CN106459076A - 用于诱导软骨发生的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物：或其药学上可接受的盐、互变体或立体异构体，其中变量如本文所定义。本发明还提供包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗哺乳动物关节损害或关节损伤和诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法。

Description

用于诱导软骨发生的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2014年5月13日提交的美国临时申请号US61/992,815的优先权利益；通过引用将该文献的全部公开内容完整地和为所有目的并入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及一类化合物的鉴定、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗因哺乳动物的关节损伤和关节炎导致的关节损害的方法。
背景
骨关节炎(OA)表示最常见的肌肉和骨骼障碍。约4000万美国人目前受到侵害并且作为老龄化人群和预期寿命增加的结果，预期这一数字在近20年内将增加至6000万，使得它成为残疾的第四位主要原因。OA的特征在于关节的缓慢变性破坏，包括关节软骨(包含细胞和基质，其产生关节的润滑和缓冲)和关节软骨下面的软骨成骨。OA可以被视为各种病原学因素的结果。例如，它可以因异常生物力学应激或关节软骨或骨的遗传或后天异常导致。目前的OA疗法包括使用口服NSAID或选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂缓解疼痛、关节内(IA)药物注射例如皮质类固醇和透明质烷注射和手术方法。
关节损害例如急性关节损伤例如半月板或韧带撕裂或关节内骨折也可以导致关节炎，例如创伤后关节炎。因为关节软骨具有有限的修复能力，所以甚至小的不可检测到的损害通常也可能随时间恶化并且导致OA。目前的治疗关节损伤的方法可以包括手术和其它集中于再生受损的关节的侵入性方法以及使用药物治疗以便缓解疼痛和炎症。
间质干细胞(MSCs)存在于成年人关节软骨中，并且在分离时，可以在体外按照程序进行分化成软骨细胞和其它间充质细胞谱系，且可以用于软骨再生。该过程部分地由生长因子(TGFβs、BMPs)、血清条件和细胞-细胞接触调节。WO2011/008773描述了肽组合物和那些组合物在治疗或预防关节炎和关节损伤并且诱导间充质细胞分化成软骨细胞中的用途。另外，WO2012/129562描述了小分子化合物、组合物和那些组合物在改善关节炎和关节损伤并且诱导间充质细胞分化成软骨细胞中的用途。
通过手术技术和再生技术已经在恢复软骨、减缓变性和关节损害的修复改善方面取得了一定进展，对于用于有效软骨再生的组合物和方法的改善、关节损害的治疗和OA的改善或预防存在持续的需求。
发明概述
因此，本发明涉及式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中
“-----”表示单键或双键；
A是CR8aR8b、NR9或O；其中R8a、R8b和R9各自独立地是氢或C1-6烷基；
L是＊-C(O)NR10-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L与包含A的双环的连接点，且R10是氢或C1-6烷基；
R0选自氢和C1-6烷基；
R1选自卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5和6元杂环烷基、5和6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其中
R11是氢或C1-6烷基；
R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基；
R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中
R13选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是氢或C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元环烷基、(159)、4-7元杂环烷基、5-10元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是氢或C1-6烷基；
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
R2和R4各自是氢或C1-6烷基；或R2和R4一起形成与包含A的双环稠合的环丙基环；或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键；且
R5是氢或C1-6烷基，或R5和R10与所连接的原子一起形成与包含A的双环稠合的5或6元环；且
R6和R7各自是氢或C1-6烷基；或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。
在第二个方面，本发明提供包含式I或其子式的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种适合的赋形剂的混合物的药物组合物，其中该化合物以单一立体异构体或立体异构体混合物形式存在。
在第三个方面，本发明涉及为关节内递送配制的药物组合物，该组合物包括药学有效量的式I或其子式的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物作为单一立体异构体或其立体异构体的混合物存在。
在第四个方面，本发明提供治疗受试者的方法，包括施用治疗有效量的式I或其子式的化合物、其药用盐或其药物组合物。提供的方法包括治疗具有关节损害和/或关节炎的受试者或处于具有关节损害和/或关节炎风险中的受试者，该方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物或其药物组合物。
在第五个方面，本发明还提供了用于治疗、改善或预防有需要的哺乳动物的关节炎或关节损害的方法，其中该方法包括对患者的关节施用治疗有效量的式I或其子式的化合物、其药用盐或其药物组合物。可以得益于这类方法的病症的实例包括、但不限于关节炎(例如骨关节炎、创伤性关节炎)和关节损害(例如急性关节损伤)。
在第六个方面，本发明涉及诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，该方法包括使间质干细胞接触足量的式I或其子式的化合物、其药用盐或其药物组合物。
在第七个方面，本发明涉及增加成纤维细胞中胶原蛋白产生的方法，该方法包括使成纤维细胞接触足量的式I或其子式的化合物、其药用盐或其药物组合物。
在第八个方面，本发明涉及式I或其子式的化合物、其药用盐或其药物组合物在制备用于治疗关节损伤的药物中的用途。
在第九个方面，本发明提供了用于制备式I或其子式的化合物、其盐或其前药衍生物或其药物组合物的方法。
除非另有指定，否则术语“本发明的化合物”是指式I或其子式的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物或溶剂合物、盐以及全部的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变体和同位素标记的化合物(包括氘代取代物)。本发明的化合物还包含式I(或其子式)的化合物及其盐的多晶型物。
发明详述
本发明至少部分基于刺激间质干细胞的软骨细胞分化的一类新化合物的鉴定。WO2012/129562描述了化合物或组合物和它们在治疗或预防关节炎和关节损伤并且诱导间充质细胞分化成软骨细胞中的用途。因此，本发明提供了一类不同的修复软骨的化合物和组合物。还提供了治疗、预防或改善关节炎或关节损伤的组合物和方法，通过将本发明的化合物或组合物施用于关节、软骨组织或软骨近端组织或全身来进行。本发明还提供用于诱导间质干细胞分化成软骨细胞的组合物和方法。
定义
为了解释本说明书的目的，下列定义应当适用，且如果适合，则单数中使用的术语也包括复数，且反之亦然。
本文所用的“烷氧基”是指残基-O-烷基，其中烷基如本文所定义。本文所用的CX烷氧基和CX-Y烷氧基描述烷氧基基团，其中X和Y表示烷基链上的碳原子数。C1-10烷氧基的有代表性的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和癸氧基。烷氧基的烷基部分可以任选地被取代且取代基包括对下文烷基基团所述的那些。
本文所用的“烷基”是指具有至多10个碳原子的完全饱和的支链或无支链烃链。本文所用的CX烷基和CX-Y烷基描述烷基基团，其中X和Y表示烷基链上的碳原子数。例如，C1-10烷基是指如上述所定义的包含1-10个碳原子的烷基残基。C1-6烷基包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基等。烷基与另一个基团一起表示，如芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基，其中烷基部分应当具有与对烷基所述相同的含义并且与另一个基团键合。例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苄基、苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等。
除非本说明书中另外有具体说明，否则烷基基团可以是未取代的或被一个或多个这类取代在化学上合理程度的取代基取代。典型取代基包括、但不限于卤素、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰基、芳基、芳基烷基和环烷基或这些基团之一的杂化形式，且它们各自可以被适合于特定基团的取代基取代。
本文所用的“氨基”是指基团-NH2。当氨基被描述为“取代的”或“任选取代的”时，该术语包括NR'R”，其中R’和R”各自独立地是H或是烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基基团或这些基团之一的杂化形式，且烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的基团或杂化形式各自任选地被本文描述为适合于相应基团的取代基取代。
除非另有指示，否则本发明包含氨基部分的化合物可以包括其被保护的衍生物。用于氨基部分的适合的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
本文所用的“烷基氨基”是指基团-NRaRb，其中Ra和Rb的至少一个或两者为如上所述的烷基基团。C1-4烷基氨基基团包括-NHC1-4烷基和-N(C1-4烷基)2；例如-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2等。
本文所用的″芳族的″是指部分，其中构成原子构成不饱和环系，其中环系上的全部原子为sp2杂环的并且π电子总数等于4n+2。芳族环可以使得环原子仅为碳原子或可以包括碳和非碳原子(参见杂芳基)。
本文所用的″芳基″是指包含6-14个环原子的单环或多环芳族环组合，其中全部环原子为碳原子。典型地，芳基是6元(环原子)单环、10-12元双环或14元稠合三环芳族环系。6-14元芳基包括、但不限于苯基、联苯、萘基、甘菊环基和蒽基。
芳基可以是未取代的或被1-5个(例如1或2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、硫氢基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中上述举出的取代基各自可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氮、烷基、羟基或C1-4烷氧基基团。
当“芳基”与另一个基团一起表示时，如“芳基烷基”、“芳氧基烷基”、“芳氧羰基”、“芳氧-羰基烷基”，芳基部分应当具有与上述举出的“芳基”的定义相同的含义。
本文所用的“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义。
本文所用的“双环”或“双环基”是指2个环的环组合，其中2个环彼此通过单键稠合或通过2个桥接原子连接。所述环可以是碳环基、杂环基或其混合物。
本文所用的“桥连环”是指多环环系，其中2个环共有的2个环原子不直接彼此键合。所述环系的一个或多个环还可以包含杂原子作为环原子。桥连环的非排他性实例包括降莰烷基、氧杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、金刚烷基等。
本文所用的″环烷基″是指包含3-14个环成员的非芳族的、饱和单环、双环、三环、稠合、桥连或螺多环烃环系的基团，其中所有环成员均为碳原予。示例性的单环环烷基包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。示例性的双环环烷基包括双环[2.2.1]庚烷、双环[3.2.1]辛基、冰片基、降莰烷基、十氢化萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基。示例性的三环环烷基基团包括，例如，金刚烷基。
环烷基可以是未取代的或被一个、或二个、或三个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、硫氢基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中上述举出的烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)各自可以进一步被一个或多个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基基团。
本文所用的″氰基″是指基团-CN。
″EC50″是指产生50％效能的抑制剂或调节剂的摩尔浓度。
″IC50″是指产生50％抑制作用的抑制剂或调节剂的摩尔浓度。
本文所用的“稠合环”是指多个环组合，其中包含该环组合的环如此连接，使得2个环共有的环原子彼此直接键合。所述稠合环组合可以是饱和的、部分饱和的、芳族的、碳环的、杂环的等。常见的稠合环的非排他性实例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉等。
本文所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的“卤代烷基”或卤代-烷基”是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个本文定义的卤原子取代。卤代烷基可以是一卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。一卤代烷基可以在烷基基团内具有1个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有相同卤原子的2个或多个或不同卤素基团的组合。典型地使用CX卤代烷基和CX-Y卤代烷基，其中X和Y表示烷基链上的碳原子数。C1-4卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。C1-4全卤代烷基基团是指具有全部氢原子被卤原子替代的C1-4烷基基团。
本文所用的“杂芳基”是指5-14元芳族环组合(例如5-7元单环、8-10元双环或13-14元三环环系)，其具有1-8个选自N、O和S的杂原子作为环原子且其余环原子为碳原子。这类杂芳基环的氮原子可以任选地被季铵化，且这类杂芳基环的硫原子可以任选地被氧化。典型的5-7元杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基等。双环或三环8-14元杂芳基包括、但不限于衍生自如下基团的那些：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、喹唑啉基、蝶啶基、吲嗪基、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、喹啉基、异喹啉基、酞嗪、喹喔林、萘啶、萘啶基、喹嗪基、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。
杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、硫氢基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中上述举出的烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)各自可以进一步被一个或多个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基基团。
当杂芳基与另一个基团一起表示时，如“杂芳氧基”、“杂芳氧基烷基”、“杂芳氧羰基”，杂芳基部分应当具有与上述举出的“杂芳基”定义相同的含义。
本文所用的″杂原子″是指非碳原子的原子。杂原子的具体实例包括、但不限于氮、氧和硫。
本文所用的“杂环烷基”是指4-15元饱和单环或多环环系，其包含1-8个杂原子作为环原子且其余环原子为碳原子。杂原子选自N、O和S，优选O和N。所述杂环烷基的氮原子可以任选地被季铵化，且所述杂环烷基的硫原子可以任选地被氧化。所述杂环烷基可以包括稠合或桥连环以及螺环。典型地，所述杂环烷基是包含1-3个杂原子的4-8元单环、包含1-5个杂原子的7-12元双环环系或包含1-7个杂原子的10-15元三环环系。4-6元杂环烷基的实例包括衍生自如下基团的那些：氮杂环丁烷、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷基、四氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathoilane)、二硫戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫吗啉。双环杂环烷基的实例包括、但不限于氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂双环[2.2.1]庚烷等。
杂环烷基可以是未取代的或被1-5个取代基(例如1或2或3个)取代，它们各自独立地选自羟基、硫氢基、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中上述举出的烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)各自可以进一步被一个或多个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基基团。
当杂环烷基形成另外基团的组成部分时，如“杂环烷基-烷基”、“杂环烷氧基”、“杂环烷基-芳基”，杂芳基部分应当具有与上述举出的“杂芳基”的定义相同的含义。
本文所用的“杂环基”或“杂环”是指部分饱和或部分不饱和3-14元单环或多环环系，其包含至少一个杂原子部分，所述杂原子部分选自N、O、SO、SO2、(C＝O)和S且优选N、O、S，所述部分饱和或部分不饱和3-14元单环或多环环系在每个环上任选地包含1-4个另外的杂原子。如本文所定义的杂环基还包括多环系统，其包含与完全不饱和环稠合的完全饱和的环。单环杂环基的实例包括衍生衍生自吡咯啉、咪唑啉、1，2，3，6-四氢吡啶、2H-吡喃、4H-吡喃、3，6-二氢-2H-吡喃等的那些。多环杂环基的实例包括衍生自二氢吲哚、3H-吲哚、咔唑、茚、二氢苯并[b][1，4]二噁英、芴、吩噁嗪等的那些。
本文所用的羟基是指基团-OH。
″被保护的衍生物″是指抑制剂的衍生物，其中反应位置或部位被保护基封闭。被保护的衍生物用于制备抑制剂或其自身作为抑制剂可以是有活性的。保护基的实例包括、但不限于乙酰基、四氢吡喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、对-甲氧基苄基、甲硫基甲基醚、新戊酰基、甲硅烷基醚、苄酯基(carbobenzyloxy)、苄基、叔丁氧羰基、对-甲氧基苯基、9-芴基甲氧羰基、缩醛类、酮缩醇类、羧羰酯类(acylals)、二噻烷类、甲酯类、苄酯类、叔丁酯类和甲硅烷基酯类。适合的保护基的综合清单可以在T.W.Greene，ProtectingGroupsin Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到。
本文所用的″未取代的或取代的”或“任选取代的″表示命名的基团或残基的可利用的化合价上键合的取代基。本文所用的“未取代的”表示命名的基团或残基没有另外的非氢取代基。本文所用的″取代的″或″任选取代的″表示命名的基团或残基的可利用的氢原子的至少一个已经被(或可以被)非氢取代基替代。
除非另有指定，否则取代基的实例可以包括、但不限于卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、C1-6烷氧基、6-10元芳氧基、5-10元杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、羰基C1-6烷基、硫代羰基C1-10烷基、磺酰基C1-6烷基、亚磺酰基C1-6烷基、C1-10氮杂烷基、亚氨基C1-6烷基、3-12元环烷基C1-6烷基、4-15元杂环烷基C1-6烷基、6-10元芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、10-12元双环芳基C1-6烷基、9-12元杂环双环芳基C1-6烷基、3-12元环烷基、4-12元杂环烷基、9-12元双环烷基、3-12元杂双环烷基、6-12元芳基和5-12元杂芳基。
本文所用的″磺酰基″是指基团-S(O)2-。应当注意，术语“磺酰基”在指一价取代基时可以指取代的磺酰基基团-S(＝O)2R，其中R是氢或形成不同磺酰基基团的硫原子上非-氢的取代基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“x*”和“x”是表示基团X与分子的另一个部分的连接点的符号。
本文的任意定义可以与任意另一个描述复合结构基团的定义组合使用。根据规定，任意这类定义的追踪元素在于连接至母体部分。例如，复合基团烷氧基烷基可以表示通过烷基基团连接至母体分子的烷氧基基团。
应当注意，在本文提供的所有定义方面，所述定义应当被解释为开放式含义，即在那些指定的取代基上可以包括另外的取代基。因此，C1烷基表示存在一个碳原子，而不表示碳原子上是何种取代基。因此，C1烷基包含甲基(即-CH3)和-CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可以各自独立地是氢或任意另一个取代基，其中连接至碳的原子不是氢原子。因此，例如，-CF3、-CH2OH和-CH2CN是所有的C1烷基。
“软骨细胞”是指软骨细胞。软骨细胞产生并且维持由胶原蛋白和蛋白聚糖类构成的软骨基质。软骨细胞来源于间质干细胞(MSCs)的分化。MSCs是多能干细胞，其可以分化成几种不同类型的细胞，包括、但不限于成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。分化是专门细胞类型由较少专门细胞类型例如来自MSC的软骨细胞形成的过程。
“透明质酸”是指包括透明质酸酯类、透明质酸盐的透明质酸衍生物，且还包括术语透明质素。该术语还包括透明质素的低分子量和高分子量形式和交联的透明质素或hylans。这类透明质素的实例是SynviscTM(Genzyme Corp.Cambridge，Mass.)、ORTHOVISCTM(Anika Therapeutics，Woburn，Mass.)和HYALGANTM(Sanofi-Synthelabo Inc.，Malvern，Pa.)。
优选实施方案的描述
本发明提供一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防因关节损伤和关节炎导致的关节损害的方法。特别地，所述化合物可以用于治疗急性关节损害、骨关节炎、创伤性关节炎、视乳头变性疾病和系统性类风湿性关节炎。
I.本发明的化合物
在第一个实施方案中，本发明的化合物具有式I
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中
“-----”表示单键或双键；
A是CR8aR8b、NR9或O；其中R8a、R8b和R9各自独立地是氢或C1-6烷基；
L是＊-C(O)NR10-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L与包含A的双环的连接点且R10是氢或C1-6烷基；
R0选自氢和C1-6烷基；
R1选自卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5和6元杂环烷基、5和6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R11是氢或C1-6烷基；
R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基；
R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中
R13选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是氢或C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元环烷基、(159)、4-7元杂环烷基、5-10元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是氢或C1-6烷基；
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
R2和R4各自是氢或C1-6烷基；或R2和R4一起形成与包含A的双环稠合的环丙基环；或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键；且
R5是氢或C1-6烷基，或R5和R10与所连接的原子一起形成与包含A的双环稠合的5或6元环；且
R6和R7各自是氢或C1-6烷基；或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。
在另一个实施方案中，所述化合物是式IA的化合物：
“-----”表示单键或双键；
R0是氢或C1-6烷基；
R1选自氰基、-C(O)NR12aR12b、6元杂环烷基、6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其中
R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基；
R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是氢或C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5和6元环烷基、(159)、5和6元杂环烷基、6和10元杂环基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是氢或C1-6烷基；
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基；且
R2和R4独立地是氢或C1-6烷基；或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基环；或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键；且
R5是氢或C1-6烷基，或R5和R10与所连接的原子一起形成与双环稠合的5或6元环；且
R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。
在根据上述实施方案的本发明化合物的另一个实施方案中，R6是氢。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R7是氢。
在根据上述实施方案的任意一个的另一个实施方案中，本发明的化合物具有选自下式的式：
在根据第一个或第二个实施方案的另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IA1：在根据第一个或第二个实施方案的另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IA2：在根据第一个或第二个实施方案的另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IA3：在根据第一个或第二个实施方案的另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IA4：
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R0是氢。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R5是氢。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1选自6元杂环烷基、6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1选自氰基、-C(O)NH2、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、苯基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吲唑基，其中所述哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、苯基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1选自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基和苯基，其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基或苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、NR14aR14b、四氢吡喃基、羟基取代的吡咯烷基，其中
R13是C1-6烷基、氨基或C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-6烷基。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1选自
其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1选自 其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R1是
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R3是苯基、5或6元杂芳基，其中
R3的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是C1-6烷基；且
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或氰基。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R3选自环己基、哌啶基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基，其中所述环己基、哌啶基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英基、苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是C1-6烷基；且
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个独立地为卤素或氰基的取代基取代。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R3选自：
其中“＊”表示R3与双环的连接点。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R3选自： 其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
在根据上述实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是在另一个实施方案中，R3是
在根据上述第一至四十一个(forthy-first)实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案中，R10是氢。
在一个特定的实施方案中，本发明的化合物具有式IB：
或其药学上可接受的盐或其对映体或其相应对映体的混合物，其中
“-----”表示单键或双键；
R1是苯基、5或6元杂芳基，其中
R1的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R13是C1-6烷基或氨基；
R14a和R14b独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-4烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-6烷基；
R3是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、5和6元杂环烷基和苯基，其中
R16是C1-6烷基；且
所述杂环烷基或苯基是未取代的或被1-2个选自卤素和氰基的取代基取代；
R2和R4独立地是氢或C1-6烷基，或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基，或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键。
在根据上述特定实施方案的一些实施方案中，本发明的化合物具有选自下式的式：
应当注意，本发明的化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键；对映体、非对映异构体、几何异构体和各个立体异构体和立体异构体混合物均意欲包括在本发明范围内。特别地，本发明关注可以得到本发明的化合物并且作为各个非对映异构体使用，可以得到它们并且作为两种对映体的富含对映体的混合物使用或有时作为单一对映体使用。在本发明的一些实施方案中，本文显示为单一立体异构体的通式包括所描绘的化合物的对映体和对映体混合物，另有指定的除外。如果将化合物描述为单一非对映异构体或单一对映体，则应当理解，该化合物的样品仍然包含少量另外的非对映异构体或相对的对映体。典型地，如果将化合物描述为单一异构体、非对映异构体或对映体，则指定的结构占所描绘的化合物+其异构体总重的至少90％重量；优选地，指定的异构体、非对映异构体或对映体占包括另外的异构体的总重的至少95％重量。
本发明的化合物在本申请中，立体异构体根据其结构式、非对映异构体标示符和对映异构体标示符鉴定。例如，式IB1a’鉴定所述化合物是式I的化合物B1(参见上文)，“a”表示特定的非对映异构体，且“’”或“””表示特定的对映体。此外，为方便介绍，化合物用对映体之一的结构或名称表示，另有指示的除外，所述结构或名称表示对映体混合物。
在根据上述特定实施方案的一些实施方案中，本发明的化合物选自式IB1的立体异构体，包括：
在根据上述特定实施方案的一些另外的实施方案中，本发明的化合物选自式IB2的立体异构体，包括：
在根据上述特定实施方案的一些另外的实施方案中，本发明的化合物选自式IB3的立体异构体，包括：
在一些另外的实施方案中，本发明的化合物选自式IB的单一立体异构体，包括：
在一些另外的实施方案中，本发明的化合物选自式IB的单一立体异构体，包括：
根据上述特定实施方案的一个实施方案，本发明的化合物是式IB1a”的单一立体异构体在另一个实施方案中，本发明的化合物是式的单一立体异构体IB1b’在另一个实施方案中，本发明的化合物是式IB1b”的单一立体异构体在另一个实施方案中，本发明的化合物是式IB1c'的单一立体异构体在另一个实施方案中，本发明的化合物是式IB1d'的单一立体异构体在另一个实施方案中，本发明的化合物是式IB1d”的单一立体异构体在另一个实施方案中，本发明的化合物是式IB2’的单一立体异构体在另一个实施方案中，本发明的化合物是式IB2”的单一立体异构体在另一个实施方案中，本发明的化合物具有式IB3b’在另一个实施方案中，本发明的化合物是式IB3b”的单一立体异构体
