KR102356831B1 - 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 이트라코나졸; (ii) 휘발성 비히클로서 에탄올; (iii) 가용화제로서 벤질 알코올; (iv) 양성자화제로서 염산; (v) pH 조절제; 및 (vi) 투과촉진제로서 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유를 포함하는, pH 4.5∼5.5를 갖는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 이트라코나졸의 용해도 및 안정성을 효과적으로 개선할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 약학 조성물은 현저히 높은 피부 투과도를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은, 낮은 부작용을 나타내면서, 진균-감염된 피부 병변의 회복율을 높일 수 있으므로, 국소 진균 감염에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical compositions for topical administration in the form of solution and processes for the preparation thereof}
본 발명은 이트라코나졸을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 특정 휘발성 비히클, 가용화제, 양성자화제, 및 투과촉진제를 포함하는, pH 4.5∼5.5를 갖는 용액 형태의 이트라코나졸-함유 국소 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
표재성 진균증(superficial mycosis)은 주로 피부, 조갑 또는 모발의 외층에 국한되지만, 더 깊은 조직을 침범할 수 있는 진균 질환이다. 더욱이, 진균증은 환자의 심리적 및 심리사회적 요인에 부정적인 영향을 미치고, 삶의 질을 저하시키는 것으로 보고되어 있다. 다양한 유형의 광범위한 항진균 아졸류, 예를 들어, 에피나코나졸(efinaconazole, EFN), 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 보리코나졸(voriconazole) 및 이트라코나졸(itraconazole, ITZ)을 진균증 치료에 사용할 수 있다. 중요하게는, 아졸 그룹은 14-α 데메틸라아제(시토크롬 P-450 효소)를 차단함으로써 필수 진균막 성분인 에르고스테롤의 합성을 방해한다. 또한, 포유류보다는 진균의 시토크롬 P-450 효소에 대한 아졸 그룹의 선택성은 다른 항진균 치료에 비하여 상대적으로 최소한의 부작용으로 매우 특이적인 항진균 작용을 가능하게 한다. 여러 아졸계 항진균제 중에서 2-부탄-2-일-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온(2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one, 이트라코나졸)은 강한 친각질성(keratinophilic) 및 친유성 특성을 가지며, 따라서 표재성 진균증에 대한 효과적인 광범위 항진균 치료제로 등장하였다. 또한 이트라코나졸은 암포테리신 B보다 독성 부작용이 적어 아스퍼길루스(Aspergillus) 감염의 치료 및 예방에 성공적으로 사용되어 더 나은 치료 지수를 나타낸다.
이트라코나졸을 사용한 피부 진균증의 임상 치료는 일반적으로 경구 투여를 포함한다. 상당한 절대 경구 생체이용률(약 70%)에도 불구하고, 표피와 각질층에는 혈관이 없으므로, 원하는 작용 부위에서 이트라코나졸의 이용가능성을 제한할 수 있다(Kolarsick et al., J. Dermatol. Nurses Assoc. 2011, 3, 203-213; Shin et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2004, 48, 1756-1762). 경구 투여 후 흡수되어 전신 혈로 이행된 이트라코나졸은 큰 분자 크기(705.64 Da)와 혈장 단백질과의 높은 결합 친화성으로 인하여 진피 하위층 모세혈관으로부터 빠져나와 표피 및 각질층의 피부 조직으로 효과적으로 확산하지 않아서(Zheng et al., Int. J. Pharm. 2012, 436, 291-298), 일반적인 200-400 mg/day의 이트라코나졸을 경구로 투여하여 전신 혈중약물농도를 고농도로 유지해야 충분히 피부 조직에 약물이 전달됨이 확인된 바 있다(De Doncker et al., Indian J. Drugs Dermatol. 2017, 3, 4-10, Gupta et al. Dermatology. 1999, 199, 248-252). 그러나, 이트라코나졸의 높은 전신 농도는 신독성과 간손상 뿐만 아니라, 다양한 생식 합병증을 유발하는 것으로 보고되어 있다(Debruyne et al., Clin. Pharmacokinet. 2001, 40, 441-472). 따라서 이트라코나졸의 국소 투여는 경구 투여보다 부작용이 적고, 부위-특이적 전달에 유리할 수 있다.
크림, 연고, 페이스트, 리포좀 제제와 같은 접근법이 이트라코나졸의 국소 전달을 개선하는데 사용된 바 있다. 이트라코나졸을 함유하는 콜로이드 담체 시스템은 용해도를 적절히 향상시킬 수 있다. 그러나, 콜로이드 담체의 반고체 특성은 약물 방출을 최소화하고, 피부 표면 상제 제제가 퍼지는(spreading) 것을 감소시키며, 또한 피부 막을 통과하는 투과도를 제한하게 된다. 더욱이, 상기 제제의 적용 후 피부상의 미립자성 담체의 잔류물은 환자 순응도를 감소시킬 수 있다. 따라서 휘발성 비히클의 사용은 국소 이트라코나졸 용액(solution) 개발에 적합한 대안이 될 수 있다. 또한, 국소 제제에 사용되는 휘발성 비히클은 변성 현상(metamorphism phenomenon)을 따르는 것으로 보고된 바 있으며, 이는 시간 경과에 따라 적용된 부위에서 비히클 시스템 내에서 약물 과포화를 유발하여, 효과적이고 즉각적인 약물 전달을 증가시킬 수 있다(Surber, et al., Curr. Probl. Dermatol. 2018, 54, 152-165). 피부의 가장 바깥쪽 층에 존재하는 지질 및 단백질 성분과 상호작용하는 투과 촉진제의 사용은 약물의 침투 및 분배를 증가시킬 수 있다. 따라서 휘발성 비히클, 효과적인 투과 촉진제, 및 확산을 촉진하는 습윤제를 포함하는 안정적인 이트라코나졸 용액은 표재성 진균증에 대한 이트라코나졸의 임상 효과를 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명자들은 이트라코나졸이 휘발성 및 비휘발성 성분으로 구성된 2상 시스템에 통합된 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 설계하였다. 특히, 특정 휘발성 비히클, 가용화제, 양성자화제, 및 투과촉진제를 사용하여 pH 4.5∼5.5를 갖는 용액 형태로 이트라코나졸을 제제화할 경우, 이트라코나졸의 용해도 및 안정성을 효과적으로 개선할 수 있으며, 현저히 높은 피부 투과도를 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 첨가제들을 함유한 pH 4.5∼5.5를 갖는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (i) 이트라코나졸; (ii) 휘발성 비히클로서 에탄올; (iii) 가용화제로서 벤질 알코올; (iv) 양성자화제로서 염산; (v) pH 조절제; 및 (vi) 투과촉진제로서 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유를 포함하는, pH 4.5∼5.5를 갖는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 이트라코나졸을 벤질 알코올에 용해하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 염산을 첨가하여 이트라코나졸을 양성자화하는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 에탄올을 첨가하고 혼합하는 단계; (d) 단계(c)에서 얻어진 용액에 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유을 첨가하고 혼합하는 단계; 및 (e) 단계(d)에서 얻어진 용액에 pH 조절제를 가하여 pH를 pH 4.5∼5.5로 조절하는 단계를 포함하는, 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물은 이트라코나졸이 휘발성 및 비휘발성 성분으로 구성된 2상 시스템에 통합됨으로써, 이트라코나졸의 용해도 및 안정성을 효과적으로 개선할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물은 현저히 높은 피부 투과도를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물은, 낮은 부작용을 나타내면서, 진균-감염된 피부 병변의 회복율을 높일 수 있으므로, 국소 진균 감염에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명자들은 향상된 용해도, 강력한 피부 침투 및 장기간의 저장 안정성을 갖는 이트라코나졸을 함유하는 새로운 국소 전달 시스템을 설계하였다. 여기에서 국소 이트라코나졸 제제(이트라코나졸 국소 제제)를 제조하기 위하여, 에탄올 및 벤질 알코올을 각각 휘발성 비히클과 가용화제로 사용하였다. 용액 중에서 이트라코나졸의 용해도와 안정성을 높이기 위해 염산을 양성자화제(protonating agent)로 사용하고, 수산화나트륨을 사용하여 용액 pH를 피부의 생리학적 범위(pH 4.5∼5.5) 내로 유지하였다. 또한 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유(예를 들어, Kolliphor® RH 40, Cremephor® EL 등)을 투과 촉진제로 사용하였다. 인공피부막에 대한 신규의 이트라코나졸 제제의 투과도를 시험하였다.
본 발명은 (i) 이트라코나졸; (ii) 휘발성 비히클로서 에탄올; (iii) 가용화제로서 벤질 알코올; (iv) 양성자화제로서 염산; (v) pH 조절제; 및 (vi) 투과촉진제로서 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유를 포함하는, pH 4.5∼5.5를 갖는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 이트라코나졸은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이트라코나졸은 조성물 총 중량에 대하여 0.5∼10 중량%의 범위, 바람직하게는 약 1 중량%로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 이트라코나졸을 휘발성 성분(휘발성 비히클) 및 비휘발성 성분으로 구성된 2상 시스템에 통합시켜 제제화된다. 2상 시스템에서 휘발성 비히클로 사용되는 에탄올은 조성물 총 중량에 대하여 30∼80 중량%의 범위, 바람직하게는 40∼70 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 40 중량%로 존재할 수 있다. 비휘발성 성분으로서 사용되는 벤질 알코올은 가용화제로서 작용한다. 벤질 알코올이 조성물 총 중량에 대하여 10∼40 중량%의 범위, 바람직하게는 10∼30 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 30 중량%로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이트라코나졸의 양성자화(protonation)를 통하여 용해도와 안정성을 향상시킬 수 있는 양성자화제를 포함한다. 양성자화제로 사용되는 염산은 조성물 총 중량에 대하여 0.1∼1.0 중량%의 범위, 바람직하게는 0.1∼0.7 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량%로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 피부의 생리학적 범위, 즉 pH 4.5∼5.5의 범위로 pH를 조절하는데 적합한 pH 조절제를 포함한다. 상기 pH 조절제의 예는 수산화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에탄올아민 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 pH 조절제는 조성물 총 중량에 대하여 0.01∼0.5 중량%의 범위, 바람직하게는 0.04∼0.4 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.2 중량%로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 피부 투과도를 향상시키기 위한 투과촉진제로서 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유를 포함한다. 폴리옥실 피마자유(polyoxyl castor oil)는 예를 들어 폴리옥실-35 피마자유(폴리옥실-35 피마자유(예를 들어, Cremephor® EL)일 수 있다. 폴리옥실 수소화 피마자유(polyoxyl hydrogenated castor oil)는 예를 들어 폴리옥실-40 수소화 피마자유(polyoxyl-40 hydrogenated castor oil)(예를 들어, Kolliphor® RH 40)일 수 있다. 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유는 조성물 총 중량에 대하여 1∼30 중량%의 범위, 바람직하게는 5∼20 중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 약 15 중량%로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어 항산화제, 킬레이트화제, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 상기 항산화제는 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔일 수 있다. 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 테트라히드록시프로필 에틸렌디아민(tetrahydroxypropyl ethylenediamine, THPE), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA), 및 이들의 염(예를 들어, EDTA, THPE, 또는 DTPA의 나트륨염)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 항산화제 및 킬레이트화제는 국소 투여용 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸 0.5∼10 중량%; 에탄올 30∼80 중량%; 벤질 알코올 10∼40 중량%; 염산 0.1∼1 중량%; 수산화나트륨 0.01∼0.5 중량%; 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유 1∼30 중량%; 및 시클로메티콘 1∼30 중량%를 포함하는 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 이트라코나졸 1 중량%; 에탄올 48∼60 중량%; 벤질 알코올 30 중량%; 염산 0.484 중량%; pH 4.5∼5.5로 조절하는데 적합한 양의 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액; 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유 5∼15 중량%; 부틸화 히드록시아니솔 0.1 중량%; 및 에틸렌디아민테트라아세트산 0.0025 중량%를 포함하는 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기한 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물은 상기한 성분들을 사용하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물의 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(a) 이트라코나졸을 벤질 알코올에 용해하는 단계;
(b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 염산을 첨가하여 이트라코나졸을 양성자화하는 단계;
(c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 에탄올을 첨가하고 혼합하는 단계;
(d) 단계(c)에서 얻어진 용액에 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유을 첨가하고 혼합하는 단계; 및
(e) 단계(d)에서 얻어진 용액에 pH 조절제를 가하여 pH를 pH 4.5∼5.5로 조절하는 단계.
