EA031609B1 - Соединения и композиции для стимулирования хондрогенеза - Google Patents

Соединения и композиции для стимулирования хондрогенеза Download PDF

Info

Publication number
EA031609B1
EA031609B1 EA201692292A EA201692292A EA031609B1 EA 031609 B1 EA031609 B1 EA 031609B1 EA 201692292 A EA201692292 A EA 201692292A EA 201692292 A EA201692292 A EA 201692292A EA 031609 B1 EA031609 B1 EA 031609B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamide
heptane
oxabicyclo
pyridin
biphenyl
Prior art date
Application number
EA201692292A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692292A1 (ru
Inventor
Ха-Соон Чои
Джеймс Пол Лэджинесс
Сриниваса Редди Натала
Бао Нгуйен
Ханк Майкл Джеймс Петрасси
Чжичэнь Ван
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201692292A1 publication Critical patent/EA201692292A1/ru
Publication of EA031609B1 publication Critical patent/EA031609B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
    • C12N5/0655—Chondrocytes; Cartilage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/13—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from connective tissue cells, from mesenchymal cells
    • C12N2506/1346—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from connective tissue cells, from mesenchymal cells from mesenchymal stem cells
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам, где использованные в формуле символы определены в тексте заявки. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам применения этих соединений для лечения поражений и травм суставов у млекопитающих, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам, где использованные в формуле символы определены в тексте заявки. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам применения этих соединений для лечения поражений и травм суставов у млекопитающих, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты.
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 61/992815, поданной 13 мая 2014; содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки для любых целей.
Предпосылки изобретения Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к идентификации класса соединений, фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к способами применения этих соединений для лечения поражений суставов у млекопитающих, возникших в результате травм суставов и артрита.
Уровень техники
Остеоартрит (ОА) представляет собой наиболее распространенное расстройство опорнодвигательной системы. Приблизительно 40 миллионов американцев поражены им в настоящее время, и прогнозируется, что это число вырастет до 60 миллионов в течение следующих двадцати лет в результате старения населения и возрастания ожидаемой продолжительности жизни, что сделает остеоартрит четвертой по распространенности причиной нетрудоспособности. ОА характеризуется медленным дегенеративным разрушением сустава, охватывающим как суставной хрящ (включающий клетки и матрикс, который обеспечивает смазку и демпфирование сустава), так и субхондральную костную ткань, образующую подложку суставного хряща. ОА можно считать результатом различных этиологических факторов. Например, он может быть вызван аномальной биомеханической нагрузкой, генетическими или приобретенными аномалиями суставного хряща или костей. Современное лечение ОА включает облегчение боли пероральным приемом NSAIDs или селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (COX-2), внутрисуставные (IA) инъекции таких агентов, как кортикостероиды и гиалуронан, а также хирургические способы.
Повреждение сустава, например острая травма сустава, такая как разрыв мениска или связки, или внутрисуставной перелом, также может вести к артриту, например посттравматическому артриту. Поскольку суставной хрящ имеет ограниченную способность к восстановлению, даже небольшие, не обнаружимые повреждения часто со временем могут привести к ухудшению и вызвать ОА. Современные способы лечения травм суставов могут включать хирургическое вмешательство и другие инвазивные процедуры, направленные на регенерацию поврежденного сустава, а также лечение лекарственными средствами, которые уменьшают боль и воспаление.
Мезенхимные стволовые клетки (MSCs) присутствуют в суставном хряще взрослого организма и после изоляции могут быть запрограммированы in vitro на дифференцировку в хондроциты и другие линии мезенхимных клеток, и их можно применять для регенерации хряща. Этот процесс регулируется, в частности, факторами роста (TGFβs, BMPs), параметрами сыворотки и межклеточными контактами. В заявке WO 2011/008773 описаны пептидные композиции и применение этих композиций для лечения или профилактики артрита и травм суставов, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных клеток в хондроциты. Кроме того, в заявке WO 2012/129562 описаны низкомолекулярные соединения, композиции и применение этих композиций для облегчения артрита и поражения суставов, а также для стимулирования дифференцировки мезенхимных клеток в хондроциты.
Хотя хирургические способы и методики регенерации обеспечили определенный прогресс в восстановлении хряща, замедлении разрушения и улучшении восстановления поврежденных суставов, существует постоянная потребность в усовершенствовании композиций и методик для эффективной регенерации хряща, лечения поражения суставов и облегчения или профилактики ОА.
Краткое изложение сущности изобретения
В силу изложенного выше изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру; где «—» означает простую или двойную связь;
А означает CR8aR8b, NR9 или О; где каждый из заместителей R8a, R8b и R9 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил;
L представляет собой *-C(O)NR10- или *-C(O)O-, где * означает точку присоединения L к бициклическому фрагменту, содержащему А, и R10 означает водород или C1-6 алкил;
R0 выбран из водорода и C1-6 алкила;
R1 выбран из галогена, циано, -C(O)R11, -С(О)NR12aR12b, -С(О)ONR12aR12b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, 5- и 6-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
R11 представляет собой водород или C1-6 алкил;
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или C1-6 алкил; гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными
- 1 031609 или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из водорода, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, амино и С1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, -C(O)R15, -C(O)OR15 и -S(O)2R15, где R15 означает водород или С1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила и гидрокси;
R3 выбран из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-6-членного циклоалкила, (159), 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или С1-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6 алкила и С1-6 галогеналкила; и каждый из заместителей R2 и R4 представляет собой водород или С1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или С1-6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; и каждый из фрагментов R6 и R7 представляет собой водород или С1-6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или подформулы этой формулы, где соединение присутствует в виде единственного стереоизомера или смеси стереоизомеров соединения; или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для внутрисуставной доставки, где эта композиция включает фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, где соединение присутствует в виде единственного стереоизомера или смеси стереоизомеров соединения; или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение или соль. Предложенные способы включают лечение субъекта, у которого присутствует поражение суставов и/или артрит, или имеется риск подобного поражения или артрита, включающее введение этому субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению или фармацевтических композиций этих соединений.
В пятом аспекте настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения, облегчения или профилактики артрита или поражения сустава у млекопитающего, которому это необходимо, где указанный способ включает введение в сустав пациента терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции. Примеры состояний, при которых можно получить пользу от такого способа, включают, не ограничиваясь этим, артрит (например, остеоартрит, травматический артрит), и повреждения сустава (например, острую травму сустава).
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способу стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, где указанный способ включает приведение в контакт мезенхимных стволовых клеток с достаточным количеством соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтической композиции.
В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу повышения выработки коллагена в фибробластах, где указанный способ включает приведение в контакт фибробласта с достаточным количеством соединения формулы (I), подформулы этой формулы, его фармацевтической соли или их фармацевтической композиции.
В восьмом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или подформулы этой формулы, его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства для лечения травмы сустава.
- 2 031609
В девятом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или подформулы этой формулы, их солей или производных пролекарств или их фармацевтических композиций.
Если не указано иное, термин соединения по настоящему изобретению относится к соединениям формулы (I) и подформулам этой формулы, солям этих соединений, гидратам или сольватам этих соединений, солям, а также всем стереоизомерам (включая диастереомеры и энантиомеры), таутомерам и изотопно меченым соединениям (включая соединения, замещенные дейтерием). Соединения по настоящему изобретению, кроме того, включают полиморфы соединений формулы (I) (или ее подформул) и их солей.
Подробное описание изобретения
Изобретение основано, по крайней мере частично, на выявлении нового класса соединений, которые стимулируют дифференцировку мезенхимных стволовых клеток в хондроциты. В WO 2012/129562 описаны соединения и композиции, а также их применение для лечения или профилактики артрита и травм суставов, и для стимулирования дифференцировки мезенхимных клеток в хондроциты. Соответственно, в настоящем изобретении предложен другой класс соединений и композиций для регенерации хрящевой ткани. Кроме того, в изобретении предложены композиции и способы для лечения, профилактики или облегчения артрита или травм суставов путем введения соединения или композиции по настоящему изобретению в сустав, хрящевую ткань или в ткань, расположенную вблизи от хрящевой, или системно. Кроме того, в настоящем изобретении предложены композиции и способы для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты.
Определения.
С целью понимания настоящего описания в тексте будут применяться следующие определения, и в тех случаях, когда контекст не исключает такое толкование, термины, использованные в единственном числе, будут охватывать также множественное число и наоборот.
Термин алкокси в настоящем описании относится к радикалу -О-алкил, где алкил соответствует определению, данному в тексте заявки. СХалкокси и СХ-Уалкокси в настоящем описании относятся к алкоксигруппам, причем коэффициенты X и Y указывают на число атомов углерода в алкильной цепи. Типовые примеры C1-10 алкокси включают, не ограничиваясь перечисленными, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси и децилокси. Алкильная часть алкоксигруппы необязательно может быть замещенной, и заместители включают фрагменты, описанные ниже для алкильной группы.
Термин алкил в настоящем описании относится к полностью насыщенной, разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, включающей до 10 атомов углерода. CX алкил и CX-Y алкил в настоящем описании относятся к алкильным группам, где X и Y показывают число атомов углерода в алкильной цепи. Например, C1-10 алкил относится к алкильному радикалу, который определен выше, содержащему от одного до десяти атомов углерода. C1-6 алкилы включают, не ограничиваясь перечисленными, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-петил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п. Алкил может входить в один фрагмент с другим радикалом, как, например, в случае арилалкила, гетероарилалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкила, алкиламино, причем алкильная часть будет иметь то же значение, которое описано для алкила, и связана с другим указанным радикалом. Например, (С6-10)арил(С1-3)алкил включает бензил, фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2тиенилметил, 2-пиридинилметил и т.п.
Если в описании конкретно не указано иное, алкильная группа может быть незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями в такой степени, чтобы это замещение имело химический смысл. Типовые заместители включают, не ограничиваясь перечисленными, галоген, гидроксил, алкокси, циано, амино, ацил, арил, арилалкил и циклоалкил или любые гетероформы одной из этих групп, и каждая из них может быть замещена заместителями, которые подходят для данной группы.
Термин амино в настоящем описании относится к радикалу -NH2. Если указано, что аминогруппа является замещенной или необязательно замещенной, этот термин включает фрагмент NR'R, где каждый из заместителей R' и R независимо представляет собой H, или алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, арил, циклоалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, или гетероформу одной из этих групп, и каждый заместитель из числа алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила, арилалкила или гетероформ одной из этих групп, является необязательно замещенным заместителями, описанными в тексте заявки, в качестве подходящих для соответствующей группы.
Если не указано иное, соединения по настоящему изобретению, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
Термин алкиламино в настоящем описании относится к радикалу -NRaRb, где как минимум один или оба заместителя Ra и Rb являются алкильными группами, соответствующими приведенному выше определению. C1-4 алкиламино группы включают -NHC1-4 алкил и -N(C1-4 алкил)2; например -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), N(CH2CH3)2 и т.п.
Термин ароматический в настоящем описании относится к фрагменту, в котором атомы образуют ненасыщенную циклическую систему, где все атомы этой циклической системы имеют sp2 гибридизацию
- 3 031609 и общее число пи-электронов равно 4n+2. Ароматический цикл может быть таким, что все составляющие его атомы являются только атомами углерода, или же ароматические циклы могут включать как атомы углерода, так и иные атомы (см. определение гетероарила).
Термин арил в настоящем описании относится к моноциклической или полициклической ароматической системе, содержащей 6-14 циклических атомов, где все циклические атомы являются атомами углерода. Как правило, арил представляет собой 6-членную (число циклических атомов) моноциклическую, 10-12-членную бициклическую или 14-членную конденсированную трициклическую ароматическую систему. Шести-четырнадцатичленные арилы включают, не ограничиваясь перечисленными, фенил, бифенил, нафтинил, азуленил и антраценил.
Арил может быть незамещенным или замещен 1-5 (например, одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, тиола, циано, нитро, С1-4 алкила, С1-4 алкенила, С1-4 алкинила, С1-4 алкокси, тио С1-4 алкила, С1-4 алкенилокси, С1-4 алкинилокси, галогена, С1-4 алкилкарбонила, карбокси, С1-4 алкоксикарбонила, амино, С1-4 алкиламино, ди-С1-4 алкиламино, С1-4 алкиламинокарбонила, ди-С1-4 алкиламинокарбонила, С1-4 алкилкарбониламино, С1-4 алкилкарбонил(С1-4 алкил)амино, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С1-4 алкиламиносульфонила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, где каждый из упомянутых заместителей может быть, в свою очередь, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, гидроксила или С1-4 алкокси.
Если арил присутствует в названии заместителя наряду с другими радикалами, как в случае арилалкила, арилоксиалкила, арилоксикарбонила, арилоксикарбонилалкила, арильный фрагмент имеет такое же значение, которое указано в приведенном выше определении арила.
Термин арилокси в настоящем описании относится к радикалу -О-арил, где арил соответствует данному в тексте определению.
Термины бициклический или бициклил в настоящем описании относятся к циклическому фрагменту, состоящему из двух циклов, где эти два цикла конденсированы друг с другом, соединены простой связью или соединены двумя мостиковыми атомами. Циклы могут являться карбоциклами, гетероциклами или их комбинацией.
Термин мостиковый цикл в настоящей заявке относится к полициклической системе, в которой два циклических атома, которые являются общими для обоих циклов, не имеют непосредственной связи друг с другом. Один или несколько циклов циклической системы могут также включать гетероатомы в качестве циклических атомов. Не исключающие примеры мостиковых циклов включают норборнанил, оксабицикло [2.2.1] гептанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, адамантанил и т.п.
Термин циклоалкил в настоящем описании означает радикал, включающий неароматическую, насыщенную, моноциклическую, бициклическую, трициклическую, конденсированную, мостиковую или спиро полициклическую углеводородную циклическую систему, состоящую из 3-14 циклических атомов, где все эти циклические атомы являются атомами углерода. Типовые примеры моноциклических циклоалкилов включают, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил и т. п. Типовые примеры бициклических циклоалкилов включают бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.2.1]октанил, борнил, норборнанил, декагидронафтил, бицикло [2.1.1] гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил. Типовые трициклические циклоалкильные группы включают, например, адамантанил.
Циклоалкил может быть незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или большим числом заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксила, тиола, циано, нитро, оксо, алкиламино, С1-4 алкила, С1-4 алкенила, С1-4 алкинила, С1-4 алкокси, С1-4 тиоалкила, С1-4 алкенилокси, С1-4 алкинилокси, галогена, С1-4 алкилкарбонила, карбокси, С1-4 алкоксикарбонила, амино, С1-4 алкиламино, ди-С1-4 алкиламино, С1-4 алкиламинокарбонила, ди-С1-4 алкиламинокарбонила, С1-4 алкилкарбониламино, С1-4 алкилкарбонил (С1-4 алкил) амино, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С1-4 алкиламиносульфонила, где каждая из упомянутых углеводородных групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси) может быть в свою очередь замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или С1-4 алкокси.
Термин циано в настоящем описании, относится к радикалу -СЫ.
Термин ЕС50 относится к мольной концентрации ингибитора или модулятора, которая обеспечивает 50% эффективность.
Термин 1С50 относится к мольной концентрации ингибитора или модулятора, которая обеспечивает 50% ингибирование.
Термин конденсированный цикл в настоящем описании относится к мультициклической структуре, в которой циклы, входящие в эту структуру, связаны таким образом, что циклические атомы, которые являются общими для двух циклов, непосредственно связаны друг с другом. Структуры с конденсированными циклами могут быть насыщенными, частично насыщенными, ароматическими, карбоциклическими, гетероциклическими и т. п. Не исключающие примеры распространенных конденсированных циклических систем включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, бензофуран, пурин, хинолин и т. п.
- 4 031609
Термины гало или галоген в настоящем описании относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Термины галогеналкил или галогензамещенный алкил в настоящем описании относятся к алкилу, соответствующему данному в тексте определению, который замещен одним или несколькими атомами галогена, определенными в тексте заявки. Галогеналкил может являться моно-галогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, в т.ч. пергалогеналкилом. Моногалогеналкил может включать один атом йода, брома, хлора или фтора у алкильной группы. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут включать два или несколько одинаковых атомов галогена или комбинацию различных атомов галогенов у алкильной группы. Обычно используются обозначения CX галогеналкил и CX-Y галогеналкил, где X и Y показывают число атомов углерода в алкильной цепи. Неограничивающие примеры Ci_4 галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. C1-4 пергалогеналкильная группа означает C1-4 алкильную группу, в которой все атомы водорода замещены атомами галогенов.
Термин гетероарил в настоящем описании относится к 5-14-членной ароматической циклической структуре (например, 5-7-членному моноциклу, 8-10-членному бициклу или 13-14-членной трициклической системе), содержащей от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве циклических атомов, причем остальные циклические атомы являются атомами углерода. Атомы азота в таких гетероарильных циклах необязательно могут быть кватернизованы, и атомы серы в подобных гетероарильных циклах могут быть необязательно окислены. Типовые примеры 5-7-членных гетероарильных групп включают тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, пирролил, пирролинил, тиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазол изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил и т.п. Бициклические или трициклические 8-14-членные гетероарилы включают, не ограничиваясь указанными, остатки бензо[b]фурана, бензо[Ь]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-
c] пиридина, хиназолина, тиено[2,3-е]пиридина, тиено[3,2-Ь]пиридина, тиено[2,3-Ь]пиридина, хиназолина, птеридинила, индолизина, имидазо[1,2-а]пиридина, хинолина, хинолинила, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, нафтиридинила, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-е]пиримидина, имидазо [1,5-а] пиримидина, имидазо[1,5-е]пиримидина, пирроло[2,3b|пиридина, пирроло[2,3-е]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,2-Ь]пиридина, пирроло[2,3-
d] пиримидина, пирроло[3,2Д]пиримидина, пирроло[3,2Д]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиразина, пиразо- ло[1,5-a]пиридина, пирроло[1,2-Ь]пиридазина, пирроло[1,2-е]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо [1,5-a] пиридина, птеридина, пурина, пуринила, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-Ы]индола, индолизина, пиридо[1,2а] индола и 2(1Н)-пиридинона.
Гетероарил может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, тиола, циано, нитро, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 алкокси, тиоС1-4 алкила, C1-4 алкенилокси, C1-4 алкинилокси, галогена, C1-4 алкилкарбонила, карбокси, C1-4 алкоксикарбонила, амино, C1-4 алкиламино, ди-C’i i алкиламино, C1-4 алкиламинокарбонила, ди-C’i i алкиламинокарбонила, C1-4 алкилкарбониламино, C1-4 алкилкарбонил (C1-4 алкил) амино, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, C1-4 алкиламиносульфонила, где каждая из упомянутых углеводородных групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси) может быть, в свою очередь, замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или C1-4 алкокси.
Если гетероарил присутствует в наименовании заместителя наряду с другим радикалом, как, например, в случае гетероарилокси, гетероарилоксиалкила, гетероарилоксикарбонила, гетероарильная часть будет иметь то же значение, которое описано выше в определении гетероарила.
Термин гетероатом в описании относится к атому, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, не ограничиваясь указанными, азот, кислород и серу.
Термин гетероциклоалкил в настоящем описании относится к 4-15-членной насыщенной моноциклической или полициклической системе, включающей 1-8 гетероатомов в качестве циклических атомов, причем остальные циклические атомы являются атомами углерода. Гетероатомы выбраны из N, О и S, предпочтительно О и N. Атомы азота гетероциклоалкила необязательно могут быть кватернизованы, и атомы серы гетероциклоалкила необязательно могут быть окислены. Гетероциклоалкилы могут включать конденсированные или мостиковые циклы, а также спироциклические системы. Как правило, гетероциклоалкил представляет собой 4-8-членный моноциклический фрагмент, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, 7-12-членную бициклическую систему, содержащую 1-5 гетероатомов или 10-15-членную трициклическую систему, содержащую от 1 до 7 гетероатомов. Примеры 4-6-членных гетероциклоалкилов включают остатки азетидина, тетрагидрофурана (ТГФ), 1,4-диоксана, морфолина, 1,4-дитиана, пиперазина, пиперидина, 1,3-диоксолана, имидазолидина, пиразолидинила, пирролидина, тетрагидропирана, оксатиолана, дитиолана, 1,3-диоксана, 1,3-дитиана, оксатиана, тиоморфолина. Примеры бициклических гетероциклоалкилов включают, не ограничиваясь перечисленными, оксабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.1]гептан и т.п.
- 5 031609
Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-5 заместителями (например, одним, двумя или тремя), каждый из которых независимо выбран из гидроксила, тиола, циано, нитро, оксо, алкилимино, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 алкокси, C1-4 тиоалкила, C1-4 алкенилокси, C1-4 алкинилокси, галогена, C1-4 алкилкарбонила, карбокси, C1-4 алкоксикарбонила, амино, C1-4 алкиламино, ди^1-4 алкиламино, C1-4 алкиламинокарбонила, ди-Ci i алкиламинокарбонила, C1-4 алкилкарбониламино, C1-4 алкилкарбонил (C1-4 алкил) амино, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, C1-4 алкиламиносульфонила, где каждая из упомянутых углеводородных групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси) может быть в свою очередь замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или C1-4 алкоксигруппы. Если гетероциклоалкил является частью других групп, как в случае гетероциклоалкил-алкила, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкил-арила, гетероциклоалкильный фрагмент будет иметь то же значение, которое описано выше в определении гетероциклоалкила.
Термины гетероциклил или гетероцикл в настоящем описании относятся к частично насыщенным или частично ненасыщенным 3-14-членным моноциклическим или полициклическим системам, содержащим как минимум один гетероатом или фрагмент, выбранный из группы, состоящей из N, О, SO, SO2, (С=О) и S, и предпочтительно, N, О, S, необязательно содержащим от одного до четырех дополнительных гетероатомов в каждом цикле. Гетероциклилы в настоящем описании включают также полициклические системы, которые содержат полностью насыщенные циклы, конденсированные с полностью ненасыщенными циклами. Примеры моноциклических гетероциклилов включают остатки пирролина, имидазолина, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2Н-пирана, 4Н-пирана, 3,6-дигидро-2Н-пирана и т.п. Примеры полициклических гетероциклилов включают остатки индолина, 3Н-индола, карбазола, индена, дигидробензо [b][1,4] диоксина, флуорена, феноксазина и т.п.
Термины гидрокси, гидроксил в настоящем описании относятся к радикалу -ОН.
Термин защищенные производные означает производные ингибиторов, в которых реакционноспособный фрагмент или фрагменты блокированы защитными группами. Защищенные производные применимы при получении ингибиторов, или они сами могут проявлять активность в качестве ингибиторов. Примеры защищенных групп, включают, не ограничиваясь этим, ацетил, тетрагидропиран, метоксиметиловый эфир, β-метоксиэтоксиметиловый эфир, п-метоксибензил, метилтиометиловый эфир, пивалоил, силиловый эфир, карбобензилокси, бензил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксифенил, 9флуоренилметилоксикарбонил, ацетали, кетали, ацилали, дитианы, метиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, трет-бутиловые сложные эфиры и силиловые сложные эфиры. Полный перечень подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Фразы незамещенный или замещенный или необязательно замещенный в настоящем описании указывают на заместитель, связанный по незанятой валентности указанной группы или радикала. Незамещенный в настоящем описании показывает, что указанная группа или радикал не будет иметь других заместителей, кроме водорода. Термины замещенный или необязательно замещенный в настоящем описании указывают, что по крайней мере один из доступных атомов водорода указанной группы или радикала был (или мог быть) замещен неводородным заместителем.
Если не указано иное, примеры заместителей могут включать, не ограничиваясь перечисленными, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, C1-6 алкокси, 6-10-членные арилокси, 5-10членные гетероарилокси, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, C1-6 алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, гидрокси C1-6 алкил, карбонил C1-6 алкил, тиокарбонил C1-10 алкил, сульфонил C1-6 алкил, сульфинил C1-6 алкил, C1-10 азаалкил, имино C1-6 алкил, 3-12-членный циклоалкил C1-6 алкил, 4-15-членный гетероциклоалкил C1-6 алкил, 6-10-членный арил C1-6 алкил, 5-10-членный гетероарил C1-6 алкил, 10-12-членный бициклоарил C1-6 алкил, 9-12членный гетеробициклоарил C1-6 алкил, 3-12-членный циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 912-членный бициклоалкил, 3-12-членный гетеробициклоалкил, 6-12-членный арил и 5-12-членный гетероарил.
Термин сульфонил в настоящем описании означает радикал -S(O)2-. Следует отметить, что термин сульфонил, относящийся к одновалентному заместителю, может альтернативно означать замещенную сульфонильную группу, т.е. ^(^^где R означает водород или неводородный заместитель у атома серы, образующий различные сульфонильные группы, в т. ч. сульфоновые кислоты, сульфонамиды, эфиры сульфоновой кислоты и сульфоны.
Символы х и означают точку присоединения радикала X к остальной части молекулы.
Любое определение, приведенное в тексте заявки, может использоваться в комбинации с любым другим определением для описания составной структурной группы. Согласно принятым правилам, заключительным элементом в любой такой комбинации является тот элемент, который присоединен к остальной части молекулы. Например, составная группа алкоксиалкил означает алкоксигруппу, присоединенную к остальной части молекулы через алкильную группу.
В отношении приведенных в заявке определений следует отметить, что определения следует пони
- 6 031609 мать, как неограничивающие, в том смысле, что могут быть включены дополнительные заместители помимо конкретно указанных. Следовательно, определение C1 алкил указывает, что имеется один атом углерода, но не указывает на наличие заместителей у этого атома углерода. Т.е. C1 алкил включает метил (т.е. -СН3), а также -CRaRbRc, где каждый из заместителей Ra, Rb и Rc независимо может являться водородом или любым другим заместителем, где атом, присоединенный к углероду не является атомом водорода. Таким образом, например, все заместители -CF3, -CH2OH и -CH2CN являются C1 алкилами.
Термин хондроциты относится к клеткам хряща. Хондроциты продуцируют и поддерживают хрящевой матрикс, который состоит из коллагена и протеогликанов. Хондроциты образуются при дифференцировке мезенхимных стволовых клеток (MSCs). MSCs являются мультипотентными стволовыми клетками, которые могут дифференцироваться в несколько различных типов клеток, в т.ч., но не ограничиваясь перечисленными, остеобласты, хондроциты и адипоциты. Дифференцировка представляет собой процесс формирования специализированного типа клеток из менее специализированного типа клеток, например хондроцитов из MSC.
Термин гиалуроновая кислота относится к производным гиалуроновой кислоты, которые включают эфиры гиалуроновой кислоты, соли гиалуроновой кислоты и, кроме того, охватывает термин гиалуронан. Данное наименование включает также как низко-, так и высокомолекулярные формы гиалуронанов и поперечно-сшитые гиалуронаны или гиланы. Примерами таких гиалуронанов являются Synvisc™ (Genzyme Corp. Cambridge, Mass.), ORTHOVISC™ (Anika Therapeutics, Woburn, Mass.), а также HYALGAN™ (Sanofi-Synthelabo Inc., Malvern, Pa.).
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
В настоящем изобретении разработан новый класс соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, а также способы применения таких соединений для лечения или профилактики поражений суставов, которые возникают вследствие травм сустава или артрита. В частности, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения острых поражений суставов, остеоартрита, травматического артрита, дегенеративных заболеваний позвоночных дисков и системного ревматоидного артрита.
Соединения по настоящему изобретению.
