KR20170003563A - 연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents
연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170003563A KR20170003563A KR1020167031308A KR20167031308A KR20170003563A KR 20170003563 A KR20170003563 A KR 20170003563A KR 1020167031308 A KR1020167031308 A KR 1020167031308A KR 20167031308 A KR20167031308 A KR 20167031308A KR 20170003563 A KR20170003563 A KR 20170003563A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 0 *[C@]([C@]1O[C@@]2CC1)[C@@]2C(N*)=O Chemical compound *[C@]([C@]1O[C@@]2CC1)[C@@]2C(N*)=O 0.000 description 28
- LRKZEQOMYNEBSC-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC2OC1CC2)=O Chemical compound COC(C1=CC2OC1CC2)=O LRKZEQOMYNEBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2ccncc2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2ccncc2)OC1(C)C NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUUIFHTUFUCMV-UHFFFAOYSA-N COC(C(C1OC2CC1)=C2Br)=O Chemical compound COC(C(C1OC2CC1)=C2Br)=O YNUUIFHTUFUCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLFURDYRSLKHRC-UHFFFAOYSA-N COC(Nc1cc(I)ccn1)=O Chemical compound COC(Nc1cc(I)ccn1)=O OLFURDYRSLKHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBAXLSMQVCHMJL-UHFFFAOYSA-N COC(c1c(cc2)[o]c2c1-c1ccncc1)=O Chemical compound COC(c1c(cc2)[o]c2c1-c1ccncc1)=O MBAXLSMQVCHMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGYDHHZGXOFMZ-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(C(F)(F)F)n1 Chemical compound Cc1cccc(C(F)(F)F)n1 UTGYDHHZGXOFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N Cc1ccnc(N)c1 Chemical compound Cc1ccnc(N)c1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccncc1 Chemical compound Cc1ccncc1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPRFGPYWXKAHH-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(-c(cc2)ccc2Cl)n[o]1 Chemical compound Cc1nc(-c(cc2)ccc2Cl)n[o]1 XLPRFGPYWXKAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N Ic1nccnc1 Chemical compound Ic1nccnc1 OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1Cl)ccc1Cl Chemical compound Nc(cc1Cl)ccc1Cl SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYBAZQQYCNZJE-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1N)ccc1N Chemical compound Nc(cc1N)ccc1N JSYBAZQQYCNZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEZLTCPZUAUKMM-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(-c(cccc2)c2Cl)c(F)c1 Chemical compound Nc1ccc(-c(cccc2)c2Cl)c(F)c1 AEZLTCPZUAUKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPFLSQOQXIFNU-UHFFFAOYSA-N OC(c1c(cc2)[o]c2c1-c1ccncc1)=O Chemical compound OC(c1c(cc2)[o]c2c1-c1ccncc1)=O HCPFLSQOQXIFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0655—Chondrocytes; Cartilage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/13—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from connective tissue cells, from mesenchymal cells
- C12N2506/1346—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from connective tissue cells, from mesenchymal cells from mesenchymal stem cells
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다. 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 관절 손상 또는 관절 상해를 치료하기 위해 및 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
여기서 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
<화학식 I>
여기서 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
Description
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2014년 5월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/992,815에 대한 우선권의 이익을 청구하며; 그의 전체 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 포유동물에서 한 부류의 화합물의 확인, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 관절 상해로 인한 관절 손상 및 관절염을 치료하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
골관절염 (OA)은 가장 흔한 근골격 장애를 대표한다. 대략 4천만명의 미국인들이 현재 이환되어 있으며, 이러한 수는 노령 인구 및 기대 수명 증가의 결과로서 향후 20년 이내에 6천만명으로 증가하여 상기를 장애의 네 번째 주요 원인이 되도록 할 것으로 예상된다. OA는 관절 연골 (관절을 위해 윤활 및 완충을 생성하는 세포 및 매트릭스 함유) 및 상기 관절 연골 기저의 연골하골 둘 다를 포함한 관절의 느린 퇴행성 파괴를 특징으로 한다. OA는 다양한 병인 인자의 결과인 것으로 고려될 수 있다. 예를 들어, 상기는 관절 연골 또는 골의 비정상적인 생물역학적 스트레스 또는 유전자 또는 후천성 이상에 의해 초래될 수 있다. 현행 OA 요법은 경구 NSAID 또는 선택적 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제로의 통증 완화, 코르티코스테로이드 및 히알루로난과 같은 작용제로의 관절내 (IA) 주사, 및 외과적 접근법을 포함한다.
관절 손상, 예를 들어 급성 관절 상해, 반월연골 또는 인대 파열, 또는 관절내 골절은 또한 관절염, 예컨대 외상후 관절염으로 이어질 수 있다. 관절 연골은 제한적 복구 능력을 갖기 때문에, 매우 작은 검출불가능한 손상이 종종 시간 경과에 따라 악화되고, OA로 이어질 수 있다. 관절 상해에 대한 현행 치료는 손상된 관절의 재생에 집중된 수술 및 다른 침습적 절차 뿐만 아니라 통증 및 염증을 감소시키기 위한 작용제로의 치료를 포함할 수 있다.
중간엽 줄기 세포 (MSC)는 성인 관절 연골에 존재하며, 단리 시에 연골세포 및 다른 중간엽 세포 계통으로 분화되도록 시험관내에서 프로그램화될 수 있고, 연골 재생에 사용될 수 있다. 부분적으로, 이러한 과정은 성장 인자 (TGFβ, BMP), 혈청 상태 및 세포-세포 접촉에 의해 조절된다. WO2011/008773은 관절염 및 관절 상해를 치료 또는 예방하기 위한 및 중간엽 세포의 연골세포로의 분화를 유도하기 위한 펩티드 조성물 및 이들 조성물의 용도를 기재하고 있다. 추가로, WO2012/129562는 관절염 및 관절 상해의 호전을 위한 및 중간엽 세포의 연골세포로의 분화를 유도하기 위한 소분자 화합물, 조성물 및 이들 조성물의 용도를 기재하고 있다.
수술 기술 및 재생 기술을 통해 연골의 복구, 변성의 둔화 및 관절 손상의 개선된 복구에 있어서 일부 진전이 이루어져 왔지만, 효과적인 연골 재생, 관절 상헤의 치료 및 OA의 호전 또는 예방을 위한 조성물 및 방법의 개선이 계속 요구되고 있다.
본 발명은 따라서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
<화학식 I>
여기서
"
"는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
A는 CR8aR8b, NR9, 또는 O이고; 여기서 R8a, R8b 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 *-C(O)NR10- 또는 *-C(O)O-이고, 여기서 "*"는 A를 함유하는 비시클릭 고리에 대한 L의 부착 지점을 나타내고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R0은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 할로, 시아노, -C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, -C(O)ONR12aR12b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 및 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 추가로 치환되고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, (159), 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R3의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5 및 6원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R2 및 R4는 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R2 및 R4는 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R5 및 R10은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 R6 및 R7이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다.
제2 측면에서, 본 발명은 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로 존재하는 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 제약 유효량의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로 존재하는 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 관절내 전달을 위해 제제화된 제약 조성물에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물, 그의 제약 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 제공된 방법은 관절 손상 및/또는 관절염을 갖거나 또는 그를 가질 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 환자의 관절에 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물, 그의 제약 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 관절염 또는 관절 손상의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 관절염 또는 관절 손상을 치료, 호전 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 방법으로 인해 유익할 수 있는 상태의 예는 관절염 (예를 들어, 골관절염, 외상성 관절염), 및 관절 손상 (예를 들어, 급성 관절 상해)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제6 측면에서, 본 발명은 중간엽 줄기 세포를 충분량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물, 그의 제약 염 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법에 관한 것이다.
제7 측면에서, 본 발명은 섬유모세포를 충분량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물, 그의 제약 염 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 섬유모세포에서 콜라겐의 생산을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
제8 측면에서, 본 발명은 관절 상해를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
제9 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물, 그의 염 및 전구약물 유도체 또는 그의 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물, 화합물의 염, 화합물의 수화물 또는 용매화물, 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함)을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물의 다형체 및 그의 염을 추가로 포함한다.
본 발명은 적어도 부분적으로 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 자극하는 신규 부류의 화합물의 확인을 기초로 한다. WO2012/129562는 관절염 및 관절 상해를 치료 또는 예방하기 위한 및 중간엽 세포의 연골세포로의 분화를 유도하기 위한 화합물 및 조성물 및 그의 용도를 기재하고 있다. 따라서, 본 발명은 연골을 복구하기 위한 상이한 부류의 화합물 및 조성물을 제공한다. 관절, 연골 조직 또는 연골 근위 조직에 또는 전신에 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 관절염 또는 관절 상해를 치료, 예방 또는 호전시키기 위한 조성물 및 방법이 또한 제공된다. 추가로, 본 발명은 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
정의
본 명세서를 해석하는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 복수형을 또한 포함할 것이며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 "알콕시"는 라디칼 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 CX알콕시 및 CX-Y알콕시는 알콕시 기를 기재하며, 여기서 X 및 Y는 알킬 쇄 내의 탄소 원자의 개수를 나타낸다. C1-10알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 및 데실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시의 알킬 부분은 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 하기에 알킬 기에 대해 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 CX 알킬 및 CX-Y 알킬은 알킬 기를 기재하며, 여기서 X 및 Y는 알킬 쇄 내의 탄소 원자의 개수를 나타낸다. 예를 들어, C1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노와 같이 또 다른 라디칼과 함께 나타내어지며, 여기서 알킬 부분은 알킬에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이고, 다른 라디칼에 결합되어 있다. 예를 들어, (C6-10)아릴(C1-3)알킬은 벤질, 페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등을 포함한다.
본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환이 화학적으로 이치에 맞는 정도까지 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 할로, 히드록실, 알콕시, 시아노, 아미노, 아실, 아릴, 아릴알킬 및 시클로알킬, 또는 이들 기 중 1개의 헤테로형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 특정한 기에 대해 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다. 아미노가 "치환된" 또는 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있는 경우에, 상기 용어는 NR'R"를 포함하며, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬 기 또는 이들 기 중 1개의 헤테로형태, 및 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 1개의 헤테로형태이며, 이들 각각은 상응하는 기에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 치환기로 임의로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 아미노 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 모이어티에 대해 적합한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬아미노"는 라디칼 -NRaRb를 지칭하며, 여기서 Ra 및 Rb 중 적어도 1개 또는 이들 둘 다는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기이다. C1-4알킬아미노 기는 -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)2; 예를 들어 -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2 등을 포함한다.
본원에 사용된 "방향족"은 구성 원자가 불포화 고리계를 구성하며, 여기서 고리계 내의 모든 원자가 sp2 혼성화되고, 파이 전자의 총 개수가 4n+2인 모이어티를 지칭한다. 방향족 고리는 고리 원자가 탄소 원자만이도록 한 것일 수 있거나, 또는 탄소 및 비-탄소 원자를 함유할 수 있다 (헤테로아릴 참조).
본원에 사용된 "아릴"은 모든 고리 원자가 탄소 원자인 6-14개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-원 (고리 원자) 모노시클릭, 10 내지 12-원 비시클릭 또는 14-원 융합된 트리시클릭 방향족 고리계이다. 6 내지 14원 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
아릴은 비치환되거나 또는 히드록시, 티올, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, 티오C1-4알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대, 1개, 또는 2개, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 각각의 상기 언급된 치환기는 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아릴"이 "아릴알킬", "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시-카르보닐알킬"과 같이 또 다른 라디칼과 함께 나타내어진 경우에, 아릴 부분은 "아릴"에 대해 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "아릴옥시"는 라디칼 -O-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "비시클릭" 또는 "비시클릴"은 2개의 고리가 함께 융합되거나, 단일 결합에 의해 연결되거나 또는 2개의 가교 원자에 의해 연결되어 있는 2개의 고리의 고리 어셈블리를 지칭한다. 고리는 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 그의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용된 "가교 고리"는 2개의 고리에 공통인 2개의 고리 원자가 서로 직접 결합되지 않은 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 고리계의 1개 이상의 고리는 고리 원자로서 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다. 가교 고리의 비-배타적 예는 노르보르나닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵타닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 아다만타닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 3- 내지 14-개의 고리원의 비-방향족, 포화 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 융합된, 가교된 또는 스피로 폴리시클릭 탄화수소 고리계를 포함하며, 여기서 모든 고리원이 탄소 원자인 라디칼을 의미한다. 예시적인 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 시클로알킬은 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 보르닐, 노르보르나닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 시클로알킬 기는, 예를 들어 아다만타닐을 포함한다.
시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4티오알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"EC50"은 50% 효능을 생성하는 억제제 또는 조정제의 몰 농도를 지칭한다.
