KR20160068812A

KR20160068812A - 안정화된 에피나코나졸 조성물

Info

Publication number: KR20160068812A
Application number: KR1020167010978A
Authority: KR
Inventors: 브라샤 바트; 나얀 데사이; 래드하크리쉬난 필라이
Original assignee: 다우 파마슈티컬 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2013-10-03
Filing date: 2014-10-02
Publication date: 2016-06-15
Also published as: MX2016004168A; IL244850B; JP6774518B2; KR102320051B1; CN110433291B; SG11201602596UA; US10342875B2; PH12016500586B1; CA2924748C; JP2019108388A; US20190358329A1; CN110433291A; AU2014329421A1; MX363386B; JP2016532722A; CA2924748A1; JP6516759B2; EP3052487A4; EP3052487A1; WO2015051183A1

Abstract

본 발명은 에피나코나졸, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 에틸렌디아민테트라아세트산의 염, 및 임의의 시트르산을 함유하는 조성물을 제공한다. 조성물은 안정적인 색 프로파일을 나타내고, 진균 감염의 치료에서 유용하다.

Description

안정화된 에피나코나졸 조성물{STABILIZED EFINACONAZOLE COMPOSITIONS}

관련 출원의 전후 참조

본 출원은 2013년 10월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/886,569호, 및 2014년 1월 1일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/922,867호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

트리아졸 항진균 화합물, 예를 들어, 케토코나졸, 이트라코나졸, 및 플루코나졸은 공지되어 있으며, 과학 연구, 약학 개발, 및 의약 용도의 주제였다. 상기 부류의 화합물은 종종 항진균 활성을 나타내나, 이들은 다양한 유형의 약학적 제형 및 치료에서 효능 및 유용성에 있어서 상이하다. 에피나코나졸(CAS 등록 번호 164650-44-6)은 손발톱진균증의 치료에서 활성이 입증된 트리아졸이다. 손발톱진균증의 치료에서의 에피나코나졸 및 다른 트리아졸 항진균 약물의 국소 전달에 유용한 제형은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,486,978호에 기재되었다. 트리아졸 활성 성분을 함유하는 일부 제형은 저장 동안 다양한 정도의 불안정성을 나타낸다. 특정 제형은 1일 또는 2일 만큼 짧은 저장 기간 내에 변색되어, 황색으로부터 진한 적색 또는 갈색 범위의 조성물 색을 발생시키는 것으로 공지되어 있다. 상기 변색은 변색된 조성물을 자가 투여하는 것을 꺼리는 환자에 의해 조성물의 규정된 사용을 방해할 수 있다. 트리아졸, 예를 들어, 에피나코나졸의 안정화된 제형이 따라서 필요하다. 본 발명은 상기 필요를 다룬다.

첫번째 양태에서, 본 발명은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 염을 함유하는 액체 또는 반고체 조성물을 제공한다. BHT 및 EDTA의 염의 양은 조성물이 (i) 최초 제형화시에 무색이고, (ii) 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 3주 동안 저장 후 무색 또는 담황색이 되는 것을 보장하기에 충분하다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 65℃의 온도에서 1개월 동안 저장 후 무색이거나 담황색이다.

일부 구체예에서, 에피나코나졸의 양은 약 8%(w/w) 내지 약 12%(w/w)의 범위 내이다. 일부 구체예에서, 에피나코나졸의 양은 약 10%(w/w)이다. 일부 구체예에서, 에피나코나졸의 양은 약 0.5%(w/w) 내지 약 5%(w/w)의 범위 내이다. 일부 구체예에서, 에피나코나졸의 양은 약 2%(w/w)이다.

일부 구체예에서, BHT의 양은 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)의 범위 내이다.

일부 구체예에서, EDTA 또는 EDTA 염의 양은 약 0.0001%(w/w) 내지 약 1.5%(w/w)의 범위 내이다. 일부 구체예에서, EDTA 또는 EDTA 염의 양은 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0005%(w/w)의 범위 내이다. 일부 구체예에서, 조성물은 용액으로 제형화된다. 일부 구체예에서, EDTA 또는 EDTA 염의 양은 약 0.00025%(w/w)이고, BHT의 양은 약 0.1%(w/w)이다.

일부 구체예에서, EDTA 또는 EDTA 염의 양은 약 0.01%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 범위 내이다. 일부 구체예에서, 조성물은 젤로 제형화된다. 일부 구체예에서, EDTA 또는 EDTA 염의 양은 약 0.1%(w/w)이고, BHT의 양은 약 0.1%(w/w)이다.

일부 구체예에서, 조성물은 약 0.01%의 시트르산(w/w) 내지 약 1%의 시트르산(w/w)을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.05%의 시트르산(w/w) 내지 약 0.25%의 시트르산(w/w)을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.075%의 시트르산(w/w) 내지 약 0.15%의 시트르산(w/w)을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물의 색은 시각 검사에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 색은 UV-비스(UV-vis) 흡광도 값을 평가함으로써 결정된다.

일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.4 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및/또는 600 nm에서 0.1 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다. 일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.4 AU 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및 600 nm에서 0.1 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다.

일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.2 AU 이하, 500 nm에서 0.03 AU 이하, 및/또는 (iii) 600 nm에서 0.03 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다. 일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.2 AU 이하, 500 nm에서 0.03 AU 이하, 및 600 nm에서 0.03 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다.

일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.1 AU 이하, 500 nm에서 0.01 AU 이하, 및/또는 (iii) 600 nm에서 0.01 AU 이하의 UV-비스 흡광도를 나타낸다. 일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.1 AU 이하, 500 nm에서 0.01 AU 이하, 및 (iii) 600 nm에서 0.01 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다.

일부 구체예에서, 조성물은 손발톱의 치료에서 효과적으로 흡수되는 약학적으로 허용되는 제형이다.

두번째 양태에서, 본 발명은 진균 감염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 제형을 투여하는 단계를 포함한다.

도 1은 저장 동안의 불안정성으로 인한 다양한 수준의 변색을 나타내는 에피나코나졸 용액을 제시한다.
도 2는 (a) 400 nm, (b) 500 nm, 및 (c) 600 nm에서 측정된 다양한 수준의 변색을 나타내는 에피나코나졸 용액에 대한 UV-비스 흡광도 값을 제시한다.

I. 정의

본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 약학적 활성 성분, 예를 들어, 에피나코나졸, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(항산화제, 보존제, 담체 등)를 함유하는 혼합물을 나타낸다. 국소 투여를 위한 조성물은 용액, 스프레이, 연고, 로션, 젤, 샴푸 등으로 제형화된다. "약학적으로 허용되는" 조성물은 치환기 성분, 예를 들어, 담체, 희석제, 및 부형제가 서로 양립되고, 활성 성분과 양립되는 조성물이다. 약학적으로 허용되는 조성물은 종종 약학적 등급의 활성제 및 부형제와 함께 제조된다. 약학적으로 허용되는 조성물이 이의 수용자에게 유해하지 않은 것이 이해될 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "에피나코나졸"은 KP-103으로도 공지된 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "흡광도"는 화합물 또는 화합물의 혼합물에 의해 흡수되는 가시광선 또는 자외선의 양을 나타낸다. 흡광도는 공지된 기술에 따라 UV-가시 분광광도계를 이용하여 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "저장"은 수분 내지 수개월 또는 이보다 더 긴 범위의 기간 동안 조절된 조건 또는 조절되지 않은 조건 하에서의 조성물의 유지를 나타낸다. 조절될 수 있는 저장 조건은, 예를 들어, 온도, 습도, 및 광의 수준을 포함한다. 많은 경우에서, 약학적 제형의 저장은 산업 허용 기준 및/또는 규제 당국, 예를 들어, US FDA에 의해 지정되는 기준하에 이루어진다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어, 증상의 감퇴, 완화, 감소 또는 증상, 병리 또는 질환에 대한 환자의 더 큰 내성화, 및 증상 또는 질환의 빈도 또는 기간의 감소를 포함하는 병리, 질환, 또는 증상의 치료 또는 개선에서의 성공의 지표를 나타낸다. 증상의 치료 또는 개선은, 예를 들어, 신체 검사의 결과를 포함하는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다. 질병 또는 질환의 "방지" 또는 "예방"은 현재 질병을 갖지 않거나, 질환으로 고통받지 않는 대상체로의 조성물의 투여에 의한 질환 또는 질병의 발생 가능성의 감소, 질병 또는 질환의 발생 시간 지연, 이후에 나타나는 적응증의 기간 감소, 및/또는 이후에 나타나는 질환의 중증도 감소를 의미한다. 방지는 질환 또는 질병의 이후의 발생(또는 재발)의 완전한 회피를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 인간에서 진균 질환을 치료하는 방법 및 방지하는 방법 둘 모두를 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 "진균 감염"은 사람 또는 동물의 피부 또는 손발톱 상에서의 진균의 원치 않는 성장을 나타낸다. 진균 감염은 통상적으로 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 트리코파이톤 멘타그로파이츠(Trichophyton mentagrophytes) 등을 포함하는 진균에 의해 야기된다. 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 손발톱진균증 및 진균 감염의 다양한 백선 유형, 예를 들어, 두부백선 및 족부백선의 치료에서 유용할 수 있다.

숫자 값을 변형시키기 위해 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 상기 명확한 값 주위의 가까운 범위를 나타낸다. "X"가 값인 경우, "약 X" 또는 "대략 X"는 0.9X 내지 1.1X의 값, 더욱 바람직하게는 0.95X 내지 1.05X의 값을 나타낼 것이다. "약 X" 또는 "대략 X"에 대한 임의의 언급은 적어도 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 및 1.05X를 특별히 나타낸다. 따라서, "약 X" 및 "대략 X"는, 예를 들어, "0.98X"의 청구 제한에 대한 서면으로 된 기술 지지를 교시하고 제공하는 것으로 의도된다.

II. 항-진균 조성물

첫번째 양태에서, 본 발명은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 염을 함유하는 조성물을 제공한다. 착색제가 비함유된 경우(보통 그러할 것임) 조성물은 최초 제형에서 무색이며, 적어도 3주의 저장 기간 후, 무색이거나 담황색을 가질 것이다. 본 발명의 상황에서 조성물은 통상적으로 액체(예를 들어, 용액) 또는 반-고체 조성물(예를 들어, 젤, 연고, 로션, 크림, 또는 다른 형태)이다.

조성물의 색의 결정은 임의의 적합한 방법 또는 방법의 조합에 의해 이루어질 수 있다. 조성물이 무색일 수 있거나, 색, 예를 들어, 담황색, 황색, 오렌지색, 황갈색, 또는 갈색을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 종종, 본 발명의 조성물은 먼저 이들이 색과 관련하여 무색이고, 조성물 내의 보이는 물질과 관련하여 또한 투명하거나 맑도록 제형화된다. 바람직한 조성물은 비교적 높은 온도(예를 들어, 적어도 약 40℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 55℃, 또는 그 초과, 예를 들어, 약 65℃의 온도)에서 일정 기간 동안 저장 후에 무색이고 맑게 남아 있을 것이다. 한 양태에서, 색 결정은 시각 검사에 의해 이루어질 수 있다. 시각 검사는 다수의 약학적 제형 과학자 또는 다른 개인(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50명 또는 심지어 그 초과의 개인)에 의한 독립적 확인을 포함할 수 있다. 인간 시각 검사는 색의 결정을 돕는 기준(참조) 색 샘플에 대한 비교에 의해 이루어질 수 있다. 또 다른 양태에서, 색의 검사는 임의의 적합한 수단에 의해 색을 측정하는 장치, 예를 들어, 비색계의 사용 또는 컴퓨터-기반 색 평가 방법에 의해 이루어질 수 있다. 특정 양태에서, 색의 결정은, 특히 UV-비스 흡광도 측정이 맑은 색, 담황색(또는 또 다른 엷은 색), 및 허용되지 않는 색(예를 들어, 어두운 오렌지색)의 우수한 표본인 것으로 결정된 조성물에 대해 표준화된 UV/가시 스펙트럼 흡광도 측정에 의해 이루어진다. 더욱 특정한 양태에서, 본 발명은 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후에 조성물이 400 nm에서 0.4 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및 600 nm에서 0.1 AU 이하로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 UV-비스 흡광도 값을 나타내는 상기 조성물을 제공한다.

성분

바람직한 구체예에서, 조성물은 약 0.5%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 에피나코나졸[즉, KP-103으로도 공지된, (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올]을 함유한다.

일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 12.5%의 에피나코나졸을 함유한다. 에피나코나졸의 양은 조성물의 목적에 적합한 임의의 양일 수 있다. 통상적으로, 에피나코나졸의 양은 인간 환자에서 치료적 또는 예방적 항진균 효과를 발생시킬 수 있는 양이다. 에피나코나졸의 양은 조성물의 특성, 예를 들어, 조성물이 주로 극성 성분, 비극성 성분, 또는 이들의 혼합물로 구성되는지의 여부 및/또는 에피나코나졸 API가 조성물 내에서 가용성인 정도에 따라 다양할 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 약 1% 내지 약 5%의 에피나코나졸을 함유할 수 있고, 예를 들어, 여기서 조성물은 주로 극성 성분을 함유하고/하거나, 에피나코나졸은 조성물 내에서 비교적 매우 가용성이다. 조성물은 약 5% 내지 약 10%의 에피나코나졸을 함유할 수 있고, 여기서 조성물은 유의하게 더 비극성인 성분을 함유하고/하거나, 에피코나졸은 조성물에서 비교적 덜 가용성이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 약 7.5% 내지 약 10.0%의 에피나코나졸, 약 10% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 8%의 에피나코나졸, 또는 약 4% 내지 약 6%의 에피나코나졸을 함유하는 조성물을 제공한다. 조성물 내의 다른 성분의 정체 및 양에 따라 약 0.5% 내지 약 15% 사이의 에피나코나졸의 다른 범위가 적합할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5%, 0.75%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 또는 약 15%의 에피나코나졸을 함유한다.

극성이거나 비극성으로의 조성물의 성분의 분류는 제형 과학자에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 극성 용매는 물과 혼화될 것이며, 비극성 용매와 혼화될 것이다. 약학적 제형 및 다른 제형에서 규칙적으로 발견되는 극성 성분의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 물, 및 이소프로필 알콜을 포함한다. 비극성 성분의 예는 카프르/카프릴 트리글리세라이드, 미리스틸 락테이트, 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 사이클로메티콘을 포함한다.

본 발명의 조성물은 조성물 내의 EDTA의 양과 함께 비교적 높은 온도(예를 들어, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 그 초과)에서도 3주, 1개월 또는 그 초과의 기간 후에 조성물이 시각 검사, UV-가시 스펙트럼 데이터, 또는 다른 적합한 색 측정 방법에 의해 결정시 무색 또는 담황색을 유지하도록 에피나코나졸 조성물의 색 안정성을 유지시킬 수 있는 양의 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)을 함유한다. BHT의 양은 존재하는 EDTA의 양, 에피나코나졸의 양, 및 조성물 및 조성물의 다른 성분의 특성에 따라 다양할 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 2%의 BHT, 약 0.01% 내지 약 1%의 BHT, 약 1% 내지 약 2%의 BHT, 약 0.5% 내지 약 1.5%의 BHT, 또는 약 0.75% 내지 약 1.25%의 BHT를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.01%, 0.05%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 1.00%, 1.05%, 1.10%, 1.15%, 1.20%, 1.25%, 1.30%, 1.35%, 1.40%, 1.45%, 1.50%, 1.55%, 1.60%, 1.65%, 1.70%, 1.75%, 1.80%, 1.85%, 1.90%, 1.95%, 또는 약 2.00%의 BHT를 함유한다.

바람직한 조성물은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 염을 함유한다. 에틸렌디아민테트라아세트산의 염은 임의의 적합한 염일 수 있다. 일반적으로, 염은 약학적 제형에 대해 허용되고, 에피나코나졸과 양립되는 염일 것이다. 빈번히 사용되는 염은 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐 및 테트라소듐 염이다. EDTA 또는 이의 염의 양은 BHT의 양과 함께 최초 제형화 시에 무색 조성물을 제공하고, 적어도 약 3주(예를 들어, 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 8주, 적어도 약 10주, 적어도 약 12주, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 그 초과)의 기간 동안 비교적 높은 온도(예를 들어, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 또는 적어도 약 60℃)에서 무색 내지 담황색 제형을 유지시키는 임의의 양일 수 있다. 통상적으로, 본 발명에 따른 조성물은 약 0.0001% 내지 약 1%의 EDTA, 또는 이의 염을 함유할 것이다. 사용되는 EDTA 또는 EDTA 염의 양은 에피나코나졸의 양, BHT의 양, 및 제형의 특성을 포함하는 요인에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 젤 제형에서, 사용되는 EDTA 또는 EDTA 염의 양은 통상적으로 용액에서 사용되는 양보다 많을 것이다. 또한, 비수성 제형 또는 낮은 수분 함량 제형에서 사용되는 EDTA 또는 EDTA 염의 양은 더 높은 수분 함량을 갖는 제형에서 사용되는 EDTA 또는 EDTA 염의 양보다 적을 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 내의 EDTA 또는 EDTA 염의 양은 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%(예를 들어, 약 0.2%-1%, 약 0.25-0.75%, 약 0.3-0.8%, 또는 약 0.4-0.7%, 예를 들어, 0.15%, 0.35%, 0.45%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 또는 0.9%)이다. 이러한 양은, 예를 들어, 젤 조성물에서 유용하다. 일부 구체예에서, EDTA 또는 EDTA 염의 양은 약 0.004% 내지 약 0.2%, 예를 들어, 약 0.175%, 약 0.15%, 약 0.125%, 또는 약 0.1%이다.

본 발명자는 또한 놀랍게도 특정 제형에서 EDTA 또는 EDTA 염의 양이 단지 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 예를 들어, 약 0.0001% 내지 약 0.00025%, 약 0.00025% 내지 약 0.00050%, 또는 약 0.0002% 내지 약 0.0004%의 EDTA 또는 EDTA 염의 범위 내일 수 있음을 발견하였다. 특정 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.00010%, 0.00012%, 0.00014%, 0.00016%, 0.00018%, 0.00020%, 0.00022%, 0.00024%, 0.00026%, 0.00028%, 0.00030%, 0.00032%, 0.00034%, 0.00036%, 0.00038%, 0.00040%, 0.00042%, 0.00044%, 0.00046%, 0.00048%, 또는 약 0.00050%의 EDTA 또는 EDTA 염을 함유한다. 특정 구체예에서, 조성물에 포함된 EDTA 또는 EDTA 염의 양은 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0005%(w/w)(예를 들어, 0.0002% 또는 0.0004%)의 범위 내이고, BHT의 양은 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)(예를 들어, 0.02%, 0.04%, 0.05%, 0.07%, 0.08%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.5%, 1.7%, 또는 1.9%)의 범위 내이다.

일부 예시적 구체에에서, 본 발명은 EDTA 또는 EDTA 염의 양이 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0005%(w/w)의 범위 내이고, BHT의 양이 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)의 범위 내인 조성물을 제공한다.

일부 예시적 구체예에서, 본 발명은 EDTA 또는 EDTA 염의 양이 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0003%(w/w)의 범위 내이고, BHT의 양이 약 0.05%(w/w) 내지 약 0.15%의 범위 내인 조성물을 제공한다. 일부 예시적 구체예에서, 본 발명은 EDTA 또는 EDTA 염의 양이 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.0%(예를 들어, 약 0.15% w/w 내지 약 0.75% w/w)의 범위 내이고, BHT의 양이 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)(예를 들어, 약 0.02% 또는 0.025% 내지 약 1.0% 또는 1.5% w/w)의 범위 내이고, 에피나코나졸의 양이 약 0.5%(w/w) 내지 약 5%(w/w)(예를 들어, 약 1%, 약 2%, 또는 약 3%)의 범위인 조성물을 제공한다.

일부 예시적 구체예에서, 본 발명은 EDTA 또는 EDTA 염의 양이 약 0.00025%(w/w)이고, BHT의 양이 약 0.1%(w/w)인 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 극성 용매, 비극성 용매, 또는 둘의 혼합물을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 에탄올을 함유하는 극성 용매 시스템을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 C_12-15 알킬 락테이트, 디이소프로필 아디페이트, 사이클로메티콘, 및 에탄올을 함유하는 비극성 용매 시스템을 포함한다.

본 발명의 조성물은 시트르산을 함유할 수 있고, 종종 함유할 것이다. 특히, 조성물이 극성 용매 시스템을 포함하는 경우, 시트르산이 또한 존재하는데, 이는 본 발명자가 추가로 놀랍게도 색 안정성을 유지시키기 위해 시트르산이 필요하지 않을 수 있는 비극성 용매 시스템을 함유하는 조성물(및 극성 용매 시스템을 포함하고, 시트르산을 포함하지 않는 조성물)에 비해 시트르산의 존재가 또한 상기 조성물에서 색 안정성을 유지시키는 것을 돕는 것을 발견하였기 때문이다. 비극성 용매 시스템을 포함하는 조성물에서도, 본 발명자는 안정화제, 킬레이트 작용제(킬레이트제), 항산화제, 및/또는 pH 조정제 또는 다른 작용제로서의 시트르산의 존재가 비극성 용매 시스템을 함유하는 조성물에서 색 안정성을 유의하게 손상시키지 않는 것을 발견하였다.

시트르산의 양은 EDTA 및 BHT와 조합되는 경우 허용되는 색 안정성을 발생시키면서, 일반적으로 또한 검출 가능한 항산화 효과를 제공하거나, 바람직하게는 BHT 및 EDTA 단독의 색 안정화 효과에 비해 조성물의 색 안정성을 향상시키는 임의의 양일 수 있다. 본 발명의 상기 양태에 따른 조성물은, 예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.01%의 시트르산 내지 약 1%의 시트르산을 함유할 수 있다. 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.5%의 시트르산, 약 0.05% 내지 약 1.5%의 시트르산, 약 0.08% 내지 약 0.8%의 시트르산, 또는 약 0.085% 내지 약 0.5%, 0.4%, 0.3%, 또는 0.1%의 시트르산을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.12%, 0.15%, 0.17%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 또는 약 1.00%의 시트르산을 함유한다. BHT 및 EDTA에 대해서와 같이, 통상적인 기술의 제형 과학자는 색 안정성과 관련하여 본원에 제공된 지침을 고려해 볼 때 임의의 특정 에피나코나졸 조성물 내에 포함시키는 시트르산의 적절한 양을 결정할 수 있을 것이다.

일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.75% 내지 약 12%의 에피나코나졸(예를 들어, 중량을 기준으로 약 1-5% 또는 약 5-10%의 에피나코나졸), 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 2%의 BHT(예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.2% 내지 약 1.5%의 BHT), 및 중량을 기준으로 약 0.0001% 내지 약 1.5%의 EDTA 또는 EDTA 염(예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.0001% 내지 약 0.0005%의 EDTA 또는 EDTA 염 또는 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.25%의 EDTA 또는 EDTA 염), 및 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산을 함유한다.

일부 예시적 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 2%의 BHT, 중량을 기준으로 약 0.0001% 내지 약 0.0005%의 EDTA 또는 EDTA 염, 및 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산을 함유한다.

일부 예시적 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 중량을 기준으로 약 0.1%의 BHT, 및 중량을 기준으로 약 0.00025%의 EDTA 또는 EDTA 염을 함유한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.1%의 시트르산을 추가로 함유한다.

일부 예시적 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 중량을 기준으로 약 0.1%의 BHT, 중량을 기준으로 약 0.00025%의 EDTA 또는 EDTA 염, 및 중량을 기준으로 약 0.1%의 시트르산을 함유한다.

일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 10%의 에피나코나졸을 함유한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 5%의 에피나코나졸을 함유한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 2%의 에피나코나졸을 함유한다.

조성물은 조성물의 에피나코나졸, BHT, EDTA, 및, 존재시, 시트르산 성분과 양립되고, 바람직하게는 본 발명의 조성물의 기본적 및 신규한 특성, 예를 들어, 조성물의 색 안정성에 현저하게 영향을 미치지 않는 추가 성분을 포함할 수 있다. 종종, 조성물은 비극성이거나 극성이고/이거나, 휘발성이거나 비휘발성일 수 있는 공용매를 포함할 것이다. 추가 성분은 하기에 상세히 기재되어 있다.

조성물 색

본 발명의 조성물은 통상적으로 연장된 저장 기간에 걸쳐 색 안정성을 나타낸다. 조성물은 약 2주 내지 수개월 또는 심지어 수년(예를 들어, 실온 저장시 약 1년, 약 2년, 또는 심지어 약 3년, 또는 그 초과) 지속되는 기간 동안 안정적일 수 있다. 조성물은 실온(RT)보다 높은 온도, 예를 들어, 적어도 약 35℃, 적어도 약 45℃, 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 60℃, 또는 그 초과에서, 예를 들어, 적어도 1개월, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 6개월, 또는 적어도 9개월, 또는 적어도 1년 동안 저장-안정적일 수 있다. 조성물은 대략 실온(즉, 25℃), 대략 40℃, 대략 65℃, 또는 다른 적합한 온도에서 저장될 수 있다.

조성물의 안정성이 약학적 조성물과 같은 생성물의 색 안정성의 평가에서 종종 이용되는 방법인 시각에 의해 용이하게 평가될 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 일부 구체예에서, 변색은 색 안정성의 더욱 정량적 척도를 제공하는 조성물 또는 조성물의 희석된 샘플의 UV-비스 흡광도와 같은 측정치를 기록함으로써 정량될 수 있다. 색 안정성을 평가하기 위해 UV/가시광선의 흡광도가 이용되는 경우, 흡광도는 임의의 적합한 장치 또는 방법을 이용하여 임의의 적합한 파장에서 기록될 수 있다. 에피나코나졸 조성물의 유용한 흡광도 측정치는 400 nm, 500 nm, 또는 600 nm에서 기록될 수 있다. 분석되는 특정 조성물 및 조성물 성분의 농도에 따라 측정을 위해 다른 파장이 이용될 수 있다. 변색을 나타내지 않는 조성물은 무색으로 남아 있는다. 연장된 기간에 걸쳐 무색으로 남아 있는 조성물이 특히 바람직하다. 통상적으로, 무색 조성물은 400 nm에서 0.1 흡광도 단위(AU) 미만, 500 nm에서 0.01 AU 미만, 및 600 nm에서 0.01 AU 미만의 UV-비스 흡광도 값을 갖는다. 특정한 허용되는 조성물은 색에서의 약간의 변화를 나타낸다. 상기 조성물은 저장 동안 담황색으로 변색될 수 있다. 통상적으로, 담황색 조성물은 400 nm에서 0.2 AU 미만, 500 nm에서 0.1 AU 미만, 및 600 nm에서 0.1 AU 미만의 UV-비스 흡광도 값을 갖는다. 당업자는 무색 및 담황색 조성물이 UV-비스 측정의 이용 없이 시각 검사에 의해 확인될 수 있음을 인지할 것이다.

상기 기재된 바와 같이, 일부 구체예에서, 색 안정성의 결정은 최초 색에 비하고/하거나 허용되는 색을 반영하는 기준 범위(보통 대조군과 비교하고, 2개 이상의 샘플로 작업함)에 대해 저장 시간 후에 조성물의 색을 정량할 수 있는 장치를 이용하여 이루어진다. 임의의 적합한 장치 및 측정 시스템이 이용될 수 있다. 통상적으로, 분광광도계 또는 유사한 장치에 의해 결정된 자외선-가시광선(UV-비스) 흡광도 단위(AU)가 조성물에 대해 결정될 수 있고, 조성물 내에서의 허용되는 색 안정성을 반영하는 것으로 간주되는 범위, 수, 및/또는 컷오프를 제공하는 AU 값에 대해 평가될 수 있다. 범위, 컷오프, 및/또는 값은 측정이 수행되는 파장과 같은 다양한 요인에 따라 변화될 수 있다. 일부 양태에서, 다양한 파장에서의 다수의 측정이 수행된다. 일부 양태에서, 단지 단일 파장에서의 단일 측정이 수행된다. 한 예시적 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.4 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및 600 nm에서 0.1 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다.

조성물은 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후 특정한 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 400 nm에서 0.4 AU 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및 600 nm에서 0.1 AU 이하로부터 선택된 하나 이상의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다. 일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.4 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및 600 nm에서 0.1 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다.

400 nm에서의 조성물 또는 조성물 샘플의 UV-비스 흡광도는, 예를 들어, 약 0.1 AU 내지 약 0.2 AU, 또는 약 0.2 AU 내지 약 0.4 AU일 수 있다. 400 nm에서의 UV-비스 흡광도는 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35 또는 약 0.4 AU일 수 있다.

500 nm에서의 조성물 또는 조성물 샘플의 UV-비스 흡광도는, 예를 들어, 약 0.01 AU 내지 약 0.05 AU, 또는 약 0.05 AU 내지 약 0.1 AU일 수 있다. 500 nm에서의 UV-비스 흡광도는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 또는 약 0.1 AU일 수 있다.

600 nm에서의 조성물 또는 조성물 샘플의 UV-비스 흡광도는, 예를 들어, 약 0.01 AU 내지 약 0.05 AU, 또는 약 0.05 AU 내지 약 0.1 AU일 수 있다. 600 nm에서의 UV-비스 흡광도는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 또는 약 0.1 AU일 수 있다.

일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.2 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.03 AU 이하, 및 (iii) 600 nm에서 0.03 AU 이하로부터 선택된 하나 이상의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다. 일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.2 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.03 AU 이하, 및 600 nm에서 0.03 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다.

일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.1 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.01 AU 이하, 및 (iii) 600 nm에서 0.01 AU 이하로부터 선택된 하나 이상의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다. 일부 구체예에서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물은 400 nm에서 0.1 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.01 AU 이하, 및 (iii) 600 nm에서 0.01 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타낸다.

본원에 기재된 흡광도 값은 또한 6주, 또는 8주, 또는 3개월, 또는 6개월, 또는 1년, 또는 그 초과 동안의 저장 후에 나타날 수 있다.

변색(또는 이의 결핍)은 또한 저장 기간 전의 조성물에 대한 UV-비스 흡광도 값에 대해 저장 기간 후의 조성물에 대한 UV-비스 흡광도 값을 비교함으로써 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 정해진 기간 동안 저장 후의 400 nm에서의 조성물 샘플의 흡광도는 정해진 기간 전의 400 nm에서의 샘플의 흡광도의 5배 이하이다. 일부 구체예에서, 정해진 기간 동안 저장 후의 500 nm에서의 조성물 샘플의 흡광도는 정해진 기간 전의 500 nm에서의 샘플의 흡광도의 10배 이하이다. 일부 구체예에서, 정해진 기간 동안 저장 후의 600 nm에서의 조성물 샘플의 흡광도는 정해진 기간 전의 600 nm에서의 샘플의 흡광도의 5배 이하이다. 일부 구체예에서, 조성물 샘플은 정해진 저장 기간 후에 매우 밝은 황색을 나타낸다. 일부 구체에에서, 조성물 샘플은 정해진 저장 기간 후에 무색을 나타낸다.

샘플은 저장 및/또는 분석 동안 유지되는 조성물의 임의의 부분일 수 있다. 샘플은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물, 또는 분석을 돕기 위해 필요에 따라 희석되거나 농축된 조성물로 구성될 수 있다. 저장 기간은 조성물의 물리적 및/또는 화학적 특성에 대한 저장의 효과를 평가하기에 적합한 임의의 기간일 수 있다. 일부 구체예에서, 저장 기간은 적어도 4주 길이이다. 일부 구체예에서, 저장은 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 저장은 약 65℃의 온도에서 수행된다.

제형

일반적으로, 본 발명의 조성물은 국소적으로 투여되도록 제형화된다. 조성물은, 예를 들어, 용액, 스프레이, 연고, 로션, 젤, 샴푸 등으로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 미국 특허 번호 8,486,978호 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0175810호 및 2014/0228403호에 따라 제형화될 수 있으며, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 그러나, 본 발명의 조성물은 일반적으로 공지된 제형과 비교하는 경우 향상된 안정성을 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 용액으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 바람직한 성분은 휘발성 용매, 비휘발성 용매, 및 습윤제를 포함한다.

휘발성 용매는 측정 가능한 증기압을 갖는 화합물, 바람직하게는 실온에서 약 100 Pa 초과의 증기압을 갖는 화합물이다. 휘발성 용매의 예는 아세톤, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 1,2-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-부탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 이소부탄올, 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 물을 포함한다.

적합한 비휘발성 용매의 예는 스쿠알란, 디부틸 세바케이트, 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 미리스틸 알콜, 올레일 알콜, 올레산, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 혼합된 C12-15 알킬 락테이트, 디이소프로필 아디페이트, 옥틸도데칸올, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우릴 벤조에이트, 미리스틸 벤조에이트, 혼합된 C12-15 알킬 벤조에이트, 벤질 벤조에이트, 트리데실 네오펜타노에이트, 가벼운 광유, 광유, 알파 터피네올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, n-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세롤(글리세린), 벤질 알콜 및 글리세롤 트리아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

유용한 습윤제는 액체 조성물의 표면 장력을 감소시키고, 점성을 발생시키지 않는 화학적 화합물이다. 피부과 적용에 적합한 임의의 계면활성제 또는 계면활성제의 그룹이 본 발명에 적합하다. 상기 계면활성제는 본 발명의 조성물에서 습윤제, 및 유화제 또는 가용화제로 기능할 수 있다. 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성, 양쪽성, 또는 양성 계면활성제일 수 있다.

일부 구체예에서, 습윤제는 휘발성 실리콘이다. 이러한 휘발성 실리콘은 화학식 [R^aSiOR^b]_n의 선형 또는 고리형 폴리오가노실록산 화합물을 포함하며, 상기 식에서, n은 6 이하이고, R^a 및 R^b는 독립적으로 선택된 알킬기이다. 휘발성 실리콘은 주위 조건하에서 측정 가능한 증기압을 갖는다. 고리형 휘발성 실리콘의 예는 일반적으로 사이클로메티콘으로 공지된 폴리디메틸사이클로실록산(예를 들어, 사이클로펜타실록산, 사이클로테트라실록산, 데실메틸사이클로펜타실록산 등)을 포함한다. 선형 휘발성 실리콘의 예는 선형 폴리실록산(예를 들어, 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산 등)을 포함한다.

일부 구체예에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 에피나코나졸, EDTA 또는 이의 염, BHT, 및 임의로 시트르산을 포함하고, 알콜, 휘발성 실리콘, 및 화학식 RCO-OR'의 하나 이상의 에스테르(상기 식에서, R 및 R'은 동일하거나 상이할 수 있고, R 및 R' 각각은 1 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 또는 알콕시카르보닐옥시알킬 라디칼의 직쇄 또는 분지쇄임)를 추가로 포함하는, 손발톱 또는 손발톱바닥의 장애의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 휘발성 실리콘은 25% w/w 미만의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 휘발성 실리콘의 농도는 15% 미만이다. 일부 구체예에서, 조성물에서의 알콜 대 휘발성 실리콘의 비 % w/w는 적어도 2:3이다. 일부 구체예에서, 알콜 대 휘발성 실리콘의 비는 적어도 3:1이다. 특정 구체예에서, 조성물은 손발톱의 표면에 국소적으로 적용되는 경우 필름을 형성하지 않는다. 특정 구체예에서, 조성물은 중합성 필름 형성 화합물을 함유하지 않는다.

일부 구체예에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 에피나코나졸, EDTA 또는 이의 염, BHT, 및 임의로 시트르산을 포함하고, 하기를 추가로 포함하는, 손발톱 또는 손발톱바닥의 장애의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다:

알콜 - 10% 내지 80%(w/w);

사이클로메티콘 - 0.01% 내지 25%(w/w) 미만; 및

디이소프로필 아디페이트 + C12-15 알킬 락테이트 및 이소프로필 미리스테이트 중 하나 또는 둘 모두 - 5% 내지 90%(w/w).

알콜 - 50% 내지 70%(w/w);

사이클로메티콘 - 10% 내지 15%(w/w);

디이소프로필 아디페이트 - 8% 내지 15%(w/w); 및

C12-15 알킬 락테이트 및 이소프로필 미리스테이트 중 하나 또는 둘 모두 - 8% 내지 15%(w/w).

특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 중합성 필름 형성 화합물을 함유하지 않고, 손발톱의 표면에 적용되는 경우 고체 필름 또는 경질 래커(lacquer) 또는 외피를 형성하지 않는다. 래커, 외피, 또는 필름의 형성은 고체 잔여물로서 중합성 필름 형성자를 뒤에 남기는 휘발성 용매의 증발 후의 용매 캐스팅(solvent casting)의 과정에 의해 발생한다. 중합성 필름 형성자를 함유하는 손발톱 래커는, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 4,957,730호; 5,120,530호; 5,264,206호; 5,346,692호; 및 5,487,776호에 기재되어 있다. 중합성 필름 형성 화합물의 예는 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐 아세탈, 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 설페이트, 에틸셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트의 중합체 및 공중합체를 포함한다. 중합성 필름 형성제는 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있으나, 이는 손발톱의 표면으로의 조성물의 적용 후에 필름 또는 래커의 형성을 발생시킬 양 미만의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 증점제, 예를 들어, 아크릴레이트 가교중합체(예를 들어, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체; CARBOPOL 1342를 포함하는 상표명으로 시판됨)를 추가로 포함한다. 당업자는 본 발명에서 사용되는 아크릴레이트 가교중합체가 피부 및 손발톱의 표면과 접촉시 파괴되고, 필름, 경질 외피, 또는 래커를 형성하지 않음을 인지할 것이다.

본 발명의 조성물은 다른 성분, 예를 들어, 보존제, 윤활제, 습윤제, 수분 조절제, 포움 작용제(foam agent), 결합제, pH 조절제, 삼투압 개질제, 유화제, 착색제, 에어로졸 분사제, 방향제, 또는 냄새 차폐제를 함유할 수 있다. 당업자는 선택된 제형에 유용한 성분을 인지한다. 상기 성분은 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed., 2000]과 같은 자료에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물에 대해 유용한 조합은 물/프로필렌 글리콜/글리세린/에탄올, 물/C_12-15 알킬 락테이트/디이소프로필 아디페이트/사이클로메티콘/에탄올, 및 다른 혼합물을 포함한다.

따라서, 본 발명의 일부 구체예는 용액으로 제형화된 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 휘발성 용매, 비휘발성 용매, 및 습윤제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 조성물은 물, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 에탄올로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 조성물은 물, C_12-15 알킬 락테이트, 디이소프로필 아디페이트, 사이클로메티콘, 및 에탄올로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유한다.

III. 치료 방법

또 다른 양태에서, 본 발명은 피부 또는 손발톱의 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 피부 및 손발톱 질환은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 트리코파이톤 멘타그로파이츠(Trichophyton mentagrophytes) 등을 포함하는 진균에 의해 야기된다. 피부 및 손발톱 질환의 예는 족부백선(무좀), 두부백선(두피 백선), 손발톱진균증(손발톱백선증), 완선(샅진균증), 체부백선(백선), 및 효모 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

족부백선은 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum) 또는 트리코파이톤 멘타그로파이츠에 의해 야기되는 발의 진균 감염이다. 족부백선은 뒤꿈치 상, 발바닥의 발바닥쪽 부위 상, 및 발가락 상 또는 발가락 사이에서 발생할 수 있다. 두부백선은 마이크로스포룸 아우도우이니이(Microsporum audouinii), 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 트리코파이톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코파이톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코파이톤 쇤레니이(Trichophyton schoenlenii) 등에 의해 야기되는 두피의 감염이다. 손발톱진균증은 트리코파이톤 루브룸, 트리코파이톤 인테르디지탈레(Trichophyton interdigitale)(트리코파이톤 멘타그로파이츠), 에피더모파이톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 트리코파이톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 마이크로스포룸 집세움(Microsporum gypseum), 트리코파이톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코파이톤 소우다넨세(Trichophyton soudanense), 및 칸디다 종에 의해 야기되는 손발톱 또는 손발톱바닥의 감염이다.

본 발명의 방법에 따르면, 조성물은 약 1주 내지 약 12주의 기간 동안, 또는 질환의 소실 때까지 1주일에 적어도 3회 감염 부위(예를 들어, 발, 두피, 또는 손)에 국소적으로 적용된다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 12주 동안 매일 1회 적용된다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 12주 동안 매일 2회 적용된다. 질환을 야기시키는 진균의 유형 및 질환의 중증도에 따라 다른 투여 요법이 본 발명의 방법에서 이용될 수 있다.

하기 실시예는 상기 기재된 본 발명의 양태를 예시하나, 이를 제한하지 않는 것으로 의도된다.

IV. 실시예

에피나코나졸 및 다양한 용매를 조합하여 항산화제, 하이드록시 산, 및 킬레이트제가 하기에 기재되는 바와 같이 첨가된 혼합물을 발생시킴으로써 용액을 제조하였다. 생성된 용액은 모든 성분이 처음 조합된 경우 맑고 무색이었다. 용액을 65℃에서 저장하였다. 저장 기간에 걸쳐, 특정 용액은 담황색으로 변색되는 것이 관찰되었다. 특정 용액의 색은 황색, 밝은 오렌지색, 어두운 오렌지색, 분홍색, 적갈색, 밝은 적색, 및 어두운 적색의 색조로 진해졌다. 다양한 색을 나타내는 용액의 사진이 도 1에 제시된다. UV-가시광선 흡수 스펙트럼을 Varian Cary 50 Bio 분광광도계를 이용하여 다양한 시점에서 기록하였다. 샘플을 300 nm 내지 800 nm 상에서 스캐닝하였다. 흡광도 값을 400, 500 및 600 nm에서 기록하였다. 흡광도 판독을 기초로 하여, "실패까지의 시간(time to failure)"을 400 nm에서 0.1407 흡광도 단위(AU), 500 nm에서의 0.0290 AU, 및 600 nm에서의 0.0290 AU의 컷오프 값을 이용하여 결정하였다.

표 1에 제시된 바와 같이 제형화된 실시예 1-6은 물/알킬 락테이트/디이소프로필 아디페이트/사이클로메티콘/에탄올 용매 시스템에서 중량을 기준으로 10%의 에피나코나졸 및 다양한 항산화제를 함유하였다. 표 2에 요약된 결과는 UV 흡광도 값이 허용되는 한계를 초과한 것을 나타내며, 이는 2주 이내(실시예 1 및 5), 및 프로필 갈레이트의 경우에서는 단지 4일 이내(실시예 3)의 제형에서의 색 변화의 허용되지 않는 수준을 반영한다.

표 1

표 2

표 3에 제시된 바와 같이 제형화된 실시예 7-14는 물/알킬 락테이트/디이소프로필 아디페이트/사이클로메티콘/에탄올 용매 시스템에서 중량을 기준으로 10%의 에피나코나졸을 함유하였다. 표 4에 요약된 결과는 EDTA/BHT를 함유하는 조성물이 65℃에서 저장되는 경우 1개월 초과 동안 색에 있어서 유의하게 변화하지 않은 것을 나타낸다(실시예 7 및 14). 시트르산은 EDTA/BHT 제형에서 추가 성분으로 포함될 수 있다. 종합하면, 실시예 7-14는 BHT가 특히 EDTA 및 시트르산과 조합되는 경우 에피나코나졸 제형에 대한 유일하게 유용한 안정화제인 것을 나타낸다. BHA 및 프로필 갈레이트를 함유하는 제형에 대해 관찰된 불안정성을 고려하면 BHT를 함유하는 제형에 대해 관찰된 안정성은 특히 예기치 않은 것이었다.

표 3

표 4

표 5에서 제시된 바와 같이 제형화된 실시예 15-19는 물/알킬 락테이트/디이소프로필 아디페이트/사이클로메티콘/에탄올 용매 시스템에서 중량을 기준으로 10%의 에피나코나졸 및 다양한 산 성분을 함유하였다. 표 6에 요약된 결과는 시트르산/EDTA/BHT 제형이 65℃에서 저장되는 경우 1개월에 걸쳐 맑고 무색으로 유지된 것을 나타낸다(실시예 19). 다른 산 성분에 대해, 흡광도 값은 2 또는 3주 내에 허용되는 한계를 초과하였다. 실시예 19에 따른 제형은 손발톱진균증의 치료에 특히 유용하다.

표 5

표 6

표 7에 제시된 바와 같이 제형화된 실시예 20-26은 두번째 용매 시스템에서 중량을 기준으로 10%의 에피나코나졸을 함유하였다. 실시예 27은 5%의 에피나코나졸을 함유하였다. 표 8에 제시된 바와 같이, 실시예 20을 제외하고는 샘플 모두에 대한 흡광도는 4일 내지 3주 이내에 허용되는 흡광도 수준을 초과하였다. 시트르산, EDTA, 및 BHT를 함유하는 실시예 20은 65℃에서 저장하는 경우 1개월 초과 동안 맑고 무색으로 유지되었다.

표 7

표 8

표 9에 제시된 바와 같이 실시예 28-33은 젤 제형에서 중량을 기준으로 2%의 에피나코나졸을 함유하였다. 표 9에 제시된 바와 같이, BHT 및 EDTA를 함유하는 대부분의 제형은 8주 동안 맑고 무색으로 유지되었다. 시트르산이 없는 실시예 9는 4주 내지 8주 사이에 단지 매우 밝은 색을 획득하였다.

표 9

표 10에 제시된 바와 같이 실시예 34-39는 추가 젤 제형에서 중량을 기준으로 2%의 에피나코나졸을 함유하였다. 특정 제형의 색을 시각적 관찰에 의해 평가하였고, 결과는 표 11에 제시되어 있다. 본원에 제공된 다른 제형에서와 같이 이들 제형에서 기재된 부형제는 본 발명에 따른 추가의 적합한 제형을 발생시키기 위해 유사한 기능을 갖는 다른 공지된 제형으로 대체될 수 있으나, 통상적으로 에피나코나졸 API와 함께 EDTA 및 시트르산 성분은 유지된다.

표 10

표 10, 계속

전술한 것은 명확함 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기재되었으나, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 참조로서 개별적으로 포함되는 것과 동일한 정도로 전체내용이 참조로서 포함된다.

Claims

중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 염을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물로서, BHT 및 EDTA의 염의 양이 조성물이 (i) 최초 제형화시에 무색이고, (ii) 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 3주 동안 저장 후 무색 또는 담황색이 되는 것을 보장하기에 충분한, 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물이 약 65℃의 온도에서 1개월 동안 저장 후 무색 또는 담황색인 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 에피나코나졸의 양이 약 8%(w/w) 내지 약 12%(w/w)의 범위 내인 조성물.
제 3항에 있어서, 에피나코나졸의 양이 약 10%(w/w)인 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 에피나코나졸의 양이 약 0.5%(w/w) 내지 약 5%(w/w)의 범위 내인 조성물.
제 5항에 있어서, 에피나코나졸의 양이 약 2%(w/w)인 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, BHT의 양이 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)의 범위 내인 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, EDTA의 염의 양이 약 0.0001%(w/w) 내지 약 1.5%(w/w)의 범위 내인 조성물.
제 8항에 있어서, EDTA의 염의 양이 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0005%(w/w)의 범위 내인 조성물.
제 9항에 있어서, 용액으로 제형화되는 조성물.
제 9항 또는 제 10항에 있어서, EDTA의 염의 양이 약 0.00025%(w/w)이고, BHT의 양이 약 0.1%(w/w)인 조성물.
제 8항에 있어서, EDTA의 염의 양이 약 0.01%(w/w) 내지 약 1%(w/w)의 범위 내인 조성물.
제 12항에 있어서, 젤로 제형화되는 조성물.
제 12항 또는 제 13항에 있어서, EDTA의 염의 양이 약 0.1%(w/w)이고, BHT의 양이 약 0.1%(w/w)인 조성물.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 0.01% 시트르산(w/w) 내지 약 1% 시트르산(w/w)을 추가로 포함하는 조성물.
제 15항에 있어서, 조성물이 약 0.05% 시트르산(w/w) 내지 약 0.25% 시트르산(w/w)을 포함하는 조성물.
제 16항에 있어서, 조성물이 약 0.075% 시트르산(w/w) 내지 약 0.15% 시트르산(w/w)을 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 색이 시각 검사에 의해 결정되는 조성물.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 색이 UV-비스(UV-vis) 흡광도 값을 평가함으로써 결정되는 조성물.
제 19항에 있어서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물이 400 nm에서 0.4 흡광도 단위(AU) 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및/또는 600 nm에서 0.1 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타내는 조성물.
제 20항에 있어서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물이 400 nm에서 0.4 AU 이하, 500 nm에서 0.1 AU 이하, 및 600 nm에서 0.1 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타내는 조성물.
제 19항에 있어서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물이 400 nm에서 0.2 AU 이하, 500 nm에서 0.03 AU 이하, 및/또는 (iii) 600 nm에서 0.03 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타내는 조성물.
제 22항에 있어서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물이 400 nm에서 0.2 AU 이하, 500 nm에서 0.03 AU 이하, 및 600 nm에서 0.03 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타내는 조성물.
제 19항에 있어서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물이 400 nm에서 0.1 AU 이하, 500 nm에서 0.01 AU 이하, 및/또는 (iii) 600 nm에서 0.01 AU 이하의 UV-비스 흡광도를 나타내는 조성물.
제 24항에 있어서, 65℃에서 적어도 1개월 동안 저장 후, 조성물이 400 nm에서 0.1 AU 이하, 500 nm에서 0.01 AU 이하, 및 (iii) 600 nm에서 0.01 AU 이하의 UV-비스 흡광도 값을 나타내는 조성물.
제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 손발톱의 치료에서 효과적으로 흡수되는 약학적으로 허용되는 제형인 조성물.
진균 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제 26항에 따른 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 진균 감염을 치료하거나 방지하는 방법.