В первом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы (I)
R0 о2 ί А ί , r5 R4 j или его фармацевтически приемлемой солью, или стереоизомером; где
---- означает простую или двойную связь;
А означает CR8aR8b, NR9 или О; где каждый из заместителей R8a, R8b и R9 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил;
L представляет собой *-C(O)NR10- или *-C(O)O-, где * означает точку присоединения L к бициклическому фрагменту, содержащему А, и R10 означает водород или C1-6 алкил;
R0 выбран из водорода и C1-6 алкила;
R1 выбран из галогена, циано, -C(O)R11, -С(О)NR12aR12b, С(О)ONR12aR12b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, 5- и 6-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
R11 представляет собой водород или C1-6 алкил;
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -С(О)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15, ^^OR15 и -S(O)2R15, где R15 означает водород или C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и гидрокси;
R3 выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 3-6-членного циклоалкила, (159), 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C(O)R16, ^^OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
- 7 031609
R16 означает водород или C1-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила; и каждый из заместителей R2 и R4 представляет собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или C1-6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; и каждый из фрагментов R6 и R7 представляет собой водород или C1-6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы (IA)
где ---- означает простую или двойную связь;
R0 означает водород или C1-6 алкил;
R1 выбран из циано, -G(O)NR12aR12b, 6-членного гетероциклоалкила, 6-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -G(G)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15, -G(O)OR15 и -S(O)2R15, где R15 означает водород или C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;
R3 выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 5- и 6-членного циклоалкила, (159), 5- и 6-членного гетероциклоалкила, 6- и 10-членного гетероциклила, фенила и 5- и 6-членного гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C(O)R16, -G(O)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или C1-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано; и каждый из заместителей R2 и R4 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или C1-6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом; и
R6 и R7 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно описанным выше вариантам осуществления R6 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R7 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления согласно любому из описанных выше вариантов осуществления соединение по изобретению соответствует формуле, выбранной из приведенных ниже формул
- 8 031609
В другом варианте осуществления согласно первому или второму варианту осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу (IAi)
В другом варианте осуществления согласно первому или второму варианту осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу (IA2)
В следующем варианте осуществления согласно первому или второму варианту осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу (IA3)
В еще одном варианте осуществления согласно первому или второму варианту осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу (IA4)
R°
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R0 представляет собой водород.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R5 представляет собой водород.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 выбран из 6-членного гетероциклоалкила, 6-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где указанный гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -G(O)OR13, NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5-6-членного гетероарила; где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15, -G(O)OR15 и -S(O)2R15, где R15 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где этот фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, G(Q)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15 и -G(O)OR15, где R15 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, га
- 9 031609 логена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 выбран из циано, -C(O)NH2, пиперидинила, тетрагидропиридинила, дигидропиранила, фенила, пиразоила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и индазолила, где указанный пиперидинил, тетрагидропиридинил, дигидропиранил, фенил, пиразоил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или индазолил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -C(Q)OR13, NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероари ла; где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15, -C(Q)OR15 и -S(O)2R15, где R15 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 выбран из пиразоила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразоил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -C(Q)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила, где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15 и -C(Q)OR15, где R15 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный или фенильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 выбран из пиразоила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -C(Q)OR13, -NR14aR14b, тетрагидропиранила, пирролидинила, замещенного гидроксилом, где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино или C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15 и -C(Q)OR15, где R15 означает C1-6 алкил.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 выбран из
CI
где символ * означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше первого-одиннадцатого вариантов осуществления R1 выбран из
- 10 031609
и где символ * означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно (любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R1 представляет собой
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R3 означает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, -C(Q)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 представляет собой C1-6 алкил; и фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или, в
- 11 031609 свою очередь, замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R3 выбран из циклогексила, пиперидинила, 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксинила, фенила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, где указанный циклогексил, пиперидинил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, фенил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, -C(Q)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 представляет собой C1-6 алкил; и фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из вариантов осуществления R3 выбран из
где символ * означает точку присоединения R3 к бициклическому фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R3 выбран из
где символ * означает точку присоединения R3 к основному бициклическому фрагменту.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше вариантов осуществления R3 представляет собой
В другом варианте осуществления R3 представляет собой
F
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
- 12 031609
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
В следующем варианте осуществления R3 представляет собой
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше первому-сорок первому варианту осуществления R10 означает водород.
В отдельном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (IB)
или его фармацевтически приемлемую соль, или его энантиомер или смесь соответствующих энантиомеров, где ---- означает простую или двойную связь;
R1 означает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-4 галогеналкила, -C(O)R13, C(Q)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из C1-6 алкила или амино;
R14a и R14b независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C(O)R15 и -C(Q)OR15, где R15 означает C1-4 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-6 алкила;
R3 означает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C(O)R16, -C(Q)OR16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкил или фенил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и циано;
- 13 031609
R2 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь.
В некоторых вариантах осуществления согласно описанному выше отдельному варианту осуществления соединение по настоящему изобретению имеет формулу, выбранную из следующих формул
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; предполагается, что все энантиомеры, диасте реомеры, геометрические изомеры и индивидуальные стереоизомеры, а также смеси стереоизомеров входят в объем настоящего изобретения. В частности, в изобретении подразумевается, что соединения по настоящему изобретению можно получать и применять в виде индивидуальных диастереомеров, которые могут быть получены и применены в виде энантиомерно обогащенных смесей двух энантиомеров, или иногда в виде единственного энантиомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения формула, приведенная в тексте в виде индивидуального стереоизомера, включает изображенный энантиомер соединения, а также смеси энантиомеров, если не указано иное. Если соединение описано в качестве индивидуального диастереомера или индивидуального энантиомера, подразумевается, что образец соединения все же может содержать небольшие количества других диастереомеров или противоположного энантиомера. Как правило, если указано, что соединение присутствует в виде индивидуального изомера, диастереомера или энантиомера, указанная структура составляет как минимум 90 мас.% от суммарной массы показанного соединения и его изомеров; предпочтительно, показанный изомер, диастереомер или энантиомер составляет как минимум 95 мас.% от общей массы, включающей и другие изомеры.
В настоящей заявке стереоизомеры соединений по изобретению идентифицируются с помощью их структурных формул, идентификаторов диастереомеров и идентификаторов энантиомеров. Например, формула IB1a' показывает, что соединение имеет формулу IB1 (см. выше), символ а означает конкретный диастереомер, и символы или означают конкретный энантиомер. Далее, для легкости изложения, соединения представлены структурной формулой или наименованием одного из энантиомеров, но если не указано иное, эта структурная формула или наименование обозначают смесь энантиомеров.
В некоторых вариантах осуществления согласно описанному выше отдельному варианту осуществления соединение по изобретению выбрано из стереоизомеров формулы IB1, включающих
О 1В1а’, О 1В1а”;
О |В1Ь’, О 1В1Ь”;
о IBld’, о iBld”.
В некоторых других вариантах осуществления согласно описанному выше отдельному варианту осуществления соединение по изобретению выбрано из стереоизомеров формулы IB2, включающих
О 1В2а’ и О 1В2а”
В некоторых других вариантах осуществления согласно описанному выше отдельному варианту осуществления соединение по изобретению выбрано из стереоизомеров формулы IB3, включающих
- 14 031609
В некоторых других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из индивидуального стереоизомера формулы IB, в т.ч.
В некоторых других вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из индивидуального стереоизомера формулы IB, в т.ч.
В одном из вариантов осуществления согласно описанному выше отдельному варианту осуществления соединение по изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB1a
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой ин-
В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB1b
В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB1c'
В следующем варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB1d'
В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB1d
- 15 031609
В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB2'
В следующем варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB2
В следующем варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы IB3b'
В еще одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой индивидуальный стереоизомер формулы IB3b
В одном из вариантов осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и NHR14b, где NHR14b представляет собой водород или С1-4 алкил.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления R1 выбран из пиразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен -NH2, -NHC(O)OCH3 или трифторметилом.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления R1 выбран из ην-Λ χ'ΝΝα ο-n о jaXCFs X
CI *
nh2
О
Н , * in CF3, где символ означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
В следующем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси и фенила, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, C(O)OR16, где R16 означает С1-6 алкил, и фенильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению согласно любому из описанных выше отдельных вариантов осуществления и других вариантов осуществления R3 выбран из
- 16 031609
где символ * означает точку присоединения R3 к основному бициклическому фрагменту.
Конкретные примеры соединений или их фармацевтически приемлемых солей или их соответствующих энантиомеров по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь перечисленными (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2(этилсульфонамидо)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; этил 2-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2 карбоксамидо)бензоат; (1R, 2R, 3S,4S)-N- (3,4-дихлорфенил)-3-(1Н— пиразол-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(2аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,2R,3R,4R)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; метил 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат; (lS,2S,3R,4R)-3-(2-аминопиридин4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N- 17 031609 (3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(2-(N-пропионилпропионамидо)пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил (4· ((IS,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамат;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-пропионамидопиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4· ((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1R,2R,3R,4S) N-(4-хлор-З-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-3-(2· цианопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2-хлор-2' фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N· (3,4-дихлорфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил 5-хлор-2· ((1R,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат; (1R, 2S,3S,4S)-3-(4-карбамоилфенил)-N· (3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R, 2S, 3R,4S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (IS,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-
1-ил)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-3-(5-аминопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7- 18 031609 оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2'-хлор-2фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(IS,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-метилпиридин-
4- ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(1R,2S,3R,4S)-N-(4-хлор-З-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4— дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(4карбамоилфенил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбоксамид; (3aR,6R,7S,7aS)-2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-7- (пиридин-4-ил)-2,3,7,7а-тетрагидро-3а,6-эпоксиизоиндол-1(6Н)он; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4R)N-(2-фенилпиримидин-5-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(2хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(6аминопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(3хлор-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-цианопиридин-4-ил)-N-(3,4- дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2фтор-4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамидо)бензоат; (IS,4S)-3(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил 5((IS,2S,3S,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)никотинат; (IS,4S)-З-циано-N(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2ен-2-карбоксамид; (1R, 4S)-N- (2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1Н— пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил
5- ((IS,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7- оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)никотинат; (IS,4S)-3- (2аминопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2-хлор- 19 031609 [1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(IS,4S)-N-(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил1)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; метил 5-хлор-2-( (IS,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамидо)бензоат;
(1R,2S,3S,4S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-3- (2цианопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2-морфолино-4((1R,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат; (lR,2S,3S,4S)-3-(2-цианопиридин-4-ил)-N(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-3-циано-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(5-метил-1фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (IS,4R)-N-(2,2'· дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
(1R,2S,3S,4S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-3-(2аминопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-3-(6аминопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2-фтор-4-( (IS,4R)
3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамидо)бензоат; (1R, 2R, 3S,4S)-3-(6-ацетамидопиридин-З- ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2- 20 031609 метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (lR,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1’— бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2' дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; трет-бутил 4((IS,2S,3S,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат; (1R,2R,3R,4S)-N- ( [1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-
4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)
N-(4'-хлор-2'-циано-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(IS, 2S, 3R, 4R)-З-циано-N-(3,4-дихлорфенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2' дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N( [1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-Ν-(3,4дихлорфенил)-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2' дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R, 2S,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)
3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7- оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2 ' хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-3- 21 031609 (2,б-дихлорпиридин-4-ил)-Ν-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; трет-бутил 4( (IS,2S,3R,4R)-3-( (3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат; (1R, 2R, 3S,4S)-Ν- (3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-З(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-Ν-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-Ν-(2,2'-дифтор-[1,1'— бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3S,4S)-Ν-(3,4-дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-Ν(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,4-диметил-З-(пиридин-4-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R, 3R, 4S) -3-(3хлор-2-фторпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (IS,4S)-3- (3-хлор-
2-фторпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2- хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3-(2хлорпиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-N-(2хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1S,2R,3R,4R)-3-циано-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-3(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил
4-((1R,2R,3S,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2- 22 031609 карбоксамидо)бензоат; (lR,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (lR,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2,2'· дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(З-фторпиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3S,4S)-3-(2аминопиридин-4-ил)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-3(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2R,3S,4R)-N2-(2,2' дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2,3дикарбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил] -4ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2карбоксамид; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-хлор-2-циано-[1,1'-бифенил]-4ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2карбоксамид; (lR,2S,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)
3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3S,4S)-Ν· (3,4-дихлорфенил)-3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4-( (1R,2S,3S,4S) 3-(2-аминопиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'бифенил]-4-ил)-3-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2S,3S,4R)-N-(2 ' хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трмфторметил)пиридин-2ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-((2R)-6-(трифторметил)пиперидин2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4- 23 031609 ((lS,2S,3R,4S)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; этил 3· ((lR,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-фтор-З· (трифторметокси)фенил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4—( (1S,4S)—3—(6 (трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамидо)бензоат; (IS,4S)-N-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил) 3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (1S,2S,3R,4S)-N-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил 5-хлор-2· ((IS,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат; (lS,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил-N-(3(трифторметокси)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-З(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (IS,4S)-N-(2,2' дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; метил 4-фтор-3-((lS,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1S,2S,3R,4S)·
3-(пиридин-4-ил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1S,2R,3R,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R, 4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-З(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен2-карбоксамид; этил 4-((1R,4S)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамидо)бензоат; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'· бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2- 24 031609 карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(пиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(4хлор-3-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-хлор-2-цианофенил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил
4-((lR,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат; (1R, 4S)-N- (2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт2-ен-2-карбоксамид; этил 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(5-метоксипиридин2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат;
(1R,2R,3R,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-З(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-фтор-З-(трифторметил)фенил)-3(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2фтор-3-(трифторметокси)фенил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7оксобицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4— дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4— дихлорфенил)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(2-фтор-З(трифторметил)фенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; этил 4((1R,2R,3R,4S)-3-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1R,2S,3R,4S)N-циклогексил-З-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R, 4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид; (1R, 2S,3R,4S)-N-(5-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,3— дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,4S)-N-(2,2'-дифтор- 25 031609 [1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт2-ен-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(З-хлор-2-фторфенил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(4метилпиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-((S)-3гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт2-ен-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-фтор-З(трифторметил)фенил)-3-(пиразин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(3фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(5хлорпиридин-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-
2- карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4- ил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-фтор-З-(трифторметокси)фенил)-
3- (пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
(1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид; (1R, 2S,3R,4S)-N-(4-хлорпиридин-2-ил)-3-(пиридин-4ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 4((1R,2R,3R,4S)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат; и (1R,2S,3R,4S)-N-(4-цианофенил)-3(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид.
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, следует отметить, что соединение по настоящему изобретению может включать единственный энантиомер или смесь соответствующих энантиомеров.
Другие соединения по изобретению подробно описаны ниже по тексту в разделе примеров.
В настоящем описании термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которая может существовать для данного соединения по настоящему изобретению, причем эти термины охватывают геометрические изомеры. Предполагается, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, который является хиральным центром. Термин хиральный относится к молекулам, которые невозможно совместить с их зеркальным отражением, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые можно совместить с их зеркальным отражением. Таким образом, настоящее изобретение охватывает энантиомеры, диастереомеры или смеси соответствующих энантиомеров и рацематы соединений. Термин энантиомеры относится к парам стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга. Как правило, смесь пары энантиомеров 1:1 является рацемической смесью. Этот термин используется для наименования рацемической смеси, там где это необходимо. Диастереомеры являются стереоизомерами, которые включают по крайней мере два асимметрических атома, но при этом не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с R-S системой КанаИнгольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, стереохимия каждого хирального атома углерода может обозначаться как R или S. Разделенные оптические изомеры соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно обозначить, как (+) или (-), в зависимости от направления (вправо или влево) в котором они вращают плоскополяризованный свет на длине волны D натрия. Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько асимметрических центров или осей и таким образом могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)или (S)-.
В зависимости от выбора исходных веществ и методик соединения можно получать в форме одного из возможных изомеров или смеси изомеров, например в виде чистого оптического изомера или изомерных смесей, например рацематов и смесей диастереомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Имеется в виду, что настоящее изобретение охватывает все возможные изомеры таких типов, включая смеси диастереомеров, смеси энантиомеров и оптически чистые формы.
Оптически активные (R)- и (S)- изомеры можно получать при использовании хиральных синтонов или хиральных реагентов, или путем разделения изомерных смесей с помощью хорошо известных мето
- 26 031609 дик. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение включает дизамещенный циклоалкил, заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Имеется в виду, что все таутомерные формы также охвачены настоящим изобретением.
Любой асимметрический атом (например, углерод или другой) в соединении(ях) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемическом или энантиомерно обогащенном количестве, например (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет как минимум 50% энантиомерный избыток, как минимум 60% энантиомерный избыток, как минимум 70% энантиомерный избыток, как минимум 80% энантиомерный избыток, как минимум 90% энантиомерный избыток, как минимум 95% энантиомерный избыток или как минимум 99% энантиомерный избыток (R)- или ^-конфигурации. Заместители у атомов при ненасыщенной двойной связи могут в соответствующей ситуации находиться в цис-tZ)- или транс-(Е)-форме.
Cоответственно, в настоящем описании соединение по настоящему изобретению может иметь форму любого из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде практически чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
^особы установления пространственного строения и разделения стереоизомеров хорошо известны в технике (например, см. Advanced Organic Chemistry, 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе различий физикохимических свойств между компонентами, на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например с использованием хроматографии и/или дробной кристаллизации.
Любую полученную рацемическую смесь конечных продуктов или интермедиатов можно разделить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активными кислотами или основаниями, с последующим высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной фрагмент соединений по настоящему изобретению может использоваться для их разделения на оптические антиподы, например дробной кристаллизацией солей с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, диЮЮ'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты можно также разделять хиральной хроматографией, например жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) при использовании хирального адсорбента.
В настоящем описании термины соль или соли относятся к кислотно-аддитивным или основноаддитивным солям соединения по настоящему изобретению. Cоли включают конкретные фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны формировать соли с кислотами или основаниями благодаря присутствию в их молекулах амино и/или карбоксильных или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут включать соли с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например такие, как ацетат, аспартат, бензоат, бензилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метисульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуроант, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, таурат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.
Qрганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т. п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут формироваться с неорганическими и органическими основаниями.
ίχ.™ с неорганическими основаниями, включают, например, соли аммония и металлов I-XII групп Периодической таблицы элементов. В некоторых вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно предпочтительные соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Qрганические основания, которые могут образовывать соли соединений по настоящему изобретению, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в т. ч. при
- 27 031609 родные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые примеры органических аминов включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получать из основных или кислотных фрагментов традиционными химическими способами. Как правило, такие соли можно получать взаимодействием соединений по настоящему изобретению в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания (например, гидроксида, карбоната, бикарбоната и т.п. Na, Ca, Mg или K), или взаимодействием этих соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух этих компонентов. Как правило, желательно применение неводной среды, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, если это практически возможно. Перечень других подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в т. ч. и их соли, можно получать в форме гидратов, или они могут включать другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут естественным путем или намеренно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (в т.ч. водой), и поэтому предполагается, что соединения по настоящему изобретению включают как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Эти молекулы принадлежат растворителю, обычно применяемому в фармацевтической технике, которые, как известно, нетоксичны для пациента, например, воде, этанолу и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулы растворителя являются молекулами воды.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты могут по своей природе или по замыслу экспериментатора образовывать полиморфы.
Кроме того, имеется в виду, что любая приведенная в заявке формула отображает немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, отображенные приведенными в тексте формулами, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими указанную атомную массу или атомный номер. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 53S, 36Cl, 125I соответственно. Настоящее изобретение охватывает различные изотопно меченые соединения, определенные в тексте заявки, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14С, или не радиоактивные изотопы, такие как 2H и 13С. Такие изотопно меченые соединения применимы при исследовании метаболизма (с применением 14C), кинетики реакций (с применением, например, 2H или 3H), в методиках детектирования или построения изображений, например в позитронно-эмиссионной томографии (PET) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), включая исследование распределения лекарственных средств в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединения, меченые 18F, могут быть особенно желательны для PET или SPECT исследований. Изотопно меченые соединения формулы (I) как правило можно получать стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными описанными в примерах и методиках настоящей заявки с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо не меченых реагентов, применяемых при синтезе обычных соединений. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в т.ч. дейтерием (т.е. 2H или D) может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой устойчивости к метаболизму, например повышение времени полужизни in vivo, уменьшение требуемых дозировок или улучшение терапевтического индекса. Предполагается, что в таком контексте дейтерий считается заместителем соединения формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, а именно дейтерия, можно определить с помощью фактора изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения в описании означает отношение между содержанием изотопа в соединении и природным содержанием данного изотопа. Если заместителем в соединении является указанный атом дейтерия, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для указанного атома дейтерия не менее 3500 (52,5% содержание дейтерия для каждого указанного атома), не менее 4000 (60% содержание дейтерия), не менее 4500 (67,5% содержание дейтерия), не менее 5000 (75% содержание дейтерия), не менее 5500 (82,5% содержание дейтерия), не менее 6000 (90% содержание дейтерия), не менее 6333,3 (95% содержание дейтерия), не менее 6466,7 (97% содержание дейтерия), не менее 6600 (99% содержание дейтерия) или не менее 6633,3 (99,5% содержание дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают продукты, в которых кристаллизационный растворитель может являться изотопно-меченым, например, D2O, dr-ацетон. dr-ДМСО.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут обладать способностью формировать сокристаллы с подходящими партнерами. Эти сокристаллы можно получать из со
- 28 031609 единений формулы (I) по известным методикам получения сокристаллов. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) с партнерами по сокристаллизации в условиях, способствующих кристаллизации, и выделение образовавшихся при этом сокристаллов. Подходящие партнеры по сокристаллизации включают соединения, описанные в WO 2004/078163. Таким образом, изобретение дополнительно относится к сокристаллам, включающим соединение формулы (I).
II. Получение соединений по настоящему изобретению.
Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению. При проведении описанных реакций может возникнуть необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, если желательно наличие этих групп в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно применять хорошо известные защитные группы согласно стандартным методикам, например см. T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991.
Как правило, соединения формулы (I) можно получать в соответствии с путям синтеза 1-6, которые раскрыты ниже по тексту, где R1 и R3 и использованные формулы соответствуют определениям, приведенным в разделе Подробное описание изобретения. Приведенные ниже схемы реакций приведены в качестве иллюстрации, а не ограничения описания синтеза соединений по настоящему изобретению. Подробные описания синтеза соединений по изобретению приведены ниже по тексту в разделе примеров.
Общий путь синтеза 1
* Продукт включает смесь соединений показанных формул и соответствующих энантиомеров этих соединений.
Условия проведения реакций.
a. Интермедиат I-1 можно получать из метилпропиолата путем бромирования, с последующей реакцией Дильса-Альдера с фураном. Способы бромирования известны в технике и в них используются Nбромсукцинимид или аналогичные бромирующие агенты в присутствии серебряного катализатора, например нитрата серебра в полярном растворителе, таком как ацетон или МЕК. Циклоприсоединение по Дильсу-Альдеру проходит при слабом нагревании (примерно 80°C) в избытке фурана.
b. Соединение I-2 можно получать гидрированием интермедиата I-1 с использованием палладиевого катализатора при низком давлении водорода в апротонном растворителе, таком как этилацетат.
c. Соединение I-3 можно получить из интермедиата I-2 путем гидролиза метилового эфира в стандартных условиях с последующим получением т-бутилового эфира. Гидролиз проводят в мягких условиях, используя водное основание (например, гидроксид лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, как правило, содержащей спирт и сорастворитель, смешивающийся с водой, например ТГФ. Получение трет-бутилового эфира можно осуществлять в известных условиях, например при умеренном нагревании (например, 40-80°C) в избытке ДМФА ди-трет-бутилацеталя в толуоле.
d. Соединение I-3 дебромируют с получением соединения I-4, как правило, используя восстановление растворяющимся металлом, например реакцию с цинком в умеренно кислой водной смеси. Используют подходящий сорастворитель, такой как ТГФ, и слабую кислоту, например муравьиную или уксусную. Реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной.
e. Трет-бутиловый эфир соединения I-4 можно гидролизовать в кислых условиях, с использованием сильной кислоты, например хлористоводородной, серной или фосфорной кислоты в подходящем полярном апротонном растворителе, например диоксане, с получением свободной карбоновой кислоты. Для получения амида I-5 можно использовать стандартные условия получения амидов. Например, карбоновую кислоту можно обработать желаемым амином и дегидратирующим агентом, например карбодиимидом (DCC, EDCI) и каталитическим количеством DMAP в пиридине.
f. Арилирование соединения I-5 с помощью эфира арилбороновой кислоты можно проводить в присутствии димерного родиевого катализатора, BINAP и водного основания в диоксане при нагревании под действием микроволнового излучения примерно при 100°C. Арилирование приводит к смеси цис- и транс-изомеров, которую можно разделить; транс-изомер обычно является основным продуктом, причем арильная группа оказывается в син-положении относительно эфирного мостика продукта.
Общий путь синтеза 2.
- 29 031609
*Продукт представляет собой смесь соединения формулы IB1a и соответствующего энантиомера. Условия проведения реакций.
а. Соединение I-2, полученное согласно общему пути синтеза 1, может быть дебромировано цинком в водной уксусной кислоте в мягких условиях, например при температуре от 0°C до комнатной.
b-с или d. Арилирование соединения I-7 арилборонатом проводят в присутствии димерного родиевого катализатора, BINAP и водного основания в диоксане при нагревании под действием микроволнового излучения примерно при 100°C. Арилирование приводит к получению смеси цис- и транс-изомеров, которые можно разделить; транс-изомер, как правило, является основным продуктом, причем арильная группа присоединяется в син-положение относительно эфирного мостика в продукте. Гидролиз до свободной карбоновой кислоты может быть проведен с помощью водного основания и органического сорастворителя либо в том же сосуде, где проводилось арилирование, либо эфир можно выделить и затем гидролизовать в рамках отдельной стадии.
е. Получение амидного продукта можно осуществить с помощью известных реакций получения амидов, например обработкой смеси кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией ТЗР (ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания (диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом растворителе, например диэтилацетате в смеси с ДМФА, при комнатной или повышенной температуре, примерно до 100°C.
Общий путь синтеза 3
Условия проведения реакций.
a. Интермедиат 5a можно получать из интермедиата I-2 в стандартных условиях реакции сочетания Сузуки. Как правило, смесь бромида, эфира бороновой кислоты, основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси 3:1 1,4-диоксан:вода нагревают (приблизительно до 100°C) в течение 30 мин в микроволновом реакторе.
b. Соединение 5b можно получать из соединения 5a гидролизом метилового эфира в стандартных условиях. Гидролиз проводят в мягких условиях с использованием водного основания (например, гидроксида лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, обычно содержащей спирт и смешивающийся с водой сорастворитель, такой как ТГФ.
c. Получение амидного продукта можно проводить с помощью известной реакции получения амидов, например обработки смеси кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией T3P (ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания (диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом растворителе, например этилацетате при комнатной или повышенной температуре вплоть до примерно 80°C.
d. Соединение IB1d можно получать путем гидрирования интермедиата IB2 с использованием пал ладиевого катализатора при низком давлении водорода в растворителе, таком как этилацетат.
e. Соединение IB1b (энантиомеры IB1b' и IB1b) можно получать путем нагревания (примерно до 80°C) раствора IB1d в морфолине.
- 30 031609
Общий путь синтеза 4.
Условия проведения реакций.
a. Интермедиат 5 а можно получать из интермедиата I-2, используя стандартную реакцию сочетания Сузуки. Как правило, смесь бромида, эфира бороновой кислоты, основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси 3:1 1,4-диоксан:вода нагревают (приблизительно до 100°C) в течение 30 мин в микроволновом реакторе.
b. Соединение 5b можно получать из соединения 5а гидролизом метилового эфира в стандартных условиях. Гидролиз проводят в мягких условиях с использованием водного основания (например, гидроксида лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, обычно содержащей спирт и смешивающийся с водой сорастворитель, такой как ТГФ.
c. Получение амидного продукта можно проводить с помощью известной реакции получения амидов, например, обработкой смеси кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией T3P (ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания (диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом растворителе, например этилацетате, при комнатной или повышенной температуре вплоть до примерно 80°C.
d. Соединение IB1d (энантиомеры IB1d' и IB1d) можно получать путем гидрирования интермедиата IB2 с использованием палладиевого катализатора при низком давлении водорода в растворителе, таком как этилацетат.
Общий путь синтеза 5
Условия проведения реакций.
a. Интермедиат 5 а можно получать из интермедиата I-2, используя стандартную реакцию сочетания Сузуки. Как правило, смесь бромида, эфира бороновой кислоты, основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия в смеси 3:1 1,4-диоксан:вода нагревают (приблизительно до 100°C) в течение 30 мин в микроволновом реакторе.
b. Соединение 5b можно получать из соединения 5а гидролизом метилового эфира в стандартных условиях. Гидролиз проводят в мягких условиях с использованием водного основания (например, гидроксида лития при комнатной температуре) в смеси растворителей, обычно содержащей спирт и смешивающийся с водой сорастворитель, такой как ТГФ.
c. Получение амидного продукта можно проводить с помощью известной реакции получения амидов, например обработкой смеси кислоты с желаемым анилином или амином комбинацией T3P(ангидрида пропилфосфоновой кислоты) и аминного основания (диизопропилэтиламина, триэтиламина) в органическом растворителе, например этилацетате, при комнатной или повышенной температуре вплоть до примерно 80°C.
Общий путь синтеза 6
Θι® 1 А NaH 0 1 |У> cY ™ . О ГУ>'0Н h2n-r3
Ar1 а HATU, DIEA
6а 6Ь 6с С Формула IB3b
Настоящее изобретение дополнительно включает любые варианты описанных способов, в которых промежуточный продукт, который можно получить на любой стадии синтеза, используется в качестве исходного вещества, после чего проводятся оставшиеся стадии, или в которых исходные вещества обра
- 31 031609 зуются in situ в условиях реакции, или в которых компоненты реакций используются в форме солей или оптически чистых веществ.
