CN114081951A - 治疗眼病的方法 - Google Patents

治疗眼病的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114081951A
CN114081951A CN202111376360.8A CN202111376360A CN114081951A CN 114081951 A CN114081951 A CN 114081951A CN 202111376360 A CN202111376360 A CN 202111376360A CN 114081951 A CN114081951 A CN 114081951A
Authority
CN
China
Prior art keywords
week
weeks
vegf antagonist
mammal
disease activity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111376360.8A
Other languages
English (en)
Inventor
P·索尔斯缇戈
W·施密特
M·戈奇瓦
J·沃伯顿
A·维奇塞尔伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54697654&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN114081951(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN114081951A publication Critical patent/CN114081951A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
    • A61B3/12—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for looking at the eye fundus, e.g. ophthalmoscopes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

提供了治疗眼病的方法。具体涉及VEGF拮抗剂在制备用于在哺乳动物中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法中的药物中应用，所述方法包括：以4周间隔向所述哺乳动物给予3个独立剂量的VEGF拮抗剂，并在其后向所述哺乳动物给予每12周一次和/或每8周一次的额外剂量，其中所述VEGF拮抗剂的各次剂量至少为3mg。

Description

治疗眼病的方法
本申请要求2014年11月7日提交的美国临时申请序列号62/076,770和2014年12月5日提交的美国临时申请序列号62/088,061的优先权，上述申请的内容通过引用特定纳入本文。
技术领域
本发明涉及用VEGF拮抗剂治疗眼病的方法。本发明具体涉及治疗眼部新生血管性疾病，给药频率低于当前批准的治疗方案。提供鉴定患者的方法，所述患者能用VEGF拮抗剂以8周或12周给药方案治疗，该患者接受了以4周间隔给予的3个独立剂量的加载期。
发明背景
年龄相关性黄斑变性(AMD)是人们严重视力损害的主要原因，影响北美、欧洲和澳大利亚10％-13％的65岁以上个体(Kawasaki 2010,Rein等.,Arch Ophthalmol.2009；127:533-40,Smith 2001)。遗传、环境和健康因素在疾病发病机理中起重要作用。
AMD分成2个临床亚类：非新生血管(萎缩性)或干性以及新生血管(渗出性)或湿性(Ferris等.,Arch Ophthalmol.1984；102:1640-2,Lim等.,Lancet.2012；379:1728-38,Miller等.,Am J Ophthalmol.2013；155:1-35)。新生血管性AMD(nAMD)表征为在RPE或来自下侧脉络膜的视网膜下腔之下的异常新血管生长(新血管化)，称为脉络膜新生血管化(CNV)(Ferris等.,Arch Ophthalmol.1984；102:1640-2)。这些新形成的血管渗血和血清的可能性增加，通过刺激炎症和疤痕组织形成来损害视网膜。所述对视网膜的损害导致逐步、严重和不可逆的视力丧失(Shah等.,Am J Ophthalmol.2007；143:83-89,Shah等.,Am JOphthalmol.2009；116:1901-07)。没有治疗的情况下，大部分受影响的眼睛在12个月内中心视力弱(20/200)(TAP 2003)。尽管疾病的新生血管形式仅在约10％的所有AMD病例中存在，其在引入抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗前占到约90％来自AMD的严重视力丧失(Ferris等.,Am J Ophthalmol.1983；118:132-51,Sommer等.,N Engl J Med.1991；14:1412-17,Wong等.,Ophthalmology.2008；115:116-26)。
VEGF显示在nAMD患者中升高并被认为在新血管化过程中起关键作用(Spilsbury等.,Am J Pathol.2000；157:135-44)。使用靶向VEGF的玻璃体内(IVT)药物疗法在nAMD患者中产生显著改善的视力结果(Bloch等.,Am J Ophthalmol.2012；153:209-13,Campbell等.,Arch Ophthalmol.2012；130:794-5)。抗VEGF治疗如兰尼单抗
Figure BDA0003363999830000022
和阿柏西普
Figure BDA0003363999830000021
可抑制VEGF信号通路并显示中断新生血管病变生长和化解视网膜水肿。
在兰尼单抗的2个3期研究中，采用每月给药方案，约95％的兰尼单抗治疗对象在12个月经历视觉稳定(定义为损失少于15个ETDRS字母)或视力改善，相比之下对照组为62％和64％(Rosenfeld等.,N Engl J Med.2006；355:1419-31,Brown等.,N Engl JMed.2006；355:1432-44)。兰尼单抗组中25-40％的对象在12个月修复≥15个字母，相比之下2个对照组为5-6％。兰尼单抗治疗对象在12个月后平均修复7-11个字母，而对照对象丧失平均约10个字母。此视敏度(visual acuity)修复在2个3期研究的第二年中基本得到维持，而对照组中的视力通常继续下降。指示nAMD暂停而不是其进展减慢的视敏度益处由对病变解剖学的相应效果和对象报告的结果来支持。后者证明在近处活性、距离活性以及视力特异依赖性方面的统计学和临床上有意义改善，如国家眼科研究所视功能问卷–25(VFQ-25)所测。
在阿柏西普的2个平行3期试验中，首次接受治疗的nAMD对象随机接受2个剂量(0.5和2.0mg)和2个方案(每4周和每8周，用2.0mg))或对照臂(兰尼单抗0.5mg，每4周)。52周时，独立于剂量和方案，所有阿柏西普组不劣于兰尼单抗组，在95％的眼睛中同等维持视力(Heier等.,Ophthalmology.2012；119:2537-48)。相较对照组的平均8.7个字母改善，每4周2mg阿柏西普组的平均BCVA改善是9.3个字母，每8周2mg阿柏西普组的改善是8.4个字母。在研究的第二年，对象转换成附上限(capped)临机应变(PRN)方案。就所有组而言，维持BCVA的对象比例范围为91％-92％。平均BCVA改善范围是从7.9(兰尼单抗0.5mg每4周)、7.6(阿柏西普2mg每4周和每8周)到6.6(阿柏西普0.5mg)。所有组中，从固定转换成附上限PRN方案后，观察到平均损失0.8-1.7个字母。在附上限PRN年中，阿柏西普与兰尼单抗臂的再治疗频率类似，就阿柏西普2mg每4周臂而言是4.1次注射，阿柏西普2mg每8周臂是4.2次注射且兰尼单抗0.5mg每4周臂是4.7次注射(Schmidt-Erfurth等.,Br J Ophthalmol 2014；98:1144-1167 2014；98:1144-1167)。
每月治疗或每2个月治疗不仅给一般老年患者带来严重负担，对其护理人员和医师而言也如此。同样，尽管所述治疗已证明具有正面效果/危险比，其并不是没有风险。每次注射可能伴随疼痛、结膜下出血、玻璃体出血、视网膜裂孔、视网膜脱离、医源性白内障和眼内炎(Ohr等.,Expert Opin.Pharmacother.2012；13:585-591)，以及眼压(IOP)随着连续注射抗VEGF剂的持续上升(Tseng等.,J Glaucoma.2012；21:241-47)。另外，即使每月注射IVT，仍有60-70％患者的视敏度修复小于15个字母。显然在医学上需要开发一种产品，其相较目前可用的产品在更高数量的患者中实现更大的视敏度修复和/或具有延长的治疗效果。
发明内容
本发明提供给予治疗性VEGF拮抗剂以治疗眼病的改良方法，尤其是眼部新生血管性疾病。在某些方面，本发明提供治疗眼部新生血管性疾病的方法，包括以4周间隔(即每月)向哺乳动物给予3个独立剂量的VEGF拮抗剂，然后是每12周(q12)和/或每8周(q8)的额外剂量，这根据采用预定义视觉和解剖学标准的疾病活动性评价结果而定。
在某些方面，用于本发明方法的VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体。在一个特定方面，所述抗VEGF抗体是单链抗体(scFv)或Fab片段。具体地，所述抗VEGF抗体是RTH258。
通过以下某些优选实施方式的更详细描述和权利要求，可清楚了解本发明的特定优选实施方式。
附图简要说明
图1代表用RTH258治疗nAMD的给药安排。
发明详述
定义
以下定义和解释意在并打算控制任何未来解说，除非在下列示例中清楚和明确修饰，或当应用含义时，使任何解说无意义或本质上无意义。在术语解说使其无意义或本质上无意义的情况下，定义应取自《韦氏词典》第3版或本领域技术人员已知的字典，如《牛津生物化学和分子生物学词典》(Anthony Smith编,牛津的牛津大学出版社(OxfordUniversity Press),2004)
如本文所用，所有百分比是重量百分比，除非另有说明。
如本文所用且除非另有说明，术语“一个”和“一种”用于指“一种”、“至少一种”或“一种或多种”。除非上下文另有要求，本文所用的单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。
本说明书通篇引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容通过引用全文纳入本文。
术语“VEGF”指165-氨基酸血管内皮细胞生长因子，和相关的121-、189-及206-氨基酸血管内皮细胞生长因子，如Leung等.,Science 246:1306(1989)和Houck等.,Mol.Endocrin.5:1806(1991)所述，以及这些生长因子天然存在的等位基因形式和经加工形式。
术语“VEGF受体”或“VEGFr”指VEGF的细胞受体，通常是血管内皮细胞上发现的细胞表面受体以及其保留结合hVEGF能力的变体。一个VEGF受体示例是fms样酪氨酸激酶(flt)，这是酪氨酸激酶家族中的跨膜受体。DeVries等.,Science 255:989(1992)；Shibuya等.,Oncogene 5:519(1990).所述flt受体包括胞外结构域、跨膜结构域和有酪氨酸激酶活性的胞内结构域。所述胞外结构域参与VEGF结合，而胞内结构域参与信号转导。另一VEGF受体示例是flk-1受体(也称为KDR)。Matthews等.,Proc.Nat.Acad.Sci.88:9026(1991)；Terman等.,Oncogene 6:1677(1991)；Terman等.,Biochem.Biophys.Res.Commun.187:1579(1992).VEGF与flt受体的结合可引起至少2个高分子量的复合体形成，表观分子量为205,000和300,000道尔顿。认为300,000道尔顿复合体是含结合至单一VEGF分子的2个受体分子的二聚体，。
本文所用的“VEGF拮抗剂”指能体内减少或抑制VEGF活性的化合物。VEGF拮抗剂能结合VEGF受体或防止VEGF蛋白结合VEGF受体。例如，VEGF拮抗剂可以是小分子、抗VEGF抗体或其抗原结合片段、融合蛋白(如阿柏西普)、适体、反义核酸分子、干扰RNA、受体蛋白以及能特异结合一种或多种VEGF蛋白或者一种或多种VEGF受体的类似物。WO 2006/047325描述了数种VEGF拮抗剂。
在一个优选实施方式中，所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体。
本文所用的术语“抗体”包括全抗体和其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”、“抗原结合多肽”或“免疫结合剂”)或单链。“抗体”包括糖蛋白，含由二硫键连接的至少2条重(H)链和2条轻(L)链，或其抗原结合部分。各重链由重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区包括3个结构域CH1、CH2和CH3。各轻链由轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区包括1个结构域CL。VH和VL区能进一步细分成高变区，称为“互补决定区”(CDR)，散布有称为框架区(FR)的更保守区域。各VH和VL包括3个CDR和4个FR，从氨基末端到羧基末端以下列顺序排列：FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,FR4。重和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白结合宿主组织或因子，包括免疫系统的不同细胞(如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。
术语抗体的“抗原结合部分”(或仅“抗体部分”)指保留特异结合抗原(如VEGF)能力的一个或多个抗体片段。已显示抗体的抗原结合功能可由全长抗体的片段行使。术语抗体的“抗原结合部分”所涵盖的结合片段示例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，含2个Fab片段的二价片段，由二硫键在铰链区连接；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成；(v)单结构域或dAb片段(Ward等.,(1989)Nature 341:544-546)，由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)或(vii)2种或更多分离CDR的组合，其可选由合成接头连接。此外，尽管Fv片段的2个结构域VL和VH由分开的基因编码，但其能用重组方法通过合成接头连接，所述接头使其能制备为单蛋白，其中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等.(1988)Science 242:423-426；和Huston等.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。这类单链抗体也意在由术语抗体的“抗原结合部分”涵盖。这些抗体片段用本领域技术人员已知的常规技术获得，片段用与完整抗体相同的的方式筛选效用。抗原结合部分能通过重组DNA技术生成，或通过完整免疫球蛋白的酶或化学切割生成。抗体可具有不同同种型，例如IgG(如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE或IgM抗体。
本文所用的“哺乳动物”包括分类为哺乳动物的任何动物，包括但不限于人、家畜、农场动物和伴侣动物等。
本文所用的术语“对象”或“患者”指人和非人动物，包括但不限于灵长类、兔、猪、马、狗、猫、绵羊和牛。优选地，对象或患者是人。
能用本发明方法治疗的“眼病”或“眼部新生血管性疾病”包括与眼部新生血管相关的病症、疾病或紊乱，包括但不限于异常血管生成、脉络膜新生血管化(CNV)、视网膜血管通透性、视网膜水肿、糖尿病视网膜病变(尤其是增殖性糖尿病性视网膜病变)、糖尿病黄斑水肿、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)，包括与nAMD(新生血管性AMD)相关的CNV、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)和后段新生血管。
治疗方案的选择
本发明提供用于确定用VEGF拮抗剂治疗眼病的患者可每8周还是每12周治疗的方法。
本发明提供在哺乳动物中治疗眼部新生血管性疾病的方法，包括新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，所述方法包括以不同间隔向哺乳动物给予多个剂量的VEGF拮抗剂，持续至少2年。在某些实施方式中，所述剂量以4周间隔给予总共3剂，然后以8周、12周，或8周与12周间隔的组合给予额外剂量。本发明提供由发明者基于疾病活动性评价确立的特定标准，以确定何时应使用8周间隔以及何时应使用12周间隔。本发明还提供方法确定治疗间隔何时应转变成其它治疗间隔。例如，当选定患者以12周间隔接受剂量(本文所述的初始3剂加载期后)，本发明方法能用于确定患者是否应继续12周间隔方案或转换成8周间隔方案，本发明方法能用于确定患者是否应继续8周间隔方案或转换成12周间隔方案。一些情况下，患者可采用一段时间的12周间隔方案，随后转变成8周间隔，接着转回12周间隔。因此，患者可以不保持一种间隔方案，且可来回切换，这取决于根据本文所列标准的评价。
在一个实施方式中，本发明提供治疗眼病的方法，尤其是眼部新生血管性疾病，所述方法包括根据以下安排向由此需要的哺乳动物给予VEGF拮抗剂：
以4周间隔(如第0周、第4周、第8周)给予3个剂量的“加载期”，和
采用8周(q8)和/或12周(q12)间隔的额外剂量，这根据本文进一步所述的选择标准而定。
进行疾病活动性评价，例如在初始注射VEGF拮抗剂后的第16、20、32和44周进行，允许4个时间点直至第一年(第48周)治疗结束，其中在某些实施方式中，q12对象能被重分配到q8治疗。预期在第16周对于更适合q8给药方案的对象的早起确定将尽可能地减小在之后时间点需要重分配的q12对象百分比(在第20、32或44周也允许重分配)。来自PIER和EXCITE研究的分析显示，加载期间和之后立即的视觉及解剖反应在治疗第一年剩余时间与视敏度结果相关。来自EXCITE研究的最近分析还显示相比q12治疗，在初始加载期间丧失视力的对象用更频繁的治疗会具有更好的视力结果。来自CATT和EXCITE的最近分析显示新的视网膜内液体/囊肿与视敏度下降相关，在较小程度上，CSFT增加。这些动态标准支持其在第16周疾病活动性评价的应用。
在一个实施方式中，用初始3剂VEGF拮抗剂治疗的患者在第12、16、20、32和44周经评价以确定其应以8周间隔还是12周间隔接受更多剂量。
在另一个实施方式中，用初始3剂VEGF拮抗剂治疗的患者在治疗第二年于第48、56、68和80周经评价以确定其应以8周间隔还是12周间隔接受更多剂量。
在评价周，患者可当前采用8周或12周间隔。因此，评价能确定患者是保持当前间隔还是转换成其它间隔。
本文所述评价包括确定最佳矫正视力(BCVA)、视敏度(VA)、黄斑中心区厚度(CSFT)，如SD-OCT所测，和/或存在新或恶化的视网膜内囊肿/视网膜内液体(IRC/IRF)。
本领域技术人员很好地理解并常用确定和监测VA、BCVA、CSFT及IRC/IRF的方式。例如，能监测患者视觉功能，评估患者的字母变化数，(BCVA)从基线到所需时间的平均变化。例如，基线可以是在治疗性处理开始时或在治疗开始后指定时间点的VA。
在某些实施方式中，本发明方法包括确定BCVA从基线到指定时间(如第12周到16周)的平均变化，并评价患者相较基线是否在指定时间视敏度损失小于特定字母数(如第12周到16周)。
在某些实施方式中，确定患者在以4周间隔给予初始3剂后应每8周还是每12周治疗的选择标准如下：
第0周到第48周
如果符合，分配患者每8周(q8)接受VEGF拮抗剂，直至第48周。
第16周：
·BCVA在第16周相较基线减少≥5个字母，归因于新生血管性AMD(nAMD)疾病活动性。
·BCVA在第16周相较第12周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
·VA在第16周相较第12周下降≥3个字母且CSFT增加≥75μm。
·相较第12周，在第16周具有新的或恶化的视网膜内囊肿(IRC)/视网膜内液体(IRF)。
第20、32和44周：
·BCVA相较第12周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
在一个实施方式中，本发明方法包括在治疗开始第48周后的额外评价，如下：
第48周到第96周
如果患者不符合任何下列标准，在第16和20周分配到q8治疗的患者于治疗第二年重分配到q12治疗方案：
第48周：
·BCVA在第48周相较第32周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
·相较第32周，在第48周有新的或恶化的IRC/IRF。
进入第二年治疗的q12治疗方案对象维持q12方案，除非其在任何随访中符合以下标准：
第56、68和80周：
·BCVA相较第48周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
抗VEGF抗体
在某些实施方式中，用于本发明方法的VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，尤其是WO2009/155724所述抗VEGF抗体，所述专利的全部内容通过引用纳入本文。
在一个实施方式中，本发明的抗VEGF抗体包括具有SEQ ID NO:1所示序列的可变重链以及具有SEQ ID NO:2所示序列的可变轻链。
VH:SEQ ID NO.1
Figure BDA0003363999830000081
VL:SEQ ID NO.2
Figure BDA0003363999830000091
在另一个实施方式中，用于本发明方法的抗VEGF抗体包括SEQ ID NO:3所示序列。
Figure BDA0003363999830000092
在一个优选实施方式中，用于本发明方法的抗VEGF抗体是RTH258(其包含SEQ IDNO:3)。RTH258是VEGF的人源化单链Fv(scFv)抗体片段抑制剂，分子量为～26kDa。其是VEGF-A抑制剂并通过结合VEGF-A分子的受体结合位点来起作用，从而防止VEGF-A与其受体VEGFR1和VEGFR2在内皮细胞表面上相互作用。经VEGF通路的信号传递水平增加与病理性眼部血管生成和视网膜水肿相关。抑制VEGF通路已显示在nAMD患者中抑制新生血管病变生长和化解视网膜水肿。
药物制剂
一方面，本发明方法包括使用含抗VEGF抗体的药物制剂。术语“药物制剂”指制品，其所用形式可允许抗体或抗体衍生物的生物活性明确有效且不含对给予制剂对象有毒的任何额外组分。“药学上可接受”赋形剂(载剂、添加剂)是能合理给予受试哺乳动物的那些，用于提供有效剂量的所用活性成分。
“稳定”制剂是其中的抗体或抗体衍生物在贮存后基本保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性的制剂。多种用于测量蛋白稳定性的分析技术在本领域可用并综述于例如《肽和蛋白药物递送》(Peptide and Protein Drug Delivery),247-301,VincentLee编,纽约州纽约的马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker,Inc.),Pubs.(1991)和Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.10:29-90(1993)。稳定性能在所选温度测量选定时间段。优选地，所述制剂在室温(约30℃)或40℃稳定至少1周和/或在约2-8℃稳定至少3个月-2年。此外，所述制剂优选在冷冻(至例如-70℃)并解冻制剂后稳定。
抗体或抗体衍生物在药物制剂中“保留其物理稳定性”，只要其在目测检查颜色和/或澄清度时或如UV光散射或体积排阻层析或其它合适的本领域认可方法所测，没有显示聚集、降解、沉淀和/或变性迹象。
抗体或抗体衍生物在药物制剂中“保留其化学稳定性”，只要给定时间处的化学稳定性使得蛋白被视作仍保留其生物活性，如下所定义。化学稳定性能通过检测和定量蛋白化学改变形式来评价。化学改变可涉及大小改变(如剪切)，其能用例如体积排阻层析、SDS-PAGE和/或基质辅助激光解吸附电离/飞行时间质谱(MALDI/TOF MS)评估。其它化学改变类型包括电荷改变(如作为脱酰胺的结果出现)，其能通过例如离子交换层析评估。
抗体或抗体衍生物在药物制剂中“保留其生物活性”，只要给定时间处的抗体生物活性在药物制剂制备时间点所显示生物活性的约10％以内(试验误差内)，如抗原结合试验所测定。用于抗体的其它“生物活性”试验如下文所详述。
“等渗”指感兴趣制剂具有与人血基本相同的渗透压。等渗制剂一般具有约250-350mOsm的渗透压。等渗性能用例如蒸汽压或冰冻型渗透计测量。
“多元醇”是具有多个羟基的物质，其包括糖(还原性和非还原性糖)、糖醇和糖酸。本文中优选的多元醇具有小于约600kD(例如，在约120-约400kD的范围内)的分子量。“还原性糖”是包含能还原金属离子或与蛋白质中赖氨酸和其它氨基共价反应的半缩醛基团的糖，“非还原性糖”是不具有这些还原性糖性质的糖。还原性糖的示例是果糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和葡萄糖。非还原性糖包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖和棉子糖。甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、苏糖醇、山梨糖醇和甘油是糖醇的示例。至于糖酸，其包括L-葡糖酸和其金属盐。在期望制剂是冷冻-融化稳定的情况下，多元醇优选是在冷冻温度(如–20℃)下不结晶的多元醇，结晶使得制剂中的抗体不稳定。非还原性糖例如蔗糖和海藻糖是本文中优选的多元醇，并且由于海藻糖的优良溶液稳定性，海藻糖优于蔗糖。
本文所用的“缓冲液”是指通过其酸碱共轭成分的作用来抗pH变化的缓冲溶液。本发明缓冲液的pH范围是约4.5-约8.0；优选约5.5-约7。可控制pH在该范围内的缓冲液示例包括乙酸盐(如乙酸钠)、琥珀酸盐(如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和其它有机酸缓冲液。在需要冷冻-解冻稳定的制剂的情况下，缓冲液优选不是磷酸盐。
在药理学意义上，在本发明上下文中，“治疗有效量”的抗体或抗体衍生物指在预防或治疗疾病中有效的量，就疾病治疗而言所述抗体或抗体衍生物是有效的。“疾病/紊乱”是会受益于抗体或抗体衍生物治疗的任何病症。其包括慢性和急性紊乱或疾病，包括使哺乳动物易患所研究紊乱的那些病理状态。
“防腐剂”是可包含在制剂中以显著减弱其中的细菌作用，从而有助于例如生成多用途制剂的化合物。可能的防腐剂示例包括十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯己双铵、苯扎氯铵(其中烷基是长链化合物的烷基苄基二甲基氯化铵的混合物)和苄索氯铵。其它类型的防腐剂包括芳香醇例如酚、丁基和苯甲醇、对羟苯甲酸烷基酯例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间-甲酚。本文中最优选的防腐剂是苯甲醇。
用于本发明的药物组合物包括VEGF拮抗剂优选抗VEGF抗体，以及至少一种生理上可接受载体或赋形剂。例如，药物组合物可包含一种或多种水、缓冲液(如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜、碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸例如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂例如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。如上所示，其它活性成分可以(但不必须)包含在本文提供的药物组合物中。
载体是可在给予患者前与抗体或抗体衍生物结合的物质，通常用于控制化合物的稳定性或生物利用度。用于这类制剂中的载体一般是生物相容性的，并且还能是生物可降解的。例如，载体包括单价或多价分子如血清白蛋白(例如，人或牛)、卵白蛋白、肽、多聚赖氨酸和多糖例如氨基葡聚糖和聚酰胺胺。载体还可包括固体支持材料，例如含有如聚乳酸聚乙醇酸、聚丙交酯-乙交酯、聚丙烯酸酯、乳胶、淀粉、纤维素或葡聚糖的珠和微粒。载体可以多种方式携带化合物，包括共价结合(直接地或经接头基团)、非共价相互作用或混合。
药物组合物可配制用于任何适当的施用方式，包括例如局部、眼内、口服、经鼻、直肠或胃肠外施用。在某些实施方式中，优选以适于眼内注射形式存在的组合物，如玻璃体内注射。其它形式包括例如丸剂、片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮剂、可分散粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。在其它实施方式中，本文提供的组合物可配制为冻干剂。本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、血管内(如静脉内)、肌内、经脊柱、颅内、鞘内和腹膜内注射以及任何相似的注射或输注技术。
药物组合物可配制为无菌注射水性或油性悬浮液，其中活性剂(即VEGF拮抗剂)根据所用载剂和浓度而悬浮或溶于载剂。这种组合物还可按照已知技术配制，使用适当的分散剂、湿润剂和/或混悬剂例如上文提及的那些。其中可使用的可接受载剂和溶剂是水、1，3-丁二醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油可用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸能用于制备可注射的组合物，并且佐剂例如局部麻醉药、防腐剂和/或缓冲剂能溶于载剂。
剂量
用于本发明方法的剂量是基于所治疗的特定疾病或病症。术语“治疗有效量”定义为足以实现或至少部分实现所需效果的量。如果能产生甚至疾病相关症状或状况的渐进式变化，则治疗有效剂量足够。治疗有效剂量不必安全治愈疾病或完全消除症状。优选地，治疗有效剂量能在已患有疾病的患者中至少部分阻滞疾病和其并发症。对此用途有效的量取决于所治疗疾病的严重度和患者自身免疫系统的总体状况。
剂量能用已知剂量调整技术由掌握疾病或病症治疗方面普通技术的医师确定。通过考虑例如所需剂量体积和给药模式，来确定本发明方法所用VEGF拮抗剂的治疗有效量。通常，治疗有效组合物给药的剂量范围是每剂量0.001mg/ml–约200mg/ml。优选地，用于本发明方法的剂量是约60mg/ml-约120mg/ml(即约60、70、80、90、100、110或120mg/ml)。在一个优选实施方式中，用于本发明方法的抗VEGF抗体剂量是60mg/ml或120mg/ml。
用于本发明方法的抗VEGF抗体的水性制剂在pH缓冲溶液中制备。这类水性制剂的缓冲剂的pH范围是约4.5-约8.0，优选约5.5-约7.0，最优选约6.75。可控制pH在该范围内的缓冲剂示例包括乙酸盐(如乙酸钠)、琥珀酸盐(如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和其它有机酸缓冲剂。缓冲剂的浓度可以是约ImM-约50mM，优选约5mM-约30mM，取决于例如缓冲剂和制剂所需等渗性。
用作张力剂的多元醇可用于在水性制剂中稳定抗体。在优选实施方式中，所述多元醇是非还原性糖例如蔗糖或海藻糖。需要时，向制剂加入多元醇，加入量可根据制剂所需等渗性而变化。优选水性制剂是等渗的，在该情况下制剂中的合适多元醇浓度范围是例如约1％-约15％w/v，优选约2％-约10％w/v范围。然而，高渗或低渗制剂也可以是合适的。加入的多元醇量还可根据多元醇的分子量而改变。例如，相较二糖(如海藻糖)，可加入更低量的单糖(如甘露醇)。
还向水性抗体制剂加入表面活性剂。示例性表面活性剂包括非离子型表面活性剂例如聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(如泊洛沙姆188)。加入的表面活性剂的量使得其减少配制的抗体/抗体衍生物聚集和/或尽可能降低制剂中颗粒的形成和/或减少吸附。例如，表面活性剂可以约0.001％-约0.5％，优选约0.005％-约0.2％和最优选约0.01％-约0.1％的量存在于制剂中。
在一个实施方式中，用于本发明方法的水性抗体制剂基本不含一种或多种防腐剂，例如苯甲醇、苯酚、间-甲酚、氯丁醇和苄索氯铵。在另一个实施方式中，防腐剂可纳入制剂，特别是在制剂为多剂量制剂的情况下。防腐剂的浓度范围可以是约0.1％-约2％，最优选约0.5％-约1％。制剂可包括一种或多种其它药学上可接受载体、赋形剂或稳定剂例如《雷明顿药物科学》(Remington’S Pharmaceutical Sciences)第21版，Osol,A编.(2006)所述的那些，只要其不对所需制剂特征造成负面影响。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度上对接受者无毒，并且包括：另外的缓冲剂、共溶剂、包括抗坏血酸和甲硫氨酸在内的抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)、生物可降解的聚合物例如聚酯和/或形成盐的抗衡离子例如钠。
用于体内施用的制剂必须无菌。这可通过在制备制剂之前或之后经无菌滤膜过滤来容易地实现。
在一个实施方式中，向需要治疗的哺乳动物眼睛给予VEGF拮抗剂，根据已知的眼部递送方法。优选地，哺乳动物是人，VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体，且抗体直接给予眼睛。例如，通过玻璃体内注射能完成患者给药。
本发明方法的VEGF拮抗剂可作为唯一治疗给予，或联合其它用于治疗所研究病症的药物或疗法。
用于玻璃体内注射的RTH258优选制剂如下表所示。RTH258优选浓度是6mg/50μL和3mg/50μL。
表1
优选的水性制剂
Figure BDA0003363999830000131
Figure BDA0003363999830000141
纳入下列实施例以证明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应理解以下实施例所公开的技术代表本发明者发现在本发明实践中良好运作的技术，并因此能视作构成其实践的优选模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解可对公开的特定实施方式进行许多改变并仍获得类似或相似结果，而不偏离本发明的精神和范围。
以下实施例代表在2年治疗期中本发明的优选方法。然而，应理解以下的变化在本发明范围内，本文描述某些变化和其它优选实施方式。此外，应理解治疗期可大于2年，评价能由医师决定完成或采用与2年阶段所述相同的安排(即第3年开始时视作第0周，评价在从第3年第0周算起的周数中完成)。
实施例
具有未经治疗的活动性CNV(归因于AMD)的对象的2个治疗组接受多次RTH258注射。一组接受3mg/50μL且另一组接受RTH258 6mg/50μL，开始以4周间隔(第0天，第4周和第8周)注射3次，然后在第1年(第48周)中每12周(q12)注射(玻璃体内)，除非对象满足下面在任何随访中就第0周到第48周所列的任何标准。如果符合标准，则分配对象每8周(q8)接受注射，直至第48周。从第16周开始，在对象不接受活性注射的访问中，给予其假注射。对于假注射，使用注射器尖端(无针的毂)。所有剂量以50μL(0.05mL)递送。
在注射/假注射前、之后即刻(0-5分钟)和各注射/假注射后30(±15)分钟评价在研眼睛以确保操作和/或在研药物不危及眼睛健康。
对所有对象的在研眼睛的评价在第6次随访/第16周、第7次随访/第20周、第10次随访/第32周、第13次随访/第44周、第16次随访/第56周、第19次随访/第68周和第22次随访/第80周进行。如果对象呈现新或恶化的疾病活动性，如以下特定概括的标准所定义，则对象重分配到q8治疗方案。
第48周时，评估对象在研眼睛是否缺乏新的或恶化的疾病活动性。如果对象在第16周或第20周转换到q8治疗且不呈现新的或恶化的疾病活动性，如下所定义，则将对象重分配到q12治疗方案。
疾病活动性评价在第16、20、32和44周进行，允许4个时间点直至研究主要终点(第48周)，在此时q12对象能被重分配到q8治疗。预期在第16周对于更适合q8给药方案的对象的早期确定将尽可能地减小在之后时间点需要重分配的q12对象百分比(在第20、32或44周也允许重分配)。
糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)视敏度检测在任何需要施用滴眼剂以散大瞳孔的任何检测或需要接触眼睛的任何检测前使用。视敏度检测在折射后进行并根据标准程序完成。
黄斑中心区厚度(CSFT)用SD-OCT测量。
在第一年和第二年中使用下列标准以确定研究中各对象的给药方案。
第0天到第44周
如果符合下列标准，分配患者每8周(q8)接受注射，直至第48周，所述患者初始以4周间隔(第0天，第4周和第8周)注射3次。
第16周：
·BCVA在第16周相较基线(于第0天评价)减少≥5个字母，归因于新生血管性AMD(nAMD)疾病活动性。
·BCVA在第16周相较第12周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
·相较第12周，在第16周时VA下降≥3个字母且CSFT增加≥75μm。
·相较第12周，在第16周具有新的或恶化的视网膜内囊肿(IRC)/视网膜内液体(IRF)。
第20、32和44周：
·BCVA相较第12周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
第48周到第96周
如果患者不符合任何下列标准，则在第16和20周分配到q8治疗的患者可于治疗第二年重分配到q12治疗方案：
第48周：
·BCVA在第48周相较第32周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
·相较第32周，在第48周有新的或恶化的IRC/IRF。
进入第二年治疗的q12治疗方案对象维持q12方案，除非其在任何随访中符合以下标准：
第56、68和80周：
·BCVA相较第48周减少≥5个字母，归因于nAMD疾病活动性。
预期对象在第48周相比基线产生BCVA的有益变化并在研究期间有改善的受试者报告结果，直至且包括第96周，同时相对于就治疗患有眼部新生血管性疾病的对象而言可用的现有治疗方案，对某些对象确定有益且频率较低的治疗方案。
本申请中包括了如下技术内容：
1.一种在哺乳动物中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法，所述方法包括：
a)以4周间隔向哺乳动物给予3个独立剂量的VEGF拮抗剂；
b)在第12周评价哺乳动物的最佳矫正视力(BCVA)、视敏度(VA)、黄斑中心区厚度(CSFT)和视网膜内囊肿/液体的存在；
c)在第16周评价哺乳动物的BCVA、VA、CSFT和视网膜内囊肿/液体的存在；和
d)如果符合下列标准，则向哺乳动物给予每8周一次的VEGF拮抗剂的额外剂量(q8方案)，如果不符合下列标准，则给予每12周的方案(q12方案)：
a)归因于nAMD疾病活动性，BCVA在第16周相较基线减少≥5个字母
b)归因于nAMD疾病活动性，BCVA在第16周相较第12周减少≥5个字母，
d)VA在第16周相较第12周下降≥3个字母且CSFT增加≥75μm，和d)相较第12周，在第16周具有新或恶化的视网膜内囊肿(IRC)/视网膜内液体(IRF)。
2.如条目1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在第20、32和44周评价就q12方案选定的哺乳动物的BCVA，并且，如果BCVA由于nAMD疾病活动性而相较第12周≥5个字母，则在进一步评价后对所选哺乳动物施用q8方案。
3.如条目1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在第20、32和48周评价就q8方案选定的哺乳动物的BCVA和视网膜内囊肿/液体(IRC/IRF)的存在，并且，如果BCVA没有由于nAMD疾病活动性而在第48周相较第32周减少≥5个字母并且第48周相较第32周没有新的或恶化的IRC/IRF，则在第48周评价后每12周向哺乳动物给予VEGF拮抗剂的额外剂量。
4.如条目1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
5.如条目1所述的方法，其特征在于，所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体。
6.如条目5所述的方法，其特征在于，所述抗VEGF抗体包括SEQ ID NO:3序列。
7.如条目1所述的方法，其特征在于，所述VEGF拮抗剂通过玻璃体内注射给予。
8.一种治疗新生血管性AMD(nAMD)的方法，所述方法包括以4周间隔向哺乳动物给予3个独立剂量的VEGF拮抗剂，然后是每12周(q12)和/或每8周(q8)的额外剂量，这根据采用预定义视觉和解剖学标准，如给予第一个独立剂量后的第12、16、20、32和44周所评价的，疾病活动性评价结果而定。
9.如条目8所述的方法，其特征在于，额外评价在第48、56、68和80周进行。
10.如条目8所述的方法，其特征在于，所述疾病活动性评价包括评价BCVA、VA、黄斑中心区厚度(CSFT)和/或视网膜内囊肿/液体(IRC/IRF)的存在。
11.如条目10所述的方法，其特征在于，如果符合下列标准，则哺乳动物每8周治疗(q8)，如果不符合下列标准，则每12周治疗(q12)：
a)归因于新生血管性AMD(nAMD)疾病活动性，BCVA在第16周相较基线减少≥5个字母，
b)归因于nAMD疾病活动性，BCVA在第16周相较第1周减少≥5个字母，
e)VA在第16周相较第12周下降≥3个字母且CSFT增加≥75μm，和
d)相较第12周，在第16周具有新的或恶化的视网膜内囊肿(IRC)/视网膜内液体(IRF)。
12.如条目11所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在第20、32和44周评价就q12方案选定的哺乳动物的BCVA，并且，如果BCVA由于nAMD疾病活动性而相较第12周≥5个字母，则在进一步评价后向所选哺乳动物施用q8方案。
13.如条目11所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在第20、32和48周评价就q8方案选定的哺乳动物的BCVA和视网膜内囊肿/液体(IRC/IRF)的存在，并且，如果BCVA没有由于nAMD疾病活动性而在第48周相较第32周减少≥5个字母并且第48周相较第32周没有新的或恶化的IRC/IRF，则在第48周评价后向哺乳动物每12周给予VEGF拮抗剂的额外剂量。
14.如条目8所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
15.如条目8所述的方法，其特征在于，所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体。
16.如条目15所述的方法，其特征在于，所述抗VEGF抗体包括SEQ ID NO:3序列。
17.如条目8所述的方法，其特征在于，所述VEGF拮抗剂通过玻璃体内注射给予。
详细描述本发明和其实施方式。然而，本发明不意在限于本说明书所述任何工艺、制造、物质组成、化合物、方式、方法和/或步骤的特定实施方式。可对所公开材料进行多种修饰、取代和变化，而不偏离本发明的精神和/或本质特征。因此，本领域普通技术人员根据本公开内容易理解，行使与本文所述实施方式相同功能或实现基本相同结果的稍后修饰、取代和/或变化可按照本发明这类相关实施方式来使用。因此，下列权利要求意在将本文所公开工艺、制造、物质组成、化合物、方式、方法和/或步骤的修饰、取代和变化涵盖在其范围内。权利要求不应被解读为限于所述顺序或要素，除非陈述该效果。应理解可在形式和细节上进行多种变化，而不偏离所附权利要求的范围。

Claims (19)

1.VEGF拮抗剂在制备用于在哺乳动物中治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的方法中的药物中应用，所述方法包括：以4周间隔向所述哺乳动物给予3个独立剂量的VEGF拮抗剂，并在其后向所述哺乳动物给予每12周一次和/或每8周一次的额外剂量，其中所述VEGF拮抗剂的各次剂量至少为3mg。
2.如权利要求1所述的应用，其中，以4周间隔给予VEGF拮抗剂，并在其后向所述哺乳动物给予每12周一次的额外剂量。
3.如权利要求1所述的应用，其中，以4周间隔给予VEGF拮抗剂，并在其后向所述哺乳动物给予每8周一次的额外剂量。
4.如权利要求1所述的应用，其中，以4周间隔给予VEGF拮抗剂，并在其后根据疾病活动性评估结果，向所述哺乳动物给予每12周一次和/或每8周一次的额外剂量。
5.如权利要求4所述的应用，其中，所述疾病活动性评估包括测定最佳矫正视力(BCVA)、视敏度(VA)、以SD-OCT测定的黄斑中心区厚度(CSFT)和/或新或恶化的视网膜内囊肿/视网膜内液体(IRC/IRF)的存在。
6.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，所述VEGF拮抗剂的各次剂量为3mg。
7.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，所述VEGF拮抗剂的各次剂量为6mg。
8.如权利要求1-7中任一项所述的应用，其中，所述VEGF拮抗剂的各次剂量通过50μL玻璃体内注射给予。
9.如权利要求1-8中任一项所述的应用，其中，所述VEGF拮抗剂包括具有SEQ ID NO:1所示序列的可变重链和具有SEQ ID NO:2所示序列的可变轻链。
10.如权利要求9所述的应用，其中，所述VEGF拮抗剂包括SEQ ID NO:3的序列。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述VEGF拮抗剂是RTH258。
12.如权利要求1-11中任一项所述的应用，其中，如果检测到所述哺乳动物的疾病活动，例如新或恶化的疾病活动，则将12周治疗间隔转换成8周治疗间隔。
13.如权利要求1-11中任一项所述的应用，其中，如果所述哺乳动物的疾病没有活动，例如没有新或恶化的疾病活动，则将8周治疗间隔转换成12周治疗间隔。
14.如权利要求12所述的应用，其中，如果符合如下标准，则将12周治疗间隔转换成8周治疗间隔：
a)归因于nAMD疾病活动性，BCVA在第16周相较基线减少≥5个字母，
b)归因于nAMD疾病活动性，BCVA在第16周相较第12周减少≥5个字母，
c)VA在第16周相较第12周下降≥3个字母且CSFT增加≥75μm，和
d)相较第12周，在第16周具有新或恶化的视网膜内囊肿(IRC)/视网膜内液体(IRF)。
15.如权利要求1-11中任一项所述的应用，其中，如果符合如下标准，则将12周治疗间隔转换成8周治疗间隔：归因于nAMD疾病活动性，第20、32或44周的BCVA相较第12周减少≥5个字母。
16.如权利要求1-11中任一项所述的应用，其中，如果符合如下标准，则将12周治疗间隔转换成8周治疗间隔：归因于nAMD疾病活动性，第56、68或80周的BCVA相较于第12周减少≥5个字母。
17.如权利要求12所述的应用，其中，如果不符合如下标准，则将8周治疗间隔转换成12周治疗间隔：
a)归因于nAMD疾病活动性，BCVA在第48周相较第32周减少≥5个字母，
b)相较第32周，在第48周具有新或恶化的视网膜内囊肿(IRC)/视网膜内液体(IRF)。
18.如权利要求1-17中任一项所述的应用，其中，所述眼部新生血管性疾病是异常血管生成、脉络膜新生血管化(CNV)、视网膜血管通透性、视网膜水肿、糖尿病视网膜病变(尤其是增殖性糖尿病性视网膜病变)、糖尿病黄斑水肿、新生血管性(渗出性)年龄相关性黄斑变性(AMD)，包括与nAMD(新生血管性AMD)相关的CNV、与视网膜缺血相关的后遗症、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)和后段新生血管。
19.如权利要求18所述的应用，其中，所述眼部新生血管性疾病是新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)。
CN202111376360.8A 2014-11-07 2015-11-06 治疗眼病的方法 Pending CN114081951A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462076770P 2014-11-07 2014-11-07
US62/076,770 2014-11-07
US201462088061P 2014-12-05 2014-12-05
US62/088,061 2014-12-05
CN201580060416.5A CN107635580A (zh) 2014-11-07 2015-11-06 治疗眼病的方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580060416.5A Division CN107635580A (zh) 2014-11-07 2015-11-06 治疗眼病的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114081951A true CN114081951A (zh) 2022-02-25

Family

ID=54697654

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111376360.8A Pending CN114081951A (zh) 2014-11-07 2015-11-06 治疗眼病的方法
CN201580060416.5A Pending CN107635580A (zh) 2014-11-07 2015-11-06 治疗眼病的方法
CN201580060665.4A Pending CN106999581A (zh) 2014-11-07 2015-11-06 含有高浓度抗vegf抗体的稳定蛋白质溶液剂型

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580060416.5A Pending CN107635580A (zh) 2014-11-07 2015-11-06 治疗眼病的方法
CN201580060665.4A Pending CN106999581A (zh) 2014-11-07 2015-11-06 含有高浓度抗vegf抗体的稳定蛋白质溶液剂型

Country Status (24)

Country Link
US (5) US10035850B2 (zh)
EP (2) EP3215122A1 (zh)
JP (5) JP6667519B2 (zh)
KR (3) KR102588846B1 (zh)
CN (3) CN114081951A (zh)
AU (6) AU2015342818B2 (zh)
BR (2) BR112017008093A2 (zh)
CA (2) CA2966758A1 (zh)
CL (2) CL2017001115A1 (zh)
CO (1) CO2017004596A2 (zh)
EA (1) EA201790989A1 (zh)
EC (1) ECSP17034829A (zh)
GT (1) GT201700096A (zh)
IL (5) IL251642B (zh)
MX (3) MX2017005874A (zh)
MY (2) MY183807A (zh)
NZ (1) NZ730821A (zh)
PE (1) PE20170780A1 (zh)
PH (2) PH12017500843A1 (zh)
RU (1) RU2722643C2 (zh)
SG (3) SG10201913565RA (zh)
TN (1) TN2017000128A1 (zh)
TW (4) TWI705827B (zh)
WO (2) WO2016073918A1 (zh)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150400A (en) 2006-04-07 2014-01-15 Aerpio Therapeutics Inc Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
PL2307457T5 (pl) 2008-06-25 2022-12-27 Novartis Ag Stabilne i rozpuszczalne przeciwciała hamujące tnf
SI2307458T1 (en) 2008-06-25 2018-08-31 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Humanization of rabbit antibodies using a universal antibody framework
MY160399A (en) 2009-07-06 2017-03-15 Aerpio Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
KR20220097542A (ko) 2011-01-13 2022-07-07 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도
CA2850830A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
TWI705827B (zh) 2014-11-07 2020-10-01 瑞士商諾華公司 治療眼部疾病之方法
US9879080B2 (en) 2015-01-28 2018-01-30 Prothena Biosciences Limited Anti-transthyretin antibodies
WO2016120753A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Pfizer Inc. Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (vegf) antibody formulation
US10464999B2 (en) 2015-01-28 2019-11-05 Prothena Biosciences Limited Anti-transthyretin antibodies
US10633433B2 (en) 2015-01-28 2020-04-28 Prothena Biosciences Limited Anti-transthyretin antibodies
CN113713101B (zh) 2015-09-23 2023-07-28 视点制药公司 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法
SG10202109655VA (en) 2015-12-04 2021-10-28 Novartis Ag Compositions and methods for immunooncology
IL290457B1 (en) 2015-12-30 2024-10-01 Kodiak Sciences Inc Antibodies and their conjugates
CA3030298A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Aerpio Therapeutics, Inc. Humanized monoclonal antibodies that target ve-ptp (hptp-.beta.)
AU2017324983A1 (en) * 2016-09-07 2019-04-18 Saksin Lifesciences Pvt Ltd Synthetic antibodies against VEGF and their uses
EP3518971A4 (en) * 2016-09-28 2020-05-13 Board Of Regents, The University Of Texas System ANTIBODIES AND THERAPEUTIC PROTEIN FORMULATIONS AND USES THEREOF
MA46851A (fr) 2016-11-18 2019-09-25 Astellas Pharma Inc NOUVEAU FRAGMENT Fab D'ANTICORPS ANTI-MUC1 HUMAIN
MX2019011272A (es) 2017-03-22 2019-10-24 Novartis Ag Composiciones y metodos para inmunooncologia.
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
CN109562166B (zh) * 2017-04-28 2021-04-02 苏州思坦维生物技术股份有限公司 一种眼用药物组合物及其用途
TWI795415B (zh) 2017-07-07 2023-03-11 日商安斯泰來製藥股份有限公司 新穎的抗人類ＣＥＡＣＡＭ５抗體Ｆａｂ片段
WO2019020777A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Formycon Ag LIQUID FORMULATION OF A VEGF ANTAGONIST
EP3691447A4 (en) 2017-10-06 2021-08-11 Prothena Biosciences Limited ANTI-TRANSTHYRETINE ANTIBODIES
AU2018375356A1 (en) 2017-11-29 2020-05-14 Neotope Neuroscience Limited Lyophilized formulation of a monoclonal antibody against transthyretin
SG11202006712XA (en) * 2018-02-06 2020-08-28 Hoffmann La Roche Treatment of ophthalmologic diseases
MX2020009152A (es) 2018-03-02 2020-11-09 Kodiak Sciences Inc Anticuerpos de il-6 y constructos de fusion y conjugados de los mismos.
KR20200131839A (ko) * 2018-03-16 2020-11-24 노파르티스 아게 안질환의 치료 방법
EP3768706A1 (en) * 2018-03-23 2021-01-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Stable aqueous anti-tau antibody formulations
EP3775267A4 (en) * 2018-04-10 2022-05-18 Askgene Pharma, Inc. NEW DUAL ANTAGONISTS OF VEGF AND ANGIOPOIETIN 2
MA52570A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Regeneron Pharma Formulations contenant des protéines de fusion du récepteur vegf à haute concentration
WO2020068653A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES THAT TARGET HPTP - β (VE-PTP) AND VEGF
TW202027794A (zh) 2018-10-03 2020-08-01 瑞士商諾華公司 血管生成素樣３多肽之持續遞送
SG11202103670XA (en) * 2018-10-10 2021-05-28 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing tagged site-antihuman antibody fab fragment complex
AU2019370601B2 (en) * 2018-10-29 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
BR112021009001A8 (pt) 2018-11-07 2021-10-26 Applied Molecular Transport Inc Veículos derivados de cholix para administração oral de carga útil heteróloga
MX2021007393A (es) * 2018-12-18 2021-09-23 Novartis Ag Formulacion de solucion de proteinas que contiene una alta concentracion de un anticuerpo anti-vegf.
BR112021015034A2 (pt) 2019-02-18 2021-10-05 Eli Lilly And Company Formulação de anticorpo terapêutico
TW202106699A (zh) 2019-04-26 2021-02-16 美商愛德維仁生物科技公司 用於玻璃體內遞送之變異體aav蛋白殼
JP7564824B2 (ja) 2019-04-29 2024-10-09 アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シュレム管を標的とするＴｉｅ－２活性化物質
CA3150859A1 (en) 2019-08-16 2021-02-25 Applied Molecular Transport Inc. Compositions, formulations, and interleukin production and purification
CA3157509A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
CN111217834B (zh) * 2020-02-21 2021-10-26 维眸生物科技（上海）有限公司 Rock激酶抑制剂的硝基氧衍生物
CN113698478A (zh) * 2020-05-21 2021-11-26 迈威(上海)生物科技股份有限公司 抗α-溶血素的抗体及其稳定制剂
KR20220001106A (ko) 2020-06-29 2022-01-05 (주)메디톡스 고농도 항-ｖｅｇｆ 항체 제제 및 이에 사용하기 위한 항-ｖｅｇｆ 항체
UY39324A (es) 2020-07-16 2022-02-25 Novartis Ag Anticuerpos anti-betacelulina, sus fragmentos, moléculas de unión multiespecíficas, casetes de expresión, composiciones y métodos de tratamiento.
KR20240008821A (ko) * 2021-05-17 2024-01-19 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 혈관신생성 눈 장애 치료를 위한 연장된 고용량 vegf 길항제 요법
CN113940997B (zh) * 2021-12-21 2022-04-08 迈威(上海)生物科技股份有限公司 一种双特异性抗体的稳定制剂
WO2024056058A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 齐鲁制药有限公司 一种稳定的高浓度自缓冲药物组合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
RS52539B (en) * 2004-10-21 2013-04-30 Genentech Inc. METHOD FOR TREATMENT OF INTRAOCULAR NEOVASCULAR DISEASES
WO2007011873A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Genentech, Inc. Method for treating intraocular neovascular diseases
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
CN101478949A (zh) 2006-06-16 2009-07-08 瑞泽恩制药公司 适合玻璃体内施用的vegf拮抗剂的制剂
US20090175847A1 (en) 2007-05-30 2009-07-09 Abbott Laboratories Humanized antibodies to ab (20-42) globulomer and uses thereof
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
DK3216803T3 (da) 2008-06-25 2020-06-02 Novartis Ag Stabile og opløselige antistoffer, der hæmmer vegf
SI2307458T1 (en) 2008-06-25 2018-08-31 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Humanization of rabbit antibodies using a universal antibody framework
PL2307457T5 (pl) 2008-06-25 2022-12-27 Novartis Ag Stabilne i rozpuszczalne przeciwciała hamujące tnf
KR101678925B1 (ko) 2008-06-30 2016-11-24 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 기능화 폴리펩티드
EP3616719A1 (en) 2009-12-21 2020-03-04 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody formulation
US9458240B2 (en) 2010-12-10 2016-10-04 Novartis Pharma Ag Anti-BAFFR antibody formulations
KR20220097542A (ko) * 2011-01-13 2022-07-07 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도
KR20140045440A (ko) * 2011-06-30 2014-04-16 제넨테크, 인크. 항-c-met 항체 제제
RU2018112861A (ru) * 2011-10-20 2019-03-04 ИЭсБиЭйТЕК - Э НОВАРТИС КОМПАНИ ЭлЭлСи Стабильные антитела, связывающиеся с несколькими антигенами
US20140004131A1 (en) 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
US9216219B2 (en) 2012-06-12 2015-12-22 Novartis Ag Anti-BAFFR antibody formulation
JOP20200175A1 (ar) 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
UA117466C2 (uk) * 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
AU2014243783B2 (en) 2013-03-13 2018-12-13 Genentech, Inc. Antibody formulations
WO2015086830A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Delenex Therapeutics Ag Skin penetrating polypeptides
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
TWI705827B (zh) 2014-11-07 2020-10-01 瑞士商諾華公司 治療眼部疾病之方法
US20160144025A1 (en) 2014-11-25 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
KR20200131839A (ko) 2018-03-16 2020-11-24 노파르티스 아게 안질환의 치료 방법
MX2021007393A (es) 2018-12-18 2021-09-23 Novartis Ag Formulacion de solucion de proteinas que contiene una alta concentracion de un anticuerpo anti-vegf.

Also Published As

Publication number Publication date
IL280087B (en) 2022-02-01
JP2017538674A (ja) 2017-12-28
IL283561B (en) 2022-01-01
TWI806150B (zh) 2023-06-21
TW201625221A (zh) 2016-07-16
IL283561A (en) 2021-07-29
CL2017001117A1 (es) 2018-01-26
JP2020193212A (ja) 2020-12-03
JP2022141923A (ja) 2022-09-29
MX2021006768A (es) 2021-07-15
US20210340242A1 (en) 2021-11-04
IL265497A (en) 2019-05-30
JP6667519B2 (ja) 2020-03-18
RU2722643C2 (ru) 2020-06-02
TWI705827B (zh) 2020-10-01
CO2017004596A2 (es) 2017-08-31
BR112017008660A2 (pt) 2017-12-26
KR20170076781A (ko) 2017-07-04
TWI738632B (zh) 2021-09-11
IL251642B (en) 2021-02-28
RU2020114917A (ru) 2020-05-22
RU2017119647A (ru) 2018-12-07
KR20170082526A (ko) 2017-07-14
AU2020220210A1 (en) 2020-10-01
AU2018278870B2 (en) 2020-05-28
AU2018274882B2 (en) 2020-07-09
TN2017000128A1 (en) 2018-10-19
AU2015342815B2 (en) 2018-12-13
AU2015342818A1 (en) 2017-05-11
AU2020220210B2 (en) 2022-01-20
AU2018274882A1 (en) 2018-12-20
JP2020079242A (ja) 2020-05-28
CN107635580A (zh) 2018-01-26
JP6753848B2 (ja) 2020-09-09
TW202146049A (zh) 2021-12-16
CN106999581A (zh) 2017-08-01
AU2015342815A1 (en) 2017-05-11
IL251642A0 (en) 2017-06-29
IL265497B (en) 2021-06-30
US20180298092A1 (en) 2018-10-18
IL280087A (en) 2021-03-01
US12049495B2 (en) 2024-07-30
MY183807A (en) 2021-03-16
EP3215122A1 (en) 2017-09-13
AU2018278870A1 (en) 2019-01-03
CL2017001115A1 (es) 2018-01-26
PH12017500844A1 (en) 2017-10-30
CA2966646A1 (en) 2016-05-12
MX2017005875A (es) 2017-06-26
TWI761959B (zh) 2022-04-21
EP3215123A1 (en) 2017-09-13
KR20230066649A (ko) 2023-05-16
AU2020244614A1 (en) 2020-11-05
JP2017534638A (ja) 2017-11-24
WO2016073915A1 (en) 2016-05-12
NZ730821A (en) 2019-11-29
KR102588846B1 (ko) 2023-10-16
PE20170780A1 (es) 2017-07-04
US11098110B2 (en) 2021-08-24
MX2017005874A (es) 2017-06-26
PH12017500844B1 (en) 2017-10-30
RU2020114917A3 (zh) 2022-01-17
AU2020244614B2 (en) 2023-06-01
US20160130337A1 (en) 2016-05-12
GT201700096A (es) 2019-10-10
BR112017008093A2 (pt) 2018-03-13
PH12017500843A1 (en) 2017-10-30
WO2016073918A1 (en) 2016-05-12
US10035850B2 (en) 2018-07-31
MY193913A (en) 2022-11-01
SG11201702954XA (en) 2017-05-30
JP7080263B2 (ja) 2022-06-03
TW201625306A (zh) 2016-07-16
ECSP17034829A (es) 2019-02-28
US20160340420A1 (en) 2016-11-24
IL251696A0 (en) 2017-06-29
TW202103735A (zh) 2021-02-01
CA2966758A1 (en) 2016-05-12
SG11201702909QA (en) 2017-05-30
US10689438B2 (en) 2020-06-23
EA201790989A1 (ru) 2017-09-29
AU2015342818B2 (en) 2019-01-03
RU2017119647A3 (zh) 2019-05-29
SG10201913565RA (en) 2020-02-27
US20200270336A1 (en) 2020-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210340242A1 (en) Methods for treating ocular diseases
JP6938796B2 (ja) 眼疾患を治療するための方法
CN116710137A (zh) 用于在治疗眼部疾病的方法中使用的vegf拮抗剂
US20230416351A1 (en) Vegf antagonist for use in methods for treating ocular diseases
RU2771900C2 (ru) Способ лечения болезней глаз

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination