KR20160007586A - 파네소이드 ｘ 수용체 조정인자인 담즙산의 11-하이드록실 유도체들 및 이의 아미노산 접합체들 - Google Patents

파네소이드 ｘ 수용체 조정인자인 담즙산의 11-하이드록실 유도체들 및 이의 아미노산 접합체들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제공하며, 식 중, R1은 하이드록시기이고, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기술된 바와 같다. 본 발명은 일반적으로 선택적 FXR 작동제와, 이를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

파네소이드 Ｘ 수용체 조정인자인 담즙산의 11-하이드록실 유도체들 및 이의 아미노산 접합체들{11-HYDROXYL-DERIVATIVES OF BILE ACIDS AND AMINO ACID CONJUGATES THEREOF AS FARNENSOID X RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참고 문헌
2013년 5월 14일에 출원된 U.S.S.N 61/823,169에 대한 우선권 및 그 이익을 주장하고 있으며, 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 배경
FXR은, 스테로이드, 레티노이드 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체들을 포함하는, 리간드 활성화 전사 인자들의 핵내 수용체 군의 일원이다(D.J.Mangelsdorf et al., Cell 83:841-850 (1995)). 노던 분석법 및 동일계내(in situ) 분석법은, 이 FXR이 간, 장, 신장 및 부신에서 가장 많이 발현됨을 나타낸다([B.M. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)] 및 [W. Seol, et al., Mol . Endocrinnol. 9:72-85 (1995)]). FXR은 9-시스 레티논산 수용체(RXR)와의 이종이량체로서 DNA와 결합한다. 래트의 FXR은 마이크로몰 수준 농도의 파네소이드, 예를 들어 파네솔 및 유충 호르몬에 의해 활성화된다(B.M. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)). 그러나, 이와 같은 화합물들은 마우스와 인간의 FXR을 활성화시키지 못하였으며, 내인성 FXR 리간드들의 성질에 의문점이 남아있다. 몇몇 천연 발생 담즙산들(예를 들어, 케노데옥시콜산(CDCA), 데옥시콜산(DCA), 리토콜산(LCA) 및 타우린 및 이것들의 글리신 접합체들)은 FXR 리간드들로서 사용되고 있으며, 생리학적 농도로 FXR에 결합하여 이를 활성화시킨다(WO 00/37077).
담즙산은 간에서 생산되어 장 중 십이지장으로 분비되는 콜레스테롤 대사산물로서, 식품내 지질들과 비타민들의 가용화 및 흡수에 있어서 중요한 역할들을 담당하고 있다. 대부분(약 95%)의 담즙산은 추후 회장 내에서 재흡수되어, 장간 순환계를 거쳐 간으로 되돌아간다. 콜레스테롤에서 담즙산으로의 간내 전환은 피드백 조절 하에 있는데: 담즙산은, 담즙산 생합성의 율속 단계를 촉매화하는 효소를 암호화하는 시토크롬 P450 7a(CYP7a)의 전사를 하향 조절한다. FXR은 담즙산에 의한 CYP7a 발현의 억제에 관여한다고 제안되고 있다(D.W. Russell, Cell 97:539-542 (1999)). 회장 내에서 담즙산들은, 고친화도로 담즙산들과 결합하고, 담즙산들 자체의 세포 내 흡수 및 운반에 관여할 수 있는 장 담즙산 결합 단백질(IBABP)의 발현을 유도한다. 담즙산은, 인간, 래트 및 마우스 IBABP 유전자 프로모터들에 보존되어 있는 IR-1형 반응 요소에 결합하는 FXR의 활성화를 통하여, IBABP 발현에 자체의 영향력을 행사함이 입증된다. 그러므로 FXR은, 담즙산 및 콜레스테롤 항상성과 관련되어 있는 표적 유전자들의 자극(IBABP) 및 억제(CYP7a) 둘 다와 관련되어 있다. 따라서, 약물 개발에 적당한 FXR 조정인자들이 필요하다. 본 발명은 이와 같은 필요에 대해 다루고 있다.
본 발명은 화합물들 및 이와 같은 화합물들을 제조하는 방법들을 제공한다. 구체적으로 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제공하며,
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 기술되어 있는 바와 같다. 본 발명의 화합물들은 질병들 및 병태들을 치료 및 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체와, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하기도 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 질병 및 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하기도 한다. 하나의 양태에서, 질병 또는 병태는 FXR 매개성이다.
본 발명은 또한 질병 또는 병태(예를 들어, FXR에 의해 매개되는 질병 또는 병태)를 치료 또는 예방하기 위한 의약품을 제조하는 방법을 제공하기도 하는데, 여기서 상기 의약품은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 포함한다.
본 발명은 또한 질병 또는 병태(예를 들어, FXR에 의해 매개되는 질병 또는 병태)를 치료 또는 예방하는 방법에 사용되는 조성물을 제공하기도 하는데, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되고 있는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서, 내용 중 명백히 반하는 바가 없는 한, 단수으로 기재된 용어는 해당 용어 자체의 복수형으로 기재된 용어도 포함한다. 본원에 기술된 방법들 및 물질들의 유사 또는 동일한 방법들 및 물질들이 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적당한 방법들과 물질들은 이하에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물들, 특허 출원들, 특허들 및 기타 다른 참고 문헌들은 참조로 포함되어 있다. 본원에 인용된 참고 문헌들은 본 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 분쟁이 발생된 경우, 용어의 정의들이 포함되어 있는 본 발명의 명세서가 우선할 것이다. 뿐만 아니라, 물질들, 방법들 및 실시예들은 오로지 예시적인 것이지, 제한적인 것으로 의도되지는 않는다.
본 발명의 기타 다른 특징들과 이점들은 이하 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은, HEK293T 세포들에서 행하여진 전사활성측정법(transactivation assay)에 있어서 본 발명의 화합물의 활성과 비교 화합물의 활성을 나타내는 그래프이다.
도 2는, TGR5를 생리학적 수준으로 발현하는 인간 장내분비세포(A)와, TGR5를 과발현하는 인간 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(B)에서 본 발명의 화합물의 TGR5 활성이 없음을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 3은, OSTα(A), OSTβ(B), BSEP(C), MRP2(D), CYP7A1(E), SHP(F), FGF-19(G) 및 UGT2B4(H)의 발현을 조절함에 있어서 본 발명의 화합물의 활성과 기타 다른 비교 화합물의 활성을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 4는, 지질 대사에 관여하는 PLTP(A), SREBP-1C(B), APOCII(C) 및 PPARγ(D)를 조절함에 있어서 본 발명의 화합물과 기타 다른 비교 화합물들의 활성을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 5는, 본 발명의 화합물 및 기타 다른 비교 화합물들의 PEPCK 유전자에 대한 조절을 나타내는 그래프이다.
도 6은, 4 시간 동안 본 발명의 화합물이 소정의 농도들로 처리되었을 때, HepG2 세포들에 있어서 ATP의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a 내지 도 7c는, 피내 및 정맥내 투여에 대한 화합물 100의 담즙분비촉진 효과(도 7a), 피내 및 정맥내 투여에 대한 화합물 100의 경시적 분비 양상(도 7b), 그리고 화합물 100의 경시적 혈장내 농도 변화(도 7c)를 나타내는 일련의 그래프들이다.
본 발명의 화합물들
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체에 관한 것이며,
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식 중,
R1은 하이드록실이고;
R2는 수소, 하이드록실, 알킬 또는 할로겐이되, 여기서 상기 알킬은 Ra 1 개 이상으로 치환되거나 치환되지 않으며;
R3은 수소, 하이드록실, 알킬 또는 할로겐이되, 여기서 상기 알킬은 Rb 1 개 이상으로 치환되거나 치환되지 않고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 할로겐이되, 여기서 상기 알킬은 Rc 1 개 이상으로 치환되거나 치환되지 않으며;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록실이고;
R5는 하이드록실, OSO3H, OSO3 -, OCOCH3, OPO3H, OPO3 2 - 또는 수소이며;
R6은 하이드록실, OSO3H, OSO3 -, OCOCH3, OPO3H, OPO3 2 - 또는 수소이거나; 아니면
R5 및 R6은 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취하여져 카르보닐을 형성한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure pct00003
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure pct00004
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure pct00005
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것인데, 여기서 상기 화합물은 화합물, 예를 들어 순수 형태의(native) 화합물이거나 비염, 비용매화물 및 비접합체 형태인 화합물이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것인데, 여기서 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것인데, 여기서 상기 화합물은 아미노산 접합체이다. 하나의 양태에서, 상기 아미노산 접합체는 글리신 접합체이다. 하나의 양태에서, 상기 아미노산 접합체는 타우린 접합체이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R2 또는 R3 중 어느 하나가 하이드록실 또는 할로겐이고, 나머지 R2 또는 R3은 수소 또는 비치환 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, R2 또는 R3 중 어느 하나는 하이드록실이고, 나머지 R2 또는 R3은 수소이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R5 또는 R6 중 어느 하나가 하이드록실이고, 나머지 R5 또는 R6 는 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R2가 하이드록실 또는 할로겐인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, R2는 하이드록실이다. 다른 양태에서, R2는 할로겐이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R3이 수소 또는 비치환 알킬인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, R3은 수소이다. 다른 양태에서, R3은 메틸이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R2가 하이드록실이고, R3이 수소인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R5가 하이드록실인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R6이 수소인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R2 및 R5가 각각 하이드록실이고, R3 및 R6은 각각 수소인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R4가 알킬 또는 수소인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 R4가 비치환 알킬인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 하나의 양태에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 하나의 양태에서, R4는 메틸이다. 하나의 양태에서, R4는 에틸이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화합물 100, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다:
Figure pct00006
(100)
하나의 양태에서, 본 발명은 FXR 작동제인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 매우 강력한 FXR 작동제이다. 예를 들어 본 발명의 화합물은, CDCA가 15 μM의 농도에서 FXR을 활성화시키는 것과 비교하여, 1 μM 미만, 0.8 μM 미만, 0.6 μM 미만, 0.4 μM 미만 또는 0.2 μM 미만의 농도에서 FXR을 활성화시킨다(예를 들어, 알파스크린(AlphaScreen) 분석법에 의해 측정됨). 예를 들어 본 발명의 화합물은 0.2 μM 미만의 농도에서 FXR을 활성화시킨다(예를 들어, 알파스크린 분석법에 의해 측정됨). 예를 들어 본 발명의 화합물은, CDCA가 EC50 8.9 μM에서 FXR을 활성화시키는 것과 비교하여, EC50 1 μM 미만, 0.8 μM 미만, 0.6 μM 미만, 0.4 μM 미만 또는 0.2 μM 미만에서 FXR을 활성화시킨다(예를 들어, 알파스크린 분석법에 의해 측정됨). 예를 들어 본 발명의 화합물은 EC50 0.2 μM 미만에서 FXR을 활성화시킨다(예를 들어, 알파스크린 분석법에 의해 측정됨).
하나의 양태에서, 본 발명은 기타 다른 핵내 수용체들에 대해서는 활성을 나타내지 않는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 (예를 들어, TGR5가 생리학적 수준으로 발현되거나 과발현되는 HTR-FRET TGR5 분석법에 의해 측정되는 바와 같이) TGR5를 활성화시키지 않는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 세포자살을 유도하는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 (예를 들어, LDH 방출 분석법 또는 세포 내 ATP 분석법에 의해 측정되는 바와 같이) 인간 HepG2 간 세포들에 대해 세포독성 효과를 나타내지 않는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 CYP1A2, CYP3A4(녹색 기질), CYP3A4(청색 기질), CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP2E1로부터 선택되는 CYP450 동형체 1 개 이상을 억제하지 않는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 예를 들어 본 발명의 화합물들은 CPY450 억제 분석법에 의해 측정된 바와 같이 IC50이 10 μM 초과이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 인간의 ERG 칼륨 채널을 억제하지 않는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 1 개 이상, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 포함하는 키트에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 키트는 약학적으로 허용 가능한 성분을 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의해 해결될 한 가지 기술적 문제는, 대사 질환 및 만성 간 질환의 매력적인 치료 표적을 대표하는 핵내 호르몬 파네소이드 X 수용체(FXR)의 작동제인 신규 화합물들이 동정된다는 것이다. 천연 담즙산은 몇몇 핵내 호르몬 수용체들을 조정할뿐만 아니라, G 단백질과 커플을 이루는 수용체(GPCR) TGR5에 대한 작동제이기도 함이 널리 알려져 있다. 핵내 호르몬 수용체를 조정하도록 방향성이 잡힌 약물 화합물들에 대한 선택도는 하나의 과제가 될 수 있다. 그러므로 특이적 FXR 작동제인 화합물, 예를 들어 기타 다른 핵내 수용체들에 대해 활성을 나타내지 않는 화합물 또는 담즙산 GPCR TGR5를 활성화시키지 않는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 약물 화합물을 개발함에 있어서 기타 다른 문제점들로서는, 적당하지 않은 약동학적 프로필, 안전성에 관한 문제들, 예를 들어 독성(예를 들어, 간 독성) 및 원치않는 약물-약물 상호작용들을 포함한다. 따라서, 본 발명의 추가 목적들은 상기 언급된 기술적 문제점들로부터 폐해를 입지 않는 화합물, 즉 적당한 약동학적 프로필을 가지는 화합물, 세포에 대해 세포독성 효과를 나타내지 않는 화합물, 시토크롬 P450 효소들을 억제하지 않는 화합물 및/또는 hERG를 억제하지 않는 화합물을 제공하는 것이다.
본원에 인용된 특허 및 과학 문헌은 당업자들에게 유용한 지식을 확립해 준다. 본원에 인용되어 있으면서 발행된 특허들, 특허출원들 및 참고 문헌들은, 이러한 특허들, 특허출원들 및 참고 문헌들 각각이 참조로 포함된다고 구체적이면서 개별적으로 적시되어 있는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함되어 있다. 불일치가 발생하는 경우, 본 발명에 개시된 바가 우선될 것이다.
(달리 명확하게 진술되지 않는 한) 본 발명을 위해서 다음과 같은 정의들이 사용될 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐사용된 일반적 화학 용어들은 자체의 일반적 의미들을 가진다. 예를 들어 용어 “알킬”이란, 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기를 말한다. 용어 “n-알킬”이란, 비분지형 알킬기를 말한다. 용어 “Cx-Cy 알킬”이란, 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기 내에 탄소 원자들을 통틀어서 x 개 내지 y 개 가지는 알킬기를 말한다. 제한적이지 않은 예로서 용어 “C1-C8 알킬”이란, 탄소 원자를 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개 또는 8 개 가지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 부를 말한다. “C1-C6”이란, 탄소 원자를 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개 또는 6 개 가지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 부를 말한다. “C1-C4 알킬”이란, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하여, 탄소 원자를 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개 가지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 부를 말한다. 용어 “C1-C4 n-알킬”이란, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 포함하여 탄소 원자를 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개 가지는 직쇄 탄화수소 부를 말한다. 용어 “C3-C6 사이클로알킬”이란, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 말한다. 용어 “C3-C7 사이클로알킬”은 또한 사이클로헵틸도 포함한다. 용어 “C3-C8 사이클로알킬”은 또한 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬”이란, 알킬 링커 사슬을 통해 연결된 사이클로알킬 부, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실프로필(이에 한정되는 것은 아님)을 말한다. 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 기는 본원에 지정되어 있는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 “C4-C8 사이클로알케닐”이란, 불포화 위치를 1 개 이상 가지는(예를 들어, 이중 결합을 1 개 이상 가지는) 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐 고리를 말한다.
용어 “할로겐”이란, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
용어 “하이드록실”이란 OH를 의미한다.
“치환” 또는 “~으로 치환된”은, 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따라 이루어지고, 이와 같은 치환이 안정적인 화합물, 즉, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 변형이 진행되지 않는 화합물을 만들어낸다는 암시를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 “치환된”은 달리 특정되지 않는 한 유기 화합물들의 허용 가능한 모든 치환기들을 포함하는 것으로 간주된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기들은 유기 화합물들의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환 및 이종 환, 방향족 및 비방향족 치환기들을 포함한다. 허용 가능한 치환기들은 1 개 이상일 수 있으며, 적당한 유기 화합물들간에 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명을 위하여, 이종 원자들, 예를 들어 질소는 이종 원자들의 원자가들을 만족하는, 본원에 개시된 유기 화합물들의 임의의 허용 가능한 치환기들 및/또는 수소 치환기들을 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물들의 허용 가능한 치환기들에 의해 어떠한 방식으로도 한정되는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에서 용어 “약학적인” 또는 “약학적으로 허용 가능한”이 수식어로서 사용될 때, 상기 용어는 피투여자에 실질적으로 무독성이면서 실질적으로 무해함을 의미한다.
“약학 제형”란 또한 해당 제형의 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물)과 혼화 가능해야만 하는 담체, 용매, 부형제 및 염을 의미하기도 한다. 용어 “약학 제형” 및 “약학 조성물”은 일반적으로 호환되어 사용될 수 있으며, 본 출원을 위해서 역시 호환되어 사용되고 있음이 당업자에 의해 이해된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 염으로서 적당한 염은 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이며, 그 예로서는 염기성 염, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 알칼리 또는 알킬리토 금속 염들, 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로르프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 제조된 유기 염들을 포함할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 아민, 예를 들어 리신, 아르기닌, 트리메타민 및 트리에틸아민 등과의 염들도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 이와 같은 염들은 통상의 기술들이 사용되어, 예를 들어 적당한 염기와 본 발명의 화합물의 반응을 통해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염들이 의약품에 사용될 때, 이 염들은 약학적으로 허용 가능하여야 하지만, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염들은 상응하는 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들을 제조하기 위하여 편리하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “아미노산 접합체”란, 본 발명의 화합물과 임의의 적당한 아미노산의 접합체를 말한다. 하나의 양태에서, 이와 같이 적당한 본 발명의 화합물의 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액 중 보전이 개선된다는 추가의 이점을 가질 것이다. 본 발명은, 본 발명의 화합물들 중 임의의 것의 글리신 및 타우린 접합체들을 포함한다. 예를 들어 화학식 I의 화합물의 글리신 및 타우린 접합체들은 다음과 같은 화학식을 가진다:
Figure pct00007
Figure pct00008
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물의 글리신 및 타우린 접합체들은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 본 발명의 화합물의 아미노산 접합체들은 당업계에 공지된 방법들에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어 유리 산은 표준적 펩티드 커플링 조건들이 적용됨으로써 글리신 또는 타우린 아미노산에 커플링될 수 있다.
하나의 양태에서, 화합물 100의 타우린 접합체의 나트륨 염은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00009
화합물 100은 극성 양자성 용매(예를 들어, EtOH) 중 염기(예를 들어, Et3N) 및 타우린으로 처리된다. 이로부터 생성된 혼합물은 커플링 시약(예를 들어, DMT-MM(4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 염화물))으로 처리될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 농축되어 염기(예를 들어, NaOH의 3% w/v 수용액) 중에 용해될 수 있다. 이로부터 생성된 혼합물은 유기 용매(예를 들어, AcOEt)로 추출될 수 있다. 수성 상은 농축된 후, 예를 들어 (pH가 중성이 될 때까지) H2O가 처음에 용리된 후, 예를 들어 H2O/MeOH 80:20 v/v가 용리되는 실리카 패드상에서 여과될 수 있으며, 그 결과 화합물 100의 타우린 접합체가 제조될 수 있다. 적당한 아미노산으로서는 글리신 및 타우린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들 중 몇몇은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태, 예를 들어 수화물로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본원에 개시된 본 발명의 화합물들의 합성을 위한 방법들을 제공한다. 본 발명은 또한 이하 실시예들에 나타낸 반응식들에 따라서 본 발명에 따른 다양한 개시 화합물들을 합성하기 위한 방법들도 상세히 제공한다.
본 발명의 합성 방법들은 다양한 작용기들을 관용할 수 있으므로, 다양한 대체 출발 물질들이 사용될 수 있다. 임의의 경우들에서 본 발명의 화합물이 자체의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물로 추가로 전환되는 것이 바람직할 수 있지만, 본 발명의 방법들은 일반적으로 방법의 전제 과정 중 막바지 또는 거의 막바지에 이르렀을 때 원하는 최종 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 시판중인 출발 물질들, 문헌에 알려진 화합물들 또는 용이하게 제조된 중간체들이 사용되면서, 당업자에게 알려져 있거나 또는 본원의 교시들을 비추어 당업자에게 명백할 표준 합성 방법들 및 공정들이 사용됨으로써 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 유기 분자들의 제조, 작용기 변형 및 조작에 관한 표준적인 합성 방법들과 공정들은 관련 과학 문헌 또는 본 분야의 표준 교과서로부터 습득될 수 있다. 임의의 공급원 하나 또는 몇몇 공급원들에 제한되는 것은 아니지만, 본원에 참고 문헌으로서 인용된 통상의 교과서들, 예를 들어 문헌들[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 [Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]은 유용한 것으로서, 당업자들에게 알려져 있는 유기 합성에 관한 참고 교과서로서 인식되고 있다. 이하 합성 방법들에 관한 설명들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 공정들을 예시하는 것이지 한정하는 것은 아닌 것으로서 고안된 것이다.
본 출원에 사용된 모든 축약어들은 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 [Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999] 또는 기타 다른 화학 분야의 도서 또는 화학 물질 카탈로그(판매사, 예를 들어 알드리치(Aldrich)에 의해 시판)에서 확인되거나, 또는 업계에 알려진 용법에 따른다.
[반응식 1]
Figure pct00010
시약들 및 조건들: a) 1) MeOH, p-TSA, 초음파, 3 시간, 정량적; 2) Ac20, NaHC03, THF, 12 시간 환류, 85%; b) PCC, CH2C12, 6시간, 62%; c) Ac20, Bi(OTf)3, CH2C12, 1 시간, 91%; d) Br2, 벤젠, 30℃에서 밤새, 74%; e) NaBH4, NaOAc, Pyr, 2 일 동안 실온, 80%; f) HI 57%, AcOH, 30 분 동안 실온; g) Cr03, AcOH, 45 분 동안 실온; h) 아연말, NaOAc, 20 분 동안 환류; i) NaOH 2M, MeOH, 실온에서 밤새, 화합물 5로부터 유래, 65%; 1) NaBH4, THF/H20 4:1, 70%; m) Na(s), sec-BuOH, 50℃, 70%.
합성은, 출발 물질로서 당업계에 공지된 방법들이 사용되어 제조된 6α-에틸-콜산(6-ECA, 1)이 사용되는 것을 바탕으로 한다. 6-ECA(1)는 초음파 적용 하에 MeOH 중 p-TSA로 처리되어 상응하는 메틸 에스테르가 제조되었으며, 이는 THF 중 NaHCO3의 존재하에 Ac2O와 함께 환류됨으로써 C3 위치에서 선택적으로 보호되고, 그 결과 화합물 2가 제조되었다. 화합물 2가 실온에서 CH2Cl 중 PCC로 처리된 다음, 실온에서 CH2Cl2 중 Bi(OTf)3, Ac2O로 처리되면, 중간체인 메틸 3α,7α-디아세톡시-12-옥소-5β-콜란-24-오에이트(화합물 3; 화합물 2로부터 유래, 약 48%)가 제조되었다.
화합물 3이 벤젠 중 Br2로, 예를 들어 12 시간 동안 처리될 때 화합물 4가 제조된다. 실리카 겔 정제 이후, 새로 증류된 피리딘 중 화합물 4와 NaBH4 및 NaOAc의 반응을 통해서는 상응하는 11β-12β 에폭시화물(화합물 5)이 약 59%의 수율로 제조된다. 실온에서 AcOH 중 HI와 화합물 5의 반응을 통해서는 할로히드린 중간체가 제조되었는데, 이후 이 중간체는 C11 위치에서 AcOH 중 CrO3로 산화되고, 그 결과 화합물 6이 제조된다. 끓고 있는 AcOH 중 아연말과 화합물 6의 반응, 그리고 알칼리 가수분해(NaOH/MeOH)를 통해서는 3α,7α-하이드록시-12-케토-513-콜란-24-오산(화합물 7; 화합물 5로부터 유래, 수율 약 65%)이 제조되었다.
화합물 100을 제조하기 위한 크로마토그래피 정제 후, 화합물 7은 THF/H20의 혼합물(4:1, v/v) 중 NaBH4가 사용되어 C11-카르보닐에서 입체선택적으로 환원되었으며, 그 결과 3α,7α,11β-트리하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오산(화합물 100; 화합물 3으로부터 유래, 약 27%)이 제조되었다. 대안적으로, 정제 후 50℃에서 sec-BuOH 중 나트륨이 사용되어 화합물 7이 환원되었으며, 그 결과 화합물 101(수율 약 70%)이 제조되었다.
“용매화물”이란, 화학양론적 또는 비화학양론적 양만큼의 용매를 포함하는 용매 부가형을 의미한다. 몇몇 화합물들은 결정질의 고체상 용매 분자 고정 몰비만큼을 포집하여 용매화물을 형성하려는 성향을 가진다. 만일 용매가 물이라면, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올일 때, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은, 물이 자체의 분자상을 H2O로서 유지하면서 물 분자 1 개 이상과 임의의 물질들 1 개가 조합되어 형성되는데, 이와 같은 조합은 1 개 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 “적당한 용매”란, 반응물들을 충분히 용해하여 원하는 반응이 이루어질 매질을 만들 수 있으며, 진행중인 반응에 대해 비활성인 임의의 용매 또는 용매들의 혼합물을 말한다.
본원에 개시된 화합물들은 비대칭 중심들을 가질 수 있다. 비대칭 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물들은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태으로서 분리될 수 있다. 광학 활성 형태들이, 예를 들어 라세미 형태들의 분할 또는 광활성 출발 물질들로부터의 합성에 의해 어떻게 제조되는지는 당업계에 널리 알려져 있다. 올레핀의 기하학적 이성체 다수 개와, C=N 이중 결합들 등도 본원에 기술된 화합물들에 존재할 수 있으며, 이와 같은 안정적인 이성체들 전부는 본 발명에서 고려되고 있다. 본 발명의 화합물들의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체들이 개시되어 있으며, 이와 같은 기하학적 이성체들은 이성체들의 혼합물 또는 별도의 이성체 형태들로서 분리될 수 있다. 구체적인 입체화학적 형태 또는 이성체 형태가 구체적으로 지정되지 않는 한, 어떠한 화학식을 가지는 화합물의 모든 키랄, 부분입체이성체, 라세미체 및 기하학적 이성체 형태들이 의도된다. 본 발명의 화합물들과 이 화합물들로부터 제조된 중간체들을 제조하는데 사용된 모든 방법들은 본 발명의 일부로서 간주된다. 보이거나 개시된 화합물들의 모든 호변이성체들도 본 발명의 일부로서 간주된다. 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물들의 대사산물들을 포함하기도 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식들로서 예시된 것들과 동일한 동위원소 표지화된 화합물들을 포함하기도 하지만, 사실상 1 개 이상의 원자는, 원자 질량 또는 질량수가 천연에서 가장 일반적으로 발견되는 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 치환된다. 본 발명의 화합물들에 혼입될 수 있는 동위원소들의 예들로서는 수소, 탄소, 질소, 플루오르의 동위원소들, 예를 들어 3H, 11C, 14C, 2H 및 18F를 포함한다.
상기 언급된 동위원소들 및/또는 기타 다른 원자들의 기타 다른 동위원소들을 포함하는, 본 발명의 화합물들과 이의 약학적으로 허용 가능한 염들, 용매화물들 또는 아미노산 접합체들은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 동위원소 표지화된 화합물들, 예를 들어 방사능 동위원소들, 예를 들어 3H 및 14C가 혼입된 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법(substrate tissue distribution assay)에서 유용하다. 3중수소, 즉 3H와 탄소-14, 즉 14C 동위원소들은 제조의 용이함과 및 검출능으로 말미암아 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소들은 PET(양전자 방출 단층촬영)에서 특히 유용하다. PET은 뇌 영상화에 유용하다. 또한 더 무거운 동위원소들, 예를 들어 중수소, 즉 2H로 대체되면, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 투여 요구량 감소로 말미암은 임의의 치료 이점들이 얻어질 수 있으므로, 몇몇 경우에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지화된 화합물들은 일반적으로 당업계에 공지된 기술들을 통하여, 예를 들어 용이하게 이용 가능한 동위원소 표지화된 시약을 동위원소 표지화되지 않은 시약으로 바꾸어서 이하 반응식들 및/또는 실시예들에 개시된 공정들을 수행함으로써 제조될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물들, 이의 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 아미노산 접합체들은 동위원소 표지화되지 않는다.
임의의 변인(예를 들어, Rx)이 어떠한 화합물에 대한 화학식 또는 임의의 구성 성분에 2 회 이상 출현할 때, 변인의 출현할 때마다의 해당 변인의 정의는 또 다른 경우에 출현할 때마다 규정되는 정의와는 별개이다. 그러므로, 예를 들어 만일 어떤 기가 Rx 부 1 개 이상과 치환된 것으로 보이면, 이 Rx는 매회 출현시마다 Rx의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 만일 이와 같은 조합들이 지정된 원자의 정규 원자가 내에서 안정적인 화합물들을 만들어내기만 한다면, 치환기들 및/또는 변인들의 여러 조합들이 허용 가능하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료하다”, “치료하는 것” 또는 “치료”란, 어떤 병태의 증상들, 마커들 및/또는 임의의 악영향들을 현재 해당 병태를 앓고 있는 피험체 내에서 임의의 적당한 정도로 감소시키는 것을 의미한다. 몇몇 구현예들에서, 치료는 질병 또는 병태의 발생 위험을 감소시키기 위한 목적으로 오로지 해당 병태의 초기 징후들을 나타내는 피험체에 행하여질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “예방하다”, “예방” 또는 “예방하는 것”이란, 질병, 질환 및/또는 병태의 1 개 이상의 증상들 또는 특징들의 개시를 부분적으로나 완전히 예방 또는 지연시키기 위한 임의의 방법을 의미한다. 예방은 질병 또는 병태의 징후들을 나타내지 않는 피험체에 행하여질 수 있다.
본원에 사용된 “피험체”란, 사람 또는 동물(동물일 경우, 더 통상적으로는 포유동물)을 의미한다. 하나의 양태에서, 피험체는 인간이다. 이와 같은 피험체는 FXR 작동제 처리가 필요한 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 “불포화된”이란, 화합물 또는 화학식들의 불포화도가 1 이상인(예를 들어, 이중 결합 또는 삼중 결합이 1 개 이상인) 경우를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “본 발명의 화합물”은 화학식 I, II, III 또는 IV중 임의의 것을 가지는 화합물이나, 또는 본원에 명백히 개시되어 있는 임의의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어“파네소이드 X 수용체” 또는 “FXR”이란, 예를 들어 대안적 스플라이싱 동형체들 및 천연 발생 동형체들을 포함하여, 포유동물에서 발견되는 이와 같은 수용체의 모든 형태를 말한다(예를 들어, 문헌[Huber et al., Gene 290:35-43 (2002)) 참조]. 대표적인 FXR 종들로서는 래트 FXR(유전자 은행 승인 번호 NM 021745), 마우스 FXR(유전자 은행 승인 번호 NM 009108) 및 인간 FXR(유전자 은행 승인 번호 NM 005123)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은, 화합물 A는
Figure pct00011
로서, 이는 오베티콜산, INT-747, 6ECDCA, 6-알파-에틸 케노데옥시콜산 또는 6α-에틸-3α,7α-디하이드록시-5β-콜란-24-오산이라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 화합물 B는
Figure pct00012
로서, 이는 INT-767 또는 6α-에틸-3α,7α,23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트 나트륨 염이라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 화합물 C는
Figure pct00013
로서, 이는 INT-777 또는 6α-에틸-23(S)-메틸-3α,7α,12α-트리하이드록시-5β-콜란-24-오산이라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 화합물 D는
Figure pct00014
로서, 이는 6α-에틸-23(R)-메틸케노데옥시콜산 및 S-EMCDCA라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 화합물 E는
Figure pct00015
이다.
본원에 사용된 바와 같은, 콜산은
Figure pct00016
로서, 이는 CA라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은 케노데옥시콜산은
Figure pct00017
로서, 이는 CDCA라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은 우르소데옥시콜산은
Figure pct00018
로서, 이는 UDCA라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은 타우로케노데옥시콜산은
Figure pct00019
로서, 이는 TCDCA라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은 타우로우르소데옥시콜산은
Figure pct00020
로서, 이는 TUDCA라고도 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같은 리토콜산은
Figure pct00021
로서, 이는 LCA라고도 알려져 있다.
본 발명의 방법들
본 발명의 화합물들은 피험체, 예를 들어 인간을 포함한 포유동물 내에서의 치료에 유용하다. 특히 본 발명의 화합물들은, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 피험체 내에서 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 유용하다. 하나의 양태에서, 질병 또는 병태는 FXR 매개성이다(예를 들어, FXR은 질병 또는 병태의 개시 또는 진행에서 어떠한 역할을 담당함). 하나의 양태에서, 질병 또는 병태는 감소된 FXR 활성에 의해 말미암는다. 하나의 양태에서, 질병 또는 병태는 심혈관 질병, 만성 간 질환, 지질 질환, 위장관 질병, 신장병, 대사 질환, 암 및 신경병으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 피험체 내에서 심혈관 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 심혈관 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 심혈관 질병을 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 심혈관 질병은 동맥경화, 동맥경화증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고지단백혈증 및 고트리글리세라이드혈증으로부터 선택된다.
용어 “고지혈증”이란, 혈중 지질의 수준이 비정상적으로 증가한 병증을 말한다. 고지혈증은 적어도, (1) 고콜레스테롤혈증, 즉 콜레스테롤 수준이 증가한 병증; (2) 고트리글리세라이드혈증, 즉 트리글리세라이드 수준이 증가한 병증; 그리고 (3) 복합 고지혈증, 즉 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증이 함께 발생한 병증과 같은 3 개의 형태로서 나타날 수 있다.
용어 “이상지혈증”이란, 혈장 중 지단백질의 수준이 비정상인 병증(지단백질의 수준이 감소 및/또는 증가한 병증 둘 다 포함함)(예를 들어, LDL, VLDL의 수준이 증가하였고, HDL의 수준이 감소한 병증)을 말한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법과, 콜레스테롤 대사, 이화, 식품속 콜레스테롤의 흡수 및 콜레스테롤 역 운반을 조정하는 방법으로부터 선택된 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 콜레스테롤, 트리글리세라이드 또는 담즙산 수준에 영향을 미치는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 트리글리세라이드의 수준을 낮추는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 콜레스테롤 수준 증가와 연관된 질병의 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 콜레스테롤 수준의 증가와 연관된 질병의 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 콜레스테롤 수준의 증가와 연관된 질병의 상태를 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 상기 질병의 상태는 관상동맥 질병, 협심증, 경동맥 질병, 뇌졸중, 뇌동맥경화증 및 황색종으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 지질 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 지질 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 지질 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다.
지질 질환들은 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준의 이상을 일컫는 용어이다. 지질 이상증들은 혈관 질병, 특히 심장마비 및 뇌졸중 발생 위험 증가와 연관되어 있다. 지질 질환들에 있어서 이상증들은 유전적 소인뿐만 아니라 식품 섭취 습관이 복합 작용되어 발병한다. 다수의 지질 질환들은 과체중과 연관되어 있다. 지질 질환들은 또한 당뇨병, 대사증후군(종종 인슐린 내성 증후군이라도도 칭하여짐), 갑상선 기능 저하 또는 특정 의약품(예를 들어, 이식받은 사람들에서 거부 억제 치료 계획에 사용되는 의약품) 복용으로 인한 부작용을 포함하여 기타 다른 질병들과도 연관될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 지질 대사에 영향을 미치는 질병(즉 지방이상증)의 증상 1 가지 이상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 지질 대사에 영향을 미치는 질병의 증상 1 가지 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 지질 대사에 영향을 미치는 질병의 증상 1 가지 이상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에 지질이 축적되는 것을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 만성 간 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 만성 간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 만성 간 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 만성 간 질환은 원발 담즙성 간경변증(PBC), 뇌건황색종증(CTX), 원발 경화성 담관염(PSC), 약물 유도성 담즙울체, 임신중 간내 담즙울체, 장관외영양 연관 담즙울체(PNAC), 세균 과다증식 또는 패혈증 연관 담즙울체, 자가면역성 간염, 만성 바이러스성 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 이식 연관 조직 대 숙주 질병, 생존 공여자 이식 간 재생, 선천적 간섬유증, 총담관결석증, 육아종 간 질환, 간내 또는 간외 악성 종양, 쇼그렌 증후군, 유육종증, 윌슨병, 고셔병, 혈색소증 및 알파 1 항트립신 결핍증으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 담즙울체의 합병증들 포함하여 담즙울체의 증상 1 가지 이상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 담즙울체의 증상 1 가지 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 담즙울체의 증상 1 가지 이상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
담즙울체는 통상적으로 간 내부(간내) 또는 간 외부(간외) 인자들에 의해 유발되며, 보통은 담즙염, 담즙 색소인 빌리루빈 및 지질이 소멸되는 대신에 혈류중에 축적된다. 간내 담즙울체는, 소관들이 광범위하게 막히는 것에 의해 특징지워지거나, 또는 담즙을 없애는 신체의 능력을 손상시키는 질환, 예를 들어 간염에 의해 특징지어진다. 간내 담즙울체는 또한 알코올성 간 질환, 원발 담즙성간경변, 신체의 다른 부분으로부터 퍼진(전이된) 암, 원발 경화성담관염, 담석, 담석산통 및 급성 담낭염에 의해 유발될 수도 있다. 또한 담즙울체는 수술, 중증 외상, 낭포성섬유증, 감염 또는 정맥내 영양공급의 합병증, 또는 약물에 의해 유도되는 합병증으로서 발생할 수도 있다. 담즙울체는 또한 임신 합병증으로서 발생할 수도 있으며, 종종 임신 중기와 후기에 발생하기도 한다.
간외 담즙울체는 총담관결석증(담관 결석), 양성 담관협착(총담관이 좁아지는 비 암성 병증), 쓸개관암(쓸개관 암종) 및 췌장 암종에 의해 가장 빈번히 유발된다. 간외 담즙울체는 다수의 의약품의 부작용으로서 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 담즙성 동맥폐쇄증, 조산성 담즙울체, 신생아성 담즙울체, 약물 유도성 담즙울체, C형 간염 감염으로부터 발생한 담즙울체, 만성 담즙울체 간 질환, 예를 들어 원발 담즙성간경변(PBC) 및 원발 경화성 담관염(PSC)(이에 한정되는 것은 아님)을 포함하여 간내 또는 간외 담즙울체의 증상 1 가지 이상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 간 재생을 촉진하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 간 이식을 위해서 간 재생을 촉진한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 섬유증을 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본원에 사용된 바와 같은 용어 “섬유증”이란, 예를 들어 병리학적 병태 또는 질병으로 인한 섬유증을 포함한 인지된 모든 섬유성 질환들, 신체 외상으로 인한 섬유증(“외상성 섬유증”), 방사선 손상으로 인한 섬유증, 그리고 화학요법제제에의 노출로 인한 섬유증을 말한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “장기 섬유증”은, 간 섬유증, 신장의 섬유증, 폐의 섬유증, 그리고 장의 섬유증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.“외상성 섬유증”은 수술에 부차적인 섬유증(수술 흉터), 우발적 신체 외상, 화상 및 비후성 흉터를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 “간 섬유증”은, 바이러스 유도성 간 섬유증, 예를 들어 B형 또는 C형 간염 바이러스로 인한 간 섬유증을 포함하여 임의의 원인에 기인한 간 섬유증; 알코올에의 노출로 인한 간 섬유증(알코올성 간 질환), 예를 들어 메토트렉세이트, 일부 화학요법 제제, 그리고 비소화합물 또는 비타민 A 과다량 장기 복용(이에 한정되는 것은 아님)을 포함하는 특정 약학 화합물, 산화 스트레스, 암 방사선 요법, 또는 사염화탄소 및 디메틸니트로사민(이에 한정되는 것은 아님)을 포함하는 특정 공업용 화학 물질에의 노출로 인환 간 섬유증; 및 질병, 예를 들어 원발 담즙성 간경변증, 원발 경화성 담관염, 지방간, 비만, 비알코올성 지방간염, 낭포성 섬유증, 혈색소증, 자가면역성 간염 및 지방간염으로 인한 간 섬유증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 현재 행하여지고 있는 간 섬유증 치료법으로서는, 1 차적으로 원인이 되는 제제를 제거하는 것, 예를 들어 (예를 들어, 혈색소증의 경우) 과량의 철을 제거하는 것, (예를 들어, 만성 바이러스성 간염의 경우) 바이러스양을 감소시키는 것 또는 (예를 들어, 알코올성 간 질환의 경우) 독소들에의 노출을 막거나 감소시키는 것이 있다. 소염 약물들, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 콜히친도 간 섬유증을 유도할 수 있는 염증을 치료하는데 사용되는 것으로도 알려져 있다.
당업계에 알려져 있는 바와 같이, 간 섬유증은 보통 생검 표본의 해부학적 관찰 결과를 바탕으로 하여 심각성에 따라 임상학적으로 5기로 분류될 수 있다(S0, S1, S2, S3 및 S4). S0기는, 섬유증이 발생하지 않은 단계를 나타내는 반면에, S4기는 간경변이 발생한 단계를 나타낸다. 간 섬유증의 심각성의 기수를 구분함에 있어서 다양한 기준이 존재하지만, 일반적으로 섬유증의 초반 기들은 간의 문(portal)(대역) 한 군데에 난 흉터의 국소화된 별개의 영역에 의해 확인되는 반면에, 섬유증의 후반 기들은 가교 섬유증(간의 대역들을 가로지르는 흉터)에 의해 확인된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 장기 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 섬유증은 간 섬유증이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 위장관 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 위장관 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 위장관 질병을 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 상기 위장관 질병은 염증성 장 질환(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 세균 과다증식, 흡수 불량, 방사선 조사후 대장염 및 미세 장염으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 염증성 장 질환은 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 신장병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 신장병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 신장병을 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 상기 신장병은 당뇨병성 신장병증, 국소 분절성 사구체경화증(FSGS), 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염 및 다낭성 신장병으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 대사 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 신장병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 신장병을 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 상기 대사 질환은 인슐린 내성, 고혈당증, 진성 당뇨병, 과체중에 따른 당뇨병 및 비만으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 진성 당뇨병은 제I형 당뇨병이다. 하나의 양태에서, 진성 당뇨병은 제II형 당뇨병이다.
통상적으로 당뇨병이라고 칭하여지는 진성 당뇨병이란, 글루코스의 생산 및 이용에 대사상 결함이 있어서, 체내 혈중 당 수준을 적당히 유지할 수 없게 된 것을 일반적인 특징으로 하는 질병 또는 병태를 말한다.
제II형 당뇨병의 경우, 해당 질병은 인슐린 내성, 즉 인슐린이 광범위한 농도에 걸쳐 분비될 때 자체의 생물학적 효과들을 발휘할 능력을 상실하게 된 상태에 의해 특징지어진다. 이와 같이 인슐린 민감성에 대한 내성으로 말미암아 근육내 글루코스 섭취, 산화 및 저장시 불충분한 인슐린 활성화와, 지방 조직내 인슐린의 적당하지 않은 지방 분해 억제, 그리고 간내 인슐린의 적당하지 않은 글루코스 생산 및 분비 억제를 유발하게 된다. 이로 말미암은 병태로서는 혈중 글루코스 수준의 증가(소위 “고혈당증”이라고 칭하여짐)가 있다. 비조절성 고혈당증은, 망막병증(눈내 혈관 손상으로 말미암아 시력이 떨어지거나 상실되는 병증); 신경병증(신경계에 대한 혈관 손상으로 말미암아 발에 문제들이 발생하고 신경이 손상되는 병증); 그리고 신장병증(신장내 혈관 손상으로 말미암아 발생하는 신장병), 고혈압, 뇌혈관질환 및 관상심장병을 포함하여 미세혈관성 및 대혈관성 질병의 발병 위험이 증가됨으로 말미암은 사망률 증가 및 사망률 조숙과 연관되어 있다. 그러므로, 글루코스의 항상성을 제어하는 것은 당뇨병 치료에 있어서 매우 중요한 접근법이다.
인슐린 내성은 고혈압, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 트리글리세라이드 수준 증가 및 HDL 콜레스테롤 수준 감소, 그리고 중심성 비만(central obesity)과 전체 비만(overall obesity)의 클러스터링을 단일화하도록 가설이 세워져 왔다. 인슐린 내성과 글루코스 불내성, 혈장 중 트리글리세라이드 수준 증가 및 고밀도 지단백 콜레스테롤 농도 감소, 고혈압, 고뇨산혈증, 약간 조밀한 저밀도 지단백 입자들, 그리고 플라스미노겐 활성 인자 억제 인자-1의 혈류내 수준이 더 증가하는 증상이 함께 발생하는 경우를 “X 증후군”이라고 한다. 따라서, “X 증후군”을 구성하는 질병 상태들, 병태들 또는 질환들의 클러스터를 포함하여 인슐린 내성과 관련된 임의의 질환들을 치료 또는 예방하는 방법들이 제공된다. 하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 대사 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 대사 증후군을 예방하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 암을 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 암은 대장암이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 담석을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 담석을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 담석을 예방하는 방법에 관한 것이다.
담석은 담즙 성분들의 분비로 인해 담낭내에서 형성된 결정질의 결핵체이다. 이와 같은 결석은 담낭내에서 형성되지만, 멀리 담관의 기타 다른 부분들, 예를 들어 담낭관, 총담관, 췌관 또는 바터 팽대부를 통과할 수도 있다. 드물게, 중증 염증의 경우 담석은 담낭을 통과하면서 침식되고, 이 담낭과 연결되어 있는 장으로 들어가서, 잠재적으로는 담석성 장폐색증이라고 칭하여지는 폐색증을 유발할 수 있다. 담낭에 담석들이 존재하면, 담낭에 담즙이 체류하는 것을 특징으로 하는 염증성 병태인 급성 담낭염이 유발될 수 있으며, 종종 장내 미생물, 주로 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 및 박테로이데스(Bacteroides) 종들에 의한 2 차 감염이 유발될 수 있다. 담관의 기타 다른 부분들에 담석들이 존재하면, 담관의 폐색이 유발될 수 있고, 이로 말미암아 심각한 병태, 예를 들어 상승적 담관염 또는 췌장염이 발생할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 콜레스테롤 담석증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 콜레스테롤 담석증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 콜레스테롤 담석증을 예방하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 피험체 내에서 신경병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 신경병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 신경병을 예방하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서 상기 신경병은 뇌졸중이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 방법과, 추가로는 본 발명의 화합물이 경구, 비경구, 근육내, 비내, 설하, 초내, 흡입, 눈, 질, 직장 및 뇌실내 경로로부터 선택되는 경로에 의해 투여되는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 상기 경로는 경구 경로이다.
하나의 양태에서, 본원에 개시된 방법들 중 1 개 이상에서 사용된 화합물은 FXR 작동제이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적 FXR 작동제이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 TGR5를 활성화시키지 않는다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 (예를 들어, 알파스크린 분석법에 의해 측정된 바에 의하면) 대사 경로들에 관여하는 기타 다른 핵내 수용체들을 활성화시키지 않는다. 하나의 양태에서, 이와 같이 대사 경로들에 관여하는 기타 다른 핵내 수용체들은 LXRβ, PXR, CAR, PPARα, PPARδ, RARα, VDR, TR, PR, RXR, GR 및 ER로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 세포자살을 유도한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 담즙산 항상성에 관여하는 유전자 1 개 이상의 발현 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 세포에 투여함으로써 CYP7α1 및 SREBP-1C로부터 선택되는 유전자 1 개 이상의 세포 내 발현 수준을 하향 조절하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 세포에 투여함으로써 OSTα, OSTβ, BSEP, SHP, UGT2B4, MRP2, FGF-19, PPARγ, PLTP, APOCII 및 PEPCK로부터 선택되는 유전자 1 개 이상의 세포 내 발현 수준을 상향 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병 또는 병태(예를 들어, FXR에 의해 매개되는 질병 또는 병태)를 치료 또는 예방하기 위한 의약품을 제조하는 방법에 관한 것이기도 한데, 여기서 상기 의약품은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 상기 본원에 기술된 질병들 또는 병태들 중 임의의 하나를 치료 또는 예방하기 위한 의약품을 제조하는 방법에 관한 것인데, 여기서 상기 의약품은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 포함한다.
본 발명은 또한 질병 또는 병태(예를 들어, FXR에 의해 매개되는 질병 또는 병태)를 치료 또는 예방하는 방법에 사용되기 위한 조성물에 관한 것인데, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 상기 본원에 기술된 질병들 또는 병태들 중 임의의 하나를 치료 또는 예방하는 방법에 사용되기 위한 조성물에 관한 것인데, 여기서 상기 조성물은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 포함한다.
제형
본 발명의 방법들은 본 발명의 화합물을 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “유효량”이란, 진술된 효과를 달성하는데 충분한, 본 발명의 화합물의 양을 말한다. 따라서, FXR 매개성 질병들 또는 병태들의 예방 또는 치료를 위한 방법에 사용되는 본 발명의 화합물 유효량은, FXR 매개성 질병 또는 병태를 예방 또는 치료하는데 충분한 양일 것이다.
이와 유사하게, 담즙울체성 간 질환을 치료 또는 예방하거나, 아니면 담즙 흐름을 증가시키는 방법에 사용되기 위한 본 발명의 화합물 유효량은, 담즙의 장으로의 흐름을 증가시키는데 충분한 양일 것이다.
원하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 다수의 인자들, 예를 들어 의도된 용도, 투여 수단 및 피투여자에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 치료 또는 예방에 참여하는 내과의사나 수의사의 변별력에 의존할 것이다. 일반적으로 FXR 매개성 질병 및 병태의 치료에 통상적인 1 일 투여량은, 예를 들어 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 범위에 있을 것으로 예상될 수 있다. 이와 같은 투여량은 단일 단위 투여량으로서 투여될 수 있거나, 아니면 몇 개의 별도의 단위 투여량으로 투여될 수 있거나, 아니면 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 기타 다른 질병들과 병태들의 치료, 그리고 담즙울체성 간 질환의 예방 및 치료를 비롯한 치료법에도 유사한 투여량들이 적용될 수 있을 것이다.
그러므로 추가의 양태에서, 본 발명은 1 개 이상의 약학 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물(활성 성분)을 포함하는 약학 조성물을 제공하고/제공하거나, 본 발명의 화합물(활성 성분)과 1 개 이상의 약학 담체 또는 희석제의 혼합제 형태로서의 약학 조성물을 제공한다. 이러한 약학 조성물들은 전술된 질병들 또는 병태들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
담체는 약학적으로 허용 가능하면서 혼화 가능하여야 하는데, 즉 조성물 중 기타 다른 성분들에 악영향을 미치지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 단위 투여량 제형, 예를 들어 활성 성분을 0.05 중량% 내지 95 중량% 포함할 수 있는 정제로서 제조되는 것이 바람직하다. 원한다면, 기타 다른 생리학적 활성 성분들도 본 발명의 약학 조성물에 혼입될 수 있다.
제조 가능한 제형들로서는 경구, 설하, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내), 직장, 국소, 예를 들어 경피, 비내 및 흡입 투여에 적당한 것들을 포함한다. 특정 환자에게 가장 적당한 투여 수단은 치료중인 질병 또는 병태의 성질과 심각성, 또는 사용되고 있는 치료법의 성질, 그리고 활성 화합물의 성질에 의존할 것이지만, 가능하다면 FXR 매개성 질병 및 병태들의 예방 및 치료를 위해서는 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여에 적당한 제형들은 각각이 소정량의 활성 화합물을 함유하고 있는 독립된 단위들, 예를 들어 정제, 캡슐, 사세트, 로진즈; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
설하 또는 협측 투여에 적당한 제형들로서는, 활성 화합물과 통상적으로 향료첨가 베이스, 예를 들어 설탕 및 아카시아 또는 트래거칸트를 포함하는 로진즈와, 비활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 아카시아 중에 활성 화합물을 포함하는 드롭스를 포함한다.
비경구 투여에 적당한 제형들은 통상적으로 소정 농도의 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액들을 포함하고; 이 용액은 대상 피투여자의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다.
비경구 투여에 적당한 추가의 제형들로서는 생리학적으로 적당한 보조용매 및/또는 착화제, 예를 들어 계면활성제 및 사이클로덱스트린을 포함하는 제형들을 포함한다. 수중유 에멀젼들은 또한 비경구 투여용 제형들로서 적당한 제형들이다. 비록 이러한 용액들은 정맥내 투여되는 것이 바람직하긴 하지만, 이 용액들은 또한 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수도 있다.
직장 투여에 적당한 제형들은, 좌제 배이스를 이루는 고체담체(예를 들어, 코코아 버터) 1 개 이상 중에 활성 성분을 포함하는, 단위 투여량 좌제들로서 제공되는 것이 바람직하다.
국소 또는 비내 적용에 적당한 제형들로서는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 및 오일을 포함한다. 이와 같은 제형들에 적당한 담체들로서는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 알코올 및 이것들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 제형은, 통상적으로는 활성 화합물과 액체나 미분 고체 담체 또는 이것들 둘 다를 필요한 비율로 균일하고도 친밀하게 혼합한 다음, 필요하다면 이로부터 생성된 혼합물을 원하는 모양으로 성형(shaping)하는, 임의의 적당한 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어 정제는, 활성 성분과, 1 개 이상의 적절한 성분, 예를 들어 결합제, 윤활제, 비활성 희석제 또는 계면활성 분산제로 이루어진 분말 또는 과립들을 포함하는 친밀한 혼합물을 압착하거나, 아니면 분말형 활성 성분과 비활성 액체 희석제의 친밀한 혼합물을 조형(moulding)함으로써 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 적당한 제형들로서는, 투여량이 계량되어 담긴 다양한 형태의 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 발생될 수 있는 미립자 말(fine particle dust) 또는 미스트를 포함한다.
입을 통한 폐내 투여에 있어서, 기관지수상구조로의 전달을 보장하기 위한 분말 또는 액적의 입도는 통상 0.5 ㎛ 내지 10 ㎛, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 5 ㎛의 범위 내에 있다. 비내 투여에 있어서, 비강내 체류를 보장하기 위한 분말 또는 액적의 입도는 10 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위 내에 있다.
투여량이 계량되어 담긴 흡입장치는, 통상적으로 액화된 추진제 중 활성 성분의 현탁액 또는 용액 제형이 담긴 가압 에어로졸 분배기이다. 이와 같은 장치들이 사용될 때, 이 장치들은 계량된 부피, 통상적으로는 10 ㎕ 내지 150 ㎕를 전달하도록 맞추어진 밸브를 통해 제형을 방출하는, 활성 성분이 담긴 미립자 스프레이를 이룬다. 적당한 추진제들로서는 임의의 클로로플루오로탄소 화합물, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이것들의 혼합물을 포함한다. 제형은 추가로 1 개 이상의 보조용매, 예를 들어 에탄올 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 솔비탄 트리올리에이트, 항산화제 및 적당한 풍미제를 포함할 수 있다.
분무기들은, 협소한 벤츄리 오리피스를 통한 압축 가스(통상적으로 공기 또는 산소)의 가속화에 의하거나 아니면 초음파 진동에 의하여, 활성 성분의 용액들 또는 현탁액들을 치료제 에어로졸 미스트로 변형시키는, 시판되고 있는 장치들이다. 분무기에 사용되기 적당한 제형들은, 제형의 40%w/w 이하, 바람직하게는 20%w/w 미만을 이루는 액체 담체 중 활성 성분들로 이루어져 있다. 담체는 통상적으로, 예를 들어 염화나트륨이 첨가되어 체액과 등장성이 된 희석된 알코올 수용액 또는 물인 것이 바람직하다. 최적의 첨가제들로서는 보존제를 포함하는데, 만일 제형이 멸균되어 제조되지 않는다면, 예를 들어 메틸하이드록시벤조산염, 항산화제, 풍미제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제를 포함한다.
취입에 의한 투여에 적당한 제형으로서는, 취입기에 의해 전달될 수 있거나, 아니면 코로 들이마셔 비강내로 취하여질 수 있는 미분 분말들을 포함한다. 취입기에 있어서 분말은, 통상적으로 현장에서 천공되거나 개방되는, 젤라틴이나 플라스틱으로 제조된 캡슐이나 카트리지 내에 담기고, 이때 분말은 흡입시 장치를 통과하면서 공기에 의해 빨아들여지거나 또는 수동으로 작동하는 펌프에 의해 전달된다. 취입기에 사용된 분말은, 오로지 활성 성분만으로 이루어져 있거나, 아니면 활성 성분, 적당한 분말 희석제, 예를 들어 락토스, 및 선택적 계면활성제를 포함하는 분말 배합물로 이루어져 있다. 활성 성분은 통상적으로 제형의 0.1 w/w 내지 100 w/w을 차지한다.
상기 구체적으로 언급된 성분들 이외에도, 본 발명의 제형들은 약업계의 당업자들에게 알려져 있으면서, 이슈가 되고 있는 제형의 유형과 관련성이 있는 기타 다른 제제들을 포함할 수 있다. 예를 들어 경구 투여에 적당한 제형들은 풍미제를 포함할 수 있으며, 비내 투여에 적당한 제형들은 향료를 포함할 수 있다.
이하 실시예들은 예시적인 것으로서 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
일반적으로 본 발명의 화합물의 약물 후보로서의 잠재력은 당업계에 알려진 다양한 분석법이 사용되어 테스트될 수 있다. 예를 들어 FXR에 대한 시험관내 검증(validation)에 있어서: 본 발명의 화합물의 활성 및 선택성은 알파스크린(생화학적 분석법)이 사용되어 평가될 수 있고; 유전자(FXR 표적 유전자) 발현은 RT-PCR이 사용되어 평가될 수 있으며; 세포독성(예를 들어, HepG2에 대한 세포독성)은 ATP 함량, LDH 방출 및 카스파제-3 활성화가 사용되어 평가될 수 있다. TGR5에 대한 시험관 내 검증에 있어서: 본 발명의 화합물의 활성 및 선택성은 HTR-FRET(세포 기반 분석법)이 사용되어 평가될 수 있고; 유전자(TGR5 표적 유전자(즉 cFOS)) 발현은 RT-PCR이 사용되어 평가될 수 있으며; 세포독성(예를 들어, HepG2에 대한 세포독성)은 ATP 함량, LDH 방출 및 카스파제-3 활성화가 사용되어 평가될 수 있다. ADME(흡수, 분포, 대사 및 배출)/약동학적 특성, 그리고 본 발명의 화합물들의 생체내 검증도 또한 당업계에 공지된 방법들이 사용되어 연구될 수 있다.
실시예 1: 화합물 100 및 101의 합성
화합물 100 및 101을 이하 반응식에 따라서 합성하였다.
[반응식 1]
Figure pct00022
시약들 및 조건들: a) 1) MeOH, p-TSA, 초음파, 3 시간, 정량적; 2) Ac20, NaHC03, THF, 12 시간 환류, 85%; b) PCC, CH2C12, 6 시간, 62%; c) Ac20, Bi(OTf)3, CH2C12, 1 시간, 91%; d) Br2, 벤젠, 30℃에서 밤새, 74%; e) NaBH4, NaOAc, Pyr, 2 일 동안 실온, 80%; f) HI 57%, AcOH, 30 분 동안 실온; g) Cr03, AcOH, 45 분 동안 실온; h) 아연말, NaOAc, 20 분 동안 환류; i) NaOH 2M, MeOH, 실온에서 밤새, 화합물 5로부터 유래, 65%; 1) NaBH4, THF/H20 4:1, 70%; m) Na(s), sec-BuOH, 50℃, 70%.
합성은, 출발 물질로서 당업계에 공지된 방법들이 사용되어 제조되는 6α-에틸-콜산(6-ECA, 1)이 사용되는 것을 바탕으로 한다. 6-ECA(1)를 초음파 적용 하에 MeOH 중 p-TSA로 처리하였으며, 그 결과, THF 중 NaHCO3의 존재하에 Ac2O와 함께 환류시켰을 때 C3 위치가 선택적으로 보호되는, 화합물 2 제조용 상응 메틸 에스테르가 제조되었다. 화합물 2를 실온에서 CH2Cl 중 PCC로 처리한 다음, 실온에서 CH2Cl2 중 Bi(OTf)3, Ac2O로 처리하였을 때, 중간체인 메틸 3α,7α-디아세톡시-12-옥소-5β-콜란-24-오에이트(화합물 3; 화합물 2로부터 유래, 약 48%)가 제조되었다.
화합물 3을 벤젠 중 Br2로, 예를 들어 12 시간 동안 처리하여 화합물 4를 제조하였다. 실리카 겔 정제 이후, 새로 증류된 피리딘 중 화합물 4와 NaBH4 및 NaOAc의 반응을 통해서는 상응하는 11β-12β 에폭시화물(화합물 5)이 약 59%의 수율로 제조되었다. 실온에서 AcOH 중 HI와 화합물 5의 반응을 통해서는 할로히드린 중간체가 제조되었는데, 이후 이 중간체를 C11 위치에서 AcOH 중 CrO3로 산화하였으며, 그 결과 화합물 6이 제조되었다. 끓고 있는 AcOH 중 아연말과 화합물 6의 반응과 알칼리 가수분해(NaOH/MeOH)를 통해서는 3α,7α-하이드록시-12-케토-513-콜란-24-오산(화합물 7; 화합물 5로부터 유래, 수율 약 65%)이 제조되었다.
화합물 100을 제조하기 위해 크로마토그래피 정제한 후, 화합물 7을 THF/H20의 혼합물(4:1, v/v) 중 NaBH4를 사용하여 C11-카르보닐에서 입체선택적으로 환원시켰으며, 그 결과 3α,7α,11β-트리하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오산(화합물 100; 화합물 3으로부터 유래, 약 27%)이 제조되었다. 대안적으로, 정제 후 50℃에서 sec-BuOH 중 나트륨을 사용하여 화합물 7을 환원시켰으며, 그 결과 화합물 101(수율 약 70%)이 제조되었다.
실시예 2: 화합물 100은 강력한 특이적 FXR 작동제이다.
핵 내에서 리간드 결합 핵내 수용체(NR)들은 기저 전사 기구와의 직접적인 상호작용 또는 공활성인자(coactivator)라고 칭하여지는 가교 인자(bridging factor)들과의 접촉을 통해 전사의 개시를 조정한다(Onate SA, et al., Science 1995; 270: 1354-1357; Wang JC, et al., J Biol Chem 1998; 273:30847-30850; Zhu Y, et al., Gene Expr 1996; 6: 185-195). NR들과 이것들의 공활성인자들의 리간드 의존성 상호작용은 수용체 리간드 결합 도메인(LBD) 내에 위치하는 활성화 작용인자(AF-2)와, 공활성인자들에 위치하는 핵내 수용체 박스(NR 박스)들 사이에서 일어난다(Nolte RT, et al., Nature 1998; 395: 137-143). 몇몇 증거 라인들은, NR 박스 내에 존재하는 LXXLL 펩티드 서열이, 상이한 단백질들과 AF-2 영역의 상호작용을 촉진하는 서명 모티프(signature motif)를 제시함을 입증하였다(Heery DM, et al., Nature 1997; 387:733-736; Torchia J, et al., Nature 1997; 387:677-684).
스테로이드 수용체 공활성인자 1(SRC-1)의 NR 박스내에 존재하는 LXXLL 모티프와 FXR 사이에서 활발히 진행되고 있는 생물분자학적 상호작용을 이용하여 신규 조정인자들을 동정하기 위해 알파스크린을 사용하였다.
바이오틴화된 LXXLL SRC-1 펩티드의 존재 하에, 지정된 리간드들의 농도를 높여가면서 인간 FXR-LBD-GST를 항온처리하였다. 복합 수용체-공활성인자가 형성될 때 알파스크린 신호는 증가한다. EC50 값은 케노데옥시콜산(CDCA; 양성 대조군)에 대해서는 8.9 μM이었고, 화합물 A에 대해서는 0.16 μM이었으며, 화합물 100에 대해서는 0.16 μM이었다. 이와 같은 결과들은 3 회 수행된 대표적인 실험들로부터 얻어진 시료들 3 개에 대한 평균값±S.D.에 해당한다. 알파스크린 분석법은, Z' 인자가 0.84인 것으로 보아, 매우 안정적이면서도 반복 수행 가능한 분석법이다(Zhang JH, et al., J Biomol Screen 1999; 4:67-73). 그러므로 화합물 100은 매우 강력한 FXR 작동제이다.
추가로, 이하 표에 제시된 데이터들은, 화합물 100이 인간 FXR에 대해서는 선택적이지만, 인간 TGR5에 대해서는 활성을 보이지 않음을 나타내고 있다.
화합물 알파스크린 분석법
인간 FXR		 HTR-FRET(cAMP)
인간 TGR5
(NCI-H716 세포들)		 HTR-FRET(cAMP)
인간 TGR5
과발현
Ref.CDCA = 15±3 μM Ref.LCA = 7±3 μM Ref.LCA = 0.9±0.1 μM
화합물 100 0.180±0.02 활성을 보이지 않음 활성을 보이지 않음
화합물 101 3±2 41.5
화합물 A 0.2±0.018 15±5
화합물 B 0.03 0.63
화합물 C 175 0.9
추가로, 알파스크린 분석법이 사용되었을 때, 화합물 100은 FXR을 특이적으로 활성화시키되, 대사 경로들에 관여하는 기타 다른 핵내 수용체들 13 개는 활성화시키지 않음도 입증되었다.
Figure pct00023
화합물 B에 대한 값들은 문헌[Rizzo G., et al., Mol . Pharm., 2010; 78: 617-630]으로부터 구함.
Gal4-FXR-LBD 키메라 및 (UAS)5-Luc 시스템으로 일시적으로 형질감염시킨 HEK293T 세포주가 사용되는 세포 기반 교류 분석법(cell-based transactivation assay)에서, 화합물 100에 의한 FXR 활성화도 테스트하였다(도 1). 화합물 100에 의한 FXR 활성화는 화합물 A에 의해 유도된 FXR 활성화와 거의 동일하였는데, 이는 이 화합물들이 세포 기반 분석법에 있어서 강력한 FXR 작동제들임을 암시하는 것이다. 도 1은, HEK293T 세포주에서 행하여진 교류 분석법에 있어서 화합물 A의 활성과 화합물 100의 활성을 비교하여 나타내는 그래프이다. NT는 화합물 A 또는 화합물 100에 노출되지 않은 FXR 벡터 형질감염 세포들이다. 값들은 μM 단위로 표시하였다.
담즙산(BA)들은 몇몇 핵내 호르몬 수용체들을 조정할 뿐만 아니라, G 단백질 커플링된 수용체(GPCR) TGR5에 대한 작동제이기도 하다(Makishima M, et al., Science 1999; 284: 1362-1365; Parks DJ, et al., Science 1999; 284: 1365-1368; Maruyama T, et al., Biochem Biophys Res Commun 2002; 298:714-719; Kawamata Y, et al., J Biol Chem 2003; 278:9435-9440). FXR과 TGR5를 통한 신호전달은, BA 합성과 장간 재순환을 조절할 뿐만 아니라 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 글루코스 및 에너지 항상성도 조절하면서, 몇몇 대사경로들을 조정한다. 본 발명의 화합물이 TGR5를 활성화시키는 능력을 평가하기 위해서, 화합물 100과 기타 다른 비교 화합물들을 대상으로 세포 내 cAMP 증가 여부(TGR5 활성화 여부로서 판독)에 대해 스크리닝하였다. 구성적으로 TGR5를 발현하는 인간 장내분비 NCI-H716 세포들을 화합물 100의 농도를 증가시키면서 이 화합물 100에 노출시킨 후, TR-FRET에 의해 세포 내 cAMP 수준을 측정하였다. 리토콜산(LCA)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 2의 A에 나타낸 바와 같이, 생리학적으로 세포 내 cAMP 수준에 어떠한 변화도 관찰되지 않은 것으로 보아 화합물 100은, 수용체를 발현하는 세포들내에서 TGR5 활성을 유도하지 않았다. 화합물 100이 TGR5와 결합할 수 있는지 여부를 추가로 평가하기 위해서, TGR5를 과발현하는 클론 세포주를 상이한 농도의 화합물 100에 노출시켰다. 도 2의 B에 도시된 결과들은, TGR5 수용체가 과발현되었을지라도 화합물 100은 이와 관련된 효과를 나타내지 않았음을 나타내고 있다. 도 2의 A는 TGR5를 생리학적 수준으로 발현하는 인간 장내분비 세포들 내에서 화합물 100의 TGR5 활성(활성을 보이지 않음) 및 LCA의 TGR5 활성을 나타내는 그래프이다. 이와 같은 결과들은 3 회 수행된 대표적인 실험들로부터 얻어진 시료들 3 개에 대한 평균값±S.D.에 해당한다. 도 2의 B는 TGR5를 과발현하는 인간 중국햄스터난소(CHO) 세포들 내에서 화합물 100의 TGR5 활성(활성을 보이지 않음) 및 LCA의 TGR5 활성을 나타내주는 그래프이다.
실시예 3: 화합물 100에 의하여 조정되는 FXR 표적 유전자들
화합물 100이 FXR 표적 유전자들을 조정하는 능력을 평가하기 위하여, 정량적 RT-PCR 분석법을 수행하였다. 관련 세포주로서 HepG2 세포들을 선택하여, 본 발명의 화합물이 내인성 FXR 유전자 네트워크를 조절할 수 있는지 여부를 분석하였다. 본 발명의 화합물이 FXR 표적 유전자들을 유도하는 능력은, 화합물 A, B 및 100 1 μM로 밤새 처리한 세포들로부터 총 RNA를 분리함으로써 평가하였다. 화합물 A는 강력한 FXR 선택적 작동제로서 확립되었고, 화합물 B는 강력한 이중 FXR/TGR5 작동제로서 확립되었다. 화합물 100의 HepG2 세포들 내에서의 유전자 활성화 프로필을, 화합물 A 및 B의 HepG2 세포들 내에서의 유전자 활성화 프로필과 비교하였다(Pellicciari, R, et al., J Med Chem. 2002; Aug 15; 45: 3569-72; Rizzo, G, et al., Mol . Pharm., 2010; 78: 617-630).
FXR은 BA 항상성에 관여하는 몇몇 표적 유전자들의 발현을 조절한다. 간단히 말해서, FXR은 몇몇 대사 경로들, 예를 들어 지질 대사, 담즙산 대사 및 탄수화물 대사에서 중심적인 역할을 한다. 유전자 발현 프로파일링과 관련하여, 지질 대사에 관여하는 단백질들을 암호화하는 유전자들로서는, 예를 들어 APOCII, APOE, APOAI, SREBP-1C, VLDL-R, PLTP 및 LPL을 포함하고; 담즙산 대사에 관여하는 단백질들을 암호화하는 유전자들로서는, 예를 들어 OSTα/β, BSEP, MRP2, SHP, CYP7A1, FGF19, SULT2A1 및 UGT2B4를 포함하며; 탄수화물 대사에 관여하는 단백질들을 암호화하는 유전자들로서는, 예를 들어 PGCla, PEPCK 및 GLUT2를 포함한다.
도 3의 A 내지 H에 나타낸 바와 같이, FXR의 화합물 100에 의한 활성화는, 간과 장에서 핵내 수용체 SHP의 수준과 FGF19의 수준을 증가시킴으로써 BA 생합성 효소 CYP7A1의 발현을 간접적으로 억제한다(Goodwin, B, et al., Mol . Cell 2000; 6: 517-526). 화합물 100에 의해 활성화된 FXR은 또한 BA의 운반에 관여하는 단백질들을 암호화하는 유전자들, 예를 들어 BSEP, OSTα 및 OSTβ의 발현을 조절한다. 새로이 합성된 BA들은 타우린 또는 글리신과 접합한 다음, 담낭 내에 활발하게 분비되었고, FXR은 이와 같은 중요한 과정 둘 다를 조절한다. 이후 1가 음이온 접합 BA 및 2가 음이온 접합 BA는 각각 BSEP와 다중약물 관련 단백질 2(MRP2)에 의해 담낭에 활발하게 분비되었다. 이와 같은 BSEP 및 MRP2는 ABC 운반체 군에 속하고, 상기 운반체 둘 다는 FXR에 의해 전사 수준에서 유도된다. 이러한 ABC 운반체들의 조절은 BA가 간에 축적되어 간 손상이 오는 것을 막는데 있어서 매우 중요하다(Schinkel AH, et al., Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview. Adv Drug Deliv Rev. 2012; Sep 13).
도 3은, OSTα(A), OSTβ(B), BSEP(C), MRP2(D), CYP7A1(E), SHP(F), FGF-19(G) 및 UGT2B4(H)의 발현을 조절함에 있어서 화합물 100의 활성과 기타 다른 비교 화합물들의 활성을 나타내는 일련의 그래프들이다. 도 3의 A 내지 H에 있어서 y축은 미처리 세포들에서의 발현과 비교되었을 때 발현의 배수 변화를 나타내고 있음에 주목하여야 할 것이다. 데이터들은 B2M에 대해 정규화하였다. 오차 막대들은 3 회 반복 실험으로부터 구하여진 값들의 표준 오차를 나타낸고 있다.
FXR 활성화는 콜레스테롤 역 운반, 즉 담즙을 처리한 후 찌꺼기를 제거하기 위해 콜레스테롤을 말초 조직들로부터 간으로 전달하는 과정에 영향을 미친다(Lambert, G, et al., J Biol Chem 2003; 278, 2563-70). 이와 같은 대사 시나리오에 있어서, FXR은 인지질과 콜레스테롤을 LDL로부터 HDL, 간 지단백, 예를 들어 ApoE, ApoC-I, ApoC-IV, 그리고 HDL의 간내 흡수에 연루되어 있는 청소 수용체(scavenger receptor) BI(SRBI)로 바꾸는 과정에 관여하는 인지질 전환 단백질(PLTP)의 발현을 조절한다.
FXR은, 간내에서 새로이 일어나는 지질 생성과 트리글리세라이드 청소를 조절함으로써 트리글리세라이드(TG) 대사를 제어한다. FXR이 화합물 100에 의해 활성화될 때, 이 FXR은 SREBP-1c, 즉 지방산 합성과 지질 생성을 촉진함에 있어서 중요한 역할을 담당하는 전사 인자의 발현을 하향조절한다(도 4의 A 내지 D)(Landrier, JF, et al., J Clin Invest 2004; 113, 1408-18). FXR 활성화는 새로이 일어나는 지질 생성을 줄이는 이외에도, TG 청소를 조정하기도 한다. 이와 같은 FXR의 추가 TG 감소 효과는, 핵심 유전자들, 예를 들어 Apo-C-I1 LDL 및 VDL 수용체를 유도함으로써 분자 수준에서 설명된다(Kast, HR, et al., Mol Endocrinol 2001; 15, 1720-8).
도 4는, 지질 대사에 관여하는 PLTP(A), SREBP-1C(B), APOCII(C) 및 PPARγ(D)를 조절함에 있어서 화합물 100과 기타 다른 비교 화합물들의 활성을 나타내는 일련의 그래프들이다. 도 4의 A 내지 D에 있어서, y축은 미처리 세포들에서의 발현과 비교되었을 때 발현의 배수 변화를 나타내고 있음에 주목하여야 할 것이다. 데이터들은 B2M에 대해 정규화하였다. 오차 막대들은 3 회 반복 실험으로부터 구하여진 값들의 표준 오차를 나타내고 있다.
FXR은 또한 탄수화물 대사에서도 어떠한 역할을 담당할 수도 있다(Ma K, et al., J Clin Invest. 2006; 116: 1102-9). 화합물 100을 사용하여 PEPCK 유전자 조절을 연구하였다(도 5). 도 5는, 화합물 100 및 기타 다른 비교 화합물들의 PEPCK 유전자에 대한 조절 양상을 나타내는 그래프이다. y축은 미처리 세포들에서의 발현과 비교되었을 때 발현의 배수 변화를 나타내고 있다. 데이터들은 B2M에 대해 정규화하였다. 오차 막대들은 3 회 반복 실험으로부터 구하여진 값들의 표준 오차를 나타내고 있다.
종합하였을 때, 유전자 발현 연구들은, 화합물 100이, 화합물 A 또는 B의 FXR 표적 유전자들과 동일한 FXR 표적 유전자들을 조정함을 나타내었다(또한 표 3을 참조).
Figure pct00024
실시예 4: 화합물 100은 HepG2 세포들 내에서 세포독성 효과들을 발휘하지 않는다.
화합물 100의 시험관 내 세포독성을 평가하기 위해서, 2 가지 상이한 분석 방법들을 이용하였다. 이 분석법들은 LDH 방출을 측정하여 세포 독성을, 그리고 ATP 수준을 측정함으로써 세포의 생존력을 평가하였다. 아데노신 삼인산염(ATP) 뉴클레오티드는 모든 세포에서 조효소로 사용되고, 미토콘드리아 DNA 일체를 이루는 일부인 다기능 분자이므로, 기본 분자 수준에서 에너지원을 대표하는 것이다(Kangas L, et al., Medical Biology, 1984; 62, 338-343; Crouch SPM, et al, J. Immunol . Methods, 1993; 160, 81 - 88; Petty RD, et al., J. Biolumin . Chemilumin. 1995; 10, 29-34). ATP는 세포 내 에너지 전환에 관한한 “흐름의 분자 단위”라고도 칭하여진다. 이와 같은 특성은 대사에 있어서 ATP의 중요한 역할을 보장하고, ATP 함량의 감소는 세포 손상을 규명함에 있어서 첫 번째 단계에서 살펴보는 사항이다(Storer RD, et al., Mutation Research, 1996; 368, 59 - 101; Cree IA, Andreotti PE., Toxicology in Vitro, 1997; 11, 553-556).
세포 생존력을, 테스트 화합물들에의 노출 시간 및 이 테스트 화합물들의 농도와 관련된 세포 내 ATP 측정을 통해 평가하였다(Sussman, NL.; Promega Cell Notes, Issue 3. 2002).
도 6은, 4 시간 동안 본 발명의 화합물들이 소정의 농도들로 처리된 HepG2 세포들에 있어서 ATP의 측정 결과를 나타내는 그래프이다. 이는, 화합물 100이 상이한 농도로 존재할 때의 모든 세포들은 비이클만이 단독 처리된 세포들과 마찬가지로 생존하였음, 즉 화합물 100으로 처리된 모든 세포들은 생존하여 남았음(생존률 100%)을 입증해준다. LCA, 즉 널리 널려진 세포독성 담즙산을 비교 물질로서 사용하였으며, 타목시펜을 분석법에 대한 양성 대조군들로서 사용하였다.
세포들의 생존력을 분석하는 또 다른 방법으로서는, 세포 내 구분을 한정하는 막의 보전 여부를 확인하는 방법이 있다. 손상된 세포막들에 있어서 세포질로부터 이를 구성하는 성분들이 누출되었음이 확인된다는 것은 막의 보전성이 상실되었음을 나타내고, LDH 방출은 세포들에서 공통된 독성을 분석하는데 사용되는 방법이다. 화합물 100을 연속으로 희석하여 HepG2 세포들을 처리하였으며, LCA 희석물들을 단독으로, 그리고 미처리 세포들과 함께 도말된 세포들에 분석 대조군으로서 첨가하였다. 분석법을 각각의 테스트 화합물 농도에 대해 3 회 반복 실시하였다.
결과들은, 화합물 100이 HepG2 세포들에 대해서 어떠한 세포독성 효과도 유도하지 않음을 나타낸다. 리토콜산은 70 μM에서 LDH 방출을 증가시켰던 반면에, 대조군인 타목시펜은 약 25 μM에서 세포독성 효과들을 나타냈다(표 4 참조).
화합물 막 보전 EC50( μM)
(LDH 측정)
타목시펜 35±10
LCA 75±5
화합물 A 190±30
화합물 B* 670
화합물 100 독성을 보이지 않음(세포 생존률 100%)
화합물 101 독성을 보이지 않음(세포 생존률 100%)
* Rizzo et al., Mol. Pharm. 2010
실시예 5: 화합물 100은 시토크롬 P450 효소들을 억제하지 않는다.
약물-약물 상호작용들에 대한 화합물 100의 잠재력을 평가하기 위해서, 6 개의 주요 CYP450 동형체들(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4)을 연구하였다(Obach, RS, et al., J Pharmcol Exp Ther, 2006; 316(1): p. 336-48).
화합물 100과 시토크롬 P450 효소들 간 상호작용을 확인하기 위해서, 재조합 CYP450 단백질들(바큘로좀(baculosome); 인비트로겐(Invitrogen)), 기질들 및 억제인자들을 사용하여, 화합물 100이 형광 신호 발생을 억제하는 능력(또는 억제하지 못하는 성질)을 통해 이 화합물 100을 분석하였다(Bidstrup, TB, et al., Br J Clin Pharmacol, 2003; 56(3): p. 305-14). 양성 대조군으로서 각각의 CYP450 동형체에 대한 선택적 억제인자를 동일한 평판에서 테스트하였다(표 5).
Figure pct00025
IC50이 10 μM을 초과한다는 것은, 해당 화합물이 CYP450을 억제하지 않는다는 것을 의미한다. 얻어진 결과들은 화합물 100이, 화합물 A 및 B와 유사하게, 테스트된 시토크롬 P450 효소들을 억제하지 않음을 입증하였는데, 이는 화합물 100이 약물-약물 상호작용 효과들에 영향을 받는 것 같지 않음을 나타내는 것이다(Rizzo, G, et al., Mol Pharm, 2010; 78: 617-630).
실시예 6: 화합물 100은 인간 ERG 칼륨 채널을 억제하지 않는다.
이온 채널 기능을 확인하기 위해서, 프레딕터(Predictor)™ hERG 형광 분극 분석법을 이용하였는데, 그 이유는 이 분석법은 테스트 화합물들이 hERG 채널을 차단하는 성향을 초기에 분석하는 효율적인 방법을 제공하기 때문이다(Dorn, A, et al. J Biomol Screen, 2005; 10(4): 339-47). 본 분석법은, 영구 형질감염된 세포들 내에서 hERG 칼륨 채널 활성이 막 휴지전위에 기여하므로, hERG 채널들을 차단하면 세포막의 탈분극을 초래할 것이라는 가정을 바탕으로 한다. 본 분석법은, 패치 클램프 전기생리학적 연구들과 정확히 상관되는 데이터들을 습득함으로써 잠재적 hERG 채널 차단체들을 동정하도록 디자인되었다. 프레딕터 분석법으로부터 얻어진 결과들은, 패치 클램프 기술들로부터 얻어진 결과들과의 높은 상관성을 입증해준다(표 6)(Dorn, A, et al. J Biomol Screen, 2005; 10(4): 339-47).
화합물 패치 클램프* 방사성 리간드* FP
IC50( μM)
아스테미졸 1.2 1 1.3
도페틸리드 12 40 6.9
테르페나딘 16 30 23
E-4031 48 20 34
베프리딜 550 170 210
티오리다진 1250 510 708
플루옥세틴 990 2230 4310
아미트리필린 10000 /2440 11200
표 6은 프레딕터™ hERG 형광 분극 분석법을 통하여 구하여진 IC50값들과, 패치 클램프 분석법 및 방사성 리간드 치환 분석법을 통하여 보고된 IC50값들의 비교 결과를 나타내는 것이다.
hERG 칼륨 채널로 안정적으로 형질감염된 중국 햄스터난소세포들로부터 유래하는 막 제조물들을 사용하여, 화합물 100의 상기 채널에 대한 잠재적 억제 효과를 평가하였다(이 경우, 프레딕터 형광 분극 분석법 이용). hERG 칼륨 채널 억제로 말미암은 막 분극 감소는 형광 분극(FP)의 감소와 직접적으로 상관되어 있다. 결과들은 화합물 100이, 화합물 A 및 B와 유사하게, hERG 칼륨 채널을 차단하거나 억제하지 않음을 나타낸다.
테스트 화합물 및 양성 대조군들, 즉 E-4031 및 타목시펜의 16포인트 투여량-반응을 이용하여 분석법을 3 회 수행하였다. E-4031에 대한 IC50은15 nM(ΔmP = 163)이었고, 타목시펜에 대한 IC50은 1.4 μM(ΔmΡ = 183)이었다. 본 분석법의 분석 범위가 100 mP(밀리분극(millipolarization)) 초과인 경우를 우수한 것으로 간주하였다. Z' 값은 0.78이었는데, 이는 분석법이 뛰어남을 나타내는 것이다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(그래프패드 소프트웨어 인코포레이션) 분석에 의해 비선형 회귀 곡선들을 작성하여 IC50값들을 산정하였다.
요약하면, FXR을 통한 신호전달은 다수의 대사 경로들을 조정하므로, 선택적 FXR 조정인자들은 간과 신장에 발병하는 임의의 만성 질병뿐만 아니라, 대사 질환을 치료함에 있어서 매력적인 후보물질들이 된다. 본원에 기술된 실시예들의 결과들은 화합물 100을 유력하고 특이적인 FXR 작동제로서 특징짓는다.
눈에 띄는 점은, 비록 화합물 100이 FXR을 유력하게 활성화시켰지만, 이 화합물 100은 기타 다른 핵내 수용체들에 대해 어떠한 활성도 나타내지 않았으며, 담즙산 GPCR TGR5를 활성화시키지도 않았다는 점이다. 화합물 100은, 핵내 수용체 선택도가 높다는 성질을 가지는 이외에도 약물 후보로서 적당한 약리학적 프로필을 가진다. 화합물 100은 인간 HepG2 간 세포들에 세포독성 효과를 나타내지 않으며(이는 간 독성이 없음을 말해주는 것임), 테스트된 CYP450 효소들 중 그 어떠한 것도 억제하지 않는다(이는 화합물 100이 유의적인 약물-약물 상호작용 위험성을 가지지 않음을 말해주는 것임). 뿐만 아니라 화합물 100은 인간의 ERG 칼륨 채널도 억제하지 않는다.
화합물 100의 유리한 약물 유사 특성들, 특히 뛰어난 안전성 프로필과 아울러 이 화합물 100의 선택도와 효능은 동시에, 상기 화합물 100이 질병 치료 및 예방에 대한 매력적인 후보 물질로서의 지위를 차지하게 만든다.
실시예 7: 화합물 100의 임상화학적 특성들
당업계에 공지된 방법들을 사용하여 화합물 100의 임상화학적 특성들, 예를 들어 수용해도, 임계 미셀 농도, 표면 장력 및 LogPA를 분석하였다. 이와 같은 화합물 100의 특성들을, 천연 및 합성 유사 물질의 특성들과 비교하였다(표 7).
Figure pct00026
aWS: 수용해도란, 양자가 가하여진 종들로서의 BA를 말하므로, 가용성이 큰(hs) 화합물 B, TCDCA 및 TUDCA에 대해서는 평가되지 않음;
bCMC: 0.15 M NaCl 수용액 중에서 측정된 임계 미셀 농도;
cSTcmc: 0.15 M NaCl 수용액 중 CMC에서의 표면장력;
dLogPA -: 이온화된 종들로서 연구 대상이었던 담즙산들의 1-옥탄올-물 분배 계수.
실시예 8: 피내 및 정맥내 투여후 담즙 누 래트에 있어서 약동학 및 대사: 생체내
생체내 모델인 래트에 화합물 100을 1 μMol/min/㎏.1hr으로 1 회 투여량을 투여하였다(도 7a, 7b 및 7c 참조). 도 7a는 피내 및 정맥내 투여에 대한 화합물 100의 담즙분비촉진 효과를 나타내는 그래프이다. 도 7b는 피내 및 정맥내 투여에 있어서 화합물 100의 경시적 분비를 나타내는 그래프이다. 도 7c는 화합물 100의 경시적 혈장중 농도를 나타내는 그래프이다.
등가물들
당업자들은, 통상적인 실험보다 과하지 않은 실험을 통해, 본원에 기술되어 있는 특정 구현예들과 방법들에 대한 다수의 등가물들을 인지할 것이거나, 아니면 알아낼 수 있을 것이다. 이와 같은 등가물들은 본 발명의 범주에 의해 포함되도록 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허들, 특허출원들 및 문헌들은 명백히 참조로 본원에 포함되어 있다.

Claims (81)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체.
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    (상기 식 중,
    R1은 하이드록실이고;
    R2는 수소, 하이드록실, 알킬 또는 할로겐이되, 여기서 상기 알킬은 Ra 1 개 이상으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R3은 수소, 하이드록실, 알킬 또는 할로겐이되, 여기서 상기 알킬은 Rb 1 개 이상으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 할로겐이되, 여기서 상기 알킬은 Rc 1 개 이상으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록실이고;
    R5는 하이드록실, OSO3H, OSO3 -, OCOCH3, OPO3H, OPO3 2 - 또는 수소이며;
    R6은 하이드록실, OSO3H, OSO3 -, OCOCH3, OPO3H, OPO3 2 - 또는 수소이거나; 아니면
    R5 및 R6은 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취하여져 카르보닐을 형성함)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 화합물.
    [화학식 II]
    Figure pct00028
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 화합물.
    [화학식 III]
    Figure pct00029
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 화합물.
    [화학식 IV]
    Figure pct00030
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 자체인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 아미노산 접합체인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 아미노산 접합체는 글리신 접합체인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 아미노산 접합체는 타우린 접합체인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 또는 R3 중 어느 하나는 하이드록실 또는 할로겐이고, 나머지 R2 또는 R3은 수소 또는 비치환 알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R2 또는 R3 중 어느 하나는 하이드록실이고, 나머지 R2 또는 R3은 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 또는 R6 중 어느 하나는 하이드록실이고, 나머지 R5 또는 R6 는 수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 하이드록실 또는 할로겐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R2는 하이드록실인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 R2는 할로겐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 수소 또는 비치환 알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R3은 수소인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 R3은 메틸인 화합물.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 하이드록실이고, 상기 R3은 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 하이드록실인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 R6은 수소인 화합물.
  22. 제1항 내지 제14항 및 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R5는 각각 하이드록실이고, 상기 R3 및 R6은 각각 수소인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 알킬 또는 수소인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 R4는 비치환 알킬인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 R4는 메틸 또는 에틸인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 R4는 메틸인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 R4는 에틸인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 100, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 화합물.
    Figure pct00031
    (100)
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 FXR 작동제인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 기타 다른 핵내 수용체들에 대해 활성을 나타내지 않는 화합물.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 TGR5를 활성화시키지 않는 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 세포자살을 유도하는 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 인간 HepG2 간세포들에 세포독성효과를 나타내지 않는 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 CYP1A2, CYP3A4(녹색 기질), CYP3A4(청색 기질), CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP2E1로부터 선택되는 CYP450 동형체 1 개 이상을 억제하지 않는 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 인간 ERG 칼륨 채널을 억제하지 않는 화합물.
  37. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 합성하는 방법.
  38. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체 1 개 이상을 포함하는 키트.
  39. 제38항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 성분을 추가로 포함하는 키트.
  40. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  41. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 피험체 내에서 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 FXR 매개성 질병 또는 병태인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 감소된 FXR 활성에 의해 말미암는 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 심혈관 질병, 만성 간 질환, 지질 질환, 위장관 질병, 신장병, 대사 질환, 암 및 신경병으로부터 선택되는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 질병은 동맥경화, 동맥경화증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고지단백혈증 및 고트리글리세라이드혈증으로부터 선택되는 심혈관 질병인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 질병은 원발 담즙성 간경변증(PBC), 뇌건황색종증(CTX), 원발 경화성 담관염(PSC), 약물 유도성 담즙울체, 임신중 간내 담즙울체, 장관외영양 연관 담즙울체(PNAC), 세균 과다증식 또는 패혈증 연관 담즙울체, 자가면역성 간염, 만성 바이러스성 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 이식 연관 조직 대 숙주 질병, 생존 공여자 이식 간 재생, 선천적 간섬유증, 총담관결석증, 육아종 간 질환, 간내 또는 간외 악성 종양, 쇼그렌 증후군, 유육종증, 윌슨병, 고셔병, 혈색소증 및 알파 1 항트립신 결핍증으로부터 선택되는 만성 간 질환인 방법.
  47. 제44항에 있어서, 상기 질병은 염증성 장 질환(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 세균 과다증식, 흡수 불량, 방사선 조사후 대장염 및 미세 장염으로부터 선택되는 위장관 질병인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 염증성 장 질환은 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 방법.
  49. 제44항에 있어서, 상기 질병은 당뇨병성 신장병증, 국소 분절성 사구체경화증(FSGS), 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염 및 다낭성 신장병으로부터 선택되는 신장병인 방법.
  50. 제44항에 있어서, 상기 질병은 인슐린 내성, 고혈당증, 진성 당뇨병, 과체중에 따른 당뇨병 및 비만으로부터 선택되는 대사 질환인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 진성 당뇨병은 제I형 당뇨병인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 진성 당뇨병은 제II형 당뇨병인 방법.
  53. 제44항에 있어서, 상기 질병은 암인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 암은 대장암인 방법.
  55. 피험체 내에서 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법, 및/또는 콜레스테롤 대사, 이화, 식품속 콜레스테롤의 흡수 및 콜레스테롤 역 운반을 조정하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 피험체 내에서 콜레스테롤, 트리글리세라이드 또는 담즙산 수준에 영향을 미치는 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  57. 피험체 내에서 지질 대사에 영향을 미치는 질병의 증상 1 가지 이상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  58. 피험체 내에서 콜레스테롤 수준 증가와 관련된 질병의 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 질병의 상태는 관상동맥 질병, 협심증, 경동맥 질병, 뇌졸중, 뇌동맥경화증 및 황색종으로부터 선택되는 방법.
  60. 피험체 내에서 담즙울체의 증상 1 가지 이상을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 피험체 내에서 담석을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  62. 피험체 내에서 트리글리세라이드의 수준을 낮추는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  63. 피험체 내에서 대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  64. 피험체 내에서 콜레스테롤 담석증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  65. 피험체 내에 지질이 축적되는 것을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 피험체 내에서 간 재생을 촉진하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 방법은 간 이식을 위해 간 재생을 촉진하는 방법.
  68. 피험체 내에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  69. 피험체 내에서 장기 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 투여를 필요로 하는 피험체에게 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 유효량 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 섬유증은 간 섬유증인 방법.
  71. 제44항에 있어서, 상기 질병은 신경병인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 신경병은 뇌졸중인 방법.
  73. 제41항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 경구, 비경구, 근육내, 비내, 설하, 초내, 흡입, 눈, 질, 직장 및 뇌실내 경로로부터 선택되는 경로에 의해 투여되는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 경로는 경구 투여 경로인 방법.
  75. 제41항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 FXR 작동제인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 화합물은 선택적 FXR 작동제인 방법.
  77. 제41항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 TGR5를 활성화시키지 않는 방법.
  78. 제41항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 세포자살을 유도하는 방법.
  79. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 세포에 투여함으로써, 담즙산 항상성에 관여하는 유전자 1 개 이상의 세포 내 발현 수준을 조절하는 방법.
  80. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 세포에 투여함으로써, CYP7α1 및 SREBP-1C로부터 선택되는 유전자 1 개 이상의 세포 내 발현 수준을 하향 조절하는 방법.
  81. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 세포에 투여함으로써, OSTα, OSTβ, BSEP, SHP, UGT2B4, MRP2, FGF-19, PPARγ, PLTP, APOCII 및 PEPCK로부터 선택되는 유전자 1 개 이상의 세포 내 발현 수준을 상향 조절하는 방법.
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