KR20170082526A - 안 질환의 치료 방법 - Google Patents

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마가리타 게키에바
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Abstract

8 및/또는 12주의 치료 간격을 포함하는 투여 스케쥴로 VEGF 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 안내 신생혈관성 질환을 갖는 환자를 위한 치료 부담을 감소시키는 방법이 제공된다.

Description

안 질환의 치료 방법{METHODS FOR TREATING OCULAR DISEASES}
본 출원은 2014년 11월 7일에 출원된 U.S. 가출원 62/076,770 및 2014년 12월 5일에 출원된 U.S. 가출원 62/088,061을 우선권 주장하고, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다.
본 발명은 VEGF 길항제로 안 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 현재 승인된 치료 요법보다 덜 빈번한 투여로 안 신생혈관성 질환을 치료하는 것에 관한 것이다. 4-주 간격으로 투여되는 3회 개별 용량의 투약 단계를 받은 바 있는 환자를, VEGF 길항제로 8-주 또는 12-주 투여 요법으로 치료될 수 있는 환자인지 확인하는 방법이 제공된다.
연령-관련 황반 변성 (AMD)은 북미, 유럽 및 호주에서 65세 이상 개인 중 병에 걸린 사람들의 10%-13%에서 심각한 시력 소실의 주된 원인이다 (Kawasaki 2010, Rein et al., Arch Ophthalmol. 2009;127:533-40, Smith 2001). 유전적, 환경적 및 건강적 요인이 질환의 발병기전에 중요한 역할을 한다.
AMD는 2개의 임상 아형으로 분류된다: 비-신생혈관성 (위축) 또는 건성 및 신생혈관성 (삼출) 또는 습성 (Ferris et al., Arch Ophthalmol. 1984;102:1640-2, Lim et al., Lancet. 2012;379:1728-38, Miller et al., Am J Ophthalmol. 2013;155:1-35). 신생혈관성 AMD (nAMD)는 RPE 또는 직하 맥락막으로부터의 망막하 공간 아래에서 비정상적 신규 혈관의 성장 (혈관신생) (맥락막 혈관신생 (CNV)이라 불림)을 특징으로 한다 (Ferris et al., Arch Ophthalmol. 1984;102:1640-2). 이러한 새로 형성된 혈관은 혈액 및 혈청을 누출할 증가된 가능성을 갖고, 염증 및 반흔 조직 형성을 자극함으로써 망막을 손상시킨다. 이러한 망막 손상은 진행성, 중증 및 비가역적 시력 소실을 가져온다 (Shah et al., Am J Ophthalmol. 2007;143:83-89, Shah et al., Am J Ophthalmol. 2009;116:1901-07). 치료를 받지 않으면, 대부분의 병에 걸린 눈은 12개월 이내에 불량한 중심시 (20/200)를 가질 것이다 (TAP 2003). 질환의 신생혈관성 형태는 모든 AMD 경우의 단지 약 10%에 존재하지만, 항-혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 치료의 도입 이전에 AMD로부터 중증 시력 소실의 대략 90%를 차지한다. (Ferris et al., Am J Ophthalmol. 1983;118:132-51, Sommer et al., N Engl J Med. 1991;14:1412-17, Wong et al., Ophthalmology. 2008;115:116-26).
nAMD 환자에서 VEGF가 증가하는 것으로 밝혀졌으며 혈관신생 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 생각된다 (Spilsbury et al., Am J Pathol. 2000;157:135-44). VEGF를 표적으로 하는 유리체내 (IVT) 약물요법의 사용은 nAMD 환자에서 시각적 결과를 상당히 개선시켜 왔다 (Bloch et al., Am J Ophthalmol. 2012;153:209-13, Campbell et al., Arch Ophthalmol. 2012;130:794-5). 라니비주맙 (루센티스(LUCENTIS)®) 및 애플리버셉트 (아일리아(EYLEA)®)와 같은 항-VEGF 치료는 VEGF 신호화 경로를 억제하고, 신생혈관성 병변의 성장을 중단시키고 망막 부종을 해결하는 것으로 밝혀졌다.
매월 투여 요법을 사용하는 라니비주맙의 2개의 3상 연구에서, 라니비주맙 치료된 대상체의 대략 95%는, 대조군에서의 62% 및 64%에 비하여, 시력의 안정화 (ETDRS 15개 문자 미만의 소실로서 정의됨) 또는 12개월에서의 시력 개선을 경험하였다 (Rosenfeld et al., N Engl J Med. 2006;355:1419-31, Brown et al., N Engl J Med. 2006;355:1432-44). 라니비주맙 군 대상체의 25 내지 40%는 2개 대조군에서의 5-6 %에 비해 12개월에서 ≥15개 문자를 획득하였다. 평균적으로, 라니비주맙 치료된 대상체는 12개월 후에 7-11개 문자의 시력을 획득한 한편, 대조 대상체는 평균적으로 대략 10개 문자를 소실하였다. 이러한 시력 획득은 양쪽 3상 연구의 2년차 동안에 필수적으로 유지된 한편, 대조군에서는 시력이 평균적으로 계속 저하하였다. nAMD의 진행을 둔화하는 것보다 오히려 nAMD의 정지를 나타내는 이러한 시력 이점은 병변 해부학 및 대상체 기록 결과에서 해당하는 효과에 의해 뒷받침되었다. 후자는 미국 국립안연구소 시각 기능 설문지 - 25 (VFQ-25)에 의해 측정 시에 근거리 시력, 원거리 시력 및 시력 특이적 의존성에서 통계적 및 임상적으로 의미있는 개선을 증명하였다.
애플리버셉트의 2개의 병행 3상 시험에서, nAMD를 갖는 치료 순 대상체를 2개 용량 (0.5 및 2.0 mg) 및 2개 요법 (매 4주 및 매 8주마다 2.0 mg) 또는 대조 부문 (매 4주마다 라니비주맙 0.5 mg)으로 무작위 처리하였다. 52주에, 용량 및 요법과 무관하게, 모든 애플리버셉트 군은 눈의 95 %에서 시력이 동일하게 유지되는 라니비주맙 군보다 열등하지 않았다 (Heier et al., Ophthalmology. 2012;119:2537-48). 매 4주마다 2 mg 애플리버셉트 군에서, 평균 9.3개 문자의 BCVA 개선이 존재하였고, 8.7개 문자의 평균 개선을 갖는 대조군에 비해 매 8주마다 2 mg 애플리버셉트 군에서 8.4개 문자의 개선이 존재하였다. 연구 두 번째 해에, 대상체를 상한이 정해진 수시 (PRN)요법으로 전환시켰다. BCVA를 유지한 대상체의 비율은 모든 군에 대해 91% 내지 92%의 범위였다. 평균 BCVA 개선은 7.9 (매 4주마다 라니비주맙 0.5 mg), 7.6 (매 4주 및 매 8주마다 애플리버셉트 2 mg) 내지 6.6 (애플리버셉트 0.5 mg)의 범위였다. 모든 군에 걸쳐서, 상한이 정해진 PRN 요법으로의 고정으로부터 전환 후에 0.8-1.7개 문자의 평균 소실이 나타났다. 재치료 빈도는 상한이 정해진 PRN 해 동안에 애플리버셉트 및 라니비주맙 부문 사이에서 유사하였고, 매 4주마다 애플리버셉트 2 mg 부문에서 4.1회 주사, 매 8주마다 애플리버셉트 2 mg 부문에서 4.2회 주사, 및 매 4주마다 라니비주맙 0.5 mg 부문에서 4.7회 주사였다 (Schmidt-Erfurth et al., Br J Ophthalmol 2014;98:1144-1167 2014;98:1144-1167).
매월 치료 또는 매 2개월마다의 치료는 일반적으로 노인 환자뿐만 아니라 보호자와 의사에게도 상당한 부담을 준다. 또한, 치료법이 긍정적인 이익/위험 비율을 갖는 것으로 입증되었지만, 이들이 위험이 없는 것은 아니다. 각각의 주사는 통증, 결막하 출혈, 유리체 출혈, 망막 파열, 망막 박리, 의원성 백내장, 및 내안구염의 가능성을 가질 뿐만 아니라 (Ohr et al., Expert Opin. Pharmacother. 2012;13:585-591), 항-VEGF 제의 연속 주사로 안압 (IOP)이 지속적으로 상승할 가능성을 갖는다 (Tseng et al., J Glaucoma. 2012;21:241-47). 추가로, 심지어 매월 IVT 주사에서도, 환자의 60-70%가 15개 문자 미만의 시력을 획득한다. 명백하게, 현재 이용가능한 제품에 비해, 더 많은 수의 환자에서 더욱 큰 시력 획득을 달성하고 및/또는 장기간의 치료 효과를 갖는 제품을 개발하는 것이 의료적으로 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은, 안 질환, 특히 안 신생혈관성 질환을 치료하기 위한 치료적 VEGF 길항제를 투여하는 개선된 방법을 제공한다. 특정한 측면에서, 본 발명은 미리-정의된 시각 및 해부학적 기준을 사용하여 질병 활성도 평가의 결과에 따라 포유동물에게 4-주 (즉, 매월) 간격으로 3회 개별 용량의 VEGF 길항제를 투여한 다음, 추가 용량을 매 12주마다 (q12) 및/또는 매 8주마다 (q8) 투여하는 것을 포함하는 안 신생혈관성 질환의 치료 방법을 제공한다.
특정한 측면에서, 본 발명의 방법에 사용되는 VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이다. 특별한 측면에서, 항-VEGF 항체는 단일 쇄 항체 (scFv) 또는 Fab 단편이다. 특히, 항-VEGF 항체는 RTH258이다.
본 발명의 구체적인 바람직한 실시양태는 특정한 바람직한 실시양태의 하기 더욱 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 nAMD를 RTH258로 치료하기 위한 투여 스케쥴을 나타낸다.
정의
하기 정의 및 설명은, 하기 실시예에서 명확하고 명료하게 변형되지 않는 한 또는 의미의 적용이 어떠한 해석을 무의미하게 또는 필수적으로 무의미하게 만들 때, 이후의 어떠한 해석에서 조절되거나 조절되는 것으로 의도된다. 용어의 해석이 용어를 무의미하게 또는 필수적으로 무의미하게 만드는 경우에, 정의는 [Webster's Dictionary, 3rd Edition] 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 사전, 예컨대 [the Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004)]로부터 알아내야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 모든 백분율은 중량%이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 단수 표현은 "하나", "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것이다. 본 명세서에 의해 달리 요구되지 않는 한, 본원에서 사용된 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
본 명세서에서 인용된 임의의 특허, 특허 출원 및 참고문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "VEGF"는, (Leung et al., Science 246:1306 (1989)) 및 (Houck et al., Mol. Endocrin. 5:1806 (1991))에 기재된 바와 같이, 그의 성장 인자의 자연 발생 대립유전자 및 프로세싱된 형태와 함께 165개-아미노산 혈관 내피 세포 성장 인자 및 관련된 121개-, 189개- 및 206개-아미노산 혈관 내피 세포 성장 인자를 가리킨다.
용어 "VEGF 수용체" 또는 "VEGFr"은 혈관 내피 세포에서 통상 발견되는 세포-표면 수용체인 VEGF에 대한 세포 수용체, 뿐만 아니라 hVEGF를 결합하는 능력을 보유하는 이들의 변형체를 가리킨다. VEGF 수용체의 한 예는 fms-유사 티로신 키나제 (flt), 티로신 키나제 계통의 막횡단 수용체이다. (DeVries et al., Science 255:989 (1992)); (Shibuya et al., Oncogene 5:519 (1990)). flt 수용체는 세포외 도메인, 막횡단 도메인, 및 티로신 키나제 활성을 갖는 세포내 도메인을 포함한다. 세포외 도메인은 VEGF의 결합에 관여하는 한편, 세포내 도메인은 신호 전달에 관여한다. VEGF 수용체의 또 다른 예는 flk-1 수용체 (또한, KDR이라고도 함)이다. (Matthews et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 88:9026 (1991)); (Terman et al., Oncogene 6:1677 (1991)); (Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 187:1579 (1992)). flt 수용체에 VEGF의 결합은, 205,000 및 300,000 달톤의 겉보기 분자량을 갖는 적어도 2개의 고 분자량 복합체가 형성되는 결과를 가져온다. 300,000 달톤 복합체는 VEGF의 단일 분자에 결합된 2개의 수용체 분자를 포함하는 이량체인 것으로 여겨진다.
본원에서 사용된 바와 같이, "VEGF 길항제"는 생체 내에서 VEGF 활성을 감소시키거나 억제할 수 있는 화합물을 가리킨다. VEGF 길항제가 VEGF 수용체(들)에 결합하거나, 또는 VEGF 단백질(들)이 VEGF 수용체(들)에 결합하는 것을 차단할 수 있다. VEGF 길항제는 예를 들어, 하나 이상의 VEGF 단백질 또는 하나 이상의 VEGF 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 소 분자, 항-VEGF 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 융합 단백질 (예, 애플리버셉트), 앱타머, 안티센스 핵산 분자, 간섭 RNA, 수용체 단백질 등일 수 있다. 몇 개의 VEGF 길항제가 WO 2006/047325에 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서, VEGF 길항제가 항-VEGF 항체이다.
본원에서 사용된 용어 "항체"는 전체 항체 및 임의의 항원 결합 단편 (즉, "항원-결합 부분", "항원 결합 폴리펩티드" 또는 "면역결합제") 또는 이들의 단일 쇄를 포함한다. "항체"는 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 또는 이들의 항원 결합 부분을 포함하는 당단백질을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 이루어진다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역 (FR)이라 불리는 더욱 보존된 영역과 함께 산재된 상보성 결정 영역 (CDR)이라 불리는 고가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은, 면역 시스템의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체 시스템의 첫 번째 성분 (C1q)을 포함하여 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로블린의 결합을 매개할 수도 있다.
용어 항체의 "항원-결합 부분" (또는 단순히 "항체 부분")은 항원 (예: VEGF)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 가리킨다. 항체의 항원-결합 기능은 전체-길이 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (ⅰ) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인, Fab 단편; (ⅱ) 힌지 영역에서 디술피드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인, F(ab')2 단편; (ⅲ) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성된, 단일 도메인 또는 dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 (vii) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수도 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되긴 하지만, 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이뤄서 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 결합할 수 있다 (단일 쇄 Fv (scFv)로서 공지됨); 예를 들어 (Bird et al. (1988) Science 242:423-426); 및 (Huston et al. (1988) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-5883) 참조. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 종래의 기술을 사용하여 수득되고, 무손상 항체와 동일한 방식으로 이용을 위해 단편을 스크리닝한다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 면역글로블린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항체는 상이한 이소형, 예를 들어 IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아형), IgA1, IgA2, IgD, IgE, 또는 IgM 항체일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "포유동물"은 이에 한정되지 않지만 인간, 가축, 농장 동물 및 반려 동물 등을 포함한 포유동물로 분류되는 임의의 동물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 이에 한정되지 않지만 영장류, 토끼, 돼지, 말, 개, 고양이, 양 및 소를 포함한 인간 및 비-인간 포유동물을 가리킨다. 바람직하게는, 대상체 또는 환자는 인간이다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 "안 질환" 또는 "신생혈관성 안 질환"은, 이에 한정되지 않지만 비정상적 혈관형성, 맥락막 혈관신생 (CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막증 (특히 증식성 당뇨병성 망막증), 당뇨병성 황반 부종, nAMD (신생혈관성 AMD)와 연관된 CNV를 포함한 신생혈관성 (삼출) 연령-관련 황반 변성 (AMD), 망막 허혈과 관련된 후유증, 망막 중심 정맥 폐쇄 (CRVO), 및 후방부 혈관신생을 포함하여 안 혈관신생과 연관된 상태, 질환 또는 장애를 포함한다.
치료 요법의 선택
본 발명은 안 질환을 위한 VEGF 길항제로 치료받고 있는 환자들을 매 8주 또는 매 12주마다 치료할 수 있는지의 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 적어도 2년 동안 다양한 간격으로 포유동물에 VEGF 길항제의 다회 용량을 투여하는 것을 포함하는, 신생혈관성 연령-관련 황반 변성 (nAMD)을 포함하는 포유동물에서의 안 신생혈관성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 용량을 4-주 간격으로 총 3회 용량으로 투여한 다음, 추가 용량을 8-주, 12-주, 또는 8- 및 12-주 간격의 조합으로 투여한다. 본 발명은 8-주 간격이 사용되어야 할 때와 12-주 간격이 사용되어야 할 때를 결정하기 위해 질병 활성도 평가를 근거로 하여 본 발명자들에 의해 확립된 특정한 기준을 제공한다. 본 발명은 치료 간격이 다른 치료 간격으로 전환되어야 할 때를 결정하는 방법을 추가로 제공한다. 예를 들어, (본원에 기재된 바와 같이 초기 3회 용량 투약 단계 후에) 환자가 12-주 간격으로 용량을 받기 위해 선택될 때, 환자가 12-주 간격 요법을 계속해야 할지 또는 8-주 간격 요법으로 전환해야 할지의 여부를 결정하는데 본 발명의 방법이 사용될 수 있고, 환자가 8-주 간격 요법을 계속해야 할지 또는 12-주 간격 요법으로 전환해야 할지의 여부를 결정하는데 본 발명의 방법이 사용될 수 있다. 일부 경우에는, 환자가 어느 시간 동안 12-주 간격 요법을 받은 다음 8-주 간격으로 전환하고, 이어서 12-주 간격으로 다시 전환할 수 있다. 따라서, 환자는 하나의 간격 요법으로 머물지 않을 수도 있고, 본원에 개시된 기준에 따른 평가에 의존하여 앞뒤로 바꿀 수도 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 안 질환, 특히 안 신생혈관성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하기 스케쥴에 따라 VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
4-주 간격 (예를 들어, 0주차, 4주차, 8주차)으로 투여된 3회 용량의 "투약 단계", 및
본원에 추가로 기재된 선택 기준에 의존하여 8-주 (q8) 및/또는 12-주 (q12) 간격으로의 추가 투여.
질병 활성도 평가를 VEGF 길항제의 초기 주사 후 예를 들어 16, 20, 32 및 44주차에 수행하여, 치료 첫 번째 해의 마지막 (48주차)까지 4회 시점을 허용하고, 특정한 실시양태에서 q12 대상체를 q8 치료로 재지정할 수 있다. 16주차에 q8 투여 요법에 더욱 적합한 대상체의 조기 결정이 이후 시점에서 재지정을 필요로 하는 q12 대상체의 백분율을 최소화할 것으로 예상된다 (재지정은 또한 20, 32 또는 44주차에 허용된다). PIER 및 EXCITE 연구로부터의 분석은, 투약 단계 동안 및 직후의 시각 및 해부학적 반응이 치료의 첫 번째 해의 나머지에 걸친 시력 성과와 연관됨을 밝혀내었다. EXCITE 연구의 최근 분석은, 초기 투약 단계 동안에 시력을 소실한 대상체가 q12 치료에 비해 더욱 빈번한 치료를 받았을 때 더 양호한 시력 성과를 가질 것을 또한 밝혀내었다. CATT 및 EXCITE의 최근 분석은, 새로운 망막내 유체/낭종, 및 더 적은 정도로 CSFT 증가가 시력 저하와 연관됨을 밝혀내었다. 이러한 동적인 기준은 16주차 질병 활성도 평가에서 그의 사용을 뒷받침한다.
한 실시양태에서, VEGF 길항제의 초기 3회 용량으로 치료된 환자를, 이들이 8-주 간격 또는 12-주 간격으로 추가 용량을 받아야 하는지의 여부를 결정하기 위하여, 12, 16, 20, 32 및 44주차에서 평가한다.
또 다른 실시양태에서, VEGF 길항제의 초기 3회 용량으로 치료된 환자를, 이들이 8-주 간격 또는 12-주 간격으로 추가 용량을 받아야 하는지의 여부를 결정하기 위하여 치료 두 번째 해에서 48, 56, 68 및 80주차에 평가한다.
평가 주에, 환자는 현재 8-주 또는 12-주 간격 요법을 받고 있을 수 있다. 즉, 평가는 환자가 현재의 간격을 유지하거나 또는 다른 간격으로 전환할지의 여부를 결정할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 평가는 최대-교정 시력 (BCVA), 시력 (VA), SD-OCT에 의해 측정되는 중심 부영역 두께 (CSFT), 및/또는 신규 또는 악화 망막내 낭종/망막내 유체 (IRC/IRF)의 존재를 결정하는 것을 포함한다.
VA, BCVA, CSFT 및 IRC/IRF을 결정하고 모니터링하는 수단은 잘 이해되고 관련 기술분야의 통상의 당업자에 의해 일반적으로 사용된다. 예를 들어, 기준선으로부터 원하는 시간까지 환자가 읽은 문자 수의 변화 또는 (BCVA)의 평균 변화를 평가하여 환자의 시각 성능을 모니터링할 수 있다. 기준선은 예를 들어, 치료 시작 시에 또는 치료를 시작한 후 특정 시점에서의 VA일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 기준선으로부터 특정 시간 (예를 들어, 12주차 내지 16주차)까지 BCVA의 평균 변화를 결정하고, 대상체가 기준선에 비해 특정 시간 (예를 들어, 12주차 내지 16주차)에 시력에서 특정한 문자 수 미만을 소실하는지의 여부를 평가하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 환자가 4-주 간격으로 주어진 초기 3회 용량 후에 매 8주 또는 매 12주마다 치료되어야 하는지를 결정하기 위한 선택 기준은 다음과 같다:
0주차 내지 48주차
충족한다면, 환자는 48주차까지 매 8주마다 (q8) VEGF 길항제의 주사를 받도록 지정된다.
16주차에서:
· 기준선에 비해 16주차에서, 신생혈관성 AMD (nAMD) 질병 활성도로 인해, BCVA에서 ≥5개 문자의 감소
· 12주차에 비해 16주차에서, nAMD 질병 활성도로 인해, BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
· 12주차에 비해 16주차에서, ≥3개 문자의 VA 저하 및 ≥75 ㎛의 CSFT 증가
· 12주차에 비해 16주차에서, 신규 또는 악화 망막내 낭종 (IRC)/망막내 유체 (IRF).
20, 32 및 44주차에서:
· 12주차에 비해, nAMD 질병 활성도로 인해, BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다음과 같이 치료 시작 후 48주차 후에 추가의 평가를 포함한다:
48주차 내지 96주차
환자가 하기 기준 중 어느 것도 충족하지 않는다면, 16 및 20주차에 q8 치료로 지정된 환자를 치료의 두 번째 해를 위해 q12 치료 요법으로 재지정한다.
48주차에서:
· 32주차에 비해 48주차에서, nAMD 질병 활성도로 인해, BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
· 32주차에 비해 48주차에서 신규 또는 악화 IRC/IRF.
대상체가 하기 방문의 어느 것에서 하기 기준을 충족하지 않는 한, q12 치료 요법으로 치료하는 두 번째 해에 들어가는 대상체를 q12 요법으로 유지한다:
56, 68 및 80주차에서:
· 48주차에 비해, nAMD 질병 활성도로 인해, BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
항- VEGF 항체
특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 VEGF 길항제는 항-VEGF 항체, 특히 WO 2009/155724 (그의 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 항-VEGF 항체이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항-VEGF 항체는 서열식별번호(SEQ ID NO): 1에 기재된 서열을 갖는 가변 중쇄 및 서열식별번호: 2에 기재된 서열을 갖는 가변 경쇄를 포함한다.
VH: 서열식별번호. 1
Figure pct00001
VL: 서열식별번호. 2
Figure pct00002
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항-VEGF 항체는 서열식별번호: 3에 기재된 서열을 포함한다.
Figure pct00003
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항-VEGF 항체는 RTH258이다 (서열식별번호: 3을 포함한다). RTH258은 ~26 kDa의 분자량을 갖는 VEGF의 인간화 단쇄 Fv (scFv) 항체 단편 억제제이다. 이것은 VEGF-A의 억제제이며, VEGF-A 분자의 수용체 결합 부위에 결합함으로써 작업하고, 이에 의해 내피 세포의 표면 상에서 그의 수용체 VEGFR1 및 VEGFR2와 VEGF-A의 상호작용을 막는다. VEGF 경로를 통한 신호화의 증가 수준은 병리학적 안 혈관형성 및 망막 부종과 연관된다. VEGF 경로의 억제는 신생혈관성 병변의 성장을 억제하고 nAMD를 갖는 환자에서 망막 부종을 해결하는 것으로 밝혀졌다.
제약 제조
한 측면에서, 본 발명의 방법은 항-VEGF 항체를 포함하는 제약 제제의 사용을 포함한다. 용어 "제약 제제"는 항체 또는 항체 유도체의 생물학적 활성이 명백히 유효하게 되도록 하는 형태이고, 제제가 투여되는 대상체에게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 가리킨다. "제약상 허용되는" 부형제 (부형약, 첨가제)는 사용되는 활성 성분의 유효 용량을 제공하기 위해 대상체 포유동물에게 합리적으로 투여될 수 있는 것이다.
"안정한" 제제는 그 안의 항체 또는 항체 유도체가 저장 시에 필수적으로 그의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 보유하는 것이다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술이 당 기술 분야에서 이용가능하고, 예를 들어 [Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)]에서 검토된다. 안정성은 선택된 시간 동안 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 바람직하게는, 제제는 실온 (약 30 ℃) 또는 40 ℃에서 적어도 1 주일 동안 안정하고 및/또는 약 2-8 ℃에서 적어도 3개월 내지 2년 동안 안정하다. 또한, 제제는 제제의 동결 (예를 들어, -70 ℃까지) 및 해동 후에 바람직하게 안정하다.
색 및/또는 선명도의 육안 검사 시에, 또는 UV 광 산란 또는 크기 배제 크로마토그래피, 또는 관련 기술에서 인지된 다른 적절한 방법에 의해 측정 시에 응집, 분해, 침전 및/또는 변성에 대해 정의된 방출 규정을 만족한다면, 항체 또는 항체 유도체가 제약 제제에서 "그의 물리적 안정성을 보유한다".
주어진 시간에서의 화학적 안정성이 단백질이 하기 정의된 그의 생물학적 활성을 여전히 보유하는 것으로 간주되는 정도라면, 항체 또는 항체 유도체가 제약 제제에서 "그의 화학적 안정성을 보유한다". 단백질의 화학적으로 변경된 형태를 검출하고 정량화함으로써 화학적 안정성을 평가할 수 있다. 화학적 변경은 예를 들어 크기 배제 크로마토 그래피, SDS-PAGE 및/또는 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화/비행 시간 질량 분석기(MALDI/TOF MS)를 사용하여 평가될 수 있는 크기 변형 (예를 들어 클리핑)을 포함할 수 있다. 화학적 변경의 다른 유형은, 예를 들어 이온-교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 (예를 들어 탈아미드화의 결과로서 발생하는) 전하 변경을 포함한다.
주어진 시간에서의 항체의 생물학적 활성이, 예를 들어 항원 결합 분석으로 결정 시에 제약 제제가 제조된 시간에 나타나는 생물학적 활성의 약 10% 이내 (분석 오류 이내)라면, 항체 또는 항체 유도체가 제약 제제에서 "그의 생물학적 활성을 보유한다". 항체에 대한 다른 "생물학적 활성" 분석을 이하에 상세히 설명한다.
"등장성"은 관심 제제가 인간 혈액과 필수적으로 동일한 삼투압을 가짐을 의미한다. 등장성 제제는 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압을 가질 것이다. 등장성은 예를 들어 증기압 또는 빙결형 삼투압계를 사용하여 측정될 수 있다.
"폴리올"은 다수의 히드록실 기를 갖는 물질이며, 당류 (환원 및 비-환원당), 당 알콜 및 당 산을 포함한다. 본원에서 바람직한 폴리올은 약 600 kD 미만 (예를 들어, 약 120 내지 약 400 kD의 범위)의 분자량을 갖는다. "환원당"은 금속 이온을 환원시키거나 단백질 내의 리신 및 기타 아미노 기와 공유 반응할 수 있는 헤미아세탈 기를 함유하는 것이고, "비-환원당"은 환원당의 이러한 특성을 갖고 있지 않는 것이다. 환원당의 예는 프럭토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 크실로스, 리보스, 람노스, 갈락토스 및 글루코스이다. 비-환원당은 슈크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스 및 라피노스를 포함한다. 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨 및 글리세롤이 당 알콜의 예이다. 당 산에 관해서는, 이들은 L-글루코네이트 및 그의 금속성 염을 포함한다. 제제가 동결-해동 안정성인 것이 요망된다면, 폴리올은 바람직하게는 동결 온도 (예를 들어, -20 ℃)에서 결정화되지 않아서 제제 중의 항체를 불활성화시키는 것이다. 슈 크로스 및 트레할로스와 같은 비-환원당이 본원에서 바람직한 폴리올이고, 트레할로스의 뛰어난 용액 안정성 때문에 트레할로스가 슈크로스에 비해 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "완충제"은 그의 짝산-짝염기 성분의 작용에 의해 pH의 변화를 견디는 완충 용액을 가리킨다. 본 발명의 완충제는 약 4.5 내지 약 8.0 범위; 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7 범위의 pH를 갖는다. 이 범위에서 pH를 제어하는 완충제의 예는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 숙시네이트 (예컨대, 숙신산나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 기타 유기 산 완충제를 포함한다. 동결-해동 안정성 제제가 요망된다면, 완충제가 바람직하게는 포스페이트가 아니다.
약리학적 의미에서, 본 발명의 내용에서, 항체 또는 항체 유도체의 "치료적 유효량"은 그의 치료를 위해 항체 또는 항체 유도체가 효과적인 장애의 예방 또는 치료에 유효한 양을 가리킨다. "질환/장애"는 항체 또는 항체 유도체로의 치료로부터 이익을 얻는 임의의 상태이다. 이는 포유동물이 당해 장애에 걸리기 쉽게 하는 병적 상태를 포함하여 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다.
"보존제"는 그 안의 박테리아 활동을 필수적으로 감소시키기 위해 제제에 포함될 수 있고, 이에 의해 다-용도 제제의 제조를 수월하게 하는 화합물이다. 잠재적 보존제의 예는, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 (알킬 기가 장쇄 화합물인 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물), 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 보존제의 다른 유형은 방향족 알콜, 예컨대 페놀, 부틸 및 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸을 포함한다. 본원에서 가장 바람직한 보존제는 벤질 알콜이다.
본 발명에서 사용되는 제약 조성물은 적어도 1종의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 VEGF 길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체를 포함한다. 제약 조성물은 예를 들어 하나 이상의 물, 완충제 (예를 들어, 중성 완충 염수 또는 포스페이트 완충 염수), 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸술폭시드, 탄수화물 (예를 들어, 글루코스, 만노스, 슈크로스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 아주반트, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제를 포함할 수도 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 다른 활성 성분이 본원에 제공된 제약 조성물에 포함될 수도 있다 (그러나 요구하지는 않는다).
담체는 종종 화합물의 안정성 또는 생체이용성을 제어하기 위한 목적으로, 환자에게 투여하기 전에 항체 또는 항체 유도체와 회합될 수도 있는 물질이다. 이러한 제제 내에서 사용하기 위한 담체는 일반적으로 생체적합성이고, 또한 생분해성일 수도 있다. 담체는 예를 들어 1가 또는 다가 분자, 예컨대 혈청 알부민 (예를 들어, 인간 또는 소), 달걀 알부민, 펩티드, 폴리리신 및 다당류, 예컨대 아미노덱스트란 및 폴리아미도아민을 포함한다. 담체는 또한 고체 지지체 물질, 예컨대 예를 들어 폴리락테이트 폴리글리콜레이트, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로스 또는 덱스트란을 포함한 비드 및 마이크로입자를 포함한다. 담체는 공유 결합 (직접적으로 또는 링커 기를 통해), 비공유 상호작용 또는 이들의 혼합을 포함한 다양한 방법으로 화합물을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어, 국소, 안내, 경구, 비강, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 방식으로 제형될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 안내 주사, 예컨대 유리체내 주사를 위해 적절한 형태의 조성물이 바람직하다. 다른 형태는, 예를 들어 환제, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 동결건조물로서 제형될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내, 척수, 두개내, 경막내 및 복강내 주사뿐만 아니라 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
사용되는 부형제 및 농도에 의존하여, 활성제 (즉, VEGF 길항제)를 부형제에 현탁시키거나 용해시킨 무균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서 제약 조성물을 제조할 수도 있다. 적절한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제, 예컨대 상기 언급된 것을 사용하여 공지된 기술에 따라 이러한 조성물을 제형할 수도 있다. 사용될 수도 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 1,3-부탄디올, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수도 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 완하성 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 조성물의 제조에서 사용될 수도 있고, 아주반트, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및/또는 완충제를 부형제에 용해시킬 수 있다.
투여량
본 발명의 방법에서 사용되는 용량은 치료하고자 하는 특정한 질환 또는 상태를 기초로 한다. 용어 "치료적 유효량"은 목적 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 치료적 유효량은 질환과 관련된 증상 또는 상태에서 그것이 심지어 점증적 변화를 가져올 수 있다면 충분하다. 치료적 유효량은 질환을 완전히 치료하거나 증상을 완전히 없애야 하는 것은 아니다. 바람직하게는, 치료적 유효량은 질환 및 이미 질환을 앓고 있는 환자의 합병증을 적어도 부분적으로 저지할 수 있다. 이 사용을 위해 효과적인 양은 치료되어지는 장애의 중증도 및 환자 자신의 면역 체계의 일반적인 상태에 의존할 것이다.
투여량은 질환 또는 상태의 치료에서 통상의 지식을 가진 의사에 의해 공지 된 투여량 조절 기술을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 VEGF 길항제의 치료적 유효량은 예를 들어 목적하는 용량 부피 및 투여 방식(들)을 고려하여 결정된다. 전형적으로, 치료적 유효 조성물은 용량 당 0.001 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 범위의 투여량으로 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 투여량은 약 60 mg/ml 내지 약 120 mg/ml (즉, 약 60, 70, 80, 90, 100, 110, 또는 120 mg/ml)이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 항-VEGF 항체의 투여량은 60 mg/ml 또는 120 mg/ml이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항-VEGF 항체의 수성 제제는 pH-완충 용액으로 제조된다. 바람직하게는, 이러한 수성 제제의 완충제는 약 4.5 내지 약 8.0, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.0, 가장 바람직하게는 약 6.75 범위의 pH를 갖는다. 이 범위 내에서 pH를 조절하는 완충제의 예는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 숙시네이트 (예컨대 숙신산나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 기타 유기산 완충제를 포함한다. 완충제 농도는 예를 들어 완충제 및 제제의 목적 등장성에 의존하여 약 1 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 5 mM 내지 약 30 mM일 수 있다.
긴장화제로서 작용하는 폴리올은 수성 제제 중에서 항체를 안정화하는데 사용될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 폴리올은 슈크로스 또는 트레할로스와 같은 비-환원당이다. 원한다면, 제제의 목적하는 등장성에 대해 변할 수 있는 양으로 폴리올을 제제에 첨가한다. 바람직하게는, 수성 제제는 등장성이고, 이 경우에 제제 중의 폴리올의 적절한 농도는 예를 들어 약 1% 내지 약 15% w/v의 범위, 바람직하게는 약 2% 내지 약 10% w/v의 범위이다. 그러나, 고장성(hypertonic) 또는 저장성(hypotonic) 제제가 또한 적절할 수도 있다. 첨가된 폴리올의 양은 폴리올의 분자량에 대해 달라질 수도 있다. 예를 들어, 이당류 (예컨대 트레할로스)에 비하여 더 적은 양의 단당류 (예를 들어, 만니톨)를 첨가할 수 있다.
계면활성제를 또한 수성 항체 제제에 첨가한다. 일례의 계면활성제는 폴리 소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 첨가된 계면활성제의 양은, 이것이 제형된 항체/항체 유도체의 응집을 감소시키고 및/또는 제제에서 입자의 형성을 최소화하고 및/또는 흡착을 감소시키는 정도이다. 예를 들어, 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.5%, 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.2%, 가장 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.1%의 양으로 제제에 존재할 수도 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 수성 항체 제제는 하나 이상의 보존제, 예컨대 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올 및 벤제토늄 Cl을 필수적으로 갖지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 보존제가 제제에 포함될 수도 있고, 특히 여기서 제제는 다용량 제제이다. 보존제의 농도는 약 0.1% 내지 약 2%, 가장 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1%의 범위일 수도 있다. 하나 이상의 다른 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제, 예컨대 [Remington's Pharmaceutical Sciences 21st edition, Osol, A. Ed. (2006)]에 기재된 것들이 제제의 목적 특징에 역효과를 미치지 않는 한, 이들이 제제에 포함될 수도 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성이고, 추가의 완충제, 공-용매, 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물), 생분해성 중합체, 예컨대 폴리에스테르, 및/또는 염-형성 반대이온, 예컨대 소듐을 포함한다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 무균성이어야 한다. 이는 제제의 제조 전 또는 후에 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
한 실시양태에서, 안구 전달을 위해 공지된 방법에 따라 치료를 필요로 하는 포유동물의 눈에 VEGF 길항제를 투여한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이고, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체이고, 항체를 눈에 직접 투여한다. 환자에게 투여는 예를 들어 유리체내 주사에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 방법에서 VEGF 길항제를 단독 치료로서 또는 해당 상태를 치료하는데 유용한 다른 약물 또는 치료법과 함께 투여할 수 있다.
유리체내 주사를 위해 RTH258을 위해 바람직한 제제를 하기 표에 나타낸다. RTH258의 바람직한 농도는 6 mg/50 ㎕ 및 3 mg/50 ㎕이다.
<표 1>
Figure pct00004
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 증명하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실행에서 잘 기능하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 그의 실행을 위해 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음은, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 이해되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 개시 내용에 비추어 개시된 특정한 실시양태에서 많은 변화를 행할 수 있고 본 발명의 의도 및 범위를 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 이해할 것이다.
하기 실시예는 2년 치료 기간에 걸쳐 본 발명의 바람직한 방법을 나타낸다. 그러나, 이하의 변형도 본 발명의 범위 내이고 특정한 변형 및 기타 바람직한 실시양태가 본원에 기재됨을 이해해야 한다. 추가로, 치료 기간이 2년보다 길 수도 있고, 의사의 판단으로 또는 2년 기간 동안 기재된 것과 동일한 스케쥴에 따라 평가를 행할 수 있음을 이해해야 한다 (즉, 3년 째의 시작을 0주차로 간주하고, 3년째 0주차로부터 계수한 주에서 평가를 수행한다)
실시예
AMD로 인해 비치료 활성 CNV를 갖는 대상체의 2개 치료 군이 RTH258의 다회 주사를 받는다. 1개 군은 3 mg/50 ㎕를 받고, 다른 군은 RTH258 6 mg/50 ㎕를 받으며, 대상체가 하기 임의의 방문에서 0주차 내지 48주차 동안 하기 기재된 임의의 기준을 충족하지 않는 한, 첫 번째 해 (48주차) 동안 처음에 4주 간격 (0일차, 4주차 및 8주차)으로 3회 주사한 다음, 매 12주마다 (q12) 주사 (유리체내)한다. 기준이 충족된다면, 대상체가 48주차까지 매 8주마다 (q8) 주사를 받도록 지정한다. 16주차에서 시작하여, 대상체가 활성 주사를 받지 않는 방문 시에는 가짜 주사를 투여한다. 가짜 주사를 위하여, 주사기의 팁 (바늘을 갖지 않은 통)을 사용한다. 모든 용량을 50 ㎕ (0.05 mL)로 전달한다.
절차 및/또는 연구 약물이 눈의 건강을 위협하지 않음을 보장하기 위하여 주사/가짜 전, 즉시 (0-5 분) 및 후에, 그리고 각각의 주사/가짜 후 30 (±15)분에 연구 눈을 평가한다.
모든 대상체의 연구 눈의 평가를 방문 6/16주차, 방문 7/20주차, 방문 10/32주차, 방문 13/44주차, 방문 16/56주차, 방문 19/68주차 및 방문 22/80주차에 수행한다. 대상체가 하기 구체적으로 제시된 기준에 정의된 바와 같이 신규 또는 악화 질병 활성도를 나타낸다면, 대상체를 q8 치료 요법으로 재지정한다.
48주차에서, 신규 또는 악화 질병 활성도의 부재에 대해 대상체 연구 눈을 평가한다. 대상체를 16주차 또는 20주차에 q8 치료로 전환하고 하기 정의된 바와 같이 신규 또는 악화 질병 활성도를 나타내지 않는다면, 대상체를 q12 치료 요법으로 재지정한다.
연구의 일차 종점 (48주차)까지 4회 시점이 가능하도록 질병 활성도 평가를 16, 20, 32 및 44주차에 수행하고, 이 때 q12 대상체를 q8 치료로 재지정할 수 있다. 16주차에서 q8 투여 요법에 더욱 적합한 대상체를 조기 결정하는 것은 이후 시점에서 재지정을 필요로 하는 q12 대상체의 백분율을 최소화할 것으로 기대된다 (재지정은 또한 20, 32 또는 44주차에 허용된다).
눈을 팽창시키기 위해 점안 투여를 필요로 하는 임의의 검사 또는 눈과의 접촉을 필요로 하는 임의의 검사 전에, 당뇨병성 망막증 초기 치료 연구 (ETDRS) 시력 검사를 사용한다. 굴절 후에 시력 검사를 수행하고, 표준 절차에 따라 완결한다.
SD-OCT를 사용하여 중심 부영역 두께 (CSFT)를 측정한다.
연구에서 각각의 대상체를 위한 투여 요법을 결정하기 위해 첫 번째 해 및 두 번째 해 동안에 하기 기준을 사용한다.
0일차 내지 44주차
하기 기준이 충족된다면, 처음에 4주 간격 (0일차, 4주차 및 8주차)으로 3회 주사된 대상체를 48주차까지 매 8주 (q8)마다 주사를 받도록 지정한다.
16주차에서:
· 기준선 (0일차에 평가됨)에 비하여 16주차에, 신생혈관성 AMD (nAMD) 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
· 12주차에 비해 16주차에서, nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
· 12주차에 비해 16주차에서, ≥3개 문자의 VA 저하 및 ≥75㎛ CSFT 증가
· 12주차에 비해 16주차에서, 신규 또는 악화 망막내 낭종 (IRC)/망막내 유체 (IRF)
20, 32 및 44주차에서:
· 12주차에 비해 nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소
48주차 내지 96주차
하기 임의의 기준를 충족하지 않는다면, 16주차 및 20주차에서 q8 치료로 지정된 환자를 치료 두 번째 해 동안 q12 치료 요법으로 재지정할 수도 있다.
48주차에서:
· 32주차에 비해 48주차에서, nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
· 32주차에 비해 48주차에서 신규 또는 악화 IRC/IRF
하기 임의의 방문에서 하기 기준을 충족하지 않는 한, q12 치료 요법으로 치료 두 번째 해에 들어가는 환자를 q12 요법으로 유지할 것이다.
56, 68 및 80주차에서:
· 48주차에 비해, nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소.
대상체는, 신생혈관성 안 질환을 갖는 대상체의 치료에 이용가능한 현행 치료 요법에 비하여, 특정한 대상체를 위해 유리하고 덜 빈번한 치료 요법을 결정하면서, 48주차에 기준선으로부터 BCVA의 유리한 변화 및 96주차까지를 포함한 연구 기간에 걸쳐 개선된 대상체-보고 결과를 가질 것으로 기대된다.
본 발명 및 그의 실시양태를 상세히 설명하였다. 그러나, 본 발명의 범위는 명세서에 기재된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계들의 특정한 실시양태에만 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 의도 및/또는 필수적인 특징을 벗어나지 않으면서 개시된 물질에 다양한 변형, 치환, 및 변형을 행할 수도 있다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 본원에 기재된 실시양태와 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 이후의 변형, 치환 및/또는 변형이 본 발명의 관련 실시양태에서 사용될 수도 있음을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 하기 청구 범위는 본원에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변경을 그의 범위 내에 포함하는 것으로 의도된다. 청구 범위는 그 효과를 달리 언급하지 않는 한, 기재된 순서 또는 요소에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 첨부된 청구 범위의 범위로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변화를 행할 수도 있음을 이해해야 한다.
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Claims (17)

  1. a) 4-주 간격으로 VEGF 길항제의 3회 개별 용량을 포유동물에게 투여하고;
    b) 12주차에 최대 교정 시력 (BCVA), 시력 (VA), 중심 부영역 두께 (CSFT), 및 망막내 낭종/유체의 존재에 대해 포유동물을 평가하고;
    c) 16주차에 BCVA, VA, CSFT 및 망막내 낭종/유체의 존재에 대해 포유동물을 평가하고;
    d) 하기 기준이 충족된다면 매 8주마다 (q8 요법), 그리고 하기 기준이 충족되지 않는다면 매 12주마다 (q12 요법) 한 번씩 VEGF 길항제의 추가 용량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는,
    포유동물에서 신생혈관성 연령-관련 황반 변성 (nAMD)을 치료하는 방법:
    a) 기준선에 비해 16주차에서, nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소,
    b) 12주차에 비해 16주차에서, nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소,
    c) 12주차에 비해 16주차에서, ≥3개 문자의 VA 저하 및 ≥75 ㎛의 CSFT 증가, 및
    d) 12주차에 비해 16주차에서, 신규 또는 악화 망막내 낭종 (IRC)/망막내 유체 (IRF).
  2. 제1항에 있어서, q12 요법을 위해 선택된 포유동물을 20, 32 및 44주차에 BCVA에 대해 평가하고, BCVA가 12주차에 비해 nAMD 질병 활성도로 인해 ≥5개 문자라면 추가의 평가 후에 q8 요법을 위해 선택된 포유동물로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, q8 요법을 위해 선택된 포유동물을 20, 32 및 48주차에 BCVA 및 망막내 낭종/유체 (IRC/IRF)의 존재에 대해 평가하고, 32주차에 비해 48주차에서 nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소가 존재하지 않고 32주차에 비해 48주차에서 신규 또는 악화 IRC/IRF가 존재하지 않는다면, 48주차 평가 후에 매 12주마다 VEGF 길항제의 추가 용량을 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  5. 제1항에 있어서, VEGF 길항제가 항-VEGF 항체인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항-VEGF 항체가 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, VEGF 길항제가 유리체내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  8. VEGF 길항제의 3회 개별 용량을 4-주 간격으로 포유동물에게 투여한 다음, 첫 번째 개별 용량을 투여한 후에 12, 16, 20, 32 및 44주차에 평가할 때 미리-정의된 시각 및 해부학적 기준을 사용한 질병 활성도 평가의 결과에 의존하여 매 12주마다 (q12) 및/또는 매 8주마다 (q8) 추가 용량을 투여하는 것을 포함하는, 신생혈관성 AMD (nAMD)의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 추가의 평가를 48, 56, 68 및 80주차에 수행하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 질병 활성도 평가가 BCVA, VA, 중심 부영역 두께 (CSFT) 및/또는 망막내 낭종/유체 (IRC/IRF)의 존재를 평가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 하기 기준이 충족된다면 매 8주마다 (q8), 그리고 하기 기준이 충족되지 않는다면 매 12주마다 (q12) 포유동물을 치료하는 방법:
    a) 기준선에 비해 16주차에서 신생혈관성 AMD (nAMD) 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소,
    b) 1주차에 비해 16주차에서 nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소,
    c) 12주차에 비해 16주차에서 ≥3개 문자의 VA 저하 및 ≥75 ㎛의 CSFT 증가, 및
    d) 12주차에 비해 16주차에서 신규 또는 악화 망막내 낭종 (IRC)/망막내 유체 (IRF).
  12. 제11항에 있어서, q12 요법을 위해 선택된 포유동물을 20, 32 및 44주차에 BCVA에 대해 평가하고, BCVA가 12주차에 비해 nAMD 질병 활성도로 인해 ≥5개 문자라면 추가의 평가 후에 q8 요법을 위해 선택된 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, q8 요법을 위해 선택된 포유동물을 20, 32 및 48주차에 BCVA 및 망막내 낭종/유체 (IRC/IRF)의 존재에 대해 평가하고, 32주차에 비해 48주차에서 nAMD 질병 활성도로 인해 BCVA에서 ≥5개 문자의 감소가 존재하지 않고 32주차에 비해 48주차에서 신규 또는 악화 IRC/IRF가 존재하지 않는다면, 48주차 평가 후에 매 12주마다 VEGF 길항제의 추가 용량을 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  15. 제8항에 있어서, VEGF 길항제가 항-VEGF 항체인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 항-VEGF 항체가 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 것인 방법.
  17. 제8항에 있어서, VEGF 길항제가 유리체내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
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