KR20170031139A - 시토킨 조성물을 이용한 능동 세포적 면역 치료법을 위한 림프구의 증식 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인터루킨 2(IL-2), 인터루킨 15(IL-15) 및 인터루킨 21(IL-21)로부터 선택된 2 가지 이상의 시토킨을 포함하는 림프구 증식용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 구체적으로 적어도 하나 이상의 림프구를 포함하는 조직 시료 또는 체액 시료로부터 신체 시료를 수득하는 단계 및 선택적으로 상기 신체 시료 중 상기 세포를 분리하는 단계; 상기 시료 중에 림프구를 증식 및/또는 자극하기 위해서 인 비트로로 상기 신체 시료를 배양하는 단계로서, 상기 배양하는 단계는 IL-2, IL-15 및/또는 IL-21을 이용하는 것을 포함하는 단계; 및 선택적으로 상기 배양된 시료 중에 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 결정하는 단계를 포함하는 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 면역 치료법 및 상기 임상적으로 관련된 림프구의 집단에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미리 정의된 시토킨 조성물을 이용하여 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 제조하는 방법을 포함하는 능동 세포적 면역 치료법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 시토킨의 조성물 및 생성된 임상적으로 관련된 림프구에 관한 것이다.
암은 선진국에서 가장 일반적인 사망 원인 중 하나로 남아있다. 예를 들어, 미국 및 독일에서 이는 각각 560,000 (2009)명 및 218,000 (2010)명의 치사율을 갖는 두번째로 가장 일반적인 사망 원인이다. 이 질환의 무리(constellation)를 검출하고 치료하는 능력이 개선되고 있음에도 불구하고 생존률은 저조하게 남아있다.
암 질환 중에, 췌장암은 미국 및 스웨덴에서 개선의 징후가 없는 4번째로 우세한 암 사망 원인이다. 췌장암을 진단할 때까지 환자의 대다수는 국소적으로 진행된 암 또는 전이성 질환으로 치료가 불가하여 임시방편적인 치료만 할 수 있다. 평균 생존 기간은 약 6개월이다. 상기 환자들의 약 15 내지 20%만이 절제 가능한 종양이어서 치료될 가능성이 있는 질환을 갖는다. 대부분의 암과 같이, 췌장암은 초기에 전신적인 중재를 요구하는 전신 질환이다. 많은 다른 암과 비교하여, 췌장암은 매우 화학치료 저항적 및 방사선 저항적이다. 췌장암의 질 낮은 진단을 개선하는데 유의한 돌파구를 성취하기 위하여 새로운 대안법 및 보다 효과적인 치료 개념을 찾는 것이 매우 요구된다. 췌장암의 생물학은 종양 진행 및 전이화를 가능하게 하는 국소적 및 전신적인 면역 억제와 관련된다.
상기 상황은 미국에서 100,000명당 2 내지 3명의 발병률을 갖는 가장 흔하고 진취적인 신경교종인 교모세포종과 유사하다. 교모세포종은 모든 두개 내(intracranial) 종양의 12 내지 15% 및 조직구 종양의 50 내지 60%를 차지한다. 새로운 치료 요법은 전체 생존률 평균을 증가시켰다 (방사선치료 단독으로 12.1 개월과 비교하여 방사선과 테모졸로미드의 병행 치료로 14.6 개월). 지금까지는 강력하고 임상적으로 효과적인 면역 치료적 프로토콜을 개발하려는 의도는 교모세포종에 걸린 환자 또는 췌장암에 걸린 환자를 실망시켰다. 그러한 암을 치료하기 위한 하나의 접근은 종양으로 유도된 억제를 극복하거나 및/또는 항-종양적으로 의도된 세포적 및 호르몬적 면역 반응을 유도시키는 것이다.
가장 유망한 발전 중 하나는 능동 세포적 면역치료법 (active cellular immunotherapy: ACI)으로 불리는 새로운 치료법적 분류이다. 암 면역치료법은 수동적이거나 능동적일 수 있다. 수동적 치료법은 시토킨, 종양 특이적 항체 또는 면역 세포를 포함하는 면역조절자의 양자 전이(adoptive transfer)에 기반된다. 그런 다음 이러한 기질 또는 세포는 항-종양 활성을 개시시키기 위해 환자에게 투여된다. 일반적으로 이러한 치료법은 면역학적 기억을 생성시키지 않으므로 지속적 주입(chronic infusion) 기반 치료를 요구한다. 반면, 능동적 면역치료법은 신체 자신의 면역 세포를 사용하여 항원 특이적인 항-종양 효과를 촉진시키는 목적으로 환자의 면역 시스템을 자극한다. 게다가 능동적 면역치료법은 최소한의 잔여 질환 및 종양 재발로부터 보호할 수 있는 지속성 있는 항-종양 반응을 생성시키는 것을 추구한다.
종양에 대해 표적된 T 세포(종양 반응성 T 세포)를 이용한 임상적으로 관련되고 장기적 차도(remission)는 교모세포종을 앓는 환자에서 성취되었다 (2,3). 주요한 논문에서 환자 자신의 T 세포가 상기 환자 자신의 종양 세포, 즉 상기 환자 자신의 “개인적인” 돌연변이에 대해 표적되는 경우 암 치료에서 가장 좋고 지속적인 반응이 성취되었음을 최근 보여주었다 (4). 그러한 유망한 결과는 또한 상피세포 종양을 앓는 환자에게서 얻어졌는데, 이는 즉 상피세포 암에서 돌연변이된 에피토프를 표적하는 T 세포를 적응 전이(adaptive transfer) 시킴으로써 얻어졌다 (5). 이러한 접근은 일반적으로 종양 병변으로부터 종양 침윤성 림프구(tumor infiltrating lymphocytes; TIL) 및 말초 혈액으로부터의 T 세포를 수확하는 것에 의존한다.
양자 세포 치료법(Adaptive Cell Therapy)에 대한 CTEP 위원회의 최근 리포트는 말초 혈액 및 TIL로부터 종양 반응성 T 세포 증식에 대한 프로토콜을 요약하였다.
이 연구는 T 세포 생성물의 생성물 농도 및 효과적인 수득률에 특히 집중하여 TIL 치료법 또는 T 세포 기반 치료법을 이용하기 위한 로드맵을 편찬하였다. 항-흑색종 표적된 T 세포의 농도 및 수득률 상기 생물학적 제제들(biologicals), 즉 항-CD40L 또는 PD-1 표적 치료법과 함께 암 치료의 주요 흐름에 진입하기 위한 T 세포 기반 전략을 가능하게 할 수 있는 최근 방법론적으로 성취될 수 있는 것으로 나타났다.
최소한으로 배양된 TIL은 임상용으로 가장 효과적인 표현형 및 프로필을 제공하는 것으로 나타났다 (11). 최근 가장 성공적인 접근은 24 웰 플레이트에 성장시켜, 면역 효과자 기능을 시험하고, IL-2, 동종 이계(allogeneic) 영양 세포(feeder cell) 및 OKT3를 이용하여 추가적으로 증식시킨 자가의(autologous) 엑소 비보로 활성된 T 세포의 사용이다 (9, 12, 13).
CD4+ 또는 CD8+ 종양 항원(tumor antigen; TAA) 표적된 T 세포는 말초 혈액으로부터 GMP 환경 하에 생성되었고 환자의 순차적인 치료를 위해 제형화되었다. 이는 일부가 NY-ESO-1 항원(18)에 대해 표적된 자가 CD4+ T 세포 (14- 16) 또는 CD8+ T 세포 (17)로 성취되었고, 이는 충분한 T 세포 전구체가 말초 순환계에 존재하므로 암에 걸리지 않은 건강한 환자로부터의 PBMC에서 또한 가능할 수 있다. 표적 유도된 치료법을 위한 CD8+ T-cell 클론을 생성시키는 T-cell를 증식시키기 위한 다양한 방법이 개시되었다(19). 이는 항-종양 림프구를 갖는 환자의 면역 시스템의 클론 증식 때문에 큰 이익이 암 재발 뿐 아니라 자가면역을 유도하는 것으로 보였다 (20).
성장 평균 공식이 또한 성공적인 능동 면역 치료법과 관련된다. 연구들은 고갈(starvation)이 T 세포 중재된 면역 반응에 영향을 미치고 고갈-유도된 면역을 억제하면서, 특정 T 세포 하위 집합(subset)의 증식을 유도할 수 있을 것이라 보였다. 이 메커니즘은 B-cell 성장 및 순차적인 B 세포 반응을 또한 조절하는 렙틴(22)에 의해서 중재되는 것으로 나타났다 (21). 이는 항원 표지를 증진시키는 영양 감지 경로(즉, 수상돌기 세포에서 GCN2)의 발견을 유도하였다 (23). 보다 최신 연구는 시토킨-유도된 T 세포 증식 (예를 들어, TIL 또는 ACT의 엑스 비보에서의 증식)이 외인성 아미노산에 의존하고 그 시토킨, 즉 IL-7이 아미노산 수송자 발현과 관련된 유전자를 상향 조절하는 것으로 보였다. 따라서 성장 배지 요구성분을 조정하는 것이 배지 중에 아미노산 뿐 아니라 T 세포 증식에 사용되는 반응적인 시토킨 칵테일(24)에 의해서 형성될 수 있을 것이고, 상기 두 인자는 임상적으로 의미있는 T 세포 성숙 및 분화에 영향을 미칠 것이다.
임상적 (항종양) 효능은 T 세포 기반 치료법에 반응하는 환자로부터 엑스 비보로 규명된 CD8+ 및 CD45RA-CCR7+로 정의되는 중심 기억 세포에 의해 중재되는 것으로 나타났다. 그러한 T 세포의 표현형은 양자 전환 후 숙주 요인에 의한 것 뿐 아니라, 엑스 비보로 증식된 T 세포 집단에 의해서 결정된다. 장기 기억 T 세포 뿐 아니라, 그란짐 및 퍼포린과 같은 세포용해적 분자를 발현시키는 최종적으로 분화된 T 세포를 포함하여 (암) 표적 세포에 즉시 반응하여 항-종양 표적된 면역 반응을 생산할 수 있는 T 세포를 포함하여, 암 세포를 표적하는 T 세포의 다양한 집단이 효과적인 면역 반응을 위해 이득이 될 수 있다 (25, 26). 장기 기억 면역 기억은 증가된 분화 잠재력 및 텔로미어 길이에 의해서 측정될 수 있는 반감기에 의해서 일부 결정될 수 있다 (27, 28).
상대적으로 개인 환자의 상이한 시토킨 환경 뿐 아니라, 인 비트로 및 인 비보에서 유전자 발현 차이 때문에 (흑색종)-특이적인 TIL 또는 T 세포 클론의 어떤 단계가 인 비보 전환에 대해 가장 좋은지 거의 알려져 있지 않다. 개인적인 표현형 뿐 아니라, 면역 효과자 기능의 빠른 전달과 관련된 다소 상이한 표현형(최종적으로 분화된 CD45RA+CCR7-) T 세포는 분화된 T 세포 풀을 다시 보충할 중추 기억 T 세포의 면역학적으로 장기 기억의 제공과 함께 T 세포의 증식을 위한 좋은 선택을 대표할 수 있다.
유사하게 T 세포 탈진(exhaustion) 및 기능의 상실에 대핸 높은 변화, 및 또한 종양-항원 특이적인 T세포의 풍부함(PD1+, 및/또는 LAG-3, 4-1BB+인 경향(29))을 나타내는 T 세포 상에 활성/탈진 마커 즉, LAG-3, PD-1 및/또는 4-1BB의 발현이 관련된 것으로 보인다.
NY-ESO-1은 종양-항원 특이적인 T 세포에 대해 좋은 표적으로 알려져 있다. NY-ESO-1은 암 시험 항원이고 (36, 37), 매우 많은 종양에서 발현된다. 예를 들어, 카롤린스카에서 50개의 교모세포종 병변을 NY-ESO-1 단백질 발현에 대해 스크리닝하여 3 및 4 단계 GB의 35%가 NY-ESO-1에 대해 양성인 것을 발견하였다. 췌장암 병변의 스크리닝은 NY-ESO-1 단백질+인 암 병변이 20% 범위, 특히 전이성 병변으로 적은 양을 보였다. 말초 혈액으로부터 종양-반응성 T 세포의 증식을 위해 NY-ESO-1을 표적하는 것은 항-NY-ESO-1 유도된 T 세포에서 명시적인 '오프-타겟' 반응성 없이 NY-ESO-1이 악성 세포 및 고환에서만 발현하는 것으로 보였으므로 표적의 '안전한 선택'으로 보였다 (36). 항종양 림프구를 갖는 환자 면역 시스템의 클론 골수증식이 잠재적 위험인 암 재발, 및 자가면역을 유도하는 것으로 나타났으므로 이는 매우 흥미롭다(20). NYESO-1은 NY-ESO-1 반응성을 증가시키기 위한 DNA-메틸화 제제의 이용과 함께, GB-줄기 세포(38) 뿐 아니라, GB에서 잠재적 표적으로서 많은 연구에서 시험되었다 (39, 40).
이러한 기술 수준에 비추어 본 발명의 목적은 면역치료법에서 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 그 중에서도 인터루킨 2(IL-2), 인터루킨 15(IL-15) 및/또는 인터루킨 21(IL-21)인 시토킨을 포함하는 조성물이 림프구, 구체적으로 임상적으로 관련된 림프구의 우수한 자극 및 증식을 유발시킨다는 발견에 기반한다. 상기 시토킨 혼합물을 이용한 증식 및 자극 과정은 매우 민감하고 상기 시료 중에 개시 농도가 매우 낮은 경우라도 임상적으로 관련된 림프구의 집단의 제조를 가능하게 한다.
따라서, 첫 번째 양상에 따르면 본 발명은 인터루킨 2(IL-2), 인터루킨 15(IL-15) 및 인터루킨 21(IL-21)로부터 선택된 2 종류 이상의 시토킨을 포함하는 림프구 증식용 조성물을 제공한다.
이러한 시토킨 조성물을 이용하여 본 발명자들은 항원 편집된 림프구의 집단의 제조를 위한 신규한 방법을 결정할 수 있었다. 따라서 두 번째 양상에 따르면, 본 발명은 포유동물, 구체적으로 하나 이상의 림프구를 포함하는 조직 시료 또는 체액 시료로부터 신체 시료를 수득하여 선택적으로 상기 신체 시료 중 세포를 분리하는 단계; 상기 시료 중에 림프구를 증식 및/또는 자극시키기 위하여 인 비트로에서 상기 신체 시료를 배양시키는 단계로서, 상기 배양은 IL-2, IL-15 및/또는 IL-21을 이용하는 것을 포함하는 것인 단계; 및 선택적으로 상기 배양된 시료 중에 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 결정하는 단계를 포함하는 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 두 번째 양상의 방법은 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 포함하는 림프구의 집단의 형성을 유발시킨다.
세 번째 양상에 따르면, 본 발명은 상기 두 번째 양상에 따른 방법에 의하여 수득된 임상적으로 관련된 림프구로서, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 B 세포, NK 세포 및 T 세포로부터 선택된 것을 제공한다.
네 번째 양상에 따르면, 본 발명은 본 발명의 두 번째 양상에 의해 수득된 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 포함하는 림프구의 집단을 제공한다.
본 발명의 두 번째 양상에 따른 방법으로 수득된 상기 임상적으로 관련된 림프구 집단은 구체적으로 세포적 면역치료법에 유리하다.
다섯 번째 양상에 따르면, 본 발명은 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 생성시키는 단계로서, 상기 신체 시료는 상기 포유동물로부터 수득되는 것인 단계 및 상기 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 상기 포유동물에 투여하는 것인 단계를 포함하는 포유동물에서의 종양 질환, 면역 질환 또는 자가면역 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 면역치료법을 제공한다.
여섯 번째 양상에 따르면, 본 발명은 본 발명의 다섯 번째 양상에 따른 의학적 치료의 용도, 구체적으로 감염성질환, 자가면역 질환 또는 종양 질환을 치료 및 예방하기 위한 조성물을 제공한다.
따라서, 일곱 번째 양상에 따르면, 본 발명은 의학적 치료에 사용하기 위한 키트, 구체적으로 감염성 질환, 자가면역 질환 또는 종양 질환을 치료 또는 예방하기 위한 키트로서, 상기 키트는 IL-2, IL-15, 및 IL-21 및 선택적으로 TCR을 자극하는 성분, 구체적으로 OKT3, 공동자극 분자, 영양 세포 및 하나 이상의 임상적으로 관련된 항원의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 중 하나 이상을 포함하는 것인 키트를 제공한다.
본 발명자는 인터루킨 IL-2, IL-15 및 IL-21의 조합이 림프구를 이용한 면역 치료법에 대해 상당한 개선을 제공한다는 것을 발견하였다. 하나의 주요한 이점은 IL-2, IL-15 및 IL-21로부터 선택된 2 가지 이상의 시토킨 조합 조성물로 환자로부터 유래된 림프구를 증식 및 자극하는 것이 임상적으로 관련된 림프구, 구체적으로 T 세포의 생성을 특이적으로 선호하는 것이다.
본 발명에 따른 "임상적으로 관련된 림프구"는 임상적으로 관련된 항원에 특이적이고 이에 상호작용한다. 임상적으로 관련된 림프구의 그룹은 세 가지가 있는데, 즉 종양-반응성 림프구, 감염성 질환 반응성 림프구, 및 자가면역 질환 반응성 림프구이다.
"임상적으로 관련된 림프구"는 또한 항원-편집된(edited) 림프구를 의미한다. 상기 용어 임상적으로 관련은 또한 림프구의 하위그룹에 대해 사용된다. 특히 바람직한 임상적으로 관련된 림프구는 임상적으로 관련된 T 세포 또는 항원-편집된 T 세포이다.
본 발명에 따른 "임상적으로 관련된 항원"은 질환에 관여하는 항원이다. 따라서, 임상적으로 관련된 항원은 종양-관련 항원인 TAA, 병원체 관련 항원 (pathogen associated antigen; PAA) 또는 자가항원일 수 있다. 종양-반응성 림프구는 TAA에 특이적이고 이에 상호작용한다. 감염성 질환 반응성 림프구는 PAA에 특이적이고 이에 상호작용하고 자가면역 질환 반응성 림프구는 자가항원에 특이적이고 이에 상호작용한다.
본 발명에 따른 "항원(antigen)"(Ag)은 각각 적응 면역 반응(adaptive immune response)의 수용체, TCR 또는 항체의 표적으로서 작용하는 임의의 구조적 물질이다. 항원은 구체적으로 단백질, 다당류, 지질 및 펩티드와 같은 이들의 하위구조물이다. 지질 및 핵산은 단백질 또는 다당류와 결합시 구체적으로 항원성이다.
"병원체 관련 항원" (Pathogen associated antigens; PAA)은 박테리아, 바이러스 및 다른 미생물과 같은 병원체의 캡슐, 세포벽, 편모 및 독소의 같은 부분을 의미한다.
“자가항원(autoantigen)”은 일반적으로 동일한 개인으로부터의 면역 시스템에 의해 인지되는 개인의 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 복합체이다. 이 효과는 일반적으로 자가면역 질환을 유발시킨다.
본 발명에 따른 "종양 관련 항원(tumor associated antigen)" 또는 "TAA"는 종양 세포의 표면 상에 MHC I 또는 MHC II 분자 또는 비-분류적 MHC 분자에 의해 표지되는 항원이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 TAA는 정상 세포의 표면 상에서는 발견되지 않고 종양 세포의 표면 상에서만 발견되는 "종양-특이적인 항원"을 포함한다.
IL-2, IL-15 및 IL-21의 조합으로, 실시예에 나타낸 바와 같이 환자로부터 수득한 신체 시료에서 임상적으로 관련된 림프구의 증식을 특이적으로 유도하는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 방법은 임상적으로 관련된 림프구의 증식에 용이한 프로토콜을 제공한다. 수지상 세포가 필요하지 않기 때문에 종래 기술에서의 프로토콜과 비교하여 특히 유리하다. 게다가, 본 발명자들은 IL-2, IL-15 및 IL-21로부터 선택되는 2 가지 이상의 시토킨 조합인 시토킨 칵테일로 증식 시킨 후 생산된 림프구 집단이 임상적 적용에 유리한 림프구의 조성물을 함유한다는 것을 보여줄 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 TH1 헬퍼 T 세포의 높은 백분율을 갖고, TH2 헬퍼 T 세포는 거의 갖지 않는다. 추가적인 이점은 상기 증식된 림프구 집단의 치료 작용의 억제를 유발할 수 있는 조절 T 세포의 유의한 증식이 없다는 것이다.
따라서, 첫번째 양상에 따라 본 발명은 인터루킨 2(IL-2), 인터루킨 15(IL-15) 및 인터루킨 21(IL-21)로부터 선택된 2 가지 이상의 시토킨을 포함하는 림프구 증식용 조성물을 제공한다.
IL-2, IL-15 및 IL-21은 각각 4 개의 α 나선 다발을 갖는 시토킨 패밀리의 구성원이다. IL-2는 주로 T 세포에 대한 직접 효과를 통해 면역계, 내성 및 면역성의 핵심 기능에 중요한 역할을 갖는다. IL-2는 T 세포 증식 및 효과자 및 기억 T 세포으로의 분화를 유도한다.
IL-15는 IL-2와 구조적으로 유사한 시토킨이다. IL-2와 마찬가지로, IL-15는 IL-2/IL-15 수용체 베타 체인으로 구성된 복합체에 결합하고 이를 통해 신호를 보낸다. IL-15는 T 세포, 구체적으로 CD8 + T 세포의 활성화 및 증식을 유도하고 (30) 항원 부재시 기억 세포를 유지하기 위한 생존 신호를 제공하고, CD8+ T 세포를 선호하며 단핵구를 활성화시킨다. IL-15는 종양-관련 면역억제의 저해로부터의 보호와 함께 면역 효과자 T 세포의 증식을 다소 유도시키는 것으로 보인다 (31).
IL-21은 자연 살해 세포 (NK 세포) 및 세포 독성 T 세포를 포함하여, 면역계 세포에 대해 강력한 조절 효과를 갖는 시토킨이다. IL-21은 중심 기억 유형 T 세포를 CD28+ CD127hi CD45RO+ 표현형으로 강화(enrich)시키고 세포 독성 T 세포의 세포 독성을 증진시킨다. IL-21은 T 세포를 이들의 분화 및 성숙 초기 단계로 유지할 수 있다 (35).
본 발명에 따르면 IL-2, IL-15 및 IL-21로부터 선택된 2 가지 이상의 시토킨 조합 조성물은 또한 "시토킨 칵테일(cytokine cocktail)"로서 언급된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "인터루킨 2" 또는 "IL-2"는 서열번호 1 및 이의 기능적 동등물(equivalent)에 의해 정의되는 바와 같은 인간 IL-2를 의미한다. IL-2의 기능적 동등물은 IL-2의 기능을 유지하는 IL-2에 관련된 하부구조물 또는 융합 단백질을 포함한다. 따라서, IL-2의 정의는 서열번호 1과 80 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 가장 바람직하게는 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. 134 개의 아미노산을 갖는 단일한 비-당화된 폴리펩티드 사슬이고 15 kDa의 분자량을 갖는 것으로서 E. coli에서 생산된 재조합 인간 IL-2는 CYT-209으로서 Prospec으로부터 동결 건조된 형태로 상업적으로 입수 가능하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인터루킨 15" 또는 "IL-15"는 인간 IL-15 및 이들의 기능적인 등가물을 의미한다. IL-15의 기능적인 등가물은 IL-15의 기능을 유지하는 IL-15에 관련된 하부구조물 또는 융합 단백질을 포함한다. 따라서, IL-15의 정의는 서열번호 2와 80 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 가장 바람직하게는 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. 114 개의 아미노산 (및 N-말단 메티오닌)을 갖는 단일한 비-당화된 폴리펩티드 사슬이고 12.8 kDa의 분자량을 갖는 것으로서 E. coli에서 생산된 재조합 인간 IL-15는 CYT-230으로서 Prospec으로부터 동결 건조된 형태로 상업적으로 입수 가능하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "인터루킨 21" 또는 "IL-21"은 인간 IL-21 및 이들의 기능적인 등가물을 의미한다. IL-21의 기능적인 등가물은 IL-21의 기능을 유지하는 IL-21에 관련된 하부구조물 또는 융합 단백질을 포함한다. 따라서, IL-21의 정의는 서열번호 3과 80 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 가장 바람직하게는 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. 132 개의 아미노산을 갖는 단일한 비-당화된 폴리펩티드 사슬이고 15 kDa의 분자량을 갖는 것으로서 E. coli에서 생산된 재조합 인간 IL-15는 CYT-408으로서 Prospec으로부터 동결 건조된 형태로 상업적으로 입수 가능하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "펩티드"는 바람직하게는 펩티드 본드로 연결되는, 임의의 개수의 바람직하게는 자연적으로 발생하는 아미노산인 임의의 유형의 아미노산으로 구성될 수 있다. 특히, 펩티드는 3개 이상의 아미노산, 바람직하게는 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상, 12개 이상 또는 15개 이상의 아미노산을 포함한다. 게다가, 펩티드 길이의 상향 제한은 없다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명에 따른 펩티드는 바람직하게는 500개 아미노산의 길이를 초과하지 않고, 보다 바람직하게는 300개 아미노산의 길이를 초과하지 않고; 보다 더 바람직하게는 250개 보다 길지 않다.
따라서, 용어 "펩티드(peptide)"는 일반적으로 2 내지 10 개의 아미노산 길이를 갖는 펩티드를 나타내는 "올리고 펩티드(oligopeptide)" 및 일반적으로 10개 아미노산 이상의 길이를 갖는 펩티드를 의미하는 "폴리펩티드(polypeptide)"를 포함한다.
용어 "단백질(peptide)"은 60개 이상, 80개 이상, 바람직하게는 100개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드를 의미한다.
본 발명에 따른 용어 "융합 단백질(fusion protein)"은 원래 별개의 단백질/펩티드를 코딩하는 두 개 이상의 유전자, cDNA 또는 서열의 결합을 통해 생성된 단백질에 관한 것이다. 상기 유전자는 동일한 유기체 또는 상이한 유기체에서 자연적으로 발생할 수 있고 합성적 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
2 개의 아미노산 서열 사이 또는 2 개의 뉴클레오티드 서열 사이의 관련성은 파라미터인 "서열 동일성"에 의해 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 2 개의 아미노산 서열 사이의 서열 동등성의 정도는 EMBOSS 패키지(EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et a/., 2000, Trends Genet. 16: 276-277)의 니들 프로그램, 바람직하게는 버전 3.0.0 또는 보다 최근의 것에서 실행된 Needleman-Wunsch 알고리듬 (Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453)을 이용하여 결정된다. 사용된 선택적 파라미터는 갭 개방 패널티(gap open penalty) 10, 갭 확장 패널티(gap extension penalty) 0.5, 및 EBLOSUM62 (BLOSUM62의 EMBOSS 버전) 대체 매트릭스였다. "가장 긴 동일성(longest identity)"으로 표지된 Needle의 출력값 (thenobiref 옵션을 이용하여 수득함)을 동일성 백분율로서 사용하였고, 하기와 같이 계산하였다:
(동일한 잔기 x 100)/(얼라인먼트의 길이 - 얼라인먼트에서 갭의 총 수)
“포함하는(including)”과 동의어인, “포함하는(comprising)”, “함유하는(containing)” 또는 “특징인(characterized by)”은 변환(transitional) 용어로서 포괄적이거나 또는 개방형이며 추가적이거나, 인용되지 않는 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 변환 문구 "이루어지는(consisting of)"은 일반적으로 이들과 관련된 불순물을 제외하고 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 상기 문구 "이루어지다(consists of)"가 전제부(preamble) 바로 다음보다, 청구항 본문의 절에 나오는 경우, 해당 절에 기재된 요소만 제한한다: 다른 요소는 전체적으로 상기 청구항으로부터 제외되지 않는다. 변환 문구 "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)"은 특정 물질 또는 단계와 상기 청구된 발명의 기본 및 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계로 청구의 범위를 제한한다. "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 청구항은 '이루어지는(consisting of)' 형식으로 쓰여진 폐쇄된 청구항 및 '포함하는(comprising)' 형식으로 작성된 완전히 개방된 청구항 사이의 중간 영역을 차지한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "증식(expansion)" 및 "클론 증식(clonal expansion)"은 모두 근원적으로 단일한 세포로부터 생성된 딸 세포의 생산을 의미한다. 림프구의 클론 증식에서, 모든 자손(progeny)은 동일한 항원 특이성을 공유한다.
본 발명의 일 구체예에 따라 상기 첫 번째 양상에 따른 본 발명의 조성물은 2 또는 3가지의 시토킨을 포함한다. 추가적인 시토킨이 본 발명에 따른 조성물에 의해 제공된 증식 결과를 간섭할 수 있다.
대안적으로, IL-2, IL-15 및 IL-21의 조합에 추가로 사용되는 다른 시토킨은 림프구 집단에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 발명의 상기 첫 번째 양상의 조성물은 IL-2, IL-15 및 IL-21에 추가적으로 더 많은 시토킨을 포함할 수 있다. 그 예는 IL-1beta, IL-4, GM-CSF, IL-12, IL-8, IL-17, TNFα, IL-32이다. IL-1β는 특정 항원과 처음 접촉시 효과자 B 세포 또는 T 세포로의 분화인 프라이밍(priming)에 관여한다. IL-4 및 GM-CSF는 수지상 세포 자극 및/또는 프라이밍에 관여한다. IL-12는 TH1 반응에 관여한다. IL-18은 γδ T 세포를 자극시킨다. IL-32는 또한 장기 보호 면역 반응에 친화적인 향염증성(pro-inflammatory)으로 작용한다. 상기 첫 번째 양상의 일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 IL-2 및 IL-15를 포함한다. 상기 조성물 또한 IL-2 및 IL-21을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 IL-15 및 IL-21을 포함할 수 있다. 비록 이미 시토킨 IL-2, IL-15 및 IL-21 중 2 개가 임상적으로 관련있는 림프구의 집단을 수득하기에 충분할 수 있지만, 상기 조성물에서 3 개의 모든 시토킨을 사용하는 것이 바람직하다.
추가적인 구체예에 따르면, 상기 첫 번째 양상의 조성물은 액체 형태이다. 구체적으로 상기 조성물은 세포 배양 배지이다. 본 발명에 따르면 임의의 알려진 세포 배양 배지가 가능하다. 세포 배양 배지의 비-제한적 실시예는 합성 배지, 혈청, 혈장 또는 전체 혈액으로부터 유래된 배지 또는 이들의 임의의 조합이다.
추가적인 구체예에 따르면, 상기 액체 조성물 중 IL-2의 농도는 10 내지 6000 U/ml 범위이다. 국제 단위 (U)는 양 또는 IL-2에 대한 표준 척도이다. 이는 CTLL-2 세포의 증식을 유도하는 이것의 능력에 의해 결정된다. 10 U/ml 미만의 농도는 너무 낮아 어떠한 유의한 효과도 성취하지 못한다. 6000 U/ml 이상의 농도는 세포 독성 효과가 있을 수 있다. IL-2의 농도는 바람직하게는 500 내지 2000 U/ml 범위이다. 보다 바람직하게 IL-2의 농도는 800 U/ml 내지 1100 U/ml 범위이다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 최적의 결과는 약 1000 U/ml의 농도로 달성되었다.
상기 첫번째 양상의 추가적인 구체예에 따르면, IL-15의 농도는 0.1 내지 100ng/ml의 범위이다. 농도 범위는 IL-2와 동일한 합리성을 따른다. 0.1 ng/ml 미만의 농도는 세포에 어떠한 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 여겨진다. 100 ng/ml 이상의 농도는 세포 독성 효과가 있을 수 있다. 바람직하게는, IL-15의 농도는 2 내지 50 ng/ml의 범위, 보다 바람직하게는 5 내지 20 ng/ml의 범위이다. 가장 바람직한 농도는 약 10 ng/ml이다.
추가적인 구체예에서, IL-21의 농도는 0.1 ng/ml 범위, 바람직하게는 2 내지 50 ng/ml 범위, 보다 바람직하게는 5 내지 20 ng/ml 범위이다.
본 발명에 따르면, 시토킨 중 하나의 임의의 이러한 농도 범위는 다른 시토킨의 임의의 농도 범위와 조합될 수 있음이 이해될 것이다.
하나의 구체예에 따르면, 상기 조합은 IL-15 및 IL-21의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 바람직하게는 IL-15 및 IL-21 각각을 10 내지 100 ng/ml의 범위로 포함한다. IL-15 및 IL-21은 특히 전구체, 기억 및 효과자 집단인 림프구 하위집합에 시너지 효과를 제공 할 수 있다.
상기 첫 번째 양상의 일 구체예에 따르면, 상기 조합은 800 내지 1000 U/ml 농도의 IL-2 및 5 내지 20 ng/ml 농도의 IL-15 및 IL-21을 포함한다. 다른 구체예에 따르면, 상기 조성물은 약 1000U/ml의 농도의 IL-2 및 약 10ng/ml의 농도의 IL-15 및 IL-21을 포함한다.
IL-2, IL-15 및 IL-21의 조성물은 림프구 조성물, 구체적으로 환자의 시료에서 임상적으로 관련된 림프구의 증식을 촉진시키는데 특히 유리하다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 환자의 샘플로부터 특이적으로 임상적으로 관련있는 림프구를 제조하는 방법을 개발하였다.
IL-2, IL-15 및 IL-21의 조성물은 림프구 조성물, 구체적으로 환자의 시료에서 임상적으로 관련된 림프구의 증식을 촉진시키는데 특히 유리하다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 PD1 및/또는 LAG3 발현이 항원-경험있는 T 세포의 마커가 아닌 T 세포 고갈의 마커로 작용하는 PD1 및 LAG3 + T 세포의 빈도를 감소시키는 방법을 개발하였다 .
IL-2, IL-15 및 IL-21의 조성물은 림프구 조성물, 구체적으로 환자의 시료에서 임상적으로 관련된 림프구의 증식을 촉진시키는데 특히 유리하다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 항원-경험있는 T 세포의 마커로서 4-1BB 발현의 빈도를 증가시키는 방법을 개발하였다.
따라서, 두 번째 양상에 따르면 본 발명은 포유동물, 구체적으로 하나 이상의 림프구를 포함하는 조직 시료 또는 체액 시료로부터 신체 시료를 수득하여 선택적으로 상기 신체 시료 중 세포를 분리하는 단계; 상기 시료 중의 림프구를 증식 및/또는 자극시키기 위하여 인 비트로에서 상기 신체 시료를 배양시키는 단계로서, 상기 배양시키는 단계는 IL-2, IL-15 및 IL-21로부터 선택된 2 가지 이상의 시토킨을 이용하는 것을 포함하는 것인 단계; 및 선택적으로 상기 배양된 시료 중에 임상적으로 관련있는 림프구의 존재를 결정하는 단계를 포함하는 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 제조하는 방법을 제공한다.
IL-2, IL-15 및 IL-21 중에서 선택된 2 종 이상의 시토킨은 바람직하게는 상기 정의된 농도로 사용된다. 바람직하게는 3 개의 모든 시토킨 IL-2, IL-15 및 IL-21이 함께 사용된다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 이 방법은 종양 반응성 림프구, 자가면역 질환 반응성 림프구 또는 감염성 질환 반응성 림프구의 집단을 생성시키는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 두 번째 양상의 방법에 의해 생성된 림프구 집단은 종양 반응성 림프구 집단이다.
림프구는 일반적으로 다양한 다른 림프구를 포함할 것이다. 이들 림프구 중에는 임상적으로 관련있는 항원, 구체적으로 종양 관련 항원, 감염성 질환 관련 항원 또는 자가 면역 질환 관련 항원과 상호 작용하는 올바른 수용체를 갖는 림프구가 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 방법으로, 이 임상적으로 관련된 림프구가 특히 강하게 증식된다. 그러나, 임상적으로 관련있는 항원에 특이성을 갖지 않는 다른 림프구도 또한 본 발명에 따른 방법에서 증식된다.
따라서, IL-2, IL-15 및/또는 IL-21을 포함하는 조성물로 신체 시료로부터 세포를 배양한 결과는 임상적으로 관련된 림프구 집단을 포함하는 림프구 집단을 형성하게 한다. 상기 배양된 시료에서의 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 결정하는 것은 본 발명의 두 번째 양상에 따른 방법의 가능하지만 필수 단계는 아니다. 상기 증식된 림프구 집단을 확인하는데 유용한 단계는 실제로 치료제적으로 사용될 수 있다.
신체 시료는 림프구를 함유하는 신체의 임의의 부분으로부터 채취할 수 있다. 신체 시료의 예는 말초 혈액, 제대혈(cord blood), 골수, 림프절, 간 흉막 삼출물(liver pleural effusion), 흉곽(thorax), 복강, 윤활액(synvial fluid), 복막, 후복막 공간(retroperitoneal space), 흉선(thymus), 및 종양이다.
종양으로부터 유래된 림프구 시료는 또한 종양 침윤성 림프구(tumor infiltrating lymphocytes; TIL)라 언급된다. 본 명세서에서 사용된 “TIL”은 “종양 침윤성 림프구(tumor infiltrating lymphocyte)”의 약자이다. TIL은 종양 내, 종양 상에 또는 종양 주변에 위치하는 임의의 종류의 림프구이다. TIL은 종양 내 및 종양 주변에 위치하는 임의의 종류의 림프구이다.
상기 종양에서 이들의 위치 때문에, 상기 TIL은 종양 관련 항원을 경험했을 수 있다. 따라서, 임상적으로 관련된 림프구, 구체적으로 종양 반응성 림프구는 본 발명에 따른 방법으로 증식 항원 없이 증식될 수 있다.
말초 혈액으로부터의 시료는 또한 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell; PBMC)와 관련된다. 질병의 종류에 따라 상이한 신체 시료가 선호될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 “포유동물(mammal)”은 마우스 및 햄스터와 같은 로덴티아(Rodentia)목의 포유류 및 토끼와 같은 로고모르파(Logomorpha)목의 포유류를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물을 의미한다. 상기 포유류는 펠린류(Felines)(고양이) 및 카닌류(개)를 포함하는 카르니보라(Carnivora)목으로부터인 것이 바람직하다. 상기 포유류는 소과 동물(Bobines)(소) 및 돼지류(Swines)(돼지)를 포함하는 아르티오닥틸라(Artiodactyla)목 또는 말과 동물(말)을 포함하는 페르쏘닥틸라(Perssodactyla)목으로부터 유래한 것이 더 바람직하다. 상기 포유류가 영장류(Primates), 세보이즈(Ceboids) 또는 시모이즈 (원숭이) 또는 안트로포이즈(Anthropoids)목 (인간 및 유인원)인 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 포유동물은 인간이다.
상기 두 번째 양상의 일 구체예에 따르면, 상기 신체 시료가 수득되는 포유동물은 인간이다. 상기 포유동물은 종양 질환이 있거나, 또는 종양 질환이 발전할 위험이 있을 수 있다. 상기 종양 질환이 발전할 위험성은 높은 위험, 중간 위험 및 낮은 위험을 포함한다. 이러한 전(pre)-악성 상태의 포유류는 예를 들어 전악성 병변을 갖는데, 이러한 전악성 병변은 현미경 검사 하에서 비정상으로 나타나는 형태학적으로 비전형적인 조직이며, 이러한 전악성 병변 내에서 암은 명백하게 정상적인 대응 부분으로서 나타날 가능성이 높다.
게다가, 상기 포유류는 감염성 질환을 가지고 있거나 감염성 질병이 발전할 위험이 있을 수 있다. 상기 감염성 질환이 발전할 위험성은 높은 위험, 중간 위험 및 낮은 위험을 포함한다. 상기 포유동물은 또한 자가면역 질환을 가지고 있거나 자가면역 질환이 발전할 위험이 있을 수 있다. 상기 자가면역 질환이 발전할 위험성은 높은 위험, 중간 위험 및 낮은 위험을 포함한다. 예를 들어, 숙주의 특정 유전자 돌연변이 (IFNγ 수용체 결함, 또는 예를 들어 IL-12 또는 IFNγ인 시토킨에 대해 표적된 획득 항체)에 따라 세포 내 감염(CMV, EBV, TB, HPV)이 발전할 위험이 높다. 중간 위험은 코르티코스테로이드를 사용하는 면역-억제 또는 항-TNFα 또는 TNFα-수용체 표적된 시약으로 환자의 치료일 것이다. 낮은 위험은 다른 병원체에 의한 동시감염 또는 주요 수술 과정에서 면역-기능의 일시적인 감소일 수 있다. 유사한 예로는 위장관계와 관련된 만성 자가면역 질환뿐 아니라, 다발성 경화증, 기면증과 같은 드문 신경학적 질환, 류마티스 관절염의 -유전적 마커와 관련된- 다양한 임상적 제시이다.
포유동물이 종양 질환을 갖거나 또는 종양 질환이 발전할 높은 위험에 있는 경우 선호되는 신체 시료는 말초 혈액 또는 종양 그 자체이다. 상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 말초 및 종양으로부터의 림프구는 강한 항종양 특성을 발전시키기 위해 본 발명에 따른 방법으로 치료될 수 있다. 상기 질병이 자가 면역 질환인 경우 선호되는 신체 시료는 말초 혈액이다. 게다가, 상기 질환이 감염성 질환인 경우 선호되는 신체 시료 또한 말초 혈액이다. 상기 실시예에서 나타낸 바와 같이, 임상적으로 관련된 림프구는 이러한 경우에서 말초 혈액으로부터 증식될 수 있다. 이론에 구애됨 없이, 말초 혈액은 임상적으로 관련된 항원, 예를 들어 종양 또는 감염과 접촉했던 림프구를 포함하는 것으로 추정된다.
림프구를 증식 및/또는 자극하기 위하여 인 비트로에서 신체 시료를 배양하는 단계는 하나 이상의 하위-단계를 포함할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 상기 인 비트로에서 배양하는 단계는 림프구가 검출가능할 때까지 IL-2, IL-15 및 IL-21을 포함하는 배양 배지에서 인큐베이션하는 것을 포함하는 제1 증식 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 "검출가능(detectable)"은 상기 림프구가, 예를 들어, 특히 현미경에 의해, 가시적으로 되는 것을 의미한다. 림프구는 일반적으로 5 x 103 세포/ml의 농도에 도달하면 표준 광학 현미경을 사용하여 검출할 수 있다.
상기 림프구의 검출은 특정 임계치 이상의 림프구의 존재를 검출 할 수 있는 당업계에 공지된 임의의 방법을 포함할 수 있다. 첫 번째 확장 단계는 시토킨 칵테일에 의한 세포의 자극과 함께 세포 증식(proliferation)을 부드럽게 유도하는 목적을 갖는다.
상기 제1 증식 단계의 인큐베이션 시간은 6 시간 내지 180 일의 범위이다. 상기 인큐베이션 시간의 큰 범위는 먼저 상이한 기증자로부터의 시료가 매우 다르게 행동할 수 있기 때문이다. 또한 상기 상이한 신체 시료로부터의 림프구는 매우 상이한 성장 속도를 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 교모세포종 또는 췌장암의 종양으로부터 직접적으로 유래된 림프구는 매우 상이하게 성장한다. 췌장암으로부터 유래된 림프구는 이미 2 내지 5일 내에 검출가능하다. 교모세포종으로부터 유래된 림프구는 1 내지 2주 후에서야 검출가능하다. 따라서 다른 신체 시료로부터의 림프구는 검출가능해지기 위해 심지어 더 오래 걸릴 수 있다.
바람직하게는, 상기 제1 증식 단계의 인큐베이션 시간은 4일 내지 10일의 범위이다. 말초 혈액 세포의 경우, 약 7 일의 인큐베이션 시간이 다른 증식의 결과에 특히 유익한 것으로 나타났다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 상기 시료에 따라 단지 4일의 증식으로 충분할 수 있고, 반면 약 10일 이상이 필요할 수 있다. 실시예에 나타낸 PBMC의 좋은 결과 때문에, 6 내지 8 일 범위, 구체적으로 약 7 일의 배양 시간이 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에 따라, 제1 증식 단계의 배양 배지는 하나 이상의 증식 항원을 포함한다. 상기 증식 항원은 알려진 임상적으로 관련된 항원 또는 단편, 돌연변이 또는 이들의 변이체이다. 본 명세서에서 사용된 "돌연변이(mutant)"는 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결실 또는 치환에 의해 참조 서열과 상이한 아미노산 서열로서 정의된다. 상기 증식 항원은 바람직하게는 TAA, PAA 및 자가 항원 중으로부터 선택된다.
바람직하게는 본 발명에 따른 방법은 증식 항원의 다중 복제물을 포함한다. 증식 항원 복제물의 증가된 수는 임상적으로 관련된 림프구, 구체적으로 T 세포의 증가된 증식 속도를 유발한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 증식 단계의 배양 배지는 다중 증식 항원을 포함한다. 바람직하게는, 상기 다중 증식 항원은 알려진 임상적으로 관련된 항원 및 상기 임상적으로 관련된 항원의 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 항원 자체 대신 항원을 제시하는 MHC 클래스 I/펩티드, 구체적으로 펩티드가 또한 돌연변이 될 수 있다. 임상적으로 관련된 항원 또는 MHC 클래스 I 분자의 하나 이상의 야생형, 변이체 또는 돌연변이의 증식 항원으로서의 사용은 다양한 세트의 림프구, 구체적으로 명목상의 임상적으로 관련된 항원에 대해 반응성인 T 세포를 유도한다.
두 번째 양상에 따른 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 신체 시료는 종양이고 배양하는데 증식 항원을 사용하지 않는다.
상기 종양 조직은 바람직하게는 상기 종양 시료에서 상기 세포를 분리하기 전에 2회 세척된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 상기 제1 증식 단계의 배양 배지가 다중 증식 항원을 포함한다. 다중 항원을 가짐으로써 T 세포 생산물은 자극 항원(들)의 사용과 관련된 Vβ-사용에 의해 입증된 바와 같이 더 다양한 T 세포 수용체 레퍼토리에 반응한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 제1 증식 단계의 배양 배지는 다중 증식 항원을 포함한다. 말초 혈액으로부터의 T 세포의 자극은 세포 독성에 의해 정의되는 다양한 에피토프를 인지하는 T 세포를 유발시킨다. 자연적(naive) T 세포가 혈액으로부터 선택되어 그러한 항원으로 자극되면 인지될 항원의 다양한 에피토프를 유발시킨다.
이는 더 제한된 수 또는 표준 수의 에피토프를 인식하는 경향이 있는 미리(pre)-자극된 T 세포 또는 종양으로부터의 T 세포와는 대조적이다.
증식 항원의 선택은 치료될 질병에 의존한다. 구체적으로, 상기 증식된 임상적으로 관련된 림프구 집단이 상기 종양 질환에 대해 사용되는 경우, 상기 제1 증식 단계로 추가되는 증식 항원은 바람직하게는 TAA이다. 대안적으로, 상기 치료될 질환이 감염성 질환인 경우, 상기 제1 증식 단계에 첨가되는 증식 항원은 PAA이다. 게다가, 상기 임상적으로 관련된 림프구의 집단이 자가면역 질환의 치료를 위하 사용되는 경우, 상기 증식 항원은 바람직하게는 자가항원이다.
상기 제1 증식 단계에서의 증식 항원은 이미 초기 단계에서 상기 세포 혼합물 내에 임상적으로 관련된 림프구의 자극을 유발시켜 상기 시토킨 칵테일과 함께 임상적으로 관련된 림프구의 증식을 증진시키는 것으로 여겨진다. 상기 자극은 또한 항원 활성화 또는 항원 편집으로서 언급된다.
상기 제1 증식 단계는 다음에 IL-2, IL-15 및 IL-21 중에서 선택된 2 가지 이상의 시토킨에 추가적으로 세포를 영양 세포 및/또는 항-CD3 항체와 함께 배양하는 제2 팽창 단계가 있을 수 있다. 영양 세포 및 항 CD3항체에 의한 증식이 당업계에 개시되어있다. 영양 세포는 세포 성장의 개선을 유발하는 것으로 여겨진다. 영양 세포는 증식하지 않거나 또는 적은 범위로만 증식하는 광조사된(irradiated) 세포이다. 상기 영양 세포는 상기 배양물에서 세포 접촉의 수를 증가시키고 추가적으로 증식(proliferation)하고 팽창하는 세포 배양물에 영양을 공급한다. 영양 세포는 바람직하게는 광조사된 PBMC로 존재한다. 동종이계 영양체(allogeneic feeder)는 증식된 임상적으로 관련된 림프구로 처리된 포유동물로서 상이한 유기체로부터의 것이다. 자가 영양 세포는 치료될 포유동물로부터의 것이다.
상기 항 CD3 항체는 바람직하게는 OKT3로서 정의되는 항체이다. OKT3은 면역 글로불린 IgG2a 이소형의 마우스 단클론 항체이다. OKT3의 표적인, CD3는 성숙한 T 세포에서만 발견되는 다중-분자 복합체이다. T 세포, OKT3 및 단핵구 사이의 상호 작용은 인 비트로에서 T 세포 활성화를 일으킨다.
바람직하게는, 영양 세포는 CD3 및 시토킨 IL-2, IL-15 및 IL-21과의 조합으로 사용된다. 상기 두 번째 양상에 따른 방법의 일 구체예에 따라, 영양 세포의 림프구에 대한 비율은 1:1 내지 1:100의 범위이다. 바람직하게는, 상기 영양 세포의 림프구에 대한 비율은 1:2 내지 1:50의 범위이다. 실시예에서 나타낸 바와 같이, 영양 세포의 매우 낮은 비율은 임상적으로 관련된 림프구, 구체적으로 임상적으로 관련된 T 세포의 강한 증식에 충분하다.
실시예에서, 1:10의 비율은 림프구의 성장 및 증식을 지원하기 충분하다. 따라서, 1:5 내지 1:20 범위의 값은 상이한 결과를 초래하지 않을 것이라 여겨진다. 영양 세포의 낮은 수는 최소 2가지 이점을 갖는다. 첫 번째로 더 적은 산란한 세포적 신호가 더 균질하고 더 신뢰할 수 있는 증식 결과를 가능하게 한다. 두 번째는 더 적은 영양세포는 상기 방법으로 수득된 면역 치료 생산물, 즉 임상적으로 관련된 림프구의 집단에서의 더 적은 외인성 물질을 유발한다.
상기 제2 증식 단계는 또한 선택적으로 상기 배양 배지 중에 증식 항원을 포함한다. 바람직하게는 임상적으로 관련된 항원 또는 단편은 상기 제2 증식 단계의 배지에 첨가되지 않는다.
본 발명의 두 번째 양상의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 방법은 재초점(refocus)하는 단계를 포함한다. 상기 재초점하는 단계는 재초점한 세포를 포함하는 배양 배지 중에 배양하는 단계를 포함한다. 재초점한 세포는 상기 신체 시료가 수득된 상기 포유동물, 구체적으로, 인간으로부터의 세포이다. 따라서, 상기 재초점한 세포는 하나 이상의 재초점한 항원으로 처리된 자가 세포이다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 증식 항원을 또한 재초점한 항원으로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법에서 상기 하나 이상의 재초점한 항원은 상기 하나 이상의 증식 항원과 동일하다.
재초점한 세포는 30 분 이상, 또는 그 이상, 예를 들어 1 시간 이상, 2 시간 이상, 5 시간 이상 또는 10 시간 이상 동안 재초점한 항원과 함께 인큐베이션된 세포이다. 상기 재초점과 인큐베이션한 후, 상기 재초점한 세포는 40 Gy 이상으로 광조사된다. 바람직하게는 상기 세포는 45 Gy 이상, 또는 그 이상, 예를 들어, 50 Gy 이상 및 특히 바람직하게는 55 Gy 세기로 광조사 된다. 이러한 처리 때문에, 항원 특이적 T 세포는 보다 효과적으로 증식되고, 종양, 병원체 또는 자가 면역 세포를 인지하고 암세포 또는 전 악성 병변에 대한 보호를 부여할 수 있다.
상기 재초점하는 단계의 시간은 1 내지 6일, 바람직하게는 1 내지 3일의 범위이다. 상기 재초점하는 단계가 다소 짧을 수 있더라도, 증식된 임상적으로 관련된 림프구, 구체적으로 말초 혈액으로부터 증식된 임상적으로 관련된 림프구의 수득률에서 상당한 개선을 유발한다.
또한 상기 림프구의 수와 비교하여 상기 재초점한 세포의 수는 다소 적을 수 있다. 구체적으로 상기 재초점한 세포의 림프구에 대한 비율은 1:1 내지 1:100의 범위이다. 가장 좋은 결과는 상기 재초점하는 단계가 제1 증식 단계 직후에 수행되고 이어서 제2 증식 단계가 수행되는 경우 달성되는 것으로 밝혀졌다. 상기 배양하는 단계의 순서는 임상적으로 관련된 림프구, 구체적으로 T 세포의 집단을 생성시키는데 특히 유용하다.
상기 방법의 일 구체예에 따라, 상기 제1 증식 단계는 상기 세포 배양물에 IL-2, IL-15 및 IL-21을 동시에 첨가하는 단계를 포함한다. 이를 위해, IL-2, IL-15 및 IL-21의 혼합물을 제조하여 이를 상기 세포 배양 배지에 첨가하거나, 또는 IL-2, IL-15 및 IL-21을 상기 세포 배양 배지에 개별적이지만 동시에 첨가할 수 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 상기 IL-2, IL-15 및 IL-21의 동시적 첨가는 상기 증식된 림프구 집단의 바람직한 림프구 조성물을 유발시킨다.
증식된 림프구 집단의 조성물을 이동시키기 위해, 본 발명의 방법에서 제1 증식 단계에서 IL-21만 상기 세포 배양 배지에 첨가하는 것이 가능하다. 상기 IL-21의 첨가 후, IL-15 및 IL-2가 동시에 또는 순차적으로 첨가될 수 있다. 바람직하게는, IL-15가 두 번째로 첨가되고 IL-2가 마지막으로 첨가된다. 대안적인 구체예에서, IL-15를 제1 시토킨으로 첨가한 다음, IL-2 및 IL-21을 동시에 첨가하거나 IL-2 및 IL-21을 순차적으로 첨가한다. 예를 들어, IL-21이 두번째로 첨가되고, IL-2가 마지막으로 첨가된다.
상기 제1 및/또는 제2 증식 단계의 배양 배지는 하나 이상의 증식 항원을 포함할 수 있다. 상기 증식 항원은 예를 들어 알려진 TAA의 단편일 수 있다. 증식 항원으로서 가능한 TAA는 예를 들어, NY-ESO-1, 티로시나제 종양 항원(tyrosinase tumor antigen), 티로시나제 관련 항원(tyrosinase related protein; TRP)-1, TRP-2, VEGFR-2, 및 단백질의 MAGE 패밀리 구성원, 텔로머라제, p53, HER2/neu, 메소텔린(mesothelin), 암배아성, 수르비빈(surviving), EGFRvIII, VEGF, CAMPATH 1-항원, CD22, CA-125, 뮤신(Mucin)-1, 알파-1-게토단백질, PSMA가 있다.
상기 TAA의 단편은 구체적으로 펩티드이다. 그러한 펩티드는 예를 들어 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7의 아미노산 서열과 80% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열의 8개 이상의 연속적인 아미노산을 포함하는 펩티드일 수 있다.
서열번호 4는 알려진 종양 관련 항원인 NY-ESO-1의 아미노산 서열이다. 서열번호 5는 알려진 종양 관련 항원인 수르비빈의 아미노산 서열이다. 서열번호 6은 알려진 종양 관련 항원인 메소텔린의 아미노산 서열이다. 서열번호 7은 상기 종양 관련 항원 EGFRvIII의 아미노산 서열이다.
상기 증식 항원은 예를 들어 알려진 PAA의 단편일 수 있다. 증식 항원으로서 가능한 PAA는 예를 들어, CMVpp65 또는 EBV (EBNA-3, EBNA-1), HPV-16/33 E6, E7 또는 L1이다. 상기 PAA의 단편은 구체적으로 펩티드이다. 그러한 펩티드는 예를 들어, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 또는 서열번호 11의 아미노산 서열과 80% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열의 8개 이상의 연속적인 아미노산을 포함하는 펩티드일 수 있고, 상기 서열번호는 각각 알려진 병원체 관련 항원인 CMVpp65, EBNA-3, EBNA-1, 및 HPV-L1의 아미노산 서열이다.
상기 증식 항원은 예를 들어 알려진 PAA의 단편일 수 있다. 증식 항원으로서 가능한 자가항원은 예를 들어 PRDM2, UCHL3, INO80E, SLC12A6, 및 릴린(Reelin)이다. 상기 PAA의 단편은 구체적으로 펩티드이다. 그러한 펩티드는 예를 들어, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14 또는 서열번호 15의 아미노산 서열과 80% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열의 8개 이상의 연속적인 아미노산을 포함하는 펩티드일 수 있고, 상기 서열번호 각각은 자가 항원인 PRDM2, INO80E, UCHL3, 및 DNaseB의 아미노산 서열이다.
추가적인 시토킨과 같은 추가적인 구성성분은 상기 배양하는 단계, 구체적으로 상기 제1 또는 제2 증식 단계 또는 상기 재초점하는 단계 동안 첨가될 수 있다.
게다가, 촉진 화합물(promoter compound)이 상기 배양하는 단계, 구체적으로 상기 제1 또는 제2 증식 단계 또는 상기 재초점하는 단계에서 첨가될 수 있다. 바람직하게는 상기 촉진 화합물은 상기 제1 증식 단계에서 첨가된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 촉진 화합물은 상기 증식 과정에서 림프구의 특이적인 하위집합을 증가시키는 화합물이다. 바람직한 촉진 화합물은 졸레드론산이다. 졸레드론산은 감마 델타 T 세포의 증식을 촉진시킨다. 추가적으로 바람직한 촉진 화합물은 B 세포의 증식을 촉진시킨다.
상기 배양하는 단계에서의 일 구체예에 따라, 구체적으로 제1 또는 제2 증식 단계 또는 재초점하는 단계에서 공동-자극 화합물이 첨가된다. 공동-자극 화합물은 예를 들어 CD28을 매개하는 T 세포 신호에 대한 리간드이다. CD28을 매개하는 T 세포 신호에 대한 리간드의 예는 B7 수퍼패밀리의 구성원, 구체적으로 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)이다.
상기 두 번째 양상에 따른 방법의 일 구체예에 따르면, 상기 증식된 림프구 시료에서 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 시험하는 단계는 평가 항원을 사용하는 것을 포함한다.
상기 시험하는 단계를 위하여 상기 림프구 집단은 상기 평가 항원과 함께 인큐베이션 된다. 평가 항원은 상기 증식 항원의 정의 하에 항원일 수 있다. 예를 들어, 알려진 임상적으로 관련된 항원 또는 이들의 단편이 상기 림프구를 자극하기 위하여 상기 림프구 집단의 배양 배지로 평가 항원으로서 첨가될 수 있다. 인큐베이션 시간 후 임상적으로 관련된 림프구의 활성화를 나타내는 파라미터가 측정된다.
바람직하게는, 상기 평가 항원은 MHC I 복합체에 결합한 형태로 상기 림프구에 첨가된다. 예를 들어, 평가 항원은 MHC 덱스트라머에 결합한 림프구에 제시될 수 있다. MHC 덱스트라머는 덱스트로스 백본에 결합된 형광으로 표지된 MHC 단량체이다.
다합체(multimeric) MHC 구조의 사용은 상기 항원의 다중 복제물이 단일 림프구에 제공될 수 있어 상기 평가 항원에 의한 시뮬레이션을 증가시키는 이점을 갖는다. 대안적으로, 알려진 임상적으로 관련된 항원이 상기 임상적으로 관련된 항원을 이식유전자(transgene)로서 발현시키는 세포의 형태로 평가 항원으로서 상기 배양된 시료에 제시될 수 있다. 추가적으로, 상기 세포 표면 상에 임상적으로 관련된 항원을 제시하는 적어도 부분적으로 유전적으로 일치된 동종이계 세포를 상기 증식된 림프구에 첨가시키는 것이 가능하다.
임상적으로 관련된 림프구의 존재를 나타내는 파라미터는 예를 들어 하나 이상의 시토킨, 구체적으로 IFN-γ 또는 TNFα의 생산일 수 있다. 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 나타내는 추가적인 파라미터는 증가된 세포 증식, 증가된 세포독성, 증가된 세포 신호전달 및/또는 세포 내 인산화이다. 이러한 파라미터의 결정은 당업계에 잘 알려져 있고 실시예에 예시되어 있다.
바람직하게는 알려진 임상적으로 관련된 항원으로부터 유래된 평가 항원을 이용하는 것에 추가적으로 임상적으로 관련된 림프구가 처리될 상기 포유동물에 특이적인지 시험하는 것이 또한 가능하다. 이를 위해, 증식된 림프구로서 상기 동일 포유동물로부터 유래된 세포, 구체적으로 종양세포가 상기 평가 항원을 제시하는데 이용될 수 있다. 이러한 자가 세포를 평가 표지 항원으로서 이용하여 알려진 임상적으로 관련된 항원이어야만 하는 것이 아닌 임상적으로 관련된 항원에 특이적인 임상적으로 관련된 항원의 존재가 확인될 수 있다.
본 발명의 두 번째 양상에 따른 일 구체예에서, 상기 배양된 시료에 제시되는 평가 항원은 상기 배양된 시료와 동일한 포유동물로부터 유래한 세포(자가 세포(autologous cell))로서 구체적으로 종양 세포, 적어도 부분적으로 유전적으로 일치하는 동종이형 세포(allogeneic cell)로서 구체적으로 종양 세포, 또는 이식유전자(transgene)로서 상기 임상적으로 관련있는 항원을 발현하는 세포로부터 선택된 형태이다.
추가적인 구체예에 따라 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 시험하는 방법은 상기 림프구를 하나 이상의 평가 항원과 접촉시키는 단계 및 INFγ 또는 TNFα 생산인 시토킨 생산, 세포 증식, 세포 독성, 신호전달 및/또는 세포 내 인산화 중 선택된 어느 하나의 변화를 결정하는 단계를 포함한다.
이러한 파라미터의 시험은 유동 세포 계측법 및 세포 분류와 함께 결합될 수 있다. 따라서, 상기 임상적으로 관련된 림프구 집단, 구체적으로 상기 종양 반응성 림프구 집단을 상기 증식된 림프구 집단으로부터 단리하는 것이 또한 가능하다. 상기 임상적으로 관련된 림프구의 단리된 집단은 추가적으로 배양 또는 직접적으로 면역 치료법에 사용될 수 있다.
본 발명의 두 번째 양상의 방법은 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 포함하는 림프구의 집단의 형성을 유발시키는 것이다. 상기 증식된 림프구 집단에 포함되는 임상적으로 관련된 림프구는 임의의 타입의 림프구일 수 있다.
림프구는 B 세포, NK 세포 및 T 세포를 포함한다. 일 구체예에 따르면 상기 임상적으로 관련된 림프구는 B 세포이다. 일 구체예에 따르면, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 NK 세포이다.
세 번째 양상에 따르면, 본 발명은 상기 두 번째 양상에 따른 방법에 의하여 수득된 임상적으로 관련된 림프구로서, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 T 세포, NK 세포 또는 B 세포인 것을 제공한다.
상기 T 세포는 바람직하게는 헬퍼 T 세포(TH 세포 또는 CD4+-T-세포), 구체적으로 TH1 세포, 세포독성 T 세포 (TC 세포 또는 CD8+-T 세포), 구체적으로 CD8+CXCR3+ T 세포, 기억 T 세포, 구체적으로 중심 기억 T 세포(TCM 세포), 줄기 중심 T 세포(TSCM) 또는 말초 기억 세포(TPM 세포), 감마-델타 T 세포(γδ-T 세포), NK T 세포, 점막-관련 불변 T(Mucosal-associated invariant T; MAIT) 세포, 및 이중-음성 T 세포 CD3+CD4-CD8- T 세포) 중 선택된 것일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 조직, 구체적으로 종양 또는 감염되거나 염증 조직 (예를 들어, CXCR3)으로의 침입을 용이하게 하는 분자를 발현시키는 림프구이다. 추가적인 구체예에 따라, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 임의의 장기 기억 마커, 구체적으로 CD117 및 c-kit, 및 세포 용해성 면역 세포 반응 마커, 구체적으로 CD107a가 강화된(enrich) 림프구이다. 설명한 바와 같이 상기 증식된 림프구 집단은 임상적으로 관련된 림프구를 포함할 뿐 아니라 임상적으로 관련된 항원을 인지하지 않는 다른 림프구 또한 포함한다.
상기 두 번째 양상에 따른 방법에 의하여 수득되는 상기 배양물 중에 임상적으로 관련된 및 다른 림프구는 상기 치료적 효과에 참여하는 것으로 여겨진다. 세 번째 양상의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 면역 치료법을 포함하여 의학적 적용에 유용한 림프구 조합의 형성을 촉진시키는 분자 및 시토킨을 발현시키는 두 번째 양상에 따른 방법에 의하여 수득된 림프구와 관련된다. 상기 의학적 적용에 유용한 림프구 조합은 바람직하게는 T 세포 전구체, TCM, TSCM 및/또는 TPM 세포이다.
일 구체예에 따르면 상기 두 번째 양상에 따른 방법에 의하여 수득된 림프구는 임상적으로 관련된 림프구의 증식을 촉진시키는 분자 및 시토킨을 발현시킨다. 추가적인 구체예에 따르면, 상기 두 번째 양상에 따른 방법에 의하여 수득된 림프구는 IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-17 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 시토킨을 생산한다. 일 구체예에 따르면 상기 림프구는 CD3+CD4-CD8-T 세포이다.
네 번째 양상에 따르면, 본 발명은 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 포함하는 발명의 두 번째 양상에 의해 수득된 림프구 집단을 제공한다.
상기 림프구 집단은 임상적으로 관련된 림프구의 집단으로 구성될 수 있다. 상기 임상적으로 관련된 림프구 집단은 단클론성, 올리고클론성 또는 다클론성일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 임상적으로 관련된 림프구의 집단은 다클론이고 동일한 항원의 다중 항원 또는 상이한 에피토프에 반응한다. 바람직하게는 상기 임상적으로 관련된 림프구 집단은 상이한 항원에 반응한다.
다중 항원에 반응하는 림프구, 구체적으로 T 세포는 전암성(pre-malignant) 세포, 종양 세포 및 병원체의 재발 위험을 예방하여 면역 탈출의 위험을 감소시킬 수 있다.
상기 네 번째 양상에 따른 림프구 집단은 면역 치료법에 유익한 상이한 림프구 표현형, 구체적으로 T 세포 표현형의 조성물을 가진다.
상기 림프구 집단은 낮은 백분율의 조절 T 세포를 갖는다. 조절 T 세포는 상기 림프구 집단의 치료 기능을 억제하는 것으로 알려져 있다. 상기 네 번째 양상의 일 구체예에 따르면 상기 림프구 집단에서 상기 총 T 세포 수에 기반한 Treg의 백분율은 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만이다.
게다가, 상기 림프구 집단에서 TH 세포의 대부분은 TH1 표현형을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, TH 세포의 총 수를 기준으로 한 TH1 세포의 백분율은 10 % 이상, 바람직하게는 50 % 이상, 보다 바람직하게는 70 % 이상이다.
상기 림프구 집단에서 CXCR3+ 세포의 백분율이 증가되는 것으로 볼 수 있는 바와 같이 상기 세포 독성 CD8+ T 세포의 백분율이 증가되었다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, CD8+ T 세포의 총 수를 기준으로 CXCR3+ 세포의 백분율은 10 % 이상, 50 % 이상, 보다 바람직하게는 70 % 이상이다.
추가적으로 상기 림프구의 집단은 예를 들어 4-1BB+ 표현형에 의해 확인된 바와 같이 최근 이의 항원과 접촉했던 T 세포의 증가된 수를 포함할 수 있다. 네 번째 양상의 일 구체예에 따르면, 상기 T 세포의 총 수를 기준으로 4-1BB+ T 세포의 백분율은 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 2.5 % 이상이다. 일 구체예에 따르면, 상기 T 세포의 총 수를 기준으로 CD107+ 세포의 백분율은 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 2.5 % 이상이다. CD117+ T 세포는 장기 기억 집단과 관련되었다.
CXCR3+ 표현형 CD8+ T 세포는 추가적으로 조직으로의 침입과 관련되므로 구체적으로 암에 대한 면역 치료법에 유익할 수 있다. 게다가 상기 림프구 집단은 CD3+CD4-CD8- 세포의 충분한 백분율을 포함할 수 있다. 이러한 이중 음성 T 세포는 이들이 공동-수용체 CD4+ 또는 CD8+에 의존적이고 면역 시토킨을 생산하므로 상기 항원 표적에 매우 특이적이다. 따라서 이들은 세포 독성적이다.
일 구체예에 따르면, 림프구 집단은 T 세포의 총 수를 기준으로 CD3+CD4-CD8- 세포의 백분율을 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 5 % 이상으로 포함한다. 추가적인 구체예에 따르면, 림프구 집단에서 T 세포의 총 수를 기준으로 감마 델타 T 세포의 백분율은 1 % 이상, 바람직하게는 3 % 이상, 보다 바람직하게는 5 % 이상이다. 감마 델타 T 세포는 이들이 스트레스 받은 세포, 형질전환된 세포, 감염된 세포, 예를 들어 CMV+ 표적 세포를 인지하는 효과를 갖는다. 감마 델타 T 세포는 또한 바이러스에 의한 및 형질전환된 세포를 교차 인지한다.
일 구체예에 따르면, 상기 림프구 집단은 하기의 특징을 포함한다.
- 총 T세포 수를 기준으로 Treg 세포의 백분율이 5 % 미만, 바람직하게는 3 % 미만;
- 총 TH 세포 수를 기준으로 TH1 세포의 백분율이 50 % 이상, 바람직하게는 70 % 이상, 보다 바람직하게는 80 % 이상;
- 총 CD8+ T 세포 수를 기준으로 CXCR3+ T 세포의 백분율이 50 % 이상, 바람직하게는 70 % 이상, 보다 바람직하게는 80 % 이상;
- 총 T 세포 수를 기준으로 4-1BB+ T 세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 2.5 % 이상;
- 총 T 세포 수를 기준으로 CD117+ T 세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 2.5 % 이상;
- 총 T 세포 수를 기준으로 CD3+CD4-CD8- 세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 3 % 이상, 보다 바람직하게는 5 % 이상; 및
- 총 T 세포 수를 기준으로 γδT 세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 3 % 이상, 보다 바람직하게는 5 % 이상.
일 구체예에 따르면 상기 림프구 집단에서 T 세포의 총 수를 기준으로 전구체 T 세포 (CD45RA+ CCR7+)의 백분율은 1% 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 3% 이상이다. 중심 기억 T 세포는 이미 T 세포 치료법의 성공과 관련된 것으로 나타났다.
상기 중심 기억 세포는 치료법에 유익한 몇몇 시토킨을 생산하고 좋은 기억 반응을 제공한다. 그러나, 상기 중심 기억 세포는 조직 웰로 잘 침투하지 않는다. 일 구체예에서 상기 T 세포의 총 수를 기준으로 말초 기억 세포의 백분율은 2 % 이상, 바람직하게는 5 % 이상, 보다 바람직하게는 10 % 이상이다. 말초 기억 세포는 높은 시토킨 생산을 나타내고 조직으로 잘 침투한다. 따라서 이러한 세포는 구체적으로 암에 대한 면역 치료법에 유용하다.
또한 최종적으로 분화된 T 세포 (CD45RA+ CCR7-)는 조즉으로 들어갈 수 있다. 게다가 이러한 세포는 치료적으로 유용한 시토킨의 생산을 나타낸다. 일 구체예에 따르면, 상기 T 세포의 수를 기준으로 효과자 T 세포(CD45RA+ CCR7-)의 백분율은 1% 이상, 바람직하게는 3% 이상, 보다 바람직하게는 5% 이상이다. 상기 T 세포의 총 수를 기준으로 전구체 T 세포의 백분율은 1 % 이상 일 수 있다. 바람직하게는 상기 백분율은 2 % 이상, 보다 바람직하게는 3 % 이상이다. 전구체 T 세포는 오직 시토킨 생산만을 나타내고 조직으로 거의 들어가지 않는다. 그러나 이러한 세포는 평생 기억 효과를 갖는 T 세포로 복귀될 수 있다.
상기 다섯 번째 양상에 따른 림프구 집단은 추가적으로 평가 항원 자극 없이 표준 편차의 2배 이상인 값을 갖는 평가 항원으로 자극 후 세포 내 시토킨을 생산하는 것이 추가적인 특징일 수 있다. 게다가, 상기 평가 항원으로의 자극은 평가 항원 자극 없이 표준 편차의 2배 이상의 CD107a 유도 값을 유발시킬 수 있다.
이러한 파라미터 때문에 림프구 집단 및/또는 임상적으로 관련된 림프구 집단은 암, 감염성 질환 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 면역 치료 산물을 나타낸다.
다섯 번째 양상에 따르면, 본 발명은 본 발명의 두번째 양상에 따른 임상적으로 관련있는 림프구의 집단을 생성시키는 단계로서, 상기 신체 시료는 상기 포유동물로부터 수득되는 것인 단계; 및 상기 임상적으로 관련있는 림프구의 집단을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 감염성 질환, 종양 질한, 또는 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 면역 치료법을 제공한다. 상기 감염성 질환은 임의의 알려진 병원체와 관련된 임의의 알려진 감염성 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 종양 질환은 급성 백혈병성 암, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 치조직횡문근 육종 (alveolar rhabdomyosarcoma), 골암, 뇌암, 유방암, 항문암, 항문관암, 항문직장암(anorectum), 안암, 간내 담관 암, 관절암, 목암, 담낭, 또는 흉막, 비암, 비강암, 또는 중이암, 음문암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 자궁암, 신경교종, 호지킨 림프종, 하인두성암 (hypopharynx cancer), 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종 (malignant mesothelioma), 흑색종, 다발성 골수종, 코인두암, 비-호지킨 림프종, 난소암, 복막암, 망암 (omentum), 장간막암(mesentery cancer), 췌장암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 연조직암, 고환암, 갑상선암, 수뇨관암, 방광암, 및 예를 들어 식도암, 위(gastric)암, 췌장암, 위(stomach)암, 소장암, 위장관 암양종(carcinoid) 종양, 구강암, 대장암 및 간담암(hepatobiliary cancer)과 같은 소화관암을 포함하는 임의의 암일 수 있다. 바람직한 암은 교모세포종 및 췌장암이다.
상기 임상적으로 관련된 림프구에 대한 면역 효과를 피하기 위하여, 상기 암 환자는 T 세포를 투여하기 전에 "조건화(conditioned)"시킬 수 있다. 상기 조건화는 세가지 목적을 갖는다. 첫번째는 주입된 림프구 집단을 위해 더 많은 공간을 제공하고, 두번째는 부작용을 제거하는 것이고, 세번째는 T 세포의 급속한 증식 및 생존, 즉 자가 IL-7 및 IL-15 생산을 선호할 수 있는 성장 인자의 생산을 증가시키는 것이다.
상기 임상적으로 관련된 림프구는 약학적인 조성물을 형성하는 약학적으로 적절한 담체와 함께 혼합될 수 있고, 이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 일 구체예에서, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 개체에게 자기의 것(autologous)일 수 있는데, 즉, 임상적으로 관련된 림프구가 치료가 필요한 개체로부터 수득된 후 그 동일한 개체에게 투여되는 것일 수 있다.
자가 세포의 개체로의 투여는 비-자가 세포의 투여와 비교하여 숙주 세포의 거부를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 상기 숙주 세포는 동종 이계(allogenic) 세포, 즉, 상기 세포가 제1 개체로부터 수득되어 상기 제1 개체와 상이하지만 동일한 종인 제2 개체로 투여될 수 있다. 예를 들어, 동종이계인 임상적으로 관련된 림프구는 인간 기증자로부터 유래되어 상기 기증자와 상이한 인간 수여자로 투여될 수 있다.
본 명세서 개시된 방법을 수행하기 위하여, 본 명세서에 기재된 임상적으로 관련된 림프구의 유효량 또는 이들의 조성물이 치료를 필요로 하는 개체(예를 들어, 인간 암환자, 감염성 질환에 걸린 환자, 자가면역 질환에 걸린 환자)에 예를 들어 정맥 내 투여와 같은 적합한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 상기 세포는 주사, 카테터 등으로 도입될 수 있다. 필요에 따라, 추가의 약물(예를 들어, 시토킨)이 또한 동시-도입되거나 또는 순차적으로 도입될 수 있다. 임의의 세포 또는 이들의 조성물이 유효량으로 개체에 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 유효량은 투여시 상기 개체에 원하는 치료 효과를 부여하는 개별적인 제제(예를 들어, 상기 세포 또는 이들의 조성물)의 양을 의미한다. 본 명세서에 기재된 상기 세포 또는 조성물의 양이 원하는 치료 효과를 달성하는지 여부의 결정은 당업계 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 참조문헌 2 내지 5 참고. 유효량은 당업계에 숙련된 자들에 의해 인지되는 바와 같이 치료될 특정 상태, 상태의 중증도, 연령, 신체 상태, 크기, 성별 및 몸무게를 포함하는 환자 개인의 파라미터, 치료 기간, 병용 요법의 특성 (만약 있다면), 투여의 특정 경로 및 보건 종사자의 지식 및 전문성 내의 유사한 요인에 따라 다양하다. 일부 구체예에서, 상기 유효량은 상기 개체에서 원하는 질환 또는 질병의 완화, 경감, 향상, 개선, 증상 감소, 또는 진행을 지연시킨다.
“투여(administering)”는 당업계에 숙련된 자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 이용하여, 본 명세서에 기재된 세포 또는 약학적 조성물을 포함하는 조성물의 개체로의 물리적인 도입을 의미한다.
상기 종양 반응성 림프구 집단의 투여는 바람직하게는 국소적으로 종양 근처 또는 종양 내로 상기 환자로 도입하는 것이다. 대안적으로, 종양 반응성 림프구 집단은 혈액 순환계에 투여된다. 다른 임상적으로 관련된 림프구는 바람직하게는 상기 혈액 순환계에 투여된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 개체는 임상적으로 관련된 림프구를 몸무게 킬로그램 당 약 4 x106, 4.5 x106, 5 x106, 5.5 x106, 6 x106, 6.5 x106, 7 x106, 7.5 x106, 8 x106, 8.5 x106, 9 x106, 9.5 x106, 10 x106, 12.5 x106, 15 x106, 20 x106, 25 x106, 30 x106, 35 x106, 40 x106, 45 x106, 50 x106, 60 x106, 70 x106, 80 x106, 90 x106 개 이상 포함하는 용량으로 투여된다.
상기 다섯 번째 양상에 따른 면역 치료법에서 임상적으로 관련된 림프구는
- 상기 포유동물에서 암 세포의 퇴화를 유발;
- 전암성(pre-malignant)으로부터 악성 병변으로 이동하는 것을 방해;
- 종양 세포 또는 전암성 세포의 빠른 노화(senescence)를 유발;
- 자가항원-양성 세포의 제거를 유발;
- 병원체의 살해, 성장 억제 또는 방지(containment)를 유발;
- 암 줄기 세포를 방해; 및/또는
- 암 세포, 또는 자가-항원을 발현하는 세포의 성장을 유도한다.
여섯 번째 양상에 따르면 본 발명은 상기 의학적 치료의 용도, 구체적으로 감염성 질환, 자가면역 질환 또는 종양 질환을 치료 및 예방하기 위한 본 발명의 다섯번째 양상에 따른 조성물을 제공한다.
상기 여섯 번째 양상의 일 구체예에 따르면, 상기 용도는 상기 본 발명의 두 번째 양상에 따른 방법으로 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 생산하는 것을 포함한다.
상기 여섯 번째 양상에 따른 조성물의 일 구체예에 따르면, 상기 용도는 본 발명의 다섯 번째 양상에 따른 면역 치료법을 포함한다. 상기 논의된 바와 같이, 시토킨 칵테일의 특정 시토킨을 반드시 동시적으로 사용할 필요가 없고 상이한 시점에 첨가할 수 있다.
일곱 번째 양상에 따르면, 본 발명은 의학적 치료의 용도, 구체적으로 감염성 질환, 자가면역 질환 또는 종양 질환을 치료 또는 예방하기 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 IL-2, IL-15 및 IL-21을 포함한다. 상기 키트는 선택적으로 TCR을 자극하는 성분, 구체적으로 OKT3, 공동자극 분자, 영양 세포 및 임상적으로 관련된 항원의 서열을 포함하는 펩티드 중 하나 이상을 더 포함한다. 바람직하게는 상기 키트는 상기 언급된 구성 성분을 모두 포함한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가적으로 정의된다.
도 1은 졸레드론산과의 조합인 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 PBMC를 증식시킨 것으로부터의 시료를 유동 세포 계측 분석한 결과를 나타내는 3개의 그래프를 보여준다. 상기 시료는 상기 그래프 상에 나타낸 바와 같은 상이한 시점에서 채취되었다. 상기 측정된 신호는 y-축 방향의 CD3 신호 및 x-축 방향의 TCR 감마 델타 신호이다. 감마 델타 T 세포는 사각형 영역(rectangle area)에서 발견되었다. 상기 원래의 컬러 이미지는 중첩된 신호의 강도를 회색 스케일로 나타난다. 상기 사각형 영역의 세포 백분율은 상부에 나타내었다.
도 2는 PRDM2 펩티드의 존재하에 시토킨 칵테일로 증식된 PBMC로부터의 림프구를 유동 세포 계측 분석한 결과를 나타낸 것이다. 큰 왼쪽 패널은 림프구 증식의 개시 시점에서 시료의 결과를, 오른쪽 패널은 18일간 자극 후 상기 시료의 결과를 나타낸다. 세포 신호는 CD4/CD8 마커를 기준으로 분리된다. 오른쪽의 작은 패널은 림프구 및 CD3+ 세포에 대해 게이팅한 것을 나타낸다.
도 3은 도 2와 동일한 시료를 유동 세포 계측 분석한 것을 나타낸다. IFN-γ 마커 및 크기(측면-산란광 SSC)를 통해 세포 신호를 분리함.
도 4는 시토킨 칵테일로 PBMC를 증식시키고 INO80E 및 UCHL3로 자극한 시료에 대한 유동 세포 계측 결과를 나타낸다. 세포 신호는 림프구 (4a), 및 CD3+ (4b)에 대해 게이팅하고 그런 다음 CD8 및 CD4 신호 (4c)를 기준으로 분리하였다.
도 5는 INO80E 또는 UCHL3로 자극한 후 이중 음성 및 CD8+인 집단에서 IFN-γ 생산을 나타낸다.
도 6은 시토킨 칵테일 및 INO80E 및 UCHL3 펩티드로 증식된 PBMC 세포의 분석을 나타낸다. INO80E로 자극된 세포는 CD107a (6d), CD127 (6e) 및 CD117 (6f)인 시토킨의 생산에 대해 분석되었다.
도 7a 내지 7f는 시토킨 칵테일로 PBMC를 증식하고 CMVpp65로 자극한 결과를 나타낸다.
도 8은 증식된 세포를 NY-ESO-1로 자극한 후 IFN-γ 분석한 결과를 나타낸다: 도 8a 및 8c는 각각 0일 및 18일에 자극 없음. 도 8b 및 도 8d는 각각 0일 및 18일에 NY-ESO-1으로 자극하였다.
도 9는 0일 및 18일에 다시 수르비빈(surviving)으로 다시 자극시 교모세포종 환자로부터 수득된 PBMC로부터 증식된 세포의 시토킨 생산을 나타낸다. 상기 측정된 시토킨은 IL-2, IFN-γ 및 TNF-α이다. 도 9a는 CD4+ T 세포의 하위집합(subset), 도 9b는 이중 음성 T 세포의 하위집합, 및 도 9c는 CD8+ T 세포의 하위집합 결과를 나타낸다.
도 10은 유동 세포 계측법을 이용하여 림프구의 CD45RA 및 CCR7 표현형을 분석한 것을 나타낸다. 다시 림프구를 0일 및 시토킨 칵테일로 증식한 18일 후에 측정하였다.
도 11은 CD4+ 세포 (TH1 / TH2) 및 CD8+ T 세포의 표현형에 대한 증식 효과의 분석을 나타낸다.
도 12는 HPV 환자의 말초 혈액으로부터 증식된 세포에 의한 시토킨 CD107a 발현의 분석을 나타낸다. 도 12a는 HPV L1 펩티드 자극에 따른 CD107a의 발현, 도 12b는 양성 대조군 및 도 12c는 자극 없는 경우의 결과 (배지)를 나타낸다. CD8+ T 세포에 대한 게이팅 과정은 도 12d 내지 12f에 나타내었다.
도 13은 시토킨 없이, IL-2, IL-15, 및 IL-21 또는 IL-7 및 IL-2로 증식시키고 NY-ESO-1 또는 수르비빈으로 자극한 림프구의 IFN-γ 생산을 나타내는 두 개의 그래프를 나타낸다.
도 14는 시토킨 없이, IL-2, IL-15, 및 IL-21 또는 IL-7 및 IL-2로 증식시켜 EBNA-1, EBNA-3a, 또는 CMVpp65로 자극한 림프구의 IFN-γ 생산을 나타내는 세 개의 그래프를 나타낸다.
도 15는 시토킨 칵테일로 T 세포를 증식시키기 전후에 확인된 Treg (조절 T-세포)를 결정하는 유동 세포 계측 분석을 나타낸다. 왼쪽으로부터 오른쪽으로: T 세포를 CD4+ T 세포에 대해 게이팅한 후 활성화된 T 세포 상에 IL-2 수용체의 높은 발현을 지정하는 CD25high에 대해 게이팅하였다. 그런 다음 상기 세포를 Il-2R (높은 CD125) 세포에 대해 게이팅하고 IL-7 수용체 (CD127) 및 Foxp3 (세포 내)의 발현에 대해 시험하였다.
도 16은 CD8+ 하위집합에서 PD-1+ T 세포의 백분율을 결정하는 유동 세포 계측 분석을 보여준다.
도 17은 펄싱되고 펩티드 1 내지 12로 펄싱된 증식된 림프구에 의한 자가 B 세포의 특이적인 용해를 나타낸다.
도 18은 종양-관련 항원인 NY-ESO-1의 존재에서 IL-2/IL-15/IL-21에 의한 증식에 앞서 PBMC를 유동 세포 계측 분석한 것을 나타낸다. 먼저, CD3+ T 세포를 게이팅하고, 그런 다음 상기 CD3+ T 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해서 게이팅하였다.
도 19는 종양-관련 항원인 NY-ESO-1의 존재에서 IL-2/IL-15/IL-21에 의한 증식에 앞서 PBMC의 유동 세포 계측 분석한 것을 나타낸다. 먼저, CD3+ T 세포를 게이팅하고, 그런 다음 상기 CD3+ T 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해서 게이팅하였다.
도 20은 일주일 간의 인큐베이션으로 시토킨 IL-2, IL-15, 및 IL-21로 인 비트로에서 배양된 종양-침윤성 림프구 배양물의 이미지를 나타낸다.
도 21은 방사능(Cr 51) 표지 및 방출을 이용하여 자가 종양 세포에 대한 증식된 림프구의 세포독성 분석의 기능적 설계의 개요를 나타낸다.
도 22는 교모세포종 환자로부터 수득된 TIL로부터 증식된 림프구의 유동 세포 계측 분석의 결과를 나타낸다. 도 3(A)는 16개 TIL로부터 증식된 TIL에서 T 세포 표현형의 특이적인 표현형으로의 분포를 나타낸다: 기본 표현형 CD8+ (왼쪽 패널), CD4+ (오른쪽 패널) 및 이중 음성 T 세포 (오른쪽 패널)에 대한 각각 전구체 (CD45RA+CCR7+), 중심 기억(CD45RA-CCR7+), 말초 기억(CD45RA-CCR7-), 및 분화된 효과자(CD45RA+CCR7-) T 세포. 개별적 데이터 포인트는 기본 표현형을 기반으로 상기 특이적인 표현형의 백분율을 나타낸다. 상기 데이터는 T 세포 전구체 뿐 아니라, IL-2, IL-15 및 IL-21이 장기 기억 표현형을 갖는 TIL을 증식시킴으로써 장기 면역 보호를 제공할 수 있음을 보여준다.
도 22(B)는 T 세포 활성 및 탈진 마커의 발현을 나타낸다. 상기 결과는 기본 표현형 CD8+ (왼쪽 패널), CD4+ (오른쪽 패널) 및 이중 음성 T 세포 (오른쪽 패널)에 따라 (A)와 같이 그룹화된다. 상기 개별적인 데이터 점은 기본 표현형에 기반되어 X-축 상에 표시된 마커를 발현시키는 세포의 백분율을 나타낸다. CD117 (c-kit)은 '줄기 세포' 관련 마커이고 장기 기억을 갖는 T 세포를 지정하며, CD107a는 새로운(recent) T 세포 탈과립화에 대한 마커를 나타낸다. 상기 데이터는 IL-2, IL-15 및 IL-21에서 증식된 TIL은 이들이 장기 면역 세포 기억 및 면역-감시를 할 수 있도록하는 마커(예를 들어, c-kit)를 발현시킴을 보여준다.
도 23은 췌장암 환자의 종양 조직으로부터 증식된 림프구(TIL)의 유동 세포 계측 분석 결과를 보여준다. 왼쪽 패널은 전구체 (CD45RA+CCR7+), 중심 기억 (CD45RA-CCR7+), 말초 기억 (CD45RA-CCR7-) 및 분화된 효과자 (CD45RA+CCR7-)로의 CD4+ T 세포의 분포를 나타낸다. 왼쪽 패널은 CD8+ 세포의 분포를 나타낸다. 상기 데이터는 IL-2, IL-15 및 IL-21가 T 세포 전구체 뿐 아니라 장기 기억 표현형을 갖는 TIL을 증식시켜 장기 면역 보호를 제공할 수 있음을 보여준다.
도 24는 췌장암 환자의 종양 조직으로부터 증식된 림프구 (TIL)를 T 세포 활성화 및 탈진 마커 (4-1BB, LAG-3, TIM-3 등)에 대하여 유동 세포 계측 분석한 결과를 나타낸다. 상기 결과는 CD4+/CD8+ 표현형인 CD4+ (상위 패널), CD8+ (중간 패널), DN (하위 패널)에 따라 그룹지었다. 개별적 데이터 점은 상기 기본 표현형에 기반하여 x-축에 표시된 마커를 발현하는 세포의 백분율을 나타낸다. 상기 데이터는 강한 항-종양 반응 및 최신 항체-노출을 나타내는 다양한 마커를 발현하는 TIL을 나타낸다. CD127 분자(IL-7R)는 강한 T 세포 생존 인자를 매개한다.
도 25는 PCR-기반 접근법에 의해 결정된 췌장암 환자의 종양 조직으로부터 증식된 T 세포의 TCR 길이 분포를 나타낸다.
도 26은 교모세포종 병변으로부터 증식된 림프구에서 CD4 +, CD8 또는 DN T 세포에서의 세포 내 시토킨 생산을 분석한 결과를 나타낸다. 도 7B에 그래프는 자극 후 시토킨 IFNγ 및 TNFα를 생산하는 T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 12A는 PMA/이오노미신(양성 대조군) 및 배지만의 배경에 의한 최대 자극을 나타낸다. 도 7B는 종양-관련 항원, 즉 EGRvrIII, NY-ESO-1 또는 수르비빈으로부터 유래된 합성 펩티드에 의해 자극한 결과를 나타낸다. 상기 데이터는 교모세포종 환자로부터의 IL-2, IL-15 및 IL-21 증식된 TIL이 공통적으로 공유되는 종양-관련 항원과 낮은 빈도로 반응하는 T 세포를 포함한다는 것을 나타낸다.
도 27은 췌장암 병변으로부터 증식된 림프구에서 CD4+, CD8 또는 DN T 세포에서의 세포 내 시토킨 생산을 분석한 결과를 나타낸다. 도 8A에서의 그래프는 CD4+ (왼쪽), CD8+ (중간) 및 DN 하위집합 (오른쪽)에서 종양-관련된 항원, 즉 메소텔린, NY-ESO-1 또는 수르비빈으로 자극한 후, 시토킨인 IFNγ 및 TNFα를 생산하는 T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 8B는 NY-ESO-1 자극에 의한 유동 세포 계측 분석의 예를 나타낸다. CD3+로 게이팅한 후 CD8+로 게이팅한 T 세포는 IFNγ (상위 박스) 또는 TNFα (하위 박스) 생산 대비 측면 산란(SSC)으로 나타내었다. 췌장암 환자로부터의 IL-2, IL-15 및 IL-21 증식된 TIL은 공통적으로 공유되는 종양 항원, 즉 NY-ESO-1과 강하게 반응하는 것으로 보였다.
도 28은 자가 종양 세포로 자극 후 교모세포종 병변으로부터 증식된 림프구에서 CD4 +, CD8 또는 DN T 세포에서의 세포 내 시토킨 생산을 분석한 결과를 나타낸다. 도 9A에서의 그래프는 자가 종양 세포로 자극 후 CD4+ 좌측 패널, CD8+ (중간 패널) 및 DN T 세포 (우측 패널)에 대해 시토킨인 IFNγ 및 TNFα를 생산하는 T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 9B는 자가 종양 세포로 자극된 세포의 유동 세포 계측 분석의 예를 나타낸다. CD3+로 게이팅 한 후 CD4+ (상위 박스) 또는 CD8+(하위 박스)에 대해 게이팅한 T 세포는 IFNγ (상위 박스) 또는 TNFα (하위 박스) 생산 대비 측면 산란(SSC)으로 나타내었다. 교모세포종 환자로부터 IL-2, IL-15 및 IL-21 증식된 TIL은 자가 종양 세포와 강한 반응성을 보였다.
도 29는 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 증식된 림프구의 TNFα 생산을 측정하는 세포 내 시토킨 생산 분석의 결과를 나타낸다. 상위 패널은 양성 대조군(최대 자극)을 나타낸다. 중간 패널은 자가 종양 세포에 반응하여 CD4+ 게이팅된 증식된 T 세포의 시토킨 생산 결과를 나타낸다(왼쪽: 모든 TIL, 오른쪽: VB2+ T 세포 게이팅된 TIL). 하위 패널: 전체 TIL 집단 (왼쪽) 및 VB2+ TIL (오른쪽)에서의 배경 생산. 상기 데이터는 IL-2, IL-15, 및 IL-21 TIL에서 선호적으로 증식된 TCR VB 패밀리 (여기서는 TCR VB2)가 자가 종양 세포에 대해 표적된 것을 보여준다.
도 30은 췌장암 조직으로부터 증식된 림프구의 자극 후 INFγ의 수준을 나타낸다. TIL+종양은 자가 종양 세포로의 증식된 림프구 자극을 의미한다. TIL+OKT3는 CD3 항체로의 림프구 자극을 의미한다. W6/32는 CD8+ TIL을 차단하는 항체이다. 항체 L243은 CD4+TIL을 차단한다. 상기 데이터는 IL-2, IL-15, 및 IL-21 증식된 TIL이 상기 환자의 자가 종양 세포에 대해 특이적임을 나타낸다.
도 31은 자가 종양 세포에 대한 교모세포종 환자로부터 증식된 TIL의 세포 용해적 반응을 분석한 결과를 나타낸다. X-축 상의 수는 TIL의 종양 세포에 대한 비율을 나타낸다. Y-축 상의 수는 방사선 방출에 의해 측정된 증식된 TIL로 4시간 치료 후 살해된 종양 세포의 수를 나타낸다.
도 32는 자가 종양 세포에 대한 교모세포종 환자로부터의 증식된 단클론 T 세포 및/또는 선호적으로(preferentially) 증식된 TIL의 세포 용해적 반응을 분석한 결과를 나타낸다. X-축 상의 수는 TIL의 종양 세포에 대한 비율을 나타낸다. Y-축 상의 수는 방사선 방출에 의해 측정된 증식된 TIL로 4시간 치료 후 살해된 종양 세포의 수를 나타낸다.
도 33은 자가 종양 세포에 대한 췌장암 환자로부터의 증식된 TIL의 세포 용해적 반응을 분석한 것을 나타낸다. X-축 상의 수는 TIL의 종양 세포에 대한 비율을 나타낸다. Y-축 상의 수는 방사선 방출에 의해 측정된 증식된 TIL로 4시간 치료 후 살해된 종양 세포의 수를 나타낸다. 이러한 IL-2, IL-15, 및 IL-21 증식된 TIL은 매우 집중된 TCR 레퍼토리(repertory)를 나타내고, 자가 종양 세포에 대해 강한 세포독성 반응을 나타낸다.
도 2는 PRDM2 펩티드의 존재하에 시토킨 칵테일로 증식된 PBMC로부터의 림프구를 유동 세포 계측 분석한 결과를 나타낸 것이다. 큰 왼쪽 패널은 림프구 증식의 개시 시점에서 시료의 결과를, 오른쪽 패널은 18일간 자극 후 상기 시료의 결과를 나타낸다. 세포 신호는 CD4/CD8 마커를 기준으로 분리된다. 오른쪽의 작은 패널은 림프구 및 CD3+ 세포에 대해 게이팅한 것을 나타낸다.
도 3은 도 2와 동일한 시료를 유동 세포 계측 분석한 것을 나타낸다. IFN-γ 마커 및 크기(측면-산란광 SSC)를 통해 세포 신호를 분리함.
도 4는 시토킨 칵테일로 PBMC를 증식시키고 INO80E 및 UCHL3로 자극한 시료에 대한 유동 세포 계측 결과를 나타낸다. 세포 신호는 림프구 (4a), 및 CD3+ (4b)에 대해 게이팅하고 그런 다음 CD8 및 CD4 신호 (4c)를 기준으로 분리하였다.
도 5는 INO80E 또는 UCHL3로 자극한 후 이중 음성 및 CD8+인 집단에서 IFN-γ 생산을 나타낸다.
도 6은 시토킨 칵테일 및 INO80E 및 UCHL3 펩티드로 증식된 PBMC 세포의 분석을 나타낸다. INO80E로 자극된 세포는 CD107a (6d), CD127 (6e) 및 CD117 (6f)인 시토킨의 생산에 대해 분석되었다.
도 7a 내지 7f는 시토킨 칵테일로 PBMC를 증식하고 CMVpp65로 자극한 결과를 나타낸다.
도 8은 증식된 세포를 NY-ESO-1로 자극한 후 IFN-γ 분석한 결과를 나타낸다: 도 8a 및 8c는 각각 0일 및 18일에 자극 없음. 도 8b 및 도 8d는 각각 0일 및 18일에 NY-ESO-1으로 자극하였다.
도 9는 0일 및 18일에 다시 수르비빈(surviving)으로 다시 자극시 교모세포종 환자로부터 수득된 PBMC로부터 증식된 세포의 시토킨 생산을 나타낸다. 상기 측정된 시토킨은 IL-2, IFN-γ 및 TNF-α이다. 도 9a는 CD4+ T 세포의 하위집합(subset), 도 9b는 이중 음성 T 세포의 하위집합, 및 도 9c는 CD8+ T 세포의 하위집합 결과를 나타낸다.
도 10은 유동 세포 계측법을 이용하여 림프구의 CD45RA 및 CCR7 표현형을 분석한 것을 나타낸다. 다시 림프구를 0일 및 시토킨 칵테일로 증식한 18일 후에 측정하였다.
도 11은 CD4+ 세포 (TH1 / TH2) 및 CD8+ T 세포의 표현형에 대한 증식 효과의 분석을 나타낸다.
도 12는 HPV 환자의 말초 혈액으로부터 증식된 세포에 의한 시토킨 CD107a 발현의 분석을 나타낸다. 도 12a는 HPV L1 펩티드 자극에 따른 CD107a의 발현, 도 12b는 양성 대조군 및 도 12c는 자극 없는 경우의 결과 (배지)를 나타낸다. CD8+ T 세포에 대한 게이팅 과정은 도 12d 내지 12f에 나타내었다.
도 13은 시토킨 없이, IL-2, IL-15, 및 IL-21 또는 IL-7 및 IL-2로 증식시키고 NY-ESO-1 또는 수르비빈으로 자극한 림프구의 IFN-γ 생산을 나타내는 두 개의 그래프를 나타낸다.
도 14는 시토킨 없이, IL-2, IL-15, 및 IL-21 또는 IL-7 및 IL-2로 증식시켜 EBNA-1, EBNA-3a, 또는 CMVpp65로 자극한 림프구의 IFN-γ 생산을 나타내는 세 개의 그래프를 나타낸다.
도 15는 시토킨 칵테일로 T 세포를 증식시키기 전후에 확인된 Treg (조절 T-세포)를 결정하는 유동 세포 계측 분석을 나타낸다. 왼쪽으로부터 오른쪽으로: T 세포를 CD4+ T 세포에 대해 게이팅한 후 활성화된 T 세포 상에 IL-2 수용체의 높은 발현을 지정하는 CD25high에 대해 게이팅하였다. 그런 다음 상기 세포를 Il-2R (높은 CD125) 세포에 대해 게이팅하고 IL-7 수용체 (CD127) 및 Foxp3 (세포 내)의 발현에 대해 시험하였다.
도 16은 CD8+ 하위집합에서 PD-1+ T 세포의 백분율을 결정하는 유동 세포 계측 분석을 보여준다.
도 17은 펄싱되고 펩티드 1 내지 12로 펄싱된 증식된 림프구에 의한 자가 B 세포의 특이적인 용해를 나타낸다.
도 18은 종양-관련 항원인 NY-ESO-1의 존재에서 IL-2/IL-15/IL-21에 의한 증식에 앞서 PBMC를 유동 세포 계측 분석한 것을 나타낸다. 먼저, CD3+ T 세포를 게이팅하고, 그런 다음 상기 CD3+ T 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해서 게이팅하였다.
도 19는 종양-관련 항원인 NY-ESO-1의 존재에서 IL-2/IL-15/IL-21에 의한 증식에 앞서 PBMC의 유동 세포 계측 분석한 것을 나타낸다. 먼저, CD3+ T 세포를 게이팅하고, 그런 다음 상기 CD3+ T 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해서 게이팅하였다.
도 20은 일주일 간의 인큐베이션으로 시토킨 IL-2, IL-15, 및 IL-21로 인 비트로에서 배양된 종양-침윤성 림프구 배양물의 이미지를 나타낸다.
도 21은 방사능(Cr 51) 표지 및 방출을 이용하여 자가 종양 세포에 대한 증식된 림프구의 세포독성 분석의 기능적 설계의 개요를 나타낸다.
도 22는 교모세포종 환자로부터 수득된 TIL로부터 증식된 림프구의 유동 세포 계측 분석의 결과를 나타낸다. 도 3(A)는 16개 TIL로부터 증식된 TIL에서 T 세포 표현형의 특이적인 표현형으로의 분포를 나타낸다: 기본 표현형 CD8+ (왼쪽 패널), CD4+ (오른쪽 패널) 및 이중 음성 T 세포 (오른쪽 패널)에 대한 각각 전구체 (CD45RA+CCR7+), 중심 기억(CD45RA-CCR7+), 말초 기억(CD45RA-CCR7-), 및 분화된 효과자(CD45RA+CCR7-) T 세포. 개별적 데이터 포인트는 기본 표현형을 기반으로 상기 특이적인 표현형의 백분율을 나타낸다. 상기 데이터는 T 세포 전구체 뿐 아니라, IL-2, IL-15 및 IL-21이 장기 기억 표현형을 갖는 TIL을 증식시킴으로써 장기 면역 보호를 제공할 수 있음을 보여준다.
도 22(B)는 T 세포 활성 및 탈진 마커의 발현을 나타낸다. 상기 결과는 기본 표현형 CD8+ (왼쪽 패널), CD4+ (오른쪽 패널) 및 이중 음성 T 세포 (오른쪽 패널)에 따라 (A)와 같이 그룹화된다. 상기 개별적인 데이터 점은 기본 표현형에 기반되어 X-축 상에 표시된 마커를 발현시키는 세포의 백분율을 나타낸다. CD117 (c-kit)은 '줄기 세포' 관련 마커이고 장기 기억을 갖는 T 세포를 지정하며, CD107a는 새로운(recent) T 세포 탈과립화에 대한 마커를 나타낸다. 상기 데이터는 IL-2, IL-15 및 IL-21에서 증식된 TIL은 이들이 장기 면역 세포 기억 및 면역-감시를 할 수 있도록하는 마커(예를 들어, c-kit)를 발현시킴을 보여준다.
도 23은 췌장암 환자의 종양 조직으로부터 증식된 림프구(TIL)의 유동 세포 계측 분석 결과를 보여준다. 왼쪽 패널은 전구체 (CD45RA+CCR7+), 중심 기억 (CD45RA-CCR7+), 말초 기억 (CD45RA-CCR7-) 및 분화된 효과자 (CD45RA+CCR7-)로의 CD4+ T 세포의 분포를 나타낸다. 왼쪽 패널은 CD8+ 세포의 분포를 나타낸다. 상기 데이터는 IL-2, IL-15 및 IL-21가 T 세포 전구체 뿐 아니라 장기 기억 표현형을 갖는 TIL을 증식시켜 장기 면역 보호를 제공할 수 있음을 보여준다.
도 24는 췌장암 환자의 종양 조직으로부터 증식된 림프구 (TIL)를 T 세포 활성화 및 탈진 마커 (4-1BB, LAG-3, TIM-3 등)에 대하여 유동 세포 계측 분석한 결과를 나타낸다. 상기 결과는 CD4+/CD8+ 표현형인 CD4+ (상위 패널), CD8+ (중간 패널), DN (하위 패널)에 따라 그룹지었다. 개별적 데이터 점은 상기 기본 표현형에 기반하여 x-축에 표시된 마커를 발현하는 세포의 백분율을 나타낸다. 상기 데이터는 강한 항-종양 반응 및 최신 항체-노출을 나타내는 다양한 마커를 발현하는 TIL을 나타낸다. CD127 분자(IL-7R)는 강한 T 세포 생존 인자를 매개한다.
도 25는 PCR-기반 접근법에 의해 결정된 췌장암 환자의 종양 조직으로부터 증식된 T 세포의 TCR 길이 분포를 나타낸다.
도 26은 교모세포종 병변으로부터 증식된 림프구에서 CD4 +, CD8 또는 DN T 세포에서의 세포 내 시토킨 생산을 분석한 결과를 나타낸다. 도 7B에 그래프는 자극 후 시토킨 IFNγ 및 TNFα를 생산하는 T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 12A는 PMA/이오노미신(양성 대조군) 및 배지만의 배경에 의한 최대 자극을 나타낸다. 도 7B는 종양-관련 항원, 즉 EGRvrIII, NY-ESO-1 또는 수르비빈으로부터 유래된 합성 펩티드에 의해 자극한 결과를 나타낸다. 상기 데이터는 교모세포종 환자로부터의 IL-2, IL-15 및 IL-21 증식된 TIL이 공통적으로 공유되는 종양-관련 항원과 낮은 빈도로 반응하는 T 세포를 포함한다는 것을 나타낸다.
도 27은 췌장암 병변으로부터 증식된 림프구에서 CD4+, CD8 또는 DN T 세포에서의 세포 내 시토킨 생산을 분석한 결과를 나타낸다. 도 8A에서의 그래프는 CD4+ (왼쪽), CD8+ (중간) 및 DN 하위집합 (오른쪽)에서 종양-관련된 항원, 즉 메소텔린, NY-ESO-1 또는 수르비빈으로 자극한 후, 시토킨인 IFNγ 및 TNFα를 생산하는 T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 8B는 NY-ESO-1 자극에 의한 유동 세포 계측 분석의 예를 나타낸다. CD3+로 게이팅한 후 CD8+로 게이팅한 T 세포는 IFNγ (상위 박스) 또는 TNFα (하위 박스) 생산 대비 측면 산란(SSC)으로 나타내었다. 췌장암 환자로부터의 IL-2, IL-15 및 IL-21 증식된 TIL은 공통적으로 공유되는 종양 항원, 즉 NY-ESO-1과 강하게 반응하는 것으로 보였다.
도 28은 자가 종양 세포로 자극 후 교모세포종 병변으로부터 증식된 림프구에서 CD4 +, CD8 또는 DN T 세포에서의 세포 내 시토킨 생산을 분석한 결과를 나타낸다. 도 9A에서의 그래프는 자가 종양 세포로 자극 후 CD4+ 좌측 패널, CD8+ (중간 패널) 및 DN T 세포 (우측 패널)에 대해 시토킨인 IFNγ 및 TNFα를 생산하는 T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 9B는 자가 종양 세포로 자극된 세포의 유동 세포 계측 분석의 예를 나타낸다. CD3+로 게이팅 한 후 CD4+ (상위 박스) 또는 CD8+(하위 박스)에 대해 게이팅한 T 세포는 IFNγ (상위 박스) 또는 TNFα (하위 박스) 생산 대비 측면 산란(SSC)으로 나타내었다. 교모세포종 환자로부터 IL-2, IL-15 및 IL-21 증식된 TIL은 자가 종양 세포와 강한 반응성을 보였다.
도 29는 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 증식된 림프구의 TNFα 생산을 측정하는 세포 내 시토킨 생산 분석의 결과를 나타낸다. 상위 패널은 양성 대조군(최대 자극)을 나타낸다. 중간 패널은 자가 종양 세포에 반응하여 CD4+ 게이팅된 증식된 T 세포의 시토킨 생산 결과를 나타낸다(왼쪽: 모든 TIL, 오른쪽: VB2+ T 세포 게이팅된 TIL). 하위 패널: 전체 TIL 집단 (왼쪽) 및 VB2+ TIL (오른쪽)에서의 배경 생산. 상기 데이터는 IL-2, IL-15, 및 IL-21 TIL에서 선호적으로 증식된 TCR VB 패밀리 (여기서는 TCR VB2)가 자가 종양 세포에 대해 표적된 것을 보여준다.
도 30은 췌장암 조직으로부터 증식된 림프구의 자극 후 INFγ의 수준을 나타낸다. TIL+종양은 자가 종양 세포로의 증식된 림프구 자극을 의미한다. TIL+OKT3는 CD3 항체로의 림프구 자극을 의미한다. W6/32는 CD8+ TIL을 차단하는 항체이다. 항체 L243은 CD4+TIL을 차단한다. 상기 데이터는 IL-2, IL-15, 및 IL-21 증식된 TIL이 상기 환자의 자가 종양 세포에 대해 특이적임을 나타낸다.
도 31은 자가 종양 세포에 대한 교모세포종 환자로부터 증식된 TIL의 세포 용해적 반응을 분석한 결과를 나타낸다. X-축 상의 수는 TIL의 종양 세포에 대한 비율을 나타낸다. Y-축 상의 수는 방사선 방출에 의해 측정된 증식된 TIL로 4시간 치료 후 살해된 종양 세포의 수를 나타낸다.
도 32는 자가 종양 세포에 대한 교모세포종 환자로부터의 증식된 단클론 T 세포 및/또는 선호적으로(preferentially) 증식된 TIL의 세포 용해적 반응을 분석한 결과를 나타낸다. X-축 상의 수는 TIL의 종양 세포에 대한 비율을 나타낸다. Y-축 상의 수는 방사선 방출에 의해 측정된 증식된 TIL로 4시간 치료 후 살해된 종양 세포의 수를 나타낸다.
도 33은 자가 종양 세포에 대한 췌장암 환자로부터의 증식된 TIL의 세포 용해적 반응을 분석한 것을 나타낸다. X-축 상의 수는 TIL의 종양 세포에 대한 비율을 나타낸다. Y-축 상의 수는 방사선 방출에 의해 측정된 증식된 TIL로 4시간 치료 후 살해된 종양 세포의 수를 나타낸다. 이러한 IL-2, IL-15, 및 IL-21 증식된 TIL은 매우 집중된 TCR 레퍼토리(repertory)를 나타내고, 자가 종양 세포에 대해 강한 세포독성 반응을 나타낸다.
실시예
실시예
1 - 말초 혈액
단핵
세포를 이용한 림프구 증식 프로토콜
A) 물질 및 기구
i) 기구
24 웰 플레이트, (Becton, Dickinson (BD), REF 353504)
멸균 메스(Sterile scalpel)
멸균 핀셋(Sterile tweezers)
Medimachine (조직 균질화 기구(tissue homogenate machine)), (BD, Cat:340588)
Medicon, 50μm, (BD, Cat:340591)
Filcons, 200 μm (BD, Cat:340613)
Laminar flow hood (Class 2 생물안전성 후드)
저온 냉동고, -80 ℃
냉장고
원심분리기
ii) 보급품
장갑 (라텍스)
실험실 가운
멸균 원심분리 튜브, 15mL
피펫 팁
피펫 에이드
폐기물통
iii) 시약
RPMI 1640, (Gibco, REF 61870-044)
Cellgro, (CellGenix, Cat:20801-0100)
종합(Pooled) 인간 AB 혈청 (Innoative Research, IPLA-SerAB-13458).
태아 소 혈청(Fetal Bovine Serum) (Gibco, REF: 26140-079).
항-CD3 항체 (OKT3), (Biolegend, Cat:317304).
인간 IL-2 (Prospec, Cat: CYT-209-b).
인간 IL-15 (Prospec, Cat:cyt-230-b).
인간 IL-21 (Prospec, Cat:cyt-408-b)
PEST (항생제)
암포테리신 (Amphotericin)
B) 과정
성분채집(Aphaeresis)을 NY-ESO-1로 준비된(primed) 건강한 기증자에 대해 수행하였다. 혈액 구성성분의 분리 후 백혈구를 함유하는 생성물을 나머지로부터 분리하였다. 세포를 5% 종합 인간 AB 혈청, 1000 U/ml IL-2, 10 ng/ml IL-15 및 10 ng/ml IL-21을 포함하는 Cellgro에 현탁시켰다. 상기 배지는 증식 항원으로서 10μmol NY-ESO-1 펩티드를 추가적으로 함유하였다. 세포의 농도. 말초 혈액으로부터 림프구의 증식은 표적의 항원으로 펄스된 광조사된 (irradiated) 자가 PBMC에 의해서 자극하는 단계를 포함하였다. 이를 위해, 자가 PBMC를 상온에서 10 mM NY-ESO-1 펩티드로 2시간 동안 펄스시키고, 그런 다음 55 Gy에서 광조사하였다. 상기 펄스되고 광조사된 자가 PBMC를 7일 째에 림프구 배양물에 첨가하고 상기 정의된 농도의 시토킨과 함께 5% 종합 인간 AB 혈청으로 보충된 신선한 배양 배지에 재현탁하였다. 10일 째에 세포를 5% 종합 인간 AB 혈청 및 시토킨으로 보충된 Cellgro에 증식시켰다. OKT3 항체를 펩티드 및 시토킨의 1:10 (영양 세포: T 세포 비율)에서 광조사된 영양 세포 (55Gy)에 상기 기재된 바와 동일한 배양 배지에서 30 ng/ml의 농도로 첨가하였다. 배양한지 17일 내지 20일 째에 분석을 위해 세포를 수확하고, 환자에 전이(trnasfer)시켰다.
실시예
2 말초 혈액
단핵
세포를 이용한 림프구 증식 프로토콜
실시예 2의 과정은 기증자가 NY-ESO-1을 함유하는 백신을 맞은 환자인 것을 제외하고 실시예 1의 과정과 동일하였다.
실시예
3 말초 혈액
단핵
세포를 이용한 림프구 증식
실시예 3은 기증자가 이미 TAA NY-ESO-1를 발현시키는 종양을 갖는 환자인 것을 제외하고 실시예 1의 과정과 동일하였다.
실시예
4 감마 델타 T 세포는
시토킨
IL-2, IL-15 및 IL-21로 증식된 림프구에서 강화될 수 있다
증식을 졸레드론산을 5μMol의 농도로 상기 세포 배양물에 첨가한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 프로토콜에 따라 수행하였다. 졸레드론산은 TCR 감마 델타 T 세포의 증식을 촉진시키는 것으로 알려져있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 이러한 실험적 설정은 TCR 감마 델타 T 세포를 빈도 및 절대적인 수 모두에서 강력한 증가를 초래한다. 도 1에 상이한 시간에서 증식된 배양물의 유동 세포 계측 이미지를 나타내었다. 따라서 상기 T 세포의 3.68 % 증식 첫번째 날은 TCR 감마 델타이다. 이는 둘째날에 이미 약간 증가하였다. 놀랍게도, 증식 7일 후 T 세포의 거의 50%가 γδ 하위집합이었다.
실시예
5
시토킨
칵테일로의 림프구 증식은 이중 음성 T 세포(
CD3+CD4-CD8-)
를 유도한다.
림프구를 기면발작(narcolepsy) 환자로부터 수득하였다. 증식을 증식 항원 으로서 PRDM2 펩티드로 하여 자극한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 상기 배양된 세포를 1일 째 및 18일 째에 T 세포 표현형에 대해 시험하였다. 도 2는 이러한 시료의 유동 세포 계측 결과를 나타낸다. 상기 결과에서 먼저 림프구를 여과한 다음 CD3+ 림프구를 여과하였다. 이러한 세포를 추가적으로 CD4 및 CD8 존재에 대해 분석하였다. 상기 패널로부터 1일 후에 단지 세포의 13% 만이 이중음성 상태에 있음을 알 수 있다. 상기 세포의 대부분이 CD4+였다. 시토킨 칵테일로 18일간 증식시킨 후 상기 세포의 92%가 이중음성(CD3+CD4-CD8-) T 세포였다.
게다가, PRDM2 펩티드 자극에 대한 증식된 림프구의 IFN-γ 생산의 유도를 시험하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 1일 째에 세포의 0.89%가 PRDM2 자극에 대해 IFN-γ를 생산하였다. 반대로, 18일 째의 시료는 PRDM2 특이적인 T 세포를 생산하는 시토킨의 유의하게 증가된 집단을 나타낸다. 대부분의 T 세포가 CD3+CD4-CD8- 상태이므로, 이는 상기 증식 프로토콜이 임상적으로 관련된 이중 음성 T 세포의 형성을 유도하는 것을 나타낸다.
실시예
6- 분류된
덱스트라머
(
dextramer
) 세포는 펩티드 및 단백질 항원으로 유발된 자가의 EBV-LCL에 반응하여
IFN
-γ를
생산한다
실시예 1에 따른 증식 프로토콜을 증식 펩티드로서 PRDM2를 갖는 상이한 두명의 기면발작 환자로부터의 혈액에서 수행하였다. 환자에 따른 둘의 상이한 설정에서 DNAseB 또는 PRDM2를 상기 배양 배지 중에 시토킨 칵테일에 첨가하였다. MHC가 제한되고 PRDM2 또는 DNAseB에 대해 표적된 CD3+CD4-CD8- 및 통상적인 CD8+ T 세포를 유동 세포 계측에 의해 분류하고 이들이 자연적으로 처리되고(process) 에피토프를 제시하는지 여부에 대해 시험하였다. 상기 동일한 환자로부터의 T 세포를 펩티드 또는 재조합 단백질로 펄스시키고, IFN-γ 생산을 측정하였다. 상기 실험에 대한 결과를 표 1로 요약하였다:
상기 측정된 값은 pg/ml의 IFN-γ 농도이다. 이 실험은 특이적인 항원과의 조합으로 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일이 임상적으로 관련된 T 세포, 구체적으로 말초 혈액의 상기 항원에 특이적인 T 세포를 증식시킬 수 있음을 나타낸다. 상기 T 세포는 선호적으로 소위 DN CD3+CD4-CD8- T 세포라 불리는 집단에 속할 수 있고, 이러한 T 세포는 매우 기능적으로 활성적이고, 이들은 IFN-γ를 생산하고 관련된 표적을 생물학적으로 및 의학적으로 인지한다.
실시예
7 -
시토킨
칵테일 및 종양 관련 항원으로 증식된 림프구의 분석
INO80E 및 UCHL3을 증식 항원으로서 NY-ESO-1 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 증식 과정을 수행하였다. 18일간 증식한 후에 상기 세포를 INO80E 또는 UCHL3로 자극하고 유동 세포 계측법에 의해 분석하였다. 상기 유동 세포 계측 결과를 도 4 및 5에 나타내었다. 도 4A는 측방 및 전방 산란에 의해 분리된 세포의 신호를 나타낸다. 림프구를 검은색 타원형 원으로 나타낸 바와 같이 게이팅하였다. 그런 다음 상기 여과된 림프구를 CD3의 존재에 대해서 다시 여과하였다. CD3+ 세포를 CD8 및 CD4의 존재 또는 부재에 따라 분리함으로써 추가로 분석하였다. 이 실험에서 상기 세포의 41 %는 CD8+, 29,6 %가 CD4+ 및 26,5 %는 이중 음성이었다. 그런 다음 상기 이중 음성 및 CD8+를 표적 항원인 INO80E 및 UCHL3로 자극함에 따른 IFN-γ 생성에 대해 시험하였다. 상기 T 세포를 MHC 클래스 1/펩티드 복합체를 이용하여 객관적으로 측정한 것임이 중요하다. 도 5A에 나타낸 결과에 따르면 상기 CD8+ 세포의 1.4 %는 INO80E 자극에 따라 IFN-γ를 생산하지만, 이중 음성 T- 세포의 0.56 %가 자극에 따라 IFN-γ를 생산한다 (도 5B 참조). 유사한 결과를 도 5에 나타낸 바와 같이 UCHL3 활성화에 대해 CD8+ 세포의 0.34 %가 IFN-γ를 생산하는 것으로 수득되었다. 또한 상기 이중 음성 세포의 0.45%가 IFN-γ를 생산한다 (도 5D 참조).
INO80E로 자극된 세포를 시토킨 생산에 대해 추가로 분석하였다. 도 6A 내지 도 6C는 다시 CD8+ IFN-γ를 생산하는 T 세포에 대해 게이팅한 것을 나타낸다. CD107a, CD127 (IL-7R) 및 CD117을 생산하는 세포의 분석을 도 6D 내지 도 6F에 나타내었다. 회색 신호는 전체 CD3+CD8+ T 세포 집단 (항원 특이성과 무관), 항원 특이적인 CD3+CD8+ T 세포의 흑색 신호를 나타낸다. 상기 분석은 TAA 반응성 CD8 + T 세포가 세포 독성과 관련된 마커인 CD107a 및 줄기 세포와 유사한 특성을 갖는 T 세포의 마커로서 CD117이 아닌 CD127 (생존 신호 신호들을 매개하는 Il-7R 수용체)을 발현한다는 것을 나타낸다.
실시예
8-
시토킨
칵테일 및
CMVpp65
펩티드로
PBMC의
증식
PBMC를 교모세포종 환자로부터 수득하였고 CMVpp65 펩티드와 조합인 것을 제외하고 실시예 1에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 증식시켰다. 이 실험은 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일과의 조합으로 CMVpp65 펩티드 자극이 높은 친화도의 항원 특이적 T 세포의 강한 증식을 유도한다는 것을 보여준다 (테트라머 분석). 결과를 도 7A 내지 7D에 나타내었다. APC-CMV bzw. PE-CMV 및 FITC-CMV는 i) 동일한 MHC 클래스 I-HLA-0201 분자, ii) 동일한 펩티드를 나타낸다. 그러나 MHC 분자는 돌연변이시켰다. 유일한 차이점은 MHC 분자에서의 돌연변이였고, 이는 상이한 친화도를 갖는 T 세포를 검출한다. 상기 CMV 테트라머는 상이하게 돌연변이 되었다. APC-CMV (중간 친화도, 245번 위치에 돌연변이; PE-CMV (고 친화도) 및 FITC-CMV (야생형, 비교적 낮은 친화도) 사이). 상기 데이터는 결합에 대해 오직 높은 친화도의 T 세포 수용체만을 허용하는 돌연변이 테트라머가 높은 친화도의 T 세포(낮거나 중간 친화도를 갖는 T 세포 또한)를 검출하는 것을 나타낸다. 높은 친화도의 T 세포는 더 강한 면역 효과자 기능을 매개하고 종양 세포 및/또는 병원체를 제거하는데 보다 뛰어날 것으로 생각된다.
실시예
9 -
시토킨
칵테일 및 NY-
ESO
-1로 말초 혈액으로부터의 림프구를 증식시킨 후 종양 반응성 T 세포의 빈도 분석
PBMC를 췌장암 환자로부터 수득하였다. 이 실험은 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도 8은 0일 및 18일에 증식 시료의 유동 세포 계측 분석을 나타낸다. 1일 째에 NY-ESO-1 자극에 따른 IFN-γ의 생산은 겨우 1.85인 반면, 이 농도가 급격히 증가하여 18일에는 9.25였다 (도 8B 및 8D 참조). 따라서 NY-ESO-1 특이적인 T 세포의 수는 증식동안 급격하게 증가한다.
실시예
10- 암 환자로부터의 말초 혈액으로부터
수르비빈
반응성 T 세포의 증식
PBMC를 교모세포종 환자로부터 수득하고, 공지된 TAA 수르비빈과 함께인 것을 제외하고 실시예 1에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 증식시켰다. 다시 세포를 유동 세포 계측법을 이용하여 1일 및 18 일 배양 후 분석하였다. 분석 전에 상기 증식된 세포를 수르비빈으로 자극하였다. 세포를 CD4+, CD8+ 및 이중 음성 T 세포로 그룹화하였다. 이러한 그룹에서 IL-2, IFN-γ 및 TNF-α의 농도를 결정하였다. 도 9A는 CD4+ 세포에 대한 결과를 나타내고, 도 9B는 이중 음성 및 도 9C는 CD8+ 세포에 대한 결과를 나타낸다. 상기 결과는 하기와 같이 요약될 수 있다: 시점 0(T0)에서 시토킨 생산으로 정의된 T 세포 반응을 검출할 수 없었다. 반면 증식 18일 후 강한 시토킨 생산이 수르비빈 특이적인 T 세포의 존재를 증명하면서 수르비빈에 의해 자극에 반응함이 발견되었다. 이와 관련하여 T 세포 반응은 수르비빈에 대해 유도하기에 일반적으로 매우 어렵다는 점에 주목하여야 한다.
실시예
11 - 증식된 림프구의 표현형 분석
PBMC를 교모세포종 환자로부터 수득하였다. 상기 증식을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 0일 및 18일로부터의 시료는 유동 세포 계측법을 이용하여 CD45RA 및 CCR7 존재에 따라 분석하였다. 상기 결과를 도 10A 및 도 10B에 나타내었다. 이 결과에 대해서 세포를 하기의 그룹으로 그룹화하였다. 그래프의 우측 상단 섹션의 CD45RA 및 CCR7에 대한 양성 신호는 전구체 세포를 의미한다. CCR7+ CD45RA- 오른쪽 하단은 중심 기억 세포이다. 왼쪽 상단 구역에 CCR7-인 CD45RA 양성 신호는 효과자 세포이고 왼쪽 하단 영역에 둘 모두 음성 신호는 말초 기억 세포이다. 도 10A 및 10B와의 비교에서 알 수 있는 바와 같이 시토킨 칵테일로의 증식 때문에 중심 기억 세포의 수가 매우 증가, 즉 3.72 내지 21.1을 형성하는 것이 명백하다. 말초 기억 세포의 수는 효과자 세포의 수가 매우 감소하는 것과 반대로 약간 증가하였다. 전구체 세포의 수는 65.4에서 57.4로 오직 미약하게 감소하였다. 따라서, 본 발명에 따른 시토킨 조합으로의 증식은 중심 기억 T 세포를 강화시킨다.
실시예
12 - 상이한
TAA와
함께
IL-2, IL-15 및 IL-21의
시토킨
칵테일로
증
식함에 따른 상이한 T 세포 하위집합의 분화 분석
췌장암 환자로부터의 PBMC를 상이한 항체로 실시예 1에 따라 처리하였다: 메소텔린의 세포 표면 결합 부분인 GPI, 수르비빈 및 NY-ESO-1. 그 결과를 하기의 표 2로 요약하였다.
첫번째 열에는 분석될 T 세포 하위집합을 나타내었다: CD4+, CD8+, CD4- 및 CD8-. 두번째 열에는 상기 항원 자극을 정의하였다. 다음 칼럼에서, 중심 기억, 전구체, 분화된 효과자 세포 및 말초 기억 세포의 백분율을 상이한 실험의 0일 및 18일에 나타내었다. 따라서, 메소텔린과 같은 일부 항원은 구체적으로 전구체 세포의 증식을 유도하고, CD45RA+ CCR7+ 및 CD45RA- CCR7+에 의해 정의된 중심 기억 세포에 의해 정의된다.
실시예
13- 전구체 T 세포 및 c-kit 발현의 강화 (enrichment)
교모세포종 환자의 PBMC를 실시예 1의 프로토콜에 따라 항원 펩티드 (EGRvIII, NY-ESO-1 또는 수르비빈)로 증식시켰다. 상기 세포를 유동 세포 계측에 의해 분석된 동일한 펩티드로 자극하고 그 결과를 표 3로 요약하였다:
상기 숫자는 시점 0(증식의 개시)과 비교하여 시점 18일에서 각각의 반응적 항원 각각에 대한 모체(parental) CD4+, CD8+ 또는 이중 음성 표현형에서의 T 세포 집단의 백분율이다. c-kit (CD117)의 항원 및 강한 발현과 관련된 CD45RA+ CCR7+로 정의되는 전구체 T 세포 하위집합의 강화를 검출하였다. c-kit은 줄기 세포와 같은 특징을 갖는 T 세포에 대한 마커이다. CD117+ T 세포는 장기 기억 집단을 제공하는 것과 연관된다. 자극된 T 세포에서 세포독성/탈과립 마커인 CD107a의 강한 유도가 또한 관찰되었다.
실시예
14 -
시토킨
칵테일 및
TAA
펩티드를 갖는 증식 프로토콜은 4-
1BB
및 TIM-3 양성 T 세포를 유도한다
PBMC를 췌장암 환자로부터 유도하였고 실시예 1에 따라 증식하였다. 다시 TAA 펩티드를 GPI, NY-ESO-1 및 수르비빈으로부터 유도하였다. 유동 세포 계측법을 이용하여 상이한 마커의 존재를 시험하였다. 상기 마커는 4-1BB, CD25, CD127, CTLA-4, LAG3, PD1 및 TIM3였다. 그 결과를 표 4로 요약하였다.
상기 표 4에서 T0은 증식 전 (T0)의 2 열에 정의된 개별적인 하위집합의 농도를 나타낸다. Ag는 18일 동안 항원적 자극 및 시토킨-유래 증식을 나타낸다. 상기 4-1BB 값 및 TIM3 값은 항원 경험이 있는 T 세포를 나타낸다. 특히, 4-1BB+ T 세포는 일부 실험 및 세포 하위집합에서 강하게 증가한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, CD4+ 하위집합에서 NY-ESO-1로의 자극은 4-1BB+ T 세포 (0.03에서 5,96)에서의 200 배 증가를 유발한다.
실시예
15 - 교모세포종 환자의 말초 혈액으로부터 증식된 림프구에서의 세포 마커의 상세한 분석
이 실험은 각각 EGVRVIII, NY-ESO-1 또는 수르비빈으로 실시예 1의 프로토콜에 따라 수행하였다. 그 결과를 표 5로 요약하였다.
다시 상기 림프구를 CD4 또는 CD8+의 존재에 따라 분리하였다. 상기 표에서의 숫자는 T0 또는 증식(Ag) 18일 후에 상기 표의 두번째 열에 나열된 개별적인 마커에 대해 양성인 세포의 백분율을 의미한다. 다시 대부분의 환자에서 4-1BB+ T 세포의 강한 유도가 발견되었다.
실시예
16 - 췌장암 환자 및 교모세포종 환자로부터 증식된 림프구의 분석
PBMC를 췌장암 및 교모세포종 환자로부터 수득하였다. 상기 림프구를 실시예 1에 따른 프로토콜로 증식시켰다. 상기 림프구 배양물을 다양한 마커에 대해 유동세포 계측법에 의해 분석하였다. 그 결과를 표 6으로 나타내었다.
첫번째 열에는 림프구의 어떤 하위 그룹이 여과되었는지 나타내었다. 상기 두번째 열에는 개별적인 시험된 마커를 나열하였다. 마커가 나열되어 있지 않다면 이 라인은 총 세포 수 및 CD4+, CD8+ 또는 이중 음성을 기준으로 여과 마커 CD3+를 갖는 총 세포 수의 백분율을 나타낸다. 다시 T0는 증식 전 배양물 및 TH는 18일 째에 수확 시간을 나타낸다. 상기 숫자는 각각 열 2 또는 열 1에서 선택된 마커를 수행하는 세포의 백분율을 나타낸다. 증식 후 CD4+ 세포의 대부분이 TH1 양성인 것을 주목해야 한다. 췌장암에서 CD4 세포의 수는 22.2에서 92.1 %로 증가하였다. 교모세포종에서 상기 결과는 CD4 세포의 9.64 %에서 68.1 %로 다소 더 적은것으로 나타났다. 이와 마찬가지로, 췌장에서 96.8 %, 아교 모세포종에서 85.5 %의 증식 후 CD8+ T 세포에서 CXCR3+의 강한 발현이 있었다. 따라서 CD8+ 세포의 거의 대부분은 CXCR3+이다. 게다가 최종적으로 분화된 T 세포로부터 전구체 또는 중심 기억 T 세포 하위집합으로의 이동이 주목된다.
도 11은 췌장암 환자로부터의 시료에서 TH17, TH1, TH1* 및 TH2를 결정하기 위한 실험의 유동 세포 계측 그래프를 나타낸다. 먼저, 상기 세포를 CCR6에 대해 게이팅한 후 CCR3 및 CCR4 각각에 대해 게이팅하였다.
실시예
17 -
이러한 항원으로의 자극이 없이 특정 항원에 특이적인 기억 T 세포의 증식
췌장암 환자로부터 PBMC를 종양 관련 항원인 NY-ESO-1로 실시예 1에 따라 증식시켰다. 생산된 세포를 하기의 종양 관련 항원으로 4시간 동안 자극하였다: CMV, EBNA-3a, INO80E, 메소텔린, NY-ESO-1, 수르비빈 및 UCHL3. 유동 세포 계측법을 이용하여 시토킨을 생산하는 T 세포의 백분율을 결정하였다. 그 수치는 상이한 T 세포 하위집단에 대해 표 7에 나타내었다: CD8+, CD4+ 및 이중 음성. 하기의 시토킨을 시험하였다: IFN-γ, IL-2 및 TNF. 흥미롭게도, NY-ESO-1로의 자극 뿐 아니라, 증식 과정에 사용되지 않는 다른 항원으로의 자극 또한 시토킨 생산 T 세포를 유도하여 종양 반응성 T 세포를 유도하였다. 또한 바이러스성 표적의 항원(CMV 및 EBNA-3a) 으로의 자극도 이들 표적에 특이적인 T 세포의 존재를 나타내는 시토킨을 생산하는 T 세포를 유도하였다.
실시예
18 -
HPV
L1 특이적인 증식 후 세포독성
이 실시예에서 말초 혈액을 심각한 HPV (HPV33 및 HPV56) 질환으로 고통받는 환자로부터 수득하였다. 상기 자극을 HPV L1 펩티드 및 IL-2, IL-15 및 IL-21을 포함하는 시토킨 칵테일로 수행하였다. 증식 18일 후 상기 세포를 L1 펩티드로 자극하고 유동 세포 계측법으로 측정하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다. 도 12D 내지 12F는 림프구 CD3+ 및 CD8+ 각각에 대해 게이팅한 것을 나타낸다. 도 12A, 12B 및 12C에서 상기 직사각형은 항원 특이적인 탈과립/세포독성에 대한 마커인 시토킨 CD107a를 발현하는 세포를 나타내는 영역을 표시한다. 도 12A는 L1 펩티드로 수득된 결과, 도 12B는 양성 대조군 및 도 12C는 L1 펩티드로 수득된 결과, 도 12B는 양성 대조군 및 도 12C는 음성 대조군으로서 단지 배지를 나타낸다. 따라서, CD107a를 생산하는 세포의 백분율에서 0.77에서 2.23으로 증가하였다.
실시예
19 -
시토킨
칵테일 및 종양 항원으로 증식된 T 세포가 자가 종양 세포를 인지한다
교모세포종 환자로부터의 PBMC를 NY-ESO-1 펩티드 및 CMVpp65 펩티드로 자극하였다. 교모세포종 환자로부터의 말초 혈액을 자극 펩티드가 NY-ESO-1 또는 CMVpp65인 두 설정으로 실시예 4의 프로토콜에 따라 처리하였다. 18일 후 시토킨 생산 분석을 자극에 대해 상이한 항원 또는 자가 종양 세포를 이용하여 수행하였다. 펩티드 및 시토킨 칵테일을 이용하여 T- 세포의 항원 특이적 자극이 자극 대상에 대해 표적된 T 세포의 증식을 유도함과 동시에 환자 자신의 자가 종양 세포에 대해서도 유도한다는 것이 밝혀졌다. 이 반응은 NY-ESO-1 및 시토킨으로의 T 세포의 증식에 우선해서 존재하진 않았다. 상기 데이터를 표 8로 요약하였다. 숫자는 모(parental) T 세포 집단에서의 T 세포 존재 백분율을 나타낸다.
실시예
20 - 2개의 상이한
시토킨
조합 및
TAA
자극으로의 림프구 증식의 비교
췌장암 환자로부터의 말초 혈액을 수득하여 실시예 4의 프로토콜에 따라 처리하였다. 상이한 실험적 설정에서 NY-ESO-1 또는 수르비빈을 시토킨 칵테일과 함께 사용하였다. 게다가 상기 동일한 실험을 시토킨의 추가 없이 또는 IL-7 및 IL-2의 조합으로 수행하였다. 증식 18일 후 상기 세포를 NY-ESO-1 또는 수르비빈 펩티드 혼합으로 자극에 따른 이들의 IFN-γ 생산에 대해 시험하였다. 그 결과를 도 13에 나타내었다. 도 13은 다른 시토킨 조성물 또는 시토킨 없는 것에 비교하여 IL-2, IL15 및 IL-21로의 증식 후 IFN-γ 생산의 강한 증가로 항원-특이적인 림프구의 농도가 강하게 됨을 보였다.
실시예
21 - 2개의 상이한
시토킨
조합 및
TAA
자극으로의 림프구 증식의 비교
실시예 20에 따른 실험을 바이러스 항원인 EBNA-1, EBNA-3a 및 CMVpp65로 반복하였다. 그 결과를 도 14에 요약하였다. 도 14는 다른 시토킨 조성물 또는 시토킨 없는 것에 비교하여 IL-2, IL15 및 IL-21로의 증식 후 IFN-γ 생산의 강한 증가로 항원-특이적인 림프구의 농도가 강하게 증가됨을 보였다.
실시예
22 -
시토킨
칵테일로의
Treg
증식의 분석
PBMC로부터 유래된 T 세포를 시토킨 칵테일 IL-2, IL-15 및 IL-21의 존재하에 배양하였고, Treg(조절 T 세포)를 유동 세포 계측법을 이용하여 T 세포 증식 전 후에 동정하였다. 그 결과를 도 15에 나타내었다. 도 15에서 왼쪽으로부터 오른쪽: CD4+ T 세포에 대해 T 세포를 게이팅 한 후 활성화된 T 세포 상에 IL-2 수용체의 높은 발현을 의미하는 CD25high에 대해 게이팅한 것을 나타낸다. 그런 다음 상기 세포를 Il-2R (고(high) CD125) 세포에 대해 게이팅하고, IL-7 수용체 (CD127) 및 Foxp3 (세포 내)의 발현에 대해 시험하였다. Treg 세포는 CD4+CD25high, Foxp3+ 및 CD127-음성으로서 정의하였다. Treg의 수는 개시적으로 낮았고 (CD4+ T 세포에서 0.07%), T 세포 증식 후 더 낮았다 (0.01%). 상기 데이터는 IL-2가 강한 Treg 증식을 유도하는 것으로 알려져 있기 때문에 상기 시토킨 칵테일이 T 세포 증식에서 선호적임을 의미하고, 이는 또한 항-종양 표적된 T 세포가 증식하는 것을 허용하는 반면, Treg 증식을 차단하는 IL-2/IL-15/IL-21 조합의 시너지 효과를 강조한다.
실시예
23 - 증식 후
VB
패밀리
분포의 분석
21 일 동안 NY-ESO-1 항원과 함께 시토킨 혼합 IL-2/IL-15/IL-21을 이용하여 T 세포를 증식시켰다. 유동 세포 계측 분석을 증식 전(T0 = 시점 0) 및 증식 후 (TH = 수확 시점)에 수행하였다. 시토킨 단독으로 자극된 T 세포를 대조군으로 사용하였다. 그 결과를 표 9에 요약하였다. GRex 플라스크에서 증식된 CD8+ T 세포의 VB7.2 패밀리 뿐 아니라 CD8+ T 세포의 VB13.2 계열 (역시 GRex 플라스크에서 증식됨)의 강하고 선호적인 증식을 주목해야 한다. 상기 데이터는 상기 항원(NY-ESO-1)의 존재가 개별적인 TCR VB 패밀리의 선호적인 증식을 유도하는 것을 보여주고 또한 상기 항원에 의해(시토킨에 의한 것 또한) 유도된 반응의 다양성을 나타낸다. 초점을 맞춘, 그러나 다양한 TCR VB 패밀리는 다양한 항-표적 표적된 T 세포 반응을 제안한다.
TH : 수확 시점, 21일; G-Rex: 플라스크, NY-ESO-1 자극; Cyto : 시토킨 단독, 자극 없음. GE : GE 파장 시스템, NY-ESO-1 자극
실시예
24 - CD8+ 세포에서의 PD1
마커
T 림프구를 IL-2/IL-15/IL-21 및 NY-ESO-1 펩티드 혼합물을 이용하여 증식하였다. 상단 패널 : 시토킨/TAA 증식 이전, 하단 패널 : 시토킨/TAA 증식 이후 = IL-2/IL-15/IL-21의 존재 하에 T 세포를 배양하였다. T 세포 자극 전후에 유동 세포 계측 분석을 수행하였다. 왼쪽에서 오른쪽으로 : i) 림프구에 대해 게이팅, ii) CD3+ T 세포에 대해 게이팅, iii) CD4/CD8에 대해 게이팅. 오른쪽 상단 : CD8+ 활성화 T 세포 상에 PD1 발현 (37 % T 세포). 시토킨/TAA 증식된 T 세포는 상기 CD4CD8+ T 세포 상에 감소된 PD1 발현을 나타낸다. 상기 데이터는 시토킨/펩티드 증식된 T 세포가 CD8+ T 세포 상에 PD1+ T 세포의 감소된 빈도를 나타냄을 보여 주며, 이는 이러한 증식된 T 세포가 긴 수명을 가져 종양 세포에 대해 우수한 효능을 나타낼 수 있음을 의미한다.
실시예
25 - 다중 항원
시토킨 칵테일과 함께 HPV 33의 L1 단백질로부터의 12 개 개별적인 펩티드로 이루어지는 펩티드 칵테일을 HPV+ 병변 환자로부터의 T 세포를 자극하기 위하여 이용하였다. 21일에 상기 T 세포를 각 개별적인 펩티드에 대해 표적된 세포독성에 대해 시험하였다. 여기서, 자가 EBV 형질전환된 B 세포를 채취하여 펩티드 1 내지 12로 펄싱하고 표준 Cr51 분석을 수행하였다. 이 분석은 특이적인 표적을 살해하는 T 세포의 능력을 측정한다. 그 결과는 도 16에 나타내었다.
기증자 A로부터의 T 세포는 펩티드 11 및 12를 강하게 인지하였다. 기증자 B로부터의 T 세포는 펩티드 11에 대해 강한 반응성을 갖고 펩티드 7 내지 12를 강하게 인지하였다. 이러한 데이터는 IL-2/IL-15/IL-21 시토킨 칵테일 및 펩티드로의 T 세포 증식은 i) 세포 독성 T 세포의 생성시키고 ii) 상기 T 세포 반응이 다양하고 개별적인 펩티드 종의 변형 세트에 초점을 맞추도록 유도한다는 것을 보여준다. 이는 상기 펩티드/시토킨 칵테일로 자극된 T 세포가 선호적으로 세포독성일 수 있고 이들이 또한 다양한 에피토프를 표적할 수 있음을 의미하는데, 상기 다양한 에피토프는 상기 세포가 표면 상에 펩티드 종의 다양한 세트를 표시하는 종양 세포 또는 바이러스에 감염된 세포를 인지하는데 더 다양하도록 한다.
실시예
26 -
시토킨
및 NY-
ESO
-
1으로
유도된 증식 전후
PBMC의
CD117 발현
PBMC를 종양 관련 항원인 NY-ESO-1의 존재 하에 IL-2/IL-15/IL-21 혼합물로 증식시켰다. 상기 세포를 증식 전(도 18) 및 후(도 19)에 유동 세포 계측에 의해 분석하였다. 첫번째로, CD3+ T 세포를 게이팅하고, CD3+ T 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해 게이팅하였다. 그런 다음 CD117+ 세포를 CD8+ T 세포(상위) 및 CD4+ T 세포 (왼쪽 하위 패널)에 대해 검출하였다. 중간 패널: 전구체 T 세포를 나타내는 CD45RA+CCR7+ T 세포에 대해 높은 집단을 갖는 CD8+ 및 CD4+ T 세포에서의 CD45RA/CCR7 발현 (중간 패널). 오른쪽 : CD117+ T 세포 (파란색 표시)는 CD8+ T 세포의 효과자 T 세포에 존재한다; CD117+ T 세포는 CD4+ T 세포 하위 집합에서의 상이한 T 세포 집단에서 찾을 수 있다. 상기 데이터는 T 세포의 줄기 모양의 마커인 CD117 발현이 상이한 T 세포 하위집합에 존재함을 의미한다. CD117+ T 세포는 장기 T 세포 기억에 대해 근원을 제공하는데 유리하다.
첫 번째로, CD3+ T 세포를 게이팅한 후 CD3+ T 세포를 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해 게이팅하였다. CD8+ T 세포(상위) 및 CD4+ T (왼쪽 하위 패널)에 대해 CD117+ 세포의 매우 강한 발현 및 높은 빈도. 중간 패널 : 전구체 T 세포를 나타내며, CD45RA+CCR7+ T 세포에 대해 높은 집단을 갖는 CD8+ 및 CD4+ T 세포에서의 CD45RA/CCR7 발현 (중간 패널). 오른쪽: CD117+ T 세포 (청색 표지)는 CD45RA+ CCR7- T 세포 (효과자)의 말초 효과자 T 세포에 존재한다. CD84 T 세포; CD117+ T 세포는 T 세포 전구체 CD45RA+CCR7+ 집단에서 발견될 수 있다. 상기 데이터는 T 세포의 줄기 모양 마커인 CD117 발현이 상이한 T 세포 하위 집합에 존재함을 의미한다. CD117+ T 세포는 장기 T 세포 기억에 대해 근원을 제공하는데 유리하다. 이는 또한 상기 시토킨 칵테일이 장기 면역 세포 기억을 초래하는 CD117+ T 세포를 강하게 증식시키고, 또한 CD117+ T 세포가 전구체 T 세포에 존재한다는 것을 보여주는데 이는 장기 종양 면역 반응을 확실시 한다.
실시예
27 - 교모세포종으로부터
TIL
배양물의 증식
이 실시예는 기능 시험 및 면역 치료법을 위해 췌장암으로부터의 TIL을 배양하는 방법에 대해 개재한다.
물질, 기구 및 보급품은 실시예 1을 참조.
환자로부터 수득된 종양 조직을 멸균 용기에 넣었다. 상기 조직을 멸균 메스로 1 내지 2 mm3의 조각으로 잘랐다. 상기 조직 조각을 웰 당 1 조각으로 24웰 플레이트의 웰에 넣었다. 세포 배양 배지를 10% 인간 AB 혈청을 포함하는 Cellgro를 이용하여 제조하였다. 이 배지에 IL-2, IL-15 및 IL-21을 IL-2에 대해 1000 u/ml, IL-15 및 IL-21 각각에 대해 10 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 게다가, PEST 및 암포테리신을 배지에 첨가하였다. 1ml 배지를 각 웰에 첨가하고, 상기 세포 배양물을 37℃에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 동등하게 건강한 기증자로부터의 PBMC를 10 % 인간 AB 혈청을 함유하는 Cellgro에서 배양하였다. 상기 PBMC의 농도를 결정하고 106/ml의 농도로 적정하였다. 그런 다음 상기 PBMC를 55Gy에서 18분 동안 광조사하였다. 광조사 후 OKT3를 최종 농도 10 ng/ml로 첨가하였다. 이 배양물은 OKT3를 갖는 영양 세포로 언급된다. TIL 배양 10 일째에, OKT3를 갖는 영양 세포 배양물 100㎕를 24 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 따라서, 상기 각 웰에서의 배양물의 최종 농도는 OKT3 10 ng/ml 및 영양 세포의 총량은 106 개이다. TIL 및 영양 세포의 비율은 약 1:10이다.
실시예
28 - 췌장암으로부터의
TIL
배양물 증식
환자로부터 얻은 종양 조직을 멸균 용기에 넣었다. 상기 조직을 멸균 메스로 1 내지 2 mm3의 조각으로 잘랐다. 상기 조직 조각을 웰 당 1 조각으로 24웰 플레이트의 웰에 넣었다. 세포 배양 배지를 10% 인간 AB 혈청을 포함하는 Cellgro를 이용하여 제조하였다. 이 배지에 IL-2, IL-15 및 IL-21을 IL-2에 대해 1000 u/ml, IL-15 및 IL-21 각각에 대해 10 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 게다가, , PEST 및 암포테리신을 배지에 첨가하였다. 1ml 배지를 각 웰에 첨가하고, 상기 세포 배양물을 37℃에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 동등하게 건강한 기증자로부터의 PBMC를 10 % 인간 AB 혈청을 함유하는 Cellgro에서 배양하였다. 상기 PBMC의 농도를 결정하고 106/ml의 농도로 적정하였다. 그런 다음 상기 PBMC를 55Gy에서 18분 동안 광조사하였다. 광조사 후 OKT3를 최종 농도 10 ng/ml로 첨가하였다. 이 배양물은 OKT3를 갖는 영양 세포로 언급된다. TIL 배양 10 일째에, OKT3를 갖는 영양 세포 배양물 100㎕를 24 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 따라서, 상기 각 웰에서의 배양물의 최종 농도는 OKT3 10 ng/ml 및 영양 세포의 총량은 108 개이다. TIL 및 영양 세포의 비율은 약 1:10이다.
실시예
29 - 조직으로부터 종양 세포주를 생성시키는 방법
췌장 종양 조직을 수술 직후에 수득한 다음 멸균 용기에 넣었다. 상기 조직을 멸균 메스로 1 내지 2 mm3의 조각으로 잘랐다. 상기 조직 조각 각각을 24웰 플레이트의 웰로 이동시켰다. 10 % 소태아 혈청을 함유하는 배양 배지 RPMI 1640의 1ml을 각 웰에 첨가하였다. 상기 배지를 7일 및 14일에 교환하였는데, 이는 상기 배양 배지를 제거하고 같은 종류의 신선한 배양 배지로 교체하는 것을 의미하였다. 종양 세포가 매우 높은 밀도에 도달하면 상기 배양물을 6 웰 플레이트로 옮겼다.
실시예
30 - 영양 세포 추가를 위한 정확한 시점의 결정
림프구 농도가 매우 낮을 때 영양 세포를 첨가하면 영양 세포의 첨가가 종양 침윤성 림프구의 적당한 증식을 유발하지 않는다는 것이 발견되었다. 도 20A는 일주일 인큐베이션한 후의 림프구 배양물을 나타낸다. 일부 림프구는 검출가능하지만, 림프구의 농도가 증식 기본 라인 미만이었다. 도 20B 및 20C는 인큐베이션 2 주 후 동일한 림프구 배양물을 나타낸다. 이제 검출될 수 있는 림프구의 수는 증식 기본 라인 보다 위로 증가하였다. 영양 세포는 이 단계에 첨가될 수 있다. 도 1D, E 및 E는 영양 세포를 첨가한 후 순차적으로 4일 후, 일주일 및 2주일 후의 배양물을 나타낸다. 상기 도면에서 림프구의 수가 도 D의 이미지에서 도 F의 이미지로 급격하게 증가하는 것을 볼 수 있다. 도 F에서 상기 림프구가 배양물에서 군집하여 종양 세포를 공격하는 것을 볼 수 있다.
실시예
31 - 교모세포종으로부터
수득된
TIL로부터
증식된 림프구의 표현형 및 활성/탈진 마커 발현의 분석
종양 조직을 16 명의 교모세포종 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 1의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 상기 조직으로부터 증식시켰다.
A) 상기 증식된 세포를 CD3, CD4 및 CD8에 대해 표적된 항원을 이용하여 이들의 CD4/CD8 표현형에 관해 유동 세포 계측 분석에 의해 분석하였다.
그 결과를 표 10에 요약하였다.
상기 데이터는 TIL이 주로 CD3+ T 세포를 함유하는 각 개별적인 종양으로부터 증식될 수 있음을 나타낸다. 환자에 따라서 CD4+, CD8+ 및 DN T 세포 중 하나가 주요하다. 그러나, CD4+가 가장 대다수에서 가장 높은 빈도로 발견된다. 상기 표는 또한 상기 시토킨 칵테일이 상이한 CNS 종양 조직학으로부터 T 세포를 증식시킬 수 있음을 보여준다 (4열 “진단” 참고)
B)
상기 증식된 세포를 기본 표현형인 CD8+, CD4+ 및 이중 음성 T 세포에서의 이들의 특이적인 표현형인 전구체(CD45RA+CCR7+), 중심 기억(CD45RA-CCR7+), 말초기억(CD45RA-CCR7-), 또는 분화된 효과자(CD45RA+CCR7-) T 세포 및 활성/탈진 마커의 발현에 대하여 유동세포 계측 분석에 의해 분석하였다.
TIL 집단의 유동 세포 계측 분석에 사용된 항체를 표 11에 요약하였다.
그 결과를 도 22A 및 B에 요약하였다. CD4+, CD8+ 또는 DN T 세포의 대다수는 효과적인 항암 반응 및 장기 면역 기억에 중요할 것으로 보이는 중심 기억 T 세포 하위집합에 있다. 상기 결과는 평균적으로 DN T 세포의 강한 증식을 나타낸다. 이 하위집합은 매우 활성화되고 T 세포 수용체에 친화도를 갖는다. 또한 CD45RA+CCR7+ 전구체 T 세포 하위집합의 강한 증식이 장기 면역 감시에 유리한 장기 기억 T 세포 반응을 제공하는 것으로 관찰되었다.
T 세포에서 4-1BB, LAG-3 또는 TIM-3의 보고된 발현 (도 3B 참조)은 항원/종양 특이적인 T 세포에 대해 나타난다. 상기 실시예는 상기 시토킨 칵테일이 유익한 임상적 반응과 관련된 기억 (중심 기억) T 세포 하위 집합에서 주요하게 존재하는 TIL을 증식시킨다는 것을 나타내고, 또한 TIL이 항원-특이성과 관련된 마커를 갖는 TIL을 증식 시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
32 - 췌장암으로부터
수득된
TIL로부터
증식된 림프구의 표현형 및 활성/고갈 마커 발현의 분석
종양 조직을 17명의 췌장암 환자로부터 수득하였다. 표 12는 환자의 연령, 성별, 시료의 형태 및 조직학을 요약하였다.
표 12- 상기 시토킨 칵테일은 상이한 췌장암 조직학으로부터의 TIL을 증식시킨다.
TIL을 실시예 28의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 상기 조직으로부터 증식시켰다. CD3, CD4 및 CD8에 대해 표적된 항체를 사용하는 CD4/CD8 표현형.
A)
상기 증식된 세포를 CD3, CD4 및 CD8에 대해 표적된 항체를 사용하여 이들의 CD4/CD8 표현형에 대해 유동 세포 계측 분석에 의해 분석하였다. 그 결과를 표 13에 요약하였다.
표 13-췌장암 TIL에서의 T 세포 표현형 분석. 우세한 CD8+ TIL 집단.
상기 증식된 세포를 기본 표현형 CD8+ 및 CD4+에서 이들의 특이적인 표현형인 전구체 (CD45RA+CCR7+), 중앙 기억 (CD45RA-CCR7+), 말초 기억 (CD45RA-CCR7-), 또는 분화한 효과자 (CD45RA+CCR7-) T 세포에 관해 유동 세포 계측 분석에 의하여 분석하였다. 그 결과를 도 23 및 도 24에 요약하였다.
CD8+, CD4+ 또는 DN T 세포의 대다수는 효과적인 항암 반응 및 장기 면역 기억에 중요할 것으로 보이는 중심 기억 T 세포 하위집합에 있었다. 상기 결과는 평균적으로 DN T 세포의 강한 증식을 나타낸다 (데이터 없음). 이 하위집합은 매우 활성화되고 T 세포 수용체에 친화도를 갖는다. 또한 CD45RA+CCR7+ 전구체 T 세포 하위집합의 강한 증식은 장기 기억 감시에 대해 이득이 되는 장기 기억 T 세포 반응을 제공한다.
T 세포에서 4-1BB, LAG-3 또는 TIM-3의 보고된 발현(도 24 참조)은 항원/종양 특이적인 T 세포에 대해 나타났다. 상기 실시예는 상기 시토킨 칵테일이 유익한 임상적 반응과 관련된 기억 (중심 기억) T 세포 하위 집합에서 주요하게 존재하는 TIL을 증식시킨다는 것을 나타내고, 또한 항원-특이성과 관련된 마커를 갖는 TIL을 증식시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
33 -
췌장암 환자의 종양 조직으로부터 증식된 T 세포의
TCR
길이 분석
종양 조직은 17 명의 췌장암 환자로부터 수득하였다. 실시예 28의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 조직으로부터 TIL을 증식시켰다. PCR-기반 접근법을 사용하여 TCR 길이를 측정하였다. TCR 패밀리의 '정상' 이미지는 T 세포 수용체 길이의 가우스 분포(Gauss-distribution)이다. 단일 피크는 개별적인 TCR 패밀리에서 단클론성임을 의미한다. 도 25에 나타낸 데이터는 TIL 조성물이 단클론 또는 다클론이며, 시토킨 칵테일 보조자인 자가 종양 표적에 대해 집중적이어서 집중된 TCR 레퍼토리를 증식시킴을 시사한다.
실시예
34 - 교모세포종 환자로부터
수득된
TIL로부터
증식된 림프구에서
시
토킨 생산의 분석
종양 조직을 교모세포종 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 1의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 종양 조직으로부터 증식시켰다. 상기 증식된 림프구를 종양-관련 항원으로부터 유래된 펩티드, 즉 EGRvrIII, NY-ESO-1 또는 수르비빈으로 자극시키고, 시토킨인 IFNγ 및 TNFα 중 어느 하나를 생성하는 세포의 백분율을 측정하였다.
그 결과를 도 26B에 나타내었다. 비교를 위해 양성 대조군으로서 PMA/이노노미신으로 최대 자극을 시험하고 배경 신호는 배지만을 사용하여 결정하였다 (음성 대조군). 상기 결과는 상기 증식된 T 세포가 공통적으로 공유되는 종양 항원을 인지한다는 것을 입증한다. 따라서, 시토킨 칵테일은 임상적으로 관련있고 임상적 반응과 관련된다고 기재된 종양-항원에 반응성인 교모세포종으로부터의 T 세포를 증식시킨다.
실시예
35 - 췌장암 환자로부터 수득한
TIL로부터
증식된 림프구에서
시토킨
생산의 분석
종양 조직을 췌장암 환자로부터 수득하였다.
TIL을 실시예 27의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 상기 종양 조직으로부터 증식시켰다. 상기 증식된 림프구를 종양-관련된 항원으로부터 유래된 펩티드, 즉 EGRvrIII, NY-ESO-1 또는 수르비빈으로 자극하였고 IFNγ 및 TNFα 중 하나의 시토킨을 생산하는 세포의 백분율을 측정하였다. 그 결과를 도 27A에 나타내었다. 도 27B는 NY-ESO-1에 대한 유동 세포 계측 분석의 이미지를 나타낸다. 상기 결과는 상기 증식된 T 세포가 이러한 공통적으로 공유되는 종양 항원을 인지하는 것을 확인하였다. 따라서, 상기 시토킨 칵테일은 임상적으로 관련있고 임상적 반응과 관련된다고 기재된 종양-항원에 반응성인 췌장암으로부터의 T 세포를 증식시킨다.
실시예
36 - 교모세포종 및 자가 자극 환자로부터
수득된
TIL로부터
증식된 림프구에서 시토킨 생산의 분석
종양 조직을 교모세포종 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 27의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 상기 종양 조직으로부터 증식시켰다. 상기 증식된 림프구를 자가 종양 세포로 자극하였다. 상기 결과를 도 28A에 나타내었다. 도 28B는 유동 세포 계측 분석의 이미지를 나타낸다. 상기 결과는 상기 증식된 T 세포가 자가 종양 세포를 인지한다는 것을 확인시켰다. 따라서, 상기 시토킨 칵테일은 자가 종양 세포, 즉 환자 자신의 돌연변이에 반응성인 교모세포종으로부터의 T 세포를 증식시킨다.
실시예
37: 자가 종양 세포의 인식과 췌장암에서
TCR
사용의 연결
종양 조직을 교모세포종 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 27의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 상기 종양 조직으로부터 증식시켰다. 상기 증식된 림프구는 자가 종양 세포로 자극하였다. TIL을 첫번째로 CD3+ T 세포에 대해 게이팅하고, 그런 다음 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대해 게이팅하였다. 개별적인 Vβ 패밀리의 빈도는 TCR VB 항체의 판넬을 이용하여 시험하였다. 이 TCR 판넬은 인간 TCR 레퍼토리의 약 75%를 커버하므로, 모든 TCR Vβ 패밀리가 충분하게 잡히지는 않을 가능성이 있다. 상기 TCR Vβ 패밀리 분포는 10%를 넘을 수 있는 TCR VB 2를 제외하고, 각 패밀리에서 약 2 내지 6%였다. 표 14는 교모세포종 환자로부터의 TIL에서 Vβ-2 패밀리의 선호적인 증식을 나타낸다.
표 14의 데이터는 개별적인 TCR VB가 TIL에서 선호적으로 증식됨을 나타낸다. 클론형성능(clonality)은 시퀀싱만으로 해결할 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 시토킨 칵테일은 개별적인 환자에서 상이한 TCR Vβ 패밀리를 증식시키는 것을 유의하여야 한다. 이는 교모세포종 환자뿐 아니라 췌장암 환자에서 또한 마찬가지다. 또한 일부 TIL은 항원-유도된 T 세포 증식 과정을 암시하면서 매우 집중된 TCR VB 증식을 보여주는 단일 또는 두 개의 VB 패밀리로 구성됨을 주목해야 한다. 본 발명자들이 선호적으로 증식된 것으로 보인 일부 TIL은 단클론성으로 보였다. 따라서, 상기 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일은 환자 자신의 종양 세포에 대해 표적된 집중된 T 세포 반응을 증식시킨다.
실시예
38 - 자가 종양 세포의 인식과 췌장암에서
TCR
사용의 연결
종양을 췌장암 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 28의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 종양 조직으로부터 증식시켰다.
세포를 TCR Vβ 항체와의 조합으로 CD3, CD4 및 CD8을 이용하여 유동 세포 계측법에 의해 염색하였다. 전체 TCR VB 레퍼토리의 75 %까지 커퍼하는 패널. 특정 T 세포 패밀리가 이 패널에 의해서 커버되지 않는 25 %에 존재하는 경우, 이 패널에서 잡히지 않는다. 그 결과를 표 15에 요약하였다.
IFNγ 생성은 TIL을 자가 종양 세포 (단일 세포 현탁액)에 노출시킨 후 3 일 후에 측정하였다. 높은 수준의 IFNγ 생산은 자가 종양 세포에만 노출시킨 경우 나타났으며(그림 35 참조), IFNγ 생산은 W6/32에 대한 항체(CD8+ TIL 차단)로 완전히 차단되었다. 대조군으로서, CD4+ TIL을 차단하는 항체 L243은 반응성을 차단할 수 없으며, 증식된 세포 림프구에서 반응성 T 세포는 모두 CD8+이다. 상기 데이터는 시토킨 칵테일이 췌장암 환자로부터의 매우 집중적이고 특이적으로 인지된 자가 종양 세포인 TIL을 증식시키는 것을 나타낸다. 췌장암 환자로부터의 TIL에서 단클론 TCR 패밀리: IL-2, IL-15 및 IL-21은 선호적으로 개별적인 TCR VB 패밀리를 증식시켰고, 그러한 T 세포 패밀리의 선호적인 증식은 항원-특이성 및 집중된 항-종양 반응성과 관련된다. 이러한 선호적으로 증식된 VB 패밀리 중 일부는 단일 TCR VB 체인에 의해 정의되는 단클론 T 세포를 포함한다. 이러한 단클론 TCR 증식은 집중된 항암 반응성을 나타낸다. 상기 기능적 반응 분석은 단클론으로 증식된 TIL이 자가 종양 세포를 인지하는 것을 나타낸다.
실시예
39 -
자가 종양 세포에 대한 교모세포종 환자에서 증식된
TIL의
세포 용해적 반응의 분석
종양 조직을 교모세포종 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 28의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일을 갖는 종양 조직으로부터 증식시켰다. 자가 종양 세포를 실시예 29의 프로토콜에 따라 생성시켰다. 자가 종양 세포를 방사능으로 표지하고 4 시간 동안 증식된 TIL로 배양하였다. 종양 세포의 살해는 이후 측정될 방사능의 방출을 유발시킨다. 상기 방법의 원리는 도 21에 나타내었다. 그 결과를 TIL의 종양 세포에 대한 비율에 의존하는 세포독성 효과를 확인하는 도 31에 나타내었다. 상기 데이터는 시토킨 칵테일이 자가 종양 세포에 대해 강한 세포독성을 갖는 TIL을 증식시키는 것을 나타낸다.
대안적으로, 증식된 단클론 T 세포 및/또는 선호적으로 증식된 TIL을 동일한 시험으로 그들의 세포 독성에 대해 시험하였다. 그 결과를 도 32에 나타내었다. 표 16은 이러한 면역 반응이 상기 자가 종양 세포에 대해 특이적으로 표적됨을 나타낸다. 상기 데이터는 상기 시토킨 칵테일이 자가 종양에 대해 세포독성 반응을 포함하는 특이적인 반응성을 갖는 TIL을 증식시키는 것을 나타낸다.
B)
병행 실험에서, 상기 자가 종양 세포를 IL-15, IL-21 및 IL-2의 시토킨 칵테일을 갖는 교모세포종으로부터 증식된 TIL로 3일 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후 IFNγ 생산량(pg/mL)을 ELISA로 측정하였다. CD4+ 또는 CD8+ 세포가 종양 반응에 원인이 되는지 여부를 확인하기 위해 CD8+ T 세포에 영향을 미치는 MHC 클래스 I 항원 반응 (W6/32) 또는 CD4+ T 세포에 영향을 미치는 HLA-DR (MHC 클래스 II 반응)을 차단하는 항체를 사용하였다. 그 결과를 표 16에 요약하였다.
IFNγ 생성의 부재를 나타내는 TIL은 표준 CR51 방출 분석에서 측정된 바와 같이 강하게 세포 독성이었다. 상기 데이터는 TIL이 특정 방식으로 자가 종양 세포에 대해 IFN 감마를 생산한다는 것을 보여준다.
실시예
40 -
자가 종양 세포에 대한 췌장암 환자로부터 증식된
TIL의
세포 용해 반응 분석
종양 조직을 췌장암 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 28의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일을 갖는 종양 조직으로부터 증식시켰다. 자가 종양 세포를 실시예 29의 프로토콜에 따라 생성시켰다. 자가 종양 세포를 방사능으로 표지하고 4 시간 동안 증식된 TIL로 배양하였다. 종양 세포를 살해가 측정될 방사능의 방출을 유발시킨다. 상기 방법의 원리를 도 7에 나타내었다. 비교 및 대조군인, 자가 (흑색종)로서- TIL 시스템이 사용되었다. 그 결과를 세포독성 효과를 확인하는 도 33에 나타내었다. 상기 데이터는 상기 시토킨 칵테일이 췌장암 환자로부터 TIL을 또한 증식시키는 것을 나타낸다. 이러한 TIL은 매우 집중되고 - TCR 사용에 기반되고 - 자가 종양에 대한 세포 독성 반응을 포함하여 특이적 반응성을 나타낸다.
실시예
41 -
CXCR3
발현 CD4 + 세포 분포의 분석
종양 조직을 교모세포종 환자로부터 수득하였다. TIL을 실시예 27의 프로토콜에 따라 IL-2, IL-15 및 IL-21의 시토킨 칵테일로 종양 조직으로부터 증식시켰다. 세포를 T 세포 기능 및 원점을 정의하는 마커 발현에 대해 유동 세포 계측법에 의해 분석하였다.
상기 분석의 결과를 표 17에 요약하였다. Th1 세포 및 CXCR3는 증식 전에 10 % 미만이었다. 상기 데이터는 시토킨 칵테일이 CD8+ 세포가 필수적으로 CXCR3+ CD8+ T 세포로 이루어지는 T 세포 생성물을 유도시킨다는 것을 보여줍니다. 이 표현형은 종양 조직으로 들어갈 수 있다. 상기 CD4+ T 세포는 거의 모두 TH1 특성을 갖고 있다. 상기 TH1 특성(IFN감마 및 TNF알파 생산)은 개선된 항-종양 반응을 유도시킨다. 또한 강력한 자가 면역 및 종양 반응과 관련된 T 세포 하위 집합인 CD3+ CD4-CD8- (DN) T 세포가 존재하며 이는 종양 조직에 더 잘 침투 할 수 있는 마커인 CXCR3도 발현한다.
실시예
42 - 췌장암 환자의
TIL에
의한
공통적으로
공유되는 종양 항원의 인지
15 개의 중첩 펩티드인 TAA를 삼일 동안 TIL과 인큐베이션하고 IFNγ 생산량(pg/mL)을 ELISA로 측정하였다. 게다가, 항원 반응을 CD8+ T 세포에 영향을 미치는 MHC 클래스 I 항원 반응 (W6/32)을 차단하거나 또는 CD4+ T 세포에 영향을 미치는 HLA-DR (MHC 클래스 II 반응, L243)을 차단하는 항체에 의해서 차단하였다. 각 시료의 IFNγ 생성량 (pg/mL)을 표 18에 나타냈다. 항-MHC 클래스 I (CD8+ T 세포 차단함) 또는 항-MHC 클래스 II (CD4+ 차단함)로 T 세포를 차단시킴으로써 나타낸 바와 같이 TIL에서 IFNγ 생산량은 항원 특이적이었다. 그 결과는 TIL이 공통적으로 공유된 암 항원, 특히 NY-ESO-1 또는 메소텔린에 대해 췌장암 환자로부터 IFNγ를 생산한다는 것을 확인시켰다.
여기에 기재된 본 발명의 많은 변형 및 다른 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 상기 앞선 설명 및 관련 도면에 제시된 교시의 이익을 얻도록 할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구체예에 한정되지 않으며 변경 및 다른 구체예들은 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되도록 의도됨을 이해할 것이다. 본 명세서에서 특정 용어가 사용되었지만, 이들은 제한적인 목적이 아닌 일반적이고 기술적인 의미로만 사용된다.
[참조문헌]
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SEQUENCE LISTING
<110> PolyBioCept AB
<120> EXPANSION OF LYMPHOCYTES WITH A CYTOKINE COMPOSITION FOR ACTIVE
CELLULAR IMMUNOTHERAPY
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<170> PatentIn version 3.5
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Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe
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Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
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Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His
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Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala
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Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
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Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
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Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Gly Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
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485 490 495
Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro
500 505 510
Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn
515 520 525
Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly
530 535 540
Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro
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Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro
565 570 575
Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val
580 585 590
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740 745 750
Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser
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Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser
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Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro
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Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly
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Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
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Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly
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Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala
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Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly
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Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly
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Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly
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Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly
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Asp Glu Tyr Lys Met Ser Lys Glu Trp Thr Ala Ser Ser Ala Phe Ser
805 810 815
Ser Val Cys Asn Gln Gln Pro Leu Asp Leu Ser Ser Gly Val Lys Gln
820 825 830
Lys Ala Glu Gly Thr Gly Lys Thr Pro Val Gln Trp Glu Ser Val Leu
835 840 845
Asp Leu Ser Val His Lys Lys His Cys Ser Asp Ser Glu Gly Lys Glu
850 855 860
Phe Lys Glu Ser His Ser Val Gln Pro Thr Cys Ser Ala Val Lys Lys
865 870 875 880
Arg Lys Pro Thr Thr Cys Met Leu Gln Lys Val Leu Leu Asn Glu Tyr
885 890 895
Asn Gly Ile Asp Leu Pro Val Glu Asn Pro Ala Asp Gly Thr Arg Ser
900 905 910
Pro Ser Pro Cys Lys Ser Leu Glu Ala Gln Pro Asp Pro Asp Leu Gly
915 920 925
Pro Gly Ser Gly Phe Pro Ala Pro Thr Val Glu Ser Thr Pro Asp Val
930 935 940
Cys Pro Ser Ser Pro Ala Leu Gln Thr Pro Ser Leu Ser Ser Gly Gln
945 950 955 960
Leu Pro Pro Leu Leu Ile Pro Thr Asp Pro Ser Ser Pro Pro Pro Cys
965 970 975
Pro Pro Val Leu Thr Val Ala Thr Pro Pro Pro Pro Leu Leu Pro Thr
980 985 990
Val Pro Leu Pro Ala Pro Ser Ser Ser Ala Ser Pro His Pro Cys Pro
995 1000 1005
Ser Pro Leu Ser Asn Ala Thr Ala Gln Ser Pro Leu Pro Ile Leu
1010 1015 1020
Ser Pro Thr Val Ser Pro Ser Pro Ser Pro Ile Pro Pro Val Glu
1025 1030 1035
Pro Leu Met Ser Ala Ala Ser Pro Gly Pro Pro Thr Leu Ser Ser
1040 1045 1050
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ser
1055 1060 1065
Ser Ser Ser Ser Pro Ser Pro Pro Pro Leu Ser Ala Ile Ser Ser
1070 1075 1080
Val Val Ser Ser Gly Asp Asn Leu Glu Ala Ser Leu Pro Met Ile
1085 1090 1095
Ser Phe Lys Gln Glu Glu Leu Glu Asn Glu Gly Leu Lys Pro Arg
1100 1105 1110
Glu Glu Pro Gln Ser Ala Ala Glu Gln Asp Val Val Val Gln Glu
1115 1120 1125
Thr Phe Asn Lys Asn Phe Val Cys Asn Val Cys Glu Ser Pro Phe
1130 1135 1140
Leu Ser Ile Lys Asp Leu Thr Lys His Leu Ser Ile His Ala Glu
1145 1150 1155
Glu Trp Pro Phe Lys Cys Glu Phe Cys Val Gln Leu Phe Lys Asp
1160 1165 1170
Lys Thr Asp Leu Ser Glu His Arg Phe Leu Leu His Gly Val Gly
1175 1180 1185
Asn Ile Phe Val Cys Ser Val Cys Lys Lys Glu Phe Ala Phe Leu
1190 1195 1200
Cys Asn Leu Gln Gln His Gln Arg Asp Leu His Pro Asp Lys Val
1205 1210 1215
Cys Thr His His Glu Phe Glu Ser Gly Thr Leu Arg Pro Gln Asn
1220 1225 1230
Phe Thr Asp Pro Ser Lys Ala His Val Glu His Met Gln Ser Leu
1235 1240 1245
Pro Glu Asp Pro Leu Glu Thr Ser Lys Glu Glu Glu Glu Leu Asn
1250 1255 1260
Asp Ser Ser Glu Glu Leu Tyr Thr Thr Ile Lys Ile Met Ala Ser
1265 1270 1275
Gly Ile Lys Thr Lys Asp Pro Asp Val Arg Leu Gly Leu Asn Gln
1280 1285 1290
His Tyr Pro Ser Phe Lys Pro Pro Pro Phe Gln Tyr His His Arg
1295 1300 1305
Asn Pro Met Gly Ile Gly Val Thr Ala Thr Asn Phe Thr Thr His
1310 1315 1320
Asn Ile Pro Gln Thr Phe Thr Thr Ala Ile Arg Cys Thr Lys Cys
1325 1330 1335
Gly Lys Gly Val Asp Asn Met Pro Glu Leu His Lys His Ile Leu
1340 1345 1350
Ala Cys Ala Ser Ala Ser Asp Lys Lys Arg Tyr Thr Pro Lys Lys
1355 1360 1365
Asn Pro Val Pro Leu Lys Gln Thr Val Gln Pro Lys Asn Gly Val
1370 1375 1380
Val Val Leu Asp Asn Ser Gly Lys Asn Ala Phe Arg Arg Met Gly
1385 1390 1395
Gln Pro Lys Arg Leu Asn Phe Ser Val Glu Leu Ser Lys Met Ser
1400 1405 1410
Ser Asn Lys Leu Lys Leu Asn Ala Leu Lys Lys Lys Asn Gln Leu
1415 1420 1425
Val Gln Lys Ala Ile Leu Gln Lys Asn Lys Ser Ala Lys Gln Lys
1430 1435 1440
Ala Asp Leu Lys Asn Ala Cys Glu Ser Ser Ser His Ile Cys Pro
1445 1450 1455
Tyr Cys Asn Arg Glu Phe Thr Tyr Ile Gly Ser Leu Asn Lys His
1460 1465 1470
Ala Ala Phe Ser Cys Pro Lys Lys Pro Leu Ser Pro Pro Lys Lys
1475 1480 1485
Lys Val Ser His Ser Ser Lys Lys Gly Gly His Ser Ser Pro Ala
1490 1495 1500
Ser Ser Asp Lys Asn Ser Asn Ser Asn His Arg Arg Arg Thr Ala
1505 1510 1515
Asp Ala Glu Ile Lys Met Gln Ser Met Gln Thr Pro Leu Gly Lys
1520 1525 1530
Thr Arg Ala Arg Ser Ser Gly Pro Thr Gln Val Pro Leu Pro Ser
1535 1540 1545
Ser Ser Phe Arg Ser Lys Gln Asn Val Lys Phe Ala Ala Ser Val
1550 1555 1560
Lys Ser Lys Lys Pro Ser Ser Ser Ser Leu Arg Asn Ser Ser Pro
1565 1570 1575
Ile Arg Met Ala Lys Ile Thr His Val Glu Gly Lys Lys Pro Lys
1580 1585 1590
Ala Val Ala Lys Asn His Ser Ala Gln Leu Ser Ser Lys Thr Ser
1595 1600 1605
Arg Ser Leu His Val Arg Val Gln Lys Ser Lys Ala Val Leu Gln
1610 1615 1620
Ser Lys Ser Thr Leu Ala Ser Lys Lys Arg Thr Asp Arg Phe Asn
1625 1630 1635
Ile Lys Ser Arg Glu Arg Ser Gly Gly Pro Val Thr Arg Ser Leu
1640 1645 1650
Gln Leu Ala Ala Ala Ala Asp Leu Ser Glu Asn Lys Arg Glu Asp
1655 1660 1665
Gly Ser Ala Lys Gln Glu Leu Lys Asp Phe Ser Tyr Ser Leu Arg
1670 1675 1680
Leu Ala Ser Arg Cys Ser Pro Pro Ala Ala Pro Tyr Ile Thr Arg
1685 1690 1695
Gln Tyr Arg Lys Val Lys Ala Pro Ala Ala Ala Gln Phe Gln Gly
1700 1705 1710
Pro Phe Phe Lys Glu
1715
<210> 13
<211> 230
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Glu Gly Gln Arg Trp Leu Pro Leu Glu Ala Asn Pro Glu Val Thr
1 5 10 15
Asn Gln Phe Leu Lys Gln Leu Gly Leu His Pro Asn Trp Gln Phe Val
20 25 30
Asp Val Tyr Gly Met Asp Pro Glu Leu Leu Ser Met Val Pro Arg Pro
35 40 45
Val Cys Ala Val Leu Leu Leu Phe Pro Ile Thr Glu Lys Tyr Glu Val
50 55 60
Phe Arg Thr Glu Glu Glu Glu Lys Ile Lys Ser Gln Gly Gln Asp Val
65 70 75 80
Thr Ser Ser Val Tyr Phe Met Lys Gln Thr Ile Ser Asn Ala Cys Gly
85 90 95
Thr Ile Gly Leu Ile His Ala Ile Ala Asn Asn Lys Asp Lys Met His
100 105 110
Phe Glu Ser Gly Ser Thr Leu Lys Lys Phe Leu Glu Glu Ser Val Ser
115 120 125
Met Ser Pro Glu Glu Arg Ala Arg Tyr Leu Glu Asn Tyr Asp Ala Ile
130 135 140
Arg Val Thr His Glu Thr Ser Ala His Glu Gly Gln Thr Glu Ala Pro
145 150 155 160
Ser Ile Asp Glu Lys Val Asp Leu His Phe Ile Ala Leu Val His Val
165 170 175
Asp Gly His Leu Tyr Glu Leu Asp Gly Arg Lys Pro Phe Pro Ile Asn
180 185 190
His Gly Glu Thr Ser Asp Glu Thr Leu Leu Glu Asp Ala Ile Glu Val
195 200 205
Cys Lys Lys Phe Met Glu Arg Asp Pro Asp Glu Leu Arg Phe Asn Ala
210 215 220
Ile Ala Leu Ser Ala Ala
225 230
<210> 14
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Asn Gly Pro Ala Asp Gly Glu Val Asp Tyr Lys Lys Lys Tyr Arg
1 5 10 15
Asn Leu Lys Arg Lys Leu Lys Phe Leu Ile Tyr Glu His Glu Cys Phe
20 25 30
Gln Glu Glu Leu Arg Lys Ala Gln Arg Lys Leu Leu Lys Val Ser Arg
35 40 45
Asp Lys Ser Phe Leu Leu Asp Arg Leu Leu Gln Tyr Glu Asn Val Asp
50 55 60
Glu Asp Ser Ser Asp Ser Asp Ala Thr Ala Ser Ser Asp Asn Ser Glu
65 70 75 80
Thr Glu Gly Thr Pro Lys Leu Ser Asp Thr Pro Ala Pro Lys Arg Lys
85 90 95
Arg Ser Pro Pro Leu Gly Gly Ala Pro Ser Pro Ser Ser Leu Ser Leu
100 105 110
Pro Pro Ser Thr Gly Phe Pro Leu Gln Ala Ser Gly Val Pro Ser Pro
115 120 125
Tyr Leu Ser Ser Leu Ala Ser Ser Arg Tyr Pro Pro Phe Pro Ser Asp
130 135 140
Tyr Leu Ala Leu Gln Leu Pro Glu Pro Ser Pro Leu Arg Pro Lys Arg
145 150 155 160
Glu Lys Arg Pro Arg Leu Pro Arg Lys Leu Lys Met Ala Val Gly Pro
165 170 175
Pro Asp Cys Pro Val Gly Gly Pro Leu Thr Phe Pro Gly Arg Gly Ser
180 185 190
Gly Ala Gly Val Gly Thr Thr Leu Thr Pro Leu Pro Pro Pro Lys Met
195 200 205
Pro Pro Pro Thr Ile Leu Ser Thr Val Pro Arg Gln Met Phe Ser Asp
210 215 220
Ala Gly Ser Gly Asp Asp Ala Leu Asp Gly Asp Asp Asp Leu Val Ile
225 230 235 240
Asp Ile Pro Glu
<210> 15
<211> 271
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Met Asn Leu Leu Gly Ser Arg Arg Val Phe Ser Lys Lys Cys Arg Leu
1 5 10 15
Val Lys Phe Ser Met Val Ala Leu Val Ser Ala Thr Met Ala Val Thr
20 25 30
Thr Val Thr Leu Glu Asn Thr Ala Leu Ala Arg Gln Thr Gln Val Ser
35 40 45
Asn Asp Val Val Leu Asn Asp Gly Ala Ser Lys Tyr Leu Asn Glu Ala
50 55 60
Leu Ala Trp Thr Phe Asn Asp Ser Pro Asn Tyr Tyr Lys Thr Leu Gly
65 70 75 80
Thr Ser Gln Ile Thr Pro Ala Leu Phe Pro Lys Ala Gly Asp Ile Leu
85 90 95
Tyr Ser Lys Leu Asp Glu Leu Gly Arg Thr Arg Thr Ala Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Thr Tyr Ala Asn Val Glu Gly Ser Tyr Gly Val Arg Gln Ser Phe
115 120 125
Gly Lys Asn Gln Asn Pro Ala Gly Trp Thr Gly Asn Pro Asn His Val
130 135 140
Lys Tyr Lys Ile Glu Trp Leu Asn Gly Leu Ser Tyr Val Gly Asp Phe
145 150 155 160
Trp Asn Arg Ser His Leu Ile Ala Asp Ser Leu Gly Gly Asp Ala Leu
165 170 175
Arg Val Asn Ala Val Thr Gly Thr Arg Thr Gln Asn Val Gly Gly Arg
180 185 190
Asp Gln Lys Gly Gly Met Arg Tyr Thr Glu Gln Arg Ala Gln Glu Trp
195 200 205
Leu Glu Ala Asn Arg Asp Gly Tyr Leu Tyr Tyr Glu Val Ala Pro Ile
210 215 220
Tyr Asn Ala Asp Glu Leu Ile Pro Arg Ala Val Val Val Ser Met Gln
225 230 235 240
Ser Ser Asp Asn Thr Ile Asn Glu Lys Val Leu Val Tyr Asn Thr Ala
245 250 255
Asn Gly Tyr Thr Ile Asn Tyr His Asn Gly Thr Pro Thr Gln Lys
260 265 270
Claims (44)
- 인터루킨 2(IL-2), 인터루킨 15(IL-15) 및 인터루킨 21(IL-21)로부터 선택된 2 가지 이상의 시토킨을 포함하는 림프구 증식용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 2 또는 3 가지의 시토킨을 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 액체 형태, 구체적으로 세포 배양 배지인 것인 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 액체 조성물에서 상기 IL-2의 농도는 10 내지 6000 U/ml의 범위이고, 바람직하게는 500 내지 2000 U/ml의 범위이고, 보다 바람직하게는 800 내지 1200 U/ml의 범위인 것인 조성물.
- 청구항 3 또는 4에 있어서, 상기 IL-15의 농도는 0.1 내지 100 ng/ml의 범위이고, 바람직하게는 2 내지 50 ng/ml의 범위이고, 보다 바람직하게는 5 내지 20 ng/ml의 범위인 것인 조성물.
- 청구항 3 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-21의 농도는 0.1 내지 100 ng/ml의 범위이고, 바람직하게는 2 내지 50 ng/ml의 범위이고, 보다 바람직하게는 5 내지 20 ng/ml의 범위인 것인 조성물.
- 포유동물, 구체적으로 하나 이상의 림프구를 포함하는 조직 시료 또는 체액 시료로부터 신체 시료를 수득하여 선택적으로 상기 신체 시료 중 세포를 분리하는 단계;
상기 시료 중의 림프구를 증식 및/또는 자극시키기 위하여 인 비트로에서 상기 신체 시료를 배양시키는 단계로서, 상기 배양은 IL-2, IL-15 및/또는 IL-21을 이용하는 것을 포함하는 것인 단계; 및
선택적으로 상기 배양된 시료 중에 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 결정하는 단계를 포함하는 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 제조하는 방법. - 청구항 7에 있어서, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 종양-반응성 림프구, 병원체 반응성 림프구 및 자가면역 반응성 림프구로부터 선택된 것이고, 바람직하게는 종양-반응성 림프구인 것인 방법.
- 청구항 7 또는 8에 있어서, 상기 신체 시료는 말초 혈액, 제대혈(cord blood), 골수, 림프절, 간 흉막 삼출물(pleural effusion), 흉곽(thorax), 복강, 윤활액(synvial fluid), 복막, 후복막 공간(retroperitoneal space), 흉선(thymus), 및 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 신체 시료는 말초 혈액으로부터 선택된 것인 방법.
- 청구항 7 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물, 구체적으로 인간은 종양 질환을 갖는 포유동물, 종양이 발전될 위험이 있는 포유동물, 감염성 질환에 걸린 포유동물, 감염성 질환이 발전될 위험이 있는 포유동물, 자가면역 질환에 걸린 포유동물, 및 자가면역 질환이 발전될 위험이 있는 포유동물로부터 선택된 것인 방법.
- 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인 비트로에서 배양하는 단계는 림프구를 검출 가능할 수 있을 때까지 IL-2, IL-15 및 IL-21을 포함하는 배양 배지 중에 인큐베이션 하는 것을 포함하는 제1 증식 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 제1 증식 단계의 인큐베이션 시간은 6 시간 내지 180일의 범위이고, 바람직하게는 4 내지 10일 범위이고, 보다 바람직하게는 6 내지 8일 범위이고, 가장 바람직하게는 약 7일인 것인 방법.
- 청구항 12 또는 13에 있어서, 상기 인 비트로에서 배양하는 단계는 IL-2, IL-15 및 IL-21에 추가적으로 영양세포(feeder cell) 및/또는 항 CD3 항체를 포함하는 배양 배지에서 인큐베이션 하는 것을 포함하는 제2 증식 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 14에 있어서, 상기 영양세포의 림프구에 대한 비율은 1:1 내지 1:100의 범위이고, 바람직하게는 1:2 내지 1:50의 범위이고, 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 1:10인 것인 방법.
- 청구항 12 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 증식 단계는 상기 세포 배양물에 IL-2, IL-15 및 IL-21을 같은 시점에 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 청구항 12 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 증식 단계는 상기 세포 배양물에 IL-2, IL-15 및 IL-21 중 하나 이상을 개별적으로 다른 시점에 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 IL-21를 첫번째로 첨가하고, 구체적으로 IL-15를 두번째로 첨가한 후 IL-2를 첨가하는 것인 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 IL-15를 첫번째로 첨가하고, 구체적으로 IL-21을 두번째로 첨가한 후 IL-2를 첨가하는 것인 방법.
- 청구항 7 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상적으로 관련된 림프구의 집단은 단클론, 올리고클론, 또는 다클론 중 선택된 어느 하나인 것인 방법.
- 청구항 12 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 증식 단계의 배양 배지는 하나 이상의 증식 항원을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 증식 항원은 TAA의 단편이고, 구체적으로 8개 이상의 연속적인 아미노산의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드로서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14의 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 것인 방법.
- 청구항 12 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인 비트로에서 배양하는 단계는 재초점(refocus)한 세포를 포함하는 배양 배지 중에 인큐베이션 하는 것을 포함하는 재초점하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 청구항 23에 있어서, 상기 재초점하는 단계의 시간은 1 내지 6일 범위이고, 바람직하게는 1 내지 3일인 것인 방법.
- 청구항 23 또는 24에 있어서, 상기 재초점한 세포의 림프구에 대한 비율은 1:1 내지 1:100의 범위이고, 바람직하게는 1:5 내지 1:10의 범위인 것인 방법.
- 청구항 7 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배양하는 단계는 림프구의 특이적인 하위그룹, 구체적으로 감마-델타 T-세포(gd-T-세포)의 증식을 촉진시키는 촉진자 화합물의 추가를 포함하는 것인 방법.
- 청구항 7 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증식된 세포 배양물로부터 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 단리하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 7 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상적으로 관련된 림프구의 존재를 시험하는 단계는 평가 항원(evaluation antigen)을 이용하는 것인 방법.
- 청구항 28에 있어서, 상기 평가 항원은 상기 배양된 시료와 동일한 포유동물로부터 유래한 세포(자가 세포(autologous cell))로서 구체적으로 종양 세포, 적어도 부분적으로 유전적으로 일치하는 동종이형 세포(allogeneic cell)로서 구체적으로 종양 세포, 또는 이식유전자(transgene)로서 상기 임상적으로 관련된 항원을 발현하는 세포로부터 선택된 형태로 상기 배양된 시료에 제공되는 것인 방법.
- 청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 임상적으로 반응성인 림프구의 존재를 시험하는 단계는 림프구를 하나 이상의 임상적으로 관련된 항원에 접촉시키는 단계 및 시토킨 생산, 구체적으로 INFγ 생산, 세포 증식, 세포 독성, 신호전달 및/또는 세포 내 인산화 중 선택된 어느 하나의 변화를 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 청구항 7 내지 30 중 어느 한 항의 방법에 따라 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 수득하거나 또는 생산하는 단계로서, 상기 신체 시료는 상기 포유동물로부터 수득되는 것인 단계; 및
상기 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서의 감염성 질환, 종양 질환, 또는 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 면역 치료법. - 청구항 31에 있어서, 상기 종양 질환은 교모세포종 및 췌장암으로부터 선택된 것인 면역 치료법.
- 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 임상적으로 관련된 림프구의 집단은
상기 포유동물에서 암 세포의 퇴화를 유발;
전암성(pre-malignant)으로부터 악성 병변으로 이동하는 것을 방해;
종양 세포 또는 전암성 세포의 빠른 노화를 유발;
자가항원-양성 세포의 제거를 유발;
병원체의 살해, 성장 억제 또는 방지를 유발;
암 줄기 세포를 방해; 및/또는
암 세포, 또는 자가-항원을 발현하는 세포의 성장을 유도하는 것인 면역 치료법. - 의학적 치료 용도에 사용하기 위한 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 조성물로서, 구체적으로 감염성 질환, 자가면역 질환 또는 종양 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것인 조성물.
- 청구항 34에 있어서, 상기 용도는 청구항 7 내지 31 중 어느 한 항에 따른 방법으로 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 생산하는 것을 포함하는 것인 방법.
- IL-2, IL-15, 및 IL-21 및 선택적으로 TCR을 자극하는 성분, 구체적으로 OKT3, 공동자극 분자, 영양 세포 및 하나 이상의 임상적으로 관련된 항원의 서열을 포함하는 펩티드 중 하나 이상을 포함하는, 구체적으로 종양 치료용인 면역 치료법에 사용하기 위한 키트.
- 청구항 7 내지 30 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된 임상적으로 관련된 림프구로서, 상기 임상적으로 관련된 림프구는 B 세포, NK 세포 및 T 세포로부터 선택된 것이고, 상기 T 세포는 헬퍼 T 세포(TH 세포 또는 CD4+-T-세포), 구체적으로 TH1 세포, 세포독성 T 세포 (TC 세포 또는 CD8+-T 세포), 구체적으로 CD8+CXCR3+ T 세포, 기억 T 세포, 구체적으로 중심 기억 T 세포(TCM 세포), 줄기 중심 T 세포(TSCM) 또는 말초 기억 세포(TPM 세포), 감마-델타 T 세포(γδ-T 세포), NK T 세포, 점막-관련 불변 T 세포(Mucosal-associated invariant T 세포; MAIT), 및 이중-음성 T 세포 CD3+CD4-CD8- T 세포) 중 선택된 것인 임상적으로 관련된 림프구.
- 청구항 36 또는 37에 있어서, 상기 림프구는,
조직, 구체적으로 종양 또는 감염되거나 또는 염증성 조직으로 침투하는 것을 촉진시키는 분자를 발현시키는 림프구; 및
장기 기억 마커, 구체적으로 CD117 및 c-kit, 항원-특이적인 면역 반응 활성 마커, 구체적으로 4-1BB, 및 세포용해성 면역 세포 반응 마커, 구체적으로 CD107a 중 어느 하나의 마커가 풍부한 림프구 중 선택된 것인 임상적으로 관련된 림프구. - 청구항 7 내지 30 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 수득된 림프구로서,
T 세포 전구체, TCM 및/또는 TPM을 포함하는 의학적 적용에 유용한 림프구 조합의 형성을 촉진시키는 분자 및 시토킨을 발현;
임상적으로 관련된 림프구의 증식을 촉진시키는 분자 및 시토킨을 발현;
IFNγ, TNFα, IL-2, IL-17 및 이들의 임의의 조합 중 선택된 시토킨을 생산;
CD3+CD4-CD8- T 세포인 것인 림프구. - 청구항 7 내지 30 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 수득된 임상적으로 관련된 림프구의 집단.
- 임상적으로 관련된 림프구의 집단을 포함하는 청구항 7 내지 30 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 수득된 림프구의 집단.
- 청구항 41에 있어서, 하기의 특성 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 림프구의 집단:
총 T세포 수를 기준으로 Treg 세포의 백분율이 5 % 미만, 바람직하게는 3 % 미만;
총 TH 세포 수를 기준으로 TH1 세포의 백분율이 50 % 이상, 바람직하게는 70 % 이상, 보다 바람직하게는 80 % 이상;
총 CD8+ T 세포 수를 기준으로 CXCR3+ T 세포의 백분율이 50 % 이상, 바람직하게는 70 % 이상, 보다 바람직하게는 80 % 이상;
총 T 세포 수를 기준으로 4-1BB+ T 세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 2.5 % 이상;
총 T 세포 수를 기준으로 CD117+ T 세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 2.5 % 이상;
총 T 세포 수를 기준으로 CD3+CD4-CD8-세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 3 % 이상, 보다 바람직하게는 5 % 이상; 및
총 T 세포 수를 기준으로 gdT 세포의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 3 % 이상, 보다 바람직하게는 5 % 이상이다. - 청구항 41 또는 42에 있어서, 하기의 특성 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 림프구의 집단:
총 T 세포 수를 기준으로 전구체 T 세포 (CD45RA+CCR7+)의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 2 % 이상, 보다 바람직하게는 3 % 이상;
총 T 세포 수를 기준으로 중심 기억 T 세포 (CD45RA-CCR7+)의 백분율이 2 % 이상, 바람직하게는 5 % 이상, 보다 바람직하게는 10 % 이상;
총 T 세포 수를 기준으로 말초 기억 T 세포 (CD45RA-CCR7-)의 백분율이 2 % 이상, 바람직하게는 5 % 이상, 보다 바람직하게는 10 % 이상; 및
총 T 세포 수를 기준으로 효과 T 세포 (CD45RA+CCR7-)의 백분율이 1 % 이상, 바람직하게는 3 % 이상, 보다 바람직하게는 5 % 이상이다. - 청구항 41 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 특성 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 림프구의 집단:
다중 결합의 용해성 MHC-펩티드 복합체 또는 세포 내 시토킨 생산으로 결정된 것으로서 상기 임상적으로 관련된 T 세포의 백분율이 총 T 세포 수를 기준으로 0.1 % 이상;
항원 자극 후 상기 세포 내 시토킨 생산이 항원 자극이 없을 때의 표준 편차의 2배 이상인 값을 갖고; 및
항원 자극 후 상기 CD107a 유도가 항원 자극이 없을 때의 표준 편차의 2배 이상인 값을 갖는다.
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