Условия проведения реакций.
a. Интермедиат 6b можно получать из интермедиата 6а, используя известную реакцию образования циклопропанового фрагмента. Обычно йодид триметилсульфоксония в растворителе, таком как ДМСО, обрабатывают NaH и затем соединением 6а и осторожно нагревают (примерно до 50°C) в течение ночи.
b. Соединение 6с можно получать из соединения 6b в результате стандартной реакции снятия защиты. Как правило, соединение 6b в таком растворителе, как DCM обрабатывают TFA и перемешивают при комнатной температуре.
c. Получение соединения IB3b можно осуществить, проводя известную реакцию получения амидов, например обрабатывая смесь кислоты с желаемым анилином или амином HATU (гексафторпирофосфатом 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида) и аминным основанием (диизопропилэтиламином, триэтиламином) в органическом растворителе, таком как EtOAc при комнатной или повышенной температуре вплоть примерно до 80°C.
Соединения по настоящему изобретению и интермедиаты можно превращать друг в друга способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
III. Способы терапевтического применения соединений и композиций по настоящему изобретению и показания к применению.
Настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения артрита или травм суставов у млекопитающего, которому это необходимо, где указанный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, причем у субъекта имеется повреждение сустава или артрит, или существует риск такого повреждения или артрита. Изобретение относится также к способу лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава у пациента из числа людей, где указанный способ включает введение в сустав пациента композиции, включающей эффективное количество соединения по настоящему изобретению, за счет чего осуществляется лечение, облегчение или профилактика артрита или травмы сустава у пациента. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется артрит или травма сустава. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума отсутствуют артрит или поражение сустава, но имеется риск их появления. В некоторых вариантах осуществления, артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит. В некоторых вариантах осуществления вводимая композиция дополнительно включает гиалуроновую кислоту.
Соединения по настоящему изобретению применимы также для стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток (MSCs) в хондроциты. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, где указанный способ включает приведение мезенхимных стволовых клеток в контакт с достаточным количеством соединения по настоящему изобретению, за счет чего происходит стимулирование дифференцировки стволовых клеток в хондроциты.
MSCs представляют собой мультипотентные стволовые клетки, которые могут дифференцироваться в клетки нескольких различных типов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, остеобласты, хондроциты и адипоциты. Дифференцировка представляет собой процесс, в результате которого клетки специализированных типов формируются из клеток менее специализированных типов, например хондроциты формируются из MSC. В некоторых вариантах осуществления способ по настоящему изобретению реализуют in vitro. В некоторых вариантах осуществления способ реализуют in vivo в организме млекопитающего, и стволовые клетки присутствуют в организме млекопитающего.
В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит в матрице или биосовместимой каркасной структуре. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт с соединением по настоящему изобретению происходит в сочетании с одним или несколькими дополнительными хондрогенными факторами. В другом варианте осуществления приведение в контакт с соединением происходит в сочетании с применением агента, выбранного из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов и нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID) и гиалуроновой кислоты.
Стимулирование дифференцировки MSCs в хондроциты можно осуществить с применением любого подходящего количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10000 мг, например от 1,0 до 1000 мг, например от 10 до 500 мг, в соответствии с конкретным применением и активностью действующего компонента. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению может присутствовать в концентрации от 0,1 до примерно 100 мкМ при внутрисуставной инъекции в колено.
Предусмотрено, что соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или профилактики любого типа повреждения суставного хряща (например, повреждения или травмы сустава), в том числе, например, повреждения вследствие травматического
- 32 031609 случая или разрыва сухожилия или связки. В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции по настоящему изобретению вводят для профилактики или облегчения артрита или повреждения сустава, например, если имеется наследственный или семейный анамнез артрита или поражения суставов, или травм суставов, или же до или во время хирургического вмешательства в сустав. В некоторых вариантах осуществления соединения композиции и способы по настоящему изобретению применяются для лечения повреждений суставов. В конкретных вариантах осуществления повреждение сустава является травматическим повреждением сустава. В других вариантах осуществления повреждение сустава представляет собой повреждение вследствие возраста или гиподинамии. В следующей группе вариантов осуществления, повреждение сустава возникает из-за аутоиммунного расстройства. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или профилактики остеоартрита. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, композиции и способы по настоящему изобретению применяются для облегчения или предупреждения артрита у субъекта, у которого имеется риск появления или развития артрита. В некоторых вариантах осуществления соединения композиции и способы по настоящему изобретению применяются для облегчения или предотвращения повреждения сустава у субъекта, у которого имеется риск появления или развития повреждения сустава.
В некоторых вариантах осуществления соединения композиции и способы по настоящему изобретению представляют способ стимулирования пролиферации хондроцитов и продуцирования хряща в хрящевых тканях, которые подверглись повреждению, например вследствие травмы или хондропатии. В конкретных вариантах осуществления соединения, композиции и способы по настоящему изобретению применимы для лечения повреждения хряща в суставах, например, на суставных поверхностях, например, позвоночника, плеча, локтя, запястья, суставов пальцев, бедра, колена, голеностопа и суставов ступней. Примеры заболеваний или расстройств, при которых можно получить пользу от лечения по настоящему изобретению, включают остеоартрит, ревматоидный артрит, другие аутоиммунные заболевания или рассекающий остеохондрит. Кроме того, повреждения или разрушения хряща появляются в результате определенных генетических или метаболических расстройств, пороки развития хряща часто наблюдаются у людей в форме карликовости, и/или повреждения или разрушения хряща часто возникают в результате реконструктивно-пластической хирургии; таким образом, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могли бы оказаться полезной терапией для таких пациентов, либо при индивидуальном применении, либо в сочетании с другими подходами.
Помимо этого, предусматривается, что соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения, облегчения или предотвращения различных расстройств хрящевой ткани и/или связанных с ними симптомов или последствий таких состояний. Типовые примеры состояний или расстройств, которые можно лечить, облегчать и/или предотвращать с помощью соединений, композиций и способов по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, остеоартрит, дегенеративные болезни межпозвоночных дисков, спондилоартропатии, синдром Элерса-Данлоса, системный склероз (склеродермию) или заболевания связочного аппарата. Другие состояния или расстройства, при которых можно получить пользу от лечения соединениями для облегчения сопутствующих эффектов, включают идиопатические воспалительные миопатии (дерматомиозит, полимиозит), синдром Шегрена, системный васкулит, саркоидоз, аутоиммунную гемолитическую анемию (иммунную панцитопению, пароксизмальную ночную гемоглобинурию), аутоиммунную тромбоцитопению (идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, иммуноопосредованную тромбоцитопению), тиреоидит (болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, ювенильный лимфоцитарный тиреоидит, атрофический тиреоидит), сахарный диабет, иммуноопосредованные почечные заболевания (гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит), демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы, например рассеянный склероз, идиопатическую демиелинизирующую полиневропатию или синдром Гийена-Барра и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, болезни печени и желчных путей, например инфекционный гепатит (гепатиты А, В, С, D, Е и вызванные другими гепатотропными вирусами), аутоиммунный хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз печени, гранулематозный гепатит и склерозирующий холангиит, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит: болезнь Крона), глютенчувствительную энтеропатию и болезнь Уиппла, аутоиммунные или иммуноопосредованные кожные заболевания, в т.ч. буллезные кожные заболевания, полиморфную эритему и контактный дерматит, псориаз, аллергические заболевания, например астму, аллергический насморк, атопический дерматит, пищевую аллергию и аллергическую сыпь (крапивницу), иммунологические заболевания легких, например эозинофильную пневмонию, идиопатический легочный фиброз и аллергический пневмонит, заболевания, связанные с трансплантацией, в т.ч. отторжение трансплантата и реакцию трансплантат против хозяина.
В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяются путем непосредственной инъекции в синовиальную жидкость сустава, системного введения (перорального или внутривенного) или прямого введения в дефект хряща, либо в чистом виде, либо в комбинации с подходящим носителем для продолжительного высвобождения действующего соединения.
- 33 031609
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции вводят в составе биосовместимой матрицы или каркаса. Соединения, композиции и способы по настоящему изобретению также можно применять в сочетании с хирургическими процедурами на пораженном суставе. Введение соединений или композиций по настоящему изобретению может осуществляться до, во время или в сочетании с и/или после хирургической процедуры. Например, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для увеличения популяции хондроцитов в культуре для аутологической или аллогенной имплантации хондроцитов (ACI). Имплантацию хондроцитов можно необязательно проводить одновременно с лечением, заключающемся во введении соединений и композиций по настоящему изобретению. В этих способах, например, хондроциты можно отбирать артроскопическим путем из неповрежденной области пораженного сустава, испытывающей минимальную нагрузку, затем культивировать in vitro, необязательно в присутствии соединений и композиций по настоящему изобретению и/или других факторов роста, для увеличения числа клеток до трансплантации. Затем выращенную культуру необязательно смешивают с соединениями и композициями по настоящему изобретению и/или помещают в пространство сустава или непосредственно в дефект. В некоторых вариантах осуществления выращенную культуру (необязательно вместе с соединениями по настоящему изобретению) помещают в пространство сустава в виде суспензии в матрице или мембране. В других вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими трансплантатами надкостницы или околохрящевой ткани, которые содержат клетки, формирующие хрящ и/или способствуют удержанию трансплантированных хондроцитов или предшественников хондроцитов на месте. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяются для восстановления поврежденного хряща в комбинации с другими процедурами, которые включают, не ограничиваясь перечисленными, промывание сустава, стимулирование костного мозга, артропластику истирания сустава, сверление субхондральной ткани или микрофрактурирование проксимальной субхондральной кости. Необязательно, после введения соединений и композиций по настоящему изобретению и роста хряща может оказаться полезным дополнительное хирургическое вмешательство для придания правильного контура вновь сформированной поверхности (поверхностям) хряща.
Коллаген является основным структурным компонентом кожи. Коллаген жизненно необходим для здоровья кожи и широко применяется для лечения кожи при появлении морщин и старении, а также как средство лечения пациентов с ожогами. Коллаген продуцируется фибробластами, причем широко применяется как человеческий, так и бычий коллаген. Считается, что соединения и/или композиции по настоящему изобретению могут способствовать экспрессии коллагена в фибробластах кожи человека. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу повышения выработки коллагена в фибробластах путем приведения фибробластов в контакт с соединением или композицией по настоящему изобретению, за счет чего происходит увеличение выработки коллагена в фибробластах. Такое приведение в контакт может осуществляться in vivo при непосредственной инъекции соединения в области, которые необходимо обработать. Приведение в контакт может осуществляться in vitro путем обработки популяции фибробластов.
Термин пациент в настоящем описании относится к любому субъекту, которому осуществляется введение терапевтических соединений по настоящему изобретению. Предполагается, что соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения млекопитающих. В настоящем описании термин субъект относится к любому млекопитающему, в т.ч. людям, домашним и сельскохозяйственным животным, животным зоопарков, спортивным животным или домашним любимцам, например, крупному рогатому скоту (например, коровам), лошадям, собакам, овцам, свиньям, кроликам, козам, кошкам и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является человеком. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является лошадью. В других вариантах осуществления субъект является собакой.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например уменьшение или подавление активности фермента или белка, или улучшит симптомы, облегчит состояние, замедлит или отсрочит прогрессирование заболевания, или предотвратит заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, эффективно для (1) как минимум частичного облегчения, подавления, предупреждения и/или улучшения состояния, расстройства или заболевания. В другом неограничивающем примере термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, ткань или неклеточный биологический материал или среду эффективно для содействия хондрогенезу.
В настоящем описании термины лечить, лечение, а также улучшать и улучшение относятся к любым признакам успеха в лечении или облегчении травмы, патологии, состояния или симптома (например, боли), включая любые объективные или субъективные параметры, такие как ослабление, временное уменьшение, затухание симптомов, или достижение большей переносимости для пациента сим
- 34 031609 птома, травмы, патологии или состояния; ослабление частоты или продолжительности проявления симптома или состояния; или, в некоторых ситуациях, предотвращение наступления симптома или состояния. Суждение о лечении или облегчении симптомов может основываться на любом объективном или субъективном параметре, в т.ч., например, результатах физикального (объективного) обследования.
В настоящем описании подразумевается, что субъект нуждается в лечении, если этот субъект мог бы получить пользу от этого лечения с биологической и медицинской точек зрения, или с точки зрения качества жизни.
Словосочетание существует повышенный риск относится к пациенту, у которого риск появления конкретного заболевания или состояния превышает средний показатель, где повышенный риск является результатом существующего состояния здоровья, наследственного или семейного анамнеза, наличия предшествующих травм, двигательных действий или условий.
В настоящем описании термин приведение в контакт относится к процессу приведения в контакт по крайней мере двух различных частиц, так чтобы они могли вступить во взаимодействие. Однако необходимо понимать, что образующийся продукт реакции может образовываться непосредственно в результате реакции между введенными во взаимодействие реагентами или из интермедиатов, образующихся из одного или нескольких введенных во взаимодействие реагентов, которые могут появляться в реакционной смеси.
В настоящем описании термин введение относится к введению в определенный сустав.
IV. Фармацевтические композиции, лекарственные препараты, наборы.
В объем настоящего изобретения входят терапевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению. Так, в одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, его соли или его стереоизомера по настоящему изобретению, наряду с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для внутрисуставной доставки, где указанная композиция включает фармацевтически эффективное количество соединения, его соли или стереоизомера, наряду с фармацевтически приемлемым носителем.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может также включать ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3), пероральный кальцитонин лососевых рыб, SD-6010 (ингибитор iNOS), витамин D3 (холекальциферол), гидролизат коллагена, FGF18, ВМР7, неомыляемые фракции авокадо и сои (ASU) и гиалуроновую кислоту. Белок ANGPTL3 более подробно описан в заявке WO 2011/008773 (включенной в настоящую заявку в полном объеме).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает гиалуроновую кислоту или ее производное.
В настоящем описании термин фармацевтически приемлемый носитель включает все без исключения растворители, дисперсионные среды, покрытия, ПАВ, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы действующих компонентов, связующие вещества, эксципиенты, дезинтегрирующие средства, смазывающие компоненты, подсластители, вкусоароматические агенты, красители и т.п., а также их комбинации, которые могли бы быть известны специалисту в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp 1289-1329, а также последующие издания этой книги). За исключением тех случаев, когда какой-либо традиционный носитель несовместим с действующим ингредиентом, предусматривается возможность его применения в терапевтических или фармацевтических композициях по настоящему изобретению.
Составы, которые подходят для введения, содержат эксципиенты, включающие, не ограничиваясь перечисленными, водные и неводные растворы, изотонические стерильные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные компоненты, которые придают составу изотоничность, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым компонентом состава, который подобран для соответствия состава используемому пути введения, формату доставки и желаемой дозировке. См., например, справочник Remington's. Основной носитель или наполнитель в фармацевтической композиции может иметь водную или неводную природу. Например, основным носителем или наполнителем состава для инъекции может являться вода, физиологический солевой раствор или искусственная спинномозговая жидкость, необязательно с добавками других компонентов, которые обычно применяются в композициях для парентерального введения. Например, могут применяться буферы, например, с целью поддержания физиологических или чуть более низких значений pH композиции, обычно в диапазоне от примерно 5 до примерно 8, и композиции могут необязательно включать сорбит, альбумин сыворотки или другие дополнительные компоненты. В некоторых вариантах осущест
- 35 031609 вления фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, можно получать для хранения в лиофилизированной форме, с применением соответствующих эксципиентов (например, сахарозы).
Подходящие твердые эксципиенты включают, не ограничиваясь перечисленными, карбонат магния; стеарат магния; тальк; пектин; декстрин; крахмал; трагакант; легкоплавкий воск; масло какао; углеводороды; сахара, в т.ч., но не ограничиваясь перечисленными, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; крахмал кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений; производные целлюлозы, например метилцеллюлозу, гидроксипропилметил-целлюлозу или натрий карбоксиметилцеллюлозу; и камеди, включая гуммиарабик и трагакант; а также белки, включая, но не ограничиваясь перечисленными, желатин и коллаген. При необходимости можно добавлять дезинтегрирующие и солюбилизирующие агенты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновую кислоту или ее соли, например альгинат натрия.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например растворы в воде или смеси вода/пропиленгликоль. В случае составов для инъекции жидкие препараты можно получать в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Подходящие для применения водные растворы можно получать растворением действующего компонента в воде с добавлением подходящих красителей, вкусоароматических компонентов, стабилизаторов и загустителей по желанию. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получать диспергированием тонкоизмельченного действующего компонента в смеси воды с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, полимеры, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и гуммиарабик, а также диспрегирующих или смачивающих агентов, таких как, природные фосфатиды (например, лецитин), продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью (например, гептадекаэтилен оксицетанол), продукты конденсации этиленоксида с частично замещенными эфирами жирных кислот и гекситов (например, полиоксиэтиленсорбита моноолеат) или продукты конденсации этиленоксида с частично замещенными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидрида гексита (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана). Водная суспензия может также содержать один или несколько консервантов, таких как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько вкусоароматических агентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, аспартам или сахарин. Можно регулировать осмолярность составов.
В одном из вариантов осуществления соединение по настоящему изобретению может быть включено в состав вместе с таким агентом, как микросферы для инъекции, биоразрушаемые частицы, полимерные соединения, гранулы, липосомы или с другими биосовместимыми матрицами, которые обеспечивают регулируемое или продолжительное высвобождение соединения по настоящему изобретению, которое можно доставить путем инъекции состава-депо. Например, соединения по настоящему изобретению можно инкапсулировать в липосомы или включить в состав микрочастиц или микрокапсул, или ввести в другие носители, такие как биоразрушаемые полимеры, гидрогели, циклодекстрины (см., например, Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-107 4; Wang et al., Международные публикации РСТ № WO 03/4 7 518 и WO 03/46185), микросферы из поли(молочной-со-гликолевой)кислоты (PLGA) и PLCA (см., например, патент США № 6447796 и опубликованная заявка на патент США № US 2002130430), биоразрушаемые наночастицы и биоадгезивные микросферы, или белковые векторы (ОИлю и Normand, Международная публикация РСТ № WO 00/53722) или с применением конъюгатов. Еще один вид подходящего способа доставки включает имплантируемые устройства для доставки.
В другом аспекте настоящего изобретения рассматривается применение предложенных соединений или фармацевтических композиций в качестве лекарственных средств для лечения повреждений суставов. В некоторых вариантах осуществления предложено применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства для улучшения артрита или повреждения суставов. В некоторых вариантах осуществления артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит. В некоторых вариантах осуществления повреждение сустава представляет собой травматическое повреждение сустава, аутоиммунное поражение, возрастное поражение или поражение, связанное с гиподинамией.
Помимо соединения по настоящему изобретению, лекарственный препарат может дополнительно включать второй агент. Этот второй агент может представлять собой один или несколько дополнительных хондрогенных факторов (например, пероральный кальцитонин лососевых рыб, SD-6010 (ингибитор iNOS), витамин D3 (холекальциферол), гидролизат коллагена, русалатида ацетат, неомыляемые фракции авокадо и сои (ASU), соединение, описанное в WO 2012/129562, картогенин), стероид, нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID) и т.д. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат может включать агент, выбранный из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF-18, BMP7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) и гиалуроновой кислоты.
- 36 031609
Кроме того, изобретение относится к наборам, включающим соединение по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления в изобретении предложены наборы, обеспечивающие введение разовой дозы лекарственного препарата. Такой набор включает первый контейнер, содержащий соединение по изобретению в виде сухого твердого вещества, и второй контейнер, содержащий водный состав для восстановления готового препарата. В некоторых вариантах осуществления один контейнер включает однокамерный предварительно заполненный шприц. В других вариантах осуществления изобретение охватывает контейнеры в виде многокамерного предварительно заполненного шприца.
V. О^особ введения и дозировки.
Как правило, соединения по настоящему изобретению должны вводиться в терапевтически эффективных количествах, любым из обычных и приемлемых путей, известных в технике, либо индивидуально, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами.
Cоединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться путем прямой инъекции в синовиальную жидкость сустава, системного введения (перорального или внутривенного) или непосредственно в дефект хряща, либо индивидуально, либо в комбинации с подходящим носителем для продолжительного высвобождения действующего вещества. В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции вводят в биосовместимой матрице или решетке. Cоединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут также применяться в сочетании с хирургическим вмешательством в пораженный сустав. Введение соединений по настоящему изобретению может осуществляться до, во время или в сочетании с и/или после хирургического вмешательства. Например, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению могут применяться для увеличения популяции хондроцитов в культуре для аутологической или аллогенной имплантации хондроцитов (ACI). Имплантацию хондроцитов можно необязательно проводить одновременно с лечением, заключающемся во введении соединений и композиций по настоящему изобретению. В этих способах, например, хондроциты можно отбирать артроскопическим путем из неповрежденной области пораженного сустава, испытывающей минимальную нагрузку, затем культивировать in vitro, необязательно в присутствии соединений и композиций по настоящему изобретению, и/или других факторов роста, для увеличения числа клеток до трансплантации. Затем выращенную культуру необязательно смешивают с соединениями и композициями по настоящему изобретению и/или помещают в пространство сустава или непосредственно в дефект. В некоторых вариантах осуществления выращенную культуру (необязательно вместе с соединениями по настоящему изобретению) помещают в пространство сустава в виде суспензии в матрице или мембране. В других вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими трансплантатами надкостницы или околохрящевой ткани, которые содержат клетки, формирующие хрящ, и/или способствуют удержанию трансплантированных хондроцитов или предшественников хондроцитов на месте. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяются для восстановления поврежденного хряща в комбинации с другими процедурами, которые включают, не ограничиваясь перечисленными, промывание сустава, стимулирование костного мозга, артропластику истирания сустава, сверление субхондральной ткани или микрофрактурирование проксимальной субхондральной кости. Необязательно, после введения соединений и композиций по настоящему изобретению и роста хряща, может оказаться полезным дополнительное хирургическое вмешательство для придания правильного контура вновь сформированной поверхности (поверхностям) хряща.
Могут применяться любые способы доставки соединений по настоящему изобретению в пораженный сустав. При реализации настоящего изобретения композиции можно вводить парентерально, например путем инъекции, например внутрисуставно (т.е. в сустав), внутривенно, внутримышечно, подкожно; вводить путем инфузии или имплантировать, например в мембране, матрице, устройстве и т. д. При введении инъекцией, инфузией или имплантацией, доставка может быть направлена в подходящую ткань или сустав, причем эта доставка может быть прямой болюсной доставкой или длительной доставкой. В некоторых вариантах осуществления доставка может осуществляться в подходящую ткань, расположенную в непосредственной близости к пораженному суставу. В некоторых вариантах осуществления доставка может осуществляться за счет диффузии или с помощью болюса с заданным временем высвобождения. В некоторых вариантах осуществления систему для осуществления регулируемого высвобождения (например, насос) можно помещать вблизи от терапевтической мишени, например сустава, в который вводят соединение по настоящему изобретению. В других вариантах осуществления можно выбрать композиции для приема внутрь, например, ингаляции или пероральной доставки.
Cоединения по настоящему изобретению можно включать в фармацевтические составы в виде солей и эти соли могут образовываться со многими кислотами, включая, но не ограничиваясь перечисленными, хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д. Qбычно соли имеют большую растворимость в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободных оснований. В других случаях фармацевтический препарат может представлять собой лиофилизированный порошок в 1-50 мМ гистидине, 0,1-2% сахарозе, 2-7% манните при pH в диапазоне 4,5-5,5, который перед применением смешивают с буфером.
Cоставы соединений по настоящему изобретению можно хранить в стерильных флаконах, в форме
- 37 031609 растворов, суспензий, гелей, эмульсий, твердых веществ или в форме обезвоженных или лиофилизированных порошков. Составы могут поставляться в плотно закрытых контейнерах, содержащих одну или несколько разовых доз, например ампулах и флаконах. В некоторых вариантах осуществления составы могут поставляться в одно- или многокамерных предварительно заполненных шприцах (например, шприцев с жидкостью, шприцев с лиофилизатом). Растворы и суспензии можно готовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее видов.
Дозировка соединения по настоящему изобретению для лечения указанных выше заболеваний или расстройств меняется в зависимости от способа введения, возраста и/или массы тела субъекта, а также состояния здоровья подвергаемого лечению субъекта и, в конечном счете, решение о дозировке будет приниматься лечащим врачом или ветеринаром. Доза препарата, вводимая субъекту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной для появления благоприятной реакции в организме субъекта с течением времени. Такая доза является терапевтически эффективным количеством. Соответственно, подходящую дозу можно определить с учетом эффективности конкретного применяемого соединения и состояния субъекта, а также массы тела или площади поверхности поражения, которое предполагается лечить. Величину дозы также следует определять, принимая во внимание наличие, характер и степень проявления любых нежелательных побочных эффектов, которые сопровождают введение конкретного соединения тому или иному субъекту.
Введение можно осуществлять в виде одной или нескольких доз или в форме непрерывной инфузии за счет имплантации соответствующего устройства или катетера. Частота введения будет зависеть от фармакокинетических параметров соединения по настоящему изобретению в применяемом составе. Клиницист может подобрать дозировку и/или модифицировать путь введения для достижения желаемых терапевтических результатов.
Типовая дозировка для внутрисуставной инъекции в колено может находиться в пределах от примерно 0,1 до примерно 100 мкМ, в зависимости от факторов, которые обсуждались выше. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут также эффективно применяться в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами.
Неограничивающие примеры соединений, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают гиалуроновую кислоту, ее производные или соли, факторы роста (например, FGF18, ВМР7), хондрогенные агенты (например, пероральный кальцитонин лососевых рыб, SD-6010 (ингибитор iNOS), витамин (холекальциферол), гидролизат коллагена, русалатида ацетат, неомыляемые фракции авокадо и сои (ASU), другие промоторы хондрогенеза (например, соединение, описанное в WO 2012/129562, т. е. картогенин)), стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) и т.д. В некоторых вариантах осуществления композиция может также включать ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3). ANGPTL3 более подробно описан в заявке WO 2011/008773 (включенной в настоящую заявку в полном объеме). Выбор второго агента мог бы зависеть от желаемой терапии или способности улучшать или усиливать терапевтический эффект обоих компонентов.
Термин фармацевтическая комбинация в настоящем описании означает продукт, который образуется в результате смешивания или объединения более чем одного действующего ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации действующих ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что оба действующих ингредиента, например соединение формулы (I) и дополнительный агент, вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что оба действующих ингредиента, например соединение по настоящему изобретению и дополнительный агент, вводятся пациенту в форме отдельных объектов одновременно, параллельно или последовательно, без конкретных временных рамок, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух указанных соединений в организме пациента. Последнее определение применимо также к лечению лекарственными коктейлями, например введению 3 или более действующих ингредиентов.
Подразумевается, что термины совместное введение или комбинированное введение или подобные при использовании в настоящей заявке охватывают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают схемы лечения, в которых эти агенты необязательно вводятся одним и тем же путем или в одно и то же время.
Нумерованный перечень вариантов осуществления
Ниже по тексту приведен нумерованный перечень вариантов осуществления настоящего изобретения. Следует принимать во внимание, что элементы изобретения, описанные в каждом из вариантов осуществления, могут быть скомбинированы с другими перечисленными элементами, образуя дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру или стереоизмеру
- 38 031609
R3
R° d2 ί A ;
R5 r4 I где ---- означает простую или двойную связь; А означает CR8aR8b, NR9 или О; где каждый из заместителей R8a, R8b и R9 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил;
L представляет собой *-C(O)NR10- или *-C(O)O-, где * означает точку присоединения L к бициклическому фрагменту, содержащему А, и R10 означает водород или C1-6 алкил;
R0 выбран из водорода и C1-6 алкила;
R1 выбран из галогена, циано, -C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, -С(О)ONR12aR12b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, 5- и 6-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где
R11 представляет собой водород или C1-6 алкил;
каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или C1-6 алкил;
гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15, -C(C))OR15 и -S(O)2R15, где R15 означает водород или C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и гидрокси;
R3 выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 3-6-членного циклоалкила, (159), 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, фенила и 5-9-членного гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или C1-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила; и каждый из заместителей R2 и R4 представляет собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или C1-6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом, содержащим А; и каждый из фрагментов R6 и R7 представляет собой водород или C1-6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1 или его соль, таутомер или стереоизомер, где указанное соединение имеет формулу IA
R0 R2 ί о ! о где ---- означает простую или двойную связь;
R0 выбран из водорода и C1-6 алкила;
R1 выбран из циано, -C(О)NR12aR12b, 6-членного гетероциклоалкила, 6-членного гетероциклила, фенила, и 5-9-членного гетероарила, где каждый из фрагментов R12a и R12b независимо представляет собой водород или C1-6 алкил; гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
- 39 031609 каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15, -С(О)ОК15 и -S(O)2R15, где R15 означает водород или C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;
R3 выбран из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 5- и 6-членного циклоалкила, (159), 5- и 6-членного гетероциклоалкила, 6- и 10-членного гетероциклила, фенила и 5- и 6-членного гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C(O)R16, -QO^R16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает водород или C1-6 алкил;
фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано; и каждый из заместителей R2 и R4 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь; и
R5 означает водород или C1-6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом; и
R6 и R7 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь.
Вариант осуществления 3. Соединение по варианту осуществления 1 или 2, или его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение соответствует формуле, выбранной из R° Ro Ro Ro
Вариант осуществления 4. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R1 представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, причем этот фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -QO^R13, NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15 и -QO^R15, где R15 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.
R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15 и -QO^R15, где R15 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный или фенильный заместитель фрагмента R1 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила.
Вариант осуществления 5. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3 или его соль, таутомер или стереоизомер, в котором R1 выбран из
- 40 031609
ci
где символ * означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R3 означает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 представляет собой С1-6 алкил; и фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или, в свою очередь, замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
Вариант осуществления 7. Уединение по любому из вариантов осуществления 1-5 или его соль, таутомер или стереоизомер, где R3 выбран из
где символ * означает точку присоединения R3 к бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления 8. Уединение, согласно варианту осуществления 1, или его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение имеет формулу (IB)
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где
---- означает простую или двойную связь;
R1 означает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6 алкила, С1-4 галогеналкила, -C(O)R13, C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила, и 5- и 6-членного гетероарила; где
R13 выбран из С1-6 алкила или амино;
- 41 031609
R14a и R14b независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C(O)R15 и -С(О)OR15, где R15 означает C1-4 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-6 алкила;
R3 означает фенил, 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C(O)R16, -С(О)OR16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
R16 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкил или фенил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и циано;
R2 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь.
Вариант осуществления 9. Соединение согласно варианту осуществления 8 или его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение имеет формулу, выбранную из о IB1,
О IB3
Вариант осуществления 10. Соединение по варианту осуществления 8 или 9, его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение имеет формулу, выбранную из следующих формул
1В1Ь;
О 1В1Ь’;
О
IBId;
о IB2;
□ |В2’;
.Л1
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-10, или его соль, таутомер или стереомер, где R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и NHR14b, где R14b представляет собой водород или C1-4 алкил.
Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-10, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R1 выбран из пиразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен -NH2, -NHC(O)OCH3 или трифторметилом.
Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-10, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R1 выбран из
- 42 031609 где символ * означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-13, или его соль, таутомер или стереоизомер, где R3 представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси и фенила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, -C(Q)OR16, где R16 означает C1-6 алкил, и фенильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано.
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 8-13, или его соль,
где символ * означает точку присоединения R3 к основному бициклическому фрагменту.
Вариант осуществления 16. Соединение согласно варианту осуществления 1, или его соль, таутомер или стереоизомер, где соединение выбрано из списка соединений, приведенных в табл. 3, и перечисленных на стр.31-38 настоящего описания.
Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из вариантов осуществления I-16, или его соль или стереоизомер, наряду с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Вариант осуществления 18. Фармацевтическая композиция, предназначенная для внутрисутавной доставки, где указанная композиция включает фармацевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-16, или его соли или стереоизомера, а также фармацевтически приемлемый эксципиент.
Вариант осуществления 19. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 17 или 18, где указанная композиция включает агент, выбранный из ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов и нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID), и гиалуроновой кислоты.
Вариант осуществления 20. Способ лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава у млекопитающего, которому это необходимо, где указанный способ включает введение в сустав млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-16, или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 16-18, за счет чего осуществляется лечение, облегчение или профилактика артрита или повреждения сустава у млекопитающего.
Вариант осуществления 21. Способ лечения, облегчение или профилактики артрита или травмы сустава у млекопитающего, которому это необходимо, согласно варианту осуществления 20, где артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит.
Вариант осуществления 22. Способ лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава, согласно вариантам осуществления 20 или 21, где введение соединения или фармацевтической композиции осуществляется в составе матрицы или биосовместимой решетки.
Вариант осуществления 23. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, где указанный способ включает приведение в контакт мезенхимных клеток с достаточным количеством соединения по любому из вариантов осуществления 1-16 или его соли или стереоизомера, или фармацевтической композиции по по любому из вариантов осуществления 17-19, что стимулирует дифференцировку стволовых клеток в хондроциты.
Вариант осуществления 24. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты согласно варианту осуществления 23, где введение в контакт осуществляют in vitro или in vivo в организме млекопитающего, и если контакт осуществляют in vivo, стволовые клетки присутствуют в организме млекопитающего.
Вариант осуществления 25. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты по вариантам осуществления 23 или 24, где приведение в контакт с соединением осуществляется в матрице или биосовместимой решетке.
- 43 031609
Вариант осуществления 26. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты по любому из вариантов осуществления 23-25, где упомянутое приведение в контакт с соединением осуществляется в комбинации с действием одного или нескольких других хондрогенных факторов.
Вариант осуществления 27. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты по любому из вариантов осуществления 23-25, где упомянутое приведение в контакт с соединением осуществляется в сочетании с действием агента, выбранного из ангиопоэтинподобного белка 3 (ANGPTL3), перорального кальцитонина лососевых рыб, SD-6010 (ингибитора iNOS), витамина D3 (холекальциферола), гидролизата коллагена, FGF18, ВМР7, русалатида ацетата, неомыляемых фракций авокадо и сои (ASU), стероидов и нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID), и гиалуроновой кислоты.
Биологические исследования.
Действие соединений по настоящему изобретению исследовали в двух функциональных анализах для оценки их активности в хондрогенезе (по экспрессии коллагена II типа) и активности в защите хондроцитов (анализ высвобождения NO).
Анализ экспрессии коллагена II типа.
Клеточный 2D хондрогенез индуцировали in vitro и проводили оценку, как было описано ранее в Johnson K. et al., (2012) Science 336, 717. В этом анализе измерялось содержание коллагена II типа, т.е. белка, специфического для хондроцитов. Вкратце, первичные мезенхимные стволовые клетки, полученные из костного мозга человека (hMSCs), помещали в планшеты в ростовую среду, которую затем заменяли на среду, стимулирующую хондрогенез, содержавшую или не содержавшую тестируемые соединения, и культивировали в течение 7-14 дней. Затем клетки фиксировали формальдегидом, промывали и окрашивали, используя стандартные иммуно-цитохимические методики для определения коллагена II типа, который является основным белком хряща.
Культивирование и дифференцировка клеток.
Первичные мезенхимные стволовые клетки, полученные из костного мозга человека (hMSCs), приобретали у Lonza (Walkersville, MD). Клетки сортировали способом FACS (сортировка флуоресцентноактивированных клеток) и подтверждали, что клетки являются >98% позитивными по CD29, CD44, CD166 и CD105 и <0,1% позитивными по CD45. hMSCs выращивали в ростовой среде для мезенхимных стволовых клеток (MSCGM) (Lonza, Walkersville, MD) и для всех экспериментов использовали клетки из пассажей 2-8. Резидентные клетки MSCs человеческого хряща (hCR-MSCs) получали из первичных хондроцитов человеческого хряща (Lonza, Walkersville, MD), которые разделяли на отдельные клетки, подвергали клональному выращиванию в MSCGM и подтверждали, что они являются MSCs путем хондрогенной, остеогенной и адипогенной дифференцировки. Клетки сортировали способом FACS и подтверждали, что они являются >98% позитивными по CD166 и CD105. hCR-MSCs культивировали до 20 пассажей, причем не было выявлено изменений в клеточном профиле, росте или скоростях дифференцировки.
Для инициирования хондрогенеза первичных hMSCs или CR-MSCs помещали 5000 клеток/лунку в 384-луночные планшеты Greiner 384 в MSCGM. Через 24 ч MSCGM удаляли и заменяли 25 мкл среды DMEM, содержащей 1% FBS. Затем в каждую лунку добавляли определенную дозу тестируемого соединения. Культуры клеток выращивали при 37°C в течение 18 дней. Через 10 дней после инициирования хондрогенеза культуральную среду пополняли 25 мкл среды DMEM, содержавшей 1% FBS.
Иммуноцитохимическое окрашивание и подсчет.
Для определения присутствия хондрогенных белков клетки фиксировали в 10% формалине в течение 15 мин, пермеабилизировали в PBS, содержащем 0,1% Тритон Х-100 и 0,25 г/мл коллагеназы 2, в течение 10 мин, блокировали PBS, содержащим 5% BSA, в течение 1 ч при комнатной температуре и затем инкубировали с первичным антителом (антителом против коллагена II типа) в PBS, содержащем 1% BSA в течение ночи при 4°C. Клетки 3 раза промывали PBS и инкубировали с флуорофорконъюгированным вторичным антителом и DAPI или TO-PRO3 в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего 3 раза промывали PBS.
Суммарную интенсивность окрашивания визуализировали с помощью флуоресцентной микроскопии и/или количественно определяли с помощью лазерной конфокальной системы визуализации ImageXpress Ultra (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Анализ данных осуществляли с использованием адаптированного мультиволнового приложения для подсчета клеток. Результаты приведены ниже в табл. 2 в виде максимальной эффективности, наблюдавшейся при концентрации тестируемого соединения 40 мкМ.
Реагенты.
Таблица 1. Реагенты, использованные для проведения экспериментов
Описание Компания Номер по каталогу Разбавление/ Концентрация
- 44 031609
Антитело против коллагена II типа Abeam 3092 1:500
Антимышиное антитело 488 Life Technologies A-11099 1:1000
Антикроличье антитело 594 Life Technologies A-11005 1:1000
Антиаггрекан Millipore AB1031 1:500
Ahth-Sox9 Abeam AB26414 1:250
TO-PRO3 Life Technologies T-3065 1:1000
DAPI Sigma D8417 2 мкг/мл
Антитело против коллагена X типа Abeam Ab58632 1:1000
Анализ высвобождения NO в бычьих хондроцтиах.
Данный анализ был описан в Johnson K. et al., (2012) Science 336, 717-721. Хондроциты высвобождают NO при патогенезе OA. В данном анализе измеряют ингибирование высвобождения оксида азота (II) под действием тестируемого соединения (индикатор хондропротекторного действия). Первичные хондроциты, извлеченные из нормальных коленных суставов быков (Animal Technologies, Tyler, TX) после иссечения и расщепления коллагеназой (Worthington Biochemical), изолировали из плато большеберцовой кости и суставного хряща мыщелка бедренной кости. После изоляции клетки первоначально помещали в планшеты при 80-90% конфлюентности. Первичные хондроциты культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM), с высоким содержанием глюкозы, с добавкой 10% сыворотки телят (FBS), 1% L-глутамина, 100 ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies, Carlsbad, CA) и выдерживали при 37°С в присутствии 5% CO2 в течение 7 дней перед началом каждого эксперимента. В течение 7-дневного периода культвирования клетки слипались и приобретали вид, напоминающий хондроциты, который сохранялся во время проведения эксперимента. Функциональные исследования хондроцитов проводили в DMEM с высоким содержанием глюкозы без FBS, если не указано иное.
После одной недели культивирования клетки распределяли в ростовой среде по 384-луночным белым планшетам Greiner с прозрачным дном по 8500 клеток на лунку. После 24 ч культивирования среду удаляли и заменяли DMEM без сыворотки, содержащей 20 нг/мл TNFa и 10 нг/мл человеческого онкостатина М (медиаторы воспаления). Клетки обрабатывали в течение 48 ч в присутствии тестируемого соединения и без него (там где это указано), определяя ингибирование высвобождения NO, вызванного цитокинами. 20 мкл супернатанта смешивали с 20 мкл реагента Greiss (Promega #G2930) и производили количественные измерения на длине волны 540 нм. Часть А реагента Greiss (1% сульфаниламид в 5% фосфорной кислоте) смешивали в соотношении 1:1 с частью В реагента Greiss (0,1% N-1нафтилэтилендиамина дигидрохлорид в воде) непосредственно перед добавлением к культуральному супернатанту. Концентрации тестируемых соединений в мкМ, соответствующие IC50 приведены ниже в табл. 2.
- 45 031609
Таблица 2. Активность соединений по изобретению в стимулировании хондрогенеза и ингибировании высвобождения NO
No Макс. набл. Ингибиро-
примера действие на ванне NO
коллаген 1С50 (мкМ)
IIтипа
мкМ (Эфф)
1 40 (102) ND
2 40 (1372) >30
3 40 (188) ND
4 40 (234) ND
5 40 (2759) 16
6 40 (304) ND
7 40 (350) ND
8 40 (367) >33
9 40 (3901) >11,1
10 40 (393) 22
11 40 (435) >33
12 40 (443) ND
13 40 (65) ND
14 40 (8224) ND
- 46 031609
15 40 (853) ND
16 40 (90) ND
17 40 (955) >11,1
18 40 (109) >33
19 40 (1147) ND
20 40 (1160) >33
21 40 (1329) ND
22 40 (1378) ND
23 40 (1447) ND
24 40 (155) >33
25 40 (157) ND
26 40 (1660) >3,4
27 40 (1676) >33
28 40 (172) ND
29 40 (1890) ND
30 40 (191) ND
31 40 (199) >33
32 40 (2165) >27
33 40 (235) >33
34 40 (254) ND
35 40 (3145) ND
36 40 (334) ND
37 40 (347) ND
38 40 (357) >33
39 40 (3601) >33
40 40 (36305) ND
41 40 (371) >33
42 40 (392) ND
43 40 (4523) >33
44 40 (4578) 28
45 40 (460) ND
46 40 (4960) ND
- 47 031609
47 40 (5160) 18
48 40 (5231) ND
49 40 (5500) >33
50 40 (565) 14
51 40 (58) 26
52 40 (612) >33
53 40 (623) ND
54 40 (63) >33
55 40 (64) ND
56 40 (6656) >33
57 40 (6833) ND
58 40 (69) ND
59 40 (700) ND
60 40 (71) ND
61 40 (74) >33
62 40 (76) 15
63 40 (814) ND
64 40 (8429) >33
65 40 (88) >33
66 40 (883) ND
67 40 (94) >33
68 40 (943) ND
69 40 (953) 21
70 40 (954) >33
71 40 (1286) >2 9
72 20 (102) ND
73 40 (1035) ND
74 40 (107) >33
75 40 (117) ND
76 40 (1194) >33
77 40 (125) ND
78 40 (135) 0,24
- 48 031609
79 40 (139) ND
80 40 (145) >17
81 40 (149) ND
82 40 (1546) ND
83 40 (1610) >33
84 40 (1637) ND
85 40 (1669) ND
86 40 (1673) >33
87 40 (1750) >33
88 40 (1800) ND
No примера Макс. набл. действие на коллаген Нтипа мкМ (Эфф) Ингибирование NO IC50 (mkM)
89 40 (2087) >33
90 40 (2440) ND
91 40 (2555) ND
92 40 (2603) >33
93 40 (268) >33
94 40 (2741) ND
95 40 (2907) 0,18
96 40 (3222) ND
97 40 (3620) 22,6
98 40 (3645) >33
99 40 (3747) ND
100 40 (458) ND
101 40 (51) ND
102 40 (52) ND
- 49 031609
103 40 (546) >29
104 40 (56) >33
105 40 (57) ND
106 40 (571) ND
107 40 (5766) >33
108 40 (589) ND
109 40 (66) >33
110 40 (681) ND
111 40 (708) >33
112 40 (709) ND
113 40 (72) ND
114 40 (7238) ND
115 40 (74) 26
116 40 (750) 0,12
117 40 (810) ND
118 40 (825) > 33
119 40 (86) ND
120 40 (86) ND
121 40 (105) >23
122 40 (186) >33
123 40 (918) >11
124 40 (104) ND
125 40 (111) ND
126 40 (119) ND
127 40 (1269) ND
128 40 (134) ND
129 40 (1377) >33
130 40 (153) ND
131 40 (170) ND
132 40 (172) ND
133 40 (1765) ND
134 40 (189) ND
- 50 031609
135 40 (191) >33
136 40 (1937) 0,14
137 40 (1987) 8,2
138 40 (205) ND
139 40 (227) ND
140 40 (238) >33
141 40 (2508) 17
142 40 (268) >33
143 40 (2703) ND
144 40 (288) >33
145 40 (291) ND
146 40 (295) ND
147 40 (315) ND
148 40 (324) ND
149 40 (336) ND
150 40 (34502) ND
151 40 (3753) >33
152 40 (4144) ND
153 40 (444) ND
154 40 (445) ND
155 40 (4599) > 33
156 40 (4730) ND
157 40 (4735) 25
158 40 (481) ND
159 40 (485) ND
160 40 (5050) 5,4
161 40 (513) ND
162 40 (549) >33
163 40 (55) ND
164 40 (60) >33
165 40 (6280) ND
166 40 (631) > 33
- 51 031609
167 40 (644) >33
168 40 (67) ND
169 40 (695) ND
170 40 (73) ND
171 40 (77) ND
172 40 (824) ND
173 40 (849) ND
174 40 (904) ND
175 40 (96) ND
176 40 55) ND
ND означает отсутствие данных.
Примеры
Ниже по тексту изобретение дополнительно описано с привлечением примеров, но оно не ограничивается этими примерами и интермедиатами, которые иллюстрируют получение соединений формулы (I) по изобретению. Подразумевается, что при наличии несоответствия между наименованием и структурной формулой того или иного конкретного соединения структурную формулу следует считать правильной, поскольку наименования соединений генерировались на основании структурных формул.
Температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, выпаривание всегда происходит при пониженном давлении, как правило, от примерно 15 до 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, интермедиатов и исходных веществ подтверждены стандартными способами анализа, например, микроанализом и регистрацией спектроскопических характеристик, например МС, ИК, ЯМР. Используются сокращения, принятые в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, применяемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены методами органического синтеза, которые известны одному из рядовых специалистов в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed.1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными одному из рядовых специалистов в данной области техники, как показано в следующих примерах.
Методика ЖХ-МС.
Методика А: (2,0 мин) (С 18, 10-100% CAN (0,035% TFA) в воде (0,05% TFA) в течение 2 мин.
Пример 1. Синтез (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 107) и (^^^^)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-№(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 115).
Стадия 1. Получение метил 3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2-карбоксилата (интермедиата I-1)
Раствор этилпропиолата (2,03 мл, 20,0 ммоль) в ацетоне (40 мл) при КТ обрабатывали нитратом серебра (340 мг, 2,00 ммоль). Через 5 мин добавляли NBS (3,92 г, 22,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали ацетоном (3x20 мл). Концентрирование ацетонового раствора позволяло получить неочищенный бромированный алкин, который непосредственно использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. (Примечание: алкин является летучим и реакционный сосуд не следует подключать к магистрали высокого вакуума).
Раствор алкина (50,8 ммоль) в фуране (22 мл, 305 ммоль) переносили в 4-40 мл толстостенные сосуды с крышками. Реакционные сосуды нагревали до 80°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенное соединение растворяли в DCM и очищали FCC (колоночной флэш-хроматографией гексан/этилацетат), получая желаемый продукт интермедиат I-1 (8,1 г, 65%). ЖХМС m/z (M+1, 245, 247). Это соединение известно в технике и бы ло описано в литературе.
Альтернативная методика бромирования, в которой используется метил пропиолат, описана в 2003 году в патентной публикации США US 2003/236270 А1. Метилпропиолат смешивают с перекристалли
- 52 031609 зованным N-бромсукцинимидом (120 г, 0,674 моль) в 1700 мл ацетона в атмосфере азота. Раствор обрабатывают чистым нитратом серебра (9,9 г, 0,0583 моль), который вводят одной порцией, и перемешивают реакционную смесь в течение 6 ч при КТ. Ацетон удаляют при пониженном давлении (25°С, температура бани) получая серую суспензию, суспензию промывают гексаном 2x200 мл, серый осадок отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 95 г бледно-желтого маслянистого остатка. Неочищенное вещество перегоняют на приборе с коротким трактом при пониженном давлении (65°С, примерно 25 мм рт.ст.) в приемную емкость, охлаждаемую смесью сухой лед/ацетон, получая 83,7 г (88%) метил-3-бромпропионата в виде бледно-желтого масла.
Дополнительная литература.
1. Poulsen Thomas В.; Bernardi Luca; Aleman Jose; Overgaard Jacob; Joergensen Karl Anker, Journal of the American Chemical Society, 2007, 129, 441-449.
2. Andersen Neil G.; Maddaford Shawn P.; Keay Brian A. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 28852887.
3. Leroy Jacques, Tetrahedron Letters, 1992, 33, 2969-2972.
4. Christensen Helena S.; Boye Soeren V.; Thinggaard Jacob; Sinning Steffen; Wiborg Ove; Schioett Birgit; Bols Mikael, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262-5274.
5. Rainier Jon D.; Xu Qing Organic Letters, 1999, 1, 27-29.
Стадия 2. Получение метил 3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата L2)
К раствору интермедиата I-1(5 г, 20,40 ммоль) в EtOAc (50 мл) при перемешивании добавляли 10% палладий на угле (2,5 г, во влажном состоянии). Реакционную смесь гидрировали при 1 атм в течение 3 ч. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Растворитель отгоняли и неочищенное соединение очищали FCC (гексан/EtOAc), получая желаемый продукт интермедиат I-2 (3,2 г, 56%).
ЖХМС m/z (M+1, 247, 249);
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 5,18 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,07 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,21-4,13 (М, 2H), 1,851,75 (м, 2H), 1,38-1,32 (м, 2H), 1,24 (т, J=8,0 Гц, 3H).
Данное соединение известно в технике и было описано в литературе.
Литература.
1. Christensen Helena S.; Boye Soeren V.; Thinggaard Jacob; Sinning Steffen; Wiborg Ove; Schioett Birgit; Bols Mikael, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262-5274.
2. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 307.
Стадия 3. Получение трет-бутил 3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата I-3)
1-2
1) ион
2) О'Ви СО2Ме tBu0ANMe2
Вг
Раствор интермедиата I-2 (4,00 г, 17,2 ммоль) в смеси 2:1:1 ТГФ:МеОН:вода (100 мл) обрабатывали LiOH (1,23 г, 51,5 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Полученное масло (3,33 г, 15,2 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл), обрабатывали ДМФА ди-трет-бутилацеталем (18,2 мл, 76,0 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 16 ч. ЖХМС продемонстрировала образование нового продукта. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло очищали FCC (EtOAc/гексан), получая интермедиат I-3 (2,07 г, 47%).
ЖХМС m/z (M+H-t-Bu, 219,0, 221,0);
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 5,16-5,09 (м, 1H), 5,06-4,99 (м, 1H), 1,85-1,73 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,381,27 (м, 2H).
Стадия 4. Получение трет-бутил 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата I-4)
CO2tBu Zn AcOh|
Вг
1-3
К раствору интермедиата I-3 (10 г, 36,3 ммоль) в ТГФ (24 мл) и воде (24 мл) при перемешивании и 0°C добавляли уксусную кислоту (10,4 мл) и порциями порошок Zn (7,1 г, 109 ммоль). Реакционную суспензию перемешивали, повышая температуру до комнатной в течение 30 мин. Добавляли дополнитель
- 53 031609 ную порцию порошка Zn (~10 г), т.к. это было необходимо для полного завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и твердое вещество промывали EtOAc. Фильтрат подвергали нейтрализации насыщенным раствором бикарбоната натрия (pH~8-10), дополнительно разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученное желтое масло, т.е. интермедиат I-4 (7,0 г, 98%), использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС m/z (M+H-t-Bu, 141,1);
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,19-5,15 (м, 1H), 5,08-5,06 (м, 1H), 1,94-1,81 (м, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,33-1,25 (м, 2H).
Стадия 5. Получение №(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида (интермедиата I-5)
К раствору интермедиата I-4 (3,50 г, 17,8 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) при перемешивании добавляли HCl (37%, 6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХМС показала завершение реакции. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенную карбоновую кислоту (2,4 г) растворяли в безводном пиридине (12 мл) и обрабатывали 3,4-дихлоранилином (2,30 г, 14,3 ммоль), EDCl (4,00 г, 21,4 ммоль) и DMAP (872 мг, 7,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этилацетате и 1 М HCl. Органический слой промывали 1 М HCl и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали FCC, получая интермедиат I-5 в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,5 г, суммарный выход 30%).
ЖХМС m/z (M+H, 283,1);
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,11 (с, 1H), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,22 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,18-5,15 (м, 1H), 1,80-1,74 (м, 2H), 1,28-1,20 (м, 2H).
Стадия 6. Получение соединения 107 и соединения 115
О. в
107 115
Смесь интермедиата I-5 (500 мг, 1,76 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина (581 мг, 2,64 ммоль), 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-динафталина (110 мг, 0,176 ммоль), димера хлорЦ^-циклооктадиен^одияф (43 мг, 0,088 моль) и карбоната калия (121 мг, 0,88 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. ЖХМС продемонстрировала 2 пика с массами M+1, 378, 380; один минорный и основной. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и соединения очищали ВЭЖХ (10-70% 0,05% TFA в ацетонитриле). Фракции, содержавшие второй элюированный пик, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали 10% водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в смеси вода/ацетонитрил 1:1 и лиофилизировали, получая соединение 107 (324 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета. Аналогичную методику повторяли для первого элюированного в результате ВЭЖХ пика, получая соединение 115 (95 мг, 14%).
Соединение 107.
ЖХМС: m/z(M+H, 378,1);
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,34 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9, 0 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=5,2, 1,5 Гц, 1H), 6,33 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,86 (т, J=5, 1 Гц, 1H), 4,54 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,17 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,99 (тд, J=5,2, 1,5 Гц, 1H), 1,78-1,46 (м, 4H).
- 54 031609
Соединение 115.
ЖХМС: m/z(M+H, 378,0);
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,51 (с, 1H), 7,50 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,32 (д, J=5,5 Гц, 2H), 5,56 (с, 2H), 4,78 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,38 (д, J=3,9 Гц, 1H), 3,14 (д, J=9, 8 Гц, 1H), 3,05 (д, J=9,6 Гц, 1H), 1,57 (ддкв, J=17,7, 6,8, 4,1, 3,1 Гц, 4H).
Пример 2. Синтез (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 118) и выделение энантиомеров.
Стадия 1. Получение метил 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата (интермедиата I7)
Zn, АсОН
Н2О
1-2
1-7
Раствор интермедиата I-2 (1,00 г, 4,29 ммоль) в воде (10 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали уксусной кислотой (1,23 мл). В течение двух минут добавляли цинковую пыль (421 мг, 6,44 ммоль) и смеси давали нагреться до КТ в течение 10 мин. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DCM и очищали FCC (80 г, 0-80% EtOAc, 30 мин), получая желаемый интермедиат 17 (1,18 г, выход 85%).
ЖХМС m/z (M+1, 155,2);
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,11 (с, 1H), 5,10 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 1,82-1,69 (м, 2H), 1,241,13 (м, 2H).
Стадия 2. Получение (1R,2R,3S,4S)-метил 3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксилата (интермедиата I-8)
Раствор интермедиата I-7 (200 мг, 1,297 ммоль), BINAP (72,7 мг, 0,117 ммоль), 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (559 мг, 2,72 ммоль), K2CO3 (90 мг, 0,649 ммоль) и RhCl(cod)2 (12 мг, 1,297 ммоль) в смеси диоксан (12 мл)/вода (4 мл) вакуумировали и дважды продували аргоном, после чего нагревали до 100°C в течение 60 мин в микроволновом реакторе. ЖХМС продемонстрировала, что в основном в реакционной смеси присутствует продукт I-8, наряду с небольшими количествами I-9, вблизи от фронта растворителя. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DCM и очищали FCC (DCM/EtOAc), получая желаемый продукт интермедиат I-8 в виде смеси транс:цис 4:1 (261 мг, 82%).
ЖХМС m/z (M+1, 234,2).
1H ЯМР смеси 4:1 (400 МГц, ДМСО) δ 8,47 (д, J=6,1 Гц, 2H), 8,41 (д, J=6,1 Гц, 0,5H), 7,29 (д, J=6,1 Гц, 2H), 7,20 (д, J=6,1 Гц, 0,5H), 4,89-4,81 (м, 1,3H), 4,53 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,50 (д, J=4,1 Гц, 0,3H), 3,65 (с, 3,8H), 3,44 (д, J=9,8 Гц, 0,3H), 3,30-3,27 (м, 1,3H), 3,12-3,05 (м, 1H), 1,78-1,52 (м, 5H).
Стадия 3. Получение (1R,2R,3S,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (интермедиата I-9)
Раствор интермедиата I-8 (смесь транс:цис 4:1, 168 мг, 0,720 ммоль) в смеси ТГФ (3 мл), MeOH (2 мл) и воды (1 мл) обрабатывали LiOH (103 мг, 4,32 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. ЖХМС продемонстрировала завершение реакции. Значение pH раствора доводили до 3 добавлением HCl и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный остаток, который представлял собой интермедиат I-9, высушивали в вакууме в течение ночи и непосредственно использовали на следующей стадии без очистки, предполагая количественный выход данной стадии. ЖХМС m/z (M+1, 220,2).
В качестве альтернативы, интермедиат I-9 можно синтезировать из интермедиата I-7 в формате реакции в одном сосуде
- 55 031609
Раствор интермедиата I-7 (200 мг, 1,297 ммоль), BINAP (72,7 мг, 0,117 ммоль), 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3, 2-диоксаборолан-2-ил) пиридина (559 мг, 2,72 ммоль), K2CO3 (90 мг, 0,649 ммоль) и RhCl(cod)2 (12 мг, 1,297 ммоль) в смеси диоксан (12 мл)/вода (4 мл) вакуумировали и дважды продували аргоном, после чего нагревали до 100°C в течение 60 мин в микроволновом реакторе. ЖХМC продемонстрировала, что в реакционной смеси в основном присутствует продукт I-8, наряду с небольшими количествами I-9. Реакцию повторяли 7 раз в таком же объеме с аналогичным результатом (в реакцию вводили в общей сложности 1,6 г I-7, 10,38 ммоль). Реакционные смеси объединяли, разбавляли MeOH (200 мл) и ТГФ (200 мл) и обрабатывали LiOH (746 мг, 31,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. ЖХМC продемонстрировала отсутствие изменений соотношения I-9:1-8. К реакционной смеси добавляли еще 746 мг LiOH (31,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. ЖХМC продемонстрировала соотношение I-9:1-8 примерно 1:2. Добавляли еще 746 мг LiOH (31,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°C. ЖХМC продемонстрировала завершение реакции. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и высушивали в вакууме в течение ночи. Полученный остаток, содержащий продукт и неорганические твердые компоненты растворяли в 300 мл смеси 1:1 DCM:MeOH, добавляли целит и концентрировали раствор. Cмесь с целитом загружали в колонку и элюировали продукт (80 г колонка, 0-90% MeOH/DCM, 35 мин), получая желаемую кислоту со значительным количеством силикагеля (масса неочищенного продукта 7,8 г; теоретический выход 2,28 грамма). Cмесь, содержащую продукт, использовали в следующей стадии, предполагая, что лишь 25% массы соответствует желаемой кислоте. (Примечание: интермедиат I-9 растворим в воде в основных, нейтральных и кислых условиях, поэтому обработку продукта не проводили). ЖХМC m/z (M+1, 220,2).
□гадия 4. Получение соединения 118
Cуспензию интермедиата I-9 (90 мг, 0,411 ммоль) (360 мг вместе с SiO2), 3,4-дихлоранилина (100 мг, 0,616 ммоль) и T3P (0,489 мл, 0,821 ммоль) в этилацетате (8 мл) обрабатывали DIEA (0,215 мл, 1,232 ммоль). После 5-минутного перемешивания при 23°C реакционная смесь оставалась суспензией. Добавляли ДМФА (3 мл), после чего оставалось лишь незначительное количество осадка. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, после чего ЖХМC показала образование смеси 1:1 исх.вво:продукт. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 20 мин и ЖХМC продемонстрировала то же самое отношение исх.в-ва к продукту. Добавляли дополнительное количество T3P (0,489 мл, 0,821 ммоль) и DIEA (0,43 мл. 6 экв. ) и продолжали реакцию при 80°C в течение еще 40 мин. ЖХМC продемонстрировала ~90% превращение в реакции. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 80°C и затем охлаждали до комнатной температуры. Идентичную реакцию проводили с использованием 1,0 г интермедиата I-9 (4,0 г, вместе с SiO2), 10,8 мл T3P (4 экв.), 7,17 мл DIPEA (9 экв.) в 100 мл EtOAc и 30 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 45 мин и судили о ее окончании по ЖХМС После охлаждения до КТ обе реакционные смеси объединяли и разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Qстаток очищали хроматографией (80 г золотая колонка, 0-70% EtOAc/DCM в течение 20 мин, затем 0-40% MeOH/DCM в течение 20 мин), получая желаемый продукт, т.е. соединение 118, (1,34 г, 3,50 ммоль, выход 74%) в виде твердого белого вещества.
^единение 118 очищали перекристаллизацией. Твердое вещество растворяли в ~150 мл MeCN и нагревали до кипения до полного растворения твердого вещества. Раствор помещали на ночь в морозильный шкаф при температуре -20°C. Выпавшие кристаллы отделяли фильтрованием и промывали MeCN, получая 1,05 г не совсем белого кристаллического вещества. Маточный раствор концентрировали и перекристаллизовывали из MeCN аналогичным образом, получая еще 0,155 г соединения 118 (суммарный выход ~93%). Qбе порции материала оказались чистыми по данным 1H ЯМР, и их высушивали в глубоком вакууме. Qпределяли температуру плавления, которая оказалась равной 228-230°C (10°Смин,
- 56 031609 нескорректированная).
Хиральное разделение 155 мг соединения 118 позволило получить 66,9 мг (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 71) (пик 1) и 62,9 мг (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 103) (пик 2) после перекристаллизации обоих энантиомеров из MeCN.
ЖХМС m/z (M+1, 363,1);
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,35 (с, 1H), 8,48 (дд, J=4,4, 1,6 Гц, 2H), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=4,5, 1,7 Гц, 2H), 4,93 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,59 (д, J=4,3 Гц, 1H), 3,39 (д, J=5, 0 Гц, 1H), 3,07 (тд, J=5,l, 1,5 Гц, 1H), 1,80-1,49 (м, 4H).
Пример 3. Синтез (Ш^)-М(2-хлор-[1,1'-бифенил1-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамида (соединения 160)
Стадия 1. Получение метил 3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксилата (интермедиата I-10).
Суспензию метил 3-бром-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксилата I-2 (356 мг, 1,526 ммоль), 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридина (500 мг, 1,831 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (176 мг, 0,0153 ммоль) в диоксане (10 мл) обрабатывали карбонатом натрия (1,144 мл, 2,289 ммоль, 2М раствор). Реакционную смесь продували азотом и нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 120°C. Добавляли AcOEt и промывали водой. Органическую фазу концентрировали и очищали FCC (0-40% EtOAc/гексан), получая желтый сироп в качестве желаемого продукта интермедиата I-10 (295 мг, 61%). ЖХМС m/z (M+1, 300,00).
Стадия 2. Получение 3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоновой кислоты (интермедиата I-11)
Раствор интермедиата I-10 (290 мг, 0,969 ммоль) в MeOH (5 мл) обрабатывали гидроксидом лития (1,938 мл, 1,938 ммоль, 1н. раствор) и перемешивали при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь подкисляли AcOH до pH 5-6. В осадок выпадало белое твердое вещество. Фильтрование с последующим промыванием водой позволяло получить белое твердое вещество в качестве желаемого продукта интермедиата I-11 (220 мг, 76%). ЖХМС m/z (M+1, 286,0).
Раствор I-11 (40 мг, 0,140 ммоль) и 2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-амина (28,6 мг, 0,140 ммоль) в EtOAc (3 мл) обрабатывали пропанфосфоновым ангидридом (0,427 мл, 0,701 ммоль). После добавления, раствор нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали FCC (0-60% AcOEt/гексан), получая твердое вещество, представлявшее собой желаемый продукт соединение 160 (42 мг, выход 57%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,70 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,0, 1H), 7,89 (д, J=2,1, 1H), 7,82-7,73 (м, 1H), 7,67-7,53 (м, 2H), 7,51-7,39 (м, 5H), 7,35 (д, J=8,4, 1H), 5,76-5,59 (м, 1H), 5,59-5,44 (м, 1H), 2,28-2,11 (м, 2H), 1,76 (т, J=8,4, 1H), 1,65 (д, J=8,8, 1H);
ЖХМС m/z (M+1, 471,1).
Пример 4. (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-Дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид (соединение 155)
- 57 031609
Раствор Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамида (22 мг, 0,051 ммоль) и 5% палладия на угле (20 мг) гидрировали при 1 атм в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Раствор концентрировали и неочищенное соединение очищали ВЭЖХ (10-90% ACN/вода), получая желаемый продукт соединение 155 (20 мг, 86%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 7,80 (т, J=7,8, 1H), 7,51 (т, J=9,7, 2H), 7,35-7,27 (м, 3H), 7,11 (дд, J=2,3, 8,7, 1H), 4,98-4,86 (м, 2H), 3,92 (дд, J=4,5, 11,3, 1H), 3,52 (дд, J=5,1, 11,4, 1H), 2,39 (т, J=8,6, 1H), 1,99 (т, J=8,4, 1H), 1,78 (дд, J=4,6, 8,0, 2H);
ЖХМС m/z (M+1, 431,1).
Пример 5. Синтез (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (соединения 134)
156 134
К (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамиду 156 (5 мг, 0,012 ммоль) добавляли морфолин (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали ВЭЖХ (20-90% ACN/вода), получая желаемый продукт соединение 134 (3,0 мг, 54%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1H), 7,78 (т, J=1,3, 1H), 7,40 (д, J=1,4, 2H), 6,49 (с, 1H), 4,91 (дд, J=5,2, 10,9, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,78-3,65 (м, 1H), 2,83 (д, J=5,2, 1H), 2,06-1,91 (м, 1H), 1,74-1,61 (м, 3H);
ЖХМС m/z (m+1, 438,1).
Пример 6. Синтез (^^^^)-№(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамида (соединения 85).
Стадия 1. Получение (1И.,2И.,48,58)-трет-бутил 4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2карбоксилата (интермедиата I-13)
Раствор йодида триметилсульфоксония (483 мг, 2,195 ммоль) в ДМСО (7,3 мл) обрабатывали 60% NaH в минеральном масле (88 мг, 2,195 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин (выделение газа прекращалось). По каплям добавляли интермедиат I-12 (200 мг, 0,732 ммоль) в 7,0 мл ДМСО и полученную смесь нагревали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, т.е. интермедиат I-13 (200 мг, 90%). ЖХМС m/z (M+1, 288,3).
Стадия 2. Получение (1R,2R,4S,5S)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбо-
Раствор интермедиата I-13 (195 мг, 0,679 ммоль) в DCM (объем 5 мл) обрабатывали TFA (5 мл, 64,9 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли в токе азота и полученный остаток дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая желаемый продукт интермедиат I-14 в виде соли с TFA (234 мг, 95%). ЖХМС m/z (M+1, 232,1).
Стадия 3. Получение соединения 85
- 58 031609
Раствор интермедиата I-14 (15 мг, 0,065 ммоль), амина (21,6 мг, 0,097 ммоль) и HATU (49 мг, 0,130 ммоль) в EtOAc (1 мл) обрабатывали DIEA (0,034 мл, 0,195 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Oстаток очищали FCC, получая желаемый продукт, т.е. соединение 85 (9,7 мг, 31%).
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,47-8,43 (м, 2H), 7,70-7,17 (м, 9H), 4,79 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,65 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,45 (ддд, J=11,5, 9,1, 4,0 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,83 (дт, J=11,3, 4,4 Гц, 1H), 1,79-1,69 (м, 1H), 1,26 (д, J=4,8 Гц, 1H);
ЖХМС m/z (M+1, 435,2).
Пример 7. Синтез (^^,3К,4К)-3-циано-№-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.1.1]гептан-2карбоксамида (соединения 77).
Стадия 1. Получение (1К^,3К^)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоновой кислоты (интермедиата I-16)
Раствор интермедиата I-15, полученный у Alfa Aesar (500 мг, 2,97 ммоль), и 3,4-дихлоранилина (482 мг, 2,97 ммоль) в ТГФ (объем 25 мл) перемешивали при 23°C в течение 16 ч. Происходило образование осадка. Реакционную смесь фильтровали, получая интермедиат I-16 (368 мг, 35%). ЖХМС m/z (M+1, 330,0).
Стадия 2. Получение (1Я^^^)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоновой кислоты (интермедиата I-17)
Раствор интермедиата I-16 (300 мг, 0,909 ммоль) в ТГФ (6 мл) и воде (6 мл) обрабатывали LiOH (218 мг, 9,09 ммоль) и полученный раствор нагревали при 80°C в течение 16 ч. ЖХМС продемонстрировала полное превращение исходного соединения в продукт. Реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, получая I-17 (300 мг, 95%). ЖХМС m/z (M+1, 330,1).
Стадия 3. Получение (1Я^^^)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоновой кислоты (интермедиата I-18)
Раствор интермедиата I-17 (100 мг, 0,303 ммоль) в тетрагидрофуране (1212 мкл) обрабатывали DIEA (58,2 мкл, 0,333 ммоль) и изобутилхлорформиатом (43,6 мкл, 0,333 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли гидроксид аммония (126 мкл, 0,909 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. ЖХМС показала присутствие желаемого продукта в количестве, приблизительно равном количеству исходного вещества. Реакцию проводили повторно с 200 мг интермедиата I-17 и получали аналогичный результат. Две порции объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток пытались очистить FCC, однако желаемый продукт, т.е. интермедиат I-18, не удалось отделить от не вступившего в реакцию
- 59 031609 исходного вещества. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и вводили в следующую стадию реакции в неочищенном виде.
Стадия 4. Получение соединения 77
Раствор интермедиата I-18 (100 мг, 0,304 ммоль) в DCM (объем 2 мл) обрабатывали TFAA (0,064 мл, 0,456 ммоль) и DIEA (0,106 мл, 0,608 ммоль) и перемешивали при 23°C в течение 4 ч. ЖХМС продемонстрировала образование продукта, наряду с наличием исходной карбоновой кислоты с предыдущей стадии реакции. Летучие компоненты удаляли в токе азота и остаток очищали FCC, получая желаемый нитрил, т.е. соединение 77 (58 мг, 58%). ЖХМС m/z (M+1, 311,1).
Воспроизводя методики, изложенные в общем описании способов синтеза и в приведенных выше примерах, и используя при этом соответствующие исходные вещества, получали приведенные ниже по тексту в таблице 3 соединения формулы (I).
Имеется в виду, что при наличии расхождений между химическим наименованием и структурой конкретного соединения, структурная формула считается правильной, поскольку наименования соединений генерировали из структурных формул.
Кроме того, имеется в виду, что при отсутствии конкретных указаний, структуры, приведенные в таблице отражают смесь энантиомеров.
- 60 031609
Таблица 3. Типовые примеры соединений формулы (I) по изобретению
Пример No. Структурная формула Данные физико-химического анализа МС (m/z) , элементный анализ, 1Н ЯМР, Т.плавления, Время удерж. (RT) ВЭЖХ
1 ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,88 (д, 0=5,4 Гц,
о Γί CI 1Н), 7,83-7,81 (м, 2Н) , 7,33 (д, 0=1,8 Гц,
A J N CI 1Н) , 6,97 (с, 1Н) , 6,83 (д, 0=5,7 Гц, 1Н),
Ю | н π о 4,82 (т, 0=5,2 Гц, 1Н) , 4,52 (д, 0=4,7 Гц,
II Т Д/
У) ±Н) г (Д, U ГЦ, ±Н) г Δ,Ρ! (ЕД,
0=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 1,78-1,60 (м, 4Н),
1,22 (т, 0=7,4 Гц, ЗН) .
ЖХМС m/z 472,2.
RT 2,17 мин. (5 мин) (С18, 20-90%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
2 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,63 (с, 1Н) ,
L 8,01 (дд, 0=1,0, 8,4 Гц, 1Н) , 7,83 (д,
О А 0=1,6, 8,0 Гц, 1Н) , 7,79 (д, 0=8,0 Гц,
°° J О 2Н) , 7,54 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 7,47-7,40 (м,
1Н), 7,11-7,05 (м, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,98
Го Т н
γΟΙ (с, 1Н), 4,30 (кв, 0=7,1 Гц, 2Н), 4,04 (д,
°'N \=/ 0=9,6 Гц, 1Н), 3,44 (д, 0=9,6 Гц, 1Н),
1,78-1,71 (м, 4Н), 1,30 (т, 0=7,1 Гц, ЗН).
ЖХМС m/z (М+1, 468,12).
RT 1,66 мин. (3,5 мин) (С18, 20-100%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
3 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,33 (с, 1Н) ,
о /01 10,10 (с, 2Н) , 8,01 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) ,
aJ 7,57 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 7,45 (дд, 0=2,4,
V N о
[о i Η 8,9 Гц, 1Н) , 7,43 (с, 1Н), 4,84 (т, 0=5,1
Y NH Гц, 1Н), 4,38 (д, 0=4,5 Гц, 1Н), 3,29 (д,
0=4,7 Гц, 1Н), 3,00 (т, 0=4,5 Гц, 1Н),
1,69-1,48 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1), 352,05).
RT 2,22 мин.(5 мин) (С18, 10-90%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
- 61 031609
4 ю о < /Л | н ζν~ν? -уС| ^С1 2H ЯМР (600 МГц, ДМСО) <5=10,37 (с, 1Н) , Гц, 7,29 1Н) , 1Н) , 1,4, вода
8,00 (д, <7=2,4 Гц, 1Н) , 1Н) , 7,4 5 (дд, <7=2,5, (д, <7=1,8 Гц, 1Н) , 6, 07 4,90 (т, <7=5,2 Гц, 1Н) , 3,50 (д, <7=5,0 Гц, 1Н) 5,2 Гц, 1Н), 1,73-1,52 ЖХМС m/z (М+1, 366,07). RT 1,61 мин.(3,5 мин) (0,05% TFA)/ACN) 7,58 (д, <7=8,8 8,8 Гц, 1Н), (д, <7=1,8 Гц, 4,60-4,55 (м, , 3,05 (тд, J= (м, 4Н). (С18, 10-90%,
5 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) <5 10,26 (с, 1Н) ,
о XCI 7,93 (д, <7=2,4 Гц, 1Н) , 7,7 2 (д, <7=5,3 Гц,
л И 1Н) , 7,50 (д, <7=8,8 Гц, 1Н) , 7,37 (дд.
ю 1 н <7=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 6, 31 (дд, <7=5,3, 1,4
,nh2 Гц, 1Н) , 6,25 (с, 1Н) , 5,78 (с, 2Н), 4,79
(т, <7=5,0 Гц, 1Н) , 4,46 (д, <7=4,7 Гц, 1Н) ,
Индивидуальный 3,09 (д, <7=5,1 Гц, 1Н) , 2,92 (т, <7=4,7 Гц,
энантиомер 1Н) , 1,65-1,47 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 378,07).
RT 1,54 мин.(3,5 мин) (С18, 10-100%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
6 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) <5 9,66 (с, 1Н) , 7,50
о г /θ' (д, <7=2,4 Гц, 1Н) , 7,44 (д, <7=8,8 Гц, 1Н) ,
А X 7,32 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,10 (дд,
Cl
О 1 н <7=2,4, 8,8 Гц, 1Н) , 4 ,82 (д, <7=3,2 Гц,
N— 1Н) , 4,32 (д, <7=4,8 Гц, 1Н), 3,59 (с, ЗН),
^=Ν 3,37 (д, <7=9,4 Гц, 1Н) , 2,99 (д, <7=9,4 Гц,
1Н), 1,71-1,55 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 366,07).
RT 1,46 мин.(5 мин) (С18, 10-90%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
7 ЖХМС m/z (М+1, 366,07).
о А Ха Cl RT 2,23 мин.(5 мин) (С18, 10-90%, вода
аД A (0,05% TFA)/ACN)
γ N Cl
[о I н
^VAA.
N —
- 62 031609
8 С ν Λϊ^Ίι /С1 Yl XH ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,70 (с, (д, 0=6,0 Гц, 2Н) , 7,41 (д, 0=2,4 1Н), 8,28 Гц, 1Н), 0=6,1 Гц, 1Н), 4,89 Гц, 1Н), 0=9,8 Гц,
7,38 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) 2Н) , 6,99 (дд, 0=8,8, (д, 0=3,4 Гц, 1Н) , 4,5 3,44 (д, 0=9,7 Гц, 1Н) 7,26 (д, 2,4 Гц, 3 (д, 0=4,2 3,21 (д,
,Ν
Индивидуальный 1Н), 1,75-1,63 (м, 4Н)
энантиомер Вычислено С, 59,52; Н, 4,44; С1, 19,52; N,
7,71; 0, 8,81. Найдено С, 59,66; Н, 4,46;
Ν, 7,75.
ЖХМС m/z (М+1, 363,06).
RT 1,26 мин. (2 мин) (С18, 10-100%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
9 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,63 (с, 1Н),
8,12 (д, 0=8,7 Гц, 1Н) 8,04 (д, 0=2,3 Гц,
0°^ Ίι 1Н), 7,80-7,73 (м, ЗН) 7,59-7,54 (м, 2Н),
Д/ Ц- Цч 7,51 (д, 0=8,7 Гц, 2Н) 7,46-7,42 (м, 2Н),
с J ~v -Cl 7,38-7,33 (м, 1Н), 5,14 (с, 1Н) , 5,01 (с,
Ο-n 1Н), 4,06 (т, 0=9,2 Гц 1Н), 3,89 (с, ЗН),
3,47 (д, 0=9,7 Гц, 1Н) 1,78-1,74 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 530,14).
RT 3,11 мин.(5 мин) (С18, 20-90%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
10 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,34 (с, 1Н),
Q ,CI 8,01 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) 7,79 (д, 0=5,3 Гц,
[о н JI г nh2 -Cl 1Н), 7,57 (д, 0=8,8 0=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6 Гц, 1Н) , 6,33 (с, 2Н), Гц, 1Н), 7,44 (дд, ,39 (дд, 0=5,3, 1,4 5,85 (с, 1Н), 4,86
\ί^ (с, 1Н) , 4,54 (д, 0=4, 7 Гц, 1Н), 3,17 (д,
Индивидуальный 0=5,2 Гц, 1Н), 2,99 (т, 0=4,7 Гц, 1Н),
энантиомер 1,70-1,53 (м, 4Н) .
Вычислено С, 57,16; Н, 4,53; С1, 18,75; N,
11,11; 0, 8,46. Найдено С, 57,29; Н, 5,03;
Ν, 10,42.
ЖХМС m/z (М+1, 378,07).
RT 1,51 мин.(3,5 мин) (С18, 10-100%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
- 63 031609
11 0 < э 1Й ХС| ХС1 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,70 (с, 1Н) (д, 0=6,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, 0=2,4 Гц , 8,28 , 1Н) , , 1 Гц, 4,89 , 1Н) , , 7 Гц, 52; Ν, 4,52; вода
ю Инди эна? | н видуальнь тиомер 7,38 (д, 0=8,7 Гц, 1Н), 2Н), 6,99 (дд, 0=8,8, (д, 0=3,4 Гц, 1Н), 4,53 3,44 (д, 0=9,7 Гц, 1Н), 1Н), 1,74-1,62 (м, 4Н) . Вычислено С, 59,52; Н, 7,71; 0, 8,81. Найдено Ν, 7,67. ЖХМС m/z (М+1, 363,06). RT 1,27 мин.(3,5 мин) (0,05% TFA)/ACN) 7,26 (д, 0=6 2,5 Гц, 1Н), (д, 0=4,1 Гц 3,21 (д, 0=9 4,44; С1, 19, С, 59,64; Н, (С18, 10-100%
12 ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,38 (с, 1Н) ,
о < ,С1 8,00 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 7,56 (дд, 0=3,3,
Α Λ А4 5,5 Гц, 2Н), 7,47 (дд, 0=2,5, 8,8 Гц , 1Н) ,
V N 'CI
0 1 н. 6, 07 (д, 0=2,2 Гц, 1Н) , 4,81 (т, 0=5 ,2 Гц,
Т Ν- 1Н), 4,50 (д, 0=4,8 Гц, 1Н), 3,74 (с , ЗН) ,
3,41-3,38 (м, 1Н), 3,36 (д, 0=4,9 Гц , 1Н) ,
1,69-1,57 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 366,07).
RT 2,3 9 мин. (5 мин) (С18, 10-100%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
13 ХН ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,59 (с, 1Н) , 7,50
0 [Г А ,С1 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 7,43 (д, 0=8,8 Гц , 1Н) ,
1 А 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,02 (д, 0=1,9 Гц , 1Н) ,
УГ' ΎΊ
1° 1 Н 4,87 (д, 0=4,3 Гц, 1Н), 4,46 (с, 1Н) , 3,63
(д, 0=9,5 Гц, 1Н), 3,13 (д, 0=9,6 Гц , 1Н) ,
м //
n-N 1,72-1,58 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1), 366,07)
RT 1,50 мин.(3,5 мин) (С18, 10-90%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
- 64 031609
ХН ЯМР (400 МГц , MeOD) δ 8,47 (д, 7=5,2 Гц,
1H) , 7,93 (д, 7=1, 7 Гц, 1H), 7,47 (дд,
J=5,3 , 1, . 5 Гц, 1H) , 7,43 (д, J=2,5 Гц,
2H) , 7,38 (с, 1H) , 4,95 (t, 7=5,2 Гц, 1H),
4,66 (Д, 7=4,6 Гц, 1H) , 3,60 (д, J=4,9 Гц,
1H) , 3,11 - (тд, J=5,2, 1,4 Гц, 1Н) , 2,55
(kb, J=7, , 3 Гц , 4H) , 1,89-1,70 (м, 4Н),
1 no τ— π о
-I- f OU \ т, <_> / f j J- Ц, On)
ЖХМС m/z (M+l, 490,12)
RT 2 , 66 мин . (5 мин) (С18, 20-90%, вода
(0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ ю, 29 (с, 1Н) ,
10, 07 (с, 1Н), 8,08 (д, J=5 ,2 Гц, 1Н) ,
7,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,' 75 ( с, 1Н), 7,50
(д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,37 (дд, J=8,8, 2,4
Гц, 1Н), 3,30-3,28 (м, 1Н), 6,88 (дд,
J=5 ,2, 1,4 Гц, 1Н) , 4,85 (т , J=5,0 Гц,
1Н) , 4,48 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 3 ,59 (с, ЗН),
3,01 (т, 7=4,7 Гц, 1H), 1,66-1,50 (м, 4H). ЖХМС m/z (M+l, 436,08).
RT 1,51 мин. (3,5 мин) (C18, 10-100%, вода (0,05% TFA)/ACN)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,31 (с, 1Н) ,
10,29 (с, . 1Н), 8,12 (д, 7=5,2 Гц, 1Н) ,
8,01 (с, 1Н), 7,93 (д, 7=2, 4 Гц, 1Н), 7,50
(Д, ' 7=8, Е i Гц, 1Н), 7,37 (дд, 7=8,8, 2,4
Гц, 1Н) , 6,91 (дд, 7=5,2, , 1,5 Гц, 1Н) ,
4,85 (т, 7=5,1 Гц, 1Н), 4,47 (д, 7=4,3 Гц,
1Н) , 3,29 (с, 1Н), 3,01 (т, 7=4,6 Гц, 1Н) ,
2,30 (кв, , 7=7,5 Гц, 2Н), 1,66-1,48 (м,
4Н) , 0,98 (т, 7=7,5 Гц, ЗН)
ЖХМС т/ζ (М+1, 434,10) .
RT 1 ,80 мин. (5 мин) (С18 , 20-90%, вода
(0,05 % TFA)/ACN)
- 65 031609
17 С А А °~Ν Ό -Cl ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,30 (с, 1Н) , Гц, (д, (д, 2Н) , Гц, ГЦ, вода
7,86 (д, J=Q, 0 Гц, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,55 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 0=8,0 Гц, 2Н), 5,10 (с, 1Н), 0=2,8 Гц, 1Н) , 4,25 (кв, 0=7,1 3,90 (д, 0=9,4 Гц, 1Н), 3,41 (д, 1Н), 1,76-1,65 (м, 4Н) , 1,28 (т, ЗН) . ЖХМС m/z (М+1, 468,12). RT 2,50 мин.(5 мин) (С18, 20-Г (0,05% TFA)/ACN) 0=8,0 7,49 4,88 Гц, 0=9,4 J=7,2 )0%,
18 ЖХМС m/z (М+1, 347,0)
/Cl
О
/Г чАмААр
L°4 1 н
к χΝ
19 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,24 (с, 1Н) ,
0 АА Λ' 8,25 (с, 2Н), 7,99 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 7,55
АК1 лд (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 7,45 (дд, О = θ,θ, 2,4
ν N Cl
[о 1 н Гц, 1Н), 4,91 (т, 0=5,1 Гц, 1Н) , 4,45 (д,
Ti
La../ 0=4,2 Гц, 1Н), 3,24 (д, 0=4,9 Гц, 1Н) ,
Ν N I 3,10 (с, 6Н), 3,08-2,97 (м, 1Н), 1,82- 1,44
1 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 407,1)
20 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,25 (с, 1Н) ,
Fv τΑ 8,52 (дд, 0=5,2, 0,8 Гц, 1Н) , 7,76- 7,60
0 ίίΆ' Μ (м, 1Н) , 7,50-7,02 (м, 8Н), 4,88 (т, 0=4,8
хд , АД Гц, 1Н), 4,78 (т, 0=4,9 Гц, 1Н) , 3,68- 3,46
ГЛ V Ν F
к А А (м, 2Н) , 1,94 (ддд, 0=11,9, 8,9, 3,2 Гц,
II т 1Н), 1,77 (ддд, 0=12,0, 8,8, 5,2 Гц, 1Н) ,
Ν
1,70-1,41 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 432,1)
21 ЖХМС m/z (М+1, 410,1)
R /-
||
° (ί x/A l|
Л А к Д\_
Cl
[о 1 н
HN-tf
- 66 031609
22 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,25 (с, 1Н) ,
О Г .01 9,06 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н) , 7,99 (д, 0 =2,4
aJ аД ΌΙ ГЦ, 1Н) , 7,56 (д, 0=8,8 Гц , 1Н), 7,45 (дд,
' N
[o j Η 0=8, 8, 2 5 Гц, 1Н), 4,99 (т, 0=5,1 ГЦ,
ΥΊ 1Η) , 4,60 (д, 0=4,0 Гц, 1Н), 3,47 (д,
IN <4^ IN J=4, 8 Гц, 1Н) , 3,16 (тд, 0=5,2 , 1,6 Гц,
1H) , 1,80 - 1,52 (м,, 4Н) .
ЖХМС т/ζ (М+1, 364,0)
23 0 ГД Z-CI ЖХМС т/ζ (М+1, 407,1)
А,- и ^ΌΙ
“ N
[о Η
Ίι Ν
Ια. .
IN N 1
24 χο Λ ,ΑΙ ЖХМС т/ζ (М+1,387,0)
0° Ά
Μ
Да
25 θ ίΑ ΑΙ ЖХМС т/ζ (М+1, 405,1)
ДД ΌΙ
[о | Η
Ύ>
Μ χ.ΝΗ2
0
26 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8, 40 (д, 0=5,6 Гц,
°'ΎΊ 2Н) , 7,7 (с, 1Н), 7,54 (дд , 0=12,0 2,0 Гц,
0 ιΓ ν-Μ 1Н) , 7,43 ~ 7,38 (м, 1Н), 7,28 - 7,16 (м,
ДД af 7Н) , 4,83 (дд, J=5,2 5,2 Гц, 1Н), 4,58 (д,
ΙΟΙ Η Ή',,χρ 0=4, 8 Гц 1Н), 3,40 (д, J=4,8 Гц, 1Н) ,
Μ 2,90 (ддд , J=5,2, 5,2, 1,2 Гц, 1Н), 2, 01 -
1,94 (м, 1Н), 1,86- 1,64 м, ЗН).
ЖХМС т/ζ (М+1, 423,0)
- 67 031609
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,79 (с, 1Н)
8,07- -7,99 (м, 1Н) , . 7,83 (дд, О= 12,6 , 2,
Гц, 1Н), 7,64 (дд, О= 8,4, 2,0 Гц, 1Н)
7,39- -7,25 (м, 2Н) , 6,81 (Д, 0=2,0 Гц, 1Н)
5,61 (Д, 0=3,9 Гц, 1Н) , 5,44 (д, 0=2, 7 Гц
1Н) , 1,96-1,87 (м, 1Н) , 1,51-1,27 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 394 ,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,28 (с, 1Н) ,
8,00 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 0=8, 8 Гц,
1Н) , 7,50-7,34 (м, 5Н) , 6,04 (с, 1Н) , 4,93
(т, 0=5,1 Гц, 1Н) , 4,58 (д, 0=3,9 Гц, 1Н) ,
3,4 5 (д, 0=5,0 Гц, 1Н) , 3,15-3,08 (м. 1Н) ,
2,51 (п, 0=1,9 Гц, 2Н) , 2,27 (д, 0=0, 8 Гц,
ЗН) , 2,17 (с, ЗН), 1,80 -1,51 (м, 4Н)
ЖХМС m/z (М+1, 456 ,1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,19 (с, 1Н) ,
7,91 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 0=2,6 Гц,
1Н), 7,55 (д, 0=1,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 0=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 6,79 (т, 0=2,3 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н),
4,81 (т, 0=5,1 Гц, 1Н), 4,43 (д, 0=4,3 Гц,
1Н), 3,25 - 3,15 (м, 1Н) , 2,95 (тд, 0=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 1,70 ~ 1,43 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 378,0)
31 Civ υΥί ЖХМС m/z (М+1, 494,1)
Άα
fo |f ανλα H F
n-ν -
32 Fv ЖХМС m/z (М+1, 419,1)
ί ΓΎ JU
Ci anAA H F
YY
33 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,24 (с, 1Н) ,
0 (A rcl 8,48 (д, 0=3,6 Гц, 2Н) , 7,69 (дд, 0=11,9,
[f 2,4 (ддд Гц, 1Н), 7,42 (т, 0=8,8, 2,4, 1,1 0=8,6 Гц, 1Н), 7,23 Гц, 1Н), 7,19 (д,
''fAl 0=6, 4,51 1 Гц, 2Н) , 4,86 (д, 0=4,3 Гц, 1Н) (т, 0=5,1 Гц, 1Н), 3,33 (д, 0=5,0 Гц,
1Н) , 3,01 (тд, 0=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 1,78-
1,36 (м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 347,0)
34 X£ ЖХМС m/z (М+1, 407,1)
fd H
11 N 1
35 /*\ /X У n ^/Cl ЖХМС m/z (М+1, 405,0)
fo r A NA^c| H
ΤΊ
UL ,nh2
0
- 69 031609
36 0. XH ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,42 (д, 0=5,2 Гц, 2Н) , 7,77 (д, 0=8,8 Гц, 2Н), 7,70-7,54 (м, ЗН), 7,39 (дд, 0=8,4, 6,9 Гц, 2Н) , 7,29 (тт, 0=8,0, 1,2 Гц, 1Н) , 7,19 (д, 0=6,3 Гц, 2Н) , 6,72 (д, 0=5,8 Гц, 1Н) , 6,22 (дд, 0=5,8, 1,7 Гц, 1Н) , 5,30 (дд, 0=4,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,61 (д, 0=11,8 Гц, 1Н) , 4,11 (д, 0=11,8 Гц, 1Н) , 3,69 (т, 0=4,3 Гц, 1Н) , 3,11 (д, 0=4,2 Гц, 1Н). ЖХМС m/z (М+1, 381,1)
37 эд: Ιο 1 и I А Ν NH2 ЖХМС m/z (М+1, 379,0)
38 ο ЖХМС m/z (М+1, 371,1)
39 0 Г^М1 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, 0=5,6 Гц, 2Н) , 8,00 (д, 0=2,0 Гц, 1Н) , 7,60 ~ 7,40 (м, 8Н) , 7,37 ~ 7,33 (м, 2Н), 5,01 (дд, 0=4,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,66 (д, 0=4,4 Гц, 1Н) , 3,48 (д, 0=5,2 Гц, 1Н) , 3,15 (уш.т, 0=5,2 Гц, 1Н), 1,85 ~ 1,74 (м, ЗН), 1,71 ~ 1,60 (м, 1Н) . ЖХМС m/z (М+1, 405,1)
- 70 031609
40 XH ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10 , 18 (уш.с, 1Н) ,
0 < ΌΙ 7,91 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 0=2,5 Гц,
, л„Д Д 'Cl 1Н), 7,47 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 7,38 (дд,
V N
[о [ Н 0=8,8, 2,4 Гц, 1Н) , 7,22 (дд, 0=8,5, 2,5
Гц, 1Н) , 6,34 (уш.д, J=8,4 Гц, 1Н) , 5,59
nh2 (с, 2Н) , 4,79 (т, 0=5,1 Гц , 1Н) 4,32 (д,
0=4,2 Гц, 1Н), 3,11 (д, 0=5,0 Гц, 1Н),
2,92 (тд, 0=5,2, 1,5 Гц, 1Н) , 1,70-1,36
(м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 378,0)
41 Cl I ЖХМС m/z (М+1, 347,1)
л A
ДД
ίθ J Н
А/
42 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,25 (с, 1Н),
0 ιί ,CI 8,67 (дд, 0=5,1, 0,8 Гц, 1Н) , 7,99 (д,
. л Λ д 0=2,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 0=1,4 Гц, 1Н),
[о V Ν 'Cl
1 Η 7,62 (дд, 0=5,1, 1,8 Гц, 1Н) , 7,56 (д,
μ Υ 0=8,8 Гц, 1Н) , 7,45 (дд, 0=8, 8 , 2,5 Гц,
1Н), 4,98 (т, 0=5,1 Гц, 1Н) , 4,64 (д,
0=4,6 Гц, 1Н), 3,53 (д, 0=4,9 Гц, 1Н),
3,12 (тд, 0=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 1,85-1,46
(м, 4Н). ЖХМС m/z (М+1, 388 ,1)
43 0 ЖХМС m/z (М+1, 451,1)
° [ΤΥ
^Ац ΑΑ
T
Η
γΎϊ
nA
CF3
- 71 031609
44 Fx ЖХМС m/z (M+l, 439,1)
О ΓΥ AJ
Ю if L н JA xd F
45 XH ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9, 68 (с, 1Н), 8,61
О Γ4 rcl (дд, 0=13,9, 2,1 Гц, 2Н), 8,15 (т, 0=2,4
Ю 1 н Ύ N Al Η, 1Н), 7,26 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 0=2,4 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 0=8,8, 1Н), 4,83 (д, 0=3,4 Гц, 1Н), 0=4,5 Гц, 1Н) , 4,22 (кв, 0=7,1 7,22 (д, 2,4 Гц, 4,53 (д, Гц, 2Н),
cA 0 3,52 (д, 0=9,6 Гц, 1Н), 3,20 ~ 3,12 (м,
1Н), 1,87-1,40 (м, 4Н), 1, 22 (т, 0=7,1 Гц,
ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 435,1)
46 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1С ,6 (с, 1Н), 7,77
F4 AAi (дд, 0=12,4, 2,0 Гц, 1Н) , 7,58 (дд, 0=8,4,
0 <V AA 2,0 Гц, 1Н) , 7,52 ~ 7,44 (м, ЗН , 7,37 ~
A JA p 7,29 (м, 2Н), 5,69 (д, 0=4 ,4 Гц, 1Н), 5,49
€ Q (д, 0=4,0 Гц, 1Н), 2,24 1,54 ~ 1,42 (м, 2Н). ЖХМС m/z (М+1, 353,1) ~ 1,86 (м, 2Н),
47 ιίΆ ЖХМС m/z (М+1, 392,1)
0 ΓΥ AA
[о lr N> 11 H UA Cl
HN-n
- 72 031609
48 Ю Ύ ty' Υ Ν 0 к ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,20 (с, 0=2,2 7.91 Гц, 4.91 1,6 3,47 1,6 0=7,1 1Н) , Гц, (д, 1Н) , (т, Гц, (д, Гц, Гц,
8,88 1Η) , 0=2, 7,36 0=5, 1Η) , 0=4, 1Η) , 2Η) . ЖХМС (д, 0=2,1 Гц, 1Н) , 8,62 (д, Гц, 1Н), (д, 0=8,8 Гц, 1Н), (дд, 0=3,3, Гц, 2Н), (тд, 0=5,2, , 1,27 (т,
8,11 (т, J=2,0 7.47 θ, 2,5 4.48 0=7,1 3,06 (м, 4Н) 435,0)
4 Гц (дд 1 Гц, 4,2 8 Гц, 1,77 т/ζ 1Н) 0=8 1Н) , Э (кв 1Н) , -1,33 (М+1,
49 F ЖХМС т/ζ (М+1, 420,1)
? Ιί -''Υ AJ
ю II II ΐτ Ν II η ,νη2 Υ
50 ΑΎ| ЖХМС т/ζ (М+1, 476,1)
° Ιί Ύγ αχ
[о 11 Η ЧС1
У ύ ν-ν
0^ >
51 0 ί Π ЖХМС т/ζ (М+1, 395,1)
[о Α τ ^OCF3
ΥΥΥ Γ
^.Ν
52 F, γΥ ЖХМС т/ζ (М+1, 407,1)
Ύ
ί /г F
'Ά
- 73 031609
53 О α: il N ЖХМС т/ζ (М+1, 364,0)
(о Υ**^Ν | н
54 / -О ЖХМС т/ζ (М+1, 385,0)
Ή
[о гУ УД
55 ί ЖХМС т/ζ (М+1, 371,1)
θ ί I У
[о Н JI 1 н
τΊ
N
56 γ\] ЖХМС т/ζ (М+1, 430,1)
0 ιί
ю γχΚΝ'Α 1 н Υ
57 υ ЖХМС т/ζ (М+1, 371,1)
[о 0 ιί л Д τ' N 1 н
τΊι
N
- 74 031609
58 AU СХд AN 0 XH ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,12 (с, 7,5 Гц, Гц <в, (д, -2, 0=7 1Н) , 7 (Д, 1Н) , , 1Н) , 0=7,1 0=5,0 3 0 (м, , 1 Гц,
8,41 0=8, 7,25 4,51 Гц, Гц, 4Н) , ЗН) . (дд, 5 Гц, -6, 94 (д, 2Н) , 1Н) , 1,75 ЖХМС 0=4,4, 1,6 Гц, 2Н) ,
X L 0 1Н) (м, -7=4, 3,71- 3,05- -1,46 т/z , 7,32 (д, J=2,0
ЗН), 4,87 0 Гц, 1Н 3,55 (м, -3,00 (м, (м, 4Н), (М+1, 452 (т, 0=5,1 , 4,16 (I 4Н), 3,34 1Н), 2,92 1,22 (т, 1)
59 О U ЖХМС т/z (М+1, 388,0)
[о АА' 1 Н in 01
и N
60 Fv γΑι ЖХМС т/z (М+1, 355,1)
О fV Al
€ ГМ LA F
X
61 ю 0 /А 11 н Г N' N О ЖХМС т/z (М+1, 373,1)
А=А
ΑΝ
62 R, Al ЖХМС т/z (М+1, 478,1)
0 Aa JU
(о ΐτ Ν> !L н XA F
А An
0^ >
- 75 031609
63 ю 0 «ο Η Α ν νη2 ΌΙ ΌΙ ЖХМС т/ζ (М+1, 379,0)
64 Fy |1 ЖХМС т/ζ (М+1, 422,1)
0 ΧΑ Ι|
€
65 τ Ν— ЖХМС т/ζ (М+1, 460,1)
ю Γ Η w
Ο υν ιΊ
1]
66 0 ΓΎ ΌΙ ЖХМС т/ζ (М+1, 378,0)
ю Η ΌΙ
if
|Ι
67 0 π ЖХМС т/ζ (М+1, 383,1)
0 Ρί0^
[о 1 Η
Γ4 Ί
Ν
- 76 031609
Η
хн я МР (400 МГц, ДМСО) δ 10,40 (с, 1Н) ,
10,26 (с, 1Н), 8,09 (уш.д, J=2,0 Гц, 1Н) ,
7,96 (уш. с, 1Н), 7,94 (д, 0=2,3 Гц, 1Н) ,
7,59 (дд, 0=8,6, 2,4 Гц, 1Н) , 7,49 (д,
0=8, 8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 0=8,8, 2,4 Гц,
1Н) , 4,86 (т, 0=5,1 Гц, 1Н) , 4,44 (д,
0=3, 9 Гц, 1Н), 3,30 (д, 0=5,0 Гц, 1Н) ,
3,12 (м, ЖХМС -2,96 (м, 1Н), 1,99 (с, 4Н) . m/z (М+1, 420,0) . ЗН) , 1,76-1,44
ЯМР
2Η)
2Н)
00 МГц, ДМСО) δ 10,35 (с, 1Н) ,
0=6,0 Гц, 2Н), 7,60 -7,50 (м,
- 7,35 (м, 2Н), 7,29 - 7,24 (м,
(д, 0=6,0 Гц, 2Н), 4,93 (дд,
1 Гц, 1Н), 4,88 (дд, 0=4,4, 4,4
3,73 (дд, 0=11,6, 4, 8 Гц, 1Н) ,
0=11,6, 5,2 Гц, 1Н), 2,34 - 2,27
(м, 1Н) , 1,71- 1,63 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 425,1)
Индивидуальный энантиомер ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,34 (с, 1Н) ,
8,53-8,41 (м, 2Н), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 7,44 (дд, J=8, 8,
2.4 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 2Н) , 4,93 (т,
0=5,1 Гц, 1Н), 4,59 (д, 0=4,4 Гц, 1Н),
3.4 0 (д, 0=5,0 Гц, 1Н) , 3,07 (тд, 0=5,2,
1.5 Гц, 1Н), 1,79-1,50 (м, 4Н) . ЖХМС m/z (М+1, 363,1)
- 77 031609
72 ΧΗ ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,50-8,44 (м, 2Η),
FY1 7,66-7,60 (μ, lH) , 7,57-7,52 (м, 2Η),
0 7,41-7,29 (μ, 4Η) , 7,25-7,19 (μ, 1Η), 7,15
1 н Αχ Γ (ддд, 0=9,9, 8,5, 1,3 Гц, 1Η) , 4,98 (τ,
|о 0=5,2 Гц, 1Η), 4,63 (д, 0=4,5 Гц, 1Η),
Ί Ν 3,64 (д, 0=5,0 Гц, 1Н) , 3,12 (тд, 0=5,2,
Ах
1,7 Гц, 1H), 1,86 (м, ЗН), 1,72 (м, 1Н).
ЖХМС m/z (M+1, 407,1);
73 XH ЯМР (400 МГц, Ацетонитрид-Эз) δ 8,24 (с,
0 rcl 1Н), 7,83 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 7,42 (д,
(Г Ύ^ν Α ^Cl 0=8,7 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н),
1 л 4,88-4,84 (м, 1Н), 4,60-4,54 (м, 1Н), 3,66
X Α ,0,,___χ- (дт, 0=5,7, 3,0 Гц, 2Н) , 3,16 (т, 0=6,0
Ύ γ Гц, 2Н) , 2,99-2,89 (м, 2Н) , 2,01 (дддд,
0 .7=7 Б £ η 7 Q 9 Ί Ттт Ί 7Б-1 £Q ' < ·-' < г г -1 г г -1- -‘-‘ι г хх / г Г ‘ Г
(м, 2Н), 1,61-1,56 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
ЖХМС m/z (M+1-Boc, 367,2);
74 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,09 (с, 1Н),
ιΤΑ 8,46 (д, 0=6,3 Гц, 2Н), 7,65-7,20 (м,
0 Α χΑίΧ 11Н) , 4,86 (м, 1Н) , 4,78 (м, 1Н) , 3,66
γχ Μ (дд, 0=11,5, 4,3 Гц, 1Н) , 3,57 (дд,
ч j-Λ 0=11,4, 5,2 Гц, 1Н) , 2,04 (т, 0=8,4 Гц,
1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н) , 1,66-1,49 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 371,2);
75 ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,61 (дд, 0=4,5,
Ζ=Ν 1,4 Гц, 1Н) , 8,36-8,32 (м, 2Н) , 7,82 (д,
w 0=2,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 0=8,5, 2,3 Гц,
In 1Н), 7,62-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н),
А ΑΑνη 7,36 (дд, 0=8,5, 2,0 Гц, 1Н) , 7,24-7,20
0 > (м, 2Н) , 4,70 (д, 0=4,6 Гц, 1Н), 4,55 (д,
λ —F 0=4,7 Гц, 1Н), 2,33 (ддд, 0=11,6, 9,0, 4,0
Гц, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,79 (д, 0=4,9
Ν=- Α _) Гц, 1Н) , 1,76-1,70 (м, 1Н), 1,67-1,58 (м,
CI 1Н) , 1,17 (д, 0=4,8 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 460,1);
- 78 031609
2Н) , 7,64 (дд, J=12,0, 2,0 Гц, 1Н) ,
(с, 2Н) , 7,53-7,46 (м, 1Н), 7,38- 7,30
4Н) , 7,25 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 4,99 (т,
2 Гц , 1Н) , 4,64 (д, J=4,6 Гц, 1Н) ,
Хлороформ-d) δ 8,14 (с,
4Н) , 7,21-7,02 (м, 4Н) ,
3,6 Гц, 1Н) , 4,68 (дд,
Н), 3,49 (м, 1Н) , 3,37
Гц, 1Н) , 3,11 (с, 6Н) ,
8, 5, 3,7 Гц, 1Н), 1, 87
8, 3,5 Гц, 1Н), 1,72
, 5, 7 Гц, 2Н).
,2) ;
- 79 031609
2Н ЯМР (400 МГц, Ацетонитрил-с/з) δ 8,27 (с,
1Н) , 7,85 (д, 0=2,5 Гц, 1Н), 7,44 (д,
0=8, 8 Гц, 1Н) , 7,38 (с, 1Н) , 5,69 (дкв,
0=2, 8, 1,2 Гц, 1Н), 4,90-4,83 (м, , 1Н) ,
4,62 -4,57 (м, 1Н), 3,95-3,81 (м, 2Н) , 3,41
(тд, 0=5,5, 3,0 Гц, 2Н) , 2,97 (д, 0=9,6
Гц, 1Н), 2,89 (д, 0=9,6 Гц, 1Н), , 2,01
(дкв , 0=5,5, 2,6 Гц, 2Н) , 1,75-1, 69 (м,
2Н) , 1,62-1,56 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 368,1);
2Н ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-с/2) д 7,64 (дд, 0=12,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н) ,
7,42-7,32 (м, ЗН) , 7,24 (ддд, 0=8,7, 6,7,
1,3 Гц, 2Н) , 7,21-7,14 (м, 1Н) , 6,48 (с,
1Н), 4,91 (т, 0=5,0 Гц, 1Н) , 4,63 (д,
0=4,9 Гц, 1Н) , 3,85 (с, ЗН), 3,68 (д,
0=4,4 Гц, 1Н) , 3,03-2 , 96 (м, 1Н), 1, . 92-
1,64 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 4 7 8,2) ;
2Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 10,13 (с, 1Н) ,
7,95 (т, 0=7,9 Гц, 1Н) , 7,88 (т, 0=1,8 Гц,
1Н) , 7,65 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (д
0=7, 8 Гц, 1Н), 7,53 (дт, 0=8,5, 1,7 Гц
1Н) , 7,43 (с, 1Н), 7,42-7,40 (м, ЗН)
7,40 -7,34 (м, 1Н) , 7 ,30 (д, 0=8,4 Гц, 1Н)
4,98 (т, 0=5,2 Гц, 1Н) , 4,81 (т, 0=2,7 Гц,
1Н) , 3,81 (д, 0=5,1 Гц, 1Н) , 3,72-3,67 (м,
1Н), 2,00-1,86 (м, ЗН), 1,74 (тдд, 0=9,2,
4,6, 1,7 Гц, 1Н).
ЖХМС m/z (М+1, 473,1);
- 80 031609
84 ΧΗ ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-02) д 7,88
ΡΎΊι (с, 1Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,25-7,11 (м,
О ΓιΓ^ 4Н) , 6,88 (дд, 0=8,3, 2,1 Гц, 1Н) , 6,54
'Γ'Ν'' UU (с, 1Н) , 5,02 (д, 0=4,2 Гц, 1Н), 4,97-4,94
|υ А Н F (м, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,53 (д, 0=9,1 Гц,
—CF
ζΝ~Ν F 1Н), 3,21 (д, 0=9,2 Гц, 1Н) , 1,96 (дтд,
0=8,0, 4,5, 3,7, 1,9 Гц, 2Н) , 1,80-1,70
(м, 2Н).
ЖХМС m/z (М+1, 478,2);
85 ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,47-8,43 (м, 2Н),
Ζ=Ν 7,70-7,17 (м, 9Н), 4,79 (д, 0=4,7 Гц, 1Н),
4,65 (д, 0=4,8 Гц, 1Н) , 2,45 (ддд, 0=11,5,
ю 9,1, 4,0 Гц, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н) , 1,88
Vnh (д, 0=4,9 Гц, 1Н), 1,83 (дт, 0=11,3, 4,4
и / Гц, 1Н) , 1,79-1,69 (м, 1Н) , 1,26 (д, 0=4,8
ν ΪΑ Гц, 1Н).
2=\ ЖХМС m/z (М+1, 435,2);
Cl-
86 ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 10,07 (с, 1Н) ,
ΎΊ 7,93 (т, 0=7,9 Гц, 1Н), 7,70-7,59 (м, ЗН),
Γ\ 7,43-7,31 (м, 4Н), 7,24 (тд, 0=7,5, 1,3
>Α· ΧΛ Гц, 1Н) , 7,20-7,13 (м, 1Н) , 4,97 (т, 0=5,2
[о 1 н Гц, 1Н), 4,83 (д, 0=4,0 Гц, 1Н), 3,78 (д,
J 0=5,3 Гц, 1Н) , 3,65 (тд, 0=5,3, 1,6 Гц,
Ν-. 1Н), 2,04-1,95 (м, 1Н) , 1,92-1,84 (м, 2Н),
ρ + F 1,79-1,70 (м, 1Н).
ЖХМС m/z (М+1, 475,1);
87 ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,58-7,01
ΡΥΊ (м, 8Н) , 6,97 (д, 0=3,3 Гц, 2Н) , 4,80 (кв,
О 0=5,2 Гц, 2Н), 3,49 (квд, 0=11,3, 4,6 Гц,
А Ύν и/ 2Н), 2,18 (ддд, 0=12,1, 8,7, 3,0 Гц, 1Н),
к Λ л rcl 1,99 (ддд, 0=16,5, 7,9, 4,2 Гц, 1Н) , 1,84-
С 4 1,62 (м, 2Н) .
τ CI ЖХМС m/z (М+1, 475,0);
- 81 031609
ХН ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-с/3) δ 8,57 (с,
1Н), 7,97-7,90 (м, 1Н), 7,47-7,43 (м, 2Н), 5,49 (с, 1Н) , 4,76 (т, 0=5,0 Гц, 1Н), 4,47 (д, 0=4,9 Гц, 1Н) , 3,83 (дд, 0=5,5, 3,0 Гц, 2Н) , 3,51 (дт, 0=13,1, 5,6 Гц, 1Н) , 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,93-2,83 (м, 2Н) , 2,08 (ддт, 0=5,8, 4,0, 2,2 Гц, 2Н) , 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
ЖХМС m/z (M+1-Boc, 367,2);
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-02) 8 7,84 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 0=8,7 Гц, 1Н) ,
7,38 (с, 1Н) , 7,29 (дд, 0=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,88 (т, 0=5,1 Гц, 1Н) ,
4,62 (д, 0=4,9 Гц, 1Н) , 3,83 (с, ЗН), 3,65 (д, 0=4,4 Гц, 1Н) , 2,96 (тд, 0=5,1, 1,6 Гц, 1Н), 1,92-1,66 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 434,1);
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,47-8,43 (м, 2Н),
7,81 (д, 0=2,1 Гц, 1Н), 7,69-7,16 (м, 9Н),
4,79 (д, 0=4,6 Гц, 1Н), 4,64 (д, 0=4,7 Гц,
1Н), 2,45 (ддд, 0=11,5, 9,3, 4,2 Гц,1Н),
2,03-1,96 (м, 1Н), 1,88 (д, 0=4,8 Гц, 1Н),
1,83 (дт, 0=11,5, 4,4 Гц, 1Н) , 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,26 (д, 0=4,9 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 417,2);
1Н), 7,81 (д, 0=5,7 Гц, . 1Н), 7,67-7,62
1Н), 7,42-7,30 (м, 4Н) , 7,26-7,21 (м,
7, 17 (ддд, 0=10,0, . 8, 7, 1,2 Гц, 1Н),
(дд, . 0=5,7 , 1,5 Гц, 1Н), 6,57 (д,
3 Гц, 1Н) , 5,4 0 (уш.с, , 2Н) , 4,89 (т,
2 Гц, . 1Н), 4,60 1 (д, 0=4,7 Гц, 1Н),
(д, 0=5,1 Гц, 1Н) , 3 ,05 (тд, 0=5,2,
Гц, 1Н), 1,92-1,64 (м, 4Н) .
т/z (М+1, 422,2);
- 82 031609
ХН ЯМР (4 00 МГц, MeOD) δ 10,15 (с, 1Н) ,
7,97-7,91 (м, 2Н) , 7,62 (т, 7=8,4 Гц, 2Н) ,
7,47-7,38 (м, 2Н) , 4,95 (т, 7=5,2 Гц, 1Н) ,
4,81-4,77 (м, 1Н) , 3,78 (д, 7=5,2 Гц, 1Н) ,
3,70-3,64 (м, 1Н) , 1,94- 1,84 (м, ЗН) , 1,72
(ддд, 7=10 ,1, 5,1, 1,8 Гц, 1Н).
ЖХМС m/z (M+l, 431,1);
XH ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,00 (с,1Н) ,
8.51- 8,47 (м, 2Н) , 8,47-8,40 (м,1Н) ,
7.51- 7,04 (м, 8Н) , 3,52 (дд, 7=12,7,1,8
Гц, 1Н) , 3,25 (ддд, 7=12,6, 5,8, 2,2 Гц,
1Н), 1,83 (ддд, 7=13,1, 9,2, 4,3 Гц, 1Н),
1,73 (ддд, 7=12,8, 9,2, 4,1 Гц, 1Н) , 1,651,53 (м, 2Н), 1,46 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН). ЖХМС m/z (М+1, 435,2);
ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,95 (д,
7=5,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 7=11,7, 1,9 Гц,
1Н), 7,29-7,02 (м, 8Н), 4,85 (т, 7=5,1 Гц, 2Н) , 3,73 (дд, 7=10,7, 5,9 Гц, 1Н), 3,583,52 (м, 1Н) , 2,24-2,15 (м, 1Н) , 1,88 (тд,
7=10,8, 3,2 Гц, 2Н) , 1,67 (дкв, 7=12,5,
6,8, 6,0 Гц, 1Н).
ЖХМС m/z (М+1, 459,1);
- 83 031609
Р (400 МГц, MeOD) δ 8,47-8,42 (м, . 2Н)
(д, 0=2,2 Гц , 1Н) , 7,71-6,96 (м, 8Н)
(д, 0=4,7 Гц , 1Н) , 4,65 (д, 0=4, 9 Гц
2,45 (ддд, 0=11,6, 9,1, 4,1 Гц, 1Н)
1,97 (м, 1Н) , 1,88 (д, 0=4,8 Гц, 1Н)
(тд, 0=7,6, 3,9 Гц, 1Н) , 1,72 (тт
8, 4,6 Гц, 1Н) , 1 ,26 (д, 0=4, 8 Гц
!Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 10,45 (с, 1Н) ,
9, 12-9, 04 (м, 2Н) , 8,48 (т, 0=1,9 Гц, 1Н) ,
8, 14-8, 04 (м, 6Н) , 8,04- 7,97 (м, 1Н), 7, 92
(д , 0=8 ,4 Гц, • 1Н) , 5,59 (т, 0=5,2 Гц, 1Н) ,
5, 26 (д , 0=4, . 6 Гц, 1Н) , 4,22 (д, 0=4, 9 Гц,
ΙΗ) , 3,74 (тд, 0=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 2,582,30 (м, 4Н).
ЖХМС m/z (М+1, 405,1);
ХН ЯМР (400 МГц , ацетонитрил-с/з) δ 8,55 (с
1Н) , 8,2 9 ( Д г 0=5,3 Гц , 1Н) , 7,92 (д
0=2, 3 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 2Н) , 7,35 (д
0=1, 6 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н) , 4,94 (т
0=5, 1 Гц, 1Н), 4,59 (д, 0=4,9 Гц, 1Н)
3,51 (д, 0=4,9 Гц, 1Н), 3,05 (тд, О= 5,2
1,7 Гц, 1Н), 1,84-1, 62 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 397,1);
- 84 031609
100
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-02) д 7,80 (д, 0=2,1 Гц, 1Н) , 7,46-7,35 (м, 7Н) , 7,31 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н) , 4,91 (т,
0=5, 1 Гц, 1Н), 4,63 (Д, 0=4,9 Гц, 1Н) ,
3,84 (с, ЗН), 3,68 (д, 0=4,5 Гц, 1Н) , 3, 00
(тд, 0=5,2, 1,6 Гц, 1Н) , 1,93- -1,68 (м,
4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 476,2) ;
101
102
103
Индивидуальный энантиомер
ХН ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Оз) δ 8,62 (с
1Н), 7,70-7,62 (м, 1Н) , 7,51-7,36 (м , 4Н)
7,34-7,21 (м, 2Н) , 5,01 (д, 0=4,5 Гц , 1Н)
4,88-4,83 (м, 1Н) , 3,40 (Д, 0=9,4 Гц , 1Н)
3,07 (д, 0=9,4 Гц, 1Н) , 1,84-1,56 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 355, 2) ;
2Н)
ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,68 (д, 0=4,9 Гц,
6, 3
2Н)
1Н)
ЖХМС
ПЦ, 1Н), 7,50 (т, 0=8,3 Гц, 1Н), 7,45
0=12,2, 2,1 Гц, 1Н) , 7,38-7,26 (м,
7,24 (дд , J= :8,4, 2,1 Гц, 1Н), 5,41
7=4,3 Гц, 1Н) , 5,08 (д, 0=4,3 Гц, 1Н) ,
(д, 0=9,7 Гц, 1Н) , 3,61 (д, 0=9, 7 Гц,
2,33-2,20 (м, 2Н) , 2,15- -2,03 (м, 2Н) .
m/z (М+1, 425, , 1);
ХН ЯМР (4 00 МГц , ДМСО) δ 10,35 (с, 1Н)
8,48 (дд, 0=4,4 , 1,6 Гц, 2Н) , 8,01 (д
0=2,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, 0=8, 8 Гц, 1Н)
7,43 (дд, 0=8,8, , 2,4 ГЦ, 1Н) , 7,27 (дд
0=4,5 , 1,7 Гц, 2Н) , 4,93 (т, 0=5,1 Гц
1Н) , 4,59 (д, 0=4,3 Гц, 1Н) , 3,39 (д
0=5,0 Гц, 1Н) , 3,07 (тд, 0=5,1 , 1,5 Гц
1Н) , 1,80-1 ,49 (м, 4Н)
ЖХМС m/z (М+1, 363,1);
104
105
106
107
О
2Н ЯМР (4 00 ΜΓι д, MeOD) δ 8, 71 (д, 0=5,3 Гц,
2Н) , 7,84 (д, 0=5,3 Гц , 2Н), 7,78 -7,67 (м,
5Н) , 7,64 (Д, . 0=2,2 Гц, 1Н) , 7,49 (Д,
0=8, 4 Гц, 1Н) , 7,36 (дд, 0=8,3, 2,2 Гц,
1Н) , 5,41 (д, . 0=4,3 Гц, 1Н) , 5,08 (д,
0=4, 3 Гц, 1Н) , 3,90 (д, 0=9,7 Гц, 1Н),
3,62 (д, а = 9,7 Гц, 1Н) , 2, .29-2,22 (м, 2Н) ,
2,16 -2,03 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 405,1);
2Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,45 (с, 2Н) ,
7, 99-7,94 (м, 2Н), 7,73-7,65 (м, 2Н) , 7,42
(д , 0=5,1 Гц, 2Н), 4,96 (т, 0=5, 2 Гц, 1Н) ,
4, 64 (д, 0=4 ,5 Гц, 1Н), 4,34 (кв, 0=7,1
Гц, 2Н), 3,55 (д, 0=5,0 Гц, 1Н) , 3,14 (тд,
0=5,3, 1,6 Гц, 1Н), 1,92-1,78 (м, ЗН),
1,70 (дтд, 0=13,7, 5,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,38 (т, 0=7,1 Гц, ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 367,2);
2Н ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-02) <5 8,14
(с, 1Н), 7,83 (д, 0=2 ,2 Гц, 1Н), 7,77 (Д,
0=5,7 Гц, 1Н) , 7 ,46-7, 35 (м, 6Н)г 7 г2 9 (Д,
0=8,3 Гц, 1Н) , 6, 66 (дд, <J=5 r 8 r 1,5 ГЦ,
1Н), 6,58 -6, 54 (м, 1Н), 5,73-5,36 (ym.c,
2Н), 4,8Ζ 1 (т, 0=5,1 Гц, , 1H), 4,60 (д,
0=5,0 Гц, 1Н) , 3,38 (д, 0=5,0 Гц, 1H),
2,96 (тд, 0=5, . 1 , 1,6 Гц , 1H), 1,99- 1,65
(м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 420,2);
2Н ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-02) 3 8,11
1H) , 7,90-7,83 (м, 2H), 7,39-7,33 (m,
6, 59 (дд , J= 5,4, 1,5 Гц, 1H), 6, 45
0=1,4 Гц, 1H) , 4,76 (t, 0=5,1 Гц, 1Н) ,
(Д, 0=5,0 Гц, , 1H) , 4,55 (уш.с, 2Н) ,
(Д, 0=5,0 Гц, , 1H) , 2,88 (тд, О= '5,2,
1,7 Гц, 1Н), 1,97-1,49 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 378,1);
- 86 031609
108 /=N (о Ynh 0 Cl 2H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,48-8,40 (м, 2H), 7,86 (д, 0=1,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 0=2,3 Гц, 2Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 4,76 (д, 0=4,7 Гц, 1Н), 4,63 (д, 0=4,8 Гц, 1Н), 2,41 (ддд, 0=11,5, 9,1, 4,1 Гц, 1Н) , 2,02-1,95 (м, 1Н) , 1,85 (с, 1Н) , 1,81 (дт, 0=11,5, 4,3 Гц, 1Н), 1,77-1,66 (м, 1Н) , 1,22 (д, 0=4,8 Гц, 1Н). ЖХМС m/z (М+1, 375,1);
109 2Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,53 (д, 0=3,1 Гц,
Vl. 1Н), 8,40 (д, 0=5,8 Гц, 1Н), 7,59 (д,
о 7^ JU 0=11,6 Гц, 1Н) , 7,52-7,45 (м, 1Н) , 7,42-
Αΐν, 11 7,29 (м, 4Н), 7,24 (т, 0=7,5 Гц, 1Н),
КТЗГ Ν' F
[о |[ н 7,21-7,12 (м, 1Н) , 5,47 (д, 0=4,2 Гц, 1Н) ,
Ίΐ 5,40 (д, 0=5,4 Гц, 1Н), 2,05 (тд, 0=13,8,
cAbz Ν
F 11,0, 6,7 Гц, 2Н), 1,73-1,63 (м, 1Н) , 1,60
(т, 0=8,4 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 423,0);
110 2Н ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-с/2) δ 9,32
(с, 1Н) , 7,53 (т, 0=1,8 Гц, 1Н), 7,50-7,30
0 Πτ (м, 6Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н) ,
Cl 6,93 (с, 1Н) , 5,04 (д, 0=4,0 Гц, 1Н) , 4,63
[о 1 н
χΝΗ2 (д, 0=4,0 Гц, 1Н), 3,56 (д, 0=9,5 Гц, 1Н) ,
3,33 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 1,94-1,66 (м, 4Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 420,2);
111 ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 10,35 (с, 1Н) ,
Fv 'JTF 8,83-8,73 (м, 2Н) , 7,99 (дт, 0=12,4, 1,7
0 Г 'ЧьА Гц, 1Н), 7,79-7,75 (м, 2Н), 7,75-7,61 (м,
F ЗН) , 7,38-7,26 (м, 2Н) , 5,31 (т, 0=5,2 Гц,
[о ] Η
1Н), 4,97 (д, 0=4,6 Гц, 1Н), 3,92 (д,
0=5,0 Гц, 1Н) , 3,47 (тд, 0=5,3, 1,6 Гц,
1Н), 2,27-2,14 (м, ЗН) , 2,07 (тдд, 0=10,5,
5,1, 1,9 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 425,1);
- 87 031609
112 XH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,98 (с,
F s 1H) , 7,50 (дд, 0=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,33-
0 / At 7,23 (м, ЗН), 7,21-7,06 (м, ЗН), 5,01-4,96
A4 4F (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 1Н), 3,11-3,04 (м,
Εθ-γο йн2 1Η) , 2,99 (д, 0=9,8 Гц, 1Н), 1,91-1,76 (м,
2Η) , 1,62-1,49 (м, 2Н) .
ЖХМС m/z (М+23, 395,2);
113 ΧΗ ЯМР (600 МГц, MeOD) δ 8,46-8,41 (м, 2Н),
=N 7,59 (дд, 0=12,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,46-7,36
) (м, 5Н), 7,35 (т, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,28-7,24
ίθ jt> (м, 1Н) , 7,19 (ддд, О =9,6, 8,3, 1,1 Гц,
-NH 1Н) , 4,79 (д, 0=4,7 Гц, 1Н), 4,66 (д,
G 0=4, 8 Гц, 1Н), 2,45 (ддд, 0=11,8, 9,1, 4,1
(х _// —F Гтт f 1_Н) г 2,01 (ддд, О— 12,8, 9'1' 4'0 Гц,
1Н), 1,88 (д, 0=4,8 Гц, 1Н) , 1,85 (ддд,
F- 0=11 ,8, 7,4, 4,5 Гц, 1Н), 1,77-1,71 (м,
1Н), 1,27 (д, 0=4,8 Гц, 1Н) .
ЖХМС т/z (М+1, 419,2);
114 ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,47-8,44 (м, 2Н) ,
:N 8,11 (д, 0=2,2 Гц, 1Н) , 7,88 (дд, 0=8,5,
у ) 2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,47-7,38
ю Έ> (м, 4Н), 7,34-7,30 (м, 2Н), 4,81 (д, 0=4,6
NH Гц, 1Н), 4,65 (д, О= 4,7 Гц, 1Н), 2,45
Ό (ддд , 0=11,7, 9,1, 4,1 Гц, 1Н) , 2,01 (ддд,
ν _l· N 0=12 ,7, 9,2, 4,0 Гц, 1Н), 1,89 (д, 0=4,9
ci- Гц, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н) , 1,78-1,69 (м,
V J 1Н), 1,28 (д, 0=5,0 Гц, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 442,2);
115 ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-02) δ 7,62
3 A' ,CI (с, 1Н) , 7,49-7,04 (м, 5Н) , 6,93 (с, 1Н) ,
Sr Λ Д 'Cl 5,02 (д, 0=3,4 Гц, 1Н), 4,62 (д, 0=3,5 Гц,
[о Т H A4 NH2 1Н) , 3,58 (м, 1Н) , 3,34 (м, 1Н), 1,92-1,82
II (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
Lz ,N ЖХМС m/z (М+1, 378,1);
- 88 031609
116
ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,64 (д, 7=12,0
Гц, 1Н) , 7,45-7,35 (м, 6Н) , 7,28-7,22(м,
1Н) , 7,18 (дд, 7=10,3, 8,2 Гц, 1Н) ,5,45 (д, 7=3,8 Гц, 1Н), 5,39-5,37 (м, 1Н), 2,08 (дкв, 7=9,5, 5,1, 4,0 Гц, 2Н) , 1,71(т,
7=8,3 Гц, 1Н), 1,51 (дд, 7=9,2, 7,7 Гц,
1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 473,0);
117
118
ХН ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-с/з) δ 8,60 (с,
1Н), 7,94-7,90 (м, 1Н) , 7,45 (д , 7=1,8 Гц,
2Н) , 5,54 (тт , J= '2,7, 1,3 Гц, 1Н) , 4,76
(т, 7=5,0 Гц, 1Н), 4,50 (д, 7=5 , 0 Гц, 1Н) ,
4, 05 (кв, 7=2 ,6, 1,8 Гц, 2Н), . 3,78-3,66
(м, 2Н), 2,92 (тд, 7= =5,2, 1, 6 Гц, 1Н),
2,83 (д, 7=5,2 ГЦ, 1Н) , 2,10-2, 02 (м, 2Н),
1,72 (дтт, 7=10,2, 7,6, 5,3 Гц, 2Н), 1,63-
1,50 (м, 2Н).
ЖХМС m/z (М+1, 368 ,1);
ХН ЯМР (4 00 МГц , ДМСО) δ 10,35 (с, 1Н)
8,48 (дд, 7=4,4 , 1,6 Гц, 2Н) , 8,01 (д
7=2,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, 7=8, 8 Гц, 1Н)
7,43 (дд, 7=8,8, , 2,4 ГЦ, 1Н) , 7,27 (дд
7=4,5 , 1,7 Гц, 2Н) , 4,93 (т, 7=5,1 Гц
1Н) , 4,59 (д, 7=4,3 Гц, 1Н) , 3,39 (д
7=5,0 Гц, 1Н) , 3,07 (тд, 7=5,1 , 1,5 Гц
1Н) , 1,80-1 ,49 (м, 4Н)
ЖХМС m/z (М+1, 363,1);
119
ХН ЯМР (400 МГц, метилен хлорид-й2) δ 7,877,82 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, ЗН), 7,10 (д, 7=1,5 Гц, 1Н), 6,92-6,89 (м, 1Н), 5,04 (д, 7=4,2 Гц, 1Н), 4,62 (д, 7=4,2 Гц, 1Н), 4,30 (кв, 7=7,1 Гц, 2Н) , 3,55 (д, 7=1,4 Гц, 1Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 1,87 (тд,
7=5,5, 4,7, 3,1 Гц, 2Н), 1,77-1,67 (м,
2Н) , 1,34 (т, 7=7,1 Гц, ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 382,2);
- 89 031609
- 90 031609
125 ί О Д%, XH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,47 (τ, <7=7,3,
1H) , 1H) , <7=5, 3,20 10,5 2H) , 1,87 1,52 ЖХМС 7,69 (с, 1Н), 7,36 (дд, <7=3,8, 10,6, 7,2 6 (дт, <7=4,2, 10,2, 1Н) , 4,76 (дт, 0, 16,1, 2Н) , 3,33 (т, <7=10,1, 1Н) ,
vanaa Ύ F .F
АХ HN^J fA-f F
(д, , 1Н) 1,9 (д, -1,35 т/ζ J=6,9, 1Н), 3,03 (дд, <7=5,1, , 2,25 (ддд, <7=6,4, 11,0, 12,2, Э (ддд, <7=5,1, 9,2, 12,0, 1Н) , <7=9,7, 2Н) , 1,72-1,55 (м, ЗН) , (м, 2Н) , 1,15 (д, <7=11,3, 1Н) . (М+1, 455,1)
126 XH ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,97 (д, J=8,8,
0 2H) , 7,80 -7,63 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н) , 4,93
о < II V O' (τ, J=4,8 , 1Н), 4,81 (д, J=5,0, 1Н), 4,34
sAA.-As. JJ
(Г ϊΊ F (кв, J=7, 1, 2Н), 4,04 (т, J=5,2, 1Н) , 3,96
¥>А N-м F (с, ЗН) , 2,99 (д, J=5,7, 1Н) , 1,95-1,72
/ · (м, 2Н) , 1,64-1,51 (м, 2Н), 1,38 (т,
J=7, 1, ЗН).
ЖХМС т/ζ (М+1, 438,1)
127 ЖХМС т/ζ (М+1, 367,1)
0 Г
-Ж|^
Го
лтэ 0
кх
128 ЖХМС т/ζ (М+1, 411,1)
0CF3
0 Г Ί
X J
N
J Н
129 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,65 (с, 1Н) ,
0 u 8,15 -7,95 (м, ЗН), 7,82-7,68 (м, ЗН), 7,60
Ϊ f r Ό' (д, <7=8,0, 1Н) , 5,68-5,63 (м, 1Н) , 5,50
А-мД A
[о π N ^* II н (дд, <7=1 1, 4,3, 1Н) , 4,3 8 (дт, <7=5,5,
ДА 7 1 2Н) 2,22-2,14 (м, 2Н), 1,75 (дд,
N<0
<7=8, 0, 8, 8, 1Н), 1,68-1,61 (м, 1Н), 1,44-
f+f 1,36 (м, ЗН) .
ЖХМС т/ζ (М+1, 433,1)
- 91 031609
130 XH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,50 (с, 1Н) ,
р/ ,,Ε 7,52-7,40 (м, lH), 7,40-7,32 (м, 1Н) ,
Р I 7,26-7,20 (μ, 1Η), 6,66 (с, 1Η), 5,54 (д,
'll J=4,5, 1Η) , 5,28 (д, J=4,0, 1H) , 3,96 (с,
I ΗΝ%> чА J ЗН), 2,24-2,01 (м, 2Η), 1,70-1,63 (м, 1Н) ,
1,48 (ддд, J=3,0, 8,8, 11,9, 1Η).
(Г γ^° II F ЖХМС m/z (М+1, 450,1)
у #
/Ν'-n F
131 0. ЖХМС m/z (М+1, 380,1)
-ч V
1 ί Vb
[о A
1 н
кА
132 ЖХМС m/z (М+1, 387,1)
0
.пАахС1
U“ 1 II
11 /W
''р Ν
[о J н
А- 'Ά
An
133 о > F Г- ЖХМС m/z (М+1, 379,1)
ΑκΛ Lx
т О F
J
Ά
Αν
134 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,01 (с, 1Н) ,
ο r< Ч^С| 7,7 8 (т, 0=1,3, 1Н) ,
ΆΝ^ 7,40 (д, 0=1,4, 2Н), 6,49 (с, 1Н) , 4,91
с Cl
Η F (дд, 0=5,2, 10,9, 2Н) ,
3,93 (с, ЗН), 3,78-3,65 (м, 1Н) , 2,83 (д,
/|ν-ν F 0=5,2, 1Н) , 2,06-1,91 (м, 1Н) , 1,74- 1,61
(м, ЗН) .
ЖХМС m/z (М+1, 438,1)
- 92 031609
135 о г , r Cl XH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,47 (с, 1Н) ,
8,22 7,32 ЗН) , 1Η) , 2,48 1,90 ЖХМС (С, 1Н) , (Μ, 1Н), 4,92 (т, 3,76-3,62 -2,32 (м, -1,70 (м, m/z (М+1, 7,61 (д, 0=2,3, 1Н) , 7,40- 7,26 (с, 1Н), 7,20-7,03 (м, 0=4,4, 1Н) , 4,8 6 (т, 0=4,8, (м, 1Н), 3,62-3,51 (м, 1Н), 1Н), 2,02-1,94 (м, 1Н), 2Н) . 363,0)
ιί ΊΛΓ 'ГД
136 ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,70 (с, 1Н) ,
Д' ,CI 8,17 (т, J=7, 9, 1Н) , 8,02-7,90 (м, 2Н) ,
IА <Д. 7,87 (дд, J=0, 5, 7,8, 1Н), 7,60 (д, J=8,8,
у N 'Cl
[о 1 н 1Н) , 7,54 (дд J=2,3, 8,8, 1Н), 5,71 (д,
А/Ч
II J=3, 3, 1Н), 5, 41 (д, J=3,2, 1Н), 2,03-1,85
Ν,ζΖ
(м, 2Н), 1,60 (τ, J=8,3, 1Η), 1,43 (τ,
fAf J=8, 3, 1Н).
ЖХМС тп/ζ (М+1, 429,0)
137 1 Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,61-7,47 (м,
Ά 1Н), 7,43-7,30 (м, ЗН), 7,25-7,11 (м, ЗН),
о А а/ 7,00 (д, 0=7, 6, 1Η), 6,69 (с, 1Н) , 5,54
(д, 0=4,2, 1Н) , 5,30 (д, 0=4,4, 1Η), 3,94
F
Го 1 н F (с, ЗН), 2,21- -2,05 (м, 2Η), 1,78-1,63 (μ,
-1 \ г / 1 \
' /7^\ ±П/ г 1,00 ± г ОУ μνι, ±11, .
χΝ'Ν Η
Ζ 14 ЖХМС m/z (М+1, 476,1)
138 ЖХМС m/z (М+1, 371,1)
R
0
уДД Ar / о
[о J н
c
Д
An
139 ЖХМС m/z (М+1, 379,1)
2 С ϊ° y;
Ass F
Y^N
Т H
'Ά
Да
- 93 031609
140 rV ΓΎ .Cl ЖХМС m/z (M+l, 364,0)
•Cl
А м 1
141 XH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,69 (с, IH),
О rf %/С1 7,38 (д, l7=8,7 , IH) , 7,18-7,02 (μ, 2H),
Го /А 1L н ДС| F 6,65 (c, (Д, 7=4,4 IH) , 5,5 0 (д, J=3,9, , IH), 3,93 (с, 3H), IH), 5,28 2,22-2,07
_ \ // F (μ, 2H), 1,76-1,61 (m, IH), 1,48-1,37 (m,
zn-n F IH) .
ЖХМС m/z (M+l, 432,0)
142 0 ЖХМС m/z (M+l, 436,1)
0
[о JL ΰ F
v^'X—4- F
/Ν'Ν F
143 FX II ЖХМС m/z (M+l, 475,1)
0 A =yX l|
с
'All
NyJ
F-TT
144 7H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,80 (д, 7=2,3,
0 Av Cl IH), 8,74 (д, J=2,4, 2H), 7,94 (Д, 7=2,4,
Го AJ H Cl IH) , 7,52 (дд, J=2,4, 8,7, IH) , 7=8,7, IH) , 5,68 (дд, 7=1,0, 7,42 (д, 4,3, IH),
W 5,65-5,56 (m, IH), 2,29-2,07 (m, 2H) ,
nJ 1,75-1,63 (m, 2H).
ЖХМС m/z (M+l, 362,0)
- 94 031609
- 95 031609
150 Ю ЖХМС m/z (M+1, 473,1)
A X X H γΧ NxJ F^F yV Af
151 ЖХМС m/z (M+1, 397,2)
0 II
0 f
JJ
Y N
ί° 1 H
'Ά
Ύο Y
152 2H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,05 (с, 1Н) ,
YY 7,59 (д, 0=2,0 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (м, 1Н) ,
9 [f yAA 7,44-7,19 (м, 6Н) , 6,34 (с, 1Н), 4,78 (ДТ,
zf\ ,xi Хч , 0=4,8, 10,0 Гц , 2Н), 3,61 (дд, J =4,8, 11,3
гл Ί N Cl
1 ” F Гц, 1Н), 3,45 (дд, 0=5,2, 11,4 Гц, 1Н),
Г />-A-F 2,15-2,01 (м, 1Н), 1,97-1,83 (м, 1Н) , 1,54
z n'N F
(дт, 0=6,8, 11 6 Гц, 2Н).
ЖХМС m/z (М+1, 476,1)
153 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,85 (с, 1Н) , 7,78
FxJ Y (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 7,42 (т, 0=6, 3 Гц, 1Н) ,
1 7,25 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н) , 4,77
P 1
Ύ (дт, 0=4,6, 11,8 Гц, 2Н) , 3,73 (с, ЗН) ,
HN^ Д 3,66 (дд, 0=4, 7, 11,6 Гц, 1Н), 3,55 (дд,
хТ xA, 0=4,9, 11,6 Гц, 1Н) , 2,15 (т, 0=8,6 Гц,
к> F 1Н), 1,84 (т, 0=8,3 Гц, 1Н), 1,53 (дд,
YYF 0=4,9, 7,9 Гц, 2Н) .
г ЖХМС m/z (М+1, 452,1)
- 96 031609
154 С (УТ /А χσ ЖХМС m/z (M+l, 411,1)
155 XH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,80 (t, 0=7,8,
о (рА 1H) , 7,51 (t, J=9,7, 2H), 7, 35-7, 27 (m,
СТ уАААс, 3H) , 7,11 (дд, J=2,3, 8,7, 1H) , 4,98-4,86
(m, 2H), 3,92 (дд, J=4,5, 11,3 , 1H) , 3,52
А '(А| (дд, J=5,l, 11,4, 1H), 2,39 (t, J=8,6,
fA Ί Hl . 1.99 (t. J=8.4. 1 Hl . 1.78 inn. J=4.6.
8,0, 2H) .
F ЖХМС m/z (M+l, 431,1)
156 !н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,55 (Д, 0=2,3,
O АГ° 1H) , 7,36 (д, 0=8,7, 1H), 7,13 (ДД, 0=2,3,
x А АД 8,7, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,49 (c , 1H) , 4,95
А (t, 0=4,5, 1H) , 4,8 3 (t, 0=4,5 , 1H) , 3,83
(c, 3H) , 3,63 (дд, 0=4,5, 11,3 , 1H) , 3,39
/N'N F (ДД, 0=4,9, 11,1, 1H), 2,35 (t, 0=8,9,
1H) , 2,11 (t, 0=8,4, 1H), 1, 92-1, 68 (m,
2H) .
ЖХМС m/z (M+l, 343,0)
157 XH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,91 (c , 1H) ,
° Ail 8,10 (t, J=7,8, 2H), 7,84-7,68 (m 1H),
.anaa<f 7,62 (д, J=8,0, 1H), 7,43 (ДД, J=3,8,
[о II η T Af
tA f f 10,2 , 1H), 7,28-7,17 (m, 1H) 5,77-5,61
nA (m, 1H) , 5,55 (дд, J=l,5, 3,1, 1H) , 2,26-
2,08 (m, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 1, 62-1, 54 (m,
fAf 1H) .
ЖХМС m/z (M+l, 447,0)
- 97 031609
158 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,89 (д, 0=8,7,
0 л II л 2Η), 7,32 (д, 0=8,3, 2Н), 7,13 (д, 0=0,6,
inXj 0 1Η) , 6,42 (с, 1Н), 4,87 (τ, 1Н), 4, 75 (т,
if й Р 1Η), 4,28 (кв, 0=7,1, 2Н), 3,72 (с , ЗН) ,
3,60-3,48 (м, 1Н), 3,41-3,28 (м, 1Н) , 2,29
zN-N F (τ, 0=8,5 ), 1Н) , 2,06-1,96 (м, 1Н) 1,73
(μ, 2Η), 1, 31 (т, 0=7,1, ЗН).
ЖХМС m/z (М+1, 438,1)
159 ΧΗ ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,31 (дд, 0=1,5,
о АА 4,7, 2Н), 7,26 (дд, 0=1,5, 4,7, 2Н) , 4,69
/Г (τ, 0=5,2 , 1Н) , 4,46 (д, 0=4,7, 1Н), 3,60-
3,47 (μ, 1Н) , 3,34 (д, 0=5,0, 1Н) 2,79
ΛΌ (тд, 0=1, 6, 5 2, 1Н), 1,78-1,59 (м , 7Н) ,
Υν 1,57-1,47 (м, 0=2,6, 4,9, 8,6, 2Н), 1,34-
1,16 (μ, 2Н) , 1,16-0,98 (м, 0=2,9, 11,0,
11,9, 3Η)
ЖХМС m/z (М+1, 301,1)
160 ΧΗ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,70 (с , 1Н) ,
A] 8,09 (д, 0=8,0 , 1Н), 7,89 (д, 0=2,1 , 1Н) ,
о 7,82-7,73 (м, 1Н), 7,67-7,53 (м, 2Н) ,
ν^Ν'χ<χίί:Ί5Ι 7,51-7,39 (м, 5Н) , 7,35 (д, 0=8,4 1Н) ,
ю |l Η
ίΑι 5,76-5,59 (м, 1Н), 5,59-5,44 (м, 1Н) ,
η 2,28-2,11 (м, 2Н) , 1,7 6 (т, 0=8,4 1Н) ,
1,65 (д, 0=8, 8 1Н) .
fAf
F ЖХМС m/z (М+1, 471,1)
161 ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,33 (д, 0=6,1,
Ο ΝΖχ'χί 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,35-7,24
(м, 2Н), 4,87 (т, 0=5,2, 1Н), 4,52 (д,
с
J, η 0=4,6, 1Н), 3, 46 (д, 0=4,9, 1Н), 3, 09 (т,
'Ά>
I л 0=4,5, 1Н), 2 ,30 (с, ЗН) , 1,80-1, 55 (м,
4χΝ ЗН) , 1,65 -1,50 (м, 1Н) .
ЖХМС m/z (М+1, 344,1)
- 98 031609
- 99 031609
167 FY>i ЖХМС m/z (М+1, 490,2)
HN A 4γΥ Af О’,,он
Ю γ>0 и
168 0 ЖХМС т/z (М+1, 382,1)
аа
[<Г V N η<
Λγ 1 Cf
~nf F
169 ЖХМС т/z (М+1, 397,1)
0 ο YF
(T γΑ ΑΥ τ F
L°<
A Ί|
к. ,Ν
170 0 νΑγ ,CI ЖХМС т/z (М+1, 330,1)
Y γΑ А/
& J д
A- Ϊ1
к. N
171 Ail ЖХМС т/z (М+1, 421,2)
0 ιΥΥ Μ
yV ΑΑ
[o 1 н
Ύ 1
гА J
172 о Υϊΐ F ЖХМС т/z (М+1, 397,1)
Υ^Ν Ο
Ю Ο F
1 н
ϊF
A ,Ν
- 100 031609
173 ЖХМС m/z (М+1, 478,1)
174 о ^AnAAci 'Ди ХН ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,34 (дд, J=l,5, 4,7, 2Н), 8,20-8,02 (м, 2Н), 7,31 (дд, J=l,3, 4,8, 2Н) , 7,11-6,95 (м, 1Н) , 4,88 (т, J =5,2, 1Н), 4,52 (д, J=4,6, 1Н) , 3,47 (д, <7=4,9, 1Н), 3,11 (дд, 7=3,1, 7,0, 1Н) , 1,82-1,67 (м, ЗН), 1,64-1,52 (м, 1Н). ЖХМС m/z (М+1, 330,1)
175 о ) ЖХМС m/z (М+1, 368,1)
176 Дм ЖХМС m/z (М+1, 320,1)
Имеется в виду, что приведенные в тексте примеры и варианты осуществления описаны только с иллюстративными целями и что различные модификации или изменения в рамках этих вариантов осуществления будут предложены специалистами в данной области техники, причем их следует включать в объем настоящего патента и приложенной формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на изобретения, упомянутые в тексте описания, включены в патент в полном объеме посредством ссылки для любых целей.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы IA
    R° о2 rVKa-r1 о ! о Rs R4 ZN^R3
    R10 |А или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизмер, где
    ---- означает простую или двойную связь;
    R0 выбран из водорода и C1-6 алкила;
    R1 выбран из циано, 6-членного гетероциклоалкила, 6-членного гетероциклила, фенила и 5-9членного гетероарила, где гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, AOOR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5- и 6-членного гетероарила; где
    R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
    каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15, AOOR15 и -S(O)2R15, где R15 означает водород или C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются неза
    - 101 031609 мещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6 алкила и C1-6 галогеналкила;
    R3 выбран из 5- и 6-членного циклоалкила, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, 6- и 10-членного гетероциклила, фенила и 5- и 6-членного гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклил, фенил или гетероарил фрагмента R3 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, -С(О)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
    R16 означает водород или C1-6 алкил;
    фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или дополнительно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена и циано; и каждый из заместителей R2 и R4 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом; или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь;
    R5 означает водород или C1-6 алкил, или R5 и R10 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, конденсированный с бициклическим фрагментом;
    R6 и R7 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; или R6 и R7 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R6 и R7, формируется двойная связь;
    R10 означает водород или C1-6 алкил; и где каждый гетероциклоалкил, гетероциклил и гетероарил независимо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение соответствует формуле, выбранной из Ro Ro Ro Ro
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем этот фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -C(O)R13, -С(О)OR13, NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5- и 6-членного гетероарила; где
    R13 выбран из C1-6 алкила, амино и C1-6 алкиламино;
    каждый из фрагментов R14a и R14b независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15 и -С(О)OR15, где R15 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или дополнительно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, га- где символ * означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
  4. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 означает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил фрагмента R3 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, -С(О)OR16, -S(O)2R16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
    R16 представляет собой C1-6 алкил; и
    - 102 031609 фенильный или гетероциклоалкильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или в свою очередь замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано.
  5. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 выбран из где символ * означает точку присоединения R3 к N.
  6. 7. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (IB) или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где
    ---- означает простую или двойную связь;
    R1 означает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил фрагмента R1 является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1.4 галогеналкила, -C(O)R13, -С(О)OR13, -NR14aR14b, 5- и 6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5- и 6-членного гетероарила; где
    R13 выбран из C1-6 алкила или амино;
    R14a и R14b независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, -C(O)R15 и -С(О)OR15, где R15 означает C1-4 алкил; и гетероциклоалкильный, фенильный или гетероарильный заместители фрагмента R1 являются незамещенными или замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и C1-6 алкила;
    R3 означает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где фенил или гетероарил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, -C(O)R16, -С(О)OR16, 5- и 6-членного гетероциклоалкила и фенила; где
    R16 означает C1-6 алкил; и гетероциклоалкил или фенил является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и циано;
    R2 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; или R2 и R4 совместно образуют циклопропильный фрагмент, конденсированный с бициклическим фрагментом, или же R2 и R4 совместно представляют собой связь, в результате чего между двумя атомами углерода, к которым присоединены R2 и R4, формируется двойная связь.
  7. 8. Соединение по п.7, где соединение имеет формулу, выбранную из 9
  8. 9. Соединение по п.7 или 8, где соединение имеет формулу, выбранную из следующих формул:
    - 103 031609
  9. 10. Соединение по любому из пп.7-9, где R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и NHR14b, где R14b представляет собой водород или C1-4 алкил.
  10. 11. Соединение по любому из пп.7-9, где R1 выбран из пиразолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, где указанный пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил является незамещенным или замещен -NH2, -NHC(O)OCH3 или трифторметилом.
  11. 12. Соединение по любому из пп.7-9, где R1 выбран из Ηϊ5 ΎΧ-з Г
    CI ❖
    nh2 о
    ЙЛ°1 * П CF3, и где символ означает точку присоединения R1 к основному бициклическому фрагменту.
  12. 13. Соединение по любому из пп.7-12, где R3 представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси и фенила, -C(O)R16, -С(О)OR16, где R16 означает C1-6 алкил, и фенильный заместитель фрагмента R3 является незамещенным или, в свою очередь, замещен бранными из галогена и циано.
  13. 14. Соединение по любому из пп.7-12, где R3 выбран из
    1-2 заместителями, независимо вы- где символ * означает точку присоединения R3 к N.
  14. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(этилсульфонамидо)пиридин-4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    этил 2-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1H-пиразол-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2- 104 031609 карбоксамид;
    (1К,2К^,‘^)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-И-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К^^^)-М-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К,2К^^)-М-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    Щ,2К,3К,4К)-И-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил 4-((1К^,3И^)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3 -карбоксилат;
    Щ^,3К,4К)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-И-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К^^^)-И-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (1К,2К^^)-М-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1И-пиразол-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К^^^)-М-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-1И-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(N-пропионилпропионамидо)пиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    метил (4-((1 S,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-2-ил)карбамат;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-пропионамидопиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    этил 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    (1R,2R,3R,4S)-N-(4-хлор-3-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-3-(2-цианопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (15.45) -N-(2-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1H-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    метил 5-хлор-2-((1R,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    (т^^^)-3-(4-карбамоилфенил)-И-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (15.45) -N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1H-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(5-аминопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (15.45) -N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    Щ^)-И-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2ен-2-карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(4-хлор-3-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (т^^^)-И-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(4-карбамоилфенил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2- 105 031609 карбоксамид;
    (1S,4R)-N-(2-фенилпиримидин-5-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-цианопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    этил 2-фтор-4-(3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамидо)бензоат;
    (и^)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен2-карбоксамид;
    этил 5-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)никотинат; (и^)-3-циано-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид; (т^)-Ы-(2-хлор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(Ш-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид;
    этил 5-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)никотинат; (и^)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2ен-2-карбоксамид;
    (1 S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3 -(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (и^)-Ы-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (Щ^^^)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; метил 5-хлор-2-((и^)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамидо)бензоат;
    (Щ^^^)-Ы-([1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (и^)-3-(2-цианопиридин-4-ил)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2ен-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; этил 2-морфолино-4-((1R,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    (Щ^^^)-3-(2-цианопиридин-4-ил)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-3-циано-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (и^)-Ы-(5-метил-1-фенил-Ш-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид;
    (1S,4R)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (Щ^^^)-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (Щ^^^)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    этил 2-фтор-4-((1S,4R)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамидо)бензоат;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло [2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    - 106 031609 трет-бутил 4-((1 S,2S,3 S,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5,6дигидропиридин-ЩЩ-карбоксилат;
    (1R,2R,3R,4S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-(4'-хлор-2'-циано-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1S,2S,3R,4R)-3-циано-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3 S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (Ш^^^)-Н-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)7-оксабицикло [2.2.1]гептан-2 -карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    трет-бутил 4-((1 S,2S,3R,4R)-3-((3,4-дихлорфенил)карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5,6дигидропиридин-ЩЩ-карбоксилат;
    (1R,2R,3 S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3 -(1 -метил-3 -(трифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,4-диметил-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-3-(3-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-(2-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид;
    (^^)-3-(3-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1S,2R,3R,4R)-3-циано-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (Ш^^^)-3-(пиридин-4-ил)-Н-(2,2',4'-трифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (Ш^^^)-Н-(2-хлор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    - 107 031609 этил 4-((1R,2R,3S,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-дихлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)-8-оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2карбоксамид;
    (Ш^)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен2-карбоксамид;
    (Ш^^^)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-Ы-(2-хлор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(пиридин-4-ил)-N-(2,2',4'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-хлор-2-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(пиридин-4-ил)-8оксатрицикло[3.2.1.02,4]октан-2-карбоксамид;
    (Ш^^^)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (Ш^)-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт2-ен-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    этил 4-((Ш^^^)-3-(2-аминопиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (Ш^^^)-Ы-(2'-хлор-2-фтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-N-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-((2R)-6-(трифторметил)пиперидин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    этил 4-((1S,2S,3R,4S)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    этил 3-((1R,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    этил 4-((1 S,4S)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамидо)бензоат;
    (15.45) -N-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (1S,2S,3R,4S)-N-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    метил 5-хлор-2-((1S,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    (1S,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (Ш^)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид;
    (15.45) -N-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-7о ксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    метил 4-фтор-3-((1S,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамидо)бензоат;
    (1S,2S,3R,4S)-3-(пиридин-4-ил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1S,2R,3R,4S)-N-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    - 108 031609 (1И,48)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    этил 4-((1И,48)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамидо)бензоат;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1И,48)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(4-хлор-3-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(4-хлор-2-цианофенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    этил 4-((1К,28,3И,48)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат; (1К,48)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)7-оксабицикло [2.2.1]гептан-2 -карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1К,48)-Ы-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    этил 4-((1К,2К,3И,48)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамидо)бензоат;
    (1К,28,3К,48)-Ы-циклогексил-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1К,48)-Ы-(2-хлор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(5-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(3,4-дихлорфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид; (1К,28,3К,48)-Ы-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-5-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1И,48)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2карбоксамид, (1К,28,3К,48)-Ы-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1К,48)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(2-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-ен-2-карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    (1И,28,3К,48)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-7оксабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(2-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан2-карбоксамид;
    (1К,2К,3К,48)-Ы-(2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид;
    (1К,28,3К,48)-Ы-(4-хлорпиридин-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксамид;
    - 109 031609 этил 4-(( 1 R,2R,3R,4S)-3 -(пиразин-2-ил)-7-оксабицикло [2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)бензоат;
    (1R,2S,3R,4S)-N-(4-цианофенил)-3-(пиридин-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид и (3aR,6R,7S,7aS)-2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-7-(пиридин-4-ил)-2,3,7,7а-тетрагидро-3а,6-эпоксиизоиндол1(6И)-он.
  15. 16. Соединение по
    п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
  16. 17. Соединение по
    п.1 или его бой
  17. 18. Соединение по
    п.1 или бой
  18. 19. Соединение по
    п.1 или бой фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет соего его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет со
  19. 20. Соединение по
    п.1 или его бой
  20. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-20, или его соль, или стереоизомер, а также фармацевтически приемлемый эксципиент.
  21. 22. Способ лечения, облегчения или профилактики артрита или травмы сустава у млекопитающего, которому это необходимо, включающий введение в сустав млекопитающего терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20.
  22. 23. Способ по п.22, где артрит представляет собой остеоартрит, травматический артрит или аутоиммунный артрит.
  23. 24. Способ стимулирования дифференцировки мезенхимных стволовых клеток в хондроциты, включающий контактирование мезенхимных клеток с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-20 или его соли, или стереоизомера.
  24. 25. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его соли, или стереоизомера для восстановления поврежденного хряща.
EA201692292A 2014-05-13 2015-05-12 Соединения и композиции для стимулирования хондрогенеза EA031609B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461992815P 2014-05-13 2014-05-13
PCT/US2015/030303 WO2015175487A1 (en) 2014-05-13 2015-05-12 Compounds and compositions for inducing chondrogenesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692292A1 EA201692292A1 (ru) 2017-02-28
EA031609B1 true EA031609B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=53284520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692292A EA031609B1 (ru) 2014-05-13 2015-05-12 Соединения и композиции для стимулирования хондрогенеза

Country Status (29)

Country Link
US (6) US9688689B2 (ru)
JP (1) JP6479051B2 (ru)
KR (1) KR102375396B1 (ru)
CN (1) CN106459076B (ru)
AP (1) AP2016009502A0 (ru)
AR (1) AR100418A1 (ru)
AU (1) AU2015259403B2 (ru)
BR (1) BR112016025659B1 (ru)
CA (1) CA2947031C (ru)
CL (1) CL2016002838A1 (ru)
CR (1) CR20160528A (ru)
CU (1) CU24392B1 (ru)
EA (1) EA031609B1 (ru)
HK (1) HK1231467A1 (ru)
IL (1) IL248400B (ru)
JO (1) JO3563B1 (ru)
MA (1) MA39972A (ru)
MX (1) MX2016014854A (ru)
MY (1) MY186570A (ru)
NZ (1) NZ725044A (ru)
PE (1) PE20161432A1 (ru)
PH (1) PH12016502005B1 (ru)
SG (1) SG11201608823RA (ru)
SV (1) SV2016005316A (ru)
TN (1) TN2016000441A1 (ru)
TW (1) TWI662039B (ru)
UY (1) UY36118A (ru)
WO (1) WO2015175487A1 (ru)
ZA (1) ZA201606929B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107007587A (zh) 2013-03-15 2017-08-04 加州生物医学研究所 用于诱导软骨形成的化合物和方法
TWI662039B (zh) * 2014-05-13 2019-06-11 瑞士商諾華公司 用於誘發軟骨生成之化合物及組合物
CN117860868A (zh) * 2016-11-14 2024-04-12 诺华股份有限公司 用于治疗软骨损伤和关节炎的方法和组合物
JP2020517597A (ja) * 2017-04-24 2020-06-18 ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート 軟骨形成を誘導するための方法
JOP20190282A1 (ar) * 2017-06-09 2019-12-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لحث تكوّن الغضاريف
AU2018364685B2 (en) * 2017-11-10 2021-05-20 Novartis Ag Extended release formulations for intra-articular applications
BR112021000964A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Novartis Ag inibidores do inflamassoma de nlrp3
JP7427665B2 (ja) * 2018-12-06 2024-02-05 ノバルティス アーゲー 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための６－ヒドロキシ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド誘導体
WO2020115683A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Novartis Ag 5-hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide derivatives for inducing chondrogenesis for treating joint damage
WO2020124500A1 (zh) * 2018-12-20 2020-06-25 江苏凯迪恩医药科技有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
RU2733472C1 (ru) * 2020-02-26 2020-10-01 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) N-Ацилгидразон фенхона с фрагментом эпоксиизоиндола, используемый в качестве ингибитора репродукции вируса Хантаан
CN114763347B (zh) * 2021-01-15 2024-06-21 华东师范大学 一类用于诱导间充质干细胞向软骨分化的化合物及其应用
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4707494A (en) * 1986-08-26 1987-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation
WO2002042310A2 (en) * 2000-11-23 2002-05-30 Bayer Cropscience Ag Oxabicyclo[2.2.1]heptane derivatives as pesticidal agents
CN101628951A (zh) * 2009-08-12 2010-01-20 中国石油天然气股份有限公司 烯烃聚合用固体催化组分及其催化剂
US20100256385A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Allergan, Inc. Prostaglandin e receptor antagonists

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1443975A (en) 1972-11-02 1976-07-28 Sumitomo Chemical Co Anti-fungal treatment
US3925554A (en) 1972-11-30 1975-12-09 Sumitomo Chemical Co Certain 3,5-dichlorophenyl compound used as a plant fungicide
US4687865A (en) 1986-06-04 1987-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists
JP2984077B2 (ja) 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
US5126370A (en) 1990-12-24 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-thrombotic heterocyclic amido prostaglandin analogs
JPH04275182A (ja) 1991-03-01 1992-09-30 Sankyo Kagaku Kk 感熱転写記録用色素
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5399725A (en) 1993-05-27 1995-03-21 Bristol-Myers Squibb Co. 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
CN1137753A (zh) 1993-09-10 1996-12-11 赛托医学有限公司 作为胆碱能受体激动剂和拮抗剂的阿吡巴替丁及其衍生物
US5529925A (en) 1993-12-03 1996-06-25 St. Jude Children's Research Hospital Nucleic acid sequences and fusion proteins present in human t(2;5) lymphoma
US6017953A (en) 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
US5416106A (en) 1993-12-28 1995-05-16 Allergan, Inc. 7-[carboxyalkyl or alkenyl]-6-[alkyl or alkenyl]3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1] octane and derivatives thereof
FR2718136B1 (fr) 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6447796B1 (en) 1994-05-16 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
CA2252918A1 (en) 1996-05-02 1997-11-06 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
DE69730151T2 (de) 1997-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc. Cyclische sulfonderivate
JP2002537828A (ja) 1999-03-10 2002-11-12 フォゲン リミティド 細胞への物質のデリバリー
GB9908021D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
AU4687500A (en) 1999-04-29 2000-11-17 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands without blood clotting side effects
DE60015392D1 (de) 1999-12-29 2004-12-02 Glaxo Group Ltd Verwendung von annexin-modulatoren zur herstellung eines medikaments zur behandlung und/oder vorbeugung von arthritis und arthritischen erkrankungen
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20020130430A1 (en) 2000-12-29 2002-09-19 Castor Trevor Percival Methods for making polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins and other products
IL157412A0 (en) 2001-02-16 2004-03-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Av Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
US7060498B1 (en) 2001-11-28 2006-06-13 Genta Salus Llc Polycationic water soluble copolymer and method for transferring polyanionic macromolecules across biological barriers
US7141540B2 (en) 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
MXPA04007083A (es) 2002-02-20 2004-10-29 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
EP1388535A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2004078169A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Pfizer Products Inc. Use of ep2 selective receptor agonists in medical treatment
US20070270489A1 (en) 2003-07-25 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for Cartilage-Related Diseases
JP2005097195A (ja) 2003-09-25 2005-04-14 Institute Of Physical & Chemical Research 医薬組成物
WO2005047383A1 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Milliken & Company Concentrates of saturated bicyclic dicarboxylate salts as polymer nucleation additives and methods of nucleating thermoplastics
EP2708541B1 (en) 2003-11-13 2015-01-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5,6-dihydroxy-isoindole derivatives as linkers for oligomer solid phase synthesis
US20050203086A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1792622A1 (en) * 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
US7795370B2 (en) 2005-11-15 2010-09-14 Mitsubishi Chemical Corporation Tetracarboxylic acid compound, polyimide thereof, and production method thereof
GB0526240D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7566797B2 (en) 2006-03-03 2009-07-28 Milliken & Company Metal carboxylate salt nucleating or clarifying agent compounds and related polymer compositions and methods
US7998957B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicylcoheptenes, their preparation and use
JP4275182B2 (ja) 2007-11-02 2009-06-10 シャープ株式会社 熱交換器
CA2730428A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
CA2730148C (en) 2008-08-01 2018-04-03 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
US8227473B2 (en) 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
AU2009279936A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic compounds
WO2010099573A1 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Deakin University Dioxolane norbornane / norbornene compounds suitable as antimicrobial agents to treat bacterial infections
AR078508A1 (es) 2009-05-18 2011-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados spiro [2.4]heptano puenteados, composiciones farmaceuticas y uso de los mismos
CA2767826C (en) 2009-07-14 2015-11-24 The Scripps Research Institute Mesenchymal stem cell differentiation using aniopoietin-like-3
JP5478161B2 (ja) 2009-09-03 2014-04-23 株式会社クラレ アクリル酸エステル誘導体およびアルコール誘導体並びにそれらの製造方法
EP2784076A1 (en) 2009-10-28 2014-10-01 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric SMAC mimetics
WO2011103135A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 University Of Miami The use of mir-30e to treat vascular lesions
CA2803920A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Richard Beard Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CN103221392B (zh) 2010-11-17 2015-06-03 埃科特莱茵药品有限公司 桥联螺[2.4]庚酯衍生物
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2714924B1 (en) 2011-05-24 2018-03-21 Lixte Biotechnology, Inc. HDAC Inhibitors for use in the treatment of Gaucher's disease, von Hippel-Lindau disease, phaeochromocytoma and paragangliomas.
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
CN104284887B (zh) 2012-05-16 2016-06-22 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
EP2870161B1 (en) 2012-06-29 2018-08-08 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of reperfusion injury
CA2877167A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes
CA2909160C (en) 2013-04-09 2021-05-25 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
US9533964B2 (en) 2013-07-18 2017-01-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as ALX receptor agonists
TWI662039B (zh) * 2014-05-13 2019-06-11 瑞士商諾華公司 用於誘發軟骨生成之化合物及組合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4707494A (en) * 1986-08-26 1987-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation
WO2002042310A2 (en) * 2000-11-23 2002-05-30 Bayer Cropscience Ag Oxabicyclo[2.2.1]heptane derivatives as pesticidal agents
US20100256385A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Allergan, Inc. Prostaglandin e receptor antagonists
CN101628951A (zh) * 2009-08-12 2010-01-20 中国石油天然气股份有限公司 烯烃聚合用固体催化组分及其催化剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTENSEN, H.S. BOYE, S.V. THINGGAARD, J. SINNING, S. WIBORG, O. SCHIOTT, B. BOLS, M.: "QSAR studies and pharmacophore identification for arylsubstituted cycloalkenecarboxylic acid methyl esters with affinity for the human dopamine transporter", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 15, no. 15, 8 June 2007 (2007-06-08), GB, pages 5262 - 5274, XP022110128, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2007.05.015 *
SATENDRA SINGH: "Chemistry, Design, and Structure−Activity Relationship of Cocaine Antagonists", CHEMICAL REVIEWS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 100, no. 3, 1 March 2000 (2000-03-01), pages 925 - 1024, XP055133125, ISSN: 00092665, DOI: 10.1021/cr9700538 *
SHRIPAD S. BHAGWAT, CANDIDO GUDE, DAVID S COHEN, WARREN LEE, PATRICIA FURNESS, FRANK H CLARKE, FITZGERALD, D J ; DORAN, J ; JACKSO: "Thromboxane receptor antagonism combined with thromboxane synthase inhibition. 1. (.+-.)-(3-Pyridinylbicycloheptyl)alkanoic acids", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 34, no. 6, 1 June 1991 (1991-06-01), pages 1790 - 1797, XP055204805, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm00110a006 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201606929B (en) 2017-11-29
US20200237737A1 (en) 2020-07-30
TWI662039B (zh) 2019-06-11
KR20170003563A (ko) 2017-01-09
AP2016009502A0 (en) 2016-10-31
CA2947031A1 (en) 2015-11-19
AU2015259403B2 (en) 2017-07-27
TW201623310A (zh) 2016-07-01
BR112016025659A8 (pt) 2021-07-06
BR112016025659B1 (pt) 2023-03-07
TN2016000441A1 (en) 2018-04-04
JP2017519729A (ja) 2017-07-20
CU24392B1 (es) 2019-04-04
US10660881B2 (en) 2020-05-26
WO2015175487A1 (en) 2015-11-19
US20150329554A1 (en) 2015-11-19
CU20160169A7 (es) 2017-05-10
MY186570A (en) 2021-07-27
SV2016005316A (es) 2018-06-12
NZ725044A (en) 2019-03-29
MX2016014854A (es) 2017-02-27
BR112016025659A2 (pt) 2017-08-15
CL2016002838A1 (es) 2017-04-28
CN106459076B (zh) 2019-01-04
PH12016502005A1 (en) 2017-01-09
PE20161432A1 (es) 2017-01-08
JO3563B1 (ar) 2020-07-05
KR102375396B1 (ko) 2022-03-18
PH12016502005B1 (en) 2017-01-09
US20190134012A1 (en) 2019-05-09
US20170239227A1 (en) 2017-08-24
US11510912B2 (en) 2022-11-29
AU2015259403A1 (en) 2016-11-03
US10188638B2 (en) 2019-01-29
UY36118A (es) 2016-01-08
MA39972A (fr) 2015-11-19
HK1231467A1 (zh) 2017-12-22
EP3143026A1 (en) 2017-03-22
AR100418A1 (es) 2016-10-05
US10383863B2 (en) 2019-08-20
IL248400A0 (en) 2016-11-30
CR20160528A (es) 2017-01-02
CA2947031C (en) 2023-01-24
SG11201608823RA (en) 2016-11-29
US20230112980A1 (en) 2023-04-13
IL248400B (en) 2019-12-31
US9688689B2 (en) 2017-06-27
JP6479051B2 (ja) 2019-03-06
US20190314348A1 (en) 2019-10-17
EA201692292A1 (ru) 2017-02-28
CN106459076A (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031609B1 (ru) Соединения и композиции для стимулирования хондрогенеза
KR102212923B1 (ko) 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
JP6523251B2 (ja) Ｃ−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途
JP6199991B2 (ja) ３置換ピラゾール及びｄｌｋ阻害剤としての使用
US11149035B2 (en) Chemical compounds as H—PGDS inhibitors
JPWO2010119875A1 (ja) 縮合ピロロピリジン誘導体
JP7432778B2 (ja) 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物
CA3208361A1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2022525749A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
JP2017534663A (ja) サーチュイン調節因子としての置換架橋尿素類似体
US10906905B2 (en) Five-membered heteroaryl ring bridged ring derivative, preparation method therefor and medical use thereof
EP3143026B1 (en) Compounds and compositions for inducing chondrogenesis
JPWO2005037837A1 (ja) 置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM