KR20210117904A

KR20210117904A - 에피나코나졸을 함유하는 국소 투여용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20210117904A
Application number: KR1020200117471A
Authority: KR
Inventors: 강명주; 장선우; 김정수
Original assignee: 동아에스티 주식회사
Priority date: 2020-03-19
Filing date: 2020-09-14
Publication date: 2021-09-29
Also published as: KR102394599B1

Abstract

에피나코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 지용성 투과촉진제 및 수용성 투과촉진제를 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학적 조성물에 관한 것으로써, 상기 조성물은 에피나코나졸의 조갑 침투 속도 및 투과도를 현저히 증가시키며 안전성이 우수하므로 조갑 진균증의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

에피나코나졸을 함유하는 국소 투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for topical administration containing efinaconazole}

에피나코나졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 국소투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 국소투여용 약학적 조성물은 에피나코나졸의 조갑 침투 속도 및 투과도를 현저히 증가시키고 안전성이 우수하여 조갑 진균증의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.

피부 진균증(dermatomycosis)은 피부 가장 바깥층인 표피의 각질층이나 머리카락, 손발톱에 진균이 감염되어 발생하는 질환군으로, 전체 피부질환의 약 15% 정도를 차지하며 감염 부위별, 원인 진균별로 다양한 양상을 나타낼 수 있다.

원인균에 따라 피부사상균증, 아스퍼질러스증, 칸디다증, 스포로토리츠크증, 흑색진균증(크로모미시스), 크립토코커스증 등이 있다.

피부진균증은 진균감염에 의한 피부질환을 총칭하는 것으로, 항진균제로 치료를 하는데, 항진균제가 부작용이 있을 수 있어 치료를 위한 투여 방법은 감염 부위가 너무 광범위하거나 국소 도포제 치료로 실패한 만성의 경우 이외에는 국소에 도포하는 것이 원칙이다.

조갑 백선은 조갑 백선 또는 조갑진균증이라고도 하며, 피부 진균증(dermatomycosis)의 일종으로, 가장 흔한 진균병이며, 성인 인구의 약 6 내지 8%에서 발병하는 것으로 알려져 있다. 특히 유럽 및 북아메리카에서 약 1억명의 환자에서 발생하는 가장 흔한 손발톱 질병 중 하나로, 전체 인구의 10%에서, 50대 이상에서 25%가 넘게 발병하는 것으로 알려져 있다. 조갑진균증은 손톱 및 발톱 모두에서 발생할 수 있으며, 손발톱의 두꺼워짐, 부서짐, 손발톱의 불투명화 등을 일으키게 된다.

조갑진균증은 일반적으로 손발톱의 내측면, 즉 손발톱 중 각질 피부층과 맞닿은 면(손발톱 바닥, nail bed)에 진균이 침투하여 손발톱을 구성하는 케라틴을 먹이로 증식해 점차 손발톱의 외측면(손발톱 판)으로 번지는 질병으로써, 그 치료 요법에 있어 약물을 원하는 부위에만 직접 도포함으로써 부작용이 적게 하는 국소 도포용 치료제에 대한 요구가 계속되어 오고 있다. 국소 도포용 치료제가 효과적인 약효를 나타내기 위해서는 약물을 외부(손발톱 판, nail plate)에 도포했을 때 그것이 치료가 필요한 내부(손발톱 바닥)까지 전달 되어야 하는데, 손발톱 판은 고도로 이황화 결합된 케라틴으로 주로 이루어지며, 각질층보다 약 100배 두꺼워서, 약물의 침투가 용이하지 않다는 한계점이 있다.

진균은 진핵생물로서 세균과 같이 세포벽을 가지고 있으나 세균의 세포벽에 존재하는 펩티도글리칸이 없어서 항균제가 효과를 내기 못한다. 이에 항진균제는 진균 특이적인 세포막 구성성분인 에르고스테롤(ergosterol)을 표적으로 하는 항진균제의 종류가 가장 많으며, 에르고스테롤(ergosterol)을 표적으로 하는 항진균제에는 대표적으로 아졸(Azole)계 화합물과 아릴아민(Allylamine)계 화합물이 있다.

아졸계 화합물은 이미다졸(Imidazole) 환, 트리아졸(triazole) 환을 가지며, 라노스테롤(lanosterol)을 에르코스테롤로 전환시키는 라노스테롤 14 α-디메틸아제(lanosterol 14 α-demethylase)를 저해하여 진균의 세포막에서 에르고스테롤이 결여되어 세포막의 구조가 무너지고 성장이 저해된다.

대표적인 아졸계 화합물에는 이미다졸계의 케토코나졸(ketoconazole)과 트리아졸계의 플루코나졸(fluconaxole)와 이트라코나졸(itraconazole)이 있다.

이트라코나졸은 1984년에 개발되었으며 트리아졸환을 가지고 있은, 측쇄구조는 케토코나졸과 유사하며 혈중 반감기가 더 길다. 생체 이용률이 낮아 용해도를 증가시키기 위해 사이클로덱스트란을 이용한다. 케토코나졸과 유사하게 구강, 질 및 식도 칸디다증, 체부백선, 고부백선, 진균성 각막염 및 전신성 진균 감염증의 치료에 유효하며, 특히 아스퍼질러스(aspergillosis) 치료에 사용된다.

아릴아민계 화합물은 에르고스테롤 합성에 관여하는 스쿠알렌 옥시데아제(squalene epoxidase)를 저해하여 항진균 활성을 나타내며, 대표적인 아릴아민계 화합물에는 터비나핀(Terbinafine)이 있다.

에피나코나졸(efinaconazole)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 트리아졸계 항진균제로써, 화학명은 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]이다. 에피나코나졸은 에르고스테롤 생합성 경로에서 라노스테롤 14α-디메틸라아제(lanosterol 14α-demethylase)를 저해하는 활성이 우수한 것으로 보고되고 있다.

[화학식 1]

조갑진균증(onychomycosis)의 치료를 위해 에피나코나졸을 10%의 농도로 포함하는 국소 용액 제제(상품명: JUBLIA^TM, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)가 시판되고 있다. 상기 국소 용액 제제는, 에피나코나졸과 함께, 휘발성 용매로써 에탄올; 젖음제(wetting agent)로써 오일상의 사이클로메티콘; 및 투과촉진제로써 지용성이 강한 디이소프로필 아디페이트 및 C12-C15 알킬 락테이트를 함유한다(미국 특허 제7,214,506호(손톱진균증을 치료하는 방법에 관한 특허), 제8,039,494호, 제8,486,978호, 제9,302,009호, 제9,566,272호, 제9,861,698호 및 제9,877,955호(비휘발성 용매, 젖음제 등을 포함하는 손톱 질환 치료용 조성물에 관한 특허). 용액 제제는 에탄올과 같은 휘발성 용매를 기본 매질로 함유하여 도포 후 끈적거림(sticky or gluey)을 나타내지 않으며 단시간 내에 용액이 건조되기 때문에 일상생활에 불편함이 없다는 장점이 있다. 그러나 JUBLIA^TM (Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)의 경우 종래의 용액 제제는 도포 후 용매가 신속하게 휘발되어 사용감이 편리한 장점이 있지만 약물의 피부 및 조갑 침투속도 및 투과도가 여전히 만족스럽지 못한 문제가 있다.

국내 특허 제 10-2060546호는 에피나코나졸의 피부 및 조갑 침투속도 및 투과도를 개선시키고자 에피나코나졸, 휘발성 용제로써 에탄올, 사이클로메티콘, 및 투과촉진제로써 지용성이 강한 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 이소프로필 미리스테이트의 조합을 포함하는 국소 투여용 약학적 조성물을 개시한 바 있다. 해당 기술 역시 JUBLIA^TM와 동일하게 휘발성 용매를 기본 매질로 하며, 지용성의 투과촉진제로써 사이클로메티콘, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이소프로필 미리스테이트 등을 조합하고 있다는 공통의 특징이 있다. 해당 조성물 역시 JUBLIA^TM와 마찬가지로 조갑 침투속도 및 투과도가 여전히 만족스럽지 못한 문제가 있다.

본 발명자들은 기존의 지용성 투과촉진제만을 포함하는 조성물과는 달리, 지용성의 투과촉진제와 더불어 수용성의 투과촉진제를 조합할 경우 함수율이 매우 낮은 건조한 조직인 손발톱의 수화(hydrdation)를 돕고, 미세 세공(pore) 형성을 도와 에피나코나졸의 조갑 침투속도와 투과도를 개선시킬 수 있을 것이라고 가설하였다. 이후 다양한 연구를 수행한 결과, 지용성 투과촉진제와 수용성의 투과촉진제를 조합하여 제형화할 경우, 특히 지용성 투과촉진제로써 propylene glycol dicaprolate/dicaprate (이하 Labrafac PG, Gattefosse)와 더불어 수용성의 투과촉진제로써 하이드록시 프로필 베타 사이클로덱스트린 (이하 HP-β-CD)를 조합하여 제제화할 경우, 에피나코나졸의 조갑 침투속도 및 투과도를 현저하게 증가시키고, 안정화시키는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 일 목적은,

에피나코나졸(efinaconazole) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하며, 국소 적용시 손발톱 투과성이 우수한 약상 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여,

본 발명은 에피나코나졸(efinaconazole) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 휘발성 용매, 지용성 투과촉진제 및 수용성 투과촉진제를 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은

휘발성 용매에 에피나코나졸과 지용성 투과촉진제를 가하고 용해시키는 단계 (단계 1);

물에 수용성 투과촉진제를 용해시키는 단계 (단계 2); 및

상기 단계 1 및 단계 2에서 용해시킨 용매를 혼합하여 정용하는 단계 (단계 3);를 포함하는 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 에피나코나졸의 국소 투여용 약학적 조성물은 조갑 투과도를 유의하게 개선한 조성물로써, 에피나코나졸의 피부 및 조갑 침투속도 및 투과도를 현저하게 증가시킬 수 있고, 안정성도 우수하므로 용액 형태의 국소 투여용 조성물로 유용하게 사용될 수 있으며, 상기 조성물을 이용하여 조갑 진균증 치료 기술에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 실시예 2 및 비교예 1 내지 3에 따른 조성물의 경시적인 조갑 투과도를 비교 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2에 따른 조성물의 성상 평가 결과를 사진을 찍어 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

에피나코나졸은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 함유될 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 12 중량%의 범위, 바람직하게는 약 10 중량%로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 조성물은 에피나코나졸 이외에도 항진균성 활성물질을 포함할 수 있으며, 항진균성 활성물질의 예는 다음과 같으며, 이들 활성물질이 그 자체 유리 산 또는 염기일 수 있으며, 이의 염의 형태일 수도 있다. 구체적으로 항진균제(polyene antimycotic agents)로써 이미다졸(imidazole) 화합물로써 미코나졸(miconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 아이소코나졸(isoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 술코나졸(sulconazole), 또는 티오코나졸(tioconazole); 트리아졸(triazole) 화합물로써 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole), 에피나코나졸(efinaconazole) 또는 테르코나졸(terconazole)등이 있다.

손발톱 판(조갑 판)은 케라티노사이트(keratinocytes)가 불규칙하게 적층되어 있는 구조이므로 이러한 구조는 손발톱을 통한 약물 송달에 있어 약물 투과의 장애요소로 작용한다. 조갑 진균증의 원인균은 손발톱 판 하부의 손발톱 바닥(nail bed)에 증식하여 병을 일으키기 때문에 조갑 진균증의 원인균에 대한 치료효과를 나타내기 위해서는 항진균제의 손발톱 판 투과성을 확보하여야 한다. 이를 위해 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 지용성 투과촉진제 및 수용성 투과촉진제를 포함하며, 특히 지용성 투과촉진제와 수용성 투과촉진제를 모두 포함하는 것을 특징으로 한다. 투과촉진제의 지용성 및 수용성은 물과의 혼화성(miscibility)로 구분할 수 있다. 본 발명 명세서에 나열된 지용성 투과촉진제는 물과 혼합시 섞이지 않고 2개의 상(phase)으로 분리되는 특징을 가지고 있으며, 수용성 투과촉진제는 물과 혼합시 1개의 상(phase)으로 완전히 섞이는 특징이 있다.

상기 약학적 조성물은 지용성 투과촉진제를 포함함으로써, 에피나코나졸의 조갑 투과도를 현저하게 증가시킬 수 있다. 지용성 투과촉진제란 비극성인 성질을 가져 극성 용매보다는 비극성 용매에 잘 용해되며 수용성 용제에는 거의 용해되지 않는 소수성 부형제 및 소수성 유화제 등을 포함한다. 손발톱 판 내 지질 함량이 1% 이내이기 때문에 지용성 투과촉진제는 손발톱 판과 상호작용이 매우 크지는 않으나, 이들 지용성 투과촉진제는 수난용성 활성 물질에 대한 가용화제로써 휘발성 용매 증발 후 약물 용해 상태 유지 즉 상분리 등을 방지하여 약물의 안정성에 도움을 줄 수 있으며, 조갑 판(nail plate)에 흡수되거나 판에 막을 형성함으로써 수분의 증발을 막아 조갑 판의 수화를 증가시킬 수 있다.