상기 단계(a) 내지 단계(e)에서, 이트라코나졸, 휘발성 비히클, 가용화제, 양성자화제, pH 조절제, 및 투과촉진제는 본 발명에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물과 관련지어 설명한 바와 같다.
상기한 본 발명의 제조방법은 단계(b)를 수행하기 전에, 단계(a)에서 얻어진 용액에 항산화제, 킬레이트화제, 또는 이들의 혼합물을 용해하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항산화제 및/또는 킬레이트화제 또한 본 발명에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물과 관련지어 설명한 바와 같다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
1. 재료 및 시험방법
(1) 국소 제제에 있어서 이트라코나졸의 용해도
이트라코나졸의 피부 투과에 대한 주요 장애는 낮은 수용해도이다. 따라서 다양한 용매(예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Transcutol® P, Gattefosse, France), 폴리옥실 35 피마자유(Cremephor® EL, Sigma-Aldrich Inc.) 등)을 선택하여 이트라코나졸의 용해도 향상능을 검색하였다. 과량의 이트라코나졸을 각각의 용매에 첨가하고, 실온에서 볼텍스 믹서를 사용하여 혼합하였다. 48시간 후 샘플을 10,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 아세토니트릴과 물로 구성된 이동상(80:20, v/v)으로 희석하였다(인산으로 pH를 4.0으로 조정). 각각의 희석된 샘플 중 이트라코나졸 농도는 263 nm에서 HPLC로 측정하였다. Luna C18 컬럼(250 mm × 4.6 mm, 5 μm 입자 크기, 20 μL 주입 부피)을 0.7 mL/min의 유속으로 이동상과 함께 사용하였다.
(2) 이트라코나졸 국소 제제의 제조 및 시험관 내 인공피부막 투과도(in vitro artificial skin membrane permeability)
1% 이트라코나졸 국소 제제(5 g 이트라코나졸 / 100 mL 용액)을 제조하기 위하여, 벤질 알코올과 에탄올을 각각 가용화제와 전달 비히클로 선택하였다. 부틸화 히드록시아니솔(BHA)을 항산화제로서 첨가하였으며, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 킬레이트화제로서 첨가하였다(표 1). 구체적으로, 0.05 g의 이트라코나졸을 각각 0.5 g, 1.0 g, 1.5 g의 벤질 알코올을 사용하여 용해하였다. 이후, 0.005 g의 BHA 및 0.05 g의 EDTA 수용액(0.025 mg/mL)을 첨가하고 볼텍스 혼합을 수행하였다. 이후, 이트라코나졸의 양성자화(protonation)를 위하여 염산을 0.121%, 0.242% 및 0.484%의 농도로 국소 제제에 첨가하여 용해도와 안정성을 향상시켰다. 이후, 에탄올 1.5 g을 첨가하고, 1분간 혼합하였다. 피부와 조갑에 대한 이트라코나졸의 투과도를 개선하기 위하여, 다양한 양의 폴리옥실 40 수소화 피마자유(Kolliphor® RH 40)(5%, 10% 및 15%) 또는 폴리옥실 30 피마자유(Cremephor® EL)(5%, 10% 및 15%)을 제제에 첨가하였다. 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4.5∼5.5 범위로 조정하였다. 마지막으로 에탄올을 첨가하여 제제의 중량을 100%로 유지하였다. 이트라코나졸의 용해도 및 혼화성 및 이트라코나졸 국소 제제 시스템의 다른 성분에 대한 다양한 첨가제(다양한 농도)의 영향을 평가하였다. 또한, 약물 농도 및 물리화학적 특성(예를 들어, 색상, 침전 및 상분리)의 변화를 3개월 이상 매주 조사하였다.
인공피부막(Strat-M®; EMD Millipore, Temecula, CA, USA)을 사용하여 프란즈 확산셀 시스템(Labfine, 한국)을 사용하여 이트라코나졸 국소 제제의 시험관 내 인공 투과도를 조사하였다. 이 분석에서 각각의 막을, 0.785 cm2 확산 영역을 갖는, 도너(donor)와 리셉터(receptor) 컴파트먼트 사이에 삽입하였다. 싱크 상태(sink condition)를 유지하는 리셉터-상(receptor-phase) 용액으로서, 15% 아세토니트릴을 함유하는 5 mL의 인산완충식염수(PBS; pH 7.4)로 리셉터를 채웠다. 리셉터셀 중의 용액은 가열 시스템 내에서 마그네틱 교반기를 사용하여 600 rpm으로 교반하여 실험 내내 막 표면 온도를 32℃로 유지하였다. 이후, 50 μL의 각 제제를 도너 컴파트먼트에 로딩하였다. 이후, 소정의 시간 간격(0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6시간)에 샘플링 포트로부터 리셉터 상의 샘플 500 μL를 취하고, 동등한 부피의 신선한 리셉터 용액으로 교체하였다. 채취한 샘플을 멤브레인 필터(포어 사이즈 0.45 μm의 폴리비닐리덴 플루오라이드[PVDF])를 통하여 여과하고 상기한 바와 같이 263 nm에서 HPLC로 분석하였다.
이트라코나졸-함유 국소 제제
제제
(%, w/w)		 ITZ* BHA EDTA 물 벤질
알코올		 염산 1M NaOH Kolliphor® RH 40 Cremephor® EL 에탄올
ITZ* 에탄올 분산액 1 0.1 0.0025 0.9975 97.900
ITZ-TF** #1 1 0.1 0.0025 0.9975 10 87.900
ITZ-TF** #2 1 0.1 0.0025 0.9975 20 77.900
ITZ-TF** #3 1 0.1 0.0025 0.9975 30 67.900
ITZ-TF** #4 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.121 1.12 66.659
ITZ-TF** #5 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.242 2.13 65.528
ITZ-TF** #6 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.484 4.12 63.296
ITZ-TF** #7 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.484 3.80 5 58.616
ITZ-TF** #8 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.484 3.60 10 53.816
ITZ-TF** #9 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.484 3.40 15 49.016
ITZ-TF** #10 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.484 3.84 5 58.576
ITZ-TF** #11 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.484 3.60 10 53.816
ITZ-TF** #12 1 0.1 0.0025 0.9975 30 0.484 3.44 15 48.976
* ITZ: 이트라코나졸
** ITZ-TF: 이트라코나졸 국소 제제
2. 시험결과 및 논의
용해도 및 투과도가 향상된 국소 이트라코나졸 제제(이트라코나졸 국소 제제)를 개발하기 위하여, 휘발성 및 비휘발성 성분으로 구성된 2상 시스템을 설계하였다. 첫째, 안전성 프로파일을 기반으로 에탄올을 전달 비히클로서 선택하였다. 추가적인 안정성을 위해 BHA, EDTA 및 1M 수산화나트륨을 각각 항산화제, 킬레이트화제 및 pH 조절제로 사용하였다. 다음으로, 이트라코나졸의 용해도에 근거하여 벤질 알코올을 공용매로 사용하였다. 이트라코나졸 국소 제제 #1, #2 및 #3에 벤질 알코올을 각각 10%, 20% 및 30% 농도로 첨가한 후, 1% 이트라코나졸 에탄올 분산액(대조 용액)보다 가용화된 형태로 약 29배 더 많은 약물 농도가 0일에 달성되었다. 또한, 이트라코나졸 국소 제제 #3의 인공막 투과도는 대조군에 비해 13.5배 향상되었다. 그러나, 30일째에 이트라코나졸 국소 제제 #3은 58.41%의 약물 함량을 나타내었으며, 이는 극성 용매(예를 들어, 에탄올 및 물)의 존재로 인한 반-용매 결정화 현상을 통한 약물 침전을 시사하였다. 따라서, 약물 침전을 방지하기 위하여, 염산을 0.121%, 0.242% 및 0.484% 농도로 이트라코나졸 국소 제제 #4, #5 및 #6에 각각 첨가하였다. 극성 시스템을 갖는 비히클에서의 용해도와 안정성이 약물 양성자화(drug protonation) 및 이트라코나졸과 염산 간의 안정적인 복합체 형성으로 달성되었다. 그 결과, 이트라코나졸 국소 제제 #6은 30일까지 99.5% 약물 함량을 나타내었다. 그러나 이트라코나졸 국소 제제 #6의 약물 투과도는 이트라코나졸 국소 제제 #3에 비해 향상되지 않았다.
투과도를 높이기 위해 본 발명자들은 이트라코나졸 국소 제제 #7, #8 및 #9에 Kolliphor® RH 40을 각각 5%, 10% 및 15% 농도로 첨가하였으며, 이트라코나졸 국소 제제 #10, #11 및 #12에 Cremephor® EL을 각각 5%, 10% 및 15% 농도로 첨가하였다. 이트라코나졸 국소 제제 #7, #8 및 #9의 인공막 약물 투과도는 이트라코나졸 국소 제제 #6에 비해 각각 2.57배, 1.46배 및 1.39배 향상되었으며, 이트라코나졸 국소 제제 #10, #11 및 #12의 인공막 약물 투과도는 이트라코나졸 국소 제제 #6에 비해 각각 2.33배, 1.21배 및 1.17배 향상되었다. 이들 제제의 약물 함량은 30일까지 약 99%로 유지되었다. 또한 이트라코나졸 국소 제제 #7 내지 #12는 90일 이상 95.0-105.0% 범위의 약물 함량을 유지할 수 있었으며, 물리적 외관의 변화(예를 들어, 침전, 상분리 또는 변색)는 관찰되지 않았다.
초기 약물 농도, 1개월 후 약물 함량, 이트라코나졸 국소 제제에서 인공 피부막을 통한 누적 투과 약물
제제 초기 약물 농도(mg/mL) 1개월 후 약물 함량(%) 누적 투과 약물 (㎍/mL)
ITZ* 에탄올 분산액 0.315 ± 0.01 12.74 ± 0.69 0.244 ± 0.033
ITZ-TF** #1 9.246 ± 0.01 38.86 ± 0.88 1.244 ± 0.120
ITZ-TF** #2 9.326 ± 0.07 51.09 ± 0.30 2.560 ± 0.170
ITZ-TF** #3 9.321 ± 0.95 58.41 ± 0.46 3.156 ± 0.012
ITZ-TF** #4 9.246 ± 0.47 69.69 ± 0.70 3.250 ± 0.150
ITZ-TF** #5 9.253 ± 0.20 80.04 ± 0.46 3.420 ± 0.105
ITZ-TF** #6 9.376 ± 1.65 99.46 ± 0.54 3.814 ± 0.003
ITZ-TF** #7 9.132 ± 0.07 99.95 ± 0.48 9.785 ± 1.070
ITZ-TF** #8 9.137 ± 0.02 99.99 ± 0.23 5.557 ± 0.444
ITZ-TF** #9 9.112 ± 0.00 99.93 ± 0.10 5.284 ± 0.565
ITZ-TF** #10 9.136 ± 0.03 99.95 ± 0.22 8.903 ± 1.688
ITZ-TF** #11 9.123 ± 0.03 99.95 ± 0.19 4.609 ± 0.654
ITZ-TF** #12 9.153 ± 0.06 99.74 ± 0.50 4.453 ± 0.187
* ITZ: 이트라코나졸
** ITZ-TF: 이트라코나졸 국소 제제
1개월 후 약물 함량은 초기 약물 농도를 100%로 정의하여 계산하였다. 1% 이트라코나졸 에탄올 분산액 및 이트라코나졸 국소 제제의 누적 투과 약물 농도는 인공 피부막을 사용하여 6시간의 투과 후 측정하였다. 각각의 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다(n=6).
3. 결론
본 발명에 의해, 이트라코나졸을 휘발성 및 비휘발성 성분으로 구성된 2상 시스템에 통합하여 제조한 국소 이트라코나졸 제제가 장기 저장 동안 약물 용해도와 안정성을 실질적으로 촉진한다는 것이 입증되었다. 이트라코나졸 국소 제제 #7 내지 #12는 1% 이트라코나졸 에탄올 분산액에 비해 피부 투과성이 1825% 내지 4010% 더 높았다. 따라서, 이트라코나졸 국소 제제 #7 내지 #12는, 장기 안정성과 향상된 투과도로 인하여, 효과적으로 국소 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 이트라코나졸 국소 제제는 국소 진균 감염에 대한 효과적인 대체 제제로 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. (i) 이트라코나졸;
    (ii) 휘발성 비히클로서 에탄올;
    (iii) 가용화제로서 벤질 알코올;
    (iv) 양성자화제로서 염산;
    (v) 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제;
    (vi) 투과촉진제로서 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유;
    (vii) 선택적으로, 항산화제, 킬레이트화제, 또는 이들의 혼합물; 및
    (viii) 물
    로 구성된, pH 4.5∼5.5를 갖는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이트라코나졸이 조성물 총 중량에 대하여 0.5∼10 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 에탄올이 조성물 총 중량에 대하여 30∼80 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 벤질 알코올이 조성물 총 중량에 대하여 10∼40 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 염산이 조성물 총 중량에 대하여 0.1∼1.0 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 pH 조절제가 조성물 총 중량에 대하여 0.01∼0.5 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유가 조성물 총 중량에 대하여 1∼30 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔인 것을 특징으로 하는 국소 투여용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산, 테트라히드록시프로필 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 투여용 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 이트라코나졸 0.5∼10 중량%; 에탄올 30∼80 중량%; 벤질 알코올 10∼40 중량%; 염산 0.1∼1 중량%; 수산화나트륨 0.01∼0.5 중량%; 및 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유 1∼30 중량%를 포함하는 국소 투여용 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 이트라코나졸 1 중량%; 에탄올 48∼60 중량%; 벤질 알코올 30 중량%; 염산 0.484 중량%; pH 4.5∼5.5로 조절하는데 적합한 양의 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액; 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유 5∼15 중량%; 부틸화 히드록시아니솔 0.1 중량%; 및 에틸렌디아민테트라아세트산 0.0025 중량%를 포함하는 국소 투여용 약학 조성물.
  14. (a) (a1) 이트라코나졸을 벤질 알코올에 용해하거나 혹은 (a2) 이트라코나졸을 벤질 알코올에 용해한 후, 항산화제, 킬레이트화제, 또는 이들의 혼합물을 용해하는 단계;
    (b) 단계(a)에서 얻어진 용액에 염산을 첨가하여 이트라코나졸을 양성자화하는 단계;
    (c) 단계(b)에서 얻어진 용액에 에탄올을 첨가하고 혼합하는 단계;
    (d) 단계(c)에서 얻어진 용액에 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 수소화 피마자유을 첨가하고 혼합하는 단계; 및
    (e) 단계(d)에서 얻어진 용액에 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 가하여 pH를 pH 4.5∼5.5로 조절하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항, 제7항, 제8항, 및 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물의 제조방법.
  15. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2009519940A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 ザーズ， インコーポレイテッド 皮膚科学的状態を処置するための組成物および方法
KR20100051923A (ko) * 2008-11-09 2010-05-19 박은석 이트라코나졸을 함유하는 국소 적용제

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