロードタンパク質が、トレハラーゼである、請求項４０又は４１に記載の方法。
  52. 前記疾患又は状態が、マルトース過敏症又はラクトース不耐症であり、前記ペイロードタンパク質がマルターゼである、請求項４０又は４１に記載の方法。
  53. 前記疾患又は状態が、悪性貧血であり、前記ペイロードタンパク質が、内因子である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  54. 前記疾患又は状態が、細菌異常増殖症であり、前記ペイロードタンパク質がリゾチーム、ナイシン、デフェンシン、マガイニン、カテスリチン（ｃａｔｅｓｌｙｔｉｎ）、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項４０又は４１に記載の方法。
  55. 前記状態が、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上によって引き起こされる細菌感染症である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  56. 前記状態が、ウイルス感染症である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  57. 前記疾患又は状態が、１型糖尿病又は２型糖尿病であり、前記ペイロードタンパク質が、インスリン、又はインクレチンである、請求項４０又は４１に記載の方法。
  58. 前記投与が、経口又は局所である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  59. 前記疾患又は状態が、炎症性要素を有し、前記ペイロードタンパク質が、ＩＬ－１０、ＩＬ－２２、ＴＧＦβ、抗ＴＮＦα抗体若しくはその断片、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項４０又は４１に記載の方法。
JP2023554280A 2021-03-11 2022-03-11 酵母における異種タンパク質の分泌を指示するための合成シグナルペプチド Pending JP2024511941A (ja)

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