상기 지용성 투과촉진제는, 알킬렌 글리콜 지방산에스테르, 알킬 지방산에스테르, 지방산 글리세라이드, 글리세라이드, 지방산류, 지방산 알코올류, 하이드로카본류, 광물류, 및 오일류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고;

상기 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고;

상기 알킬은 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및

상기 지방산에스테르는 C_6-30의 포화 또는 불포화 지방산에스테르일 수 있다.

상기 지방산은 C_6-30의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다.

이때, 상기 불포화 지방산에스테르는 이중결합을 1개 이상 포함하는 것을 의미한다. 상기 지방산에스테르는 모노(mono-), 다이(di-) 또는 트라이(tri-) 지방산에스테르일 수 있다. 상기 지방산글리세라이드는 지방산 모노(mono-), 다이(di-) 또는 트라이(tri-) 글리세라이드일 수 있다.

상기 알킬은 C_1-10, C_2-8, 또는 C_3-6일 수 있는데 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 지방산에스테르 또는 지방산은 예를 들면, 각각 독립적으로 C_6-28, C_8-26, C_9-25일 수 있으나, 역시 탄소수에 반드시 제한되는 것은 아니다.

예를 들어, 지용성 투과촉진제로써 세레신(ceresin), 오조케리트(ozokerite) 등의 광물류; 옥수수유(corn oil), 참기름(sesame oil), 콩기름(bean oil), 올리브유(olive oil), 호호바유(jojoba oil), 포도종자유(grapeseed oil), 마카다미아유(macadamia ternifolia nut oil), 수소화 고-에루식산 평지씨유(hydrogenated hi-erucic acid rape seed oil), 홍화유(safflower oil), 혼성 해바라기유(hybrid sunflower(Helian thus annuus) oil), 닌씨유(neen(melia azadirachta) seed oil) 또는 들장미유(dog rose(rosa canina) lips oil), 황납, 백납, 바세린(Petrolatum), 미네랄오일, 파라핀, 라놀린 등과 같은 오일류; 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올등과 같은 지방산 알코올류; 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid, tetradecanoic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 아라키드산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 알파리놀렌산(alpha-linolenic acid), 올레산(oleic acid), 에틸올레산(ethyl oleate), 감마리놀렌산(gamma linolenic acid), 에이코펜타엔산(eicosapentaenoic acid, EPA) 등과 같은 지방산류; Labrafac PG, Lauroglycol 90, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(propylene glycol dicaprylate/dicaprate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 카프틸릭/카프릭 트리글 리세라이드(captylic/capric triglyceride), 세틸 옥탄올레이트(cetyl octanoleate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 2-에틸렌 이소펠라고네이트(2-ethylene isopelagonate), 디-C_12-13 알킬 말레이트(di-C_12-13alkyl malate), 세테아틸 옥타노에이트(ceteatyl octanoate), 부틸렌 글리콜 디카프틸레이트/디카프레이트(butylene glycol dicaptylate/dicaprate), 프로필렌 글리콜 모노카프리에이트(propylene glycol monocapreate), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 이소노닐 이소스테아레이트(isononyl isostearate), 이소스테아릴 이소스테아레이트(isostearyl isostearate), 코코-카프틸레이트/ 카프레이트(coco-captylate/ caprate), 세틸 옥타노에이트(cetyl octanoate), 옥틸도데실 미리스테이트(octyldodecyl myristate), 세틸 에스테르류(cetyl esters), C_10-30 콜레스테롤/라노스테롤 에스테르(C_10-30 cholesterol/lanosterol ester), 수소화 카스터 오일(hydrogenated castor oil), 모노글리세라이드(mono-glycerides), 디글리세라이드(diglycerides), 트리글리세라이드(triglycerides) 등의 에스테르류; 비스왁스(beeswax), 카나우바 왁스(canauba wax), 숙토스 디스테아레이트(suctose distearate), 프로필렌글리콜-8 비스왁스(PEG-8 beeswax), 칸델리라 왁스(candelilla(euphorbia cerifera) wax) 등의 히드로카본류; 등이 그 예이다.

또한, 예로써 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(propyleneglycol dicaprylate/dicaprate)는, 상업적으로 판매되는 Labrafac^TM PG (Gattefosse)을 사용할 수 있다. 상기 "/"의 의미는 프로필렌글리콜 디카프릴레이트(propyleneglycol dicaprylate)와 프로필렌글리콜 디카프레이트(propyleneglycol decaprate)의 혼합물(mixture)이라는 의미이다. 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propyleneglycol monolaurate)는, 상업적으로 판매되는 Lauroglycol^TM 90 (Gattefosse)을 사용할 수 있다.

바람직하게는 상기 지용성 투과촉진제는, 라브라팍 PG(Labrafac PG), 라우로글리콜 90(Lauroglycol 90), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 및 에틸올레산(ethyl oleate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 약학적 조성물에 있어서, 이들 지용성 투과촉진제는 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 30 중량%의 범위로 포함되거나 존재할 수 있다. 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 15 내지 30 중량%, 5 내지 15 중량%, 8 내지 28 중량%, 10 내지 25 중량%, 8 내지 28 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 또는 약 20 중량%로 포함될 수 있다. 상기 중량%보다 작게 포함할 경우에는 조갑 투과도 개선 효과가 떨어지며, 상기 중량%보다 많이 포함할 경우에는 상분리 등의 물리적 안정성이 떨어지게 되는 문제가 발생할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 지용성 투과촉진제와 더불어 수용성 투과촉진제로써 수용성 투과촉진제를 조합하여 사용하는 것이 보다 바람직하다. 수용성 투과촉진제는 손발톱 판을 구성하는 성분들 중 방향족 아미노산과 상호작용하여 단백질 구조의 언폴딩(unfolding) 상태를 유지시키며, 손발톱 판 내 세공부피(pore volume)가 증가된 구조를 유지할 수 있게 한다. 또한, 수용성 투과촉진제는 가용화제로써 휘발성 용매 증발 후 약물 용해 상태 유지에 도움을 줄 수 있다.

상기 수용성 투과촉진제는, 사이클로덱스트린(cyclodextrin)류, 폴리올 지방산에스테르, 폴리옥시알킬렌 폴리올 지방산에스테르, 크레모포아(Cremophor), 라브라솔(Labrasol), 계면활성제류 및 공용매(co-solvent)류로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고;

상기 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고;

상기 폴리올은 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol, PEG), 글리세롤, 솔비톨(sorbitol) 및 솔비탄(sorbitan)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고; 및

이때 상기 불포화 지방산에스테르는 이중결합을 1개 이상 포함하는 것을 의미한다. 사이클로덱스트린류는 하이드록시기에 C_1- ₅알킬이 치환된 사이클로덱스트린류일 수도 있다. 상기 사이클로덱스트린류는 α-사이클로덱스트린류, β-사이클로덱스트린류 또는 γ-사이클로덱스트린류일 수 있다. 상기 지방산에스테르는 모노(mono-), 다이(di-) 또는 트라이(tri-) 지방산에스테르일 수 있다.

예를 들어, 수용성 투과촉진제로써 계면활성제류, 공용매류, 및 사이클로덱스트린류 등을 1종 이상 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제로는 라브라솔(Labrasol), 크레모포아 EL(Cremophor EL), 트윈 80(tween 80), 폴리솔베이트 80(Polysorbate 80). 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglyceride), Polysorbate 80(Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, 트윈(tween), 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid ester), 스판(span), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty acid ester), 미리즈(Myrj), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer), 폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer), 플루로닉 (pluronic), 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물 (reactant of natural or hydrogenated vegetable oil and ethylene glycol), 크레모포아(cremophor), 디옥틸술포숙신산 나트륨(dioctylsulfosuccinic acid sodium salt), 라우릴술폰산나트륨(lauryl sulfonic acid sodium salt), 인지질, 프로필렌글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르(propylene glycol mono or di fatty acid ester), 미글리올(Miglyol), 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(trans-esterification reactant of natural vegetable oil triglyceride and polyalkylene polyol), 라브라필엠(labrafil M), 모노, 디 또는 트리글리세라이드와 폴리에틸렌글리콜의 모노 또는 디 지방산 에스테르의 혼합물(mixture of mono-, di- or triglycerides and mono- or di-fatty esters of polyethylene glycol), 라브라솔(labrasol), 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드(mono-, di- or mono/di glyceride), 임비톨(imbitol), 프로필렌글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물(mixture of mono- or di- fatty acid esters of propylene glycol and mono-, di- or glycerides) 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 또한 활성 성분의 용해도를 증가시키고 수화를 통한 투과율을 개선하기 위해 공용매류를 포함 수 있으며, 상기 공용매로 프로필렌 카르보네이트(propylene carbonate), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리코퓨롤(glycofurol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 디메틸 이소소르비드(dimethylisosorbide) 및 N-메틸 피롤리돈(N-methyl pyrrolidone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용한다. 사용 가능한 사이클로덱스트린류는 α-사이클로덱스트린류, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HP-β-CD)를 포함하는 β-사이클로덱스트린류, γ-사이클로덱스트린 및 이들의 유도체를 모두 포함한다. 보다 바람직하게는 동공의 지름이 6.0 ∼ 6.5 Å에 이르는 β사이클로덱스트린류 또는 이의 유도체가 적절하다. 보다 바람직하게는 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (HP-β)를 조합함으로써, 에피나코나졸의 피부 및 조갑 투과도를 현저하게 증가시킬 수 있다. HP-β는 분자치환수가 0.2 ~ 1.0이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.4 ~ 1.0이 적절하다. 분자치환수가 너무 낮으면 용해도가 떨어지고, 너무 높으면 점도가 높아져 다루기 어려운 문제점이 있다.

카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglyceride)는, 상업적으로 판매되는 Labrasol^®를 사용할 수 있다. Cremophor EL은 예를 들면 옥시레인;프로페인-1,2,3-트라이올을 반응시켜 제조된 것일 수 있다.

바람직하게는 상기 수용성 투과촉진제는, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HP-β-CD), 라브라솔(Labrasol), 크레모포아 EL(Cremophor EL) 및 폴리솔베이트(Polysorbate 80, tween 80)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 약학적 조성물에 있어서, 이들 수용성 투과촉진제는 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%의 범위로 포함되거나 존재할 수 있다. 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%, 1 내지 10 중량%, 2 내지 8 중량%, 0.1 내지 15 중량%, 0.1 내지 13 중량%, 1 내지 13 중량%, 3 내지 6 중량%, 4 내지 12 중량%, 5 내지 10 중량%, 약 5 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 4 중량%, 또는 약 10 중량%로 포함될 수 있다. 상기 중량%보다 작게 포함할 경우에는 조갑 투과도 개선 효과가 떨어지며, 상기 중량%보다 많이 포함할 경우에는 상분리 등의 물리적 안정성이 떨어지게 되는 문제가 발생할 수 있다.

바람직한 예로, 지용성 투과촉진제로써 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(propylene glycol dicaprylate/decaprate), 프로필렌 글리콜 모노카프리에이트(propylene glycol monocapreate), 에틸올레산(ethyl oleate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)를 사용하고, 수용성 투과촉진제로써 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HP-β-CD), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglyceride), 옥시레인;프로페인-1,2,3-트라이올(oxirane;propane-1,2,3-triol), Polysorbate 80(Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate)를 사용할 수 있다. 가장 바람직한 예로, 지용성 투과촉진제인 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(propylene glycol dicaprylate/decaprate)와 수용성 투과촉진제인 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HP-β-CD)를 함께 사용할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 비휘발성 용매를 추가로 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 비휘발성 용매로써 물을 더 포함할 수 있다.

이때 물은 조성물 총 중량에 대하여 2 내지 20 중량%, 5 내지 15 중량%로 포함될 수 있고, 6 내지 13 중량%, 8 내지 12 중량%, 9 내지 11 중량%, 또는 약 10 중량%로 포함될 수도 있다. 이를 벗어난 비율로 사용할 경우 다른 용매 및 구성성분과의 양립성(compatibility) 저하로 인한 보관 안정성이 저하, 예컨데 성상 분리, 활성성분의 석출 등의 문제가 발생할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 손발톱의 수화(hydration)로 약물의 침투가 보다 용이하게 하며, 수용성 투과촉진제를 용해시키기 위해 수용성 용매로써 물을 포함할 수 있다.

선행발명인 대한민국 등록 특허 제10-2060546호에 따른 에피나코나졸을 포함하는 약학적 조성물 및 조갑 진균증의 치료에 사용되고 있는 시판 중인 국소 용액 제제 JUBLIA^TM(카켄사에서 게재한 관련문헌: Efinaconazole Topical Solution, 10%: Formulation Development Program of a New Topical Treatment of Toenail Onychomycosis. J Pharm Sci 2015, 104, 7, 2177-2182)은 젖음제(wetting agent)로 사이클로메티콘(cyclomethicone)을 포함하고 있다. 카켄사에서 게재한 상기 관련문헌을 보면 상기 사이클로메티콘은 손발톱 판과 제형 간 계면장력(surface tension)을 낮추는 역할을 언급하고 있으며, 또한 약물에 대한 용해도가 우수하여 에탄올 휘발 후 약물의 용해 상태를 유지하게 하는 역할을 할 수 있을 것으로 판단된다. 다만, 사이클로메티콘은 유전상수(dielectric constant) 값이 2.39에 불과한 오일류로써, 물 등의 수용성 매질과 혼화성이 떨어지는 특징이 있다. 따라서, 카켄사와 선행 등록 특허 제10-2060546호에서는 에탄올을 전제 조성 중 50% 이상을 포함하도록 설계하고, 또한 물의 함유량에 대해 '필요할 경우, 소량(예를 들어 약 1.0 중량% 이하)의 물을 추가로 포함할 수도 있다'라고 서술하여 물의 분량을 제한하고 있다. 사이클로메티콘을 포함하는 조성물에서 물의 양이 많아지면 상분리가 일어날 것이기 때문이다. 또한, 친수성 투과촉진제와 사이클로메티콘을 조합하는 경우, 조합을 위해 해당 분량 만큼의 수용성 매질이 포함할 경우 오일류인 사이클로메티콘의 상분리가 일어나 제형의 균일성 확보가 어렵다.

반면, 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물을 친수성 투과촉진제를 반드시 포함하는 것으로써, 친수성 투과촉진제를 포함하기 위하여 물 등의 수용성 매질이 반드시 요구되며, 기존 기술과 달리 사이클로메티콘을 제외하였다는 점에서 선행발명과 본 발명의 상기 약학적 조성물의 구성에 차이가 있다. 또한, 본 발명은 물과 같은 수용성 매질 함량을 크게 증가시킴으로써 수분 함량을 높일 수 있었다.

상기 약학적 조성물은 1종 이상의 필름 형성제를 추가로 포함할 수 있다. 필름 형성제란 얇은 막 또는 커버와 같은 필름을 형성하는 성분을 지칭한다. 상기 필름 형성제는 통상적으로 당업자가 사용할 수 있는 필름 형성제라면 사용에 제한이 되는 것은 아니나, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose, HPC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC)를 포함하는 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxyalkyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(vinylpyrrolidonevinylacetate copolymer), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose) 또는 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose)를 포함하는 알킬셀룰로오스(alkylcellulose), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate, CAP), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 또는 가소제(plasticizer)를 사용할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 1종 이상의 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제의 종류는 이 기술분야에서 통상적으로 사용되는 항산화제라면 제한되지 않으나. 예를 들어 부틸하이드록시아니솔(butylhydroxyanisole, BHA) 또는 부틸하이드록시톨루엔(butylhydroxytoluene, BHT)을 사용할 수 있다.

상기 약학적 조성물을 1종 이상의 산을 추가로 포함할 수 있다. 산의 종류는 이 기술분야에서 통상적으로 사용되는 산이라면 제한되지 않으나, 예를 들어 소르빈산 또는 시트르산을 사용할 수 있다.

또한 경우에 따라, 상기 약학적 조성물은 항생제, 항염증제, 방부제 및/또는 국소마취제를 함유할 수 있으며, 화장품 또는 치료용 네일 락카에 통상적으로 배합되는 여타 기존의 첨가제, 예컨대 침전 지연제, 킬레이팅제, 항산화제, 실리케이트, 아로마 성분, 침윤제, 라놀린 유도체, 광안정화제 또는 항박테리아 성분 등도 함유할 수 있다.

상기 휘발성 용매는 생리학적으로 허용 가능하고, 약물을 비롯한 조성물의 기타 성분과 상용적인 유기용매로써 이 기술분야에서 통상적으로 사용되는 산이라면 제한되지 않으나, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 이소도데칸, 데카메틸사이클로펜타실록산, 옥타메틸트리실록산 데카메틸테트라실록산, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 비휘발성 용매는 액화되는 구성성분, 예컨대 고형 활성성분, 투과촉진제 및 기타 첨가제를 용해시키기에 충분한 양으로 조성물에 존재하면 되는데, 조성물 전체 중량에 대하여 30 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 75 중량%의 비율로 사용할 수 있다.

예를 들어 상기 약학적 조성물은,

에피나코나졸 8 ~ 12 중량%

지용성 투과촉진제 8 ~ 20 중량%

수용성 투과촉진제 1 ~ 15 중량%

휘발성 용매 40 ~ 65 중량% 및

비휘발성 용매 5 ~ 20 중량% 을 포함할 수 있고,

또는,

에피나코나졸 8 ~ 12 중량%

지용성 투과촉진제 8 ~ 20 중량%

수용성 투과촉진제 1 ~ 10 중량%

휘발성 용매 40 ~ 65 중량% 및

비휘발성 용매 5 ~ 15 중량% 을 포함할 수 있고,

또는,

에피나코나졸 9 ~ 11 중량%

지용성 투과촉진제 10 ~ 18 중량%

수용성 투과촉진제 2 ~ 8 중량%

휘발성 용매 50 ~ 65 중량% 및

비휘발성 용매 8 ~ 11 중량% 을 포함할 수 있다.

실시예 1은 에피나코나졸 10 g, Lauoglycol 90 15 g, HP-β-CD 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였고, 실시예 2는 에피나코나졸 10 g, Labrafac PG 15 g, HP-β-CD 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였고, 실시예 3은 에피나코나졸 10 g, 이스프로필미리스테이트 15 g, HP-β-CD 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였고, 실시예 4는 에피나코나졸 10 g, 에틸올레산 15 g, HP-β-CD 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였고, 실시예 5는 에피나코나졸 10 g, Labrafac PG 15 g, Labrasol 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였고, 실시예 6은 에피나코나졸 10 g, 이스프로필미리스테이트 15 g, abrasol 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였고, 실시예 7은 에피나코나졸 10 g, Lauoglycol 90 15 g, Polysorbate 80 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였고, 실시예 8은 에피나코나졸 10 g, 에틸올레산 15 g, Cremophor EL 5 g, 에탄올 59.8 g, 정제수 10 g, 시트르산 0.1 g, BHT 0.1 g, HPC 0.2 g으로 제조하였다.

상기 에피나코나졸을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 악학적 조성물은 하기 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.

수용성 용매에 수용성 투과촉진제를 용해시키는 단계 (단계 2); 및

상기 단계 1 및 단계 2에서 용해시킨 용매를 혼합하여 투명한 단일상을 형성한 후 정용하는 단계 (단계 3);.

상기 수용성 용매는 예를 들면 물일 수 있다.

구체적인 실시예와 실험예를 보면, 지용성 투과촉진제와 수용성 투과촉진제를 모두 포함하는 본원 발명의 아졸계 항진균제 조성물은, 지용성 투과촉진제를 단독으로 포함하거나 수용성 투과촉진제를 단독으로 포함하는 조성물과 비교하여 현저히 증가된 투과성을 나타내었다.

구체적으로 실시예에서 지용성 투과촉진제로는 Lauroglycol 90, Labrafac PG, 이소프로필 미리스테이트, 에틸올레산을 사용하였고, 수용성 투과촉진제로는 HP-

-CD, Labrasol, Polysorbate 80, Cremophor EL을 사용하였으며, 이들 모두가 지용성 투과촉진제를 단독으로 포함하거나 수용성 투과촉진제를 단독으로 포함하는 조성물과 비교하여 현저히 증가된 투과성을 나타내었다.

좀 더 구체적으로 말하자면, 비교예 1(Jublia 사 제품)은 8시간과 20시간째 1.33와 2.24 mg/cm²의 단위 면적당 투과도를, 비교예 2 특허(제10-2060546호에 기술된 조갑 투과도가 우수한 조성물인 실시예 10 및 실시예 16)는 8시간과 20시간째 0.91과 1.52 mg/cm², 비교예 3 (제10-2060546호에 기술된 조갑 투과도가 우수한 조성물인 실시예 16)은 1.27과 2.21 mg/cm²의 단위 면적당 투과도를 나타내었다. 반면, 실시예 1 내지 13의 경우 2.38-3.34 mg/cm²에 이르는 20시간째 투과도를 나타내었다. 특히 Labrafac PG와 HP-

-CD를 조합군 군은 2.92-3.34 mg/cm²에 이르는 높은 20시간째 투과도를 나타내었다. 실시예 2의 경우 비교예 1, 2 및 3에 비해 약 149%, 219%, 151%에 이르는 높은 투과도를 나타내는 우수한 결과를 확인할 수 있었다.

또한, 지용성 투과촉진제를 단독으로 사용하거나 (비교예 4 내지 7), 수용성 투과촉진제를 단독으로 사용하는 경우 (비교예 8 내지 11) 보다, 지용성 투과촉진제 및 수용성 투과촉진제를 조합하여 사용할 때 에피나코나졸의 조갑 투과성이 매우 증가하는 것을 확인할 수 있었다.

지용성 투과촉진제와 수용성 투과촉진제를 모두 포함하는 본원 발명의 아졸계 항진균제 조성물은, 가속보관조건 (온도 40 ℃, 상대습도 75%)과 장기보관조건 (온도 25 ℃, 상대습도 60%)에 3개월까지 보관하여 보관 3개월 시점에 성상과 활성물질의 함량을 평가한 결과 성상 및 활성물질의 함량이 거의 동일하게 유지됨을 확인하였다. 즉, 장기적으로 외관상은 물론 효능효과를 나타내는 활성물질까지도 안정하게 유지되므로, 항진균성 네일락카로 적합함을 알 수 있다.

이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1 내지 13> 에피나코나졸 국소 투여용 조성물 제조

실시예 1 내지 8: 수용성 투과촉진제와 지용성 투과촉진제의 조합

여러가지 수용성 투과촉진제와 지용성 투과촉진제의 조합에 따른 조성물을 제조하기 위하여 하기 표 1의 조성 및 함량으로 실시예 1 내지 8의 에피나코나졸 국소 투여용 조성물을 제조하였으며, 구체적인 제조방법은 다음과 같다. 비커에 에탄올 40 mL 내지 70 mL을 가하고 마그네틱 교반기로 교반하면서 에피나코나졸과 지용성 투과촉진제(Labrafac^TM PG (Gattefosse), Lauroglycol^TM 90 (Gattefosse), 이소프로필 미리스테이트, 에틸올레산)를 가하여 실온에서 용해시켰다. 별도로 증류수 약 4 mL 내지 15 mL에 수용성 투과촉진제(HP-β-CD(하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(hydroxypropyl beta cyclodextrin)), Labrasol^®, Polysorbate 80, Cremophor^® EL)를 가하고, 15분 동안 교반하여 용해시켰다. 에탄올을 가하여 정용하여 최종 부피를 100 mL로 맞추었다.

배합 목적	물질 (g)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
주성분	에피나코나졸	10	10	10	10	10	10	10	10
지용성 투과촉진제	Lauroglycol 90	15	-	-	-	-	-	15	-
	Labrafac PG	-	15	-	-	15	-	-	-
	이소프로필 미리스테이트	-	-	15	-	-	15	-	-
	에틸올레산	-	-	-	15	-	-	-	15
수용성 투과촉진제	HP-β-CD	5	5	5	5	-	-	-	-
	Labrasol	-	-	-	-	5	5	-	-
	Polysorbate 80	-	-	-	-	-	-	5	-
	Cremophor EL	-	-	-	-	-	-	-	5
휘발성 용제	에탄올	59.8	59.8	59.8	59.8	59.8	59.8	59.8	59.8
비휘발성 용제	정제수	10	10	10	10	10	10	10	10
pH 조절제	시트르산	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
항산화제	BHT	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
필름형성제	HPC	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
총량		100	100	100	100	100	100	100	100

실시예 9 내지 실시예 13: 수용성 투과촉진제 HP-β-CD, 지용성 투과촉진제 Labrafac PG의 조합

수용성 투과촉진제로 HP-β-CD를 사용하고, 지용성 투과촉진제로 Labrafac PG를 사용하고, 투과촉진에의 조합비율에 따른 조성물을 제조하기 위하여 하기 표 2의 조성 및 함량으로 실시예 9 내지 13의 에피나코나졸 국소 투여용 조성물을 제조하였다. 구체적인 방법은 상기 실시예 1 내지 8을 제조한 방법과 같되, 수용성 투과촉진제로는 HP-β-CD를 사용하고, 지용성 투과촉진제로는 Labrafac PG를 사용하였다.

배합 목적	물질 (g)	실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13
주성분	에피나코나졸	10	10	10	10	10
지용성 투과촉진제	Labrafac PG	10	20	10	15	20
수용성 투과촉진제	HP-β-CD	10	1	2	4	10
휘발성 용제	에탄올	55	64	73.9	58.3	44.8
비휘발성 용제	정제수	15	5	4	12	15
pH 조절제	시트르산	0.1	0.1	0.1	-	-
항산화제	BHT	0.1	0.1	-	0.1	-
필름형성제	HPC	-	-	-	0.5	-
총량		100	100	100	100	100

< 비교예 1> 시판중인 국소 용액 제제의 준비

조갑진균증의 치료에 사용되고 있는 시판 중인 국소 용액 제제 JUBLIA^TM (Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.) (에피나코나졸 10% 함유, 국소 용액 제제)를 준비하였다.

< 비교예 2 및 3> 대한민국 등록 특허 제10-2060546호에 따른 조성물 제조

대한민국 등록 특허 제10-2060546호에 기술된 조갑 투과도가 우수한 조성물인 실시예 10 및 실시예 16을 각각 대한민국 등록 특허 제10-2060546호에 기재된 제조방법에 의거하여 각각 비교예 2 및 비교예 3을 제조하였다. 비교예 2 및 비교예 3의 조성 및 함량은 하기 표 3과 같다.

물질 (g)	비교예 2	비교예 3
에피나코나졸	10	10
에탄올	52.75	52.29
사이클로메티콘	15	15
트랜스큐톨 P	12	12
이소프로필 미리스테이트	10	10
TED	0.05	-
DTPA	-	0.000285
BHT	0.1	0.1
정제수	-	0.5
시트르산	0.1	0.1
총량	100	100

< 비교예 4 내지 7> 지용성 투과촉진제를 단독으로 포함하는 조성물 제조

지용성 투과촉진제를 단독으로 포함하고, 수용성 투과촉진제는 포함하지 않는 조성물을 제조하기 위하여 하기 표 4의 조성 및 함량으로 비교예 4 내지 7의 조성물을 제조하였다. 구체적인 방법은 상기 실시예 1 내지 8을 제조한 방법과 같되, 지용성 투과촉진제만 사용하고, 수용성 투과촉진제는 첨가하지 않았다.

물질 (g)	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7
에피나코나졸	10	10	10	10
Lauroglycol 90	22	-	-	-
Labrafac PG	-	22	-	-
이소프로필 미리스테이트	-	-	22	-
에틸올레산	-	-	-	22
사이클로메티콘	13	13	13	13
EDTA 2Na	0.00025	0.00025	0.00025	0.00025
에탄올	53.8	53.8	53.8	53.8
정제수	1.0	1.0	1.0	1.0
시트르산	0.1	0.1	0.1	0.1
BHT	0.1	0.1	0.1	0.1
총량	100	100	100	100

< 비교예 8 내지 11> 수용성 투과촉진제를 단독으로 포함하는 조성물 제조

수용성 투과촉진제를 단독으로 포함하고, 지용성 투과촉진제는 포함하지 않는 조성물을 제조하기 위하여 하기 표 5의 조성 및 함량으로 비교예 8 내지 11의 조성물을 제조하였다. 구체적인 방법은 상기 실시예 1 내지 8을 제조한 방법과 같되, 수용성 투과촉진제만 사용하고, 지용성 투과촉진제는 첨가하지 않았다.

물질 (g)	비교예 8	비교예 9	비교예 10	비교예11
에피나코나졸	10	10	10	10
HP-β-CD	5	-	-	-
Labrasol	-	5	-	-
Polysorbate 80	-	-	5	-
Cremophor EL	-	-	-	5
에탄올	74.8	74.8	74.8	74.8
정제수	10	10	10	10
시트르산	0.1	0.1	0.1	0.1
BHT	0.1	0.1	0.1	0.1
HPC	0.2	0.2	0.2	0.2
총량	100	100	100	100

< 실험예 1> 소발굽을 이용한 조갑 투과도 평가

상기 실시예 1 내지 13 및 비교예 1 내지 11에 따른 조성물의 투과도를 평가하기 위하여, 소발굽을 이용하여 프란즈 확산 셀(Franz diffusion cell)에서 상기 실시예 1 내지 13 및 비교예 1 내지 11에 따른 조성물의 조갑 투과도를 평가하였다. 소발굽은 마이크로톰을 사용하여 150 μm 내지 250 μm 두께를 가지도록 절단하였으며, 사용한 발굽막은 모두 밀도가 1.0 g/cm³ 이상인 것을 사용하였다. 각 발굽막을 프란즈 확산 셀에 고정한 후 도너 컴파트먼트(donor compartment)에 각 샘플을 30 μL씩 적가하였다. 소발굽 투과도 실험은 각각 4회 수행하였으며 (n=4), 프란즈 확산 셀을 사용한 투과도 시험 프로토콜은 조건은 다음과 같다.

확산 면적(Diffusion area): 0.28 cm²

샘플 로딩: 실시예 1 내지 13에 및 비교예 1 내지 11에서 제조한 용액 각 30 μL

리시버 컴파트먼트(Receiver compartment): 0.2%(w/v) 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 0.02 %(w/v) 소듐 아지드를 포함하는 인산염완충액(phosphate buffered saline, PBS) (pH 7.4) 12 mL

리시버 컴파트먼트의 교반속도 600 rpm

온도: 32℃

검체 채취: 24시간 후에 각각의 리시버 컴파트먼트로부터 200 μL씩 채취 후, 약물의 농도를 HPLC로 분석하였음.

HPLC 분석조건

항목	조건
컬럼	Capcell pak C18 UG120 (5 μm, 4.6 mm x 250 mm)
이동상	Acetonitrile : D.W. = 8 : 2
온도	30℃
유속	1 mL/min
검출기	210 nm
분석시간	10 min
주입부피	20 μL
샘플러 온도	4℃

상기 조건으로 실험 소발굽 투과도 결과를 하기 표 7 및 도 1에 나타내었다.

	8시간째 투과량 (mg/cm²)	20시간째 투과량 (mg/cm²)
실시예 1	1.54	2.84
실시예 2	2.17	3.34
실시예 3	1.25	2.88
실시예 4	1.17	2.60
실시예 5	1.29	2.82
실시예 6	1.42	2.56
실시예 7	1.37	2.38
실시예 8	1.75	2.75
실시예 9	2.04	3.02
실시예 10	1.89	3.32
실시예 11	1.78	2.92
실시예 12	1.71	2.64
실시예 13	2.10	3.34
비교예 1	1.33	2.24
비교예 2	0.91	1.52
비교예 3	1.27	2.21
비교예 4	0.92	1.46
비교예 5	0.87	1.41
비교예 6	0.57	1.21
비교예 7	0.66	1.30
비교예 8	1.14	1.66
비교예 9	0.31	0.50
비교예 10	0.84	1.59
비교예 11	1.00	1.42

상기 표 7의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 13에서 제조한 조성물은 모두 선행 기술인 비교예 1 내지 3에 비해 현저하게 증가된 투과성을 나타내었다. 구체적으로 비교예 1은 8시간과 20시간째 1.33와 2.24 mg/cm²의 단위 면적당 투과도를, 비교예 2는 8시간과 20시간째 0.91과 1.52 mg/cm², 비교예 3은 1.27과 2.21 mg/cm²의 단위 면적당 투과도를 나타내었다. 반면, 실시예 1 내지 13의 경우 2.38-3.34 mg/cm²에 이르는 20시간째 투과도를 나타내었다. 특히 Labrafac PG와 HP-β-CD를 조합군 군은 2.92-3.34 mg/cm²에 이르는 높은 20시간째 투과도를 나타내었다. 실시예 2의 경우 비교예 1, 2 및 3에 비해 약 149%, 219%, 151%에 이르는 높은 투과도를 나타내는 우수한 결과를 확인할 수 있었다.

< 실험예 2> 성상 및 안정성 평가 (stability test)

상기 실험예 1을 통해 조갑 투과성이 매우 우수한 것으로 확인된 실시예 2에 따른 조성물의 성상 및 함량 안정성을 평가하기 위하여, 상기 실시예 2에 따른 조성물을 가속보관조건 (온도 40℃, 상대습도 75%)과 장기보관조건 (온도 25℃, 상대습도 60%)에 3개월까지 보관하여 성상 및 주성분 함량 변화를 각각 육안 평가와 HPLC 분석법을 통해 평가하였다. 보관 3개월 시점에 성상과 활성물질의 함량을 평가한 결과를 도 2 및 하기 표 8에 나타내었다. 실시예 2는 모든 보관조건에서 3개월간 보관 후에도 성상 및 활성물질의 함량이 보관 전, 그리고 장기보관조건과 거의 동일하게 유지됨을 확인하였다. 즉, 실시예 2의 조성은 장기적으로 외관상은 물론 효능효과를 나타내는 활성물질까지도 안정하게 유지되므로, 항진균성 네일락카로 적합함을 알 수 있다.

	개시시	가속보관조건 3개월 보관	장기보관조건 3개월 보관
성상	상분리 없는 투명한 액	상분리 없는 투명한 액	상분리 없는 투명한 액
함량 (%)	98.8	97.5	98.6

이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims

에피나코나졸(efinaconazole) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 휘발성 용매, 지용성 투과촉진제 및 수용성 투과촉진제를 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 지용성 투과촉진제는, 알킬렌 글리콜 지방산에스테르, 알킬 지방산에스테르, 지방산 글리세라이드, 글리세라이드, 지방산류, 지방산 알코올류, 하이드로카본류, 광물류, 및 오일류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고;
상기 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고;
상기 알킬은 C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
상기 지방산은 C_6-30의 포화 또는 불포화 지방산이고; 및
상기 지방산에스테르는 C_6-30의 포화 또는 불포화 지방산에스테르인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 지용성 투과촉진제는, 라브라팍 PG(Labrafac PG), 라우로글리콜 90(Lauroglycol 90), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 및 에틸올레산(ethyl oleate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 지용성 투과촉진제는, 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 수용성 투과촉진제는, 사이클로덱스트린(cyclodextrin)류, 폴리올 지방산에스테르, 폴리옥시알킬렌 폴리올 지방산에스테르, 크레모포아(Cremophor), 라브라솔(Labrasol), 계면활성제류 및 공용매(co-solvent)류로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고;
상기 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고;
상기 폴리올은 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol, PEG), 글리세롤, 솔비톨(sorbitol) 및 솔비탄(sorbitan)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고; 및
상기 지방산에스테르는 C_6-30의 포화 또는 불포화 지방산에스테르인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제5항에 있어서,
상기 수용성 투과촉진제는, 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HP-β-CD), 라브라솔(Labrasol), 크레모포아 EL(Cremophor EL) 및 폴리솔베이트(Polysorbate 80, tween 80)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 수용성 투과촉진제는, 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은, 물을 추가로 더 포함하고;
상기 물은, 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 15 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은, 필름 형성제, 항산화제 및 산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
상기 필름 형성제는, 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose, HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(vinylpyrrolidonevinylacetate copolymer), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate, CAP) 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
상기 항산화제는 부틸하이드록시아니솔(butylhydroxyanisole, BHA) 또는 부틸하이드록시톨루엔(butylhydroxytoluene, BHT)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제9항에 있어서,
상기 산은 소르빈산 또는 시트르산인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 휘발성 용매는, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 이소도데칸, 데카메틸사이클로펜타실록산, 옥타메틸트리실록산 및 데카메틸테트라실록산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 조갑 진균증(onychomycosis)의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
에피나코나졸 8 ~ 12 중량%
지용성 투과촉진제 8 ~ 20 중량%
수용성 투과촉진제 1 ~ 15 중량%
휘발성 용매 40 ~ 65 중량% 및
비휘발성 용매 5 ~ 20 중량%
를 포함하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
에피나코나졸 8 ~ 12 중량%
지용성 투과촉진제 8 ~ 20 중량%
수용성 투과촉진제 1 ~ 10 중량%
휘발성 용매 40 ~ 65 중량% 및
비휘발성 용매 5 ~ 15 중량%
를 포함하는 약학적 조성물.
휘발성 용매에 에피나코나졸과 지용성 투과촉진제를 가하고 용해시키는 단계 (단계 1);
물에 수용성 투과촉진제를 용해시키는 단계 (단계 2); 및
상기 단계 1 및 단계 2에서 용해시킨 용매를 혼합하여 정용하는 단계 (단계 3);를 포함하는, 제1항의 약학적 조성물의 제조방법.