根据上述特定实施方案和其它实施方案的任意一个的本发明化合物的一个实施方案，R1是5或6元杂芳基，其为未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和NHR14b，其中R14b是氢或C1-4烷基。
根据上述特定实施方案和其它实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案，R1选自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被-NH2、-NHC(O)OCH3或三氟甲基取代。
根据上述特定实施方案和其它实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案，R1选自
其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
根据上述特定实施方案和其它实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案，R3是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16，其中R16是C1-6烷基，且R3的苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基。
根据上述特定实施方案和其它实施方案的任意一个的本发明化合物的另一个实施方案，R3选自 其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或相应的对映体的具体实例包括、但不限于：(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(乙基磺酰氨基)吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-((1R，2S，3R，4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3R，4R)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)-[1，1′-联苯]-3-苯甲酸甲酯；(1S，2S，3R，4R)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(N-丙酰基丙酰氨基)吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(4-((1S，2S，3R，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2-1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙酰氨基吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3R，4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2-氯-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；5-氯-2-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1R，2S，3S，4S)-3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(5-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(3aR，6R，7S，7aS)-2-([1，1′-联苯]-4-基)-7-(吡啶-4-基)-2，3，7，7a-四氢-3a，6-环氧异吲哚-1(6H)-酮；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4R)-N-(2-苯基嘧啶-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-氟-4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1S，4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；5-((1S，2S，3S，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯；(1S，4S)-3-氰基-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；5-((1S，2S，3R，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯；(1S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；5-氯-2-((1S，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1R，2S，3S，4S)-N-([1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-([1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-吗啉代-4-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-氰基-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4R)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-氟-4-((1S，4R)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2，2′，4′-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1S，2S，3S，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-苯甲酸叔丁酯；(1R，2R，3R，4S)-N-([1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(4′-氯-2′-氰基-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R)-3-氰基-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-([1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1S，2S，3R，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-苯甲酸叔丁酯；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，2R，4S，5S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-1，4-二甲基-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2-氯-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3R，4R)-3-氰基-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2，2′，4′-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；1R，2S，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2R，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2.氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2，2′，4′-三氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R)-N2-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2′-氯-2-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-N-([1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3S，4R)-N-([1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3S，4R)-N-([1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3S，4R)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2R)-6-(三氟甲基)哌啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1S，2S，3R，4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；3-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2S，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
4-((1S，4S)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1S，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4S)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；5-氯-2-((1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-氟-3-((1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-((1R，4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(5-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯-2-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧条双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-((1R，2R，3R，4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2S，3R，4S)-N-环己基-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺，(1R，2S，3R，4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2，2′--二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2-2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2R，3R，4S)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；和(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
应当注意，本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。还应当注意，本发明的化合物可以包含单一对映体或相应对映体的混合物。
本发明另外的化合物在下文的实施例中详细描述。
本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语″手性″是指在其镜像配偶体上具有不可叠加特性的分子，而术语″非手性″是指在其镜像配偶体上为可叠加的分子。因此，本发明包括本发明所述化合物的对映体、非对映体或相应对映体的混合物和外消旋体。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。通常，一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
根据起始材料和方法的选择的不同，所述化合物可以以其可能的异构体之一或作为其混合物的形式存在，例如为纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，视不对称碳原子的数量而定。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯的形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果所述化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还预以包括所有的互变异构体形式。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
用于立体化学测定和立体异构体分离的方法是本领域众所周知的(例如，参见″Advanced Organic Chemistry″，第4版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。例如，可以基于成分的物理化学差异，通过色谱法和/或分级结晶将任意得到的异构体的混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
任何所得的终产物或中间体的外消旋体可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，碱性部分由此可以用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶与旋光酸形成的盐，所述旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例加高压液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成的盐或碱加成的盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且典型地无生物学、否则就是不期望的盐。在许多情况中，本发明的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸式盐和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成的盐可以与无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表I至XII族金属的盐。在一些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类，取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类，环胺类，碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
通过常规化学方法，可以从碱性或酸性部分合成本发明的药学上可接受的盐。一般来讲，可以如下制备所述的盐：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般来讲，在可行时，使用非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。其它适合的盐的列表可以见于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.(1985)，以及见于Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
此外，本发明的化合物、包括其盐也可以以其水合物的形式得到，或包括用于其结晶的另外的溶剂。本发明的化合物可以内在地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，预期本发明涵盖溶剂化和非溶剂化形式。术语″溶剂合物″是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子配合物。这类溶剂分子是常用于制药领域的那些，已知它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语″水合物″是指其中溶剂分子是水的配合物。
本发明的化合物，包括其盐、水合物和溶剂合物可以内在地或通过设计形成多晶型物。
本文给出的任何通式亦意欲表示该化合物的未标记形式和同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文定义的各种同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素例如3H和14C的那些化合物或存在非放射性同位素例如2H和13C的那些化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)，检测或成像技术如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析，或在患者的放射治疗中。特别是，18F或标记化合物特别期望用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附带实施例和制备例中所述那些类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代预先使用的未标记的试剂来制备。
此外，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供一些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量降低或治疗指数改善。应理解，在此情况下氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、具体而言是氘的浓度可通过同位素富集因子来界定。本文所用的术语“同位素富集因子，，是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比率。如果本发明化合物中的取代基表示为氘，则对于各指定氘原子，该化合物具有至少3500(在各指定氘原子处具有52.5％氘纳入)、至少4000(60％氘纳入)、至少4500(67.5％氘纳入)、至少5000(75％氘纳入)、至少5500(82.5％氘纳入)、至少6000(90％氘纳入)、至少6333.3(95％氘纳入)、至少6466.7(97％氘纳入)、至少6600(99％氘纳入)或至少6633.3(99.5％氘纳入)的同位素富集因子。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂合物。
本发明的化合物、即含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的式(I)的化合物能够与适合的共晶体形成剂(co-crystal former)形成共晶体。这些共晶体可由式(I)化合物、通过已知的共晶体形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共晶体形成剂接触以及分离由此形成的共晶体。适合的共晶体形成剂包括描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶体。
II.本发明化合物的制备
本发明还包括用于制备本发明化合物的方法。在所述反应中，保护反应官能团是必不可少的，例如羟基、氢基、亚氨基、硫代或羧基基团，其中这些是在终产物中期望的，以避免它们不需要地参与反应。可以根据标准实践使用常规的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，1991。
典型地，可以根据下文提供的合成路径1-6制备式(I)的化合物，其中R1和R3和通式如发明详述中所定义。给出下列反应方案是示例性的，而非限定合成本发明化合物的描述。合成本发明化合物的详细描述在下文实施例中给出。
通用合成路径1
＊产物包括所示通式的混合物及其相应的对映体。
反应条件：
a.中间体I-1可以通过溴化、然后与呋喃进行狄尔斯-阿德耳反应由丙炔酸甲酯制备。用于溴化的方法是已知的，其使用N-溴琥珀酰亚胺或类似的溴化剂，在银催化剂的存在下，例如硝酸银，在极性溶剂中，例如丙酮或MEK。狄尔斯-阿德耳环加成使用温和加热(约80℃)在过量呋喃中进行。
b.化合物I-2可以通过使用钯催化剂在低氢压力下、在无质子溶剂例如乙酸乙酯中氢化I-1来制备。
c.化合物I-3可以通过在常规条件下水解甲酯从I-2制备、然后形成叔丁酯。水解在温和条件下、使用碱水(例如氢氧化锂、室温)、在溶剂混合物、典型地包含醇和与水易溶混的共溶剂例如THF中进行。叔丁酯的形成可以在已知条件下进行，例如温和加热(例如40-80℃)与过量DMF二-叔丁基乙缩醛，在甲苯中。
d.使用溶解金属还原、例如与锌在弱酸性水性混合物中反应将化合物I-3便利地脱溴化成化合物I-4。使用适合的共溶剂，例如THF，和弱酸，例如甲酸或乙酸。该反应在0℃至室温下进行。
e.可以在酸性条件下，使用强酸，例如盐酸、硫酸或磷酸在适合的极性无质子溶剂、例如二噁烷中水解化合物I-4的叔丁酯，得到游离羧酸。常规的酰胺形成条件可以用于制备酰胺I-5。例如，可以用期望的苯胺和脱水剂例如碳二亚胺(DCC、EDCI)和催化的DMAP在吡啶中处理该羧酸。
f.使用铑二聚体催化剂和BINAP与在二噁烷中的碱水，在约100℃下使用微波加热用硼酸芳基酯使化合物I-5芳基化。芳基化得到可以分离的顺式和反式异构体的混合物；所述反式异构体典型地是主要产物，其中添加的芳基基团以顺式添加到产物的醚桥中。
通用合成路径2
＊产物是式IB1a”和相应对映体的混合物。
反应条件：
a.可以使用在乙酸水溶液中的锌，在适度条件下、例如0℃至室温使通用合成路径1中制备的化合物I-2脱溴化。
b-c或d.使用二聚化铑催化剂+BINAP与在二噁烷中的碱水，在约100℃下使用微波加热用硼酸芳基酯使化合物I-7芳基化。芳基化得到可以分离的顺式和反式异构体的混合物；所述反式异构体典型地是主要产物，其中添加的芳基基团以顺式添加到产物的醚桥中。水解成游离羧酸可以使用碱水和有机共溶剂在与芳基化的同一罐中进行；或可以分离所述酯，且然后在单独的步骤中水解。
e.可以使用已知酰胺形成条件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺碱(二异丙基乙胺、三乙胺)在有机溶剂例如乙酸乙酯+DMF中、在室温或升温至约100℃下处理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺产物。
通用合成路径3
反应条件：
a.中间体5a可以使用标准Suzuki偶合条件由中间体I-2制备。典型地，将溴化物、硼酸酯、碱和tetrakis在3∶1的1，4-二噁烷∶水中的混合物在微波反应器中温热(约100℃)30分钟。
b.化合物5b可以通过在常规条件下水解甲酯由5a制备。水解在温和条件下、使用碱水(例如氢氧化锂、室温)、在溶剂混合物、典型地包含醇和与水易溶混的共溶剂例如THF中进行。
c.可以使用已知酰胺形成条件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺碱(二异丙基乙胺、三乙胺)在有机溶剂例如乙酸乙酯中、在室温或升温至约80℃下处理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺产物。
d.化合物IB1d可以使用钯催化剂、在低氢压力下、在溶剂例如乙酸乙酯中氢化IB2来制备。
e.化合物IB1b(对映体IB1b'和IB1b”)可以通过温热(约80℃)IB1d在吗啉中的溶液来制备。
通用合成路径4
反应条件：
a.中间体5a可以使用标准Suzuki偶合条件由中间体I-2制备。典型地，将溴化物、硼酸酯、碱和tetrakis在3∶1的1，4-二噁烷∶水中的混合物在微波反应器中温热(约100℃)30分钟。
b.化合物5b可以通过在常规条件下水解甲酯由5a制备。水解在温和条件下、使用碱水(例如氢氧化锂、室温)、在溶剂混合物、典型地包含醇和与水易溶混的共溶剂例如THF中进行。
c.可以使用已知酰胺形成条件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺碱(二异丙基乙胺、三乙胺)在有机溶剂例如乙酸乙酯中、在室温或升温至约80℃下处理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺产物。
d.化合物IB1d(对映体IB1d'和IB1d”)可以使用钯催化剂、在低氢压力下、在溶剂例如乙酸乙酯中氢化IB2来制备。
通用合成路径5
反应条件：
a.中间体5a可以使用标准Suzuki偶合条件由中间体I-2制备。典型地，将溴化物、硼酸酯、碱和tetrakis在3∶1的1，4-二噁烷∶水中的混合物在微波反应器中温热(约100℃)30分钟。
b.化合物5b可以通过在常规条件下水解甲酯由5a制备。水解在温和条件下、使用碱水(例如氢氧化锂、室温)、在溶剂混合物、典型地包含醇和与水易溶混的共溶剂例如THF中进行。
c.可以使用已知酰胺形成条件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺碱(二异丙基乙胺、三乙胺)在有机溶剂例如乙酸乙酯中、在室温或升温至约80℃下处理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺产物。
通用合成路径6
本发明还包括本方法的任意变化形式，其中在其任意阶段得到的中间体产物用作原料，且进行其余步骤；或其中原料在所述反应条件下在原位形成，或其中反应成分以其盐或光学纯材料的形式使用。
反应条件：
a.中间体6b可以使用已知环丙烷化条件由中间体6a制备。典型地，用NaH、然后用6a处理碘化三甲基氧化锍在溶剂例如DMSO中的混合物，并且适度温热(约50℃)过夜。
b.化合物6c可以通过常规脱保护条件由6b制备。典型地，用TFA处理6b在溶剂例如DCM中的溶液，并且在室温搅拌。
c.可以使用已知酰胺形成条件，例如用HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)和胺碱(二异丙基乙胺、三乙胺)在有机溶剂例如EtOAc中、在室温或升温至约80℃下处理所述酸+期望的苯胺或胺形成IB3b。
还可以根据本领域技术人员一般公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此相互转化。
III.使用本发明化合物和组合物的治疗方法和适应症
本发明提供治疗、改善或预防有需要的哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，其中所述受试者具有关节损害或关节炎或处于其风险中。本发明还提供治疗、改善或预防人类患者的关节炎或关节损伤的方法，该方法包含：对所述患者的关节施用包含有效量的本发明化合物的组合物，由此治疗、改善或预防患者的关节炎或关节损伤。在一些实施方案中，所述患者具有关节炎或关节损伤。在一些实施方案中，所述个体不具有关节炎或关节损伤，但处于其风险中。在一些实施方案中，所述关节炎是骨关节炎、创伤性关节炎或自身免疫性关节炎。在一些实施方案中，所施用的组合物还包含透明质酸。
本发明的化合物还用于诱导间质干细胞(MSCs)分化成软骨细胞。在一些实施方案中，本发明提供将间质干细胞分化成软骨细胞的方法，该方法包括使间质干细胞接触足量的本发明的化合物，由此诱导干细胞分化成软骨细胞。
MSCs是多能干细胞，其可以分化成几种不同类型的细胞，包括、但不限于成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。分化是这样一种过程，通过该过程，专门的细胞类型由专门程度较低的细胞类型形成，例如，来自MSC的软骨细胞。在一些实施方案中，所述方法在体外进行。在一些实施方案中，所述方法在哺乳动物体内进行且干细胞存在于哺乳动物中。
在一些实施方案中，所述接触在基质或生物相容性骨架中进行。在一些实施方案中，接触所述化合物结合一种或多种另外的软骨形成因子进行。在另外的实施方案中，接触所述化合物结合一种活性剂进行，所述活性剂选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇(choliecalciferol))、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸。
可以使用任意适量的本发明化合物诱导MSCs分化成软骨细胞。在一些实施方案中，根据活性成分的特定应用和效能，本发明的化合物可以以约0.1mg至约10000mg、例如1.0mg至1000mg、例如10mg至500mg的量存在。在一些实施方案中，在对膝盖的关节内注射中，本发明的化合物可以以0.1μM至约100μM的浓度存在。
关注本发明的化合物、组合物和方法可以用于治疗、改善或预防任意类型的关节软骨损害(例如关节损伤或损伤)，包括，例如，来源于创伤事件或腱或韧带撕裂的损害。在一些实施方案中，施用本发明的化合物或组合物以便预防或改善关节炎或关节损害，例如，其中在关节手术之前或过程中存在关节炎或关节损害或关节损伤的遗传或家族史。在一些实施方案中，化合物、组合物和方法用于治疗关节损害。在特别的实施方案中，所述关节损害是创伤性关节损害。在其他的实施方案中，所述关节损害是因年龄或不活动导致的损害。在另外的实施方案中，所述关节损害是因自身免疫性疾病导致的损害。在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法可以用于治疗、改善或预防骨关节炎。在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于改善或预防处于具有或获得性关节炎风险中的受试者中的关节炎。在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于改善或预防处于具有或获得性关节损害的风险中的受试者的关节损害。
在一些实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法提供用于刺激例如因跌打损伤或软骨病导致的受损的软骨组织中软骨细胞增殖和软骨产生的方法。在具体的实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法用于治疗关节中的软骨损害，例如关节连接面上的软骨损害，例如脊骨、肩、肘、腕、指、髋、膝、踝关节和足关节。可以得益于治疗的疾病或障碍的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎、其它的自身免疫病或骨软骨炎病。此外，软骨损害或破坏作为一些遗传性或代谢性障碍的结果发生，软骨畸形通常在人的侏儒症中观察到，和/或软骨损害或破坏通常是重建外科手术的结果；因此，化合物、组合物和方法在这些患者中可以是有用的疗法，无论是单独使用或与其它方法结合使用。
还关注本发明的化合物、组合物和方法可以用于治疗、改善或预防各种软骨病症和/或这类病症的相关症状或效应。使用本发明化合物、组合物和方法治疗、改善和/或预防的示例性病症或障碍包括、但不限于系统性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、幼年型慢性关节炎、骨关节炎、视乳头变性疾病、脊椎关节病、Ehlers Danlos综合征、系统性硬化病(硬皮病)或腱疾病。可以得益于使用化合物治疗以改善相关效应的其它病症或障碍包括特发性炎症性肌病(皮肌炎、多肌炎)、斯耶格仑综合征、系统性血管炎、结节病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、发作性睡眠性血经)、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导性血小板减少症)、甲状腺炎(格雷夫斯氏病、乔本氏甲状腺炎、青少年淋巴细胞性甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎)、糖尿病、免疫介导的肾病(肾小球肾炎、肾小管间质性肾炎)、中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病例如多发性硬化、特发性脱髓鞘性多神经病或格-巴二氏综合征和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、肝胆疾病例如传染性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和其它非亲肝病毒)、自身免疫性慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、肉芽肿性肝炎和硬化性胆管炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎：克罗恩病)、谷蛋白敏感性肠病和Whipple病、自身免疫性或免疫介导的皮肤病包括大疱性皮肤病、多形红斑和接触性皮炎、银屑病、过敏性疾病例如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏和荨麻疹、肺免疫性疾病例如肺嗜酸粒细胞增多、特发性肺纤维化和过敏性肺炎、与移植相关的疾病包括移植物排斥和移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，通过直接注入关节的滑液、全身施用(口服或静脉内)或直接注入软骨缺陷来施用本发明的化合物和组合物，其可以单独施用或与延长蛋白质释放的适合的载体复合施用。在一些实施方案中，将化合物或组合物在生物相容性基质或骨架中施用。本发明的化合物、组合物和方法还可以与手术操作结合在受损关节处使用。本发明化合物或组合物的施用可以在手术操作之前、过程中或与之结合、和/或手术操作之后进行。例如，本发明的化合物、组合物和方法可以用于使培养物中的软骨细胞群扩充，以便自体或异体软骨细胞植入(ACI)。可以任选地与由施用本发明化合物和组合物组成的同时治疗植入软骨细胞。在这些方法中，例如，可以任选地在本发明化合物和组合物和/或另外的生长因子的存在下通过关节内镜从受损关节的带有少量未受损负荷的区域中收集软骨细胞，且在体外孵育以便增加细胞数量，然后移植。然后任选地将扩充的培养物与本发明的化合物和组合物混合，并且放入关节间隙或直接放入缺陷。在一些实施方案中，将扩充的培养物(任选地与本发明的化合物)放入悬浮于基质或膜中的关节间隙。在另外的实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与一种或多种包含软骨形成细胞的骨膜或软骨膜移植物结合使用，和/或有助于将植入的软骨细胞或软骨细胞前体细胞保持就位。在一些实施方案中，使用本发明的化合物和组合物结合其它方法来修复软骨损害，所述其它方法包括、但不限于灌洗关节、刺激骨髓、磨削性关节成形术、软骨下钻孔术或近端软骨下骨微小骨折。任选地，在施用本发明的化合物和组合物和软骨生长后，再进行手术治疗可以有益于适当地使新形成的软骨表面形成轮廓。
胶原蛋白是表皮的主要结构成分。胶原蛋白对于皮肤健康是关键的且广泛地应用于皱纹和皮肤衰老的表皮治疗并且作为烧伤患者的愈合助剂。胶原蛋白在成纤维细胞中产生并且广泛使用人和牛的胶原蛋白。关注本发明的化合物和/或组合物可以促进人表皮成纤维细胞中的胶原蛋白表达。本发明由此提供增加成纤维细胞中胶原蛋白产生的方法，通过使成纤维细胞接触本发明的化合物或组合物来进行，由此增加成纤维细胞中胶原蛋白的产生。所述接触可以通过将所述化合物直接注入待治疗的区域在体内进行。所述接触可以在体外进入成纤维细胞群。
本文所用的“患者”是指施用本发明的治疗化合物的任意受试者。关注本发明的化合物、组合物和方法可以用于治疗哺乳动物。本文所用的“受试者”是指任意的哺乳动物，包括人、家养动物和农场动物和动物园、运动或宠物动物，例如牛(例如母牛)、马、狗、绵羊、猪、家兔、山羊、猫等。在本发明的一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者是马。在另外的实施方案中，所述受试者是狗。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医药响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于受试者时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于细胞或组织或非细胞的生物材料或介质时有效地至促进软骨发生(chondrgenesis)的用量。
本文所用的术语“治疗”、“治疗”+“改善”和“改善”是指在损伤、病理学、病症或症状(例如疼痛)的治疗或改善中成功的任何指标，包括任何客观或主观参数，例如减轻；消退；症状减轻或使得症状、损伤、病理学情况或病情对于患者更耐受；降低所述的症状或病症的频率或持续时间；或在一些情况中，预防所述症状或病症发作。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数；包括，例如体格检查结果。
如果受试者可以在生物学上、医学上或生活质量上得益于治疗，则这类治疗是本文所用的受试者“需要的”。
“处于的风险增加”是指患者具有高于特定疾病或病症的平均风险，其中风险增加是现存健康情况、遗传或家族史、现存或在先损伤、反复运动动作或情况的结果。
如本文所用，术语“接触”是指开始接触至少两个不同种类以便它们可以反应的过程。然而，应当理解，得到的反应产物可以直接由添加的试剂之间的反应或来自可以在反应混合物中产生的添加的试剂的一种或多种的中间体产生。
本文所用的“施用”是指对特定关节的施用。
IV.药物组合物、药物、药盒
包含本发明化合物的治疗组合物属于本发明的范围。因此，在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物、其盐或其立体异构体和药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，本发明提供为关节内递送配制的药物组合物，该组合物包含药学有效量的化合物、其盐或其立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还可以包括血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、鳄梨大豆不皂化物(ASU)或透明质酸。ANGPTL3更详细地描述在WO/2011/008773中(完整地并入本文)。
在一些实施方案中，药物组合物还包含透明质酸或其衍生物。
本文所用的术语″药学上可接受的载体″包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，正如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329及其随后的版本)。除外任何常规载体与活性成分不相容，关注其在治疗或药物组合物中的应用。
适合于施用的制剂包括赋形剂，包括、但不限于水溶液和非水溶液、等渗无菌溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使得制剂等渗的溶质以及可以包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水和非水无菌混悬液。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物与药学上可接受的配制剂，所述配制剂为与施用模式、递送方式和期望剂量适合而选择。参见，例如Remington’s。药物组合物中的主要媒介物或载体实质上可以是水或非水的。例如，适合的媒介物或载体可以是水、生理盐水溶液或人工脑脊髓液，其中任选地补充了用于胃肠外施用的组合物中常用的其他材料。例如，可以使用缓冲剂，例如，以便将组合物维持在生理pH或稍低的pH，典型地在约pH 5至约pH 8范围内，且可以任选地包括山梨醇、血清白蛋白或其它另外的成分，在一些实施方案中，可以为以冻干形式储存使用适合的赋形剂(例如蔗糖)制备包含本发明化合物的药物组合物。
适合的固体赋形剂包括、但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石粉；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖类，包括、但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，来自玉米、小麦、稻米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及蛋白质，包括、但不限于明胶和胶原蛋白。如果期望，则可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。为了进行注射，可以将液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。
可以通过将活性成分溶于水并且添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂(如果期望)制备适用的水溶液。可以通过将活性成分细粉分散于含有粘性材料和分散剂或湿润剂的水中制备适合于口服使用的水混悬液，所述粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，所述分散剂或湿润剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、阿司帕坦或糖精。可以为渗透性调整制剂。
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物与一种活性剂一起配制，例如，可注射微球、生物可蚀性颗粒、聚合物化合物、珠或脂质体或其它提供本发明化合物控释或缓释的生物相容性基质然后可以通过储库注射递送。例如，可以将本发明的化合物包囊在脂质体中或配制成微粒或微囊，或可以将其并入另外的媒介物，例如生可降解聚合物、水凝胶、环糊精(参见，例如Gonzalez等人，1999，Bioconjugate Chem.，10，1068-1074；Wang等人，International PCT publication Nos.WO 03/47518和WO 03/46185)、聚(乳-共-乙醇)酸(PLGA)和PLCA微球(参见，例如美国专利号US6,447,796和美国专利申请公开号US2002130430)、生物可降解纳米囊和生物粘附微球，或通过蛋白质载体(O′Hare和Normand，国际PCT公开号WO 00/53722)或通过使用缀合物。另外适合的递送结构包括可植入递送装置。
在本发明的另一个方面中，关注所提供的化合物或药物组合物作为药物在治疗关节损害中的用途。在一些实施方案中，提供本发明的化合物作为药物在改善关节炎或关节损害中的用途。在一些实施方案中，关节炎是骨关节炎、创伤性关节炎或自身免疫性关节炎。在一些实施方案中，关节损害是创伤性关节损伤、自身免疫性损害、与年龄相关的损害或与不活动相关的损害。
除本发明的化合物外，所述药物还可以包括第二种活性剂。所述第二种活性剂可以是一种或多种另外的软骨形成因子(例如口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、化合物(描述在WO2012/129562中，kartogenin)、类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)等)。在一些实施方案中，所述药物可以包括选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸的活性剂。
还提供包含本发明化合物的药盒。在一个实施方案中，提供了用于产生单剂量施用单元的药盒。该药盒包含作为干燥固体的本发明化合物的第一个容器和具有水再溶解配方的第二个容器。在一些实施方案中，一个容器包含单室预装注射器。在另外的实施方案中，涵盖作为多室预装注射器的容器。
V.施用方法和剂量
通常，本发明的化合物以治疗有效量通过本领域公知的任意常用和可接受的方式、单独地或与一种或多种治疗剂组合施用。
通过直接注入关节的滑液、全身施用(口服或静脉内)或直接注入软骨缺陷来施用本发明的化合物和组合物，其可以单独施用或复合用于延长蛋白质释放的适合的载体施用。在一些实施方案中，将化合物或组合物在生物相容性基质或骨架中施用。本发明的化合物、组合物和方法还可以与手术操作结合在受损关节处使用。本发明化合物或组合物的施用可以在手术操作之前、过程中或与之结合、和/或在手术操作之后进行。例如，本发明的化合物、组合物和方法可以用于使培养物中的软骨细胞群扩充，以便自体或异体软骨细胞植入(ACI)。可以任选地与由施用本发明的多肽类和组合物组成的同时治疗植入软骨细胞。在这些方法中，例如，可以任选地在本发明化合物和组合物和/或另外的生长因子的存在下通过关节内镜从受损关节的带有少量未受损负荷的区域中收集软骨细胞并且可以在体外培养，以便增加细胞数量，然后移植。然后任选地将扩充的培养物与本发明的化合物和组合物混合，并且放入关节间隙或直接放入缺陷。在一些实施方案中，将扩充的培养物(任选地与本发明的化合物)放入悬浮于基质或膜中的关节间隙。在另外的实施方案中，本发明的化合物和组合物可以与一种或多种包含软骨形成细胞的骨膜或软骨膜移植物结合使用，和/或有助于将植入的软骨细胞或软骨细胞前体细胞保持就位。在一些实施方案中，使用本发明的化合物和组合物结合其它方法来修复软骨损害，所述其它方法包括、但不限于灌洗关节、刺激骨髓、磨削性关节成形术、软骨下钻孔术或近端软骨下骨微小骨折。任选地，在施用本发明的化合物和组合物和软骨生长后，再进行手术治疗可以有益于适当地使新形成的软骨表面形成轮廓。
可以使用将本发明的化合物递送至受损关节的任意方法。在本发明的实践中，例如，可以通过胃肠外施用组合物，例如通过关节内(即施用入关节)，通过静脉内，通过肌内、通过皮下；输注或植入，例如以膜、基质、装置等的形式。当注射、输注或植入时，可以直接递送入适合的组织或关节，且递送可以是直接的推注递送或连续递送。在一些实施方案中，递送可以在接近受损关节的适合的组织中进行。在一些实施方案中，递送可以通过扩散或通过定时释放推注进行。在一些实施方案中，可以将控释系统(例如泵)放在接近治疗靶标的位置上，例如施用多肽的关节。在另外的实施方案中，选择摄入例如吸入或口服递送选择组合物。
可以将本发明的药物制剂作为盐提供且可以与许多酸形成，包括、但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于更溶于水或其它为相当于游离碱形式的溶剂。在其它情况中，制剂在使用前可以是在1mM-50mM的组氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露糖醇中的pH为4.5-5.5的冻干粉，其合并有缓冲剂。
可以将化合物制剂作为溶液、混悬液、凝胶、乳剂、固体或作为脱水或冻干粉储存在无菌小瓶中。制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器形式呈现，例如安瓿和小瓶。在一些实施方案中，制剂可以以单室或多室预装注射器的形式呈现(例如液体注射剂、冻干注射剂(lysosyringes))。溶液和混悬液可以由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于治疗上述举出的疾病或障碍的本发明化合物的剂量根据施用方式、受试者年龄和/或体重以及待治疗的受试者病情的不同而改变，且最终由主治医师或兽医决定。在本发明的上下文中，施用剂量应当足以随时间在受试者中产生有益的响应。这类剂量是“治疗有效量”。因此，适合的剂量可以根据所用的具体化合物的效能和受试者病情以及体重或待治疗区域的表面积确定。剂量的大小还可以根据伴随在特定受试者中施用特定化合物的任何不良副作用的存在、性质和程度确定。施用可以通过单剂量或分次剂量或通过植入装置或导管作为连续输注进行。给药频率取决于所用制剂中本发明化合物的药代动力学参数。临床医师可以递增剂量和/或改变施用以便达到期望的治疗效果。
用于关节内注射至膝的典型剂量可以约为0.1μM至约100μM，视上述讨论的因素而定。
本发明的化合物和组合物还可以有效地与一种或多种治疗剂组合使用。
可以与本发明化合物联用的化合物的非限制性实例包括透明质酸或其衍生物或盐、生长因子(例如FGF18、BMP7)、软骨形成剂(例如口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、其它软骨形成促进剂(例如WO2012/129562中所述的化合物，kartogenin)、类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)等)。在一些实施方案中，该组合物还可以包括血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)。ANGPTL3更详细地描述在WO/2011/008773中(以完整形式并入本文)。第二种活性剂的选择取决于期望的疗法或改善或增强任一活性剂的治疗作用的效果。
本文所用的术语“药物组合”是指因混合或合并一种以上活性成分得到的产品，并且包括固定和不固定的活性成分组合。术语“固定组合”是指将活性成分、例如式I的化合物和共同活性剂一起以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“不固定组合”是指将活性成分、例如本发明的化合物和共同活性剂作为单独的实体同时、伴随或依次施用于患者，没有具体时间限制，其中这类施用在患者体内提供2种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或3种以上的活性成分。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”是指包括将选择的治疗剂施用于单一患者并且预期包括这样的治疗方案，其中不一定通过相同施用途径或同时施用所述活性剂。
列举的实施方案
本发明的各种列举的实施方案如本文所述。认为在每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合，得到本发明另外的实施方案。
在第一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、互变体或立体异构体：
其中
“-----”表示单键或双键；
A是CR8aR8b、NR9或O；其中R8a、R8b和R9各自独立地是氢或C1-6烷基；
L是＊-C(O)NR10-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L与包含A的双环的连接点，且R10是氢或C1-6烷基；
R0选自氢和C1-6烷基；
R1选自卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5和6元杂环烷基、5和6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R11是氢或C1-6烷基；
R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基；
R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中
R13选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是氢或C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元环烷基、(159)、4-7元杂环烷基、5-10元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是氢或C1-6烷基；
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
R2和R4各自是氢或C1-6烷基；或R2和R4一起形成与包含A的双环稠合的环丙基环；或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键；且
R5是氢或C1-6烷基，或R5和R10与所连接的原子一起形成与包含A的双环稠合的5或6元环；且
R6和R7各自是氢或C1-6烷基；或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。
实施方案2.根据实施方案1的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中所述化合物是式IA的化合物：
“-----”表示单键或双键；
R0选自氢和C1-6烷基；
R1选自氰基、-C(O)NR12aR12b、6元杂环烷基、6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基；
R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是氢或C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5和6元环烷基、(159)、5和6元杂环烷基、6和10元杂环基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16，5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是氢或C1-6烷基；
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基；且
R2和R4各自是氢或C1-6烷基；或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基环；或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键；且
R5是氢或C1-6烷基，或R5和R10与所连接的原子一起形成与双环稠合的5或6元环；且
R6和R7各自是氢或C1-6烷基；或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。
实施方案3.根据实施方案1或2的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中该化合物是选自下式的式：
实施方案4.实施方案1-3任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R1是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基或苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
实施方案5.实施方案1-3任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R1选自
其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
实施方案6.实施方案1-5任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R3是苯基、5或6元杂芳基，其中
R3的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是C1-6烷基；且
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或氰基。
实施方案7.实施方案1-5任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R3选自：
其中“＊”表示R3与双环的连接点。
实施方案8.根据实施方案1的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中该化合物具有式1B：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
“-----”表示单键或双键；
R1是苯基、5或6元杂芳基，其中
R1的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R13是C1-6烷基或氨基；
R14a和R14b独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-4烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-6烷基；
R3是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、5和6元杂环烷基和苯基，其中
R16是C1-6烷基；且
所述杂环烷基或苯基是未取代的或被1-2个选自卤素和氰基的取代基取代；
R2和R4独立地是氢或C1-6烷基，或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基，或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键。
实施方案9.根据实施方案8的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中该化合物是选自下式的化合物：
实施方案10.根据实施方案8或9的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中该化合物具有选自下式的式：
实施方案11.实施方案8-10任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R1是5或6元杂芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和NHR14b，其中R14b是氢或C1-4烷基。
实施方案12.实施方案8-10任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R1选自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被-NH2、-NHC(O)OCH3或三氟甲基取代。
实施方案13.实施方案8-10任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R1选自：
其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
实施方案14.实施方案8-13任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R3是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16，其中R16是C1-6烷基，且R3的苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基。
实施方案15.实施方案8-13任一项的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中R3选自：
其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
实施方案16.根据实施方案1的化合物或其盐、互变体或立体异构体，其中该化合物选自本说明书的表3中举出和31-38页上列出的化合物清单。
实施方案17.药物组合物，其包含实施方案1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
实施方案18.为关节内递送配制的药物组合物，所述的组合物包含药学有效量的实施方案1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
实施方案19.根据实施方案17或18的药物组合物，其包含选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸的活性剂。
实施方案20.治疗、改善或预防有需要的哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括对哺乳动物关节施用治疗有效量的实施方案1-16任一项的化合物或实施方案16-18任一项的药物组合物，由此治疗、改善或预防哺乳动物的关节炎或关节损伤。
实施方案21.根据实施方案20的治疗、改善或预防有需要的哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，其中所述关节炎是骨关节炎、创伤性关节炎或自身免疫性关节炎。
实施方案22.根据实施方案20或21的治疗、改善或预防关节炎或关节损伤的方法，其中施用所述化合物或药物组合物在基质和生物相容性骨架中进行。
实施方案23.诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，该方法包括使间质干细胞接触足量的实施方案1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体或实施方案17-19任一项的药物组合物，由此诱导干细胞分化成软骨细胞。
实施方案24.根据实施方案23的诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，其中所述的接触在哺乳动物体外或体内进行，并且当在体内进行时，所述干细胞存在于哺乳动物中。
实施方案25.根据实施方案23或24的诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，其中所述接触化合物在基质或生物相容性骨架中进行。
实施方案26.根据实施方案23-25任一项的诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，其中接触所述化合物与一种或多种另外的软骨形成因子结合进行。
实施方案27.根据实施方案23-25任一项的诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，其中接触所述化合物与一种活性剂结合进行，所述活性剂选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸。
生物试验
使用两种功能性试验评价本发明的化合物，以便评价它们的软骨发生活性(II型胶原蛋白表达)和软骨细胞保护活性(NO释放试验)。
II型胶原蛋白表达试验
如上述Johnson，K.等人(2012)Science336，717所述在体外诱导基于细胞的2D软骨形成并且评价。本试验测定II型胶原蛋白，即一种软骨细胞特异性蛋白。简言之，将初级人骨髓衍生的间质干细胞(hMSCs)在生长培养基中铺板，然后改变成含有和不含构建体的软骨形成培养基，并且培养7或14天。然后用甲醛固定细胞，洗涤，然后使用标准免疫细胞化学技术染色，以便检测II型胶原蛋白，即一种初级软骨蛋白。
细胞培养和分化
初级人骨髓衍生的间质干细胞(hMSCs)购自Lonza(Walkersville，MD)。细胞为分选的FACS并且经证实对于CD29、CD44、CD166和CDl05＞98％为阳性且对于CD45＜0.1％为阳性。使hMSCs生长在间质干细胞生长培养基(MSCGM)(Lonza，Walkersville，MD)中，并且对于全部实验使用2-8代。人软骨固有的MSCs(hCR-MSCs)来源于人初级关节软骨细胞(Lonza，Walkersville，MD)，将其分离成单细胞，克隆生长在MSCGM中，并且通过软骨形成、骨源性和脂肪形成分化验证为MSCs。细胞为分选的FACS并且经证实对于CD166和CD105＞98％为阳性的。将hCR-MSCs培养至多20代，其中经鉴定细胞形态、生长或分化未改变。
为了启动初级hMSCs或CR-MSCs中的软骨形成，将5000细胞在Griener 384孔板中的MSCGM中铺板/孔。24小时后，除去MSCGM并且用25μl包含1％FBS的DMEM替换。然后向每个孔中加入所示剂量的测试化合物。使培养物在37℃生长18天。软骨形成诱导后10天，再给予包含1％FBS的25μl DMEM的培养基补充物。
免疫细胞化学染色和定量
为了检测存在软骨形成蛋白，用10％福尔马林固定细胞15分钟，用包含0.1％triton X-100、0.25g/ml胶原酶2的PBS渗透10分钟，在室温用包含5％BSA的PBS封闭1hr，然后在4℃与包含1％BSA的PBS中的初级抗体(抗II型胶原蛋白抗体)一起温育过夜。用PBS将细胞洗涤3次，在室温与荧光团-缀合的二次抗体和DAPI或TO-PRO3一起温育1小时，然后用PBS洗涤3次。
通过荧光显微镜使染色的总强度成像和/或使用ImageXpress Ultra(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)、根据高容量推定定量。使用专用多波长细胞评分应用程序进行数据分析。将结果报道为在40μM测试化合物浓度下观察到的最大效能，如下表2中所示。
试剂
表1用于实验的试剂
牛软骨细胞中的NO释放试验
本试验如Johnson，K.等人，(2012)Science 336，717-721中所述。软骨细胞在OA发病机制过程中释放NO。本试验测定处理化合物(软骨-保护指示剂)对一氧化氮释放的抑制作用。
在胫骨坪和股骨髁关节软骨的解剖和胶原酶消化(Worthington Biochemical)后从正常牛膝(Animal Technologies，Tyler，TX)中分离初级关节软骨细胞。在分离后开始以的80-90％汇合率将细胞铺板。在补充了10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酰胺、100单位/ml青霉素和50μg/ml链霉素(Life Technologies，Carlsbad，CA)的高糖Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中培养初级软骨细胞并且在37℃下和5％CO2存在下维持7天，然后启动每一实验。在7-天培养期间，细胞粘附并且建立软骨细胞样外观，将其维持在实验期的至始至终。在不合FBS的高糖DMEM中对软骨细胞进行功能性研究。
在培养1周后，在Greiner 384孔白色平底板中的生长培养基中的每个孔中铺板8500个细胞。在24小时培养后，除去培养基并且用不含血清的包含20ng/ml TNFα和10ng/ml人制癌蛋白M(炎性介体)的DMEM替代。用和不用测试化合物(如果显示)将细胞处理48小时以评价对细胞因子诱导的-NO释放的抑制作用。将20μl上清液与20μl Greiss试剂(Promega#G2930)混合并且在540nm定量。将Greiss试剂A部分(在5％磷酸中的1％磺胺)按照1∶1之比与Greiss试剂B部分(0.1％N-1-萘基乙二胺二盐酸盐的水溶液)混合，然后即刻加入到培养物上清液中。将测试化合物的IC50μM浓度报道在下表2中。
表2.本发明化合物在诱导软骨发生和抑制NO释放中的活性
ND是指无数据
实施例
本发明进一步由下列实施例和中间体示例，但不限于此，这些实施例示例本发明式I的化合物的制备。应当理解，如果在特定化合物的名称与结构之间出现不一致，则结构被视为正确的，因为该化合物的名称是根据结构产生的。
温度以摄氏度给出。如果没有另外举出，则所有的蒸发均在减压下进行，典型地约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)。通过标准分析方法证实终产物、中间体和起始材料的结构，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR。所用的缩写是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂为商购的或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。此外，可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法生产本发明的化合物，正如下面实施例中所示。
LC-MS方法
方法A：(2.0min)(C18，10-100％在水(0.05％TFA)中的ACN(0.035％TFA)，历时2min)。
实施例1：(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物107)和(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物115)的合成
步骤1：3-溴-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯-2-甲酸甲酯(中间体I-1)的制备
在RT用硝酸银(340mg，2.00mmol)处理丙炔酸乙酯(2.03mL，20.0mmoL)在丙酮(40mL)中的溶液。5分钟后，加入NBS(3.92g，22.0mmol)，将该反应体系在RT搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用丙酮(3x 20mL)洗涤。浓缩丙酮溶液，得到粗的溴化炔，不经纯化直接用于下一步。(注意：该炔是挥发性的且不一定置于高度真空管线中)。
将炔(50.8mmol)在呋喃(22mL，305mmol)中的溶液转入4-40mL带盖的小瓶。将反应小瓶在80℃温热20h。将该反应体系冷却至RT，减压除去溶剂。将粗化合物溶于DCM，通过FCC纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到期望的产物中间体I-1(8.1g，65％)。LCMS m/z(M+I，245，247)。该化合物是本领域已知的且描述在文献中。
使用丙炔酸甲酯溴化的备选方法描述在2003美国专利公布号US2003/236270A1中。在氮气气氛中在1,700ml丙酮中合并丙炔酸甲酯(52ml，0.583mol)与重结晶的N-溴-琥珀酰亚胺(120g，0.674mol)。在单罐中用纯净的硝酸银(9.9g，0.0583mol)处理该溶液，将该反应体系在RT搅拌6h。减压除去丙酮(25℃.，浴温)，得到灰色浆液。用2x 200ml己烷洗涤该浆液，通过过滤除去灰色固体，真空浓缩滤液，得到95g淡黄色油状残余物。通过短路径减压蒸馏(65℃，约25mm Hg)粗物质入干冰/丙酮冷却的接收器，得到83.7g(88％)甲基-3-溴-丙炔酸酯，为淡黄色油状物。
另外的文献：
1.Poulsen，Thomas B.；Bernardi，Luca；Aleman，Jose；Overgaard，Jacob；Joergensen，Karl Anker Journal of the American Chemical Society2007，129，441-449.
2.Andersen，Neil G.；Maddaford，Shawn P.；Keay，Brian A.Journal of OrganicChemistry1996，61，2885-2887.
3.Leroy，Jacques Tetrahedron Letters1992，33，2969-2972.
4.Christensen，Helena S.；Boye，Soeren V.；Thinggaard，Jacob；Sinning，Steffen；Wiborg，Ove；Schioett，Birgit；Bols，Mikael Bioorganic and MedicinalChemistry2007，15，5262-5274.
5.Rainier，Jon D.；Xu，QingOrganic Letters1999，1，27-29.
步骤2. 3-溴-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-苯甲酸甲酯(中间体I-2)的制备
向搅拌的I-1(5g，20.40mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中加入10％披钯碳(2.5g，基于湿重)。将该反应混合物在1atm氢化3h。LCMS显示反应完成。用硅藻土过滤该反应体系，用EtOAc洗涤。浓缩溶剂，通过FCC(己烷/EtOAc)纯化粗化合物，得到期望的产物中间体I-2(3.2g，56％)。LCMS m/z(M+1，247，249)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ5.18(d，J＝4.0Hz，1H)，5.07(d，J＝4.0Hz，1H)，4.21-4.13(M，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，1.24(t，J＝8.0Hz，3H)。该化合物是本领域已知的并且描述在文献中。
文献：
1.Christensen，Helena S.；Boye，Soeren V.；Thinggaard，Jacob；Sinning，Steffen；Wiborg，Ove；Schioett，Birgit；Bols，Mikael Bioorganic and MedicinalChemistry2007，15，5262-5274.
2.Bull.Korean Chem.Soc.2007，28，307.
步骤3. 3-溴-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸叔丁酯(中间体I-3)的制备
用LiOH(1.23g，51.5mmol)处理I-2(4.00g，17.2mmol)在2∶1∶1THF∶MeOH∶水(100mL)中的溶液，在RT搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将得到的油状物(3.33g，15.2mmol)溶于甲苯(20mL)，用DMF二-叔丁基乙缩醛(18.2mL，76.0mmol)处理，在60℃搅拌16小时。LCMS显示新产物形成。减压除去溶剂，通过FCC(EtOAc/己烷)纯化得到的油状物，得到中间体I-3(2.07g，47％)。LCMS m/z(M+H-tBu，219.0，221.0)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ5.16-5.09(m，1H)，5.06-4.99(m，1H)，1.85-1.73(m，2H)，1.46(s，9H)，1.38-1.27(m，2H)。
步骤4. 7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸叔丁酯(中间体I-4)的制备
在0℃向I-3(10g，36.3mmol)在THF(24mL)和水(24mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(10.4mL)且逐步加入Zn粉(7.1g，109mmol)。将该反应浆液搅拌至室温30分钟。根据需要再加入Zn粉(～10g)，以便达到反应完成。通过硅藻土垫过滤该反应体系，用EtOAc洗涤固体。用饱和碳酸氢钠中和滤液(pH～8-10)，再用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将得到的黄色油状物中间体I-4，(7.0克，98％)不进一步纯化用于下一步。LCMSm/z(M+H-tBu，141.1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，5.19-5.15(m，1H)，5.08-5.06(m，1H)，1.94-1.81(m，2H)，1.49(s，9H)，1.33-1.25(m，2H)。
步骤5.N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺(中间体I-5)的制备
向搅拌的I-4(3.50g，17.8mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入HCl(37％，6mL)。将该反应体系在室温搅拌2h。LCMS显示反应完成。减压除去溶剂，用水稀释该化合物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗羧酸产物(2.4g)与3，4-二氯苯胺(2.30g，14.3mmol)、EDCI(4.00g，21.4mmol)和DMAP(872mg，7.14mmol)一起溶于无水吡啶(12mL)。将该反应体系在室温搅拌4h。减压除去溶剂，将得到的残余物溶于乙酸乙酯和1M HCl。用1M HCl和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过FCC纯化得到的残余物，得到中间体I-5，为黄褐色固体(1.5g，总计30％)。LCMS m/z(M+H，283.1)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，5.22(d，J＝4.0Hz，1H)，5-18-5.15(m，1H)，1.80-1.74(m，2H)，1.28-1.20(m，2H)。
步骤6.化合物107和化合物115的制备
将I-5(500mg，1.76mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(581mg，2.64mmol)、2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(110mg，0.176mmol)、氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(43mg，0.088mol)和碳酸钾(121mg，0.88mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在微波中在100℃加热1h。LCMS显示具有质量M+1，378，380两个峰；一个小峰和主峰。过滤粗反应体系，通过HPLC(10-70％0.05％TFA的乙腈溶液)纯化粗化合物。减压浓缩用于洗脱的包含第二个峰的级分。将得到的残余物溶于乙酸乙酯，用10％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将得到的残余物溶于1∶1水/乙腈，冻干，得到化合物107(324mg，46％)，为白色固体。对第一个峰进行相同的过程，以便从HPLC洗脱下来，得到化合物115(95mg，14％)。
化合物107：LCMS m/z(M+H，378.1)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.39(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，6.33(d，J＝1.4Hz，1H)，5.85(s，2H)，4.86(t，J＝5.1Hz，1H)，4.54(d，J＝4.6Hz，1H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(td，J＝5.2，1.5Hz，1H)，1.78-1.46(m，4H)。
化合物115：LCMS m/z(M+H，378.0)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.51(s，1H)，7.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝5.5Hz，2H)，5.56(s，2H)，4.78(d，J＝3.5Hz，1H)，4.38(d，J＝3.9Hz，1H)，3.14(d，J＝9.8Hz，1H)，3.05(d，J＝9.6Hz，1H)，1.57(ddq，J＝17.7，6.8，4.1，3.1Hz，4H)。
实施例2：(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物118)的合成和对映体的分离
步骤1. 7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中间体I7)的制备
将I-2(1.00g，4.29mmol)在水(10mL)中的溶液冷却至0℃，用乙酸(1.23mL)处理。在2分钟期限内加入锌粉(421mg，6.44mmol)，将该混合物温热至RT，历时10min。LCMS显示反应完成。用EtOAc稀释该反应体系，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将得到的残余物溶于DCM，通过FCC(80g，0-80％EtOAc，30min)纯化，得到期望的I7(1.18g，85％收率)。LCMS m/z(M+1，155.2)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.11(s，1H)，5.10(d，J＝4.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.82-1.69(m，2H)，1.24-1.13(m，2H)。
步骤2. 1R，2R，3S，4S)甲基3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(中间体I-8)的制备
将I-7(200mg，1.297mmol)、BINAP(72.7mg，0.117mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(559mg，2.72mmol)、K2CO3(90mg，0.649mmol)和RhCl(cod)2(12mg，1.297mmol)在二噁烷(12mL)/水(4mL)中的溶液抽真空，用氩气吹扫2次，然后在100℃在微波反应器中温热60min。LCMS显示大部分产物块与少量接近溶剂前沿的I-9。用EtOAc稀释该反应体系，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物溶于DCM，通过FCC(DCM/EtOAc)纯化，得到期望的产物中间体I-8，为4∶1的反式：顺式混合物(261mg，82％)。LCMS m/z(M+1，234.2)。4∶1混合物的1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝6.1Hz，2H)，8.41(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.29(d，J＝6.1Hz，2H)，7.20(d，J＝6.1Hz，0.5H)，4.89-4.81(m，1.3H)，4.53(d，J＝4.7Hz，1H)，4.50(d，J＝4.1Hz，0.3H)，3.65(s，3.8H)，3.44(d，J＝9.8Hz，0.3H)，3.30-3.27(m，1.3H)，3.12-3.05(m，1H)，1.78-1.52(m，5H)。
步骤3：(1R，2R，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中间体I-9)的制备
用LiOH(103mg，4.32mmol)处理I-8(4∶1的反式∶顺式混合物，168mg，0.720mmol)在THF(3mL)、MeOH(2mL)和水(1mL)中的溶液，在80℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用HCl使该溶液达到pH 3，减压浓缩。将得到的残余物中间体I-9真空干燥过夜，不经纯化直接用于下一步，推定定量收率。LCMS m/z(M+1，220.2)。
或者，I-9可以由I-7在单罐反应中合成：
将I-7(200mg，1.297mmol)、BINAP(72.7mg，0.117mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(559mg，2.72mmol)、K2CO3(90mg，0.649mmol)和RhCl(cod)2(12mg，1.297mmol)在二噁烷(12mL)/水(4mL)中的溶液抽真空，用氩气吹扫2次，然后在100℃在微波反应器中温热60min。LCMS显示大部分I-8与少量的I-9存在。将该反应以同等规模重复7次，得到相同的结果(总计使用1.6克I-7，10.38mmol)。合并反应体系，用MeOH(200mL)和THF(200mL)稀释，用LiOH(746mg，31.1mmol)处理。将该反应体系在RT搅拌2小时。LCMS显示I-9∶I-8之比未改变。再加入746mg LiOH(31.1mmol)，将该反应体系在80℃温热1h。LCMS显示I-9∶I-8之比约为1∶2。再加入746mg LiOH(31.1mmol)，将该反应体系在80℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。减压浓缩得到的溶液，真空干燥过夜。将得到的包含产物和无机固体的残余物溶于300mL1∶1的DCM∶MeOH，加入硅藻土，浓缩该溶液。使硅藻土混合物上柱，洗脱产物(80g柱，0-90％MeOH/DCM，35min)，得到期望的酸性产物与大量硅胶(7.8克粗物质；2.28克理论值)。将产物混合物用于下一步，推定仅25％的物质相当于期望的酸性产物。(注意：I-9在碱性、中性和酸性后处理条件下均为水溶性的，且由此不进行后处理)。LCMS m/z(M+1，220.2)。
步骤4.化合物118的制备
用DIEA(0.215mL，1.232mmol)处理I-9(90mg，0.411mmol)(360mg，包括SiO2)、3，4-二氯苯胺(100mg，0.616mmol)和T3P(0.489mL，0.821mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的混悬液。在23℃搅拌5分钟后，该溶液保持为混悬液。加入DMF(3mL)，仅少量沉淀保留。将该反应体系在RT搅拌30分钟，此后，LCMS显示1∶1的SM∶产物。将该反应体系在80℃温热20分钟，LCMS显示SM与产物比例相同。再加入T3P(0.489mL，0.821mmol)和DIEA(0.43mL，6当量)，使反应在80℃再持续40分钟。LCMS显示该反应体系的转化率～90％。将该反应体系在80℃再搅拌1小时，然后冷却至室温。使用1.0克I-9(4.0克，包括SiO2物质)、10.8mL T3P(4当量)、7.17mLDIEA(9当量)在100mL EtOAc和30mL DMF进行相同的反应。将该反应体系在80℃温热45分钟，通过LCMS判断反应完成。冷却至RT后，合并两次反应，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过色谱法纯化残余物(80g金柱，0-70％EtOAc/DCM，20分钟，然后0-40％MeOH/DCM，20分钟)，得到期望的产物化合物118(1.34g，3.50mmol，74％收率)，为白色固体。
通过重结晶纯化化合物118。将固体溶于～150mL的MeCN，加热至回流，直到固体完全溶解。将该溶液放入-20℃冷藏箱过夜。过滤出结晶，用冷MeCN洗涤，得到1.05克黄白色结晶固体。浓缩母液，按照相同方式使其从MeCN中重结晶，又得到0.155g化合物118(～93％总收率)。通过1H NMR测定两批物质是纯的，高度真空干燥。将熔点测定为228-230℃(10℃/min，未校正)。
手性分离155mg化合物118，在使两种对映体从MeCN中重结晶后得到66.9mg(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物71)(峰1)和62.9mg(1S，2S，3R，4R)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物103)(峰2)。LCMS m/z(M+1，363.1)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.48(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.5，1.7Hz，2H)，4.93(t，J＝5.1Hz，1H)，4.59(d，J＝4.3Hz，1H)，3.39(d，J＝5.0Hz，1H)，3.07(td，J＝5.1，1.5Hz，1H)，1.80-1.49(m，4H)。
实施例3.(1R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺(化合物160)的合成
步骤1. 3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中间体I-10)的制备
用碳酸钠(1.144mL，2.289mmol，2M溶液)处理3-溴-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯I-2(356mg，1.526mmol)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(500mg，1.831mmol)和tetrakis(176mg，0.153mmol)的二噁烷(10mL)混悬液。用氮气吹扫该反应混合物，在120℃微波反应器中加热45min。加入AcOEt，用水洗涤。浓缩有机相，通过FCC(0-40％EtOAc/hex)纯化，得到黄色糖浆状物，为期望的产物中间体I-10(295mg，61％)。LCMS m/z(M+1,300.0)。
步骤2. 3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸(中间体I-11)的制备
用氢氧化锂(1.938mL，1.938mmol，1N溶液)处理I-10(290mg，0.969mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，在RT搅拌6hr。用AcOH将该反应混合物酸化至pH 5-6。白色固体沉淀。过滤，然后用水洗涤，得到白色固体，为期望的产物中间体I-11(220mg，76％)。LCMS m/z(M+1，286.0)。
步骤3.化合物160的制备
用丙膦酸酐(0.427mL，0.701mmol)处理I11(40mg，0.140mmol)和2-氯-[1，1′-联苯]-4-胺(28.6mg，0.140mmol)的EtOAc(3mL)溶液。添加后，将该溶液加热至80℃过夜。用EtOAc稀释该反应体系，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过FCC(0-60％AcOEt/hex)纯化得到的残余物，得到固体，为期望的产物化合物160(42mg，57％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.70(s，1H)，8.09(d，J＝8.0，1H)，7.89(d，J＝2.1，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.67-7.53(m，2H)，7.51-7.39(m，5H)，7.35(d，J＝8.4，1H)，5.76-5.59(m，1H)，5.59-5.44(m，1H)，2.28-2.11(m，2H)，1.76(t，J＝8.4，1H)，1.65(d，J＝8.8，1H)；LCMS m/z(M+1，471.1)。
实施例4.(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物155)
将N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺(22mg，0.051mmol)和5％披钯碳(20mg)在1atm下氢化16h。用硅藻土过滤该反应体系，用EtOAc洗涤。浓缩溶剂，通过HPLC(10-90％ACN/水)纯化粗化合物，得到期望的产物化合物155(20mg，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(t，J＝7.8，1H)，7.51(t，J＝9.7，2H)，7.35-7.27(m，3H)，7.11(dd，J＝2.3，8.7，1H)，4.98-4.86(m，2H)，3.92(dd，J＝4.5，11.3，1H)，3.52(dd，J＝5.1，11.4，1H)，2.39(t，J＝8.6，1H)，1.99(t，J＝8.4，1H)，1.78(dd，J＝4.6，8.0，2H)；LCMS m/z(M+1，431.1)。
实施例5.(1R，2S，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物134)的合成
向(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺156(5mg，0.012mmol)中加入吗啉(1mL)，将该反应体系加热至80℃过夜。直接使用HPLC(20-90％ACN/水)纯化该反应混合物，得到期望的产物化合物134(3.0mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.01(s，1H)，7.78(t，J＝1.3，1H)，7.40(d，J＝1.4，2H)，6.49(s，1H)，4.91(dd，J＝5.2，10.9，2H)，3.93(s，3H)，3.78-3.65(m，1H)，2.83(d，J＝5.2，1H)，2.06-1.91(m，1H)，1.74-1.61(m，3H)；LCMS m/z(M+1，438.1)。
实施例6.(1R，2R，4S，5S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺(化合物85)的合成
步骤1.(1R，2R，4S，5S)-叔丁基4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酸酯(中间体I-13)的制备
用60％NaH的矿物油溶液(88mg，2.195mmol)处理碘化三甲基氧化锍(483mg，2.195mmol)在DMSO(7.3mL)中的溶液，在室温搅拌30min(气体放出停止)。滴加在7.0mLDMSO中的中间体I-12(200mg，0.732mmol)，将得到的混合物在50℃温热16hr。用EtOAc稀释该反应体系，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到期望的产物，中间体I-13，(200mg，90％)。LCMS m/z(M+1，288.3)。
步骤2.(1R，2R，4S，5S)-4-(吡啶-4-基)-8-氧杂三环[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酸(中间体I-14)的制备
在23℃用TFA(5mL，64.9mmol)处理I-13(195mg，0.679mmol)在DCM(体积：5mL)中的溶液，搅拌2h。在氮气流中除去挥发性物质，将得到的残余物与甲苯一起共沸2次，得到期望的产物中间体I-14，为TFA盐(234mg，95％)。LCMS m/z(M+1，232.1)。
步骤3.化合物85的制备
用DIEA(0.034ml，0.195mmol)处理I-14(15mg，0.065mmol)、胺(21.6mg，0.097mmol)和HATU(49mg，0.130mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液，将该反应混合物在70℃搅拌5h。用EtOAc稀释该反应体系，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过FCC纯化残余物，得到期望的产物化合物85(9.7mg，31％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.47-8.43(m，2H)，7.70-7.17(m，9H)，4.79(d，J＝4.7Hz，1H)，4.65(d，J＝4.8Hz，1H)，2.45(ddd，J＝11.5，9.1，4.0Hz，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.88(d，J＝4.9Hz，1H)，1.83(dt，J＝11.3，4.4Hz，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.26(d，J＝4.8Hz，1H)；LCMS m/z(M+1，435.2)。
实施例7.(1S，2S，3R，4R)-3-氰基-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物77)的合成
步骤1.(1R，2S，3R，4S)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中间体I-16)的制备
将来自Alfa Aesar的I-15(500mg，2.97mmol)和3，4-二氯苯胺(482mg，2.97mmol)在THF(体积：25mL)中的溶液在23℃搅拌16hr。沉淀形成。过滤该反应体系，得到I-16(368mg，35％)。LCMS m/z(M+1,330.0)。
步骤2.(1R，2S，3S，4S)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中间体I-17)的制备
用LiOH(218mg，9.09mmol)处理I-16(300mg，0.909mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的溶液，将该溶液在80℃温热16hr。LCMS显示产物完全形成。用1N HCl酸化该反应混合物，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到I-17(300mg，95％)。LCMSm/z(M+1，330.1)。
步骤3.(1R，2S，3S，4S)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中间体I-18)的制备
用DIEA(58.2μl，0.333mmol)和氯甲酸异丁酯(43.6μl，0.333mmol)处理I-17(100mg，0.303mmol)在四氢呋喃(1212μl)中的溶液，在RT搅拌30分钟。加入氢氧化铵(126μl，0.909mmol)，将该反应体系搅拌30分钟。LCMS显示期望的产物接近与原料等比例。使用200mg I-17重复该反应，得到相同结果。合并两个批量，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。尝试通过FCC纯化得到的残余物；然而，不能从未反应的原料中分离预期的产物中间体I-18。合并包含产物的级分，浓缩，进行进一步反应。
步骤4.化合物77的制备
用TFAA(0.064mL，0.456mmol)和DIEA(0.106mL，0.608mmol)处理I-18(100mg，0.304mmol)在DCM(体积：2mL)中的溶液，在23℃搅拌4hr。LCMS显示产物与来自前述反应的SM羧酸形成。在氮气流中除去挥发性物质，通过FCC纯化残余物，得到期望的产物腈化合物77，(58mg，58％)。LCMSm/z(M+1，311.1)。
通过使用适合的原料重复通用方法和上述实施例中所述的操作，得到如下式I的化合物，正如下表3中鉴定的。
应当理解，如果在特定化合物的名称与结构之间出现不一致，则结构被视为正确的，因为该化合物的名称是根据结构产生的。
还应当理解，除非另有鉴定，否则表中描绘的结构表示对映体混合物。
粘：本发明式I的示例性化合物
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于示例性目的，且根据它们可以启示本领域技术人员进行各种变型或改变，且这些变型或改变包括在本申请精神和范围和待批权利要求的范围内。为所有目的将本文引述的全部出版物、专利和专利申请引入本文作为参考。

Claims (27)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中
表示单键或双键；
A是CR8aR8b、NR9或O；其中R8a、R8b和R9各自独立地是氢或C1-6烷基；
L是＊-C(O)NR10-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L与包含A的双环的连接点，且R10是氢或C1-6烷基；
R0选自氢和C1-6烷基；
R1选自卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5和6元杂环烷基、5和6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R11是氢或C1-6烷基；
R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基；
R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中
R13选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是氢或C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元环烷基、(159)、4-7元杂环烷基、5-10元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是氢或C1-6烷基；
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且
R2和R4各自是氢或C1-6烷基；或R2和R4一起形成与包含A的双环稠合的环丙基环；或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键；且
R5是氢或C1-6烷基，或R5和R10与所连接的原子一起形成与包含A的双环稠合的5或6元环；且
R6和R7各自是氢或C1-6烷基；或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IA的化合物：
表示单键或双键；
R0选自氢和C1-6烷基；
R1选自氰基、-C(O)NR12aR12b、6元杂环烷基、6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中
R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基；
R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15，其中R15是氢或C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5和6元环烷基、(159)、5和6元杂环烷基、6和10元杂环基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中
R16是氢或C1-6烷基；
R3的苯基或杂环烷基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基；且
R2和R4各自是氢或C1-6烷基；或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基环；或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键；且
R5是氢或C1-6烷基，或R5和R10与所连接的原子一起形成与双环稠合的5或6元环；且
R6和R7各自是氢或C1-6烷基；或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中该化合物是选自下式的化合物：
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基；
R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-6烷基；且
R1的杂环烷基或苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1选自 其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R3是苯基、5或6元杂芳基，其中
R3的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基；其中R16是C1-6烷基；且
R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或氰基。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R3选自：
其中“＊”表示R3与双环的连接点。
8.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式1B：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
表示单键或双键；
R1是苯基、5或6元杂芳基，其中
R1的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中
R13是C1-6烷基或氨基；
R14a和R14b独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15，其中R15是C1-4烷基；且
R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-6烷基；
R3是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、5和6元杂环烷基和苯基，其中
R16是C1-6烷基；且
所述杂环烷基或苯基是未取代的或被1-2个选自卤素和氰基的取代基取代；
R2和R4独立地是氢或C1-6烷基，或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基，或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键。
9.根据权利要求8的化合物，其中该化合物是选自下式的化合物：
10.根据权利要求8或权利要求9的化合物，其中该化合物是选自下式的化合物：
11.根据权利要求8-10任一项的化合物，其中R1是5或6元杂芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和NHR14b，其中R14b是氢或C1-4烷基。
12.根据权利要求8-10任一项的化合物，其中R1选自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被-NH2、-NHC(O)OCH3或三氟甲基取代。
13.根据权利要求8-10任一项的化合物，其中R1选自 其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
14.根据权利要求8-13任一项的化合物，其中R3是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16，其中R16是C1-6烷基，且R3的苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基。
15.根据权利要求8-13任一项的化合物，其中R3选自 其中“＊”表示R1与双环核心环的连接点。
16.根据权利要求1的化合物或其对映体，其中该化合物选自本说明书表3中和31-38页上举出的化合物清单。
17.药物组合物，其包含根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
18.为关节内递送配制的药物组合物，该组合物包含药物有效量的根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求17或权利要求18的组合物，还包含选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸的活性剂。
20.治疗、改善或预防有需要的哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括对哺乳动物关节施用治疗有效量的根据权利要求1-16任一项的化合物或权利要求16-18任一项的药物组合物，由此治疗、改善或预防哺乳动物的关节炎或关节损伤。
21.根据权利要求20的方法，其中所述关节炎是骨关节炎、创伤性关节炎或自身免疫性关节炎。
22.根据权利要求20或权利要求21的方法，其中施用所述化合物或药物组合物在基质和生物相容性骨架中进行。
23.诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，该方法包括使间质干细胞接触足量的根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体或根据权利要求17-19任一项的药物组合物，由此诱导干细胞分化成软骨细胞。
24.根据权利要求23的方法，其中所述接触在哺乳动物体外或体内进行，并且当在体内进行时，所述干细胞存在于哺乳动物中。
25.根据权利要求23或24的方法，其中所述接触化合物在基质或生物相容性骨架中进行。
26.根据权利要求23-25任一项的方法，其中接触所述化合物与一种或多种另外的软骨形成因子结合进行。
27.根据权利要求23-25任一项的方法，其中接触所述化合物与一种活性剂结合进行，所述活性剂选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸。
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