"IC50"은 50% 억제를 생성하는 억제제 또는 조정제의 몰 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 "융합된 고리"는 2개의 고리에 공통인 고리 원자가 서로 직접 결합되도록 고리 어셈블리를 구성하는 고리가 연결되어 있는 다중-고리 어셈블리를 지칭한다. 융합된 고리 어셈블리는 포화, 부분 포화, 방향족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 등일 수 있다. 통상적인 융합된 고리의 비-배타적 예는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 퀴놀린 등을 포함한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로알킬" 또는 "할로-치환된-알킬"은 본원에 정의된 1개 이상의 할로 원자에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노-할로알킬, 디할로알킬 또는 퍼할로알킬을 포함한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. CX할로알킬 및 CX-Y할로알킬이 전형적으로 사용되며, 여기서 X 및 Y는 알킬 쇄 내의 탄소 원자의 개수를 나타낸다. C1-4할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. C1-4퍼할로알킬 기는 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 C1-4알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 가지며 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 5-14원 방향족 고리 어셈블리 (예를 들어, 5-7원 모노사이클, 8-10원 비사이클, 또는 13-14원 트리시클릭 고리계)를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 고리의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 이러한 헤테로아릴 고리의 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 전형적인 5- 내지 7-원 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피라지닐, 피리미디닐 등을 포함한다. 비시클릭 또는 트리시클릭 8- 내지 14-원 헤테로아릴은 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 퀴놀리닐, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 나프티리디닐, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 퓨리닐, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리디논으로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴은 비치환되거나 또는 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, 티오C1-4알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
헤테로아릴이 "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시카르보닐"과 같이 또 다른 라디칼과 함께 나타내어진 경우에, 헤테로아릴 부분은 "헤테로아릴"에 대해 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "헤테로원자"는 탄소 원자가 아닌 원자를 지칭한다. 헤테로원자의 특정한 예는 질소, 산소, 및 황을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 고리 원자로서 1-8개의 헤테로원자를 포함하며 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 4-15원, 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로원자는 N, O 및 S, 바람직하게는 O 및 N으로부터 선택된다. 헤테로시클로알킬의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 헤테로시클로알킬의 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 전형적으로, 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 모노시클릭 고리, 1-5개의 헤테로원자를 함유하는 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계, 또는 1 내지 7개의 헤테로원자를 함유하는 10- 내지 15-원 트리시클릭 고리계이다. 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬의 예는 아제티딘, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 피라졸리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린으로부터 유도된 것들을 포함한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬의 예는 옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[2.2.1]헵탄 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4티오알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대, 1개, 또는 2개, 또는 3개)의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬이 "헤테로시클로알킬-알킬", "헤테로시클로알콕시", "헤테로시클로알킬-아릴"과 같이 다른 기의 부분을 형성하는 경우에, 헤테로아릴 부분은 "헤테로아릴"에 대해 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 N, O, SO, SO2, (C=O) 및 S, 바람직하게는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 모이어티를 함유하며 각각의 고리 내에 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 부분 포화 또는 부분 불포화 3-14원, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 본원에 정의된 헤테로시클릴은 완전 불포화 고리에 융합된 완전 포화 고리를 함유하는 폴리시클릭 고리계를 또한 포함한다. 모노시클릭 헤테로시클릴의 예는 피롤린, 이미다졸린, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 2H-피란, 4H-피란, 3,6-디히드로-2H-피란 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로시클릴의 예는 인돌린, 3H-인돌, 카르바졸, 인덴, 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 플루오렌, 페녹사진 등으로부터 유도된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 히드록시는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에 유용하거나, 또는 그 자체로 억제제로서 활성일 수 있다. 보호된 기의 예는 아세틸, 테트라히드로피란, 메톡시메틸 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, ρ-메톡시벤질, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 카르보벤질옥시, 벤질, tert-부톡시카르보닐, ρ-메톡시페닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 아세탈, 케탈, 아실랄, 디티안, 메틸에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 및 실릴 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 보호기의 포괄적 목록은 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "비치환되거나 또는 치환된" 또는 "임의로 치환된"은 치환기가 명명된 기 또는 라디칼의 치환기의 이용가능한 원자가에 결합된 것을 나타낸다. 본원에 사용된 "비치환된"은 명명된 기 또는 라디칼이 추가의 비-수소 치환기를 갖지 않을 것을 나타낸다. 본원에 사용된 "치환된" 또는 "임의로 치환된"은 명명된 기 또는 라디칼의 이용가능한 수소 원자 중 적어도 1개가 비-수소 치환기에 의해 대체된 것 (또는 대체될 수 있는 것)을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 치환기는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, C1-6알콕시, 6- 내지 10-원 아릴옥시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 히드록시C1-6알킬, 카르보닐C1-6알킬, 티오카르보닐C1-10알킬, 술포닐C1-6알킬, 술피닐C1-6알킬, C1-10아자알킬, 이미노C1-6알킬, 3- 내지 12-원 시클로알킬C1-6알킬, 4- 내지 15-원 헤테로시클로알킬C1-6알킬, 6- 내지 10-원 아릴C1-6알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴C1-6알킬, 10- 내지 12-원 비시클로아릴C1-6알킬, 9- 내지 12-원 헤테로비시클로아릴C1-6알킬, 3- 내지 12-원 시클로알킬, 4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 9- 내지 12-원 비시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬, 6- 내지 12-원 아릴, 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "술포닐"은 라디칼 -S(O)2-를 의미한다. 용어 "술포닐"은 1가 치환기를 지칭하는 경우에 대안적으로 치환된 술포닐 기, -S(=O)2R을 지칭할 수 있으며, 여기서 R은 술폰산, 술폰아미드, 술포네이트 에스테르 및 술폰을 포함한 상이한 술포닐 기를 형성하는 황 원자 상의 수소 또는 비-수소 치환기인 것에 주목한다.
"
" 및 "
"는 분자의 다른 부분에 대한 라디칼 X의 부착 지점을 나타내는 기호이다.
본원의 임의의 정의는 복합 구조적 기를 기재하기 위해 임의의 다른 정의와 조합되어 사용될 수 있다. 통상적으로, 임의의 이러한 정의의 뒤따른 요소는 모 모이어티에 부착되어 있는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알콕시알킬은 알킬 기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시 기를 나타낼 것이다.
본원에 제공된 모든 정의에 대해, 정의는 명시된 것 이외의 추가의 치환기가 포함될 수 있다는 관점에서 개방형인 것으로 해석되어야 한다는 것에 주목한다. 따라서, C1알킬은 1개의 탄소 원자가 존재하는 것을 나타내지만, 탄소 원자 상의 치환기가 무엇인지를 나타내지는 않는다. 따라서, C1알킬은 메틸 (즉, -CH3) 뿐만 아니라 -CRaRbRc를 포함하며, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소에 부착된 원자가 수소 원자가 아닌 임의의 다른 치환기일 수 있다. 따라서, 예를 들어 -CF3, -CH2OH 및 -CH2CN이 모두 C1알킬이다.
"연골세포"는 연골 세포를 지칭한다. 연골세포는 콜라겐 및 프로테오글리칸으로 구성된 연골 매트릭스를 생산 및 유지시킨다. 연골세포는 중간엽 줄기 세포 (MSC)의 분화로부터 유도된다. MSC는 골모세포, 연골세포 및 지방세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 여러 상이한 유형의 세포로 분화할 수 있는 다능 줄기 세포이다. 분화는 특수화된 세포 유형이 덜 특수화된 세포 유형으로부터, 예를 들어 연골세포가 MSC로부터 형성되는 과정이다.
"히알루론산"은 히알루론산의 에스테르, 히알루론산의 염을 포함한 히알루론산의 유도체를 지칭하며, 용어 히알루로난을 또한 포함한다. 상기 명칭은 저분자량 및 고분자량 형태 둘 다의 히알루로난 및 가교된 히알루로난 또는 힐란을 또한 포함한다. 이러한 히알루로난의 예는 신비스크(Synvisc)™ (겐자임 코포레이션(Genzyme Corp.), 매사추세츠주 캠브리지), 오르토비스크(ORTHOVISC)™ (애니카 테라퓨틱스(Anika Therapeutics), 매사추세츠주 워번), 및 히알간(HYALGAN)™ (사노피-신텔라보 인크.(Sanofi-Synthelabo Inc.), 펜실베니아주 말번)이다.
바람직한 실시양태의 설명
본 발명은 관절 상해로 인한 관절 손상 및 관절염을 치료 또는 예방하기 위한, 신규 부류의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 화합물은 급성 관절 손상, 골관절염, 외상성 관절염, 퇴행성 디스크 질환 및 조직 류마티스 관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
I. 본 발명의 화합물
제1 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
<화학식 I>
여기서
"
"는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
A는 CR8aR8b, NR9, 또는 O이고; 여기서 R8a, R8b 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 *-C(O)NR10- 또는 *-C(O)O-이고, 여기서 "*"는 A를 함유하는 비시클릭 고리에 대한 L의 부착 지점을 나타내고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R0은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 할로, 시아노, -C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, -C(O)ONR12aR12b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 및 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 추가로 치환되고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, (159), 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R3의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5 및 6원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R2 및 R4는 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R2 및 R4는 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R5 및 R10은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 R6 및 R7이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
<화학식 IA>
여기서
"
"는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R0은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 시아노, -C(O)NR12aR12b, 6-원 헤테로시클로알킬, 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 5- 및 6-원 시클로알킬, (159), 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 6- 및 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R3의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R2 및 R4는 함께 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R5 및 R10은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 비시클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 R6 및 R7이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태에 따르면, R6은 수소이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R7은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 중 1종으로부터 선택된 화학식의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 제1 또는 제2 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 IA1: 
의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 또는 제2 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 IA2: 
의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 또는 제2 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 IA3: 
의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 또는 제2 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 IA4: 
의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R0은 수소이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R5는 수소이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 6-원 헤테로시클로알킬, 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 시아노, -C(O)NH2, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 페닐, 피라조일, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 인다졸릴로부터 선택되고, 여기서 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 페닐, 피라조일, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 인다졸릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 피라조일, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 피라조일, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬 또는 페닐 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 피라조일, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, NR14aR14b, 테트라히드로피라닐, 히드록시 치환된 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 또는 C1-6알킬아미노이고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-6알킬이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"는 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 제1 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"는 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R1은 
이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R3은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서
R3의 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R3은 시클로헥실, 피페리디닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 시클로헥실, 피페리디닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R3은 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"는 비시클릭 고리에 대한 R3의 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R3은 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"는 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 
이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 상기 제1 내지 제41 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따르면, R10은 수소이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체, 또는 그의 각각의 거울상이성질체의 혼합물이다.
<화학식 IB>
여기서
"
"는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서
R1의 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-4할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13은 C1-6알킬 또는 아미노이고;
R14a 및 R14b는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-4알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R16은 C1-6알킬이고;
헤테로시클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R2 및 R4는 함께 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필을 형성하거나, 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다.
상기 특정한 실시양태에 따른 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화학식의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유할 수 있으며; 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 입체이성질체, 및 입체이성질체의 혼합물은 모두 본 발명의 범주 내에 포괄되도록 의도된다는 것에 주목한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물이 개별 부분입체이성질체로서 수득 및 사용될 수 있으며, 이는 2종의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 때때로 단일 거울상이성질체로서 수득 및 사용될 수 있는 것을 고려한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에서 단일 입체이성질체로서 제시된 화학식은 달리 명시되지 않는 한, 제시된 화합물의 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 화합물이 단일 부분입체이성질체 또는 단일 거울상이성질체로서 기재된 경우에, 화합물의 샘플은 소량의 다른 부분입체이성질체 또는 반대 거울상이성질체를 여전히 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 전형적으로, 화합물이 단일 이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 기재된 경우에, 명시된 구조는 제시된 화합물 플러스 그의 이성질체의 총 중량의 적어도 90 중량%를 차지하며; 바람직하게는, 명시된 이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체는 다른 이성질체를 포함한 총 중량의 적어도 95 중량%를 차지한다.
본 출원에서 본 발명의 화합물은 입체이성질체가 그의 구조 화학식, 부분입체이성질체 식별자 및 거울상이성질체 식별자에 의해 확인된다. 예를 들어, 화학식 IB1a'는 화합물이 화학식 IB1 (상기 참조)의 화합물인 것을 확인시키며, "a"는 특정한 부분입체이성질체를 나타내고, "'" 또는 """는 특정한 거울상이성질체를 나타낸다. 추가로, 표현 용이성을 위해, 화합물은 거울상이성질체 중 1종의 구조 또는 명칭에 의해 나타내어지지만, 달리 나타내지 않는 한, 구조 또는 명칭은 거울상이성질체 혼합물을 지정한다.
상기 특정한 실시양태에 따른 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기를 포함한 화학식 IB1의 입체이성질체로부터 선택된다.
상기 특정한 실시양태에 따른 일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기를 포함한 화학식 IB2의 입체이성질체로부터 선택된다.
상기 특정한 실시양태에 따른 일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기를 포함한 화학식 IB3의 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기를 포함한 화학식 IB의 단일 입체이성질체로부터 선택된다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기를 포함한 화학식 IB의 단일 입체이성질체로부터 선택된다.
상기 특정한 실시양태에 따른 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB1a" 
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB1b'
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB1b"
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB1c'
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB1d' 
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB1d" 
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB2'
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB2"
의 단일 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB3b'
의 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB3b"
의 단일 입체이성질체이다.
상기 특정한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 본 발명의 화합물의 한 실시양태 및 다른 실시양태에서, R1은 비치환되거나 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 NHR14b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R14b는 수소 또는 C1-4알킬이다.
상기 특정한 실시양태 및 다른 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R1은 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐은 비치환되거나 또는 -NH2, -NHC(O)OCH3 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다.
상기 특정한 실시양태 및 다른 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R1은 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"는 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 특정한 실시양태 및 다른 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R3은 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 페닐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 R16은 C1-6알킬이고, R3의 페닐 치환기는 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
상기 특정한 실시양태 및 실시양태들 중 어느 한 실시양태에 따른 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R3은 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"는 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 거울상이성질체의 특정한 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(에틸술폰아미도)피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 2-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1H-피라졸-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 메틸 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트; (1S,2S,3R,4R)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(N-프로피오닐프로피온아미도)피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 메틸 (4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-프로피온아미도피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2R,3R,4S)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-시아노피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리미딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드;
메틸 5-클로로-2-((1R,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2S,3S,4S)-3-(4-카르바모일페닐)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(4-카르바모일페닐)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (3aR,6R,7S,7aS)-2-([1,1'-비페닐]-4-일)-7-(피리딘-4-일)-2,3,7,7a-테트라히드로-3a,6-에폭시이소인돌-1(6H)-1; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,4R)-N-(2-페닐피리미딘-5-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-시아노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 2-플루오로-4-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1S,4S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; 에틸 5-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코티네이트; (1S,4S)-3-시아노-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; 에틸 5-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코티네이트; (1S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리미딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 메틸 5-클로로-2-((1S,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2S,3S,4S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-3-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,4S)-3-(2-시아노피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-3-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 2-모르폴리노-4-((1R,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-시아노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-3-시아노-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1S,4R)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 2-플루오로-4-((1S,4R)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2R,3S,4S)-3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-N-(2,2',4'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; tert-부틸 4-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트; (1R,2R,3R,4S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,4S,5S)-N-(4'-클로로-2'-시아노-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2S,3R,4R)-3-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,4S,5S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-3-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; tert-부틸 4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드;
(1R,2R,4S,5S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,4-디메틸-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-3-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,4S,5S)-N-(2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1S,4S)-3-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2R,3R,4R)-3-시아노-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-3-(피리딘-4-일)-N-(2,2',4'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 1R,2S,3S,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,2R,3S,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-3-(피리딘-4-일)-N-(2,2',4'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2R,3S,4R)-N2-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복스아미드; (1R,2R,4S,5S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-클로로-2-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-3-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,2S,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피리딘-3-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2S,3S,4R)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((2R)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1S,2S,3R,4S)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; 에틸 3-((1R,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(4-메틸피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드;
에틸 4-((1S,4S)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1S,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1S,2S,3R,4S)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 메틸 5-클로로-2-((1S,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1S,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1S,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; 메틸 4-플루오로-3-((1S,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1S,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1S,2R,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피라진-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,4S)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피라진-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-클로로-2-시아노페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(4-메틸피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,2R,3R,4S)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; (1R,2S,3R,4S)-N-시클로헥실-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피라진-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드, (1R,2S,3R,4S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(4-메틸피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(2-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피라진-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(4-메틸피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드; 에틸 4-((1R,2R,3R,4S)-3-(피라진-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미도)벤조에이트; 및 (1R,2S,3R,4S)-N-(4-시아노페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다는 것에 주목한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 상응하는 거울상이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다는 것에 주목한다.
본 발명의 추가의 화합물은 하기 실시예에 상술되어 있다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있으며 기하 이성질체를 포함하는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면에, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 상응하는 거울상이성질체의 혼합물, 및 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 지칭한다. 일반적으로, 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 혼합물, 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 중 1종의 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992] 참조). 이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기초로 하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하기 위해 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)과 반응시킴으로써, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득되거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1개 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 일반적으로 수용자에 대해 무해한 것으로 공지된, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 제시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것들을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 나타낸 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 용액 중 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
II. 본 발명의 화합물의 제조
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 또한 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우에, 이들의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 합성 경로 1-6에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R1 및 R3 및 화학식은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용란에 정의된 바와 같다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 합성의 예시적이며 제한적이지 않은 설명이도록 주어진다. 본 발명의 화합물의 합성의 상세한 설명은 하기 실시예에 주어진다.
일반적 합성 경로 1
* 생성물은 제시된 바와 같은 화학식 및 그의 상응하는 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다.
반응 조건:
a. 중간체 I-1은 메틸 프로피올레이트로부터 브로민화에 이어서 푸란과의 딜스-알더(Diels-Alder) 반응에 의해 제조될 수 있다. 브로민화 방법은 공지되어 있으며, 극성 용매, 예컨대 아세톤 또는 MEK 중에서 은 촉매, 예컨대 질산은의 존재 하에 N-브로모숙신이미드 또는 유사한 브로민화제를 사용한다. 딜스-알더 고리화첨가는 과량의 푸란 중에서 온화한 가열 (대략 80℃)과 함께 일어난다.
b. 화합물 I-2는 비-양성자성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 낮은 수소 압력 하에 팔라듐 촉매를 사용하는 I-1의 수소화에 의해 제조될 수 있다.
c. 화합물 I-3은 I-2로부터 통상적인 조건 하의 메틸 에스테르의 가수분해에 이어서 t-부틸 에스테르의 형성에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는, 전형적으로 알콜 및 수혼화성 공-용매, 예컨대 THF를 함유하는 용매 혼합물 중에서 수성 염기를 사용하는 온화한 조건 (예를 들어, 수산화리튬, 실온) 하에 일어난다. t-부틸 에스테르의 형성은 공지된 조건, 예컨대 온화한 가열 (예를 들어, 40-80℃) 하에 톨루엔 중에서 과량의 DMF 디-t-부틸 아세탈을 사용하여 달성될 수 있다.
d. 화합물 I-3은 편리하게 용해 금속 환원, 예컨대 약산성 수성 혼합물 중 아연과의 반응을 사용하여 화합물 I-4로 탈브로민화된다. 적합한 공-용매, 예컨대 THF, 및 약산, 예컨대 포름산 또는 아세트산이 사용된다. 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
e. 화합물 I-4의 t-부틸 에스테르는 산성 조건 하에 적합한 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 중에서 강산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산을 사용하여 가수분해되어 유리 카르복실산이 생성될 수 있다. 통상적인 아미드 형성 조건이 아미드 I-5를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산을 피리딘 중에서 원하는 아닐린 및 탈수제, 예컨대 카르보디이미드 (DCC, EDCI) 및 촉매 DMAP로 처리할 수 있다.
f. 아릴 보로네이트 에스테르를 사용하는 화합물 I-5의 아릴화는 약 100℃에서 마이크로웨이브 가열과 함께, 디옥산 중에서 로듐 이량체 촉매 및 BINAP와 수성 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 아릴화는 분리될 수 있는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 제공하고; 트랜스 이성질체가 전형적으로 주요 생성물이며, 여기서 아릴 기는 생성물의 에테르 가교에 대해 신 첨가된다.
일반적 합성 경로 2
* 생성물은 화학식 IB1a" 및 상응하는 거울상이성질체의 혼합물이다.
반응 조건:
a. 일반적 합성 경로 1에서 제조된 화합물 I-2는 온화한 조건, 예를 들어 0℃ 내지 실온 하에 수성 아세트산 중에서 아연을 사용하여 탈브로민화될 수 있다.
b-c 또는 d. 아릴 보로네이트 에스테르를 사용하는 화합물 I-7의 아릴화는 약 100℃에서 마이크로웨이브 가열과 함께, 디옥산 중에서 이량체 로듐 촉매 플러스 BINAP 및 수성 염기를 사용하여 수행된다. 아릴화는 분리될 수 있는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 제공하고; 트랜스 이성질체가 전형적으로 주요 생성물이며, 여기서 아릴 기는 생성물의 에테르 가교에 대해 신 첨가된다. 유리 카르복실산으로의 가수분해는 수성 염기 및 유기 공-용매를 사용하여 아릴화와 동일한 포트 내에서 달성되거나, 또는 에스테르가 단리된 다음에 별개의 단계에서 가수분해될 수 있다.
e. 아미드 생성물의 형성은 공지된 아미드 형성 조건을 사용하여, 예컨대 실온에서 또는 약 100℃에 이르는 승온에서 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 플러스 DMF 중에서 산 플러스 원하는 아닐린 또는 아민을 T3P (프로필 포스폰산 무수물) 및 아민 염기 (디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민)로 처리하여 달성될 수 있다.
일반적 합성 경로 3
반응 조건:
a. 중간체 5a는 중간체 I-2로부터 표준 스즈키(Suzuki) 커플링 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로 3:1 1,4-디옥산:물 중 브로마이드, 보론산 에스테르, 염기 및 테트라키스의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 가온하였다 (대략 100℃).
b. 화합물 5b는 5a로부터 통상적인 조건 하의 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는, 전형적으로 알콜 및 수혼화성 공-용매, 예컨대 THF를 함유하는 용매 혼합물 중에서 수성 염기를 사용하는 온화한 조건 (예를 들어, 수산화리튬, 실온) 하에 일어난다.
c. 아미드 생성물의 형성은 공지된 아미드 형성 조건을 사용하여, 예컨대 실온에서 또는 약 80℃에 이르는 승온에서 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 산 플러스 원하는 아닐린 또는 아민을 T3P (프로필 포스폰산 무수물) 및 아민 염기 (디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민)로 처리하여 달성될 수 있다.
d. 화합물 IB1d는 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 낮은 수소 압력 하에 팔라듐 촉매를 사용하는 IB2의 수소화에 의해 제조될 수 있다.
e. 화합물 IB1b (거울상이성질체 IB1b' 및 IB1b")는 모르폴린 중 IB1d의 용액을 가온함 (대략 80℃)으로써 제조될 수 있다.
일반적 합성 경로 4
반응 조건:
a. 중간체 5a는 표준 스즈키 커플링 조건을 사용하여 중간체 I-2로부터 제조될 수 있다. 전형적으로 3:1 1,4-디옥산:물 중 브로마이드, 보론산 에스테르, 염기 및 테트라키스의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 가온하였다 (대략 100℃).
b. 화합물 5b는 5a로부터 통상적인 조건 하의 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는, 전형적으로 알콜 및 수혼화성 공-용매, 예컨대 THF를 함유하는 용매 혼합물 중에서 수성 염기를 사용하는 온화한 조건 (예를 들어, 수산화리튬, 실온) 하에 일어난다.
c. 아미드 생성물의 형성은 공지된 아미드 형성 조건을 사용하여, 예컨대 실온에서 또는 약 80℃에 이르는 승온에서 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 산 플러스 원하는 아닐린 또는 아민을 T3P (프로필 포스폰산 무수물) 및 아민 염기 (디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민)로 처리하여 달성될 수 있다.
d. 화합물 IB1d (거울상이성질체 IB1d' 및 IB1d")는 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 낮은 수소 압력 하에 팔라듐 촉매를 사용하는 IB2의 수소화에 의해 제조될 수 있다.
일반적 합성 경로 5
반응 조건:
a. 중간체 5a는 표준 스즈키 커플링 조건을 사용하여 중간체 I-2로부터 제조될 수 있다. 전형적으로 3:1 1,4-디옥산:물 중 브로마이드, 보론산 에스테르, 염기 및 테트라키스의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 가온하였다 (대략 100℃).
b. 화합물 5b는 5a로부터 통상적인 조건 하의 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는, 전형적으로 알콜 및 수혼화성 공-용매, 예컨대 THF를 함유하는 용매 혼합물 중에서 수성 염기를 사용하는 온화한 조건 (예를 들어, 수산화리튬, 실온) 하에 일어난다.
c. 아미드 생성물의 형성은 공지된 아미드 형성 조건을 사용하여, 예컨대 실온에서 또는 약 80℃에 이르는 승온에서 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 산 플러스 원하는 아닐린 또는 아민을 T3P (프로필 포스폰산 무수물) 및 아민 염기 (디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민)로 처리하여 달성될 수 있다.
일반적 합성 경로 6
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
반응 조건:
a. 중간체 6b는 공지된 시클로프로판화 조건을 사용하여 중간체 6a로부터 제조될 수 있다. 전형적으로 용매, 예컨대 DMSO 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드의 혼합물을 NaH에 이어서 6a로 처리하고, 밤새 온화하게 가온하였다 (대략 50℃).
b. 화합물 6c는 통상적인 탈보호 조건에 의해 6b로부터 제조될 수 있다. 전형적으로 용매, 예컨대 DCM 중 6b의 용액을 TFA로 처리하고, 실온에서 교반하였다.
c. IB3b의 형성은 공지된 아미드 형성 조건을 사용하여, 예컨대 실온에서 또는 약 80℃에 이르는 승온에서 유기 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 산 플러스 원하는 아닐린 또는 아민을 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) 및 아민 염기 (디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민)로 처리하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
III. 본 발명의 화합물 및 조성물의 치료적 사용 방법, 및 적응증
본 발명은 관절염 또는 관절 상해의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 관절 손상 또는 관절염을 갖거나 또는 그를 가질 위험이 있는 것인, 관절염 또는 관절 상해의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 관절염 또는 관절 상해를 치료, 호전 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 인간 환자의 관절에 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 상기 환자에서 관절염 또는 관절 상해를 치료, 호전 또는 예방하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 관절염 또는 관절 상해를 치료, 호전 또는 예방하는 방법을 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 관절염 또는 관절 상해를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 관절염 또는 관절 상해를 갖지 않지만 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 관절염은 골관절염, 외상 관절염, 또는 자가면역 관절염이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 조성물은 히알루론산을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간엽 줄기 세포 (MSC)의 연골세포로의 분화를 유도하기에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 중간엽 줄기 세포를 충분량의 본 발명의 화합물과 접촉시켜 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공한다.
MSC는 골모세포, 연골세포 및 지방세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 여러 상이한 유형의 세포로 분화할 수 있는 다능 줄기 세포이다. 분화는 특수화된 세포 유형이 덜 특수화된 세포 유형으로부터, 예를 들어 연골세포가 MSC로부터 형성되는 과정이다. 일부 실시양태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 포유동물에서 생체내에서 수행되며, 줄기 세포는 포유동물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 접촉은 매트릭스 또는 생체적합성 스캐폴드에서 일어난다. 일부 실시양태에서, 화합물의 접촉은 1종 이상의 추가의 연골형성 인자와 함께 일어난다. 다른 실시양태에서, 화합물의 접촉은 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3), 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), 스테로이드, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 히알루론산으로부터 선택된 작용제와 함께 일어난다.
MSC의 연골세포로의 분화를 유도하는 것은 임의의 적합한 양의 본 발명의 화합물을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 활성 성분의 특정한 적용 및 효력에 따라 약 0.1 mg 내지 약 10000 mg, 예를 들어 1.0 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 10 mg 내지 500 mg의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 무릎으로의 관절내 주사 시에 0.1 μM 내지 약 100 μM의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은, 예를 들어 외상성 사건 또는 건 또는 인대 파열로부터 유발되는 손상을 포함한 임의의 유형의 관절 연골 손상 (예를 들어, 관절 손상 또는 상해)을 치료, 호전 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 관절염 또는 관절 손상 또는 관절 상해에 대한 유전력 또는 가족력이 존재하는 경우에 또는 관절 수술 전에 또는 그 동안에, 관절염 또는 관절 손상을 예방 또는 호전시키기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물, 조성물 및 방법은 관절 손상을 치료하기 위해 사용된다. 특정한 실시양태에서, 관절 손상은 외상성 관절 상해이다. 다른 실시양태에서, 관절 손상은 연령 또는 무활동으로부터 유발되는 손상이다. 또 다른 실시양태에서, 관절 손상은 자가면역 장애로부터 유발되는 손상이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 골관절염을 치료, 호전 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물, 조성물 및 방법은 관절염을 갖거나 얻을 위험이 있는 대상체에서 관절염을 호전 또는 예방하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물, 조성물 및 방법은 관절 손상을 갖거나 얻을 위험이 있는 대상체에서 관절 손상을 호전 또는 예방하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은, 예를 들어 외상성 상해 또는 연골병증으로 인해 손상된 연골 조직에서 연골세포 증식 및 연골 생산을 자극하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 관절에서, 예를 들어 관절 표면, 예를 들어 척추, 어깨, 팔꿈치, 손목, 손가락의 관절, 엉덩이, 무릎, 발목, 및 발의 관절에서의 연골 손상의 치료에 유용하다. 치료로 인해 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 예는 골관절염, 류마티스 관절염, 다른 자가면역 질환, 또는 박리성 골연골염을 포함한다. 또한, 연골 손상 또는 붕괴는 특정 유전자 또는 대사 장애의 결과로서 일어나고/거나, 연골 기형은 인간에서 종종 왜소증 형태로 보이고/거나, 연골 손상 또는 붕괴는 종종 재건 수술의 결과이며; 따라서 화합물, 조성물 및 방법은 단독으로든지 또는 다른 접근법과 함께이든지 간에 이들 환자에서 유용한 요법일 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 다양한 연골 장애 및/또는 이러한 상태의 연관 증상 또는 효과를 치료, 호전 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료, 호전 및/또는 예방하기 위한 예시적인 상태 또는 장애는 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 골관절염, 퇴행성 디스크 질환, 척추관절병증, 엘러스 단로스 증후군, 전신 경화증 (경피증) 또는 건 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 연관 효과의 호전을 위한 화합물로의 치료로 인해 유익할 수 있는 다른 상태 또는 장애는 특발성 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염), 쇼그렌 증후군, 전신 혈관염, 사르코이드증, 자가면역 용혈성 빈혈 (면역 범혈구감소증, 발작성 야간 혈색소뇨), 자가면역 혈소판감소증 (특발성 혈소판감소성 자반증, 면역-매개 혈소판감소증), 갑상선염 (그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 소아 림프구성 갑상선염, 위축성 갑상선염), 당뇨병, 면역-매개 신질환 (사구체신염, 세관간질성 신염), 중앙 및 말초 신경계 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 특발성 탈수초성 다발신경병증 또는 길랑-바르 증후군, 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 간담도 질환, 예컨대 감염성 간염 (A, B, C, D, E형 간염 및 다른 비-간향성 바이러스), 자가면역 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 육아종성 간염, 및 경화성 담관염, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염: 크론병), 글루텐-감수성 장병증, 및 휘플병, 수포성 피부 질환, 다형성 홍반 및 접촉성 피부염을 포함한 자가면역 또는 면역-매개 피부 질환, 건선, 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 식품 과민성 및 두드러기, 폐의 면역 질환, 예컨대 호산구성 폐렴, 특발성 폐 섬유증 및 과민성 폐장염, 이식편 거부 및 이식편-대-숙주-질환을 포함한 이식 연관 질환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 단백질의 연장 방출을 위한 적합한 담체와 복합체화되어, 직접 주사에 의해 관절의 활액 내로, 전신 투여 (경구 또는 정맥내)로 또는 직접 연골 결손 내로 적용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 생체적합성 매트릭스 또는 스캐폴드에서 투여된다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 또한 이환 관절에서 외과적 절차와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 외과적 절차 전에, 그 동안에 또는 그와 함께, 및/또는 그 후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 자가 또는 동종 연골세포 이식 (ACI)을 위해 배양물 중 연골세포 집단을 확장시키기 위해 사용될 수 있다. 연골세포는 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여로 이루어진 공동 치료와 함께 이식될 수 있다. 이들 절차에서, 예를 들어 연골세포는 손상된 관절의 상해를 받지 않은 미소 하중-부담 부위로부터 관절경으로 수확될 수 있고, 이식 전에 세포의 개수를 증가시키기 위해, 임의로 본 발명의 화합물 및 조성물 및/또는 다른 성장 인자의 존재 하에 시험관내 배양될 수 있다. 이어서, 확장된 배양물은 임의로 본 발명의 화합물 및 조성물과 혼합되고/거나 관절 공간에 또는 직접 결손 내로 배치된다. 특정 실시양태에서, 확장된 배양물은 (임의로 본 발명의 화합물과 함께) 매트릭스 또는 막에 현수되어 있는 관절 공간 내로 배치된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 연골 형성 세포를 함유하고/거나 이식된 연골세포 또는 연골세포 전구체 세포를 제위치에 보유지지하는 것을 돕는 1개 이상의 골막 또는 연골막 이식편과 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 관절의 세척, 골수의 자극, 마모 관절성형술, 연골하 천공 또는 근위 연골하골의 미세골절을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 절차와 함께 연골 손상을 복구하기 위해 사용된다. 임의로, 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 및 연골의 성장 후, 추가의 외과적 치료가 새로이 형성된 연골 표면(들)을 컨투어링하기에 적합하게 유익할 수 있다.
콜라겐은 피부의 주요 구조적 성분이다. 콜라겐은 피부 건강에 필수적이며, 주름 및 피부 노화의 피부 치료에, 및 화상 환자를 위한 치유 보조제로서 폭넓게 사용되어 왔다. 콜라겐은 섬유모세포에서 생산되며, 인간 및 소 콜라겐 둘 다가 폭넓게 사용된다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 인간 피부 섬유모세포에서 콜라겐의 발현을 촉진할 수 있는 것으로 고려된다. 본 발명은 따라서 섬유모세포를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 섬유모세포에서 콜라겐의 생산을 증가시킴으로써 섬유모세포에서 콜라겐의 생산을 증가시키는 방법을 제공한다. 접촉은 치료될 부위에서의 화합물의 직접 주사에 의해 생체내에서 일어날 수 있다. 접촉은 섬유모세포의 집단으로 시험관내에서 일어날 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 본 발명의 치료 화합물이 투여되는 임의의 대상체를 지칭한다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 포유동물을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 본원에 사용된 "대상체"는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 소 (예를 들어, 암소), 말, 개, 양, 돼지, 토끼, 염소, 고양이 등을 포함한 임의의 포유동물을 지칭한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 말이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 개이다.
용어 "치료 유효량"의 본 발명의 화합물은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 또는 증상을 호전시키거나, 상태를 완화시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등 할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여 시에, (1) 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여 시에, 연골형성을 촉진하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 플러스 "호전시키다" 및 "호전시키는"은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 경감; 완화; 증상을 약화시키거나 또는 환자가 증상, 상해, 병리상태 또는 상태를 더 견딜 수 있도록 하는 것; 증상 또는 상태의 빈도 또는 지속기간을 감소시키는 것; 또는, 일부 상황에서, 증상 또는 상태의 발병을 예방하는 것을 포함한 상해, 병리상태, 상태 또는 증상 (예를 들어, 통증)의 치료 또는 호전에서의 성공의 임의의 지표를 지칭한다. 증상의 치료 또는 호전은, 예를 들어 신체 검사의 결과를 포함한, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 기준으로 할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로 인해 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
"에 대해 증가된 위험이 있는"은 특정한 질환 또는 상태에 대해 평균 초과의 위험을 갖는 환자를 지칭하며, 여기서 증가된 위험은 기존 건강 상태, 유전력 또는 가족력, 기존 또는 이전 상해, 반복 동작 작용 또는 상태의 결과이다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 적어도 2종의 별개의 종이 반응할 수 있도록 이들을 접촉시키는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 직접 생성되거나, 또는 반응 혼합물 중에 생성될 수 있는 첨가된 시약 중 1종 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
본원에 사용된 "투여하는"은 특정한 관절에 대한 투여를 지칭한다.
IV. 제약 조성물, 의약, 키트
본 발명의 화합물을 포함하는 치료 조성물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 그의 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 유효량의 화합물, 그의 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 관절내 전달을 위해 제제화된 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3), 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU) 또는 히알루론산을 또한 포함할 수 있다. ANGPTL3은 WO/2011/008773 (그 전문이 본원에 포함됨)에 보다 상세하게 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 히알루론산 또는 그의 유도체를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 및 그의 후속판 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 등장성이도록 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 용액, 등장성 멸균 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여 방식, 전달 포맷, 및 원하는 투여량과의 적합성을 위해 선택된 제약상 허용되는 제제화 작용제와 혼합하여 포함한다. 예를 들어, 상기 문헌 [Remington's]을 참조한다. 제약 조성물 중 1차 비히클 또는 담체는 성질에 있어서 수성 또는 비-수성일 수 있다. 예를 들어, 주사에 적합한 비히클 또는 담체는 비경구 투여를 위한 조성물에서 통상적인 다른 물질로 임의로 보충된 물, 생리 염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 예를 들어, 완충제는, 예를 들어 조성물을 생리학적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로 약 pH 5 내지 약 pH 8 범위 내로 유지시키기 위해 사용될 수 있으며, 소르비톨, 혈청 알부민 또는 다른 추가의 성분을 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 저장을 위해 적절한 부형제 (예를 들어, 수크로스)를 사용하여 동결건조 형태로 제조될 수 있다.
적합한 고체 부형제는 탄산마그네슘; 스테아르산마그네슘; 활석; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당, 옥수수, 밀, 벼, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분; 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 및 아라비아검 및 트라가칸트검을 포함한 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 원하는 경우에, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 주사를 위해, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 용액으로 제제화될 수 있다.
사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 원하는 경우에 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물 중에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)과 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다. 제제는 오스몰농도에 대해 조정될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 제어 또는 지속 방출을 제공하는 작용제, 예컨대 주사가능한 마이크로구체, 생침식성 입자, 중합체 화합물, 비드, 또는 리포솜 또는 다른 생체적합성 매트릭스와 함께 제제화될 수 있으며, 이어서 데포 주사를 통해 전달될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 리포솜 내에 캡슐화되거나, 또는 마이크로입자 또는 마이크로캡슐로서 제제화될 수 있거나, 또는 다른 비히클, 예컨대 생분해성 중합체, 히드로겔, 시클로덱스트린(예를 들어, 문헌 [Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074]; 왕(Wang) 등의 국제 PCT 공개 번호 WO 03/47518 및 WO 03/46185 참조), 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA) 및 PLCA 마이크로구체 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,447,796 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2002130430 참조), 생분해성 나노캡슐 및 생체접착제 마이크로구체 내로, 또는 단백질성 벡터 (오헤어(O'Hare) 및 노르망디(Normand)의 국제 PCT 공개 번호 WO 00/53722) 에 의해 또는 접합체의 사용에 의해 혼입될 수 있다. 또 다른 적합한 전달 메카니즘은 이식가능한 전달 디바이스를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 관절 손상을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 제약 조성물이 고려된다. 특정 실시양태에서, 관절염 또는 관절 손상의 호전을 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 관절염은 골관절염, 외상 관절염 또는 자가면역 관절염이다. 일부 실시양태에서, 관절 손상은 외상성 관절 상해, 자가면역 손상, 연령 관련 손상, 또는 무활동과 관련된 손상이다.
의약은 본 발명의 화합물 이외에도 제2 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 제2 작용제는 1종 이상의 추가의 연골형성 인자 (예를 들어, 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), WO2012/129562에 기재된 화합물, 카르토게닌, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 등)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 의약은 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3), 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), 스테로이드, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 히알루론산으로부터 선택된 작용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 단일 용량 투여 단위를 생성하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 본 발명의 화합물을 건조된 고체로서 포함하는 제1 용기 및 수성 재구성 포뮬라를 갖는 제2 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1개의 용기는 단일 챔버 예비충전 시린지를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용기는 다중 챔버 예비충전 시린지로서 포괄된다.
V. 투여 방법 및 투여량
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합되어, 관련 기술분야에 공지된 통상적이고 허용되는 방식 중 임의의 것을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 단백질의 연장 방출을 위한 적합한 담체와 복합체화되어, 직접 주사에 의해 관절의 활액 내로, 전신 투여 (경구 또는 정맥내)로 또는 직접 연골 결손 내로 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 생체적합성 매트릭스 또는 스캐폴드에서 투여된다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 또한 이환 관절에서 외과적 절차와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 외과적 절차 전에, 그 동안에 또는 그와 함께, 및/또는 그 후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 자가 또는 동종 연골세포 이식 (ACI)을 위해 배양물 중 연골세포 집단을 확장시키기 위해 사용될 수 있다. 연골세포는 본 발명의 폴리펩티드 및 조성물의 투여로 이루어진 공동 치료와 함께 이식될 수 있다. 이들 절차에서, 예를 들어 연골세포는 손상된 관절의 상해를 받지 않은 미소 하중-부담 부위로부터 관절경으로 수확될 수 있고, 이식 전에 세포의 개수를 증가시키기 위해, 임의로 본 발명의 화합물 및 조성물 및/또는 다른 성장 인자의 존재 하에 시험관내 배양될 수 있다. 이어서, 확장된 배양물은 임의로 본 발명의 화합물 및 조성물과 혼합되고/거나 관절 공간에 또는 직접 결손 내로 배치된다. 특정 실시양태에서, 확장된 배양물은 (임의로 본 발명의 화합물과 함께) 매트릭스 또는 막에 현수되어 있는 관절 공간 내로 배치된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 연골 형성 세포를 함유하고/거나 이식된 연골세포 또는 연골세포 전구체 세포를 제위치에 보유지지하는 것을 돕는 1개 이상의 골막 또는 연골막 이식편과 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 관절의 세척, 골수의 자극, 마모 관절성형술, 연골하 천공 또는 근위 연골하골의 미세골절을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 절차와 함께 연골 손상을 복구하기 위해 사용된다. 임의로, 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 및 연골의 성장 후, 추가의 외과적 치료가 새로이 형성된 연골 표면(들)을 컨투어링하기에 적합하게 유익할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이환 관절에 전달하는 임의의 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 실시에서, 조성물은 비경구로, 예를 들어 관절내로 (즉, 관절 내로), 정맥내로, 근육내로, 피하로 투여, 예를 들어 주사되거나; 주입되거나, 또는 예를 들어 막, 매트릭스, 디바이스 등에 이식될 수 있다. 주사, 주입 또는 이식 시에, 전달은 적합한 조직 또는 관절 내로 유도될 수 있으며, 전달은 직접 볼루스 전달 또는 연속 전달일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달은 이환 관절에 근접하게 위치하는 적합한 조직에서 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달은 확산 또는 지연 방출 볼루스를 통해 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 제어 방출 시스템 (예를 들어, 펌프)은 폴리펩티드가 투여되는 치료 표적, 예를 들어 관절에 근접하게 배치될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 섭취, 예를 들어 흡입 또는 경구 전달을 위해 선택될 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에서 더 가용성인 경향이 있다. 다른 경우에, 제제는 pH 범위 4.5 내지 5.5의 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨 중 동결건조 분말일 수 있으며, 이는 사용 전에 완충제와 조합된다.
화합물의 제제는 멸균 바이알 내에 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체로서, 또는 탈수 또는 동결건조 분말로서 저장될 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 단일 또는 다중-챔버 예비충전 시린지 (예를 들어, 액체 시린지, 리소시린지) 내에 제공될 수 있다. 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 언급된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용량은 투여 방식, 대상체의 연령 및/또는 체중, 및 치료될 대상체의 상태에 따라 달라지며, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 본 발명의 문맥에서 대상체에게 투여되는 용량은 시간 경과에 따라 대상체에서 유익한 반응을 실시하기에 충분해야 한다. 이러한 용량은 "치료 유효량"이다. 따라서, 적절한 용량은 사용되는 특정한 화합물의 효능 및 대상체의 상태, 뿐만 아니라 체중 또는 치료될 부위의 표면적에 의해 결정될 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정한 대상체에서 특정한 화합물의 투여와 동반되는 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 투여는 단일 또는 분할 용량을 통해, 또는 이식 디바이스 또는 카테터를 통한 연속 주입으로서 달성될 수 있다. 투여 빈도는 사용되는 제제 중 본 발명의 화합물의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 임상의는 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 투여량을 적정하고/거나 투여를 변형할 수 있다.
무릎으로의 관절내 주사를 위한 전형적인 투여량은 상기 논의된 인자에 따라 약 0.1 μM 내지 약 100 μM 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 1종 이상의 치료제와 조합되어 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 화합물의 비제한적 예는 히알루론산 또는 그의 유도체 또는 염, 성장 인자 (예를 들어, FGF18, BMP7), 연골형성제 (예를 들어, 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), 다른 연골형성 프로모터 (예를 들어, WO2012/129562에 기재된 화합물, 카르토게닌), 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 등)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3)을 또한 포함할 수 있다. ANGPTL3은 WO/2011/008773 (그 전문이 본원에 포함됨)에 보다 상세하게 기재되어 있다. 제2 작용제의 선택은 어느 하나의 치료 효과를 개선 또는 증진시키기 위한 목적하는 요법 또는 효과에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 환자에게 단일 실체 또는 투여량 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 환자에게 별개의 실체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료 유효 수준의 2종의 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 또한 적용된다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하도록 의도되며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
열거된 실시양태
본 발명의 다양한 열거된 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
여기서
"
"는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
A는 CR8aR8b, NR9, 또는 O이고; 여기서 R8a, R8b 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 *-C(O)NR10- 또는 *-C(O)O-이고, 여기서 "*"는 A를 함유하는 비시클릭 고리에 대한 L의 부착 지점을 나타내고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R0은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 할로, 시아노, -C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, -C(O)ONR12aR12b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 및 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 추가로 치환되고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, (159), 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R3의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5 및 6원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R2 및 R4는 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R2 및 R4는 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R5 및 R10은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 R6 및 R7이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
<화학식 IA>
여기서
"
"는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R0은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 시아노, -C(O)NR12aR12b, 6-원 헤테로시클로알킬, 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 5- 및 6-원 시클로알킬, (159), 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 6- 및 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R3의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R2 및 R4는 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R2 및 R4는 함께 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R5 및 R10은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 비시클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 R6 및 R7이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13이 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15가 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기가 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R13이 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15가 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬 또는 페닐 치환기가 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인
화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서
R3의 페닐, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16이 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기가 비치환되거나 또는 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인
화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 고리에 대한 R3의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, 화학식 1B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체인 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
<화학식 1B>
여기서
"
"는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서
R1의 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-4할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13은 C1-6알킬 또는 아미노이고;
R14a 및 R14b는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-4알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R16은 C1-6알킬이고;
헤테로시클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R2 및 R4는 함께 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필을 형성하거나, 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 10. 실시양태 8 또는 9에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 11. 실시양태 8 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 비치환되거나 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 NHR14b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R14b가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 12. 실시양태 8 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이 비치환되거나 또는 -NH2, -NHC(O)OCH3 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 것인 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 13. 실시양태 8 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 14. 실시양태 8 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 페닐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 R16이 C1-6알킬이고, R3의 페닐 치환기가 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 15. 실시양태 8 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 16. 실시양태 1에 있어서, 표 3에 제시되고 영문 명세서의 페이지 31 내지 38 (국문 명세서의 식별번호 <0213> 내지 <0216>)에 열거된 화합물의 목록으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 18. 제약 유효량의 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 관절내 전달을 위해 제제화된 제약 조성물.
실시양태 19. 실시양태 17 또는 18에 있어서, 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3), 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), 스테로이드, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 히알루론산으로부터 선택된 작용제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 20. 관절염 또는 관절 상해의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물의 관절에 치료 유효량의 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 실시양태 16 내지 18 중 어느 한 실시양태에 따른 제약 조성물을 투여하여 상기 포유동물에서 관절염 또는 관절 손상을 치료, 호전 또는 예방하는 것을 포함하는, 관절염 또는 관절 상해의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 관절염 또는 관절 상해를 치료, 호전 또는 예방하는 방법.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 관절염이 골관절염, 외상 관절염, 또는 자가면역 관절염인, 관절염 또는 관절 상해의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 관절염 또는 관절 상해를 치료, 호전 또는 예방하는 방법.
실시양태 22. 실시양태 20 또는 21에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물의 투여가 매트릭스 또는 생체적합성 스캐폴드에서 일어나는 것인 관절염 또는 관절 상해를 치료, 호전 또는 예방하는 방법.
실시양태 23. 중간엽 줄기 세포를 충분량의 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체 또는 실시양태 17 내지 19 중 어느 한 실시양태에 따른 제약 조성물과 접촉시켜 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 접촉이 포유동물에서 시험관내 또는 생체내에서 수행되며, 생체내인 경우에, 줄기 세포가 포유동물에 존재하는 것인 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법.
실시양태 25. 실시양태 23 또는 24에 있어서, 화합물의 접촉이 매트릭스 또는 생체적합성 스캐폴드에서 일어나는 것인 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법.
실시양태 26. 실시양태 23 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물의 접촉이 1종 이상의 추가의 연골형성 인자와 함께 일어나는 것인 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법.
실시양태 27. 실시양태 23 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물의 접촉이 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3), 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), 스테로이드, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 히알루론산으로부터 선택된 작용제와 함께 일어나는 것인 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법.
생물학적 검정
본 발명의 화합물을 2종의 기능적 검정에서 평가하여 그의 연골형성 활성 (제II형 콜라겐 발현) 및 연골세포 보호 활성 (NO 방출 검정)을 평가하였다.
제II형 콜라겐 발현 검정
세포-기반 2D 연골형성을 시험관내 유도하고, 문헌 [Johnson, K., et al., (2012) Science 336, 717]에 이전에 기재된 바와 같이 평가하였다. 검정은 연골세포 특이적 단백질인 제II형 콜라겐을 측정한다. 간략하게, 1차 인간 골수 유래 중간엽 줄기 세포 (hMSC)를 성장 배지에 플레이팅한 다음, 후속적으로 구축물 포함 또는 불포함 연골형성 자극 배지로 변경하고, 7 또는 14일 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 포름알데히드로 고정시키고, 세척한 다음, 표준 면역 세포-화학적 기술을 사용하여 염색하여 1차 연골 단백질인 제II형 콜라겐을 검출하였다.
세포 배양 및 분화
1차 인간 골수 유래 중간엽 줄기 세포 (hMSC)는 론자(Lonza) (메릴랜드주 바커스빌)로부터 구입하였다. 세포를 FACS 분류하였으며, 이는 CD29, CD44, CD166 및 CD105에 대해 >98% 양성이고 CD45에 대해 <0.1% 양성인 것으로 입증되었다. hMSC를 중간엽 줄기 세포 성장 배지 (MSCGM) (론자, 메릴랜드주 바커스빌)에서 성장시키고, 모든 실험에 대해 계대 2-8로부터 사용하였다. 인간 연골 상주 MSC (hCR-MSC)를 인간 1차 관절 연골세포 (론자, 메릴랜드주 바커스빌)로부터 유도하고, 이를 단세포로 분리하고, MSCGM에서 클론 성장시킨고, 연골형성, 골형성 및 비만 분화를 통해 MSC로서 검증하였다. 세포를 FACS 분류하였으며, 이는 CD166 및 CD105에 대해 >98% 양성인 것으로 입증되었다. hCR-MSC를 확인되는 세포 프로파일, 성장 또는 분화 속도에서의 변경 없이 20 계대까지 배양하였다.
1차 hMSC 또는 CR-MSC에서 연골형성을 개시하기 위해, MSCGM에 그라이너(Greiner) 384 웰 플레이트 내의 웰당 5000개의 세포를 플레이팅하였다. 24시간 후, MSCGM을 제거하고, 1% FBS를 함유하는 DMEM 25μl로 대체하였다. 이어서, 시험 화합물을 각각의 웰에 제시된 용량으로 첨가하였다. 배양물을 37℃에서 18일 동안 성장시켰다. 1% FBS를 함유하는 DMEM 추가 25μl의 배지 보충제를 연골형성 유도 10일 후에 제공하였다.
면역세포화학적 염색 및 정량화
연골형성 단백질의 존재를 검출하기 위해, 세포를 10% 포르말린으로 15분 동안 고정시키고, 0.1% 트리톤 X-100, 콜라게나제 2 0.25g/ml를 함유하는 PBS로 10분 동안 투과화하고, 5% BSA를 함유하는 PBS로 실온에서 1시간 동안 차단하고, 이어서 1% BSA를 함유하는 PBS 중 1차 항체 (항-제II형 콜라겐 항체)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하고, 형광단-접합된 2차 항체 및 DAPI 또는 TO-PRO3과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 PBS로 3회 세척하였다.
총 염색 강도는 형광 현미경검사에 의해 영상화하고/거나 이미지엑스프레스 울트라(ImageXpress Ultra) (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 캘리포니아주 서니베일)로 고함량 영상화함으로써 정량화하였다. 맞춤형 다파장 세포-점수화 적용으로 데이터 분석을 수행하였다. 결과는 시험 화합물 40 μM 농도에서 관찰된 최대 효능으로서 하기 표 2에 보고되어 있다.
시약
<표 1> 실험에 사용된 시약
소 연골세포에서의 NO 방출 검정
검정은 문헌 [Johnson, K., et al., (2012) Science 336, 717-721]에 기재되었다. 연골세포는 OA 발병기전 동안 NO를 방출한다. 본 검정은 처리 화합물에 의한 산화질소 방출의 억제 (연골-보호의 지시자)를 측정한다.
정상 소 무릎으로부터의 1차 관절 연골세포 (애니멀 테크놀로지스(Animal Technologies), 텍사스주 타일러)를 경골 고평부 및 대퇴 관절융기 관절 연골의 절개 및 콜라게나제 소화 (워팅턴 바이오케미칼(Worthington Biochemical)) 후에 단리하였다. 세포를 처음에 단리 후 80-90% 전면생장률에서 플레이팅하였다. 1차 연골세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 1% L-글루타민, 100 유닛/ml의 페니실린 및 50 μg/ml의 스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 캘리포니아주 칼스배드)로 보충된 고-글루코스 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 배양하고, 각각의 실험의 개시 전에 7일 동안 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 유지시켰다. 7-일 배양 기간 동안, 세포를 부착시키고, 연골세포-유사 외관을 확립하였으며, 이를 실험 기간 전반에 걸쳐 유지시켰다. 연골세포에 대한 기능적 연구를 달리 나타내지 않는 한, FBS가 없는 고-글루코스 DMEM에서 수행하였다.
배양 1주 후, 성장 배지에 그라이너 384 웰 백색 투명 하부 플레이트 내의 웰당 8500개의 세포를 플레이팅하였다. 배양 24시간 후, 배지를 제거하고, 20ng/ml TNFα 및 10ng/ml 인간 온코스타틴 M (염증 매개체)을 함유하는 무혈청 DMEM으로 대체하였다. 세포를 시험 화합물로 및 시험 화합물 없이 (나타낸 경우) 48시간 동안 처리하여 시토카인 유도된-NO 방출의 억제를 평가하였다. 상청액 20μl를 그리에스 시약 (프로메가(Promega) # G2930) 20μl와 혼합하고, 540nm에서 정량화하였다. 그리에스 시약 파트 A (5% 인산 중 1% 술파닐아미드)를 배양 상청액에 첨가한 직후에 그리에스 시약 파트 B (물 중 0.1% N-1-나프틸에틸렌디아민 디히드로클로라이드)와 1:1 비로 혼합하였다. IC50에서의 시험 화합물의 μM 농도는 하기 표 2에 보고되어 있다.
<표 2> 연골형성 유도 및 NO 방출 억제에서의 본 발명의 화합물의 활성
ND는 데이터 없음을 의미함
실시예
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예 및 중간체에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 화합물의 명칭과 구조 사이에 불일치가 존재하는 것으로 보이는 경우에는, 화합물 명칭이 구조로부터 생성되었기 때문에 구조가 정확한 것으로 간주되어야 하는 것으로 이해된다.
온도는 섭씨 온도 단위로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특징, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
LC-MS 방법
방법 A: (2.0분) (C18, 물 (0.05% TFA) 중 10-100% ACN (0.035% TFA), 2분에 걸침).
실시예 1: (1R,2R,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 107) 및 (1R,2S,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 115)의 합성
단계 1: 메틸 3-브로모-7-옥사비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트 (중간체 I-1)의 제조
실온에서 아세톤 (40 mL) 중 에틸 프로피올레이트 (2.03 mL, 20.0 mmoL)의 용액을 질산은 (340 mg, 2.00 mmol)으로 처리하였다. 5분 후, NBS (3.92 g, 22.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이를 아세톤 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 아세톤 용액을 농축시켜 조 브로민화 알킨을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. (주: 알킨은 휘발성이며, 고진공 라인에 넣으면 안됨).
푸란 (22 mL, 305 mmol) 중 알킨 (50.8 mmol)의 용액을 마개가 있는 4-40mL 두꺼운 바이알로 옮겼다. 반응 바이알을 80℃에서 20시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 화합물을 DCM에 녹이고, FCC (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물 중간체 I-1 (8.1 g, 65%)을 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 245, 247). 이 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 문헌에 기재된 바 있다.
메틸 프로피올레이트를 사용하는 브로민화에 대한 대안적 절차는 2003년 미국 특허 공개 US2003/236270 A1에 기재되어 있다. 메틸 프로피올레이트 (52 ml, 0.583 mol)를 질소 하에 1,700 ml 아세톤 중 재결정화된 N-브로모-숙신이미드 (120 g, 0.674 mol)와 합하였다. 용액을 단일 로트에서 질산은 (9.9 g, 0.0583 mol) 순물질로 처리하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 (25℃, 조 온도) 하에 제거하여 회색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 2 x 200 ml 헥산으로 세척하고, 회색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 연황색 유성 잔류물 95 g을 수득하였다. 조 물질을 감압 (65℃, 약 25 mm Hg) 하에 단경로를 통해 드라이 아이스/아세톤 냉각된 리시버 내로 증류시켜 메틸-3-브로모-프로피올레이트 83.7 g (88%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
추가의 문헌:
1. Poulsen, Thomas B.; Bernardi, Luca; Aleman, Jose; Overgaard, Jacob; Joergensen, Karl Anker Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 441 - 449.
2. Andersen, Neil G.; Maddaford, Shawn P.; Keay, Brian A. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 2885 - 2887.
3. Leroy, Jacques Tetrahedron Letters 1992, 33, 2969 - 2972.
4. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262 - 5274.
5. Rainier, Jon D.; Xu, Qing Organic Letters 1999, 1, 27 - 29.
단계 2. 메틸 3-브로모-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체 I-2)의 제조
EtOAc (50 mL) 중 I-1 (5 g, 20.40 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (2.5 g, 습윤 기준)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm에서 3시간 동안 수소화시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 화합물을 FCC (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물 중간체 I-2 (3.2 g, 56%)를 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 247, 249); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.21-4.13 (M, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 이 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 문헌에 기재된 바 있다.
문헌:
1. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262 - 5274.
2. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 307.
단계 3. tert-부틸 3-브로모-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체 I-3)의 제조
2:1:1 THF:MeOH:물 (100 mL) 중 I-2 (4.00 g, 17.2 mmol)의 용액을 LiOH (1.23 g, 51.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 오일 (3.33 g, 15.2 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시키고, DMF 디-t-부틸 아세탈 (18.2 mL, 76.0 mmol)로 처리하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 새로운 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 FCC (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 I-3 (2.07 g, 47%)을 수득하였다.
LCMS m/z (M+H-tBu, 219.0, 221.0); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.16 - 5.09 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 2H).
단계 4. tert-부틸 7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체 I-4)의 제조
0℃에서 THF (24 mL) 및 물 (24 mL) 중 I-3 (10 g, 36.3 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (10.4 mL) 및 조금씩 Zn 분말 (7.1 g, 109 mmol)을 첨가하였다. 반응 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 Zn 분말 (~10 g)을 반응을 완결시키기 위해 필요한 경우에 첨가하였다. 반응물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~8-10)으로 중화시키고, EtOAc로 추가로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 황색 오일인 중간체 I-4 (7.0 g, 98%)를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z (M+H-tBu, 141.1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
단계 5. N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드 (중간체 I-5)의 제조
1,4-디옥산 (6 mL) 중 I-4 (3.50 g, 17.8 mmol)의 교반 용액에 HCl (37%, 6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 카르복실산 생성물 (2.4 g)을 3,4-디클로로아닐린 (2.30 g, 14.3 mmol), EDCI (4.00 g, 21.4 mmol) 및 DMAP (872 mg, 7.14 mmol)와 함께 무수 피리딘 (12 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M HCl에 녹였다. 유기 층을 1M HCl 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 중간체 I-5 (1.5 g, 30% 전체)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z (M+H, 283.1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
단계 6. 화합물 107 및 화합물 115의 제조
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 혼합물 I-5 (500 mg, 1.76 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (581 mg, 2.64 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌 (110 mg, 0.176 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (43 mg, 0.088 mol) 및 탄산칼륨 (121 mg, 0.88 mmol)을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 질량 M+1, 378, 380; 1개의 부차 및 주요를 갖는 2개의 피크를 나타내었다. 조 반응물을 여과하고, 조 화합물을 HPLC (아세토니트릴 중 10에서 70% 0.05% TFA)에 의해 정제하였다. 용리된 제2 피크를 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 10% 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1:1 물/아세토니트릴에 녹이고, 동결건조시켜 화합물 107 (324 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 동일한 과정을 HPLC 용리된 제1 피크에 대해 수행하여 화합물 115 (95 mg, 14%)를 수득하였다.
화합물 107: LCMS m/z (M+H, 378.1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (td, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.46 (m, 4H).
화합물 115 LCMS m/z (M+H, 378.0); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.57 (ddq, J = 17.7, 6.8, 4.1, 3.1 Hz, 4H).
실시예 2: (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 118)의 합성 및 거울상이성질체의 단리
단계 1. 메틸 7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체 I7)의 제조
물 (10 mL) 중 I-2 (1.00 g, 4.29 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 (1.23 mL)으로 처리하였다. 아연 분진 (421 mg, 6.44 mmol)을 2분의 과정에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온으로 10분에 걸쳐 가온되도록 하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 녹이고, FCC (80 g, 0-80% EtOAc, 30분)에 의해 정제하여 목적 I7 (1.18 g, 85% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 155.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (s, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H).
단계 2. (1R,2R,3S,4S)-메틸 3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 I-8)의 제조
디옥산 (12 mL)/물 (4 mL) 중 I-7 (200 mg, 1.297 mmol), BINAP (72.7 mg, 0.117 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (559 mg, 2.72 mmol), K2CO3 (90 mg, 0.649 mmol), 및 RhCl(cod)2 (12 mg, 1.297 mmol)의 용액을 배기시키고, 아르곤으로 2회 퍼징한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 60분 동안 가온하였다. LCMS는 앞선 용매 부근의 소량의 I-9와 함께 대부분 생성물 질량을 나타내었다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 녹이고, FCC (DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 I-8 (261 mg, 82%)을 목적 생성물 트랜스:시스의 4:1 혼합물로서 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 234.2). 4:1 혼합물의 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 7.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.1 Hz, 0.5H), 4.89 - 4.81 (m, 1.3H), 4.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.1 Hz, 0.3H), 3.65 (s, 3.8H), 3.44 (d, J = 9.8 Hz, 0.3H), 3.30 - 3.27 (m, 1.3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 1.78 - 1.52 (m, 5H).
단계 3: (1R,2R,3S,4S)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (중간체 I-9)의 제조
THF (3 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 I-8 (트랜스:시스의 4:1 혼합물, 168 mg, 0.720 mmol)의 용액을 LiOH (103 mg, 4.32 mmol)로 처리하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 HCl를 사용하여 pH 3으로 만들고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물인 중간체 I-9를 진공 하에 밤새 건조시키고, 정량적 수율로 가정하여 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z (M+1, 220.2).
대안적으로, I-9를 원 포트 반응으로 I-7로부터 합성할 수 있다:
디옥산 (12 mL)/물 (4 mL) 중 I-7 (200 mg, 1.297 mmol), BINAP (72.7 mg, 0.117 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (559 mg, 2.72 mmol), K2CO3 (90 mg, 0.649 mmol), 및 RhCl(cod)2 (12 mg, 1.297 mmol)의 용액을 배기시키고, 아르곤으로 2회 퍼징한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 60분 동안 가온하였다. LCMS는 소량의 I-9와 함께 대부분 I-8이 존재함을 나타내었다. 반응을 동일한 규모로 동일한 결과물로 7회 반복하였다 (사용된 I-7 총 1.6 g, 10.38 mmol). 반응물을 합하고, MeOH (200 mL) 및 THF (200 mL)로 희석하고, LiOH (746 mg, 31.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 I-9:I-8의 비에서의 변화가 없음을 나타내었다. 추가 746 mg LiOH (31.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가온하였다. LCMS는 I-9:I-8의 대략 1:2 비를 나타내었다. 추가 746 mg LiOH (31.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 생성물 및 무기 고체를 함유하는 생성된 잔류물을 1:1 DCM:MeOH 300 mL에 녹이고, 셀라이트를 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 셀라이트 혼합물을 칼럼 상에 로딩하고, 생성물을 용리시켜 (80 g 칼럼, 0-90% MeOH/DCM, 35분) 목적 산 생성물을 다량의 실리카 겔과 함께 수득하였다 (7.8 g 조 물질; 2.28 g가 이론치였음). 생성물 혼합물을 질량의 25%만이 목적 산 생성물에 상응하는 것으로 가정하여 그대로 후속 단계에 사용하였다. (주: I-9는 염기성, 중성 및 산성 후처리 조건 하에 수용성이며, 따라서 후처리를 수행하지 않았음).
LCMS m/z (M+1, 220.2).
단계 4. 화합물 118의 제조
에틸 아세테이트 (8 mL) 중 I-9 (90 mg, 0.411 mmol) (SiO2를 포함하여 360 mg), 3,4-디클로로아닐린 (100 mg, 0.616 mmol), 및 T3P (0.489 mL, 0.821 mmol)의 현탁액을 DIEA (0.215 mL, 1.232 mmol)로 처리하였다. 23℃에서 5분 동안 교반한 후, 용액은 현탁액으로 남아있었다. DMF (3 mL)를 첨가하였으며, 약간의 침전물이 남아있었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 그 후에 LCMS는 1:1 출발물질:생성물을 나타내었다. 반응물을 80℃로 20분 동안 가온하였으며, LCMS는 출발물질 대 생성물의 동일한 비를 나타내었다. 추가의 T3P (0.489 mL, 0.821 mmol) 및 DIEA (0.43 mL, 6 당량)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 추가 40분 동안 계속하였다. LCMS는 반응이 ~90% 전환율임을 나타내었다. 반응물을 80℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 동일한 반응을 EtOAc 100 mL 및 DMF 30 mL 중 I-9 1.0 g (SiO2의 질량을 포함하여 4.0 g), T3P 10.8 mL (4 당량), DIEA 7.17 mL (9 당량)에 대해 실행하였다. 반응물을 80℃로 45분 동안 가온하였으며, LCMS에 의해 완결된 것으로 판단되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 2개의 반응물을 합하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (80 g 골드 칼럼, 20분 동안 0-70% EtOAc/DCM에 이어서 20분 동안 0-40% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물 화합물 118 (1.34 g, 3.50 mmol, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 118을 재결정화에 의해 정제하였다. 고체를 MeCN ~150 mL 중에 용해시키고, 고체가 완전히 용해될 때까지 환류 가열하였다. 용액을 -20℃ 동결기에 밤새 두었다. 결정을 여과하고, 차가운 MeCN으로부터 세척하여 회백색 결정화 고체 1.05 g을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 동일한 방식으로 MeCN으로부터 재결정화하여 추가의 화합물 118 0.155 g (~93% 전체 회수율)을 수득하였다. 물질의 둘 다 배치는 1H NMR에 의해 순수하였으며, 고진공 하에 건조시켰다. 융점은 228-230℃ (10℃/분, 보정되지 않음)인 것으로 결정되었다.
화합물 118 155 mg을 키랄 분리하여 (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 71) (피크 1) 66.9 mg 및 (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 103) (피크 2) 62.9 mg을 MeCN으로부터의 둘 다의 거울상이성질체를 재결정화한 후에 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 363.1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.49 (m, 4H).
실시예 3. (1R,4S)-N-(2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드 (화합물 160)의 합성
단계 1. 메틸 3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체 I-10)의 제조
메틸 3-브로모-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 I-2 (356 mg, 1.526 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 1.831 mmol) 및 테트라키스 (176 mg, 0.153 mmol)의 디옥산 (10 mL) 현탁액을 탄산나트륨 (1.144 mL, 2.289 mmol, 2M 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. AcOEt를 첨가하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, FCC (0에서 40% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 황색 시럽을 목적 생성물 중간체 I-10 (295 mg, 61%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 300.0).
단계 2. 3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실산 (중간체 I-11)의 제조
MeOH (5 mL) 중 I-10 (290 mg, 0.969 mmol)의 용액을 수산화리튬 (1.938 mL, 1.938 mmol, 1N 용액)으로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH를 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 백색 고체가 침전하였다. 여과에 이어서 물로 세척하여 백색 고체를 목적 생성물 중간체 I-11 (220 mg, 76%)로서 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 286.0).
단계 3. 화합물 160의 제조
I11 (40 mg, 0.140 mmol) 및 2-클로로-[1,1'-비페닐]-4-아민 (28.6 mg, 0.140 mmol)의 EtOAc (3 mL) 용액을 프로판포스폰산 무수물 (0.427 mL, 0.701 mmol)로 처리하였다. 첨가한 후, 용액을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0에서 60% AcOEt/hex)에 의해 정제하여 고체를 목적 생성물 화합물 160 (42 mg, 57% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0, 1H), 7.89 (d, J = 2.1, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.4, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.76 (t, J = 8.4, 1H), 1.65 (d, J = 8.8, 1H); LCMS m/z (M+1, 471.1).
실시예 4. (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 155)
N-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복스아미드 (22 mg, 0.051 mmol) 및 탄소 상 5% 팔라듐 (20 mg)의 용액을 1 atm에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 화합물을 HPLC (10-90% ACN/물)에 의해 정제하여 목적 생성물 화합물 155 (20 mg, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (t, J = 7.8, 1H), 7.51 (t, J = 9.7, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 2.3, 8.7, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 4.5, 11.3, 1H), 3.52 (dd, J = 5.1, 11.4, 1H), 2.39 (t, J = 8.6, 1H), 1.99 (t, J = 8.4, 1H), 1.78 (dd, J = 4.6, 8.0, 2H); LCMS m/z (M+1, 431.1).
실시예 5. (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 134)의 합성
(1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 156 (5 mg, 0.012 mmol)에 모르폴린 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC (20에서 90% ACN/물)로 직접 정제하여 목적 생성물 화합물 134 (3.0 mg, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.78 (t, J = 1.3, 1H), 7.40 (d, J = 1.4, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 5.2, 10.9, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.83 (d, J = 5.2, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 3H); LCMS m/z (M+1, 438.1).
실시예 6. (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복스아미드 (화합물 85)의 합성
단계 1. (1R,2R,4S,5S)-tert-부틸 4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복실레이트 (중간체 I-13)의 제조
DMSO (7.3 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (483 mg, 2.195 mmol)의 용액을 미네랄 오일 중 60% NaH (88 mg, 2.195 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다 (기체 발생이 중지되었음). 7.0 mL DMSO 중 중간체 I-12 (200 mg, 0.732 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물인 중간체 I-13 (200 mg, 90%)을 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 288.3).
단계 2. (1R,2R,4S,5S)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리시클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복실산 (중간체 I-14)의 제조
23℃에서 DCM (부피: 5 mL) 중 I-13 (195 mg, 0.679 mmol)의 용액을 TFA (5 mL, 64.9 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 질소의 스트림 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비시켜 목적 생성물 중간체 I-14 (234 mg, 95%)를 TFA 염으로서 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 232.1).
단계 3. 화합물 85의 제조
EtOAc (1 mL) 중 I-14 (15 mg, 0.065 mmol), 아민 (21.6 mg, 0.097 mmol) 및 HATU (49 mg, 0.130 mmol)의 용액을 DIEA (0.034 ml, 0.195 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 화합물 85 (9.7 mg, 31%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 - 8.43 (m, 2H), 7.70 - 7.17 (m, 9H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 11.5, 9.1, 4.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H); LCMS m/z (M+1, 435.2).
실시예 7. (1S,2S,3R,4R)-3-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드 (화합물 77)의 합성
단계 1. (1R,2S,3R,4S)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (중간체 I-16)의 제조
THF (부피: 25 mL) 중 알파 에이사(Alfa Aesar)로부터의 I-15 (500 mg, 2.97 mmol) 및 3,4-디클로로아닐린 (482 mg, 2.97 mmol)의 용액을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었다. 반응물을 여과하여 I-16 (368 mg, 35%)을 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 330.0).
단계 2. (1R,2S,3S,4S)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (중간체 I-17)의 제조
THF (6 mL) 및 물 (6 mL) 중 I-16 (300 mg, 0.909 mmol)의 용액을 LiOH (218 mg, 9.09 mmol)로 처리하고, 용액을 80℃에서 16시간 동안 가온하였다. LCMS는 생성물 형성이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 I-17 (300 mg, 95%)을 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 330.1).
단계 3. (1R,2S,3S,4S)-3-((3,4-디클로로페닐)카르바모일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (중간체 I-18)의 제조
테트라히드로푸란 (1212 μl) 중 I-17 (100 mg, 0.303 mmol)의 용액을 DIEA (58.2 μl, 0.333 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (43.6 μl, 0.333 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (126 μl, 0.909 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질과 대략 동일한 비의 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 200 mg I-17로 반복하여 동일한 결과를 얻었다. 2개의 배치를 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC에 의해 정제하려고 시도하였지만; 의도된 생성물 중간체 I-18을 미반응 출발 물질로부터 분리할 수 없었다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 그대로 후속 반응으로 진행시켰다.
단계 4. 화합물 77의 제조
DCM (부피: 2 mL) 중 I-18 (100 mg, 0.304 mmol)의 용액을 TFAA (0.064 mL, 0.456 mmol) 및 DIEA (0.106 mL, 0.608 mmol)로 처리하고, 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 이전 반응으로부터의 SM 카르복실산과 함께 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 휘발성 물질을 질소의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 니트릴인 화합물 77 (58 mg, 58%)을 수득하였다.
LCMS m/z (M+1, 311.1).
적절한 출발 물질을 사용하여 일반적 절차 및 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 하기 표 3에 확인된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물을 수득하였다.
특정한 화합물의 명칭과 구조 사이에 불일치가 존재하는 것으로 보이는 경우에는, 화합물 명칭이 구조로부터 생성되었기 때문에 구조가 정확한 것으로 간주되어야 하는 것으로 이해된다.
추가로, 구체적으로 확인되지 않는 한, 표에 제시된 구조는 거울상이성질체의 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다.
<표 3> 본 발명의 화학식 I의 예시된 화합물
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이고, 본원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
Claims (27)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
<화학식 I>
여기서
""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
A는 CR8aR8b, NR9, 또는 O이고; 여기서 R8a, R8b 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 *-C(O)NR10- 또는 *-C(O)O-이고, 여기서 "*"는 A를 함유하는 비시클릭 고리에 대한 L의 부착 지점을 나타내고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R0은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 할로, 시아노, -C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, -C(O)ONR12aR12b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 및 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 추가로 치환되고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, (159), 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R3의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5 및 6원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R2 및 R4는 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R2 및 R4는 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R5 및 R10은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 A를 함유하는 비시클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 R6 및 R7이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다. - 제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물.
<화학식 IA>
여기서
""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R0은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 시아노, -C(O)NR12aR12b, 6-원 헤테로시클로알킬, 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R13은 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -S(O)2R15로부터 선택되고, 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고,
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 5- 및 6-원 시클로알킬, (159), 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 6- 및 10-원 헤테로시클릴, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서
R3의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R2 및 R4는 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R2 및 R4는 함께 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R5 및 R10은 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 비시클릭 고리에 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 R6 및 R7이 부착되어 있는 2개의 탄소 원자 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13이 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15가 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기가 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
R13이 C1-6알킬, 아미노, 및 C1-6알킬아미노로부터 선택되고;
R14a 및 R14b가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15가 C1-6알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬 또는 페닐 치환기가 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인
화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서
R3의 페닐, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서
R16이 C1-6알킬이고;
R3의 페닐 또는 헤테로시클로알킬 치환기가 비치환되거나 또는 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인
화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 고리에 대한 R3의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물. - 제1항에 있어서, 화학식 1B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
<화학식 1B>
여기서
""는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서
R1의 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-4할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 및 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R13은 C1-6알킬 또는 아미노이고;
R14a 및 R14b는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고, 여기서 R15는 C1-4알킬이고;
R1의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, 5- 및 6-원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서
R16은 C1-6알킬이고;
헤테로시클로알킬 또는 페닐은 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R2 및 R4는 함께 비시클릭 고리에 융합된 시클로프로필을 형성하거나, 또는 R2 및 R4는 함께 R2 및 R4가 부착되어 있는 2개의 탄소 사이의 이중 결합을 생성하는 결합을 형성한다. - 제8항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식의 화합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택된 화학식의 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환되거나 또는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 NHR14b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R14b가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이 비치환되거나 또는 -NH2, -NHC(O)OCH3 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 것인 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물. - 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 페닐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 R16이 C1-6알킬이고, R3의 페닐 치환기가 비치환되거나 또는 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 추가로 치환된 것인 화합물.
- 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기로부터 선택되고,
여기서 "*"가 비시클릭 코어 고리에 대한 R1의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물. - 제1항에 있어서, 표 3 및 영문 명세서의 페이지 31 내지 38 (국문 명세서의 식별번호 <0213> 내지 <0216>)에 제시된 화합물의 목록으로부터 선택된 화합물 또는 그의 거울상이성질체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제약 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 관절내 전달을 위해 제제화된 제약 조성물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3), 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), 스테로이드, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 히알루론산으로부터 선택된 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
- 관절염 또는 관절 상해의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물의 관절에 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하여 상기 포유동물에서 관절염 또는 관절 손상을 치료, 호전 또는 예방하는 것을 포함하는, 관절염 또는 관절 상해의 치료, 호전 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 관절염 또는 관절 상해를 치료, 호전 또는 예방하는 방법.
- 제20항에 있어서, 관절염이 골관절염, 외상 관절염, 또는 자가면역 관절염인 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 화합물 또는 제약 조성물의 투여가 매트릭스 또는 생체적합성 스캐폴드에서 일어나는 것인 방법.
- 중간엽 줄기 세포를 충분량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물과 접촉시켜 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 것을 포함하는, 중간엽 줄기 세포의 연골세포로의 분화를 유도하는 방법.
- 제23항에 있어서, 접촉이 포유동물에서 시험관내 또는 생체내에서 수행되며, 생체내인 경우에, 줄기 세포가 포유동물에 존재하는 것인 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 화합물의 접촉이 매트릭스 또는 생체적합성 스캐폴드에서 일어나는 것인 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 접촉이 1종 이상의 추가의 연골형성 인자와 함께 일어나는 것인 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 접촉이 안지오포이에틴-유사 3 단백질 (ANGPTL3), 경구 연어 칼시토닌, SD-6010 (iNOS 억제제), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, FGF18, BMP7, 루살라티드 아세테이트, 아보카도 대두 불비누화물 (ASU), 스테로이드, 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 히알루론산으로부터 선택된 작용제와 함께 일어나는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461992815P | 2014-05-13 | 2014-05-13 | |
| US61/992,815 | 2014-05-13 | ||
| PCT/US2015/030303 WO2015175487A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-05-12 | Compounds and compositions for inducing chondrogenesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170003563A true KR20170003563A (ko) | 2017-01-09 |
| KR102375396B1 KR102375396B1 (ko) | 2022-03-18 |
Family
ID=53284520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167031308A KR102375396B1 (ko) | 2014-05-13 | 2015-05-12 | 연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9688689B2 (ko) |
| JP (1) | JP6479051B2 (ko) |
| KR (1) | KR102375396B1 (ko) |
| CN (1) | CN106459076B (ko) |
| AP (1) | AP2016009502A0 (ko) |
| AR (1) | AR100418A1 (ko) |
| AU (1) | AU2015259403B2 (ko) |
| BR (1) | BR112016025659B1 (ko) |
| CA (1) | CA2947031C (ko) |
| CL (1) | CL2016002838A1 (ko) |
| CR (1) | CR20160528A (ko) |
| CU (1) | CU24392B1 (ko) |
| EA (1) | EA031609B1 (ko) |
| HK (1) | HK1231467A1 (ko) |
| IL (1) | IL248400B (ko) |
| JO (1) | JO3563B1 (ko) |
| MA (1) | MA39972A (ko) |
| MX (1) | MX2016014854A (ko) |
| MY (1) | MY186570A (ko) |
| NZ (1) | NZ725044A (ko) |
| PE (1) | PE20161432A1 (ko) |
| PH (1) | PH12016502005B1 (ko) |
| SG (1) | SG11201608823RA (ko) |
| SV (1) | SV2016005316A (ko) |
| TN (1) | TN2016000441A1 (ko) |
| TW (1) | TWI662039B (ko) |
| UY (1) | UY36118A (ko) |
| WO (1) | WO2015175487A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201606929B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200013046A (ko) * | 2017-06-09 | 2020-02-05 | 노파르티스 아게 | 연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2900815T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-03-18 | Scripps Research Inst | Compuestos y métodos para inducir la condrogénesis |
| BR112016025659B1 (pt) * | 2014-05-13 | 2023-03-07 | Novartis Ag | Indutores de condrogênese, seu uso, e composição farmacêutica |
| KR20190084287A (ko) * | 2016-11-14 | 2019-07-16 | 노파르티스 아게 | 연골 손상 및 관절염 치료 방법 및 조성물 |
| WO2018200411A1 (en) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | The California Institute For Biomedical Research | Methods for inducing chondrogenesis |
| TWI813597B (zh) * | 2017-11-10 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於關節內施用之延長釋放調配物 |
| EP3827008A1 (en) | 2018-07-25 | 2021-06-02 | Novartis AG | Nlrp3 inflammasome inhibitors |
| EP3891154B1 (en) | 2018-12-06 | 2023-08-16 | Novartis AG | 5-hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide derivatives for inducing chondrogenesis for treating joint damage |
| ES2965684T3 (es) * | 2018-12-06 | 2024-04-16 | Novartis Ag | Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular |
| CN111601789A (zh) * | 2018-12-20 | 2020-08-28 | 江苏凯迪恩医药科技有限公司 | 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用 |
| AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
| RU2733472C1 (ru) * | 2020-02-26 | 2020-10-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | N-Ацилгидразон фенхона с фрагментом эпоксиизоиндола, используемый в качестве ингибитора репродукции вируса Хантаан |
| CN114763347B (zh) * | 2021-01-15 | 2024-06-21 | 华东师范大学 | 一类用于诱导间充质干细胞向软骨分化的化合物及其应用 |
| US20240067627A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-29 | Novartis Ag | Nlrp3 inflammasome inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4707494A (en) * | 1986-08-26 | 1987-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1443975A (en) | 1972-11-02 | 1976-07-28 | Sumitomo Chemical Co | Anti-fungal treatment |
| US3925554A (en) | 1972-11-30 | 1975-12-09 | Sumitomo Chemical Co | Certain 3,5-dichlorophenyl compound used as a plant fungicide |
| US4687865A (en) | 1986-06-04 | 1987-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| JP2984077B2 (ja) | 1990-04-19 | 1999-11-29 | 塩野義製薬株式会社 | スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体 |
| US5126370A (en) | 1990-12-24 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anti-thrombotic heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| JPH04275182A (ja) | 1991-03-01 | 1992-09-30 | Sankyo Kagaku Kk | 感熱転写記録用色素 |
| US5506242A (en) | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5399725A (en) | 1993-05-27 | 1995-03-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same |
| US6077846A (en) | 1993-09-10 | 2000-06-20 | Ucb, S.A. | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
| US5529925A (en) | 1993-12-03 | 1996-06-25 | St. Jude Children's Research Hospital | Nucleic acid sequences and fusion proteins present in human t(2;5) lymphoma |
| US5416106A (en) | 1993-12-28 | 1995-05-16 | Allergan, Inc. | 7-[carboxyalkyl or alkenyl]-6-[alkyl or alkenyl]3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1] octane and derivatives thereof |
| US6017953A (en) | 1993-12-28 | 2000-01-25 | Allergan Sales, Inc. | Thromboxane ligands |
| FR2718136B1 (fr) | 1994-03-29 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6447796B1 (en) | 1994-05-16 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| JP2000509389A (ja) | 1996-05-02 | 2000-07-25 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼインヒビター |
| US6077864A (en) | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
| DE60040274D1 (de) | 1999-03-10 | 2008-10-30 | Phogen Ltd | Verabreichung von nukleinsäuren und proteinen an zellen |
| GB9908021D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| AU4687500A (en) | 1999-04-29 | 2000-11-17 | Allergan Sales, Inc. | Thromboxane ligands without blood clotting side effects |
| EP1244457B1 (en) | 1999-12-29 | 2004-10-27 | Glaxo Group Limited | Use of modulators of annexin for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of arthritis and arthritic diseases |
| US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| CN1213050C (zh) * | 2000-11-23 | 2005-08-03 | 拜尔公司 | 氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其制备方法和作为农药的用途 |
| US20020130430A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-09-19 | Castor Trevor Percival | Methods for making polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins and other products |
| EP1361875A2 (en) | 2001-02-16 | 2003-11-19 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| US7060498B1 (en) | 2001-11-28 | 2006-06-13 | Genta Salus Llc | Polycationic water soluble copolymer and method for transferring polyanionic macromolecules across biological barriers |
| US7141540B2 (en) | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
| EP1478646A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-11-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
| EP1388535A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| CA2514733A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| EP1601351A1 (en) | 2003-03-04 | 2005-12-07 | Pfizer Products Inc. | Use of ep2 selective receptor agonists in medical treatment |
| WO2005009468A1 (ja) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 軟骨関連疾患治療剤 |
| JP2005097195A (ja) | 2003-09-25 | 2005-04-14 | Institute Of Physical & Chemical Research | 医薬組成物 |
| EP1680464A1 (en) | 2003-11-07 | 2006-07-19 | Milliken & Company | Concentrates of saturated bicyclic dicarboxylate salts as polymer nucleation additives and methods of nucleating thermoplastics |
| DK1692139T3 (da) | 2003-11-13 | 2013-03-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | 5,6-dihydroxy-isoindol-derivater som linkere til fastfasesyntese af oligomerer |
| US20050203086A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Pfizer Inc. | Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist |
| EP1792622A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| WO2007058156A1 (ja) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Mitsubishi Chemical Corporation | テトラカルボン酸系化合物及びそのポリイミド、ならびにその製造方法 |
| GB0526240D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7566797B2 (en) | 2006-03-03 | 2009-07-28 | Milliken & Company | Metal carboxylate salt nucleating or clarifying agent compounds and related polymer compositions and methods |
| CA2676422C (en) | 2007-02-06 | 2018-10-16 | Lixte Biotechnology Holdings, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| JP4275182B2 (ja) | 2007-11-02 | 2009-06-10 | シャープ株式会社 | 熱交換器 |
| EP2309853A4 (en) | 2008-08-01 | 2012-04-25 | Lixte Biotechnology Inc | METHOD FOR CELL MITITULATING BY INHIBITION OF SERIN / THREONINE PHOSPHATASE |
| US8227473B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-07-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| AU2009277086B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-12-10 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
| JP2011530511A (ja) * | 2008-08-05 | 2011-12-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 治療用化合物 |
| WO2010099573A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Deakin University | Dioxolane norbornane / norbornene compounds suitable as antimicrobial agents to treat bacterial infections |
| AU2010232556A1 (en) * | 2009-04-02 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Prostaglandin E receptor antagonists |
| WO2010134014A1 (en) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bridged spiro [2.4] heptane derivatives as alx receptor and/or fprl2 agonists |
| KR20160015403A (ko) | 2009-07-14 | 2016-02-12 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 중간엽 줄기 세포 분화 |
| CN101628951B (zh) * | 2009-08-12 | 2011-06-22 | 中国石油天然气股份有限公司 | 烯烃聚合用固体催化组分及其催化剂 |
| JP5478161B2 (ja) | 2009-09-03 | 2014-04-23 | 株式会社クラレ | アクリル酸エステル誘導体およびアルコール誘導体並びにそれらの製造方法 |
| EP2784076A1 (en) | 2009-10-28 | 2014-10-01 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Dimeric SMAC mimetics |
| WO2011103135A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | University Of Miami | The use of mir-30e to treat vascular lesions |
| EP2585054A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-05-01 | Allergan, Inc. | Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity |
| ES2553635T3 (es) | 2010-11-17 | 2015-12-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados |
| WO2012129562A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| US20140235649A1 (en) * | 2011-05-24 | 2014-08-21 | Lixte Biotechnology, Inc. | Use of phosphatase inhibitors or histone deacetylase inhibitors to treat diseases characterized by loss of protein function |
| CN104284887B (zh) | 2012-05-16 | 2016-06-22 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为alx受体激动剂的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物 |
| MA37618B1 (fr) | 2012-05-16 | 2017-08-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx |
| CA2876703A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of reperfusion injury |
| AU2013282365A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-02-19 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes |
| US10532050B2 (en) | 2013-04-09 | 2020-01-14 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
| AR096686A1 (es) | 2013-06-25 | 2016-01-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx |
| EP3022188B1 (en) | 2013-07-18 | 2017-06-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists |
| BR112016025659B1 (pt) * | 2014-05-13 | 2023-03-07 | Novartis Ag | Indutores de condrogênese, seu uso, e composição farmacêutica |
-
2015
- 2015-05-12 BR BR112016025659-0A patent/BR112016025659B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 US US14/709,852 patent/US9688689B2/en active Active
- 2015-05-12 PE PE2016002192A patent/PE20161432A1/es unknown
- 2015-05-12 TW TW104115093A patent/TWI662039B/zh active
- 2015-05-12 AU AU2015259403A patent/AU2015259403B2/en active Active
- 2015-05-12 JO JOP/2015/0112A patent/JO3563B1/ar active
- 2015-05-12 TN TN2016000441A patent/TN2016000441A1/en unknown
- 2015-05-12 MY MYPI2016703716A patent/MY186570A/en unknown
- 2015-05-12 MA MA039972A patent/MA39972A/fr unknown
- 2015-05-12 CU CU2016000169A patent/CU24392B1/es unknown
- 2015-05-12 SG SG11201608823RA patent/SG11201608823RA/en unknown
- 2015-05-12 WO PCT/US2015/030303 patent/WO2015175487A1/en active Application Filing
- 2015-05-12 CR CR20160528A patent/CR20160528A/es unknown
- 2015-05-12 CA CA2947031A patent/CA2947031C/en active Active
- 2015-05-12 AP AP2016009502A patent/AP2016009502A0/en unknown
- 2015-05-12 MX MX2016014854A patent/MX2016014854A/es active IP Right Grant
- 2015-05-12 NZ NZ725044A patent/NZ725044A/en unknown
- 2015-05-12 EA EA201692292A patent/EA031609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-05-12 JP JP2016567425A patent/JP6479051B2/ja active Active
- 2015-05-12 CN CN201580022603.4A patent/CN106459076B/zh active Active
- 2015-05-12 UY UY0001036118A patent/UY36118A/es active IP Right Grant
- 2015-05-12 KR KR1020167031308A patent/KR102375396B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-13 AR ARP150101470A patent/AR100418A1/es unknown
-
2016
- 2016-10-10 ZA ZA2016/06929A patent/ZA201606929B/en unknown
- 2016-10-10 PH PH12016502005A patent/PH12016502005B1/en unknown
- 2016-10-19 IL IL248400A patent/IL248400B/en active IP Right Grant
- 2016-11-09 CL CL2016002838A patent/CL2016002838A1/es unknown
- 2016-11-11 SV SV2016005316A patent/SV2016005316A/es unknown
-
2017
- 2017-05-05 US US15/587,652 patent/US10188638B2/en active Active
- 2017-05-17 HK HK17104956.5A patent/HK1231467A1/zh unknown
-
2018
- 2018-11-28 US US16/203,122 patent/US10383863B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-21 US US16/448,547 patent/US10660881B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-14 US US16/848,568 patent/US11510912B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-19 US US18/048,016 patent/US20230112980A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4707494A (en) * | 1986-08-26 | 1987-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200013046A (ko) * | 2017-06-09 | 2020-02-05 | 노파르티스 아게 | 연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11510912B2 (en) | Compounds and compositions for inducing chondrogenesis | |
| JP2018109013A (ja) | キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応 | |
| US20220153741A1 (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of kras g12c | |
| US11149035B2 (en) | Chemical compounds as H—PGDS inhibitors | |
| JP7432778B2 (ja) | 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物 | |
| EP3143026B1 (en) | Compounds and compositions for inducing chondrogenesis | |
| CN113015735A (zh) | 用于诱导软骨发生以治疗关节损害的5-羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |